KR20090083954A - 3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염 - Google Patents

3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염 Download PDF

Info

Publication number
KR20090083954A
KR20090083954A KR1020097013406A KR20097013406A KR20090083954A KR 20090083954 A KR20090083954 A KR 20090083954A KR 1020097013406 A KR1020097013406 A KR 1020097013406A KR 20097013406 A KR20097013406 A KR 20097013406A KR 20090083954 A KR20090083954 A KR 20090083954A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
salt
disorder
keto
Prior art date
Application number
KR1020097013406A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 제이. 머만
아르민 뢰쓸러
로거 페쓸러
프랭크 제이. 빌라니
헤기 장 프랑수아 알렉산드르 루카스
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39145092&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090083954(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20090083954A publication Critical patent/KR20090083954A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 NOP에 의해 조절되는 장애 및 병태, 예를 들어, 우울증, 불안, 알콜 남용 등을 치료하는데 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 그의 상응하는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

3-(3-아미노-2-(Ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염{SALTS OF 3-(3-AMINO-2-(R)-HYDRROXY-PROPYL)-1-(4-FLUORO-PHENYL)-8-(8-METHYL-NAPHTHALEN-1-YLMETHYL)-1,3,8-TRIAZA-SPIRO[4.5]DECAN-4-ONE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 전체가 본 원에 참고로 포함되는 2006년 11월 28일자로 출원된 미국 임시 출원 제 60/861,3786호의 이점을 청구한다.
본 발명은 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 NOP에 의해 조절되는 장애 및 병태를 치료하는데 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
노시셉틴 수용체로도 알려져 있는 ORL-1(희귀 아편유사제 수용체) G-단백질 결합 수용체가 1994년 최초로 보고되었으며, 표준 델타-(OP-1), 뮤-(OP-3) 및 카파-(OP-2) 아편유사제 수용체와 그의 상동성에 기초하여 발견되었다. ORL-1 G-단백질 결합 수용체는 아편유사제 리간드에 고 친화성으로 결합하지 않는다. ORL-1의 아미노산 서열은 아편유사제 수용체와 총 47% 동일하며, 막통과 도메인에 64% 동일하다(참조: Nature, 1995, 377, 532).
노시셉틴 또는 노시셉틴/오파닌 FQ 펩티드 또는 NOP로 알려진, 고 염기성 17 아미노산 펩티드인 ORL-1의 내인성 리간드가 1995년에 조직 추출물로부터 분리되었다. 이는 마우스 뇌로 주입시에 통증 민감성을 증가시키기 때문에 노시셉틴 및, 각각 N- 및 C-말단상의 펩티드를 플랭킹하는 말단의 페틸알라닌(F) 및 글루타민(Q) 잔기로 인해 오파닌 FQ(OFQ) 둘 다로 명명되었다(W097/07212).
ORL-1 수용체에 NOP의 결합은 cAMP 합성 저해, 전압-작동 칼슘 채널 저해 및 포타슘 전도 활성화를 일으킨다. 생체내에서, 노시셉틴은 통각과민 및 몰핀으로 유도되는 통각상실의 저해를 포함하여, 때때로 아편유사제의 것에 반하는 다양한 약물학적 효과를 생성한다. 노시셉틴 수용체 결핍 돌연변이 마우스는 학습 및 기억 임무에서 더 나은 수행을 나타낸다. 이들 돌연변이 마우스는 또한 고통을 주는 자극에 대하여 정상 반응을 보인다.
ORL-1 수용체는 뇌 및 척수를 포함하여 인체에 걸쳐 넓게 분포/발현된다. 척수에서, ORL-1 수용체는 후각(dorsal horn) 및 복측각(ventral horn) 모두에 존 재하며, 전구 mRNA는 노시셉터의 제 1 구심성 신경 섬유가 끝나는 후각의 천판(superficial lamina)에서 발견되고 있다. 따라서, ORL-1은 척수내 노시셉틴 전달에 중요한 역할을 한다. 이는 노시셉틴이 i.c.v. 주사에 의해 마우스에 주어질 경우 통각과민을 유도하고 운동 활동을 감소시키는 최근 연구에서 확인되었다(참조: Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1261.)
바티스타(Battista) 등은 2004년 7월 22일자로 공개된 미국 공개 2004/014955 A1호에 ORL-1 G-단백질 결합 수용체에 의해 매개되는 장애 및 병태 치료에 유용한 하이드록시 알킬 치환된 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 유도체, 더욱 특히 하기 화학식 (Is)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되었다:
Figure 112009038913018-PCT00001
화학식 (Is)의 화합물은 또한 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로도 알려져 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (Is)의 화합물의 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009038913018-PCT00002
상기 식에서 염은 화학식 (Is)의 화합물의 말단 아민에서 형성되고 산 음이온은 설페이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드 및 2-케토-L-굴론산 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물의 염은 모노-설페이트, 모노-푸마레이트, 모노-하이드로클로라이드, 디-하이드로클로라이드 및 비스-(2-케토-L-굴론산) 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물의 염은 화학식 (Is)의 화합물의 모노-설페이트 염이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XIVs)의 화합물을 이소인돌-1,3-디온과 반응시킨 다음; 무기 염기의 존재하에 산과 반응시켜 상응하는 하기 화학식 (Is)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (Is)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009038913018-PCT00003
Figure 112009038913018-PCT00004
본 발명은 또한 하기 화학식 (Is)의 화합물을 산과 반응시켜, 상응하는 산 부가염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (Is)의 화합물의 산 부가염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009038913018-PCT00005
본 발명의 일 구체예에서, 산은 황산, 푸마르산, 염산 및 2-케토-L-굴론산의 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 산은 황산이다.
