KR20090077003A - 화합물 - Google Patents

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KR20090077003A
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레슬리 다킨
케빈 데일
발레 데이비드 델
토마스 게로
클라우드 아포나 오고에
데이비드 스코트
시아올란 정
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 CSF-1R 키나제 억제 활성을 보유하고 따라서 이의 항암 활성에 유용하여 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009032551795-PCT00048
.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF-1R) 키나제 억제 활성을 보유하고 따라서 이의 항암 활성에 유용하여 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포 신호전달에서 중요한 역할을 하고 세포 증식, 생존, 혈관형성, 침윤 및 전이를 비롯한 다양한 암 관련 과정에 관여하는 단백질 키나제의 하위군이다. CSF-1R을 비롯한 96종 이상의 상이한 RTK가 존재하는 것으로 생각된다.
CSF-1R 또는 c-fms는 원래 고양이 육종 바이러스에서 유래하는 발암유전자 v-fms로서 확인되었다. CSF-1R은 c-Kit, fms-관련 티로신 키나제 3(Flt3) 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체 α 및 β(PDGFRα 및 PDGFRβ와 함께 Ⅲ형 RTK 중 하나이다. 상기 모든 키나제는 종양형성 과정과 연관되어 왔다. CSF-1R은 미성숙 130 kDa 막관통 단백질로서 정상적으로 발현되고, 최종적으로 성숙한 145-160 kDa 세포 표면 N-결합된 글리코실화 단백질을 생성한다. 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF 또는 CSF-1), CSF-1R의 리간드는 수용체와 결합하여 수용체의 이합체화, 자가 인산화 후, 하향 신호 전달 캐스케이드의 활성화를 유도한다(C.J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243).
CSF-1R은 단핵 포식세포 계통의 골수 세포 및 이들의 골수 전구 세포뿐만 아니라 정상 휴식 중이 아닌 수유 중의 유방 조직에서의 유관 및 유선포의 상피 세포에서 정상적으로 발현된다. CSF-1R 활성화는 단핵세포/대식세포 계통의 세포의 증식, 생존, 이동 및 분화를 자극한다. 성숙한 대식세포는 정상적인 조직 발달 및 면역 방어에서 중요한 역할을 한다(F.L. Pixley 및 E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638). 예를 들어, 조골세포는 CSF-1을 분비하고 파골세포 전구 세포 상에서 상기 수용체를 활성화시켜 성숙한 파골세포로의 분화를 유도한다(S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508). CSF-1R 축은 태반 발달, 태아 착상, 유선관 및 소엽꽈리 발달 및 수유에서 중요한 역할을 한다(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
CSF-1에 의하거나 이에 의하지 않은 CSF-1R의 트랜스팩션은 NIH3T3(Rat2) 및 난소 과립막 세포의 형질 변환 및 생체 내 종양형성을 유도한다. 자가분비 및/또는 측분비 신호 전달 메카니즘은 종양 상피 및 종양 관련 대식세포에서 CSF-1R의 활성화와 관련이 있다. CSF-1R 및/또는 이의 리간드의 비정상 발현 및 활성화는 인간 골수성 백혈병, 전립선, 유방, 난소, 자궁내막 및 다양한 기타 암에서 발견되어 왔다. 많은 연구가 CSF-1R의 과다 발현이 상기 암 중 일부에서 불량한 예후와 연관되어 있다는 것을 증명하였다. 또한, CSF-1/CSF-1R 축은 종양 관련 대식세포의 조절 에서 중요한 역할을 하며, 이는 종양 혈관 형성, 침윤 및 진전에서 중요한 역할을 하는 것으로 주장되어 왔다(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009032551795-PCT00001
상기 식 중,
R 1 및 R 2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R 1 또는 R 2 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R7에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R8로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 3 는 수소 또는 할로이고;
R 4 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 1 이상의 R9에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R10로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
또는 여기서 2개의 R 4 기가 인접하는 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 임의로 탄소환 고리 또는 복소환 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 1 이상의 R11에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 복소환 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0∼3이며; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하고;
R 5 , R 7 , R 9 및 R 11 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-로부터 선택되고; 여기서, R5, R7, R9 및 R11은 서로 독립적으로 1 이상의 R15에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R16으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 13 및 R 14 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-, -C(O)-, -N(R18)C(O)-, -C(O)N(R19)-, -S(O)s-, -SO2N(R20)- 또는 -N(R21)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R 17 , R 18 , R 19 , R 20 및 R 21 은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고 s는 0∼2이고;
R 6 , R 8 , R 10 , R 12 및 R 16 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며; 여기서 R6, R8, R10, R12 및 R16은 서로 독립적으로 1 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R 15 및 R 22 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택되며;
단, R1이 페닐 또는 피리드-4-일인 경우, R2는 수소가 아니다.
본 발명의 추가 특성에 따라서, 화학식 (I)의 화합물(상기 예시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 상기 식 중,
R 1 및 R 2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R 1 또는 R 2 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R7에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R8로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 3 는 수소 또는 할로이고;
R 4 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, R4는 1 이상의 R9에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R10로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
또는 여기서 2개의 R 4 기가 인접하는 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 탄소환 고리 또는 복소환 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 탄소환 또는 복소환 고리는 1 이상의 R11에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 복소환 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n는 0∼3이며; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하고;
R 5 , R 7 , R 9 및 R 11 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-로부터 선택되며; 여기서, R5, R7, R9 및 R11은 서로 독립적으로 1 이상의 R15에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우에, 그 질소는 R16으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 13 및 R 14 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-, -C(O)-, -N(R18)C(O)-, -C(O)N(R19)-, -S(O)s-, -SO2N(R20)- 또는 -N(R21)SO2-로부터 선택되고; 여기서 R 17 , R 18 , R 19 , R 20 및 R 21 은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며 s는 0∼2이고;
R 6 , R 8 , R 10 , R 12 및 R 16 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고;
R 15 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택되며;
단, R1이 페닐 또는 피리드-4-일인 경우, R2는 수소가 아니다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 개개의 알킬기, 예컨대 '프로필'이라 일컫는 것은 직쇄 경우에만 특정적이며, 개개의 분지쇄 알킬기, 예컨대 '이소프로필'이라 일컫는 것은 분지쇄 경우에만 특정적이다. 예를 들어, 'C1-6알킬'은 C1-4알킬, C1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 규칙이 다른 라디칼에 적용되며, 예를 들어 '페닐C1-6알킬'은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 '할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환기가 '1 이상'의 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 명시된 기로부터 선택된 모든 치환기 또는 명시된 기 중 2 이상으로부터 선택된 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
'헤테로시클릴'은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 4∼12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화의 단일환 또는 이중환 고리이며, 이는 달리 명시되지 않는 경우, 탄소 또는 질소 결합되며, -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 용어 '헤테로시클릴'의 예 및 적합한 의미는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드가 있다. 용어 '헤테로시클릴'의 구체적인 예로는 피라졸릴이 있다. 본 발명의 한 양태에서, '헤테로시클릴'은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5∼6개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화의 단일환 고리이며, 이는 달리 명시되지 않는 경우, 탄소 또는 질소 결합되며, -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다.
'카르보시클릴'은 3∼12개의 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화의 단일환 또는 이중환 고리이며; 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특히, '카르보시클릴'은 5∼6개의 원자를 함유하는 단일환 고리 또는 9∼10개의 원자를 함유하는 이중환 고리이다. '카르보시클릴'에 대한 적합한 의미는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다. '카르보시클릴'의 구체적인 예로는 페닐이 있다.
'2개의 R4 기가 인접하는 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 탄소환 고리 또는 복소환 고리를 임의로 형성할 수 있다.' 따라서, 상기 '탄소환 고리' 또는 '복소환 고리'는 화학식 (I)의 페닐 고리에 융합된다.
'복소환 고리'는 2개의 탄소 원자가 화학식 (I)의 페닐 고리와 공유되는 3∼8개의 탄소 원자를 함유하는 부분 포화 또는 전부 불포화된 단일환 고리이며; 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 페닐 고리에 융합된 '탄소환 고리'의 적합한 예로는 인다닐(탄소환 고리가 부분 포화된 5원 고리임) 및 나프틸(탄소환이 전부 불포화된 6원 고리임)을 들 수 있다.
'복소환 고리'는 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고 2개의 원자가 화학식 (I)의 페닐 고리와 공유되는 탄소 원자인 4∼8개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 전부 불포화된 단일환 고리이며; 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 화학식 (I)의 페닐 고리에 융합된 '복소환 고리'의 적합한 예로는 인돌리닐(복소환 고리는 1개의 질소 원자를 함유하는 부분 포화된 5원 고리임) 및 퀴녹살리닐(복소환 고리는 2개의 질소 원자를 함유하는 전부 불포화된 6원 고리임)을 들 수 있다.
