KR20090094288A

KR20090094288A - 고형 제제

Info

Publication number: KR20090094288A
Application number: KR1020097012661A
Authority: KR
Inventors: 다케시 하마우라; 이쿠마사 오오노; 료이치 하야카와
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2006-12-26
Filing date: 2007-12-25
Publication date: 2009-09-04
Also published as: WO2008078726A1; JP5241510B2; TW200835526A; JPWO2008078726A1; TWI402083B

Abstract

올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀을 함유하는 안정된 고형 제제를 제공한다. 올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀을 서로 접촉하지 않도록 분리 배합한 고형 제제.

Description

고형 제제{SOLID PREPARATION}

본 발명은 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 안정된 고형 제제에 관한 것이다.

현재, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 길항제는 고혈압증 또는 심질환 등의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 널리 사용되고 있다. 레닌-안지오텐신계의 억제약인 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 레닌 의존성의 고혈압증에 특히 유효하고, 심혈관이나 신장의 장해에 대해 보호 작용을 나타낸다. 또, 칼슘 채널 길항제는, 혈관 확장 작용에 더하여 나트륨 이뇨 작용을 갖는 점에서, 체액 저류성 (레닌 비의존성) 의 고혈압증에도 유효하다. 따라서, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 칼슘 채널 길항제를 병용하면, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 에 의한 레닌-안지오텐신계의 억제 효과에 더하여 칼슘 채널 길항제에 의한 혈관 평활근에 있어서의 칼슘 채널 길항 작용, 및 이차적인 나트륨 배설 작용에 의해, 복수의 고혈압의 성인 (成因) 을 동시에 억제할 수 있어, 병인에 상관없이 안정되고 또한 충분한 고혈압증의 치료 혹은 예방 효과를 나타내는 것이 기대된다.

(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 (이하, 올메살탄 메독소밀이라고 한다) 는 우수한 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서, 고혈압증 및 심질환 등의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (일본 특허 공보 제2082519호, 미국 특허 공보 제5,616,599호).

[화학식 1]

올메살탄 메독소밀

올메살탄 메독소밀은 오르메텍 (등록 상표) 정 (錠) 으로서 판매되고 있고, 유효 성분으로서 올메살탄 메독소밀 5mg, 10mg, 20mg 또는 40mg 을 함유하고, 첨가물로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 유당, 스테아르산마그네슘을 함유한다.

올메살탄 메독소밀은 이미다졸 고리 상에 에스테르기를 가지므로 가수 분해 등을 받기 쉽고, 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수 분해되어, 활성 대사물인 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산 (이하, RNH-6270 이라고 한다) 으로 변환된다.

[화학식 2]

또, (±)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르5-이소프로필에스테르 (이하, 아젤니디핀이라고 한다) 는, 우수한 칼슘 채널 길항제로서, 고혈압증 및 심질환 등의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (일본 특허 공보 제1666755호, 미국 특허 공보 제4,772,596호).

[화학식 3]

아젤니디핀

아젤니디핀은 카르블록 (등록 상표) 정으로서 판매되고 있고, 유효 성분으로서 아젤니디핀 8mg 또는 16mg 을 함유하고, 첨가물로서 D-만니톨, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 탄산수소나트륨, 폴리솔베이트 80, 메타규산알루민산마그네슘, 경질 무수 규산, 히드록시프로필셀룰로오스, 탤크, 스테아르산마그네슘을 함유한다.

종래 기술에서는, 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 조합한 의약이 알려져 있지만 (국제 공개 제2004/067003호 팜플렛), 본 발명의 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 안정된 고형 제제에 대해서는 알려져 있지 않다.

특허 문헌 1 : 일본 특허 공보 제2082519호 (미국 특허 공보 제5,616,599호)

특허 문헌 2 : 일본 특허 공보 제1666755호 (미국 특허 공보 제4,772,596호)

특허 문헌 3 : 국제 공개 제2004/067003호 팜플렛

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 과제는 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 안정된 고형 제제, 및 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제의 안정화 방법 등을 제공하는 것에 있다.