본 발명은 또한
(a) 하기 화학식 (Is)의 화합물을 2-케토-L-굴론산과 반응시켜 상응하는 화학식 (Is)의 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염을 수득하고;
(b) 화학식 (Is)의 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염을 알콜중에 물의 존재하에서 황산과 반응시켜 상응하는 화학식 (Is)의 화합물의 결정성, 모노-설페이트 염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (Is)의 화합물의 결정성 모노-설페이트 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009038913018-PCT00006
본 발명은 또한 하기 화학식 (Is)의 화합물의 모노-설페이트 염을 알콜/물 혼합물로부터 재결정하는 것을 포함하는 화학식 (Is)의 화합물의 결정성 모노-설페이트 염의 정제 방법에 관한 것이다:
Figure 112009038913018-PCT00007
본 발명은 또한 본 원에 기술된 방법에 따라 제조된 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 일례는 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 원에 기술된 임의의 화학식 (I)의 화합물의 염을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 일례는 본 원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다. 본 발명의 일례는 본 원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 일례는 치료적 유효량의 상술된 임의의 염 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, ORL-1 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 병태(불안, 우울증, 공황, 조증, 치매, 양극성 장애, 약물 남용(예를 들어, 알콜 남용), 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 천식, 기침, 정신병, 정신분열증, 간질, 고혈압, 비만, 섭식 장애, 갈망(craving), 당뇨병, 심부정맥, 과민성 대장 증후군, 크론병, 요실금, 부신 장애, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), 알쯔하이머병, 인지 장애, 기억 장애 및 정서 불안정성으로 구성된 그룹으로부터 선택됨)을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 예는 이를 필요로 하는 대상에서 (a) 불안, (b) 우울증, (c) 공황, (d) 조증, (e) 치매, (f) 양극성 장애, (g) 약물 남용 (h) 신경병증성 통증, (i) 급성 통증, (j) 만성 통증, (k) 편두통, (l) 천식, (m) 기침, (n) 정신병, (o) 정신분열증, (p) 간질, (q) 고혈압, (r) 비만, (s) 섭식 장애, (t) 갈망, (u) 당뇨병, (v) 심부정맥, (w) 과민성 대장 증후군, (x) 크론병, (uy) 요실금, (z) 부신 장애, (aa) 주의력 결핍 장애(ADD), (bb) 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), (cc) 알쯔하이머병 치료, (dd) 인지력의 개선, (ee) 기억력의 개선 및 (ff) 정서 안정화를 위한 의약의 제조에 있어서 본 원에 기술된 임의 염의 용도이다.
본 발명은 하기 화학식 (Is)의 화합물의 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009038913018-PCT00008
상기 식에서, 염은 화학식 (Is)의 화합물의 말단 아민에서 형성되고 산 음이온은 설페이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드 및 2-케토-L-굴론산 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물의 염은 모노-설페이트, 모노-푸마레이트, 모노-하이드로클로라이드, 디-하이드로클로라이드 및 디-(2-케토-L-굴론산) 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물의 염은 화학식 (Is)의 화합물의 모노-설페이트이다.
본 발명의 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물의 산 부가염, 바람직하게 화학식 (Is)의 화합물의 결정성 모노-설페이트 염은 실질적으로 순수하다.
일 구체예로, 본 발명은 화학식 (Is) 화합물의 설페이트 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 설페이트 염은 결정성이다. 본 발명의 또 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 설페이트 염은 비흡습성이다. 본 발명의 그밖의 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 설페이트 염은 모노-설페이트 염이다.
본 발명의 다른 구체예로, 설페이트 염은 무수물이다. 바람직하게, 화학식 (Is) 화합물의 설페이트 염은 화학식 (Is) 화합물의 비 흡습성 결정성 무수 모노-설페이트 염이다.
일 구체예로, 본 발명은 화학식 (Is) 화합물의 2-케토-L-굴론산 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 2-케토-L-굴론산 염은 결정성이다. 본 발명의 또 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 2-케토-L-굴론산 염은 비흡습성이다. 본 발명의 그밖의 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 2-케토-L-굴론산 염은 비스-2-케토-L-굴론산 염이다. 바람직하게, 화학식 (Is) 화합물의 2-케토-L-굴론산 염은 비흡습성 결정성 비스-2-케토-L-굴론산 염이다.
일 구체예로, 본 발명은 화학식 (Is) 화합물의 푸마레이트 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 푸마레이트 염은 무정형이다.
일 구체예로, 본 발명은 화학식 (Is) 화합물의 하이드로클로라이드 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 하이드로클로라이드 염은 모노-하이드로클로라이드 또는 디-하이드로클로라이드 염이다. 본 발명의 또 다른 구체예로, 화학식 (Is) 화합물의 모노-하이드로클로라이드 및 디-하이드로클로라이드 염은 결정성이다. 화학식 (Is) 화합물의 모노-하이드로클로라이드 및 디-하이드로클로라이드 염에서 수행된 DVS 측정은 이들 두 염 형태가 모두 흡습성임을 나타내었다.
명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다:
DMAC = N,N-디메틸아세트아미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
DVS = 미분 증기 흡착(Differential Vapor Sorption)
IPA = 이소프로필 알콜
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MTBE = 메틸 t-부틸 에테르
NaBH(OAc)3 = 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
THF = 테트라하이드로푸란.
본 원에 사용된 "실질적으로 순수한 염" 이란 용어는 달리 언급되어 있지 않으면, 분리된 염중 불순물의 몰 비율이 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미한다.
본 원에 사용된 "ORL-1 수용체로 매개되는 장애 또는 병태" 란 용어는 달리 언급되어 있지 않으면, 장애, 질환, 증후군 또는 병태의 적어도 한 증상 및/또는 징후가 적어도 부분적으로 ORL-1 수용체를 통해 매개되는 임의의 장애, 질환, 증후군 또는 병태를 의미한다.
적절한 예로는 불안, 우울증, 공황, 조증, 치매, 양극성 장애, 약물 남용(예를 들어, 알콜 남용), 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 천식, 기침, 정신병, 정신분열증, 간질, 고혈압, 비만, 섭식 장애, 갈망, 당뇨병, 심부정맥, 과민성 대장 증후군, 크론병, 요실금, 부신 장애, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), 알쯔하이머병, 인지 장애, 기억 장애 및 기분 불안정성(이 경우, 본 발명의 염은 기분 안정화를 위해 사용됨)을 들 수 있으나 이들로만 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, ORL-1 수용체로 매개되는 장애 또는 병태는 우울증, 불안, 약물 남용(더욱 바람직하게, 알콜 남용, 중독 또는 의존) 및 섭식 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 원에 사용된 "섭식 장애" 라는 용어는 달리 언급되어 있지 않으면, 섭식과 관련한 임의의 장애를 의미한다. 적절한 예로는 신경성 식욕부진, 거식증, 폭식, 음식 갈망 등을 들 수 있으나 이들로만 한정되는 것은 아니다.
본 원에 사용된 "부신 장애" 라는 용어는 달리 언급되어 있지 않으면, 부신에 의해 매개되는 장애를 의미할 것이다. 적절한 예로는 쿠싱 증후군, 애디슨 병 등을 들 수 있으나 이들로만 한정되는 것은 아니다.
