KR20090073381A - 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 - Google Patents

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KR20090073381A
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Abstract

본 발명은 (a) 약리학적 유효량의 화학식 1 또는 2의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 는 심장질환의 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공한다.

Description

심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 {Pharmaceutical Composition for the Treatment and Prevention of Cardiac Disease}
본 발명은 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물에 관한 것으로서, (a) 약리학적 유효량의 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 통해 심장질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 나타낸다.
심장은 정맥으로부터 혈액을 받아들여 동맥을 통해 끊임없이 혈액을 전신에 순환시키는 역할을 하고, 혈액은 산소나 영양소를 몸의 여러 곳에 운반하는 동시에 몸의 여러 곳에서 배출된 노폐물을 운반해 신장이나 폐를 통해 체외로 내보내는 기능을 한다.
심장은 심장벽으로 구성되어 있고, 이러한 심장벽은 3개의 층으로 이루어져 있다. 가장 바깥쪽에 존재하는 막은 심외막이고, 중간층은 심근, 가장 안쪽에 존 재하는 막은 심내막이다. 이 중, 심내막의 일부는 주름으로 이루어져 있고, 여기에는 심장의 개폐 역할을 하는 판막이 존재한다.
심장이 혈액을 송출하기 위해서는 수축하게 되는데, 이러한 수축 작용을 일으키는 것은 근육으로 구성되어 있는 심근이고, 이러한 심근은 심장에서 가장 두꺼운 층이다.
이와 관련하여, 고혈압증이나 심장 판막증에 의한 심실 부하의 증대, 심근경색, 심근염 또는 심근증 등에 의해 심근 세포 자체의 장애 발생시, 혈액량을 전신의 장기에 충분히 송출하지 못하여 심박출량이 감소하고, 심실의 심박출량을 유지하도록 심근 세포의 비대에 의해 심장비대라는 현상으로 반응하게 된다. 심장은 발생학적으로 분화가 완전히 종결된 기관으로 더 이상의 세포증식이 불가능하다. 따라서 심장의 기능(cardiac output)을 증가시켜야 할 필요가 생기면, 기존의 심장근세포의 크기를 증가시켜 심근의 수축능력(contractility)을 올리는 것이 유일한 대책인데 이런 생리현상을 심근비대(hypertrophy)라고 한다.
이러한 심근비대가 일정 기간 오래 지속되면 심부전으로 악화될 수 있는 가능성이 매우 높다. 심부전은 세포사멸에 의해 심장의 벽이 얇아지고 심방과 심실의 내강이 확장되어 심장의 기능이 매우 저하되어 있는 상태를 일컫는다. 즉, 심근비대에 대한 적절한 치료가 이루어지지 않는다면 심실 비후는 부적절한 보상 단계(maladaptive)를 거쳐 지속적인 심실의 확장 및 심실 수축기능 부전에 의한 심부전을 초래하기도 하는 것으로 알려져 있다. 또한 심실 비후의 단계에서 심실 경직도(stiffness)의 증가로 인해 심장의 이완기능 장애 및 이완 기능 부전에 의한 심 부전이 초래될 수 있다.
심근비대, 심부전 등의 심장 질환 치료에는 주로 심근 수축력을 증가시키거나, 심장 부하의 감소를 유도하는 물질이 이용되어 왔으며, 이 중에서 디고신 (Digoxin), 디기토신(Digitoxin)과 같은 디기탈리스(digitalis) 배당체 및 암리논 (Amrinone)과 밀리논(Milrinone)과 같은 PDE3 억제제가 대표적이다.
디기탈리스 배당체는 Na, K-ATPase의 억제를 통해 심근 세포내 Ca2 +의 농도를 증가시켜 심근 수축력을 증가시켜 심장 질환을 치료하며, PDE3 억제제는 세포내 cAMP의 농도를 증가시켜 심근 수축력을 증가시키는 동시에 혈관 평활근을 이완시켜 좌심실 및 우심실의 내압을 저하시켜, 심장의 부하를 감소시킬 뿐 아니라 심박출량을 증가시킬 수 있다.
이 외에도, 베타-아드레날린 수용체(Beta-Adrenalin receptor) 효능제(e.g. 도부타민: dobutamine), 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈관확장제, 레닌-안지오텐신계 억제제, 이뇨제 등이 심장 질환의 치료 약물로 사용되어왔다.
다만, 생체 내에서 심장 비대의 발생 기작에는 다수의 인자가 관계하고 있어서, 단일 인자에 대한 길항 작용만으로는 불충분하며, 심장 수축력을 증가시키는 물질 역시 급성적인 증상 개선 효과는 보이지만, 심부전 등의 심장 질환으로 인한 환자의 유병율과 사망률은 여전히 매우 높고, 수개월에서 수년 사이에 급사(suddendeath)할 수 있는 가능성이 매우 높다.
또한, 말기 심부전 환자는 심장의 기능이 극도로 약화되어 있어서 새로운 심 장을 이식받는 것이 유일한 치료법인 상태에 있다. 그러나, 이식 가능한 심장의 수는 제한되어 있으며, 인공 심장 등에 의존할 수 밖에 없는 실정이며, 이식 이후의 결과가 만족할 수준의 것은 아니다.
따라서, 장기적인 목표인 완치 및 생명 연장에서는 만족할 만한 충분한 결과를 보이지 못한다는 측면에서 심장비대 및 심부전 등의 심장 질환 치료제로서의 유효 물질 개발이 절실한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 특정한 나프토퀴논계 화합물이 심장비대 및 심부전과 관련된 심장질환의 탁월한 예방 및 치료 효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다.
한편, 종래 나프토퀴논계 화합물들을 유효 성분으로 하는 약제 조성물이 일부 알려져 있다. 그 중 β-lapachone은 남미에서 자생하는 라파초(laphacho) 나무(Tabebuia avellanedae)에서, dunnione과 α-dunnione 또한 남미에서 자생하는 Streptocarpus dunnii의 잎에서 얻어진다. 이들 천연의 tricyclic naphthoquinone 유도체들은 남미 지역에서는 오래 전부터 항암제를 비롯하여 남미 지역의 대표적인 풍토병인 샤가스병(Chagas disease)을 치료하기 위한 약으로 널리 사용되었고, 그 효과 또한 뛰어난 것으로 알려져 있다. 특히, 이들의 항암제로서의 약리 작용이 서방세계에 알려지기 시작하면서 사람들의 주목을 받기 시작했고, US 5,969,163에 개시되고 있듯이 이들 tricyclic naphtoquinone 유도체들은 실제로 다양한 연구 집단에 의해서 각종 항암제로 개발되고 있다.