최근, 고혈압증 환자는 합병증 치료의 약제를 포함하여 복수의 약제를 병용하는 경향이 있고, 이것이 혈압 컨트롤 불량의 한 요인이 될 가능성이 지적되고 있다. 복용하는 약제 수가 많으면 복약 컴플라이언스는 저하되는 점에서, 확실한 혈압 컨트롤을 실현하기 위해서는, 환자의 복약 컴플라이언스의 향상을 도모하는 것이 중요한 것으로 생각된다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 올메살탄 메독소밀과 칼슘 채널 길항제인 아젤니디핀은, 보다 확실한 고혈압 치료 효과를 기대할 수 있는 조합으로서 의료 현장에서 널리 병용되고 있는 점에서, 환자의 복약 컴플라이언스를 향상시키기 위해, 두 약제의 배합제 개발이 강하게 요망되고 있다.

일반적으로 2 종류의 약제를 함유하는 고형 제제 (배합제) 를 개발하는 경우에는, 어느 일방의 단제 (單劑) 의 처방에 다른 일방의 유효 성분을 추가한 처방을 사용하는 경우가 많다. 그러나, 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제에 있어서는, 오르메텍 (등록 상표) 정, 카르블록 (등록 상표) 정의 어느 처방을 베이스로 했을 경우에도, 올메살탄 및/또는 아젤니디핀의 물리적 혹은 화학적 배합 안정성이 나빠지는 것을 알 수 있었다. 이것은, 올메살탄 메독소밀은 알카리성이고 불안정한 성질을 가지지만, 아젤니디핀은 알카리성이고 안정된 성질을 가지기 때문에, 어느 처방에 다른 일방의 유효 성분을 첨가한 경우에는, 그 첨가된 유효 성분이 불안정해진 것으로 생각할 수 있다. 요컨대, 카르블록 (등록 상표) 정의 제제 처방은 알카리성이기 때문에, 이것에 올메살탄 메독소밀을 첨가하면 올메살탄 메독소밀이 불안정해지고, 반대로 오르메텍 (등록 상표) 정의 제제 처방은 알카리성이 아니기 때문에, 이것에 아젤니디핀을 넣으면 아젤니디핀이 불안정해진 것으로 생각할 수 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 실시한 결과, 각각의 유효 성분이 서로 접촉하지 않도록 분리 배합함으로써, 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제가 안정화되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 안정된 고형 제제(특히, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 제제), 상기 고형 제제 (특히, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 제제) 를 제조하기 위한 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀의 사용, 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀의 약리학적인 유효량을 함유하는 상기 고형 제제를 온혈 동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 질병 (특히, 고혈압증) 의 치료 또는 예방 방법, 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제 (특히, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 제제) 의 안정화 방법 등을 제공한다.

즉, 본 발명은,

(1) 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제로서, 상기 유효 성분이 서로 접촉하지 않도록 분리 배합되어 있는 것을 특징으로 하는 고형 제제,

(2) 고형 제제가 정제의 형태인 (1) 에 기재된 고형 제제,

(3) 정제가 다층정으로서, 올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀이 각각의 층에 배합된 (2) 에 기재된 고형 제제,

(4) 다층정이 2 층정으로서, 제 1 층에 올메살탄 메독소밀을 함유하고, 제 2 층에 아젤니디핀을 함유하는 (3) 에 기재된 고형 제제,

(5) 다층정이 3 층정으로서, 제 1 층에 올메살탄 메독소밀을 함유하고, 중간층을 사이에 끼운 다른 일방의 층에 아젤니디핀을 함유하는 (3) 에 기재된 고형 제제,

(6) 다층정이 내핵과 외층으로 이루어지는 유핵정으로서, 내핵에 올메살탄 메독소밀을 함유하고, 외층에 아젤니디핀을 함유하는 (3) 에 기재된 고형 제제,

(7) 다층정이 내핵과 외층으로 이루어지는 유핵정으로서, 내핵에 아젤니디핀을 함유하고, 외층에 올메살탄 메독소밀을 함유하는 (3) 에 기재된 고형 제제,