'C1-6알카노일옥시'의 예로는 아세톡시가 있다. 'C1-6알콕시카르보닐'의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다. 'C1-6알콕시'의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 들 수 있다. 'C1-6알카노일아미노'의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 들 수 있다. 'C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임)'의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 들 수 있다. 'C1-6알카노일'의 예로는 프로피오닐 및 아세틸을 들 수 있다. 'N-(C1-6알킬)아미노'의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노를 들 수 있다. 'N,N-(C1-6알킬)2아미노'의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 들 수 있다. 'C2-6알케닐'의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 있다. 'C2-6알키닐'의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다. 'N-(C1-6알킬)설파모일'의 예로는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이 있다. 'N-(C1-6알킬)2설파모일'의 예로는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이 있다. 'N-(C1-6알킬)카르바모일'의 예로는 N-(C1-4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. 'N,N-(C1-6알킬)2카르바모일'의 예로는 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. 'C1-6알킬설포닐'의 예로는 메실, 에틸설포닐 및 이소프로필설포닐이 있다. 'C1-6알킬설포닐아미노'의 예로는 메실아미노, 에틸설포닐아미노 및 이소프로필설포닐아미노가 있다. 'C1-6알콕시카르보닐아미노'의 예로는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노가 있다. 'C1-6알콕시카르보닐아미노'의 예로는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노가 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로 수용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
일부 화학식 (I)의 화합물은 키랄 센터 및/또는 기하 이성질체 센터(E- 및 Z-이성질체)를 가질 수 있으며, 본 발명은 CSF-1R 키나제 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 광학적, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 CSF-1R 키나제 억제 활성을 보유하는 화학식 (I)의 화합물의 일부 또는 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물이 용매화뿐만 아니라 비용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 CSF-1R 키나제 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
다양한 기들의 특성 의미는 하기와 같다. 이러한 의미는 이전 또는 이후에 정의되는 임의의 정의, 청구의 범위 또는 실시양태와 적절한 경우에 사용될 수 있다.
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, R1은 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고; 여기서 R1은 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고; 여기서, R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R1은 1 이상의 R7에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R8로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R1은 C1-6알콕시로부터 선택된다.
R1은 메톡시로부터 선택된다.
R1은 에톡시로부터 선택된다.
R1은 카르보시클릴 또는 C1-6알콕시로부터 선택된다.
R1은 시클로프로필, 메톡시 또는 에톡시이다. R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R2는 1 이상의 R7에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R8로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R2는 C1-6알콕시로부터 선택된다.
R2는 메톡시로부터 선택된다.
R2는 에톡시로부터 선택된다.
R2는 C1-6알킬, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로시클릴기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는 R2는 C1-6알콕시로부터 선택되며; 여기서
R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-으로부터 선택되고;
R13 및 R14은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소이고;
R6는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되며; 여기서 R6 는 1 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R22는 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된다.
R2는 프로필, 프로프-1-이닐, 시클로프로필, 이속사졸-4-일, 피롤-2-일, 피리미딘-5-일, 피리드-4-일, 피라졸-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일, 피페리딘-4-일 또는 피리드-3-일로부터 선택되고; 여기서 상기 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는 R2는 메톡시로부터 선택되며;
R5는 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 시클로프로필-R13-, 테트라히드로-2H-피란-2-일-R14- 또는 피페리딘-1-일-R14-로부터 선택되고;
R13 및 R14는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소이고;
R6는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 아세틸, 프로피오닐, t-부톡시카르보닐로부터 선택되며; 여기서, R6는 1 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R22는 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된다.
R2는 1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딜, 1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]-4-피페리딜, 1-아세틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 1-아세틸-4-피페리딜, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-2-일, 1-이소부틸피라졸-4-일, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-메틸-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 3-(1-피페리딜)프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3-아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 3-히드록시프로필, 3-피리딜, 4-피페리딜, 4-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-옥소-1H-피리딘-3-일, 시클로프로필, 메톡시, 피리미딘-5-일, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필 또는 3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R1 또는 R2는 C1-6알콕시로부터 선택되며;
R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-로부터 선택되고;
R13 및 R14은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-으로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소이고;
R6는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되며; 여기서 R6는 1 이상의 R22에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R22는 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R1 또는 R2는 C1-6알콕시로부터 선택되며; 여기서
R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-로부터 선택되고;
R13 및 R14은 독립적으로 직접 결합, -O- 또는 -N(R17)-로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소이고;
R6는 C1-6알킬, C1-6알카노일 및 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
다른 R1 또는 R2는 C1-6알콕시로부터 선택되고; 여기서
R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-로부터 선택되며;
R13 및 R14은 독립적으로 직접 결합, -O- 또는 -N(R17)-로부터 선택되고; 여기서 R17은 수소로부터 선택되며;
R6는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 프로필, 프로프-1-이닐, 시클로프로필, 이속사졸-4-일, 피롤-2-일, 피리미딘-5-일, 피리드-4-일, 피라졸-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일, 피페리딘-4-일 또는 피리드-3-일로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2 는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되며;
R5는 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 시클로프로필-R13-, 테트라히드로-2H-피란-2-일-R14- 또는 피페리딘-1-일-R14-으로부터 선택되고;
R13 및 R14은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소이고;
R6는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 아세틸, 프로피오닐, t-부톡시카르보닐로부터 선택되고; 여기서 R6 는 1 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R22는 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 프로필, 프로프-1-이닐, 시클로프로필, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 이속사졸-4-일, 피라졸-4-일, 6-옥소-1H-피리딘-3-일, 3-피리딜, 피롤-2-일, 4-피페리딜, 4-피리딜, 피리미딘-5-일, 피라졸릴-4-일 또는 3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일로부터 선택되고; 여기서, 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되며; 여기서
R5는 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 시클로프로필-R13-, 테트라히드로피란-2-일-R14- 또는 피페리드-1-일-R14-으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 독립적으로 직접 결합, -O- 또는 -N(R17)-로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소이며;
R6는 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 아세틸 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 프로필, 프로프-1-이닐, 시클로프로필, 이속사졸-4-일, 피롤-2-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-3-일, 피라졸-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 또는 피리딘-4-일로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되며; 여기서
R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 시클로프로필-R13- 또는 피페리딘-1-일-R14-로부터 선택되고;
R13 및 R14은 독립적으로 직접 결합, -O- 또는 -N(R17)-로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소로부터 선택되고;
R6는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 3-히드록시프로필, 3-피페리딘-1-일프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-아미노프로필, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필, 3-(3,4,5,6-테트라히드로피란-2-일옥시)프로필, 시클로프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 피리딘-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 피롤-2-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 1-이소부틸피라졸-4-일로부터 선택되고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딜, 1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]-4-피페리딜, 1-아세틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 1-아세틸-4-피페리딜, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-2-일, 1-이소부틸피라졸-4-일, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-메틸-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 3-(1-피페리딜)프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3-아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 3-히드록시프로필, 3-피리딜, 4-피페리딜, 4-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-옥소-1H-피리딘-3-일, 시클로프로필, 피리미딘-5-일, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필 또는 3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필로부터 선택되고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-아세틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-2-일, 1-이소부틸피라졸-4-일, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-메틸-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 3-(1-피페리딜)프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3-아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 3-히드록시프로필, 3-피리딜, 4-피페리딜, 4-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-옥소-1H-피리딘-3-일, 시클로프로필 및 피리미딘-5-일로부터 선택되고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된다.
R1은 메톡시, 에톡시 또는 시클로프로필이다.
R2는 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필, 3-(3,4,5,6-테트라히드로피란-2-일옥시)프로필, 1-아세틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 1-이소부틸피라졸-4-일, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-2-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 3-(1-피페리딜)프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3-아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 3-히드록시프로필, 3-피리딜, 4-피페리딜, 4-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-옥소-1H-피리딘-3-일, 시클로프로필, 메톡시 또는 피리미딘-5-일이다.
R3는 수소이다.
R3는 할로이다.
R4는 할로 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
R4는 플루오로, 클로로, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
R4는 플루오로, 클로로 및 에틸로부터 선택된다.
n은 0이다.
n은 1이다.
n은 2이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하다.
n은 3이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하다.
n은 1 또는 2이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하다.
R4, n 및 이들이 결합되는 페닐 고리는 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐 또는 4-에틸페닐을 형성한다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물(상기 예시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 상기 식 중,
R1 및 R2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R1 또는 R2는 C1-6알콕시로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4는 할로 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하며;
R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-으로부터 선택되고;
R6는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되며;
R13 및 R14은 독립적으로 직접 결합, -O- 또는 -N(R17)-로부터 선택되고; 여기서, R17은 수소로부터 선택된다.
그러므로, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(상기 예시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 상기 식 중,
R1 및 R2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로시클릴기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R1 또는 R2는 C1-6알콕시로부터 선택되며;
R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-로부터 선택되고;
R13 및 R14은 독립적으로 직접 결합, -O- 또는 -N(R17)-로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소이며;
R6는 C1-6알킬, C1-6알카노일 및 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R3는 수소이며;
R4는 할로 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하다.