그러나, 각종 연구에도 불구하고 이들 나프토퀴논계 화합물들이 심장비대 및 심부전과 관련된 심장질환의 치료 또는 예방을 위한 약리학적 효능을 가진다는 사 실은 알려져 있지 않다.
본 출원의 발명자들은 다양한 연구와 실험을 거듭한 끝에, 소정의 나프토퀴논계 화합물이 심장질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 새롭게 확인하였다. 또한, 상기 물질이 소정의 부위에서 흡수될 수 있도록 제형화 되었을 때 소망하는 약리효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명에 따른 심장질환의 치료 및 예방용 약제 조성물은, (a) 약리학적 유효량의 화학식 1 및 2 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 구성되어 있다.
Figure 112007094924807-PAT00001
(1)
Figure 112007094924807-PAT00002
(2)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 탄소수 1~6의 저급알킬 또는 알콕시이고, 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4 ~ 20의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
X는 C(R)(R'), N(R"), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 O 또는 S이고, 더욱 바람직하게는 O이며, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1~6의 저급알킬이며;
Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 어떠한 치환기도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고, R8은 어떠한 치환기도 아니며;
n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 심장질환 치료 효과를 확인하기 위하여 본 발명자들이 수행한 실험에 따르면, 심장질환을 유도한 동물 실험에서 심장의 무게 및 크기 등이 유의적으로 감소하고 심수축률이 증가함으로써, 심장비대 및/또는 심부전 등의 심장질환에 유효한 치료효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 다양한 심장질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명에서 상기 심장질환은 심장병을 포함하는 광의의 개념으로서, 예를 들어 심장비대, 심부전, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색 등일 수 있으며, 바람직하게는 심장비대 또는 심부전일 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함 유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1 및 2의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "프로드럭(prodrug)"이란 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
이러한 프로드럭의 예로서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 활성성분으로서 하기 화학식 1a의 프로드럭을 포함할 수 있다.
Figure 112007094924807-PAT00003
(1a)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서와 동일하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3 -Na+이거나 또는 하기 화학식 A로 표현되는 치환체 또는 이의 염이며,
Figure 112007094924807-PAT00004
(A)
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬이고,
R13은 하기 치환체 i) 내지 viii)로 이루어진 군에서 선택되며,
i) 수소;
ii) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬;
iii) 치환 또는 비치환의 아민;
iv) 치환 또는 비치환의 C3~C10 시클로알킬 또는 C3~C10 헤테로시클로알킬;
v) 치환 또는 비치환의 C4~C10 아릴 또는 C4~C10 헤테로아릴;
vi) -(CRR'-NR"CO)l-R14, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1~C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, l은 1~5 중에서 선택되며;
vii) 치환 또는 비치환의 카르복실;
viii) -OSO3 -Na+;
k는 0~20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
용어 "용매화물(solvate)"이란, 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그 것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
용어 "이성질체(isomer)"란, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "화학식 1 또는 2의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다. "알켄(alkene)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)"은 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있으며, 치환 또는 비치환 구조일 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalky)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피 라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 2에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 임의적으로 치환된 구조일 수 있으며, 그러한 치환체들의 예로는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아 미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체 등을 들 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 3 내지 5의 화합물일 수 있다.
하기 화학식 3의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조(furan 고리)를 형성하는 화합물로서, 이하에서는 때때로 '퓨란 화합물' 또는 'furano-o-naphthoquinone 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112007094924807-PAT00005
(3)
하기 화학식 4의 화합물은 n이 1인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '피란(pyran) 화합물' 또는 'pyrano-o-naphthoquinone'로 칭하기도 한다.
Figure 112007094924807-PAT00006
(4)
상기 화학식 1에서 R1 및 R2 는 특히 바람직하게는 각각 수소이다.
상기 화학식 3의 퓨란 화합물들 중에서 특히 바람직한 예로는, R1, R2 및 R4가 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소인 하기 화학식 3b의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007094924807-PAT00007
(3a)
Figure 112007094924807-PAT00008
(3b)
또한, 상기 화학식 4의 피란 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007094924807-PAT00009
(4a)
또한, 상기 화학식 2의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 2a 및 2b의 화합물일 수 있으나 이것만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 화학식 2a의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화합물이다.
Figure 112007094924807-PAT00010
(2a)
하기 화학식 2b의 화합물은 화학식 2에서 n이 1이고 Y가 C인 화합물이다.
Figure 112007094924807-PAT00011
(2b)
상기 식 2a 또는 2b에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 화학식 2에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명에서 심장질환의 치료 또는 예방에 약리학적 효과를 내는 유효 물질은 상기 언급된 화학식으로 표현된 화합물을 모두 포괄하는 것으로, 이하 '활물질'이라 약칭하기도 한다.
활물질의 제조
본 발명에 따른 약제 조성물에서 상기 화학식 1 또는 2의 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.
일반적으로 tricyclic naphthoquinone (pyrano-o-naphthoquinone 과 furano-o-naphthoquinone) 유도체들은 크게 두 가지 방법으로 합성할 수 있다. 첫 번째 방법은 하기의 β-lapachone의 합성방법과 같이 3-알릴-2-히드록시-1,4-나프토퀴논(3-allyl-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone)을 사용하여 산을 촉매조건 에서 고리화 반응을 유도하는 방법이다.
Figure 112007094924807-PAT00012
즉, 2-알릴옥시-1,4-벤조퀴논을 스티렌(Styrene) 또는 1- 비닐시클로헥산 유 도체와 Deils-Alder 반응을 유도하고, 이때 생성된 중간체를 공기 중의 산소 또는 NaIO4, DDQ 등과 같은 산화제를 사용하여 탈수소화(dehydrogenation) 반응을 유도함으로써 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논을 얻을 수 있다. 이는 다시 가열함으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 Lapachole 형태의 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논을 얻을 수 있다.
Figure 112007094924807-PAT00013
Figure 112007094924807-PAT00014
이렇게 얻은 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논은 최종적으로 산 촉매 조건에서 고리화 반응을 통해서 각종 3,4-페난스렌퀴논 또는 5,6,7,8-테트라히드로-3,4-나프토퀴논계 화합물을 합성할 수 있다. 이 때, 상기 반응식에 표현된 치환기(상기 반응식에서의 R21, R22, R23)의 종류에 따라서 5환 고리화 반응 또는 6환 고리화 반응이 진행될 뿐만 아니라 그에 상응하는 적절한 치환기(하기 반응식에서의 R11, R12, R13, R14, R15, R16)로 전환된다.