(8) 내핵과 외층 사이에 중간층을 갖는 (6) 또는 (7) 에 기재된 고형 제제,

(9) 중간층에 부형제를 함유하는 (5) 또는 (8) 에 기재된 고형 제제,

(10) 부형제가 유당, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 종 이상인 (9) 에 기재된 고형 제제,

(11) 고혈압증 치료 또는 예방을 위한 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(12) 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제의 안정화 방법,

(13) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제를 사용하는 것을 특징으로 하는 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제의 안정화 방법,

(14) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제를 사용하는 것을 특징으로 하는 올메살탄 메독소밀의 안정화 방법 등을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 안정한 고형 제제를 제공하는 것이 가능해진다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 고형 제제의 유효 성분은 올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀이다.

본 발명의 고형 제제에 있어서의 유효 성분의 하나인 올메살탄 메독소밀은 일본 특허 공보 제2082519호 (미국 특허 공보 제5,616,599호) 등에 기재된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 고형 제제에 있어서의 유효 성분의 하나인 아젤니디핀은 일본 특허 공보 제1666755호 (미국 특허 공보 제4,772,596호) 등에 기재된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 아젤니디핀은 산 부가염을 형성할 수 있고, 이들 산 부가염도 본 발명에 포함된다. 아젤니디핀의 산 부가염의 산 부분은 아젤니디핀과 산 부가염을 형성할 수 있는 산이면 특별히 한정되지 않고, 그러한 산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 옥살산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는, 나프탈렌술폰산일 수 있고, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는, 나프탈렌술폰산이고, 보다 바람직하게는 브롬화수소산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는, 나프탈렌술폰산이고, 더욱 바람직하게는 브롬화수소산, 메탄술폰산, 또는, p-톨루엔술폰산이고, 보다 더 바람직하게는 브롬화수소산 또는 메탄술폰산이고, 가장 바람직하게는 브롬화수소산이다.

본 발명에 있어서의 「안정된 고형 제제」 란, 고형 제제 중의 올메살탄 메독소밀 및/또는 아젤니디핀의 화학적 안정성이 유지된 고형 제제를 말하고, 바람직하게는 RNH-6270 의 함유량이 8.66%(w/w) 미만 및/또는 총 불순물의 함유량이 13.20%(w/w) 미만이고, 보다 바람직하게는 RNH-6270 의 함유량이 2.65%(w/w) 미만 및/또는 총 불순물의 함유량이 7.35%(w/w) 미만이고, 더욱 바람직하게는 RNH-6270 의 함유량이 1.59%(w/w) 미만 및/또는 총 불순물의 함유량이 5.89%(w/w) 미만이고, 가장 바람직하게는 RNH-6270 의 함유량이 1.10%(w/w) 미만 및/또는 총 불순물의 함유량이 3.39%(w/w) 미만이다.

안정성은 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정할 수 있다. 크로마토그램으로부터 표준 물질인 올메살탄 메독소밀의 유지 시간과 여러 유연 (類緣) 물질의 유지 시간의 비 (比) 인 상대 유지 시간이 계산되고, 상대 유지 시간으로부터 유연 물질을 동정 (同定) 할 수 있다. 여러 유연 물질의 피크 면적 및 표준 물질의 피크 면적의 비 (比) 로부터 주약 (注藥) 에 대한 유연 물질 함유량이 계산된다. 안정성은 바람직하게는 40℃ 75% 상대 습도 하에 1 개월간 방치한 후에 측정한 유연 물질의 함유량에 의해 결정되고, 보다 바람직하게는 40℃ 75% 상대 습도 하에 6 개월 방치한 후에 측정한 유연 물질의 함유량에 의해 결정된다.

본 발명에 있어서의 「총 불순물」 이란, 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀에 유래하는 유연 물질의 총합을 말한다.