본 원에 사용된 "약물 남용" 이라는 용어는 달리 언급되어 있지 않으면, 약물 남용, 중독 및/또는 의존을 포함할 것이며, 이때 남용 약물은 대상 또는 환자가 남용할 수 있고/있거나, 대상 또는 환자가 중독 또는 의존으로 발전할 수 있는 임의의 합법적이거나 비합법적인 약물이다. 적절한 예로는 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 3,4-메틸렌디옥시메틸암페타민(엑스터시로도 알려져 있음), 니코틴, 옥시콘틴/옥시코돈, 코데인, 몰핀 등을 들 수 있으나 이들로만 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 남용 약물은 알콜, 코카인, 헤로인 및 니코틴으로부터 선택된다. 보다 바람직하게, 남용 약물은 알콜이다.
본 원에서 사용되는 "조성물"이란 용어는 특정 성분을 특정의 양으로 포함하는 생성물뿐 아니라, 특정 성분을 특정의 양으로 조합함으로써 직 간접적으로 발생하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 원에서 사용되는 "치료적 유효량"이란 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료할 질환 또는 장애의 증상을 완화시키는 것을 포함하여, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 원에서 사용되는 "대상"이란 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 바람직하게, 대상은 치료 및/또는 예방할 질환 또는 장애의 적어도 한 징후를 경험하였고/하였거나, 나타낸 상태이다.
보다 간결한 서술을 위해, 본 원에 주어진 일부 정량적인 표현은 "약" 이라는 용어로 수식되지 않았다. "약" 이라는 용어가 명백히 사용되든, 사용되지 않던지 간에, 본 원에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 의미하며, 이는 또한 이와 같이 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근삿값을 포함하여, 당업자들이 당연히 예상할 수 있는, 주어진 값의 근삿값도 의미하는 것이다.
본 원에 사용된 "비양성자성 용매" 라는 용어는 달리 언급되어 있지 않으면, 양성자를 생성하지 않는 임의의 용매를 의미할 것이다. 적절한 예로는 DMF, 디옥산, THF, 아세토니트릴, 피리딘, 디클로로에탄, 디클로로메탄, MTBE, 톨루엔 등을 들 수 있으나 이들로만 한정되지 않는다.
본 원에 사용된 "이탈기" 라는 용어는 달리 언급되어 있지 않으면, 치환 또는 대체 반응동안 이탈하는 하전 또는 비하전 원자 또는 그룹을 의미할 것이다. 적절한 예로는 Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트 등을 들 수 있으나 이들로만 한정되지 않는다.
본 원에 사용된 "질소 보호기" 라는 용어는 달리 언급되어 있지 않으면, 질소 원자가 반응에 참여하지 못하도록 질소 원자에 부착될 수 있고, 반응 후 용이하게 제거될 수 있는 그룹을 의미할 것이다. 적절한 예로는 카바메이트 - 식 -C(O)O-R의 그룹(여기에서, R은 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CH-CH2- 등임); 아미드 - 식 -C(O)-R'의 그룹(여기에서, R'는 예를 들어 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등임); N-설포닐 유도체 - 식 -SO2-R"의 그룹(여기에서, R"는 예를 들어, 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠 등임) 등을 들 수 있으나 이들로만 한정되지 않는다. 그밖의 적절한 질소 보호기는 문헌 [T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991] 등에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 이들은 또한 부분입체이성체로도 존재할 수 있다. 이러한 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 바람직하게, 화합물이 거울상이성체로 존재하는 경우, 거울상이성체는 약 80% 이상, 보다 바람직하게, 약 90% 이상, 보다 더 바람직하게 약 95% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게 약 98% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 거울상이성체 과량으로 존재한다. 유사하게, 화합물이 부분입체이성체로 존재하는 경우, 부분입체이성체는 약 80% 이상, 보다 바람직하게, 약 90% 이상, 보다 더 바람직하게 약 95% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게 약 98% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 부분입체이성체 과량으로 존재한다.
또한, 본 발명의 화합물의 일부 결정성 형태는 다형체로 존재할 수 있으며, 그 자체로 본 발명에 포함되도록 의도된다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매를 사용하여 용매화물을 형성할 수 있으며, 이 용매화물도 자체로 본 발명에 포함되도록 의도된다.
당업자들은 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 수행될 수 있고, 상기 반응 단계가 또한 적절한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물중에서 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 입체이성체의 혼합물을 초래하는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상의 기술로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성체가 거울상특이적 합성 또는 분할로 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 광학적 활성 산, 예컨대 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 염 형성 후, 분별 결정화하고 유리 염기를 재생함으로써 부분입체이성체 쌍을 형성하는 것과 같은 표준 기술에 의해 그의 거울상이성체 성분으로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 후, 크로마토그래피를 수행하고, 키랄 보조제를 제거함으로써 분할될 수도 있다. 다른 한편으로, 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 임의의 공정 동안, 관여한 임의의 분자 상의 민감기 또는 반응기를 보호하는 것이 필요하고/하거나, 바람직할 수 있다. 이는 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기로 수행될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 기술을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로도 알려져 있는 화학식 (Is)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (Is) 화합물의 2-케토-L-굴론산 염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 그밖에 화학식 (Is) 화합물의 설페이트 염의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1에 보다 상세히 예시된 바와 같이, 화학식 (Is)의 화합물, 화학식 (Is) 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염 및 화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염의 제조방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 (Is)의 화합물의 대규모 제조에 적합하다.
반응식 1
Figure 112009038913018-PCT00009
Figure 112009038913018-PCT00010
이에 따라, 공지 화합물이거나, 공지 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (Vs)의 화물(4-플루오로페닐아민으로도 공지됨)을 HCN 또는 그의 염, 예컨대 수성 시안화나트륨, 시안화칼륨 등의 존재하; 카복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 옥살린산 등의 존재하 및 유기 용매, 예컨대 IPA, 아세토니트릴 등의 존재하에, 공지 화합물이거나, 공지 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (VIs)의 화합물(4-옥소피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르로도 공지됨)과 반응시켜 상응하는 화학식 (VIIs)의 화합물을 제공한다.
화학식 (VIIs)의 화합물을 염기, 예컨대 탄산칼륨 등의 존재하, 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물, 예컨대 물과 DMSO의 혼합물의 존재하에 산화제, 예컨대 과산화수소 등과 반응시켜 상응하는 화학식 (VIIIs)의 화합물을 제공하는데, 이 화합물은 바람직하게는 분리되지 않는다.
