CN1785172A - 丹参酮ⅱa磺酸钠输液及制备方法 - Google Patents

Abstract

丹参酮IIA磺酸钠输液包括以下组分，均为重量百分比：丹参酮IIA磺酸钠0.002％～0.16％，抗氧化剂0％～20％，增溶剂0％～20％，渗透压调节剂0.3％～75％，其余均为注射用水。该药能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦能增强心肌收缩力。该药可用于冠心病、心绞痛、心肌梗死，也可用于室性早搏。本发明在于可以避免制剂在热压灭菌时主药分解，制出能供人体使用的注射剂。该药不需对盛放的容器做特别处理，可以直接用输液瓶盛放。

Description

丹参酮IIA磺酸钠输液及制备方法

技术领域

本发明涉及一种对心血管疾病有很好疗效的药物及其制备方法，更准确地说本发明涉及一种丹参酮IIA磺酸钠输液及制备方法，属医药及其制备技术领域。

背景技术

丹参具有祛振止血、活血调经、清心除烦的功效。中医有“一味丹参饮，功同四物汤”之说，其功效可见一斑。丹参对心肌的保护作用，能扩张血管、抗动脉粥样硬化、抗血栓形成，丹参对外周和内脏微循环的改善是其活血化痰的基本作用之一。丹参对革兰氏阳性菌特别是金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用。其有效成分为脂溶性的二菇化合物和水溶性的酚酸类化合物，包括丹参酮I、二氢丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、丹参素、丹酚酸等。

丹参酮IIA是丹参中脂溶性有效成分之一，为樱红色针状结晶体。但因其难溶于水，故给药后肠胃吸收差，临床起效慢。丹参酮IIA磺酸钠是丹参酮IIA磺化而成的新水溶性衍生物，其脂溶性成分能很好地溶解在水中。在临床试用中对冠心病、心绞痛、胸闷等心血管疾病的症状有一定疗效，能改善缺血性心电图。丹参酮IIA磺酸钠注射液(小针剂)由上海第一生化药业有限公司及吉林阿尔贝拉医药控股(通化)有限公司两个厂家生产。

丹参酮IIA磺酸钠注射液(小针剂)在灭菌过程中，因丹参酮IIA磺酸钠少量分解产生丹参酮IIA，而丹参酮IIA不溶于水，会对制剂的澄明度产生影响，进而影响产品的用药安全。这给生产贮藏及运输带来一定的困难，丹参酮IIA磺酸钠注射液(小针剂)在临床使用时需稀释到输液当中使用，这也给临床用药带来不便。在此前昆明希捷医药研发公司公布了一种丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(CN1640391)，按其方法不能解决丹参酮IIA磺酸钠受高温时分解生成不溶于水丹参酮IIA，产生肉眼可见的不溶微粒，使制剂的澄明度不能符合注射剂的要求，进而影响产品的用药安全。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种丹参酮IIA磺酸钠输液及制备方法。

本发明是采取以下的技术方案来实现的：

一种丹参酮IIA磺酸钠输液，按重量百分比由以下组分组成，丹参酮IIA磺酸钠0.002％～0.16％，抗氧化剂0％～20％，其特征在于它还包括增溶剂0％～20％，渗透压调节剂0.3％～75％，其余均为注射用水。

前述的抗氧化剂为亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钾、抗坏血酸、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫脲、甘氨酸、山梨醇、没食子酸丙酯、依地酸二钠、丙二醇、丙三醇中一种或几种。分子量按本领域常规范围即可。

前述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化镁、硫酸铵、硝酸钠、硝酸钾、硼砂、硼酸、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钾的一种或几种。分子量按本领域常规范围即可。

前述的增溶剂为吐温、泊洛沙姆、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、甘油单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脱水山梨醇酯、丙二醇单辛酸酯、α环糊精及其衍生物、β环糊精及其衍生物、γ环糊精及其衍生物中的一种或几种。分子量按本领域常规范围即可。

本发明丹参酮IIA磺酸钠输液的制备方法，包括步骤如下：

①输液瓶、丁基胶塞、橡胶塞、涤纶膜按注射剂常规要求进行处理，备用；

②药液的配制；

③取药液测定PH值使其在3.5～5.5之间及丹参酮IIA磺酸钠、渗透压调节剂的含量使其按标示量计在90.0％～110.0％之间；

④含量及PH值合格后，精滤，灌装，加膜，加塞轧盖；

⑤灭菌；

⑥全检入库。

在上述步骤②药液的配制方法为：取总体积80％的注射用水配液罐中，加入0.002％～0.16％丹参酮IIA磺酸钠、0.3％～75％渗透压调节剂、0％～20％抗氧化剂及0％～20％增溶剂搅拌溶解，用酸或缓冲盐调PH值，加入总体积0.1‰(g/ml)的针用活性炭，搅拌炭吸附5～15分钟，用钛滤棒过滤脱炭后补加注射用水到全量，搅匀。