본 발명에 있어서의 「고형 제제」 로는, 예를 들어, 정제 (설하정, 구강 내 붕괴정을 포함한다), 캡슐제 (소프트 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함한다), 과립제, 세립제, 산제 (散劑), 환제, 트로치제 등을 들 수 있고, 바람직하게는 정제이다.

본 발명에 있어서의 「다층정」 이란, 여러 종류의 처방 성분이 단계적으로 층상으로 중첩되고 압축 성형되어, 동일한 제형 내에 수용되는 정제 (적층정) 를 말하고, 바람직하게는 양 주약에 불활성 첨가제를 함유하는 중간층으로 분리된 올메살탄 메독소밀 층 및 아젤니디핀층을 갖는 3 층으로 이루어지는 정제이다. 또한 올메살탄 메독소밀 층 및/또는 아젤니디핀층의 외측에 추가의 층을 가지고 있어도 된다. 이들 추가적인 층은 미적인 목적이어도 되고, 약제 맛의 차폐, 다른 유효 성분을 함유하는 목적이어도 된다.

본 발명에 있어서의 「2 층정」 이란, 일방의 유효 성분을 함유하는 제 1 층과 타방의 유효 성분을 함유하는 제 2 층으로 이루어지는 적층정을 말한다.

본 발명에 있어서의 「3 층정」 이란, 일방의 유효 성분을 함유하는 제 1 층, 불활성 첨가제를 함유하는 제 2 층 (중간층) 및 타방의 유효 성분을 함유하는 제 3 층으로 이루어지는 적층정을 말한다. 중간층에 의해 약물 간의 직접 접촉을 회피할 수 있어, 보다 안정화된 고형 제제가 제공된다.

본 발명에 있어서의 「유핵정」 이란, 일방의 약물을 함유하는 내핵을 다른 약물을 함유하는 외층으로 감싸도록 피복한 정제를 말하고, 그 내핵과 외층은 접하고 있어도 되고, 또한 약물 간의 직접 접촉을 회피하는 것을 목적으로 하여, 그 내핵을 고분자 또는 당으로 피복하여 중간층을 형성해도 된다.

중간층에 사용되는 불활성 첨가제로는, 유효 성분과 반응하지 않는 첨가제이면 특별히 한정되지 않고, 통상적으로 부형제로서 사용되는 첨가제 등을 들 수 있다. 그러한 첨가제로는, 예를 들어, 유당, 유당 (조립 (造粒) 분말), 백당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체；옥수수 전분, 감자 전분, -전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체；결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스와 경질 무수 규산의 스프레이 드라이품과 같은 셀룰로오스 유도체；아라비아 고무；덱스트란；또는 풀루란과 같은 유기계 부형제；혹은, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 혹은 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체；인산 수소 칼슘과 같은 인산염；탄산칼슘과 같은 탄산염；또는, 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있고, 바람직하게는 유당 (조립 분말), 결정 셀룰로오스와 경질 무수 규산의 스프레이 드라이품, D-만니톨, 메타규산알루민산마그네슘, 경질 무수 규산이며, 보다 바람직하게는 결정 셀룰로오스와 경질 무수 규산의 스프레이 드라이품이다. 또, 중간층에는 활택제를 사용해도 된다. 활택제로는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아르산나트륨과 같은 스테아르산 유도체；탤크와 같은 광물 자원；자당 지방산 에스테르와 같은 지방산 유도체를 들 수 있고, 바람직하게는 스테아르산마그네슘이다.

본 발명의 고형 제제는, 추가로 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제, 희석제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.

사용되는 「부형제」 로는, 예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체；옥수수 전분, 감자 전분, -전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체；결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체；아라비아 고무；덱스트란；또는 풀루란과 같은 유기계 부형제；혹은, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산칼슘 혹은 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체；인산 수소 칼슘과 같은 인산염；탄산칼슘과 같은 탄산염；또는, 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.