그러므로, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(상기 예시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 상기 식 중,
R1 및 R2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
다른 R1 또는 R2는 C1-6알콕시로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4는 할로 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하고;
R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-으로부터 선택되며;
R13 및 R14 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-로부터 선택되고; 여기서 R17은 수소이며;
R6는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되고; 여기서 R6는 1 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R22는 히드록시 또는 메톡시이다.
그러므로, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(상기 예시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 상기 식 중,
R1 및 R2 중 하나는 3-히드록시프로필, 3-피페리딘-1-일프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-아미노프로필, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필, 3-(3,4,5,6-테트라히드로피란-2-일옥시)프로필, 시클로프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 피리딘-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 피롤-2-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 및 1-이소부틸피라졸-4-일로부터 선택되고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4는 플루오로, 클로로 및 에틸로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하다.
그러므로, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(상기 예시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 상기 식 중,
R1 및 R2 중 하나는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-아세틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-2-일, 1-이소부틸피라졸-4-일, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-메틸-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 3-(1-피페리딜)프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3-아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 3-히드록시프로필, 3-피리딜, 4-피페리딜, 4-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-옥소-1H-피리딘-3-일, 시클로프로필 및 피리미딘-5-일로부터 선택되고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4는 플루오로, 클로로, 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하다.
그러므로, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(상기 예시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 상기 식 중,
R1 및 R2 중 하나는 1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딜, 1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]-4-피페리딜, 1-아세틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 1-아세틸-4-피페리딜, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-2-일, 1-이소부틸피라졸-4-일, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-메틸-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 3-(1-피페리딜)프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3-아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 3-히드록시프로필, 3-피리딜, 4-피페리딜, 4-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-옥소-1H-피리딘-3-일, 시클로프로필, 피리미딘-5-일, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필 또는 3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필로부터 선택되고;
다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4는 플루오로, 클로로, 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 42, 43, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54 중 임의의 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법(여기서 다양한 기는 달리 명시되지 않는 경우 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)으로서,
방법 (a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)와 반응 시키는 방법:
Figure 112009032551795-PCT00002
[상기 식 중, L은 치환가능한 원자 또는 기임],
Figure 112009032551795-PCT00003
;
또는
방법 (b) 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 활성 유도체를 암모니아와 반응시키는 방법:
Figure 112009032551795-PCT00004
;
또는
방법 (c) 하기 화학식 (V)의 화합물을 포름아미드 및 염기와 반응시키는 방법:
Figure 112009032551795-PCT00005
[상기 식 중, R은 C1-6알킬, 특히 메틸 및 에틸임];
또는
방법 (d) 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 가수분해하는 방법:
Figure 112009032551795-PCT00006
;
또는
방법 (e) 화학식 (I)의 화합물에서, R1 및 R2 중 하나가 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고, 임의로 상기 언급한 바와 같이 치환되는 경우, 화학식 (Ⅶa) 또는 (Ⅶb)의 화합물을 화학식 (Ⅷa) 또는 (Ⅷb)의 화합물과 반응시키는 방법:
Figure 112009032551795-PCT00007
[상기 식 중, L은 치환가능한 기임],
Figure 112009032551795-PCT00008
[상기 식 중, -B(Ra)2는 보론산 유도체 또는 트리알킬보란임];
이후 필요한 경우,
(i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ⅲ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
L은 치환가능한 기이고, L에 대해 적합한 의미는 클로로, 브로모, 토실 및 트리플루오로메틸설포닐옥시를 포함한다.
-B(Ra)2는 보론산 유도체이고, 보론산 유도체의 적합한 예로는 디히드록시보릴, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐을 들 수 있고; 트리알킬보란의 적합한 예로는 9-보라비시클로[3.3.1]노닐이 있다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 하기와 같다.
방법 (a) 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 흔히 70∼100℃ 범위의 온도 조건 하에서 일반적으로 에탄올 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 일부 경우에는 아세트산을 첨가하여 촉진시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 적절한 촉매 및 리간드, 예컨대 각각 Pd2(dba)3 및 BINAP 및 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘을 사용하는 커플링 화학을 이용하여 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 흔히 80∼100℃ 범위의 온도 조건을 일반적으로 필요로 한다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 반응식 1의 개질에 의해 제조할 수 있다(하기 참조).
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 시판되는 화합물이거나 이들은 문헌 화합물이거나 이들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
방법 (b) 화학식 (Ⅳ)의 산 및 암모니아를 적합한 커플링 시약의 존재 하에서 함께 커플링시킬 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드는 임의의 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에, 임의의 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 적합한 커플링 시약으로서 사용될 수 있다. 적합한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 커플링 반응은 -40∼40℃ 범위의 온도에서 통상적으로 실시할 수 있다.
적합한 활성화 산 유도체는 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드 및 활성 에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스테르를 들 수 있다. 이러한 유형의 화합물의 아민과의 반응은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 이들은 염기, 예컨대 전술한 염기의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 전술한 용매에서 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 -40∼40℃ 범위의 온도에서 통상적으로 실시할 수 있다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물을 반응식 1의 개질에 의해 제조할 수 있다(하기 참조).
방법 (c) 화학식 (V)의 에스테르를 포름아미드 및 염기와 함께 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 우선 포름아미드를 첨가한 후, 염기를 첨가하여 순차적으로 발생한다. 적합한 염기로는 알콕시드 염기, 예를 들어 메톡시드 및 에톡시드 염기, 예를 들어 나트륨 메톡시드가 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 DMF에서 100℃의 온도에서 실시하는 것이 전형적이다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009032551795-PCT00009
화학식 (Va) 및 (Vb)의 화합물은 시판용 화합물이거나, 이들은 문헌 화합물 이거나, 이들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
방법 (d) 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 표준 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해시킬 수 있다.
화학식 (Ⅵ)의 화합물을 반응식 1의 개질에 의해 제조할 수 있다.
방법 (e) 화학식 (Ⅶa) 및 (Ⅶb)의 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기를 이용하여 화학식 (Ⅷa) 및 (Ⅷb)의 보론산 유도체와 반응시킬 수 있다. 적합한 촉매로는 Pd(PPh3)4가 있으며, 적합한 염기로는 탄산칼륨이 있다. 상기 반응은 적합한 용매 시스템, 예컨대 디옥산/물에서 온도 100℃에서 또는 마이크로파 조건 하에서 실시하는 것이 전형적이다.
화학식 (Ⅶa) 및 (Ⅶb)의 화합물을 표준 스즈키(Suzuki) 조건 하에서, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서 염기의 존재 하에 Pd 촉매를 사용하여 전형적으로 50℃에서 화학식 (Ⅷa) 및 (Ⅷb)의 트리알킬보란과 반응시킬 수 있다.
화학식 (Ⅶa) 및 (Ⅶb)의 화합물을 반응식 1의 개질에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (Ⅷa) 및 (Ⅷb)의 화합물은 시판용 화합물이거나, 이들은 문헌 화합물이거나, 이들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
본 발명의 화합물의 다양한 고리 치환기 중 특정 치환기를 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나, 상기 언급된 방법 전 또는 직후에 통상의 작용기 개질화에 의해 제조할 수 있다는 것이 인정되게 되며, 이는 본 발명의 방법 양태에 포함된다. 이러한 반응 및 개질은, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프츠(Friedel Crafts) 조건 하에서, 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입; 프리델 크래프츠 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로기의 도입을 들 수 있다. 개질의 구체적인 예로는, 예를 들어 니켈 촉매에 의한 촉매 수소화 또는 염산의 존재 하에 가열을 동반한 철에 의한 처리로써의 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 아킬설포닐로의 산화를 들 수 있다.
본 원에서 언급된 일부 반응에서 화합물 내에 임의의 감응성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다는 것이 또한 인정되게 된다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우 및 보호를 위한 적합한 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 표준 현행에 따라 통상의 보호기를 사용할 수 있다(문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우에는 전술한 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적합한 보호기로는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 실질적으로 보호기의 선택에 따라 다르다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일기는 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 수산화물에 의해 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예를 들어 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서의 수소화, 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)에 의해 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적합한 대안적인 보호기로는, 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진에 의해 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 대한 적합한 보호기로는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 실질적으로 보호기 선택에 따라 다르게 된다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기를, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 수산화물에 의해 가수 분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기를, 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거할 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 보호기로는, 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기에 의한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기산에 의한 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소 처리에 의해 제거될 수 있는 벤질기가 있다.
상기 보호기는 화학 분야에서 공지된 통상의 기법을 이용한 합성에서 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.
본 원에서 기술되는 특정 중간생성물은 신규하고, 본 원의 추가 특성으로서 제공된다.
이후 언급되는 바와 같이, 본 원에서 정의되는 화합물은 상기 화합물의 CSF-1R 키나제 억제 활성으로부터 발생하는 것으로 생각되는 항암 활성을 보유한다. 이러한 특성은, 예를 들어 하기 제시되는 절차를 이용하여 접근할 수 있다.