在上述步骤④的精滤采用0.22um～0.44um混合纤维素酯、尼龙微孔滤膜或聚四氟乙烯微孔滤膜精滤，精滤到澄明度合格，滤液灌装于50～500ml输液瓶中。

上述的丹参酮IIA磺酸钠输液制备方法，其特征在于，其中步骤(6)的热压灭菌温度为100℃～121℃，时间为15～45分钟.

制备结束，将制品取出，进行封口，即得到丹参酮IIA磺酸钠输液。

与现有技术相比，本发明的优良效果如下：

(1)丹参酮IIA磺酸钠注射液在生产贮藏运输过程中，丹参酮IIA磺酸钠容易分解，产生的丹参酮IIA不溶于水，影响制剂的澄明度等质量问题而影响临床用药安全。在输液中加入增溶剂，使其在生产运输过程中产生的丹参酮IIA溶于水，这样产品中不会产生肉眼可见的异物，使输液能应用于临床。

(2)丹参酮IIA磺酸钠在酸性条件下较稳定，用酸或缓冲盐调PH值可使其丹参酮IIA磺酸钠注射液呈偏酸性的稳定的条件，同时也可避免丹参酮IIA磺酸钠输液在灭菌过程中PH值浮动较大。

(3)在注射液生产过程中通常加入活性炭吸附热原。活性炭在吸附热原的同时对主药也有吸附。在丹参酮IIA磺酸钠注射液的生产过程，不同量的活性炭对主药吸附量不同，选择0％～0.05％的活性炭用量对主药的吸附量最小。昆明希捷医药研发公司公布的一种丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液所描述的活性炭用量为0.05％～0.1％，由实验可知此范围的活性炭用量对主药的吸附较大，会造成主药的浪费。

(4)在输液生产过程中加入渗透压调节剂，可使输液与人体血液等渗的同时，也可阻碍丹参酮IIA磺酸钠分解，保证输液在使用过程中的安全。

(5)选择了输液剂型，可以直接进行临床使用，避免了丹参酮IIA磺酸钠注射液或注射用粉针在临床应用时需先用大容量的氯化钠或葡萄糖注射液进行稀释再给病人静脉滴注的缺点，减轻临床医护人员工作量。

(6)为临床提供了一种经济实用的新剂型。

由上述方法制得的丹参酮IIA磺酸钠输液在含量、热原、无菌、PH、澄明度、不溶性微粒等项的检验中均符合有关规定，无抗原性，无毒副作用。本品可增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦能增强心肌收缩力。该药可用于冠心病、心绞痛、心肌梗死，也可用于室性早搏。

具体实施方式

实施例1：丹参酮IIA磺酸钠输液，组分如下(均按重量百分比)

丹参酮IIA磺酸钠              0.04g

氯化钠                       0.45g

硫代甘油                     0.02

吐温80                       0.4g

加注射用水至                 50ml

制备方法如下：

(1)输液瓶、橡胶塞、涤纶膜按注射剂常规要求进行处理，备用；

(2)药液的配制：取80％注射用水于配液罐中，加入主药及辅料搅拌溶解。调PH至4.3，加入0.1‰针用活性炭，搅拌炭吸附15分钟，用钛滤棒过滤脱炭后补加注射用水到全量，搅匀。

(3)中间品检测：取药液测定PH值及丹参酮IIA磺酸钠、氯化钠的含量；

(4)灌装：其含量及PH值合格后，采用0.22um微孔滤膜精滤到澄明度合格，灌装于输液瓶中，加膜，加塞轧盖；

(5)热压灭菌，105℃热压灭菌30分钟，喷淋热水降温出柜；

(6)全检、包装

实施例2：丹参酮IIA磺酸钠输液，组分如下(均按重量百分比)

丹参酮IIA磺酸钠           0.04g

氯化钠                    0.9g

焦亚硫酸钾                0.02g

泊洛沙姆                  0.5

注射用水                  100ml同上

按实施例1制法制成输液

实施例3：丹参酮IIA磺酸钠输液，组分如下(均按重量百分比)

丹参酮IIA磺酸钠            0.04g

氯化钠                     0.9g

焦亚硫酸钾                 0.3g

泊洛沙姆                   0.5

注射用水                   100ml

按实施例1制法制成输液

实施例4：丹参酮IIA磺酸钠输液，组分如下(均按重量百分比)

丹参酮IIA磺酸钠            0.04g

氯化钠                     0.9g

焦亚硫酸钾                 0.3g

吐温                       0.5g

注射用水                   100ml

按实施例1制法制成输液

实施例5：丹参酮IIA磺酸钠输液，组分如下(均按重量百分比)

丹参酮IIA磺酸钠           0.04g

山梨醇                    0.9g

焦亚硫酸钠                0.3g

吐温                       0.5g

注射用水                   100ml

按实施例1制法制成输液

对于使用活性炭，在此前昆明希捷医药研发公司公布了一种丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(CN1640391)活性炭的用量为0.05％～0.1％，并提供了活性炭吸附主药的数据：

活性炭的用量	含量
		0	100.1
0.05％	99.87
		0.1％	99.43
0.2％	97.3

我公司根据实验的实际情况，使用了活性炭进行吸附，其对主药吸附如下

活性炭的用量	含量
		0	99.63％
0.01％	75.18％
		0.025％	73.75％
0.05％	63.24％
		0.1％	53.47％

由上述实验结果可知，活性炭对主药吸附能力较强，且随活性炭用量增加，对主药吸附增加。考虑到除热原的需要，故在生产过程中针用活性碳用量在0％～0.05％之间。

上述实施例不以任何形式限定本发明，凡采取等同替换或等效变换的形式所形成的技术方案均落在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1、一种丹参酮IIA磺酸钠输液，按重量百分比由下列成分组成：丹参酮II A磺酸钠0.002％～0.16％，抗氧化剂0％～20％，其特征在于它还包括增溶剂0％～20％，渗透压调节剂0.3％～75％，其余均为注射用水。

2、根据权利要求1所述一种丹参酮IIA磺酸钠输液，其特征在于其中所述抗氧化剂为亚硫酸盐、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钾、抗坏血酸、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫脲、甘氨酸、山梨醇、没食子酸丙酯、依地酸二钠、丙二醇、丙三醇中一种或几种。

3、根据权利要求1所述一种丹参酮IIA磺酸钠输液，其特征在于其中所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化镁、硫酸铵、硝酸钠、硝酸钾、硼砂、硼酸、甘露醇、山梨醇、果糖、木糖醇、氯化钾的一种或几种。

4、根据权利要求1所述一种丹参酮II A磺酸钠输液，其特征在于其中所述的增溶剂为吐温、泊洛沙姆、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、甘油单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脱水山梨醇酯、丙二醇单辛酸酯、α环糊精及其衍生物、β环糊精及其衍生物、γ环糊精及其衍生物中的一种或几种。

5、一种权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠输液的制备方法，步骤如下：

(1)输液瓶、丁基胶塞、橡胶塞、涤纶膜按注射剂常规要求进行处理，备用；

(2)药液的配制；

(3)取药液测定PH值使其在3.5～5.5之间及丹参酮IIA磺酸钠、渗透压调节剂的含量，使其按标示量计在90.0％～110.0％之间；

(4)含量及PH值合格后，精滤，灌装，加膜，加塞轧盖；

(5)灭菌；

(6)全检、包装、入库。

6、根据权利要求5所述的丹参酮IIA磺酸钠输液的制备方法，其特征在于，其中步骤(2)药液的配制方法为：取总体积80％的注射用水配液罐中，加入处方量的丹参酮IIA磺酸钠、渗透压调节剂及抗氧化剂及增溶剂搅拌溶解，用酸或缓冲盐调PH值到3.5～5.5之间，加入针用活性炭，搅拌吸附5～15分钟，用钛滤棒过滤脱炭后补加注射用水到全量，搅匀。

7、根据权利要求5所述的一种丹参酮IIA磺酸钠输液的制备方法，其特征在于，其中步骤(4)的精滤采用0.15um～0.44um微孔滤膜精滤，精滤到澄明度合格，滤液灌装于50～500ml输液瓶中。

8、根据权利要求5所述的丹参酮IIA磺酸钠输液制备方法，其特征在于，其中步骤(6)的热压灭菌温度为100℃～121℃，时间为15～45分钟。

9、根据权利要求6所述的丹参酮IIA磺酸钠输液制备方法，其特征在于活性炭用量为0％～0.05％。