사용되는 「활택제」 로는, 예를 들어, 스테아르산；스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염；탤크；콜로이드실리카；비즈 왁스 혹은 경랍과 같은 왁스류；붕산；아디프산；황산나트륨과 같은 황산염；글리콜；푸마르산；벤조산나트륨；D,L-류신；라우릴황산나트륨 혹은 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염；무수 규산 혹은 규산 수화물과 같은 규산류；또는, 상기 전분 유도체를 들 수 있다.

사용되는 「결합제」 로는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 또는, 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.

사용되는 「붕괴제」 로는, 예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 혹은 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체；가교 폴리비닐피롤리돈；또는, 카르복시메틸스타치 혹은 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.

사용되는 「유화제」 로는, 예를 들어, 벤토나이트 혹은 비검과 같은 콜로이드성 점토；수산화마그네슘 혹은 수산화알루미늄과 같은 금속 수산화물；라우릴황산나트륨 혹은 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면 활성제；염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제；또는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 혹은 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면 활성제를 들 수 있다.

사용되는 「안정제」 로는, 예를 들어, 메틸파라벤 혹은 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산에스테르；클로로부탄올, 벤질알코올 혹은 페닐에틸알코올과 같은 알코올류；염화벤잘코늄；페놀 혹은 크레졸과 같은 페놀류；티메로살；데히드로아세트산；또는, 소르브산을 들 수 있다.

사용되는 「교미 교취제」 로는, 예를 들어, 사카린나트륨 혹은 아스파탐과 같은 감미료；시트르산, 말산 혹은 타르타르산과 같은 산미료；또는, 멘톨, 레몬 혹은 오렌지와 같은 향료를 들 수 있다.

사용되는 「희석제」 로는, 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스, 황산칼슘, 인산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미 (微) 결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 제제의 제조 방법으로는, Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D.Chulia 외, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993)) 와 같은 간행물에 기재되어 있는 일반적인 방법을 사용하여 제조하면 되고, 특별히 제한되지 않는다.

본 발명의 다층정은, 예를 들어, 그 자체 공지된 방법에 의해, 유효 성분을 함유하는 각 층을 직접 압축 성형하거나, 혹은, 유효 성분을 각 층을 각각 통상적인 습식 과립화 또는 건식 과립화 (압축) 기법에 의해 제조하고, 이어서, 각 층을 압축 성형함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 2 층정은, 예를 들어, 그 자체 공지된 방법으로 제 1 층, 제 2 층을 각각 통상적인 습식 과립화 또는 건식 과립화 (압축) 기법에 의해 제조하고, 이어서, 제 1 층과 제 2 층을 압축하고, 통상적인 2 층정 성형 장치를 사용하여 양 층을 결합시킴으로써 제조할 수 있다.

또, 본 발명의 2 층정에는 적어도 1 층의 필름 코팅을 형성해도 된다.

본 발명의 3 층정은, 예를 들어, 그 자체 공지된 방법으로 제 1 층, 제 2 층 (중간층), 제 3 층을 각각 통상적인 직접 타정용 과립을 사용하거나 또는 습식 과립화 또는 건식 과립화 (압축) 기법에 의해 제조하고, 이어서, 제 1 층, 제 2 층, 제 3 층을 압축하고, 통상적인 3 층정 성형 장치를 사용하여 각 층을 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 또, 본 발명의 3 층정에는 적어도 1 층의 필름 코팅을 형성해도 된다.

본 발명의 유핵정은, 예를 들어, 그 자체 공지된 방법으로 내핵부가 되는 내핵정을 제조하고, 이어서, 유핵 타정기를 사용하여 그 내핵정을 외층부로 피복함으로써 제조할 수 있다.

또, 상기 내핵정 (내핵) 은 외층으로 피복하기에 앞서, 얇은 필름 코팅을 실시해도 된다. 또, 상기 내핵정은, 1 제제 중에 1 개이어도 되고 복수개이어도 된다. 또한, 본 발명의 유핵정에는 적어도 1 층의 필름 코팅을 형성해도 된다.

코팅은, 예를 들어, 필름 코팅 장치를 사용하여 실시되고, 필름 코팅 기제로는, 예를 들어, 당의 (糖衣) 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 (腸溶性) 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.