화학식 (VIIIs)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 DMSO, IPA 등의 존재하에, 바람직하게는 전 반응 단계와 동일한 용매중에서 산(바람직하게는 약 산), 예컨대 아세트산, 프로피온산 등과 반응시켜 상응하는 화학식 (IXs)의 화합물을 제공한다.
화학식 (IXs)의 화합물을 물중에서 무기 염기(바람직하게는 강 무기 염기), 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 콜린 등과 반응시켜 상응하는 화학식 (Xs)의 화합물을 제공한다.
화학식 (Xs)의 화합물을 환원제/하이드라이드 공급원 및, 예컨대 NaBH(OAc)3, NaCNBH4 등의 존재하에 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물, 예컨대 THF 및 물, IPA, DMF 등의 혼합물중에서 공지 화합물이거나, 공지 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (XIs)의 화합물(8-메틸나프탈렌-1-카브알데하이드로도 공지됨)과 반응시켜 상응하는 화학식 (XIIs)의 화합물을 제공한다.
화학식 (XIIs)의 화합물을 염기(바람직하게 강 염기), 예컨대 포타슘 t-부톡사이드, NaH, LiHMDS 등의 존재하에 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 THF 및 에틸 아세테이트, MTBE 등의 혼합물중에서 공지 화합물이거나, 공지 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (XIIIs)의 화합물(3-니트로벤젠설폰산 옥시라닐 에스테르로도 공지됨)과 반응시켜 상응하는 화학식 (XIVs)의 화합물을 제공한다.
화학식 (XIVs)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 DMF, DMSO, DMAC 등중에서 공지 화합물이거나, 공지 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (XVs)의 화합물(이소인돌-1,3-디온으로도 공지됨)과 반응시킨 후, 무기 염기, 예컨대 수산화칼슘 등의 존재하에 물중에서 산, 예컨대 황산 등과 반응시켜 상응하는 화학식 (Is)의 화합물을 제공한다.
바람직하게, 화학식 (Is)의 화합물은 공지 방법에 따라 분리 및/또는 정제된다. 화학식 (Is)의 화합물은 예를 들어, 여과, 용매 증발 또는 그밖의 적절한 방법으로 분리될 수 있다. 화학식 (Is)의 화합물은 예를 들어, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 또는 기타 적절한 방법으로 정제될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (Is)의 화합물은 다음과 같이 분리될 수 있다: 상술한 바와 같이 제조된 화학식 (Is)의 화합물의 칼슘염을 여과하여 분리한 후, 적절히 선택한 산으로 처리하여 산성화시켜 화학식 (Is)의 화합물을 제공하고, 추출에 의해 추가로 분리한 다음, 공지 방법에 따라 결정화한다.
바람직하게, 화학식 (Is)의 화합물은 결정화로 분리된다. 바람직하게, 화학식 (Is)의 화합물은 적절한 유기 용매, 예컨대 MTBE/물, IPA/물 등, 보다 바람직하게는 MTBE/물의 혼합물로 재결정하여 정제된다.
이어서, 화학식 (Is)의 화합물을 임의로 유기 용매, 예컨대 IPA 등 중에서 공지 화합물이거나, 공지 방법으로 제조된 화합물인 2-케토-L-굴론산과 반응시켜 상응하는 화학식 (Is)의 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염을 제공한다.
바람직하게, 화학식 (Is) 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염은 IPA로부터 결정화로 분리된다. 바람직하게, 화학식 (Is) 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염은 적절한 유기 용매, 예컨대 IPA 등, 보다 바람직하게 IPA로부터 재결정화로 정제된다.
이어서, 화학식 (Is) 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염을 물의 존재하에 알콜, 예컨대 에탄올, 메탄올, IPA 등 중에서 황산과 반응시켜 임의로 상응하는 화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염으로 전환시킨다.
화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염은 바람직하게는 공지 방법, 예를 들어 여과로 분리된다. 화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염은 추가로 바람직하게는 공지 방법, 예를 들어 적절히 선택된 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 에탄올 및 물, IPA/물 등, 보다 바람직하게는 에탄올 및 물의 혼합물로부터 재결정화로 정제된다.
다른 한편으로, 화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염은 화학식 (Is)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 알콜, 이를테면 에탄올 등 중에서 황산과 반응시켜 상응하는 화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염을 제공함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염은 바람직하게는 공지 방법, 예를 들어 여과에 의해 분리되며, 추가로, 공지 방법, 예를 들어 재결정화에 의해 임의로 정제된다.
화학식 (Is) 화합물의 푸마레이트 염은 화학식 (Is)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 푸마르산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Is) 화합물의 모노-하이드로클로라이드 염은 화학식 (Is)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 메탄올, 3-메틸-1-부탄올 등 중에서 수성 염산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Is) 화합물의 디-하이드로클로라이드 염은 화학식 (Is)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 메탄올, n-부탄올 등 중에서 수성 염산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (Is) 화합물의 푸마레이트, 모노-하이드로클로라이드 또는 디-하이드로클로라이드 염은 추가로 공지 방법에 따라, 예를 들어 재결정화 등에 의해 임의로 정제될 수 있다.
화학식 (Is)의 화합물의 결정성 비스-2-케토-L-굴론산 및 결정성 모노-설페이트 염은 그의 각각의 X선 분말 회절 패턴으로 특정화될 수 있다. X선 분말 회절 패턴은 다음과 같이, CuKα 조사선 및 적절히 선택된 시스템 조건을 이용하여 분말 X-선 회절계로 측정하였다:
a) Cu Kα 조사선, 3OmA, 40KV
b) 1/12° 확산 슬릿, 0.2 수용 슬릿
c) 0.017° 2θ/초의 스캔 속도로 4 - 30° 2Θ 스캐닝
d) 알루미늄 샘플 홀더.
화학식 (Is)의 화합물의 결정성 비스-2-케토-L-굴론산 및 결정성 모노-설페이트 염은 그의 2Θ, d-간격 및 임의로 그의 상대 세기 값으로 분류될 수 있는 그의 XRD 스펙트럼으로 특정화될 수 있다. 일 구체예로, 화학식 (Is)의 화합물의 결정성 비스-2-케토-L-굴론산 및 결정성 모노-설페이트 염은 상대 세기 약 10%, 바람직하게 약 25%의 피크를 포함하는 그의 XRD 스펙트럼으로 특정화될 수 있다.