Figure 112007094924807-PAT00015
또한, 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논은 산(H+) 촉매 또는 알칼리(OH-) 촉매 조건하에서 3-옥시-1,4-페난스렌퀴논으로 가수분해되는데, 이를 각종 알릴 할라이드(Allyl halide)와 반응시킴으로써 C-알킬화(alkylation)에 의한 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논을 합성할 수 있다. 이렇게 얻어진 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논 유도체는 산 촉매 조건에서 고리화 반응을 통해서 각종 3,4-페난스렌퀴논 또는 5,6,7,8-테트라히드로-3,4-나프토퀴논계 화합물을 합성할 수 있다. 이때, 상기 반응식에 표현된 치환기(상기 반응식에서의 R21, R22, R23, R24)의 종류에 따라서 5환 고리화 반응 혹은 6환 고리화 반응이 진행될 뿐만 아니라 그에 상응하는 적절한 치환기(하기 반응식에서의 R11, R12, R13, R14, R15, R16)로 전환된다.
Figure 112007094924807-PAT00016
Figure 112007094924807-PAT00017
그러나, 상기 반응식에서의 치환기인 R11과 R12이 동시에 수소인 화합물의 경우에는 산 촉매조건의 고리화 반응을 통해서는 얻을 수 없다. 이들 유도체는 J. K. Snyder (Tetrahedron Letters, 28, 3427~3430, 1987; Journal of Organic Chemistry, 55, 4995~5008, 1990) 가 보고한 방법에 따라, 먼저 고리화 반응을 통해서 퓨란(furan) 고리를 도입한 퓨라노벤조퀴논(furanobenzoquinone)을 먼저 얻고, 이를 1-Vinylcyclohexene 유도체와 고리화 반응을 통해서 tricyclic phenanthroquinone을 얻은 다음, 이를 수소 첨가 반응을 통해서 환원하여 얻었다. 이들 과정을 보다 일반적인 화학 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
Figure 112007094924807-PAT00018
Figure 112007094924807-PAT00019
상기 언급한 합성 방법 외에도, 본 발명에 따른 화학식 1에서 R1과 R2가 동시에 수소인 화합물의 경우에는 하기에 제시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 첫째로, 산 촉매 고리화 반응에 의한 활성물질의 합성으로서 하기의 일반적인 화학 반응식으로 표현되는 반응에 의하여 얻을 수 있다.
Figure 112007094924807-PAT00020
즉, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 염기 존재 하에서 다양한 allylic bromide 또는 그 등가물과 반응시키면 C-alkylation(C-알킬화)과 O-alkylation(O-알킬화) 반응이 일어난 물질이 함께 얻어지는데, 반응 조건에 따라서는 한쪽 유도체만 합성하는 것도 가능하다. 여기서 O-알킬화된 유도체는 톨루엔이나 자일렌과 같은 용매를 사용하여 환류시킴으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 또 다른 유형의 C-알킬화된 유도체로 전환되기 때문에 다양한 유형의 3-substituted-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone 유도체를 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 다양한 형태의 C-알킬화 유도체들은 황산을 촉매로 사용하여 고리화 반응을 유도함으로써, 상기 화합물들 중 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체들을 합성할 수 있다.
두번째는 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 사용한 Diels-Alder 반응으로서, V. Nair 등 {Tetrahedron Lett. 42 (2001), 4549~4551}이 고지하고 있듯이, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 포름알데히드와 함께 가열할 때 생성되는 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 다양한 올레핀 화합물과의 Diels-Alder 반응을 유도함으로써 비교적 쉽게 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있음을 보고하고 있다. 이 방법은 황산 촉매 조건에서의 고리화 반응을 유도하는 반응에 비해서 비교적 간단하게 다양한 형태의 pyrano-o-naphtho-quinone 유도체를 합성할 수 있는 장점이 있다.
Figure 112007094924807-PAT00021
세번째 방법은 Radical 반응에 의한 Haloakylation 및 고리화 반응으로서, 크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro- tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 방법 또한 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성하는데 편리하게 사용할 수 있다. 즉, A. C. Baillie 등(J. Chem. Soc. (C) 1968, 48~52)이 고지하고 있듯이, 3-halopropanoic acid 또는4-halobutanoic acid 유도체로부터 유도한 2-haloethyl 또는 3-haloethyl radical 화학종을 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone과 반응시킴으로 3-(2-haloethyl 또는 3-halopropyl)-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 합성할 수 있는데, 이를 적절한 산성 촉매 조건에서 고리화 반응을 유도함으로써 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
Figure 112007094924807-PAT00022
네번째는 4,5-Benzofurandione의 Diels-Alder 반응에 의한 고리화 반응으로서, 크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro- tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 또 다른 방법으로는 J. K. Snyder 등(Tetrahedron Letters 28 (1987), 3427~3430)이 고지하고 있는 방법이 있다. 이 방법은 4,5-Benzofurandione 유도체와 다양한 디엔(diene) 유도체와의 Diels-Alder 반응에 의한 Cycloaddition을 유도함으로써 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
Figure 112007094924807-PAT00023
상기 방법들을 기초로 치환체의 종류에 따라 적절한 합성방법을 사용하여 다양한 유도체를 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 하기 표 1의 것들을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[표 1]
Figure 112007094924807-PAT00024
Figure 112007094924807-PAT00025
Figure 112007094924807-PAT00026
Figure 112007094924807-PAT00027
Figure 112007094924807-PAT00028
Figure 112007094924807-PAT00029
Figure 112007094924807-PAT00030
Figure 112007094924807-PAT00031
Figure 112007094924807-PAT00032
Figure 112007094924807-PAT00033
상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
상기 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하 게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 추가적으로 포함할 수 있다. 즉, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 상기 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다.
상기 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내부로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내부로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서 투여될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 죄우되며, 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990"에서 확인할 수 있다.
활성성분을 인체에 투여하기 위해 약학적으로 제형화하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 경우에 따라서는, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
약학적 제형화는 공지의 방법으로 수행할 수 있는 바, 예를 들어, 약제학적으로 가능한 경구, 외용, 경피, 경점막 제형 및 주사용 제형의 형태일 수 있다.
주사용 제형의 경우, 활성성분을 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수와 같은 약리학적으로 적합한 버퍼로 제형화 할 수 있다. 점막 투과용 제형의 경우, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 상기 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 장 표적형의 경구 투여용으로 제형화할 수 있다.
일반적으로, 경구용 약제 조성물은 경구 투여시 위를 통과하고 소장에서 주로 흡수되어 전체 조직에 확산됨으로써 표적조직 등에 대해 약리 효과를 발휘한다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은 장 표적용 제형화에 의해 활물질인 화학식 1 또는 2의 화합물의 체내 흡수량 및 생체 이용률을 높인다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물에서 활물질이 위장, 소장 상부 등에서 주로 흡수되는 경우에는, 체내로 흡수된 활물질이 바로 간(liver) 대사를 거치면서 적지 않은 양이 분해되어 소망하는 정도의 약리효과를 발휘할 수 없지만, 소장 하부 이후에서 주로 흡수되는 경우에는 흡수된 활물질이 림프 등을 통해 표적조직으로 이동하여 높은 약리효과를 발휘하는 것으로 예상된다.