생물학적 작용
분석 1: CSF-1R 시험관 내 알파스크린 분석
정제된 CSF-1R의 활성은 증폭된 발광 근접 균질 분석(ALPHA)(퍼킨 엘머)을 이용하여 측정하였는데, 이는 하기와 같이 CSF-1R 기질, 비오티닐화된 폴리-글루타민-티로신 펩티드(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)의 인산화를 측정한다. CSF-1R의 His-태깅된 키나제 도메인(즉, 아미노산 568-912, 유전자은행 ID NM_005211; (서열 목록에 대해서는 WO 2006/067445의 25 쪽 13∼19 줄 참조))을 바쿨로바이러스 감염된 SF+Express 곤충 세포(1.4 x 106 세포/ml)로부터 정제하고, 프렌치 프레스하며, 연속 Qiagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10 및 Superdex 200 SEC 칼럼을 통해 크로마토그래피 처리하였다. 전형적인 수율은 >95% 순도에서 세포 펠릿 1 l당 245 μg였다.
대상 화합물의 존재 및 부재 하에서 CSF-1R 기질의 인산화를 측정하였다. 간단히, 0.57 nM의 정제된 CSF-1R, 5nM pEY 기재 및 화합물을 25℃의 1x 완충액에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 90 μm 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 1x 완충액에 첨가하여 반응을 개시하고, 25℃에서 60 분 동안 항온처리하며, 136 mM NaCl, 102 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산, 1.65 mg/ml BSA, 40 ug/ml 스트렙트아비딘 공여체 비드(donor bead)(Perkin Elmer 6760002), 40 ug/ml pTyr100 수용체 비드(acceptor bead)(Perkin Elmer 6760620)로 구성된 검출 혼합물 5 μl를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 평판을 암실에서 18 시간 동안 25℃에서 항온처리하였다. 인산화된 기질을 EnVision 평판 판독기(Perkin Elmer) 680 nm 여기, 520∼620 nm 발광에 의해 검출하였다. 데이타를 그래프화하고 IC50를 Excel Fit(마이크로소프트)를 이용하여 산출하였다.
분석 2: CSF-1R 시험관 내 알파스크린 분석
정제된 CSF-1R의 활성은 증폭된 발광 근접 균질 분석(ALPHA)(퍼킨 엘머, MA)을 이용하여 측정하였는데, 이는 하기와 같이 CSF-1R 기질, 비오티닐화된 폴리-글루타민-티로신 펩티드(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)의 인산화를 측정한다. CSF-1R의 His-태깅된 키나제 도메인(즉, 아미노산 568-912, 유전자은행 ID NM_005211)을 바쿨로바이러스 감염된 SF+Express 곤충 세포(1.4 x 106 세포/ml)로부터 정제하고, 프렌치 프레스하며, 연속 QIAgen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10 및 Superdex 200 SEC 칼럼을 통해 크로마토그래피 처리하였다. 전형적인 수율은 >95% 순도에서 세포 펠릿 1 l당 322 μg였다.
대상 화합물의 존재 및 부재 하에서 CSF-1R 기질의 인산화를 측정하였다. 간단히, 1.2 x 완충액 중 0.46 nM의 정제된 CSF-1R, 12 nM pEY 기재로 구성된 효소/기재/아데노신 트리포스페이트(ATP) 혼합물 5 μl 및 12 mM ATP를 2 μm의 화합물에 의해 25℃에서 20 분 동안 예비항온처리하였다. 1.2x 완충액 중 24 mM MgCl2로 구성된 금속 혼합물 5 μl에 의해 반응을 개시하고, 25℃에서 90 분 동안 항온처리하며, 20 mM HEPES, 102 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산, 1.65 mg/ml BSA, 136 mM NaCl, 40 μg/ml 스트렙트아비딘 공여체 비드(Perkin Elmer, MA, Catalog #6760002), 40 μg/ml 포스포티로신 특이성 항체 코팅된 수용체 비드(Perkin Elmer, MA, Catalog #6760620)로 구성된 검출 혼합물 5 μl를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 평판을 암실에서 18 시간 동안 25℃에서 항온처리하였다. 인산화된 기질을 EnVision 평판 판독기(Perkin Elmer) 680 nm 여기, 520∼620 nm 발광에 의해 검출하였다. 데이타를 그래프화하고 IC50를 Excel Fit(마이크로소프트)를 이용하여 산출하였다. 상기 시험관 내 분석 중 그 어느 것에서 시험하는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 30 μM 미만의 활성을 나타내었다. 예를 들어, 상기 기술된 분석 중 그 어느 것과 실질적으로 유사한 분석에서 하기 결과를 얻었다:
실시예 분석 1 IC50 (μM) 분석 2 IC50 (μM) 실시예 분석 1 IC50 (μM) 분석 2 IC50 (μM)
1 0.002 34 0.025
3 0.005 35 0.061
8 0.020 36 0.028
9 0.003 37 0.440
10 0.023 38 0.660
11 0.004 39 <0.003
12 0.004 40 0.007
13 0.001 41 0.014
14 0.008 42 0.005
15 0.002 43 <0.0039
16 0.005 44 <0.003
17 0.009 45 <0.003
18 <0.003 46 0.018 0.022
19 0.008 47 0.004
20 0.038 48 0.003
21 0.018 49 0.007
22 0.033 50 0.006
23 0.022 51 0.010
24 0.026 52 0.014
25 0.007 53 0.032
26 0.140 54 0.008
27 0.065 55 0.015
28 0.014 56 0.030
29 0.057 57 0.071
30 0.076 58 0.052
31 0.043 59 0.007
32 0.035 60 0.004
33 0.096
본 발명의 추가 양태에 따라, 본 원에서 정의되는 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 경구 투입에 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 비경구 주사(정맥 내, 피하, 근육 내, 혈관 내 또는 주입)에 적합한 형태, 예컨대 살균액, 현탁액 또는 에멀션, 국부 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌약일 수 있다.
일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 1∼1000 mg/kg 범위 내의 단위 투여량으로 온혈 동물에 투여하게 되는 것이 일반적이며, 이는 일반적으로 치료적으로 유효한 투여량을 제공한다. 1일 투여량은 10∼100 mg/kg 범위로 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1일 투여량은 치료 대상, 투여 특정 경로 및 치료하는 질환의 중증도에 따라서 실질적으로 변하게 된다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 전문가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인체 또는 동물체의 요법에 의한 치료 방법에서 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명자는 본 원에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 CSF-1R 키나제 억제 특성으로부터 발생하는 것으로 생각되는 특성을 보유하는 효과적인 항암제라는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CSF-1R 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의료적 병태의 치료에 효과적일 것으로 기대되는데, 즉, 상기 화합물은 CSF-1R 키나제 억제 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 CSF-1R 키나제의 억제를 특징으로 하는 암 치료 방법을 제공하는데, 즉, 상기 화합물을 사용하여 CSF-1R 키나제 억제 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항암 효과를 생성할 수 있다.
본 발명의 이러한 화합물은 CSF1R 및/또는 CSF1의 비정상 발현이 다수의 인 간 암에서 발견되고, 유방, 난소, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양을 비한정으로 포함하는 세포계뿐만 아니라, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 비한정적으로 포함하는 혈액학적 악성종양을 유도하는 경우에 광범위한 항암 특성을 보유하는 것으로 기대된다. 활성 변이가 또한 조혈 및 림프 조직 및 폐 암에서 발견되어 왔다. 또한, 종양 관련된 대식세포는 유방, 자궁내막, 신장, 폐, 방광 및 자궁경부 암, 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 비한정적으로 포함하는 다수의 종양 유형에서 불량한 예후와 관련되어 왔다. 본 발명의 화합물은 종양에 직접적인 효과, 및/또는 종양 관련된 대식세포 상의 비간접적인 효과를 통해 상기 암들에 대한 항암 작용을 보유하게 될 것으로 기대된다. 특히, 암은 유방암이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 특히 암은 난소암이다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 특정 추가적인 징후의 치료에 또한 중요할 수 있다. 이러한 징후로는 비한정적으로 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양태는 상기 질환, 특히 류머티즘성 관절염 및 골관절염을 비롯한 관절염 중 1 이상의 치료를 포함한다. 상기 징후들은 또한 비한정적으로 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애를 들 수 있다. 특히 상기 징후는 골관절염이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 특히 상기 징후는 류머티즘성 관절염이다.
따라서, 본 발명에 상기 양태에 따라, 약제로서 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하 는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태의 추가 특성에 따라, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, CSF-1R 키나제 억제 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태의 추가 특성에 따라, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 항암 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태의 추가 특성에 따라, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색 종 및 여포성 림프종의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 추가 양태의 추가 특성에 따라, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자 궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 치료하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서의 CSF-1R 키나제 억제 효과의 생성에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서의 항암 효과의 생 성에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 관절염, 에컨대 류머티즘성 관절염, 골관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서의 CSF-1R 키나제 억제 효과의 생성을 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서의 항암 효과의 생성을 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 관절염, 에컨대 류머티즘성 관절염, 골관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명에서 정의되는 CSF-1F 키나제 억제 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에, 통상의 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 상기 화학 요법은 하기 목록의 항암제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의료 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식성/항종양성 약물 및 이의 조성물, 예컨대 알킬화제(예를 들어, cis-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로수레아); 대사길항물질(예를 들어, 항엽산, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉스드, 메토트렉사트, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아와 같은 플루오로피리미딘); 항종양성 항생제(예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 아이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미스라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소텔와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄토테신과 같은 에피포도필로독신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항오에스트로젠(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오드옥시펜), 오에스트로젠 수용체 하향 조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 안티안드로젠(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예를 들어, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑스메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-리덕타제의 억제제;
(iii) 암세포 침투를 억제하는 제제(예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙[헤르셉틴TM] 및 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파네실 트랜스페라제 억제제, MEK 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 군의 억제제(예를 들어 EGFR 군 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N -(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, AZD1839), N -(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(엘로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도- N -(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판 유도 성장 인자 군의 억제제 및, 예를 들어 간세포 성장 인자 군의 억제제;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제와 같은 항혈관형성제(예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[AvastinTM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 바와 같은 화합물), 및 기타 메카니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 리노미드 및 안지오스타틴);
(vi) 콤브레타스타틴 A4와 같은 혈관 손상제 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO　00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 안티센스 요법, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료 방법, 예를 들어 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 대체하는 방법, GDEPT(유전자-유도 효소 전구체 요법) 방법, 예컨대 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법, 및 다제 내성 유전자 요법과 같은 방사선 요법 또는 화학 요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 방법;
(ix) 면역 치료 방법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체 외 및 생체 내 방법, 예를 들어 사이토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 트랜스펙션, T-세포 아네르기를 감소시키는 방법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 사이토카인으로 트랜스펙션한 수지상 세포를 사용하는 방법, 사이토카인으로 트랜스펙션한 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 방법;
(x) 세포 주기 억제제, 예컨대 CDK 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌) 및 세포 주기 체크포인트의 기타 억제제(예를 들어, 체크포인트 키나제); 오로라 키나제, 및 유사분열 및 세포질분열 조절에 관여하는 기타 키나제(예를 들어, 유사분열 키네신)의 억제제; 및 히스톤 디아세틸라제 억제제; 및
(xi) 엔도텔린 길항제, 예컨대 엔도텔린 A 길항제, 엔도텔린 B 길항제 및 엔도텔린 A 및 B 길항제, 예컨대 ZD4054 및 ZD1611 (WO 96 40681), 아트라센탄 및 YM598.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하기로부터 선택되는 화학요법제가 제공된다:
(i) 1 이상의 항증식성/항종양성 약물; 및/또는
(ii) 1 이상의 세포증식억제제; 및/또는
(iii) 1 이상의 암세포 침투를 억제하는 제제; 및/또는
(iv) 1 이상의 성장 인자 기능 억제제; 및/또는
(v) 1 이상의 항혈관형성제; 및/또는
(vi) 1 이상의 혈관 손상제 및/또는
(vii) 1 이상의 안티센스 요법; 및/또는
(viii) 1 이상의 유전자 치료 방법; 및/또는
(ix) 1 이상의 면역 치료 방법; 및/또는
(x) 1 이상의 세포 주기 억제제; 및/또는
(xi) 1 이상의 엔도텔린 길항제.
상기 병합 치료는 상기 치료의 개별 성분을 동시, 연속 또는 개별 투약하는 방법에 의해 달성될 수 있다. 상기 조합 생성물은 본 발명에서 기술되는 투약 범위 내의 본 발명 화합물 및 상기 승인된 투약 범위 내의 또다른 약학 활성제를 사용한다.
치료적 의료에 이들을 사용하는 것 이외에, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 새로운 치료제에 대한 연구 일부로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물 내의 CSF-1R 키나제 억제 효과를 평가하기 위한 시험관 내 및 생체 내 테스트 시스템의 개발화 및 표준화에서의 약물학적 수단으로서 유용하다.
상기 기타의 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특성에서, 본 발명에서 기술되는 본 발명 화합물의 대안예 및 바람직한 실시예가 또한 적용된다.
실시예
본 발명은 하기 비한정 실시예에 의해 예시되게 되며, 달리 언급되지 않는 경우, 하기 사항을 따른다.
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제시되고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 용액의 증발은 60℃ 이하의 배스(bath) 온도에서 감압(600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg) 하에서 회전 증발기를 이용하여 수행하였다;
(iii) 일반적으로, 반응 과정 후, TLC 처리하였고, 반응 시간은 단지 예시로서 제시하였다;
(iv) 최종 생성물의 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 분석 데이타는 만족스러웠다;
(v) 산출량은 단지 예시로서 제시하였고, 반드시 공들인 공정 개발에 의해서만 수득될 수 있는 것이 아니며; 추가 물질이 필요한 경우에 제조를 반복하였다;
(vii) 제시되는 경우, NMR 데이타는, 달리 명시되지 않는 경우 용매로서 퍼듀테리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 400 MHz에서 측정되며, 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만분의 일(ppm)로서 제시되는 주 진단 양성자에 대한 델타 수치의 형태이다;
(vii) 화학 기호는 이들 통상의 의미를 나타내고, SI 단위 및 기호가 사용되었다;
(viii) 용매 비율은 부피:부피(v/v) 형태로 제시되었다; 그리고
(ix) 질량 분석은 직접 노출 프로브(probe)를 이용하여 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지에 의해 수행하였고; 명시된 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충돌(FAB) 및 전기분사(ESP)에 의해 수행하였으며; m/z에 대한 수치를 제시하였고; 일반적으로 명백한 질량을 나타내는 이온만을 보고하였으며; 달리 언급되지 않는 경우, 상기 인용된 질량 이온은 (MH)+이였다;
(x) 앞선 실시예에서 기술되는 것과 동일하게 분석이 기술되는 경우, 사용되는 양은 앞선 실시예에서 사용되는 것과 동일한 mmol 비율이다;
(xi) 하기 약자가 사용되었다:
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
MeOH 메탄올;
THF 테트라히드로푸란;
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TFA 트리플루오로아세트산;
DMSO 디메틸설폭시드;
(xii) "ISCO"는 ISCO, Inc(4700 superior street Lincoln, NE, USA.)로부터 수득되는 제조 지침에 따라 사용되는 12 g 및 40 g 프리팩킹된 실리카 겔 카트리지를 이용하는 정상 상태의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 의미한다;
(xiii) "Gilson"는 이동상이 0.1% TFA이고 물/MeCN 20 mm/100 및 50 mm/250의 치수를 갖는 YMC-AQC18 역상 HPLC 칼럼을 의미한다; 그리고
(xiv) 'Berger SFC'는 개질제로서 40% 메탄올을 갖고, 유속이 60 ml/분이며 40℃의 압력 100 bar의 21.2 x 250 mm의 Diol SFC 칼럼을 이용하는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다.
실시예 1
6-(3-아미노프로필)-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
TFA:DCM (1:1, 10 mL) 중 tert-부틸 (3-{3-(아미노카르보닐)-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-6-일}프로필)카르바메이트 (실시예 2; 500 mg, 0.96 mmol)의 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 디에틸 에테르에 의해 16 시간 동안 연화시켜 고체 204 mg을 산출하였다. 1H NMR: 10.94 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 2.81 (m, 2 H), 2.71 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H); m/z: 420.
실시예 2
tert -부틸 (3-{3-(아미노카르보닐)-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-6-일}프로필)카르바메이트
질소 하 100℃의 DMF (5 mL) 중 에틸 6-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 1; 600 mg, 1.10 mmol) 및 포름아미드 (350 μL, 8.8 mmol)의 용액에 NaOMe의 용액(MeOH 중 0.5 M, 6.5 mL, 3.28 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 100℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수(200 mL)에 투입하며, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시키며, 잔류물을 EtOAc에 의해 용출하는 ISCO 상에서 정상 크로마토그래피 처리하여 오일 500 mg을 산출하였다. m/z: 548.
실시예 3-7
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00010
실시예 8
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(3-피페리딘-1-일프로필)퀴놀린 -3-카르복사미드
0℃의 THF (15 mL) 중 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-6-(3-히드록시프로필)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드 (실시예 14; 21 mg, 0.54 mmol) 및 트리에틸아민 (735 μL 5.4 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 염화메실(42 μL, 0.52 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간에 걸쳐 RT로 가온한 후, 반응 혼합물을 후속 반응에 사용하였다.
상기 반응 혼합물의 대략 1/3에 피페리딘 (532 μL, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 탄산칼륨 용액(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분할시켰다. 수성상을 EtOAc (3 x 30 mL)에 의해 추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키며(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일 17 mg을 산출하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.76 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.99 (m, 2 H), 6.82 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.55 (m, 4 H), 2.48 (t, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 1.59 (m, 6 H), 1.45 (m, 2 H); m/z: 455.
실시예 9-13
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00011
실시예 14
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-6-(3-히드록시프로필)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
TBAF (THF 중 1.0 M, 3.6 mL) 중 6-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드 (중간생성물 75, 350 mg, 0.7 mmol)의 용액을 16 시간 동안 교반하고, 물 (300 mL)에 투입하며, EtOAc (3 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에 농축시켜 오일 250 mg을 추출하였다. 1H NMR: 10.70 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 4.37 (t, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 2.51 (t, 2 H), 1.46 (m, 2 H).
실시예 15-16
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 14와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00012
실시예 17-19
하기 화합물을 실시예 2 및 실시예 14와 유사한 방법에 의해 제조하였으나, 탈보호 단계 이전에 TBDMS 에테르 아미드를 단리시키지 않았다.
Figure 112009032551795-PCT00013
실시예 20
4-[(4-에틸페닐)아미노]-6-(3-히드록시프로필)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
6-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로프-1-인-1-일)-4-[(4-에틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드 (중간생성물 78, 0.30g, 0.61 mmol) 및 TBAF (THF 중 1.0 M, 5 mL, 5 mmol)의 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)과 NaHCO3 용액(25 mL) 사이에 분할하고, 유기층을 추출하며, 10%의 탄소 상 팔라듐(30 mg)과 함께 압력병에 이송하였다. 이를 H2 기체 50 psi로 충전시키고, 25℃에서 1 시간 동안 쉐이킹 처리하였다. 생성된 흑색 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 실리카 상에서 농축시키며, 칼럼 크로마토그래피(9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 담황색 고체 78 mg(33%)를 산출하였다. 1H NMR: 10.76 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 4.35 (t, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.26 (m, 2 H), 2.59 (m, 4 H), 1.39 (m, 2 H), 1.15 (t, 3 H); m/z: 380.
실시예 21
4-[(4-에틸페닐)아미노]-6-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
6-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로프-1-인-1-일)-4-[(4-에틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드 (중간생성물 78, 200 mg, 0.41 mmol) 및 TBAF (THF 중 1.0 M, 5 mL, 5 mmol)의 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)와 NaHCO3 용액 (25 mL) 사이에 분할시키고, 유기층을 추출하며, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체 33 mg (21%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.62 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 5.29 (t, 1 H), 4.23 (d, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 1.15 (t, 3 H); m/z: 376.
실시예 22
7-에톡시-4-[(4-에틸페닐)아미노]-6-(3-히드록시프로필)퀴놀린-3-카르복사미 드
7-에톡시-4-[(4-에틸페닐)아미노]-6-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]퀴놀린-3-카르복사미드 (실시예 4; 122 mg, 0.31 mmol), 디옥산 (2 mL) 중 4 N HCl 및 MeOH (10 mL)의 용액을 3 일 동안 정치시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 1 N NaOH (15 mL)과 EtOAc (15 mL) 사이에 분할하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 20 mL)에 의해 추가로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키며(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc/MeOH) 처리에 의해 정제하여 검(gum) 25 mg을 산출하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.69 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.06 (d, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 4.08 (q, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.42 (t, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.37 (t, 3 H), 1.13 (t, 3 H); m/z: 394.
실시예 23-25
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 22와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00014
실시예 26
6-시클로프로필-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
6-브로모-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드 (중간생성물 70; 297 mg, 0.62 mmol), 시클로프로필 보론산 (127 mg, 1.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (180 mg, 0.155 mmol), 인산칼륨 (829 mg, 4 mmol) 및 톨루엔/물 혼합물 (10 mL, 20:1)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, EtOAc에 의해 세척하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Berger의 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 우선 정제한 후, Gilson 상의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 12 mg을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.82 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 0.94 (m, 2 H), 0.38 (m, 2 H); m/z: 402.
실시예 27-30
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 26과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00015
실시예 31
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-피리딘-3-일퀴놀린-3-카르복사미드
디옥산/물 (4 ml, 4:1) 중 6-브로모-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시퀴놀린-3-카르복사미드 (중간생성물 74; 100 mg, 0.237 mmol), 3-피리딘 보론산 (35 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (154 mg, 0.47 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (27 mg, 10% mol)의 혼합물을 165℃의 마이크로파 조건 하에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc, EtOAc:MeOH 70:30)에 의해 정제하고, MeOH로부터 재결정화시켜 백색 고체 63 mg (63%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.80 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.25 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 4.29 (q, 2 H), 1.39 (t, 3 H); m/z: 421.
실시예 32-37
하기 화합물을 중간생성물 74 및 적절한 보론산으로부터 실시예 31과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00016
실시예 38
tert -부틸 4-{3-(아미노카르보닐)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시퀴놀린-6-일}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
아르곤 하의 디옥산 (15 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-4-[(2,4-디플루오로 페닐)아미노]-7-에톡시퀴놀린-3-카르복사미드 (중간생성물 74; 0.63 g, 1.50 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.69 g, 2.25 mmol), Pd(PPh3)4 (0.35 g, 0.30 mmol) 및 탄산칼륨 (0.52 g, 3.75 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물(~100 mL)로 희석시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 4:1)에 의해 정제하여 회백색 고체 622 mg(79%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.76 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.27 (s, 2 H), 1.38 (m, 12 H); m/z 525.
실시예 39
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드
CH2Cl2 (4 mL) 및 TFA (4 mL) 중 tert-부틸 4-{3-(아미노카르보닐)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시퀴놀린-6-일}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 38, 0.21 g, 0.40 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 가압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 의해 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물)를 통해 정제하여 표제 화합물 161 mg(95%)을 산출하였다. 1H NMR 11.41 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 1.42 (t, 3 H); m/z 427.
실시예 40
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-피페리딘-4-일퀴놀린-3-카르복사미드
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드 (실시예 39, 0.201 g, 0.473 mmol), TFA (2 mL) 및 트리에틸실란 (1 mL)의 용액을 24 시간 동안 50℃로 가온시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물)를 통해 정제하여 표제 화합물 15 mg (7.5%)을 산출하였다. m/z 427.
실시예 41
6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시퀴놀린-3-카르복사미드
CH2Cl2 중 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드 (실시예 39, 0.15 g, 0.353 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.06 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (0.054 g, 0.529 mmol)을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 12 시간 동안 교반한 후, 수성 NaHCO3 (25 mL)에 첨가하고 EtOAc (2 x 25 ml)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물)를 통해 정제하여 표제 화합물 100 mg (61%)을 산출하였다. 1H NMR 10.75 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 5.50 (d, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 3.92 (d, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 2.35 (s, 1 H), 2.25 (s, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.38 (t, 3 H); m/z 467.
실시예 42
7-에톡시-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드
THF (5 mL) 중 에틸 7-에톡시-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 15, 100 mg, 0.20 mmol) 및 포름아미드 (0.100 mL)의 용액에 NaOMe의 용액(0.40 mL, MeOH 중 0.5M)을 첨가하였다. 반응을 환류로 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물 70 mg (74%)을 산출하였다. 1H NMR 12.06 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 3.41 (d, 2 H), 3.06 (m, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.78 (d, 2 H), 1.44 (t, 5 H); m/z 437.
실시예 43-58
하기 화합물을 실시예 42와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00017
Figure 112009032551795-PCT00018
Figure 112009032551795-PCT00019
Figure 112009032551795-PCT00020
실시예 59
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-3-카르복사미드
0℃의 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-7-에톡시-6-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴놀린-3-카르복사미드 (실시예 30, 260 mg, 0.58 mmol)의 현탁액에 요오드화나트륨 (0.094 mL, 2.31 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (261 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, RT에서 교반하여 반응이 없게 된지 2 시간 후에 반응을 40 시간 동안 50℃로 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 수성층을 여과시켜 황색 침전물을 산출하였으며, 이를 물 및 EtOAc로 세척하여 황색 고체 123 mg(49%)을 산출하였 다. 1H NMR 11.94 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.41 (m, 3 H), 7.15 (m, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 1.41 (t, 3 H); m/z 437.
실시예 60
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드 염산염
DMF (10 mL) 중 에틸 6-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 86, 0.216 g, 0.36 mmol), 포름아미드 (0.144 mL, 3.62 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. NaOMe의 용액 (1.09 mL, MeOH 중 0.5M, 0.54 mmol)을 첨가하고, 가열 6 시간 후, NaOMe (1.09 mL, MeOH 중 0.5M, 0.54 mmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 냉각시키며, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.362 ml, THF 중 1.0M, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응은 밤새 교반한 후 불완전하였고, 출발 물질이 남지 않을 때까지 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 추가 부분을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 / MeOH 중 20% 2N NH3)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4N)의 용액에 의해 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH3CN에 의해 연화시키며, 여과시켜 고체 70 mg을 산출하 였다. 1H NMR 10.72 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.16 (d, 1 H), 2.72 (m, 4 H), 2.36 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H), 용매에 의해 마스킹된 하나의 양성자; m/z 453.
출발 물질의 제조
중간생성물 1
에틸 6-{3-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]프로필}-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 tert-부틸 {3-[(1s,5s)-9-보라비시클로[3.3.1]논-9-일]프로필}카르바메이트 (1.9 mmol)의 용액을 9-BBN 및 tert-부틸 알릴카르바메이트로부터 Suzuki 등의 방법에 의해 제조하였다(JACS, 1989,111, 314-321). N2 하의 상기 용액에 K2CO3 (248 mg, 1.8 mmol), DMF (5 mL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (117 mg, 0.14 mmol) 및 에틸 6-브로모-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 2; 400 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수(200 mL)에 투입하며 EtOAc (3 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 오일을 EtOAc/10% MeOH:EtOAc에 의해 용리하는 ISCO 상에서 정상 크로마토그래피 처리하여 오일 500 mg을 산출하였다. m/z: 519.
중간생성물 2
에틸-6-브로모-4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
에탄올 (50 mL) 중 에틸 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 28; 750 mg, 2.18 mmol), 3,4-디클로로아닐린 (389 mg, 2.4 mmol), 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물을 환류에 의해 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 2N 수성 암모니아에 의해 중화시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 물에 의해 세척한 후, 저온 에탄올에 의해 세척하며, 건조시켜 고체 700 mg을 산출하였다. 1H NMR: 8.89 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 1.12 (t, 3 H); m/z: 470.
중간생성물 3-27
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 중간생성물 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 일부 경우, 냉각 및 수성 암모니아 첨가 후에, 생성된 용액을 농축시키고 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112009032551795-PCT00021
Figure 112009032551795-PCT00022
Figure 112009032551795-PCT00023
중간생성물 28
에틸 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
상기 화합물은 WO 2002092571에 기술되어 있으며, 문헌[Burke T.R. et al., J. Med. Chem., 36 (1993) 425-432]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
옥시염화인 (100 mL) 중 에틸 6-브로모-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 29; 8.0 g, 0.025)의 용액을 환류 하에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 상기 용액을 교반 하에 냉수 ∼400 mL에 주의하여 투입하였다. 생성된 혼합물을 2N NaOH에 의해 염기성으로 유도하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 백색 고체 8.0 g (93%)을 산출하였다. 1H NMR:? 9.14 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.42 (d, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 344.
중간생성물 29
에틸 6-브로모-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
온난한 디페닐 에테르 (20 mL) 중 디에틸 {[(4-브로모-3-메톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트 (중간생성물 30; 11 g, 0.029 mol)의 용액을 환류하는 디페닐 에테르 (180 mL)에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 후, 용액을 냉각시키고, 헥산 (200 mL)에 의해 희석시키며, 생성된 침전물을 수집하여 백색 고체 8.9 g (93%)을 산출하였다.
중간생성물 30
디에틸 {[(4-브로모-3-메톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트
CH3CN (150 mL) 중 4-브로모-3-메톡시아닐린 (25 g, 0.12 mol)의 용액에 디 에틸에톡시메틸렌 말로네이트 (27 mL, 0.13 mol)를 첨가하였다. 20 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 헥산을 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하여 회백색 고체 37 g (80%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.68 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.23 (m, 6 H); m/z: 372.
중간생성물 31
에틸 7-브로모-4-클로로-6-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 7-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 32; 4.0 g, 11.6 mmol) 및 옥시염화인 (80 mL)의 혼합물을 환류에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 교반 하에 얼음 (800 g)에 주의하여 투입하였다. 혼합물을 2N NaOH에 의해 주의하여 중화시키고, 생성된 침전물을 여과시키며, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 3.8 g을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.43 (q, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 1.39 (t, 3 H).
중간생성물 32
에틸 7-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
온난한 디페닐 에테르 (100 mL) 중 디에틸 {[(3-브로모-4-메톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트 (중간생성물 33; 10 g, 0.027 mol)의 용액을 환류하는 디페닐 에테르 (100 mL)에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시 키고, 석유 에테르(120 mL)를 고체 물질에 첨가하여. 이를 여과시키고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 8 g을 산출하였다. 1H NMR: 8.54 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H).
중간생성물 33
디에틸 {[(3-브로모-4-메톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트
CH3CN (60 mL) 중 3-브로모-4-메톡시아닐린 (중간생성물 34; 8.3 g, 40.9 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (8.85 mL, 44.2 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 헥산으로부터 잔류물을 재결정화하여 백색 고체 10 g을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3): 10.98 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.29 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 1.37 (m, 6 H).
중간생성물 34
3-브로모-4-메톡시아닐린
표제 화합물은 문헌[Liu Y.-Y. and Munich, M., J. Label Compd Radiopharm., 18 (1981), 791-797]에서의 절차에 따라 제조하였다.
중간생성물 35
에틸 6-브로모-4-클로로-7-에톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
톨루엔 (125 ml) 중 디에틸 {[(4-브로모-3-에톡시페닐)아미노]메틸}말로네이 트 (중간생성물 36; 52.9 g, 0.137 mol)의 용액에 POCl3 (209.9 g, 125 mL, 1.37 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 48 시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 더이상의 기체가 발생하지 않을 때까지 포화 NaHCO3 용액으로 주의하여 처리하고, 생성된 고체를 여과시키며, 포화 NaHCO3 및 물에 의해 세척한 후, 고온의 MeOH (~200 mL)에서 슬러리화시키고, 냉각시키며, 여과시켜 오렌지색 고체 42 g을 산출하였다.
중간생성물 36
디에틸 {[(4-브로모-3-에톡시페닐)아미노]메틸}말로네이트
CH3CN (150 mL) 중 4-브로모-3-에톡시아닐린 (21 g, 0.1 mol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (19 mL, 0.1 mol)의 용액을 2 시간 동안 교반 후, 75℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체 25 g을 산출하고, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.
중간생성물 37
에틸 4-클로로-7-에톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복실레이트
POCl3 (15 mL) 중 디에틸 ({[3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트 (중간생성물 41, 1.1 g, 2.71 mmol)를 환류로 48 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, POCl3를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (2 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4에 의해 건조시키고, 여과시키며, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.81 g (80 %)을 산출하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. m/z 378.
중간생성물 38-40
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 37과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00024
중간생성물 41
디에틸 ({[3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트
아세토니트릴 (15 mL) 중 [3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아민 히드로요오다이드 (중간생성물 45, 1.2 g, 3.31 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.92 mL, 6.62 mmol) 및 디에틸 (에톡시메틸렌)말로네이트 (0.695 mL, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 반응을 16 시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨 (100 mL)에 첨가하며, EtOAc (2 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4에 의해 건조시키고, 여과시키며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)에 의해 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체 1.1 g (82 %)을 산 출하였다. m/z 406.
중간생성물 42-44
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 41과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00025
중간생성물 45
[3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아민 히드로요오다이드
4-(2-에톡시-4-니트로페닐)-1-메틸피리디늄 요오다이드 (중간생성물 51, 1.5 g, 3.88 mmol) 및 MeOH (100 mL)에 의해 충전된 500 mL Parr 병에 PtO2 (375 mg)를 첨가하였다. 상기 용기를 Parr 쉐이커 상에 배치하고, H2에 의해 3회 퍼지 처리하며, 50 psi H2로 충전하였다. 반응을 24 시간 동안 쉐이킹 처리한 후, 질소로 퍼지 처리하고, 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.3 g (97%)을 산출하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다. m/z 235.
중간생성물 46-48
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 중간생성물 45와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00026
중간생성물 49
4-(2-에톡시-4-니트로페닐)-1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
MeOH (20 mL) 중 4-(2-에톡시-4-니트로페닐)-1-이소프로필피리디늄 요오다이드 (중간생성물 52, 1.0 g, 2.41 mmol)의 용액에 수산화붕소나트륨 (0.32 g, 8.44 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하고, 아세톤(5 mL)을 첨가하여 과량의 수산화붕소나트륨을 붕괴시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키며, 수성 중탄산나트륨 (100 mL)에 첨가하며, EtOAc (2 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4에 의해 건조시키고, 여과시키며 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.64 g, 91 %)을 산출하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다. m/z 291.
중간생성물 50
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 49와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00027
중간생성물 51
4-(2-에톡시-4-니트로페닐)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세토니트릴 (20 mL) 중 4-(2-에톡시-4-니트로페닐)피리딘 (중간생성물 55, 1.0 g, 4.09 mmol)의 용액에 요오드화메틸 (1.16 g, 8.18 mmol)을 첨가하였다. 반응을 40℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 디에틸 에테르 (200 mL)에 의해 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 추가 디에틸 에테르 (100 mL)에 의해 세척하며, 건조시켜 표제 화합물 1.65 g (99 %)을 산출하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다. m/z 260.
중간생성물 52-54
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 51과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00028
중간생성물 55
4-(2-에톡시-4-니트로페닐)피리딘
디옥산 (60 mL) 및 물 (6 mL) 중 1-브로모-2-에톡시-4-니트로벤젠 (5.0 g, 20.32 mmol), 피리딘-4-일보론산 (2.50 g, 20.32 mmol), 탄산칼륨 (8.4 g, 60.96 mmol) 및 Pd(Ph3)4 (4.0 g, 5.08 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 물 (100 mL)에 의해 희석하며, EtOAc (2 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4에 의해 건조시키고, 여과시키며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)에 의해 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체 3.2 g (65 %)을 산출하였다. m/z 245.
중간생성물 56
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 55와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00029
중간생성물 57
에틸 6-(3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
THF (~5 mL) 중 {3-[(1s,5s)-9-보라비시클로[3.3.1]논-9-일]프로폭시}(tert-부틸) 디메틸실란 (0.55 mmol)의 용액을 Suzuki 등의 절차에 따라 제조하였다(JACS, 1989,111, 314-321). N2 하의 상기 용액에 K2CO3 (69 mg, 0.5 mmol), DMF (3 mL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(Ⅱ) (28 mg, 0.34 mmol) 및 에틸 6-브로모-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 3; 110 mg, 0.25mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 4 시간 후, Pd 촉매 (14 mg) 및 K2CO3 (69 mg)의 또다른 분액을 첨가하고, 첨가 16 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키며, 염수 (200 ml)에 첨가하고, EtOAc (3 x 40mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc)에 의해 정제하여 오일 100 mg을 산출하였다. m/z: 531.
중간생성물 58-67
하기 화합물을 중간생성물 57과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00030
중간생성물 68
에틸 6-(3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}프로프-1-yn-1-일)-4-[(4-에틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 6-브로모-4-[(4-에틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 5; 1.0 g, 2.33 mmol), 트리에틸아민 (11.6 mL), 팔라듐-테트라키스 (트리페닐포스핀) (0.269 g, 0.233 mmol) 및 tert-부틸디메틸(2-프로피닐옥시)실란 (0.94 mL, 4.65 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. tert-부틸디메틸(2-프로피닐옥시)실란 (1 mL)의 추가 부분을 첨가하고 48 시간 동안 계속 가열하였다. 냉각 후, EtOAc (20 mL) 및 물 (60 mL)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc에 의해 추출하며, 배합된 유기 추출물을 실리카 상에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체 0.72 g(60%)을 산출하였다. 1H NMR: 9.88 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.60 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H), 0.85 (s, 9 H), -0.05 (s, 6 H).
중간생성물 69
에틸 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(3-히드록시프로필)퀴놀린-3-카르복실레이트
EtOH (30 mL) 중 에틸 4-클로로-7-에톡시-6-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 60; 600 mg, 1.42 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린 (156 μL, 1.42 mmol)의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 0.5N NaOH (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분할하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 100 mL)에 의해 재추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키며(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에서 농축시키며, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 회백색 고체 134 mg을 산출하였다. 1H NMR: 9.56 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.42 (t, 3 H), 1.21 (t, 3 H); m/z: 447.
중간생성물 70-78
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00031
Figure 112009032551795-PCT00032
중간생성물 79
에틸 6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 에틸 4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 83, 0.298g, 0.67 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.127 mL, 1.35 mmol)을 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/EtOAc)에 의해 정제하여 고체 0.100 g을 산출하였다. m/z: 484.
중간생성물 80-82
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 79과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00033
중간생성물 83
에틸 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-피페리딘-4-일퀴놀린-3-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 에틸 4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 24, 0.301 g, 0.66 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.214 mL, 1.98 mmol) 및 트리에틸아민 (0.092 mL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. MeOH (10 ml)을 첨가하고, 반응물을 55℃에서 72 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 NaHCO3 용액 사이에 분할하였다. 수성상을 디클로로메탄에 의해 재추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키며(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체 0.298 g을 산출하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.
중간생성물 84-85
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 83과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009032551795-PCT00034
중간생성물 86
에틸 6-[1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피페리딘-4-일]-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
메탄올 (5 mL) 중 에틸 4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-피페리딘-4-일퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 85, 0.10 g, 0.23 mmol) and (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.174 mL, 0.91 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.194 g, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응을 24 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하며, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH)에 의해 정제하여 황색 고체 0.133 g을 산출하였다. m/z: 596.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009032551795-PCT00035
    상기 식 중,
    R 1 및 R 2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    다른 R 1 또는 R 2 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R7에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R8로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R 3 는 수소 또는 할로이고;
    R 4 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 1 이상의 R9에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R10로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    또는 여기서 2개의 R 4 기가 인접하는 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 임의로 탄소환 고리 또는 복소환 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 탄소환 고리 또 는 복소환 고리는 1 이상의 R11에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 복소환 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R12로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    n은 0∼3이며; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하고;
    R 5 , R 7 , R 9 및 R 11 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-로부터 선택되고; 여기서, R5, R7, R9 및 R11은 서로 독립적으로 1 이상의 R15에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R16로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R 13 및 R 14 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-, -C(O)-, -N(R18)C(O)-, -C(O)N(R19)-, -S(O)s-, -SO2N(R20)- 또는 -N(R21)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R 17 , R 18 , R 19 , R 20 및 R 21 은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고 s는 0∼2이고;
    R 6 , R 8 , R 10 , R 12 및 R 16 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며; 여기서 R6, R8, R10, R12 및 R16은 서로 독립적으로 1 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
    R 15 및 R 22 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택되며;
    단, R1이 페닐 또는 피리드-4-일인 경우, R2는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나는 C1-6알킬, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 또는 R2는 1 이상의 R5에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R6로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    다른 R1 또는 R2는 C1-6알콕시로부터 선택되며;
    R5는 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴-R13- 또는 헤테로시클릴-R14-로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R17)-로부터 선택되며; 여기서 R17은 수소이고;
    R6는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되고; 여기서 R6 는 1 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
    R22는 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3는 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로 및 C1-6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2이고, R4의 의미는 동일하거나 상이한 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009032551795-PCT00036
    상기 식 중,
    R1 및 R2 중 하나는 1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딜, 1-(3-메톡시프로파노 일)-4-피페리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]-4-피페리딜, 1-아세틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 1-아세틸-4-피페리딜, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-2-일, 1-이소부틸피라졸-4-일, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-메틸-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일, 3-(1-피페리딜)프로필, 3-(시클로프로필아미노)프로필, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3-아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-히드록시프로프-1-이닐, 3-히드록시프로필, 3-피리딜, 4-피페리딜, 4-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-옥소-1H-피리딘-3-일, 시클로프로필, 피리미딘-5-일, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필 또는 3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필로부터 선택되고;
    다른 R1 또는 R2는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되며;
    R3는 수소이고;
    R4는 플루오로, 클로로, 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
    n은 1 또는 2이고; 여기서 R4의 의미는 동일하거나 상이하다.
  7. 7-에톡시-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드;
    4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드;
    4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드;
    7-에톡시-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드;
    4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드;
    4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드;
    4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드;
    4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드;
    4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드; 및
    4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
    로부터 선택되는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009032551795-PCT00037
    .
  8. 제1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    방법 (a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)와 반응시키는 방법; 또는
    방법 (b) 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 활성 유도체를 암모니아와 반응시키는 방법; 또는
    방법 (c) 하기 화학식 (V)의 화합물을 포름아미드 및 염기와 반응시키는 방법; 또는
    방법 (d) 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 가수분해하는 방법; 또는
    방법 (e) 화학식 (I)의 화합물에서, R1 및 R2 중 하나가 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합 헤테로시클릴로부터 선택되고, 임의로 본 원에서 상기 언급한 바와 같이 치환되는 경우, 하기 화학식 (Ⅶa) 또는 (Ⅶb)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅷa) 또는 (Ⅷb)의 화합물과 반응시키는 방법; 및
    이후 필요한 경우,
    (i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    (ⅲ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure 112009032551795-PCT00038
    [상기 식 중, L은 치환가능한 원자 또는 기임],
    Figure 112009032551795-PCT00039
    ,
    Figure 112009032551795-PCT00040
    ,
    Figure 112009032551795-PCT00041
    [상기 식 중, R은 C1-6알킬, 특히 메틸 및 에틸임],
    Figure 112009032551795-PCT00042
    Figure 112009032551795-PCT00043
    [상기 식 중, L은 치환가능한 기임],
    Figure 112009032551795-PCT00044
    [상기 식 중, -B(Ra)2는 보론산 유도체 또는 트리알킬보란임].
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  10. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  12. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  13. 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  17. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  18. 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  19. 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  20. 인간과 같은 온혈 동물에서 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  21. 인간과 같은 온혈 동물에서의 CSF-1R 키나제 억제 효과의 생성을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 인간과 같은 온혈 동물에서의 항암 효과의 생성을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외 과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물:
    Figure 112009032551795-PCT00045
    상기 식 중, R1∼R4 및 n은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  27. 하기 화학식 (V)의 화합물:
    Figure 112009032551795-PCT00046
    상기 식 중, R은 C1-6알킬이고, R1∼R4 및 n은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  28. 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물:
    Figure 112009032551795-PCT00047
    상기 식 중, R1∼R4 및 n은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  29. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 CSF-1R 키나제 억제 치료를 필 요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 CSF-1R 키나제 억제 효과 생성 방법.
  30. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 항암 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항암 효과 생성 방법.
  31. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 상기 질환의 치료 방법.
  32. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 상기 질환의 치료 방법.
  33. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 상기 질환의 치료 방법.
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