화학식 (Is) 화합물의 결정성 비스-2-케토-L-굴론산 염은 하기 피크를 포함하는 그의 XRD 스펙트럼으로 특정화될 수 있다.
표 1:
비스-2-케토-L-굴론산 염
Figure 112009038913018-PCT00011
화학식 (Is) 화합물의 결정성 모노-설페이트 염은 하기 피크를 포함하는 그의 XRD 스펙트럼으로 특정화될 수 있다.
표 2:
설페이트 염
Figure 112009038913018-PCT00012
본 발명은 또한 본 원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Is) 화합물의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물(들)을, 통상적인 약제 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀히 혼합하여 제조될 수 있다. 담체는 의도하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 액체 경구 제제의 경우에, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 예를 들어, 티스푼형, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절하도록 당 코팅되거나 장용 코팅되는 것과 같이 물질로 코팅될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 멸균수로 구성될 것이며, 다른 성분들이 용해성 또는 보존을 위해 포함될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액이 또한 적합한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 통상적인 약제 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀히 혼합하게 되는데, 담체는 투여, 예컨대 경구 또는 근육내와 같은 비경구 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는데 있어서, 임의의 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 요컨대, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 액체 경구 제제에 대해, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함하며; 예를 들어, 티스푼형, 캅셀제, 캐플릿, 겔캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제에 대해, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 이로운 경구 투여 단위형으로 대표되며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 예를 들어, 용해성을 돕는 목적을 위해 또는 보존을 위해 다른 성분들이 포함될 수는 있으나, 대개는 멸균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적합한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본 원에서 약제학적 조성물은, 예컨대, 정제, 캅셀제, 분제, 주사, 티스푼형 등의 투여 단위 당, 상술된 유효 투여량을 전달하기에 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 이때 약제학적 조성물은 예컨대, 정제, 캅셀제, 티스푼형, 주사제, 좌제, 티스푼형 등의 투여 단위 당 약 0.01 mg 내지 1000 mg 또는 그 안의 임의 범위를 함유할 것이며, 1일 체중당 약 0.01 mg 내지 300 mg 또는 그 안의 임의 범위, 바람직하게는 1일 체중당 약 0.5 mg 내지 50 mg 또는 그 안의 임의 범위의 용량으로 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료되는 증상의 경중도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 1일 투여 또는 주기 후 투여(post-periodic dosing)의 이용이 사용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여에 대해 또는 흡입법 또는 통기법에 의한 투여에 대해, 정제, 환제, 캅셀제, 티스푼형, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현택액, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플제, 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여형으로 존재한다. 다른 한편으로, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사에 대해 데포 제제로 제공되도록 개조될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우에는, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그테슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 타정 성분, 및 다른 약제학적 희석제, 예컨대 물과 혼합하여, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물에 균일하게 분산되어 있어, 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제과 같은 동등하게 효과적인 제형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이 고체 예비제제 조성물은 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500 mg으로 함유하는 상술된 유형의 단위 제형으로 세분될 수 있다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 다른 방식으로 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 이는 후자의 것이 전자의 것을 둘러 싼 형태이다. 두 성분은 위에서 분해되는 것을 저해하고 내부 성분이 십이지장을 그대로 통과하거나 방출을 지연시키도록 제공되는 장용층(enteric layer)으로 분리될 수 있다. 이와 같은 장용층 또는 코팅을 위해 다양한 물질이 사용될 있는데, 이러한 물질로는 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 폴리머 산을 들 수 있다.
본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사로 투여될 수 있도록 포함될 수 있는 액제 형태는, 수용액, 적합하게 착향 시럽, 수성 또는 유성 현탁제, 및 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 낙화생유와 같은 식용유를 함유한 착향 유액 뿐 아니라 엘릭시르 및 유사 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁제에 적합한 분산제 또는 현탁제는 트래거칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 또는 천연 검을 포함한다.
본 발명에 기재된 ORL-1 수용체로 매개되는 장애 및 병태의 치료방법은 또한 본 원에 정의된 바와 같은 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 수행될 수도 있다. 약제학적 조성물은 약 0.01 mg 내지 1000 mg, 또는 그 사이의 임의 범위; 바람직하게는 약 10 내지 500 mg, 또는 그 사이의 임의 범위의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택된 투여 방식에 적합한 임의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캅셀제(각각 즉방출, 정기 방출 및 서방제를 포함함), 과립제 및 티스푼형과 같은 고체 형태, 및 용액제, 시럽, 엘릭시르제, 유제 및 현탁제와 같은 액제 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액제, 유제 및 현탁제를 포함한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 1일 총 용량이 하루에 2, 3 또는 4 회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용에 의해서나, 또는 경피적 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위해서, 제형 투여는 물론 용량 요법을 통해 간헐적이기 보다는 지속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약제학적으로 허용되는 경구용 무독성 불활성 담체와 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수 있다. 적합한 결합제는, 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래거칸트 또는 소듐 올레에이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
적절히 향미된 현탁 또는 분산화제 중의 액체 형태는 예를 들어 트래거칸트, 아카시아, 메틸 셀룰로스 등과 같은 합성 및 천연 검을 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대해 무균 현탁액 및 용액제가 바람직하다. 정맥내 투여가 요구되는 경우에는, 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로 본 원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Is)의 화합물의 염을 통상적인 약제 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 긴밀히 혼합하는데, 이때 담체는 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구)에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 적합한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 이들 약제학적으로 허용가능한 일부 담체에 대한 설명은 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain 출판]에서 찾아볼 수 있다.
조성물의 제제화 방법은 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc] 등의 다수 문헌에 기술되었다.
본 발명의 염은 ORL-1 수용체로 매개되는 장애 또는 병태의 치료가 필요한 경우에는 언제나, 상기 임의 조성물 형태로 업계에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 투여될 수 있다.
제품의 1일 용량은 성인에게 1일 체중 kg당 0.01 내지 300 mg, 또는 그 안의 임의 범위로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료할 환자에게서 투여량의 증상적 조절을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 300 mg, 또는 그 안의 범위의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 약 100.0 mg, 또는 그 안의 임의 범위이다. 보다 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 1.0 mg 내지 약 50.0 mg, 또는 그 안의 임의 범위이다. 보다 더욱 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 1.0 mg 내지 약 25.0 mg, 또는 그 안의 임의 범위이다. 보다 더욱 더 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 1.0 mg 내지 약 5.0 mg, 또는 그 안의 임의 범위이다. 화합물은 1일 1 내지 4회 요법으로 투여될 수 있다.