당의 기제로는 백당이 사용되고, 또한 탤크, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

수용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체；폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 코폴리머, 폴리비닐알코올-아크릴산-메타크릴산 메틸 코폴리머, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등의 합성 고분자；풀루란 등의 다당류 등을 들 수 있다.

장용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체；메타아크릴산 코폴리머 L, 메타아크릴산 코폴리머 LD, 메타아크릴산 코폴리머 S 등의 아크릴산 유도체；셀락 등의 천연물 등을 들 수 있다.

서방성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체；아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·공중합체 유탁액 등의 아크릴산 유도체 등을 들 수 있다.

상기 코팅 기제는, 그 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 또, 추가로 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는 가소제, 부형제, 활택제, 은폐제, 착색제, 방부제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 고형 제제의 유효 성분인 올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀의 투여량과 투여 비율은 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 여러 조건에 의해 변화시킬 수 있다. 그 투여량은 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는, 성인 하루당 올메살탄 메독소밀 5mg-80mg (바람직하게는 10mg-40mg), 아젤니디핀 8mg-32mg (바람직하게는 8mg-16mg) 을 하루 1 내지 6 회 (바람직하게는 하루 1 회) 증상에 따라 투여할 수 있다.

또, 본 발명의 고형 제제의 유효 성분인 올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀의 투여량의 비율도 또한 대폭 바뀔 수 있지만, 예를 들어 올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀의 투여량 비율은, 중량비로 1：50 내지 50：1 의 범위 내일 수 있고, 바람직하게는 1：5 내지 5：1 이다. 가장 바람직한 형태로는, 올메살탄 메독소밀/아젤니디핀을 20mg/16mg 또는 10mg/8mg 함유하는 정제이다.

본 발명의 고형 제제는, 예를 들어, 고혈압증 또는 고혈압증에서 유래하는 질환 (보다 구체적으로는, 고혈압증, 심장 질환［협심증, 심근 경색, 부정맥, 심부전 혹은 심장 비대］, 신장 질환［당뇨병성 신증 (腎症), 사구체신염 혹은 신장 경화증］또는 뇌혈관성 질환［뇌경색 혹은 뇌출혈］) 등의 예방 또는 치료에 유효하다.

이하, 실시예 등에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

이하의 표 1 에 나타내는 성분과 그것들의 양을 사용하여, 혼합 과립 (1) 을 제조하였다. 올메살탄 메독소밀, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 유당을 고속 교반 조립기 (VG-10, 파우레크, 약 2kg 스케일) 를 사용하여 5 분간 혼합한 후, 정제수를 주입하고 3 분간 교반하여 조립하였다. 얻어진 조립물을 스크리닝 밀 (피오레미니, 토쿠주 공작소, 가로세로 φ10mm 의 메시를 갖는 체 장착) 을 사용하여 제과 (製顆) 하고, 입풍 온도 90℃ 의 유동층 건조기 (Glatt WST-5, 파우레크) 로 건조시킨 후, 스크리닝 밀 (코밀 197S, 파우레크, φ1.143mm 의 메시 장착) 로 정립하여, 과립 (1) 을 얻었다. 과립 (1), 결정 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 표 1 에 나타내는 비율로 칭량하고, V 형 혼합기를 사용하여 혼합하여 혼합 과립 (1) 을 얻었다.