또한, 소화 단계의 최종 경로인 결장까지를 표적으로 함으로써, 체내 지속 시간을 증대시킬 수 있고, 체내 투여시 대사작용으로 인한 약물의 분해를 최소화할 수 있다. 이를 통해, 약물의 동력학적 특성을 개선하고, 질환의 치료에 필요한 활물질 유효량의 임계적 투여량을 유의적으로 낮출 수 있으며, 활물질을 미량 투여하는 것만으로도 소망하는 약리학적 효과를 획득할 수 있다. 더욱이, 경구 투여용 약제 조성물에 있어서, 개인내 또는 개인간의 위 내 고유 pH 변동과 음식물 섭취에 따른 생체내 이용률 차이를 줄임으로써 흡수 편차도 최소화할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 장 표적용 제형은 활물질이 소장과 대장에서 흡수됨을 의미하지만, 더욱 바람직하게는 공장(jejunum), 소장 하부인 회장(ileum)과 결장(colon), 특히 바람직하게는 회장 또는 결장에서 주로 흡수되도록 구성된다.
상기 장 표적용 제형은 소화관의 다양한 생리학적 매개변수를 이용하여 다양한 방법에 의해 설계될 수 있다. 하나의 바람직한 예에서, 장 표적용 제형은, (1) pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)에 기반한 제형 방식, (2) 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자에 기반한 제형 방식, (3) 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스(matrix)에 기반한 제형 방식, 또는 (4) 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 제형 방식, 및 이들의 조합에 의하여 만들어질 수 있다.
구체적으로, 상기 pH 감응성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(1)은 소화관의 pH 변화에 기초한 약물 전달 시스템이다. 위(stomach)의 pH는 1 내지 3이고, 소장 및 장에서의 pH는 위의 pH에 비해 증가하여 7 이상을 유지하는데, 이러한 사실을 토대로 소화관의 상기 pH의 변화를 겪지 않고, 약제 조성물이 장 하부에 도달하도록 하기 위하여 pH 감응성 고분자를 이용할 수 있다. 상기 pH 감응성 고분자는, 예를 들어, 메타크릴산-아크릴산에틸계 공중합체(유드라짓트(Eudragit:등록상표)) 및 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 pH 감응성 고분자는 바람직하게는 코팅을 통해 부가될 수 있으며, 예를 들어, 상기 고분자를 용매에 혼합하여 수성 코팅 현탁액을 형성하고, 이 코팅 현탁액을 분무하여 필름 코팅을 형성한 뒤, 필름 코팅을 건조시키는 과정을 통해 이루어질 수 있다.
상기 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(2)은, 장에 존재하는 미생물 균에 의하여 생산 가능한 특이적 효소의 화합물 분해 능력을 이용한 것으로서, 상기 특이적 효소는, 예를 들어, 아조 환원 효소(azoreductase) 또는 박테리아 가수분해효소인 글리코시다제(glycosidase), 에스테라제(esterase) 또는 폴리사카리다제(polysa ccharidase) 등일 수 있다.
상기 아조 환원 효소를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 아조 방향족 결합(link)을 가지는 고분자일 수 있으며, 예를 들어, 스티렌과 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)의 공중합체일 수 있다. 상기 고분자를 활물질을 포함하는 제형에 부가하는 경우, 장에 존재하는 균, 예를 들어, Bacteroides fragilis과 Eubacterium limosum 등이 특이적으로 분비하는 아조 환원 효소에 의해 고분자의 아조기를 환원시킴으로써, 활물질을 장에 유리시킬 수 있다.
상기 글리코시다제, 에스테라제 또는 폴리사카리다제를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 천연 물질인 폴리사카라이드(polysaccharide) 또는 그것의 치환체일 수 있으며, 예를 들어, 덱스트란 에스테르, 펙틴, 아밀로스 및 에틸셀룰로우즈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 상기 고분자를 활물질에 부가하는 경우, 장 내에 존재하는 균, 예를 들어, Bifidobacteria와 Bacteroides spp. 등이 특이적으로 분비하는 각각의 효소에 의해 가수분해 반응이 일어남으로써 활물질이 장으로 유리될 수 있다. 이들 고분자는 천연물질이고, 체내 독성을 일으킬 우려가 적다는 장점이 있다.
상기 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스를 이용한 장 표적 형 제형(3)은, 생분해 가능한 고분자가 서로 가교결합(cross-link)되어 활물질 또는 그것을 포함하는 제형에 부가된 형태일 수 있다. 상기 고분자는, 예를 들어, 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 구아 고무(guar gum), 키토산 또는 펙틴 등의 천연 고분자일 수 있으며, 매트릭스를 구성하는 고분자의 가교결합 정도에 따라 약물의 방출량이 달라질 수 있다.
상기 천연 고분자 외에도 N-substituted acrylamide에 기초한 합성 하이드로겔 일 수 있으며, 예를 들어, N-tert-butylacryl amide와 acrylic acid의 가교결합을 통해 합성 제조된 하이드로겔 또는 2-hydroxyethyl methacrylate와 4-methacryloyl-oxyazobenzene의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔 등이 매트릭스로 이용될 수도 있다. 상기 가교결합은, 예를 들어, 상기 언급한 아조 결합일 수 있으며, 가교결합의 밀도(density)는 장(Intestine)에 약물을 적절히 운반하기 위한 최적의 조건을 유지하고 있으며, 장에 운반되는 경우에 결합이 분해되어 장의 점막과 상호작용 가능한 형태일 수 있다.
더욱이, 상기 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 시스템에 의한 장 표적형 제형(4)은, pH 환경 변화에 상관없이 미리 정해진 지연시간 후에 활물질의 방출이 허용되도록 하는 기작을 이용한 약물 전달 시스템으로서, 장에서 활물질을 방출하기 위하여, 위의 산(acid) 환경에 저항하여야 하고, 장에 활성 성분을 방출하기 전에는 인체에서 장까지의 운반 시간에 상응하는 5-6 시간 동안 사일런트 페이스(silent phase) 상태에 있어야 한다. 상기 지연시간형 제형은, 예를 들어, 폴리에틸렌 산화물과 폴리우레탄의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로 겔(hydrogel)의 부가에 의해 이루어질 수 있다.
구체적으로, 불용성 고분자에 약물을 담지한 후 상기 조성의 하이드로겔을 부가하면, 위 및 소장의 상부 소화관내에 머무르는 동안 수분 흡수를 통해 스웰링 되고 하부 소화관인 소장 하부로 이동하여 약물을 유리시킬 수 있으며, 약물의 지연시간은 상기 하이드로겔의 길이에 따라 결정되는 구조일 수 있다.