최적의 투여량은 당업자들이 용이하게 결정할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 위력, 투여 방식 및 질환 상태의 진전에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 환자와 관련한 요인들이 투여량 조절에 필요하게 할 것이다.
당업자들은 공지되어 일반적으로 받아들이고 있는 적절한 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 생체내 및 시험관내 시험 둘 다를 이용하여 주어진 장애를 치료 또는 예방할 수 있는 시험 화합물의 능력을 예측할 수 있음을 인식하고 있을 것이다.
당업자들이라면 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 업계에 익히 공지된 방법에 따라 수행될 수 있음을 또한 인정할 것이다.
이하 실시예가 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되나, 이후 청구범위에 기술된 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.
이하 실시예에서는, 일부 합성 생성물이 잔사로 분리된 것으로 설명되었다. 당업자들은 "잔사" 라는 용어가 생성물이 분리된 물리적 상태를 제한하지 않고, 고체, 오일, 포움, 검, 시럽 등을 포함할 수 있는 것임을 알고 있을 것이다.
하기 실시예 1, 2 및 3은 표제 화합물의 합성 방식/절차 및/또는 정제 및/또는 결정화에 대한 것이다, 표제 화합물의 몇몇 배치가 후술하는 방식을 이용하여 제조되었다.
실시예 1
화학식 (Is) 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염의 결정화
3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(3O g)을 IPA(10O mL)에서 가열하여 용해시키고, 얻은 혼합물을 70 내지 80 ℃로 유지하면서 IPA(25O g) 중의 2-케토-L-굴론산(68.7 g, 0.235 mol)의 가온 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 약 15 내지 30 분동안 유지한 후, 약 1 내지 2 시간에 걸쳐 25 ℃로 냉각하였다. 얻은 고체를 진공 여과로 수집하고, IPA(7O g)로 세척한 뒤, 진공 오븐에서 60 ℃로 건조시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
실시예 2
화학식 (Is) 화합물의 비스-2-케토-L 굴론산 염으로부터 화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염의 직접 제조
물(11 mL) 중의 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 비스-2-케토-L-굴론산 염(10 g, 10 mmol) 및 황산(1.1 g, 11 mmol)을 약 75 내지 8O ℃로 가열한 후, 얻은 용액을 에탄올(6O g)로 처리하였다. 5O ℃로 냉각하여 침전을 형성시켰다. 반응 혼합물을 약 1.5 내지 2 시간에 걸쳐 20 내지 25 ℃로 냉각한 다음, 약 10 내지 12 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에탄올(3O g)로 세척한 후, 진공 오븐에서 60 ℃로 건조시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
실시예 3
화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염의 재결정화
물(95 mL) 중의 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 비스-2-케토-L-굴론산 염(3.3 g, 5.74 mmol)을 100 ℃로 가열하였다. 얻은 용액을 뜨거운 채로 여과하고, 여액을 감압 및 감소된 온도(50 mbar, 6O ℃)에서 농축하여 물 약 8O g을 제거하였다. 반응 온도를 60 내지 70 ℃로 유지하면서, 에탄올(34 mL)을 첨가하였다. 침전이 시작되면, 반응을 약 1.5 내지 2 시간에 걸쳐 25 ℃로 냉각시키고, 약 12 내지 14 시간동안 교반을 계속하였다. 고체를 진공 여과로 분리하고, 물(2×7 mL) 및 에탄올(9 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 6O ℃로 건조시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
실시예 4
화합물 (Is)의 결정성 모노-설페이트 염의 제조
에탄올(1 mL) 중의 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(50 mg)을 1 당량의 18M H2SO4 및 물(0.2 mL)로 처리한 후, 가열하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 얻은 용액을 밤새 실온으로 천천히 냉각시켰다. 얻은 고체를 수집하고, 필터 패드상에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
196 ℃에서 용융이 최초로 개시되어 210 ℃ 및 224 ℃에서 피크에 이른다.
실시예 5
화합물 (Is)의 모노-하이드로클로라이드 염의 제조
메탄올(1O mL) 및 3-메틸-1-부탄올(5 mL) 중의 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(0.5 g, 1.0 mmole)을 염화수소(디에틸 에테르중, 1.05 mmole; 1.05 mL)로 처리하였다. 얻은 혼합물을 80 ℃로 가온하고, 메탄올(1 mL)로 희석하였다. 냉각시 침전이 관찰되었다. 고체를 여과하고, IPA로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 6
화합물 (Is)의 디-하이드로클로라이드 염의 제조
3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1 당량의 HCl(수성)과 메탄올/1-부탄올의 1:1 혼합물(각각 450 mg/mL)에서 반응시켜 표제 화합물을 웰 플레이트에서 제조하였다. 용매를 서서히 증발시켜 표제 화합물을 잔사로 수득하였다.
실시예 7
3-(3- 아미노-2-(R)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.51데칸-4-온의 결정성 모노-설페이트 염을 포함하는 고체 제형
표 3에 주어진 조성을 이용하여 화학식 (Is) 화합물의 결정성 모노-설페이트 염을 포함하는 고체 정제 제형을 제조하였다. 성분들을 혼합하고, 공지 방법에 따라 정제로 타정하였다. 하기 표에서, 약어 BHA는 부틸화 하이드록시톨루엔을 나타내고, 약어 BTA는 부틸화 하이드록시아니솔을 나타낸다. PROSOLV HD90®은 98% 미결정성 셀룰로스 및 2% 콜로이드성 이산화규소로 구성된 규화된 고밀도 미결정성 셀룰로스이다. 크로스포비돈(CROSPOVIDONE)은 가교 N-비닐-2-피롤리돈의 합성 단일중합체이다.
표 3:
고체 정제 제형
Figure 112009038913018-PCT00013
상기 명세서는 예시 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하고 있지만, 본 발명의 실시는 다음의 청구범위 및 이들의 대등물내에 포함된 통상의 변형, 개작 및/또는 수정 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (Is) 화합물의 설페이트 염:
    Figure 112009038913018-PCT00014
  2. 제 1 항에 있어서, 모노-설페이트 염임을 특징으로 하는 설페이트 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 결정성임을 특징으로 하는 설페이트 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 비흡습성임을 특징으로 하는 설페이트 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 무수물임을 특징으로 하는 설페이트 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 결정성, 비흡습성 및 무수 모노-설페이트 염임을 특징으로 하는 하기 화학식 (Is) 화합물의 설페이트 염:
    Figure 112009038913018-PCT00015
  7. 하기 X선 분말 회절 패턴 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (Is) 화합물의 결정성 모노-설페이트 염:
    Figure 112009038913018-PCT00016
    Figure 112009038913018-PCT00017
  8. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  11. 치료적 유효량의 제 1 항의 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, ORL-1 수용체로 매개되는 장애 또는 병태의 치료 방 법.