다음으로, 이하의 표 2 에 나타내는 성분과 그것들의 양을 사용하여, 혼합 과립 (2) 을 제조하였다. 아젤니디핀과 D-만니톨을 각각 1：1 (중량비) 칭량하고, 고속 교반 조립기 (헨셸 믹서 FM-20, 미츠이미이케 제작소) 를 사용하여 5 분간 혼합 후, 혼합물을 해머 밀 (샘플 밀 KIIWG-1, 후니 파우달) 로 분쇄하였다. 또, 메타규산알루민산마그네슘, 경질 무수 규산을 고속 교반 조립기 (헨셸 믹서 FM20, 미츠이미이케 제작소) 를 사용하여 혼합한 후, 이 혼합물에 폴리솔베이트 80 을 주입하여, 폴리솔베이트 80 흡착 분말을 얻었다. 얻어진 아젤니디핀 분쇄물, 폴리솔베이트 80 흡착 분말, D-만니톨, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 탄산수소나트륨, 경질 무수 규산을 고속 교반 조립기 (VG-10, 파우레크, 약 2kg 스케일) 로 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스의 수용액 (고형분 농도 6.5%) 을 첨가하여 고속 교반 조립기 (VG-10, 파우레크) 로 7.5 분간 조립을 실시하였다. 얻어진 연합물을 스크리닝 밀 (토네이드 밀, F.J.Stokes Corp., φ10mm 의 사각 메시를 갖는 체 장착) 을 사용하여 제과하고, 입풍 온도 90℃ 의 유동층 건조기 (Glatt WST-5, 파우레크) 로 건조시킨 후, 스크리닝 밀 (토네이드 밀, F.J.Stokes Corp.,φ1.143mm 의 메시 장착) 로 과립을 정립 (整粒) 하여, 과립 (2) 을 얻었다. 과립 (2), 메타규산알루민산마그네슘, 경질 무수 규산, 탤크, 스테아르산마그네슘을 표 2 에 나타내는 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (토쿠주 공작소) 를 사용하여 혼합함으로써 혼합 과립 (2) 을 얻었다. 다음으로, 혼합 과립 (2) 을 1 층째에 260mg 이 되도록 충전 조정하고, 혼합 과립 (1) 을 2 층째에 120mg 이 되도록 충전 조정하여, 로터리 타정기로 φ9.5mm 의 공이를 사용하여, 1.5 톤의 압축압으로 성형 타정하였다. 얻어진 정제에 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탤크, 정제수로 이루어지는 코팅 용액 (고형분 농도：15%) 을 팬 코팅기로 코팅하여, 필름 코트정 (1) 을 얻었다.

얻어진 정제를 100 정 분리 채취하여 유리병 (건조제 2g 동봉) 에서 40℃ 75% 상대 습도 하에 1 개월간 안정성 시험을 실시하였다. 안정성 시험 1 개월 경시품 (經時品) 의 RNH-6270 량 및 총 불순물량을 표 3 에 나타낸다.

(비교예 1)

실시예 1 에 나타낸 혼합 과립 (1) 및 혼합 과립 (2) 을 각각 6：13 의 비율로, V 형 혼합기로 5 분간 혼합한 후, φ 9.5mm 의 절구에 투입하여, 로터리 타정기로 공이당 1.5 톤의 압축압으로 성형 타정하였다. 실시예 1 에 나타낸 바와 동일하게 필름 코트를 실시하여, 필름 코트정 (2) 을 얻었다.

얻어진 정제를 100 정 분리 채취하여 유리병 (건조제 2g 동봉) 에서 40℃ 75% 상대 습도 하에 1 개월간 안정성 시험을 실시하였다. 안정성 시험 1 개월 경시품의 RNH-6270 량 및 총 불순물량을 표 3 에 나타낸다.

(실시예 2)

실시예 1 로 나타낸 혼합 과립 (2) 을 260mg 칭량하여, 장경 14.0mm, 단경6.5mm 의 절구에 투입한 후, D-만니톨을 동일한 절구에 적층하고, 추가로 혼합 과립 (1) 을 120mg 칭량하여 동일한 절구 내에 투입 적층시키고, 유압식 단발 타정기로 공이당 1.5 톤의 압축압으로 3 층정을 타정하였다. 얻어진 타정품에 실시예 1 에 나타낸 바와 동일하게 코팅을 실시하여, 필름 코트정 (3) 을 얻었다.

(실시예 3)

유당 (조립 분말), 결정 셀룰로오스·경질 무수 규산 스프레이 드라이품, 스테아르산마그네슘을 하기 표 4 에 나타내는 처방에 의해, V 형 혼합기를 사용하여 5 분간 혼합하여, 혼합 과립 (4) 을 얻었다. 실시예 1 에서 나타낸 혼합 과립 (2) 을 1 층째에 260mg 이 되도록 충전 조정하고, 상기 혼합 과립 (4) 을 100mg 이 되도록 충전 조정하여 2 층째에 적층시키고, 추가로 혼합 과립 (1) 을 120mg 이 되도록 충전 조정한 후, 로터리식 타정기로 장경 15.0mm, 단경 7.3mm 의 공이를 사용하여 2.5 톤의 압축압으로 3 층정을 성형 타정하였다. 얻어진 타정품에 폴리비닐알코올 (부분 비누화), 산화티탄, 탤크, 폴리에틸렌글리콜, 정제수로 이루어지는 코팅 용액 (고형분 농도：20%) 을 팬 코팅기로 코팅하여, 필름 코트정 (4) 을 얻었다.

(실시예 4)

유당 (조립 분말), 결정 셀룰로오스·경질 무수 규산 스프레이 드라이품, 메타규산알루민산마그네슘, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘을 하기 표 4 에 나타내는 처방에 의해, V 형 혼합기를 사용하여 5 분간 혼합하고, 혼합 과립 (5) 을 얻었다. 실시예 3 에서 나타내는 바와 동일하게 2 층째에 혼합 과립 (5) 을 사용하여 3 층정을 제작하고, 실시예 3 에 나타낸 코팅 용액 (고형분 농도：20%) 을 사용하여 필름 코트정 (5) 을 얻었다.

(시험예)

고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 시험을 실시하였다. 크로마토그램으로부터 표준 물질인 올메살탄 메독소밀의 유지 시간과 여러 유연 물질의 유지 시간의 비인 상대 유지 시간이 계산되고, 상대 유지 시간으로부터 유연 물질을 동정한다. 여러 유연 물질의 피크 면적 및 표준 물질의 피크 면적의 비로부터 주약에 대한 유연 물질 함유량을 계산하였다.

표 3 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 고형 제제는 올메살탄 메독소밀의 유연 물질 (RNH-6270) 의 함유량 및 총 불순물량이 단층정에 비교하여 낮은 값이고, 화학적 안정성이 우수하다.

본 발명에 의하면, 올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀을 함유하는 안정된 고형 제제가 얻어진다.

Claims

올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제로서, 상기 유효 성분이 서로 접촉하지 않도록 분리 배합되어 있는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제 1 항에 있어서,

고형 제제가 정제의 형태인 고형 제제.
제 2 항에 있어서,

정제가 다층정으로서, 올메살탄 메독소밀과 아젤니디핀이 각각의 층에 배합된 고형 제제.
제 3 항에 있어서,

다층정이 2 층정으로서, 제 1 층에 올메살탄 메독소밀을 함유하고, 제 2 층에 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제.
제 3 항에 있어서,

다층정이 3 층정으로서, 제 1 층에 올메살탄 메독소밀을 함유하고, 중간층을 사이에 끼운 다른 일방의 층에 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제.
제 3 항에 있어서,

다층정이 내핵과 외층으로 이루어지는 유핵정으로서, 내핵에 올메살탄 메독소밀을 함유하고, 외층에 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제.
제 3 항에 있어서,

다층정이 내핵과 외층으로 이루어지는 유핵정으로서, 내핵에 아젤니디핀을 함유하고, 외층에 올메살탄 메독소밀을 함유하는 고형 제제.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,

내핵과 외층 사이에 중간층을 갖는 고형 제제.
제 5 항 또는 제 8 항에 있어서,

중간층에 부형제를 함유하는 고형 제제.
제 9 항에 있어서,

부형제가 유당, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 종 이상인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

고혈압증 치료 또는 예방을 위한 고형 제제.
올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제의 안정화 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제를 사용하는 것을 특징으로 하는 올메살탄 메독소밀 및 아젤니디핀을 함유하는 고형 제제의 안정화 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제를 사용하는 것을 특징으로 하는 올메살탄 메독소밀의 안정화 방법.