또 다른 예로서, 에틸셀룰로우즈(ethylcellulose: EC)가 지연시간형 제형에 사용될 수 있다. 상기 EC는 불용성 고분자로서, 수분 침투에 의한 스웰링 매개체의 스웰링 또는 연동운동에 의한 장 내부의 압력 변화에 의한 영향에 따라 약물 방출시간을 지연시키는 요소(factor)로 작용할 수 있으며, 지연시간은 EC의 두께에 의하여 조절될 수 있다. 기타 예로서, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈(hydroxypropylmethylcellulose: HPMC) 역시 고분자의 두께 조절을 통하여 일정한 시간 후에 약물을 방출시킬 수 있도록 하는 지연 매개체(retarding agent)로 사용될 수 있으며, 상기 지연시간은 5~10 시간 정도일 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물에서, 상기 활물질은 높은 결정화도의 결정성 결정구조를 가진 형태일 수도 있고, 또는 낮은 결정화도의 결정구조를 가진 형태일 수 있다.
상기 "결정화도"는 화합물 전체에 대한 결정 부분의 무게 분율로서, 결정화도의 측정은 공지의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 결정 부분과 비결정 부분 각각의 밀도에서 가감한 정도의 설정치를 미리 가정하여 구하는 밀도법 또는 정침법에 의해 수행될 수 있고, 융해열에 의한 측정 방법에 의해 결정화도를 정 할 수 있으며, X선 회절상의 강도 분포를 비결정 부분에 의한 회절과 결정 부분에 의한 회절로 분리하여 구하는 X선법, 또는 적외선 흡수 스펙트럼의 결정성 띠간 폭의 피크로부터 구하는 적외선법에 의해 결정화도를 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물에서 활물질의 결정화도는 바람직하게는 50% 이하이며, 더욱 바람직하게는 물질 고유의 결정성이 완전히 소실된 상태의 무정형의 결정구조일 수 있다. 상기 무정형의 화학식 1 또는 2의 화합물은 결정성의 화합물에 비해 상대적으로 높은 용해도를 나타내고, 용출률 및 체내 흡수율을 유의적으로 향상시킬 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 무정형의 구조는 활물질을 미세입자로 제조하는 과정에서 만들어질 수 있다. 상기 미세입자는, 예를 들어, 활물질의 분무건조법, 고분자와 용융물을 형성시키는 용융법, 용매에 녹여 고분자 등과 공침물을 형성시키는 공침법, 포접체 형성법, 용매 휘발에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 분무건조법이 사용될 수 있다. 반면에, 기계적 분쇄법에 의한 활물질의 미세입자화는 무정형의 구조가 아니더라도, 즉, 결정성 결정구조나 반결정성 결정구조라 하더라도, 큰 비표면적에 의해 용해도 향상에 기여하여 결과적으로 용출률과 체내 흡수율의 향상을 도모할 수 있다.
상기 분무건조법은 활물질을 소정의 용매에 용해시킨 후 분무하면서 건조하여 미세입자를 제조하는 방법으로서, 분무건조 과정에서 화합물 자체의 결정성이 상당량 소실되어 무정형이 되면서 미세분말의 분무건조물이 얻어진다.
상기 기계적 분쇄법은 활물질 입자에 강한 물리력을 가하여 미세입자로 분쇄 하는 방법으로서, 제트 밀, 볼 밀, 진동 밀, 햄머 밀 등의 분쇄 공정이 사용될 수 있으며, 공기압을 사용하여 40℃ 이하의 조건에서 분쇄를 수행할 수 있는 제트 밀이 특히 바람직하다.
한편, 결정구조에 관계없이 미세입자 형태의 활물질은 그것의 입경이 감소할수록 비표면적 증가로 인해 용출률, 용해도 등이 증가하지만, 너무 작은 입경은 그러한 크기의 미세입자를 제조하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라 입자간 응집현상(agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도를 저하시킬 수 있으므로, 하나의 바람직한 예에서 활물질의 입경은 5 nm 내지 500 ㎛의 범위 내일 수 있다. 이러한 범위에서 상기 응집현상을 최대한 억제하고, 높은 비표면적에 의해 용출률 및 용해도가 최대화된다고 할 수 있다.
바람직하게는, 미세입자화 과정에서 입자들의 응집현상을 방지할 수 있도록 계면활성제와, 및/또는 정전기 발생을 방지할 수 있도록 대전방지제를 추가로 첨가할 수 있다.
경우에 따라서는, 분쇄 과정에서 소정의 흡습제가 추가로 포함될 수도 있다. 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 수분에 의해 결정화되는 경향이 있으므로, 흡습제를 추가함으로써, 화학식 1 또는 2의 화합물이 경시적으로 재결정화 되는 현상을 억제하고, 미세입자화로 인해 증가된 용해도를 유지할 수 있게 한다. 또한, 상기 흡습제는 활물질의 약리적 효과에 영향을 미치지 않으면서 약제 조성물의 엉김 및 응집을 억제하는 역할을 한다.
상기 계면활성제의 예로는, 나트륨 도쿠세이트(Docusate Sodium), 라우릴황 산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등의 음이온성 계면활성제; 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화벤제토늄(Benzethonium Chloride), 세트리미드(Cetrimide) 등의 양이온성 계면활성제; 모노올레인산 글리세린(Glyceryl Monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester)류, 소르비탄 에스테르(Sorbitan Ester)류 등의 비이온성 계면활성제; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머, Poloxamer), 기타 젤루시어(GelucireTM))류 등의 양성 친화성 고분자; 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate), 올레오일 마크로골-6-글리세라이드(Oleoyl Macrogol-6 Glyceride), 리놀레오일 매크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride), 모노라우릴산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate), 폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate) 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 흡습제의 예로는, 콜로이달 실리카, 경질 무수규산, 중질 무수규산, 염화나트륨, 칼슘 실리케이트, 칼륨 알루미노실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 흡습제의 일부는 대전방지제로도 사용될 수 있다.
상기 계면활성제, 대전방지제, 흡습제 등은 앞서 설명한 효과를 발휘할 수 있는 정도의 소정량으로 첨가되며, 미세화 조건에 따라 적절히 결정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 첨가제들이 활물질 전체 중량을 기준으로 0.05 내지 20 중량%의 범위에서 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 경구 투여용으로 제형화하는 과정에서, 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제를 첨가할 수 있으며, 바람직하게는, 소정의 용매에 상기 첨가 물질들과 미세입자 형태의 활물질을 혼합한 후 분무건조하여 제형화할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 미세입자 형태의 활물질들이 응집되는 것을 방지하고, 화학식 1 또는 2의 화합물 분자 또는 입자 주위를 친수성으로 전환시켜 궁극적으로 물에 대한 용해도를 증대시키며, 바람직하게는 활물질인 화학식 1 또는 2의 화합물의 무정형 물질 상태를 유지시키는데 도움을 준다.
이러한 수용성 고분자는 바람직하게는 pH 비의존성 고분자로서, 개인간 또는 개인내 위장관의 고유 pH 변동 하에서도 활물질의 결정성 소실을 유도하고, 친수성을 증대시키는 효과를 가질 수 있다.
상기 수용성 고분자의 하나의 바람직한 예로는, 메틸셀룰로우즈, 히드록시메틸셀룰로우즈, 히드록시에틸셀룰로우즈, 에틸셀룰로우즈, 히드록시에틸메틸셀룰로우즈, 카르복시메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로우즈나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로우즈 등의 셀룰로우즈 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세 테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체; 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜 및 이를 포함하는 중합체;로 이루이진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로우즈일 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에서 상기 수용성 고분자의 함량은 일정 정도 이상에서는 더 이상 용해도를 증가시키지 못할 뿐만 아니라, 전반적으로 제형의 경도가 증가되고, 용출액에 노출시 수용성 고분자가 지나치게 팽윤되어 제형 주위에 막을 형성함으로써 용출액의 제형내 침투를 차단하는 문제점이 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 화학식 1 또는 2의 화합물의 물리적인 성질에 변화를 주어 제형의 용해도를 극대화하기 위하여 가용화제를 포함시키는 것이 바람직하다.
그러한 측면에서, 상기 가용화제는 난용성인 화합물의 가용화(solubilization)를 촉진시키고 젖음성(wettability)을 향상시키는 역할을 하며, 음식물 및 음식물 섭취 후 약물투여 시간차에서 기인하는 화합물의 생체내 이용률 편차를 크게 완화시킬 수 있다. 이러한 가용화제로는 일반적으로 널리 사용되고 있는 계면활성제 또는 양성친화성 물질(amphiphile)이 선택될 수 있으며, 그것의 구체적인 예는 앞서 설명한 계면활성제의 예들을 참조할 수 있다.
상기 붕해 촉진제는 약물 방출속도를 개선시키고, 약물이 표적 부위에서 빠른 속도로 용출될 수 있도록 하여 약물의 체내 이용률을 높이는 역할을 한다.
이러한 붕해 촉진제의 바람직한 예로는, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로우즈 칼슘, 전분글리콘산나트륨 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로우즈로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 크로스카멜로스나트륨일 수 있다.
앞서 설명한 바와 같은 다양한 요소들을 고려할 때, 활물질 100 중량부를 기준으로, 상기 수용성 고분자는 10 내지 1000 중량부로, 상기 붕해 촉진제는 1 내지 30 중량부로, 상기 가용화제는 0.1 내지 20 중량부로 각각 첨가되는 것이 바람직하다.
경우에 따라서는, 상기 성분들 이외에 제형과 관련하여 당업계에 공지되어 있는 기타 물질들이 선택적으로 더 첨가될 수 있음은 물론이다.
상기 분무건조를 위한 용매는 이들 물질들의 물성을 변화시키지 않으면서 높은 용해도를 나타내고 분무건조 과정에서 쉽게 휘발되는 물질로서, 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 분무액의 농도는 전체 중량을 기준으로 고형분 함량이 대략 5 내지 50 중량%인 것이 바람직하다.
앞서 설명한 장 표적용 제형화는 바람직하게는 상기와 같이 제조된 제형 입자에 대해 행해질 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은,
(a) 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 단독, 또는 계면활성제와 흡습제를 첨가한 상태에서 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 활물질 미세입자를 제조하는 단계;
(b) 상기 활물질 미세입자를 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제와 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 제조하는 단계;
(c) 상기 제형 입자를 pH 감응성 고분자 및 가소제 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자에 대해 장 표적용 코팅을 행하는 단계;
를 포함하는 과정으로 제형화 될 수 있다.
상기 계면활성제, 흡습제, 수용성 고분자, 가용화제, 붕해 촉진제 등은 앞서 설명한 바와 동일하고, 상기 가소제는 코팅의 경직화를 방지하기 위한 첨가제로서, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜류의 고분자 등이 사용될 수 있다.
경우에 따라서는, 상기 단계(a)에서 제트 밀로 분쇄한 활물질 입자를 시드(seed)로 하여, 여기에 상기 단계(b)의 부형제 등과 단계(c)의 장 표적용 코팅 물질들을 순차적으로 또는 동시에 분사하여 제형화 할 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물은 유효량의 활성성분들을 함유한 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1 또는 2의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도 와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 3000 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 심장질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 화학식 1또는 2의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
상기 심장질환은 예를 들어 심장비대, 심부전, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색 등일 수 있으며, 바람직하게는 심장비대 또는 심장비대일 수 있다.
상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질환의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이하 실험예를 참조하여 본 발명의 내용을 상술하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 실험을 위해 사용된 연구방법 및 의의는 하기와 같다.
1. 동물 모델
40 마리의 8 주령된 C57BL/6J 쥐 수컷(20~23g, SLC사, Japan)의 동맥을 부분 적으로 결찰(transverse aortic constriction, TAC) 시술을 하였다.
TAC 시술은 우선, C57BL/6 mice 수컷에 액상 마취제 (keta mine:xylazine=20:1)를 kg/ml로 복강내 주사하여 마취시키고, trachea에 22-gauge IV chatheter needle을 넣어 Ventilater(Harvard Apparatus)를 연결하여 강제호흡을 유지시켰으며, 흉부를 절개하여 흉선을 제거하였다. 흉선 제거 후 심장에 우쇄골하동맥(right subclavian artery)과 좌쇄골하동맥(left subcalvian artery) 사이에 transverse aorta를 27 gauge needle 놓고 (7-0, size) silk로 banding 한 후, needle을 제거하고 흉부를 (5-0) silk로 봉합하여 수술을 마무리한 뒤, 호흡을 확인하였다.
심장비대 모델은 TAC 시술 후 2주 경과 시점에서 Tibia Length에 대한 심장의 무게(HW)의 비율(ratio HW/TL)을 측정하여, 대조군 대비 심장비대의 정도를 확인하여 심장비대 질환의 유도 여부를 판정하였다. 심부전 모델은 TAC 시술 후 5주 경과 시점에서 Echo장비로 측정하여 F.S(Fractional Shortening)값(%)의 차이를 대조군 대비 확인하여 심부전 질환의 유도 정도 및 치료 효과를 판정하였다.
2. 심장 비대 및 심부전의 억제 또는 경감 효과 측정
체중(BW)에 대한 심장의 무게(HW)의 비율(ratio HW/BW) 및 Tibia Length에 대한 심장의 무게(HW)의 비율(ratio HW/TL)을 각각 echocardiogram을 이용하여 평가하였다. 또한, 좌심실의 이완기말 내경 및 수축기말 내경을 American Society for echocardiography의 기준에 따라 측정하였고 하기 식을 이용하여 심실 수축력 의 지표인 Fractional Shortening (%)을 구하였다.
F.S = (좌심실 이완기 말 내경)－(좌심실 수축기 말 내경) / 좌심실 이완기 말 내경
실험예 1: 심장 비대 및 심부전의 억제( inhibition ) 효과
화학식 1의 화합물들 중에서 7,8-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphtho(2,3-b)dihydropyran-7,8-dione (이하, 'MB660'으로 약칭함)이 심장 비대 및 심부전의 억제 효과를 측정하기 위해, 동물 모델을 하기 표 2에서와 같이 SHAM 군(banding 미처리; 대조군)과 TAC 군(banding 처리; 실험군)에 대하여 각각 Vehicle을 투여한 (-)군 및 실시예 1의 화합물 투여한 (+)군으로 구별하여 총 4군으로 나누었다. 샘플의 투여는 TAC 처치 후 2 일 경과 후에 수행하였고, 심장비대 유발은 TAC 처치 후 2주 동안 유발하였으며, 심부전 유발은 TAC 처치 후 5주 동안 유발하였다.
[표 2]
Figure 112007094924807-PAT00034
심장 비대 유발 모델에서, HW/BW 비율 및 HW/TL 비율을 각각 도 1 및 2에 나타내었으며, Fractional Shortening을 도 3에 나타내었다.
도 1 및 2를 참조하면, 정상 대조군(SHAM)에서는 MB660 처리군과 미처리군에 유의적인 차이가 없는 반면, TAC 시술에 의해 심장 비대가 유발된 경우에는, MB 660을 처리함에 따라 MB660을 처리하지 않은 군에 비해 심장 비대의 정도가 유의적으로 낮은 수치를 보였으며, 정상 대조군에 근접함을 확인할 수 있다. 도 3을 참조하면, MB660을 처리한 군에서 MB660을 처리하지 않은 군에 비해 Fractional Shortening이 유의적으로 상승하였는 바, 심근수축력이 향상되었음을 확인할 수 있다.
또한, 심부전 유발 모델에서, HW/BW 비율 및 HW/TL 비율을 각각 도 4 및 5에 나타내었고, Fractional Shortening을 도 6에 나타내었다.
도 4 및 5를 참조하면, 심부전 유발모델에서 역시 MB660을 처리함으로써 대조군(MB 660을 미처리군)에 비해 HW/BW 및 HW/TL의 비가 현저히 낮은 수치를 나타내고, 정상 대조군에 유사한 특성을 보임을 확인할 수 있다. 이를 통해, MB660은 심근 비후 등에 의한 심장의 무게 증가를 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다. 또한, 도 4의 Fractional Shortening 역시 MB660 미처리군에 비해 현저히 상승되었음이 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물을 처치함으로써 심장 비대 및 심부전이 유의적으로 억제될 수 있으므로, 이들 질환의 예방에 유용함을 알 수 있다.
실험예 2: 심장비대 및 심부전의 회복( Reversal ) 효과
MB660의 심장 비대 및 심부전의 회복 효과를 측정하기 위해, 심장비대 및 심 부전 유발 모델에 대하여 각각 하기 표 3에서와 같이 Vehicle을 투여한 (-)군 및 MB660을 투여한 (+)군의 2군으로 나누었다. 샘플은 심장비대(TAC 처치 후 2주 경과) 및 심부전(TAC 처치 후 5주 경과)이 유발된 후 4 주간 경구 투여하였다.
[표 3]
Figure 112007094924807-PAT00035
심장 비대 유발 모델에서, HW/BW 비율 및 HW/TL 비율을 각각 도 7 및 8에 나타내었으며, Fractional Shortening을 도 9에 나타내었다.
도 7 및 8을 참조하면, MB660을 처리한 결과, HW/BW의 비는 6.23으로서 MB660 미처리군에 비해 약 30% 이상 경감된 수치를 나타내고, HW/TL의 비는 7.68로서 MB660을 미처리군에 비해 약 25% 이상 낮은 수치를 나타냄을 확인할 수 있다. 또한, 도 9를 참조하면, MB660을 처리군에서의 Fractional Shortening이 MB660을 미처리군에 비해 현저히 상승하였음을 알 수 있다.
따라서, MB660 화합물은 심장비대가 유발된 쥐에서 심장의 무게 감소 및 심근수축율 향상에 유의한 효과를 보임을 알 수 있는 바, 심장비대의 치료에 효과적으로 이용될 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 심부전 유발 모델에서, HW/BW 비율 및 HW/TL 비율을 각각 도 10 및 11에 나타내었고, Fractional Shortening을 도 12에 나타내었다.
이들 도면을 참조하면, MB660을 처리함으로써, 대조군에 비해 HW/BW 및 HW/TL의 비가 낮은 수치를 나타내고, Fractional Shortening은 유의적으로 상승되었음을 확인할 수 있다. 따라서, MB660 화합물은 심부전의 치료에 우수한 효과를 발휘함을 확인할 수 있다.
실험예 3: 심장비대 모델에서 MB660 의 투여량에 따른 심장의 무게 변화
MB660의 투여량에 따른 심장 비대 및 심부전 치료 효과를 확인하기 위하여, 하기 표 4에서와 같이, 8 주령된 C57BL/6J 수컷 쥐에 대한 TAC 시술 후 MB 660의 투여량을 각각 30 mg/kg, 60 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg로 달리하여 체중 변화, 식이량 및 HW/BW 비율을 측정하였고, 그 결과를 도 9 및 도 10에 나타내었다. mice는 저지방 식이(11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)를 하였고, 샘플은 TAC 시술 2일 경과 후 2 주간 경구 투여하였다.
[표 4]
Figure 112007094924807-PAT00036
모든 군에서 체중 및 식이량은 유의적인 차이가 나타나지 않았으나(도 13 참조), 대조군 (TAC)에 비해 MB 660을 투여한 경우 HW/BW의 비율이 유의적으로 감소하였는 바(도 14 참조), 이는 심장의 무게 감소에 기인한 것임을 확인할 수 있고, MB660의 투여량이 60 mg인 경우에는 30 mg 투여군에 비해 오히려 증가하였으나, 대체적으로 MB660의 투여량이 증가할수록 HW/BW의 비율 역시 감소하는 것으로 나타났다.
실험예 4: 심장비대 모델에서 심장의 크기 변화 관찰
MB660 투여에 따른 심장 크기의 변화를 관찰하기 위해, 동물 모델을 하기 표 5에서와 같이 SHAM 군(banding 미처리; 대조군)과 TAC 군(banding 처리; 실험군)에 대하여 각각 Vehicle을 투여한 (-)군 및 실시예 1의 화합물 투여한 (+)군으로 구별하여 총 4군으로 나누었다. 샘플은 TAC 시술 1주 경과 후 2 주간 MB660을 경구투여 하였고, TAC 시술 후 3주 경과 시점에서 희생시키고 심장을 적출하여 크기를 관찰하였으며 그 결과를 도 15에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112007094924807-PAT00037
도 15를 참조하면, 정상 대조군에서는 MB660의 투여에 따른 유의적인 차이가 없었으나, 대조군 (TAC 시술 후 MB 660 미투여)은 심근의 비대로 심장의 크기가 매우 커졌고, 반면에 MB 660을 투여한 경우에는 심장의 크기가 현저히 줄어들어 정상 대조군(Sham 군)과 유사한 크기를 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 5: 심장비대 및 심부전 모델에서 미토콘드리아의 변화 관찰
샘플은 심장비대(TAC 처치후 2주 경과) 및 심부전(TAC 처치후 5주 경과)이 유발된 후 4 주간 경구 투여한 동물로 좌심실 심장근육조직을 2.5% 글루타알데하이드로 고정시킨 후 조직을 만들어 투과전자현미경으로 미토콘드리아의 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 16 및 도 17에 나타내었다.
이들 도면을 참조하면, 심장비대 및 심부전이 발생하면 심장 세포의 사멸 및 유효 산소량 부족 등으로 인해 미토콘드리아의 비정상적 상태가 관찰되었으나(좌측 도면 참조), MB 660의 투여에 따라 미토콘드리아의 기능이 회복되었음을 확인(우측 도면 참조)할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 약제 조성물은 심근 비후 등을 억제하여 심장의 무게 및 크기 감소에 유의한 효과를 보임으로써 심장비대, 심부전 등의 심장질환의 예방 및 치료에 탁월한 효과를 나타낸다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.
도 1 내지 3은 실험예 1에서 심장 비대 모델의 HW/BW 비율, HW/TL 비율 및 Fractional Shortening을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다 (도 1: HW/BW 비율, 도 2: HW/TL 비율, 도 3: Fractional Shortening);
도 4 내지 6은 실험예 1에서 심부전 모델의 HW/BW 비율, HW/TL 비율 및 Fractional Shortening을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다 (도 4: HW/BW 비율, 도 5: HW/TL 비율, 도 6: Fractional Shortening);
도 7 내지 9은 실험예 2에서 심장 비대 모델의 HW/BW 비율, HW/TL 비율 및 Fractional Shortening을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다 (도 7: HW/BW 비율, 도 8: HW/TL 비율, 도 9: Fractional Shortening);
도 10 내지 12는 실험예 2에서 심부전 모델의 HW/BW 비율, HW/TL 비율 및 Fractional Shortening을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다 (도 10: HW/BW 비율, 도 11: HW/TL 비율, 도 12: Fractional Shortening);
도 13은 실험예 3에 따라 심장 비대 모델의 체중 및 식이량의 변화를 경시적으로 나타낸 그래프이다;
도 14는 실험예 3에 따라 MB660의 투여량에 따른 HW/BW 비율을 측정한 그래프이다;
도 15는 실험예 4에 따라 심장 비대 모델의 심장 크기 변화를 나타낸 도면이다;
도 16은 실험예 5에 따라 심장 비대 모델의 MB 660 투여에 따른 심장 근육세 포의 미토콘드리아의 변화를 관찰한 결과를 나타내는 도면이다;
도 17은 실험예 5에 따라 심부전 모델의 MB 660 투여에 따른 심장 근육세포의 미토콘드리아의 변화를 관찰한 결과를 나타내는 도면이다.

Claims (22)

  1. (a) 약리학적 유효량의 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 심장질환의 치료 및 예방용 약제 조성물:
    Figure 112007094924807-PAT00038
    (1)
    Figure 112007094924807-PAT00039
    (2)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 탄소수 1~6의 저급알킬 또는 알콕시이고, 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포 화 구조일 수 있고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4 ~ 20의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
    X는 C(R)(R'), N(R"), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1~6의 저급알킬이고;
    Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 어떠한 치환기도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고, R8은 어떠한 치환기도 아니며;
    n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
  2. 제 1 항에서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 프로드럭은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
    Figure 112007094924807-PAT00040
    (1a)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3 -Na+이거나 또는 하기 화학식 A로 표현되는 치환체 또는 이의 염이며,
    Figure 112007094924807-PAT00041
    (A)
    상기 식에서,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬이고,
    R13은 하기 치환체 i) 내지 viii)로 이루어진 군에서 선택되며,
    i) 수소;
    ii) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬;
    iii) 치환 또는 비치환의 아민;
    iv) 치환 또는 비치환의 C3~C10 시클로알킬 또는 C3~C10 헤테로시클로알킬;
    v) 치환 또는 비치환의 C4~C10 아릴 또는 C4~C10 헤테로아릴;
    vi) -(CRR'-NR"CO)l-R14, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1~C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, l은 1~5 중에서 선택되며;
    vii) 치환 또는 비치환의 카르복실;
    viii) -OSO3 -Na+;
    k는 0~20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3과 4의 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 약제 조성물:
    Figure 112007094924807-PAT00042
    (3)
    Figure 112007094924807-PAT00043
    (4)
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 R1, R2 및 R4가 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소인 하기 화학식 3b인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure 112007094924807-PAT00044
    (3a)
    Figure 112007094924807-PAT00045
    (3b)
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure 112007094924807-PAT00046
    (4a)
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들 이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화학식 2a의 화합물, 또는 n이 1이고 Y가 C인 화학식 2b의 화합물인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물:
    Figure 112007094924807-PAT00047
    (2a)
    Figure 112007094924807-PAT00048
    (2b)
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 화학식 2에서 정의된 바와 동일하다.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 결정성 결정구조로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 무정형의 결정구조로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 미세입자의 형태로 제형화 되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 미세입자의 형태로의 제형화는 기계적 분쇄법, 분무건조법, 침전법, 고압유화법 또는 초임계 나노화법으로 행해지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 제형화는 제트 밀에 의한 기계적 분쇄법 및/또는 분무건조법에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 미세입자는 그것의 입경이 5 nm 내지 500 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 약제 조성물은 장 표적형의 경구용 제제로 제형화 되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)의 부가에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자의 부가에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 메트릭스(matrix)에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 구성으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 심장질환은 심장비대, 심부전, 울혈성 심부전, 협심증, 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  21. 심장질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 심장질환은 심장비대(cardiac hypertrophy) 또는 심부전(heart failure)인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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