  12. 제 11 항에 있어서, ORL-1 수용체로 매개되는 장애 또는 병태가 불안, 우울증, 공황, 조증, 치매, 양극성 장애, 약물 남용, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 천식, 기침, 정신병, 정신분열증, 간질, 고혈압, 비만, 섭식 장애, 갈망(craving), 당뇨병, 심부정맥, 과민성 대장 증후군, 크론병, 요실금, 부신 장애, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), 알쯔하이머병, 인지 장애, 기억 장애 및 기분 불안정성으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 치료적 유효량의 제 8 항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 불안, 우울증, 공황, 조증, 치매, 양극성 장애, 약물 남용, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 천식, 기침, 정신병, 정신분열증, 간질, 고혈압, 비만, 섭식 장애, 갈망, 당뇨병, 심부정맥, 과민성 대장 증후군, 크론병, 요실금, 부신 장애, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), 알쯔하이머병, 인지 장애, 기억 장애 및 기분 불안정성으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 장애가 우울증, 불안, 알콜 남용 및 섭식 장애로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 하기 화학식 (Is) 화합물의 2-케토-L-굴론산 염:
    Figure 112009038913018-PCT00018
  16. 제 15 항에 있어서, 결정성 비흡습성 모노-푸마레이트 염임을 특징으로 하는 2-케토-L-굴론산 염.
  17. 제 15 항에 있어서, 결정성 비흡습성 비스-2-케토-L-굴론산 염임을 특징으로 하는 하기 화학식 (Is)의 화합물의 2-케토-L-굴론산 염:
    Figure 112009038913018-PCT00019
  18. 제 17 항에 있어서, 하기의 X선 분말 회절 패턴 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (Is) 화합물의 결정성 비스-2-케토-L-굴론산 염:
    Figure 112009038913018-PCT00020
    Figure 112009038913018-PCT00021
  19. 화학식 (XIVs)의 화합물을 이소인돌-1,3-디온과 반응시킨 후, 무기 염기의 존재하에 산과 반응시켜 상응하는 하기 화학식 (Is)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Is)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009038913018-PCT00022
    Figure 112009038913018-PCT00023
  20. 제 19 항에 있어서, 산이 황산임을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 무기 염기가 수산화칼슘임을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 화학식 (Is)의 화합물을 황산 및 비스-2-케토-L-굴론산 으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 산과 반응시켜 상응하는 산 부가염을 수득하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서,
    (a) 화학식 (Is)의 화합물을 2-케토-L-굴론산과 반응시켜 상응하는 화학식 (Is) 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염을 수득하고;
    (b) 화학식 (Is) 화합물의 비스-2-케토-L-굴론산 염을 알콜중에 물의 존재하에서 황산과 반응시켜 상응하는 화학식 (Is)의 화합물의 결정성 모노-설페이트 염을 수득하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  24. 화학식 (Is) 화합물의 모노-설페이트 염을 알콜/물 혼합물로부터 재결정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (Is) 화합물 결정성 모노-설페이트 염의 정제 방법:
    Figure 112009038913018-PCT00024
  25. 제 24 항에 있어서, 알콜/물 혼합물이 에탄올/물 및 IPA/물로 구성된 그룹으 로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
KR1020097013406A 2006-11-28 2007-11-14 3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염 KR20090083954A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86137806P 2006-11-28 2006-11-28
US60/861,378 2006-11-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090083954A true KR20090083954A (ko) 2009-08-04

Family

ID=39145092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097013406A KR20090083954A (ko) 2006-11-28 2007-11-14 3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8703948B2 (ko)
EP (1) EP2102206B1 (ko)
JP (1) JP5727139B2 (ko)
KR (1) KR20090083954A (ko)
CN (2) CN103202840B (ko)
AR (1) AR063982A1 (ko)
AU (1) AU2007325355A1 (ko)
CA (1) CA2670858C (ko)
CL (1) CL2007003406A1 (ko)
CR (1) CR10898A (ko)
EA (1) EA200970517A1 (ko)
EC (1) ECSP099365A (ko)
IL (1) IL198793A0 (ko)
MX (1) MX2009005641A (ko)
NO (1) NO20092416L (ko)
PE (1) PE20081300A1 (ko)
TW (1) TW200838862A (ko)
UY (1) UY30746A1 (ko)
WO (1) WO2008067167A1 (ko)

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155699A (en) 1960-03-30 1964-11-03 Mobay Chemical Corp Purification of isocyanates by reduction of the hydrolyzable chlorine and acid content
US3161644A (en) 1962-06-22 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-benzyl-4-substituted piperidines
US3155670A (en) 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes
US3238216A (en) 1963-06-20 1966-03-01 Res Lab Dr C Janssen N V Substituted 1, 3, 8-triaza-spiro (4, 5) decanes
US3839340A (en) 1968-09-27 1974-10-01 Fmc Corp Substituted 1,3,8-triazaspiro{8 4.5{9 decanes
US3629267A (en) 1968-10-28 1971-12-21 Smith Kline French Lab Benzoheterocyclicalkyl derivatives of 4-(2-keto -1-benzimidazolinyl)-piperidine 4-(2-keto - 1 - benzimidazolinyl) -1 2 3 6 tetrahydropyridine 1 - phenyl - 1 3 8-triazaspiro(4 5)decan - 4 - one and 2 4 9-triazaspiro(5 5)undecan-1 3 5-trione
US3859340A (en) 1970-09-09 1975-01-07 Squibb & Sons Inc ' -methylfluorene-2-acetic acid
US4020072A (en) 1976-05-04 1977-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
JPS54109983A (en) * 1978-02-13 1979-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Novel spiroamine derivative and its preparation
US4329363A (en) 1978-09-08 1982-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
US4526896A (en) 1978-12-26 1985-07-02 Riker Laboratories, Inc. Tetrazol-5-yl 2-nitro-3-phenylbenzofurans and antimicrobial use thereof
JPS57212180A (en) 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound
WO1988000190A1 (en) 1986-06-25 1988-01-14 Massachusetts Institute Of Technology Optically active derivatives of glycidol
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
DE4135473A1 (de) 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag Triazaspirodecanon-methylchromane
JPH08500326A (ja) 1991-12-27 1996-01-16 ベス イスラエル ホスピタル アソシエイション 免疫抑制剤としてのスピペロンまたはスピペロン誘導体の使用
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH11500100A (ja) 1993-09-09 1999-01-06 サイオス ノバ インコーポレイテッド 偽ペプチドおよび非ペプチドブラジキニンレセプターアンタゴニスト
US5739336A (en) 1995-06-23 1998-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives
US5821219A (en) 1995-08-11 1998-10-13 Oregon Health Sciences University Opioid antagonists and methods of their use
NZ500927A (en) 1996-03-29 2004-11-26 Pfizer 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives
CA2226058C (en) 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
SI0921125T1 (en) 1997-12-05 2002-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3,8-Triazaspiro(4,5)decan-4-on derivatives
DK0921125T3 (da) 1997-12-05 2002-05-13 Hoffmann La Roche 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on-derivater
WO1999059997A1 (en) 1998-05-18 1999-11-25 Novo Nordisk A/S Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
US6277991B1 (en) 1998-05-18 2001-08-21 Novo Nordisk A/S 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
DE69900220T2 (de) 1998-06-12 2002-05-08 Hoffmann La Roche Diaza-spiro[3,5]nonan-Derivate
AU4562799A (en) 1998-06-15 2000-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ID29137A (id) 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP0997464B1 (en) 1998-10-23 2005-02-16 Pfizer Inc. 1,3,8-Triazaspiro[4,5] decanone compounds as orl1-receptor agonists
TR200101412T2 (tr) 1998-11-20 2001-10-22 Smithkline Beecham S.P.A. Yeni bileşikler.
JP2000169476A (ja) 1998-12-09 2000-06-20 Banyu Pharmaceut Co Ltd ４−オキソイミダゾリジン−５−スピロ−含窒素複素環式化合物
WO2001036418A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Novel triazaspirodecanones with high affinity for opioid receptor subtypes
DE19956598A1 (de) 1999-11-25 2001-06-13 Bosch Gmbh Robert Ventil zum Steuern von Flüssigkeiten
JP3989247B2 (ja) 1999-12-06 2007-10-10 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン受容体親和性を有するトリアゾスピロ化合物
JP2005231995A (ja) 1999-12-22 2005-09-02 Meiji Seika Kaisha Ltd オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストとして有用なスピロ化合物
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
AU2001262729A1 (en) 2000-06-14 2001-12-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd 4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogenous heterocycle compounds
JP4601254B2 (ja) 2001-04-10 2010-12-22 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド Ｏｒｌ−１受容体介在障害の治療に有用な１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
NZ528978A (en) 2001-04-18 2004-06-25 Euro Celtique S Spiropyrazole compounds
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
CA2454785C (en) 2001-07-23 2010-09-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-oxoimidazolidine-2-spiropiperidine derivatives
US20040014955A1 (en) * 2001-12-17 2004-01-22 Carlos Zamudio Identification of essential genes of cryptococcus neoformans and methods of use
WO2003064425A1 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Pfizer Japan Inc. N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor
MXPA05002622A (es) * 2002-09-09 2005-09-08 Johnson & Johnson Derivados de 1,3,8,-triazaespiro [4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo utiles para el tratamiento de desordenes mediados por el receptor opioide huerfano.
CN101031296A (zh) * 2004-08-19 2007-09-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
AU2006252781A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel 3-spirocyclic indolyl derivatives useful as ORL-1 receptor modulators
EA200970518A1 (ru) 2006-11-28 2009-12-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Способы лечения злоупотребления алкоголем, хронического алкоголизма и алкогольной зависимости
CN101679430B (zh) 2007-04-09 2013-12-25 詹森药业有限公司 用于治疗焦虑和抑郁症的作为orl-1受体的配体的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物
US20100076003A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007003406A1 (es) 2008-08-22
CR10898A (es) 2009-10-30
EA200970517A1 (ru) 2009-12-30
IL198793A0 (en) 2010-02-17
JP2010511054A (ja) 2010-04-08
UY30746A1 (es) 2008-05-31
NO20092416L (no) 2009-08-21
CA2670858C (en) 2015-01-13
AU2007325355A1 (en) 2008-06-05
CN101622254A (zh) 2010-01-06
US8703948B2 (en) 2014-04-22
TW200838862A (en) 2008-10-01
CN103202840B (zh) 2015-02-11
EP2102206B1 (en) 2015-04-08
EP2102206A1 (en) 2009-09-23
US20080176882A1 (en) 2008-07-24
PE20081300A1 (es) 2008-09-17
JP5727139B2 (ja) 2015-06-03
AR063982A1 (es) 2009-03-04
ECSP099365A (es) 2009-06-30
MX2009005641A (es) 2009-06-05
WO2008067167A1 (en) 2008-06-05
CA2670858A1 (en) 2008-06-05
CN101622254B (zh) 2013-05-29
CN103202840A (zh) 2013-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1461040B1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
JP2008542375A (ja) Ｏｒｌ−１受容体モジュレーターとして有用な新規３−スピロ環式インドリル誘導体
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
EP2616460B1 (en) Heterocyclic compounds for treating or preventing disorders caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine.
EP0807110B1 (en) Enterokinetic benzamide
KR0163413B1 (ko) 신경이완성 퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a] 피라진
EP0376624A1 (en) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole derivatives and their preparation
EP1572672A1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
RU2662157C2 (ru) 2-пиридоновое соединение
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JP2012503000A (ja) Ｏｒｌ−１受容体調節因子として有用な５−オキサゾリジン−２−オン置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
EP1425281B1 (en) Tricyclic CRF receptor antagonists
KR20090083954A (ko) 3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염
EP0457243A1 (en) Novel tricyclic compounds
CN1126995A (zh) 抗过敏咪唑并吖庚因
KR20110052686A (ko) 피리딘 유도체의 결정질 형태
CN112759546B (zh) 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途
CN112759538B (zh) 3-(二甲氨基甲基)环己-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途
CA2997501A1 (en) Therapeutic compound for pain and synthesis thereof
WO2023249872A1 (en) Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
WO2024028458A2 (en) Muscarinic receptor agonists
EP1409490B1 (en) 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta a|naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
EP1421086B1 (en) 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY
WO2021026375A1 (en) Fused bicyclic compounds for the treatment of pain
WO2023249871A1 (en) Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid