KR20090069303A - 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 트리아졸로피리다진 단백질 키나제 조정제, 및 이들 화합물을 사용하여 키나제 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112009023489470-PCT00357
.
트리아졸로피리다진 단백질 키나제 조정제, Met 수용체 티로신 키나제, 암 치료, 제약 조성물

Description

트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제 {TRIAZOLO-PYRIDAZINE PROTEIN KINASE MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2006년 10월 23일, 2006년 12월 21일, 2007년 4월 24일 및 2007년 7월 30일자로 각각 출원되고 발명의 영문 명칭이 "TRIAZALOPYRIDAZINE PROTEIN KINASE MODULATORS"인 미국 특허 가출원 제60/862,552호, 동 제60/871,384호, 동 제60/913,752호 및 동 제60/952,833호의 이점을 청구한다. 이에 따라, 상기 출원일에 대한 우선권을 주장하며, 이들 출원서의 개시내용은 어떠한 목적으로도 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
포유동물 단백질 키나제는 세포 기능의 중요 조절자이다. 단백질 키나제 활성에 있어서의 기능 장애는 여러가지 질환 및 장애와 관련이 있기 때문에, 단백질 키나제는 약물 개발의 표적이다. 티로신 키나제 부류, 및 특히 수용체 티로신 키나제의 서브세트에는 입증된 암 표적과 추정적인 암 표적이 풍부하다. EGFR, HER2, KIT 및 KDR과 같은 수용체 티로신 키나제 (RTK)는 특징규명이 잘 되어 있고 암에서의 역할이 명확하게 수립된 단백질이다. 이러한 RTK를 표적으로 하는 약물, 예를 들어 글리벡(Gleevec), 이레사(Iressa) 및 타르세바(Tarceva)는 특정 암의 치 료용으로 승인을 받았다. 다른 RTK는 특징규명은 덜 되어 있으나 역시 암과 연관이 있다. 예를 들어, 새로 얻어지고 있는 데이타는 TRKC, ROS, CSF1R/FMS 및 ALK의 억제제가 암 치료에 유용할 수 있음을 시사한다. MET 및 RON은 암 치료를 위한 신약 개발에 있어서 특히 흥미로운 2종의 RTK 표적이다.
분산 인자(scatter factor)라고도 알려진 간세포 성장 인자 (HGF)는 유사분열생식 및 세포 운동성을 유도하여 형질전환 및 종양 발생을 증대시키는 다기능성 성장 인자이다. 추가로, HGF는 다양한 신호전달 경로를 통해 세포 운동 및 침윤을 자극하여 전이를 촉진한다. 세포 효과를 생성하기 위해서는 HGF가 그의 수용체인 수용체 티로신 키나제 c-Met에 결합해야 한다. c-Met는 50 킬로달톤 (kDa)의α-서브유닛 및 145 kDa의 β-서브유닛으로 구성되고 광범위하게 발현되는 헤테로이량체 단백질이며 [Maggiora et al., J. Cell Physiol., 173:183-186, 1997], 유의한 비율(％)의 인간 암에서 과발현되고 원발성 종양과 전이 사이의 전환 동안 증폭된다. c-Met 과발현이 연관되어 있는 각종 암은 위 선암, 신장암, 소세포 폐암종, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 간암, 췌장암, 및 유방암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. c-Met는 또한 아테롬성 동맥경화증 및 폐 섬유증과도 연관이 있다.
MET는 N-메틸-N'-니트로-니트로소구아니딘을 처치한 인간 골육종 세포주에서의 형질전환 DNA 재배열 (TPR-MET)로서 최초로 동정되었다 [Cooper et al. 1984]. MET 수용체 티로신 키나제 (또한, 간세포 성장 인자 수용체, HGFR, MET 또는 c-Met로도 알려져 있음) 및 그의 리간드인 간세포 성장 인자 ("HGF")는 증식, 생존, 분화 및 형태발생의 자극, 분지형성 세관발생(branching tubulogenesis), 세포 운동 성 및 침윤성 성장을 비롯한 수많은 생물학적 활성을 보유한다. 병리적으로, MET는 신장암, 위암, 폐암, 난소암, 간암 및 유방암을 비롯한 많은 여러가지 형태의 암의 성장, 침윤 및 전이와 연관이 있다. MET에서의 체성(somatic) 활성화 돌연변이가 인간 암종 전이 및 산발성 암, 예컨대 유두상 신세포 암종에서 발견되었다. 또한, MET 신호전달 경로가 암 요법에 대한 내성에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다는 증거도 있다. 예를 들어, MET 유전자는 게피티닙 및 에를로티닙과 같은 EGFR 억제제에 대한 초기 반응 이후에 재발한 폐암 환자에서 증폭된 것으로 발견되었다. 암 이외에도, MET 억제가 리스테리아(Listeria) 침윤, 다발성 골수종과 관련이 있는 골용해, 말라리아 감염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 관절염을 포함하는 각종 적응증의 치료에 유용할 수 있다는 증거가 있다. MET 코딩 서열에서의 돌연변이는 인간 암에서 비교적 흔하지 않다. 그러나, 이마티닙을 처치한 만성 골수성 백혈병 환자에서의 BCR-ABL 돌연변이 및 에를로티닙과 게피티닙을 처치한 암 환자에서의 EGFR 돌연변이의 선택에 대한 전례를 기초로 할 때, MET 억제제가 암에 널리 사용되게 된다면 이러한 돌연변이 및/또는 가능하게는 약물 내성을 부여할 수 있는 추가의 MET 돌연변이가 점점 증가하게 될 것으로 예측된다. 따라서, 이러한 MET 돌연변이 중 몇가지를 효과적으로 억제하는 약물이 앞으로의 암 요법에 있어서 매우 중요해질 수 있다.
MET는, MET 그 자체로는 완전히 연구되지 않은 5종의 수용체 티로신 키나제 군과 밀접한 관련이 있다. 이것들은 Tyro3/Sky, MER, AXL, RYK 및 RON을 포함한다. 티로신 키나제 RON은 대식세포 자극 단백질에 대한 수용체이고, MET와 가장 밀접한 관련이 있으며 MET 부류의 수용체 티로신 키나제에 속한다. MET와 마찬가지로, RON은 결장직장암 및 방광암을 비롯한 여러가지 다양한 형태의 암의 성장, 침윤 및 전이와 연관이 있다. 또한, 탈조절(deregulation)된 AXL 및 MER이 암에서 중요한 역할을 할 수 있다는 증거도 있다. MER은 종양원으로서의 활성과 일치하는 성질이 많다. 조혈계에서 MER을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서는 T-세포 림프모세포성 백혈병/림프종과 유사한 증상이 나타나고, 이것은 대부분의 T-세포 급성 림프모세포성 백혈병 (T-ALL) 환자에서 발현된다. 마우스 모델에서의 연구는 AXL이 유방암의 성장에 중요함을 시사하였으며, 여기서 AXL은 혈관신생(angiogenesis) 과정과 종양형성 과정 둘다를 조절하는 것으로 나타났다. 인간 암 세포주를 사용한 추가의 연구는 AXL이 NSCLC 전이 및 약물 내성에 관여한다는 것을 시사한다. Tyro3/Sky의 정상적인 역할 및 병리적인 역할에 대하여는 거의 알려진 바가 없지만, 상기 수용체 티로신 키나제는 이것의 보다 잘 연구되어 있는 관련물들과 특정 성질 및 기능을 공유하며, 결국에는 암에서 중요한 역할을 할 것으로 입증될 수도 있다. RYK 역시 특정 암에서 발현되지만 비전형적인 고아(orphan) 수용체 티로신 키나제이며, 검출가능한 키나제 활성이 없어서 소분자 암 치료제에 대한 표적으로서의 취급용이성이 현재 불확실하다.
키나제는 암과 같은 수많은 질환 및 상태와 연관이 있기 때문에, 치료를 위해 사용될 수 있는 신규하고 강력한 단백질 키나제 억제제를 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 필요성 및 당업계의 다른 필요성을 충족시킨다. 본원에서는 특정 단백질 키나제를 구체적으로 언급하지만, 본 발명은 이들 키나제의 억제제로 제 한되지 않으며, 본 발명의 범위에는 관련 단백질 키나제의 억제제 및 상동성 단백질의 억제제가 포함된다.
발명의 요약
키나제 활성을 조정하고 키나제 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 본 발명의 트리아잘로피리다진 화합물이 발견되었다. 특히, 본 발명의 화합물은 MET를 비롯한 티로신 키나제를 조정하고/하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 세포 또는 대상체에서 MET의 키나제 활성을 감소시키거나 억제하고 세포 또는 대상체에서의 MET 발현을 조정하는데 사용될 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 대상체에서 세포 증식 장애 및/또는 MET와 관련이 있는 장애를 예방하거나 치료하는데에도 유용하다. 개시된 트리아잘로피리다진 키나제 조정제는 이하에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 선택된 화합물들의 억제 활성도 본원에 개시되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00001
상기 식에서,
A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
Q는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며, 여기서의 Q는 1개 내지 3개의 R22로 임의로 독립적으로 치환되고,
T는 독립적으로 CH2, CH(할로겐), C(할로겐)2, CH((C1-C6)알킬) 또는 C((C1-C6)알킬)2이고,
X는 N 또는 CR2이고,
R1 및 R2는 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이며, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이거나, 또는
R1 및 R2는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R3, R6 및 R7은 상기한 바와 같고, R4와 R5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치 환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
R23, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R23, R26 및 R27은 상기한 바와 같고, R24와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치 환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 아미노, 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬이고,
R35는 독립적으로 결합, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
z는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
R30, R31, R32, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치 환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R30, R33 및 R34는 상기한 바와 같고, R31과 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하며,
이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28', R28 ", R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 1개 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 각각의 기는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법, 암의 치료 방법, 및 화학식 I의 화합물을 사용한 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 화합물 30을 연속 14일 동안 1일 2회 경구 (PO) 투여할 때와 복강내 주사 (IP)로 투여할 때 GTL16 종양 성장 억제에 미치는 효과를 예시한다.
도 2는 화합물 30을 경구 투여할 때와 복강내 투여할 때 GTL16 종양 성장 억제에 미치는 효과를 예시한다.
도 3은 화합물 30을 경구 투여할 때와 복강내 투여할 때 GTL16 종양 성장에 미치는 효과를 예시한다.
도 4는 화합물 124를 급성 투여로서 경구 (PO) 투여할 때 종양 MET 인산화에 미치는 효과를 예시한다.
도 5는 화합물 87을 급성 투여로서 경구 (PO) 투여할 때 종양 MET 인산화에 미치는 효과를 예시한다.
도 6은 화합물 124를 연속 14.5일 동안 1일 2회 (Q12H) 경구 (PO) 투여할 때 평균 종양 부피에 미치는 효과를 예시한다.
도 7은 화합물 124를 경구 투여할 때 누드 마우스에서의 GTL16 종양의 종양 성장 억제 (TGI)에 미치는 효과를 예시한다.
정의
본원에서 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서의 통상적인 의미를 갖는다.
치환기가 그의 통상의 화학식으로 왼쪽에서 오른쪽으로 표기되어 명시된 것은 오른쪽에서 왼쪽으로 구조를 표기할 때의 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하며, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 균등하다.
달리 언급되지 않는다면, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 직쇄 (즉, 비-분지쇄) 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 의미하며, 이는 완전히 포화되거나, 단일불포화 또는 다중불포화될 수 있고, 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있으며, 지정된 탄소 원자수를 갖는다 (즉, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소를 의미함). 포화 탄화수소 라디칼의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸과 같은 기, 및 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 이들의 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 탄화수소기로 제한되는 알킬기는 "호모알킬"이라고 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그 예로는 -CH2CH2CH2CH2-가 있으나 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌)기는 1개 내지 24개의 탄소 원자를 가지며, 본 발명에서는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 상기 기들이 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 보다 단쇄의 알킬기 또는 알킬렌기이다.
달리 언급되지 않는다면, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 용어와 함께 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 의미하고, 1개 이상의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 이루어지며, 여기서의 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S 및 Si는 상기 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 존재할 수도 있고, 또는 상기 알킬기가 분자의 나머지 부분(remainder)에 부착되는 위치에 존재할 수도 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -0-CH2-CH3 및 -CN을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그 예로는 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-가 있으나 이에 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌기에서, 헤테로원자는 쇄 말단의 한쪽 또는 양쪽을 차지할 수도 있다 (예를 들어, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에서, 연결기의 화학식이 기재된 방향에 의해 상기 연결기의 배향이 암시되는 것은 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(O)OR'-은 -C(O)OR'- 및 -R'OC(O)- 둘다를 나타낸다. 상기한 바와 같이, 본원에서 사용되는 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO2R'와 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 기를 포함한다. "헤테로알킬"이 인용되고, 그 뒤에 특정 헤테로알킬기, 예컨대 -NR'R" 등이 인용되는 경우, 용어 헤테로알킬과 -NR'R"은 중복되거나 상호 배타적인 것이 아니라는 점을 이해해야 한다. 오히려, 특정 헤테로알킬기는 명확성을 위해 인용되는 것이다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 특정 헤테로알킬기, 예컨대 -NR'R" 등을 제외하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬에스테릴"은 화학식 R'-C(O)0-R" (여기서, R'는 알킬렌 부분이고, R"는 알킬 부분임)을 갖는 부분을 지칭한다.
달리 언급되지 않는다면, 용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 형태를 나타낸다. 추가로, 헤테로시클로알킬에서, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 각각 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬의 2가 유도체를 지칭한다.
용어 "시클로알킬" 또는 "시클로알킬알킬" 역시 치환되지 않은 알킬렌기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 3원 내지 7원의 시클로알킬기를 지칭한다. 특정 수의 탄소 원자에 대한 언급 (예컨대 C1-C10 시클로알킬알킬)은 알킬렌기 중의 탄소 원자수를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬알킬" 역시 치환되지 않은 알킬렌기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 3원 내지 7원의 헤테로시클로알킬기를 지칭한다. 특정 수의 탄소 원자에 대한 언급 (예컨대 C1-C10 헤테로시클로알킬알킬)은 알킬렌기 중의 탄소 원자수를 지칭한다.
달리 언급되지 않는다면, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는다면, 용어 "아릴"은 단일 고리, 또는 함께 융합되거나 공유 결합되는 다중 고리 (바람직하게는 1개 내지 3개의 고리)일 수 있는, 다중불포화의 방향족 탄화수소 치환기이다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴의 기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서의 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀리닐 및 6-퀴놀리닐을 포함한다. 상기 명시한 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각의 치환기는 하기 기재하는 허용가능한 치환기 군에서 선택된다. 용어 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴의 2가 유도체를 지칭한다.
간략화를 위하여, 용어 "아릴"이 다른 용어와 함께 사용되는 경우 (예를 들어, 아릴옥소, 아릴티옥소, 아릴알킬), 이것은 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘다를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬기에 부착된 라디칼 (예를 들어 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 의미이며, 여기에는 탄소 원자 (예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자로 대체된 그러한 알킬기를 포함한다 (예를 들어 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등). 그러나, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로아릴"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴만을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
상기 각 용어 (예를 들어 "알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 및 이들의 2가 라디칼 유도체)는 상기 명시한 라디칼의 치환 형태와 비치환 형태 둘다를 포함한다. 각 라디칼 유형에 대한 바람직한 치환기는 이하에 제공된다.
알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 1가 및 2가 유도체 라디칼에 대한 치환기 (종종, 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐이라고 지칭되는 기를 포함함)는 -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2로부터 0 내지 (2m'+1) [여기서, m'은 상기 라디칼 내 탄소 원자의 총 수임] 범위의 수에서 선택되는 1개 이상의 다양한 기일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. R', R", R"', R""는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 (예를 들어 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시의 기, 또는 아릴알킬기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 예를 들어 1개 초과의 R기를 포함하는 경우에는 각각의 R기가 독립적으로 선택되며, 각각의 R', R", R"' 및 R""의 기가 1개 초과로 존재하는 경우에도 마찬가지이다. R' 및 R"가 동일 질소 원자에 부착되는 경우, 이것들은 질소 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원의 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치환기에 관한 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬 (예를 들어 -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예를 들어 -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함한다는 것을 의미함을 이해할 것이다.
앞서 알킬 라디칼에 대해 기재한 치환기와 유사하게, 아릴기 및 헤테로아릴기에 대한 예시적 치환기 (및 이들의 2가 유도체)는 다양하며, 예를 들어 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕소 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가(open valence)의 총 수 범위의 수에서 선택되고, 여기서의 R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 예를 들어 1개 초과의 R기를 포함하는 경우에는 각각의 R기가 독립적으로 선택되며, 각각의 R', R", R"' 및 R""의 기가 1개 초과로 존재하는 경우에도 마찬가지이다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 존재하는 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U- [여기서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수임]의 고리를 형성할 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 존재하는 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B- [여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수임]의 치환기로 대체될 수 있다. 이와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 1개는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 존재하는 치환기 중 2개는 임의로 화학식-(CRR')s-X'-(C"R"')d- [여기서, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-임]의 치환기로 대체될 수 있다. 치환기 R, R', R" 및 R"'는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P) 및 규소 (Si)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 적용가능한 염 형태의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어 (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염과 같은 염기 부가염 또는 유사한 염도 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 순수(neat) 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들, 및 또한 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능기를 둘다 함유하여, 해당 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있게 한다.
본 발명의 화합물의 중성 형태는 바람직하게는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모(parent) 화합물을 통상의 방식으로 단리하여 재생된다. 상기 화합물의 모 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물성 면에서 다양한 염 형태와는 다르다.
본 발명의 특정 화합물은 비-용매화 형태 뿐만이 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비-용매화 형태와 균등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 균등하며, 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수도 있고 아미노산의 경우에는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수도 있는 입체 이성질체 형태, 및 개개의 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 지나치게 불안정하여 합성 및/또는 단리할 수 없다고 당업계에 공지된 것들은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함한다. 광학 활성 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 및 키랄 시약을 사용하여 제조될 수도 있고, 또는 통상적인 기술을 이용하여 분할될 수도 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고 달리 언급되지 않는다면, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 둘다 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하며 한 이성질체 형태에서 또다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 상기 화합물의 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내라는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 도시한 구조는 해당 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위도 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만이 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물 역시 본 발명의 범위 내이다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 도시한 구조는 1종 이상의 동위원소 풍부한 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물도 포함한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에 비-천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사선표지될 수 있다. 방사성이든 아니든 간에 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변화는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물에 존재하는 특정한 치환기 잔기에 따라 비교적 비-독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 순수 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 순수 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들, 및 또한 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비-독성의 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 관능기와 산성 관능기를 둘다 함유하여, 해당 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있게 한다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 또한 전구약물 형태의 화합물에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리적 조건하에서 쉽게 화학적 변화가 일어나 본 발명의 화합물이 제공되는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수도 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소(reservoir)에 두면 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
단수의 용어 ("a", "an" 또는 "a(n)")가 본원에서 치환기의 군을 언급하며 사용된 경우, 이것은 하나 이상을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 알킬 또는 아릴 ("an" 알킬 또는 아릴)로 치환되는 경우, 상기 화합물은 1개 이상의 알킬 및/또는 1개 이상의 아릴로 임의로 치환된다. 또한, 잔기가 R 치환기로 치환되는 경우, 상기 기는 "R-치환된"으로 지칭될 수 있다. 잔기가 R-치환된 경우, 상기 잔기는 1개 이상의 R 치환기로 치환되고, 각각의 R 치환기는 임의로 상이하다.
본 발명의 화합물에 관한 기재내용은 당업자에게 공지된 화학 결합 원리에 의해 제한된다. 따라서, 하나의 기가 1개 이상의 수의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학 결합 원리에 부합되고 그 자체로 불안정하지 않고/않거나 당업자에게 수성, 중성, 생리적 조건과 같은 주위 환경하에서 불안정한 경향이 있다고 공지되지 않은 화합물이 제공되도록 선택된다.
특정 질환 언급시의 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질환의 예방을 포함한다.
기호 ~~~~는 한 잔기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다.
트리아잘로피리다진 단백질 키나제 조정제
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112009023489470-PCT00002
상기 식에서,
A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
Q는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며, 여기서의 Q는 1개 내지 3개의 R22로 임의로 독립적으로 치환되고,
T는 독립적으로 CH2, CH(할로겐), C(할로겐)2, CH((C1-C6)알킬) 또는 C((C1-C6)알킬)2이고,
X는 N 또는 CR2이고,
R1 및 R2는 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이며, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이거나, 또는
R1 및 R2는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R3, R6 및 R7은 상기한 바와 같고, R4와 R5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
R23, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R23, R26 및 R27은 상기한 바와 같고, R24와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 아미노, 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬이고,
R35는 독립적으로 결합, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
z는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
R30, R31, R32, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R30, R33 및 R34는 상기한 바와 같고, R31과 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하며,
이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28', R28 ", R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 1개 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 각각의 기는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐이고,
Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴이고,
R1 및 R2가 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이고,
R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34인,
화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐이고,
Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이고,
X가 CR2이고,
R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
Figure 112009023489470-PCT00003
인,
화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로
Figure 112009023489470-PCT00004
이고,
Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00005
이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소이고,
R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00006
이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
Figure 112009023489470-PCT00007
인,
화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로
Figure 112009023489470-PCT00008
이고,
Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00009
이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00010
인,
화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00011
상기 식에서,
A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않 은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐이고,
Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴이고,
R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되 지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되 거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐이고,
Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치 환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28"가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
Figure 112009023489470-PCT00012
인,
화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로
Figure 112009023489470-PCT00013
이고,
Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00014
이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00015
이고,
R28' 및 R28"가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
Figure 112009023489470-PCT00016
인,
화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로
Figure 112009023489470-PCT00017
이고,
Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00018
이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00019
인,
화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00020
상기 식에서,
Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환 되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴이고,
R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않 은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치 환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되 거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28"가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
Figure 112009023489470-PCT00021
인,
화학식 III의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00022
이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00023
이고,
R28' 및 R28"가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬 )C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
Figure 112009023489470-PCT00024
인,
화학식 III의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00025
이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00026
인,
화학식 III의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬이고,
T가 CH2이고,
R28 및 R28'가 각각 독립적으로 수소이며,
R35가 -(C1-C6)알킬인,
화학식 III의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00027
Figure 112009023489470-PCT00028
Figure 112009023489470-PCT00029
Figure 112009023489470-PCT00030
Figure 112009023489470-PCT00031
Figure 112009023489470-PCT00032
.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00033
Figure 112009023489470-PCT00034
Figure 112009023489470-PCT00035
.
또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Ron 수용체 티로신 키나제, Met 수용체 티로신 키나제, ALK 수용체 티로신 키나제, MER 수용체 티로신 키나제, Tyro3/Sky 수용체 티로신 키나제, AXL 수용체 티로신 키나제, TRKC 수용체 티로신 키나제, ROS 수용체 티로신 키나제, CSF1R/FMS 수용체 티로신 키나제, BRAF 키나제 또는 Raf1 키나제인 단백질 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Met 수용체 티로신 키나제인 단백질 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Met 수용체 티로신 키나제인 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 인간 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 인간 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 유방암, 폐암, 흑색종, 결장직장암, 방광암, 난소암, 전립선암, 신장암, 편평 세포암, 교아세포종, 췌장암, 평활근육종, 다발성 골수종, 유두상 신세포 암종, 위암, 간암, 두경부암, 흑색종 또는 백혈병 (예컨대 골수성, 만성 골수성, 급성 림프모세포성, 만성 림프모세포성, 호지킨, 및 기타 백혈병 및 혈액계 암)인 암의 치료가 필요한 인간 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암의 치료가 필요한 인간 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 부형제 중에 화학식 I의 화합물을 갖는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 증식성 세포의 전이를 예방하고/하거나 억제하는 처치가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여, 상기 환자에서 증식성 세포의 전이를 예방하고/하거나 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 증식성 세포의 전이를 예방하고/하거나 억제하는 처치가 필요한 환자에게 제약상 허용가능한 부형제 중에 화학식 I의 화합물을 함유하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하여, 상기 환자에서 증식성 세포의 전이를 예방하고/하거나 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 산성 또는 탈수 조건하에서 하기 화학식 IV의 화합물의 고리화탈수(cyclodehydration)
에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00036
.
또다른 측면에서, 본 발명은 아세트산, POCl3 또는 트리플루오로메탄술폰산인 산성 또는 탈수 조건하에서 화학식 IV의 화합물의 고리화탈수에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 용매 중 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 커플링
에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00037
(여기서, LG는 할로겐 또는 트리플레이트임).
또다른 측면에서, 본 발명은 용매 중 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다 (여기서, LG는 할로겐 또는 트리플레이트임).
또다른 측면에서, 본 발명은 알콜인 용매 중 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 축합시키는 단계
에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112009023489470-PCT00038
(여기서, R'는 C1-C6 알킬임).
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00039
상기 식에서,
A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
Q는 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며, 여기서의 Q는 1개 내지 3개의 R22로 임의로 독립적으로 치환되고,
T는 독립적으로 CH(할로겐) 또는 C(할로겐)2이고,
X는 N 또는 CR2이고,
R1 및 R2는 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이며, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이거나, 또는
R1 및 R2는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R3, R6 및 R7은 상기한 바와 같고, R4와 R5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
R23, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R23, R26 및 R27은 상기한 바와 같고, R24와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 아미노, 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬이고,
R35는 독립적으로 공유 결합, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
z는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
R30, R31, R32, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R30, R33 및 R34는 상기한 바와 같고, R31과 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하며,
이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28', R28 ", R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 1개 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 각각의 기는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환 되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐이고,
Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R1 및 R2가 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록 실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이고,
R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되 거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조 [2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환 되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34인,
화학식 IX의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환 되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐이고,
Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이고,
X가 CR2이고,
R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28"가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
Figure 112009023489470-PCT00040
인,
화학식 IX의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로
Figure 112009023489470-PCT00041
이고,
Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00042
이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소이고,
R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00043
이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
Figure 112009023489470-PCT00044
인,
화학식 IX의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로
Figure 112009023489470-PCT00045
이고,
Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00046
인,
화학식 IX의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00047
상기 식에서,
T는 독립적으로 CH(할로겐) 또는 C(할로겐)2이고,
A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2- 온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐이고,
Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되 지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐이고,
Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이 고,
R28' 및 R28"가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
Figure 112009023489470-PCT00048
인,
화학식 X의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로
Figure 112009023489470-PCT00049
이고,
Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00050
이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00051
이고,
R28' 및 R28"가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1- C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
Figure 112009023489470-PCT00052
인,
화학식 X의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
A가 독립적으로
Figure 112009023489470-PCT00053
이고,
Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00054
인,
화학식 X의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00055
상기 식에서,
T는 독립적으로 CH(할로겐) 또는 C(할로겐)2이고,
Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치 환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다 지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
Figure 112009023489470-PCT00056
인,
화학식 XI의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
Figure 112009023489470-PCT00057
이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00058
이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알 킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
Figure 112009023489470-PCT00059
인,
화학식 XI의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2이고,
R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
Figure 112009023489470-PCT00060
인,
화학식 XI의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 XII의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00061
상기 식에서,
Q는 독립적으로 (C1-C6)알킬이고,
T는 CHF 또는 CF2이며,
R35는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112009023489470-PCT00062
Figure 112009023489470-PCT00063
Figure 112009023489470-PCT00064
Figure 112009023489470-PCT00065
Figure 112009023489470-PCT00066
로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00067
Figure 112009023489470-PCT00068
Figure 112009023489470-PCT00069
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00070
Figure 112009023489470-PCT00071
Figure 112009023489470-PCT00072
Figure 112009023489470-PCT00073
.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00074
Figure 112009023489470-PCT00075
Figure 112009023489470-PCT00076
Figure 112009023489470-PCT00077
.
또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제를 본원에 개시한 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Ron 수용체 티로신 키나제, Met 수용체 티로신 키나제, ALK 수용체 티로신 키나제, MER 수용체 티로신 키나제, Tyro3/Sky 수용체 티로신 키나제, AXL 수용체 티로신 키나제, TRKC 수용체 티로신 키나제, ROS 수용체 티로신 키나제, CSF1R/FMS 수용체 티로신 키나제, BRAF 키나제 또는 Raf1 키나제인 단백질 키나제를 본원에 개시한 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Met 수용체 티로신 키나제인 단백질 키나제를 본원에 개시한 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Met 수용체 티로신 키나제인 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 인간 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시한 임의의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 인간 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시한 임의의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 갖는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 산성 또는 탈수 조건하에서 하기 화합물 A-48의 고리화탈수
에 의해, 본원에 개시한 임의의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112009023489470-PCT00078
.
또다른 측면에서, 본 발명은 a) 아세트산, POCl3 또는 트리플루오로메탄술폰산인 산성 또는 탈수 조건하에서 화합물 A-48의 고리화탈수에 의해, 본원에 개시한 임의의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 용매 중 하기 화학식 A-50의 화합물과 하기 화학식 B-50의 화합물의 커플링
에 의해, 본원에 개시한 임의의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112009023489470-PCT00079
(여기서, LG는 할로겐 또는 트리플레이트임).
또다른 측면에서, 본 발명은 a) 알콜인 용매 중 화학식 A-50의 화합물과 화학식 B-50의 화합물의 커플링에 의해, 본원에 개시한 임의의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다 (여기서, LG는 할로겐 또는 트리플레이트임).
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 A-52의 화합물을 하기 화학식 B-52의 화합물과 축합시키는 단계
에 의해, 본원에 개시한 임의의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112009023489470-PCT00080
(여기서, R'는 C1-C6 알킬임).
합성예
본 발명의 화합물은 일반적으로 널리 알려진 합성 방법들을 적절하게 조합하여 합성된다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 기술은 당업자에게 매우 명백하며 쉽게 이용가능하다. 하기 논의는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 방법들 중 일부를 예시하기 위해 제공된 것이다. 그러나, 이러한 논의는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응 또는 반응 순서의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 발명의 화합물은 하기 실시예 섹션에 개시된 절차 및 기술로도 제조될 수 있고, 또한 공지된 유기 합성 기술로도 제조될 수 있다.
보호기
본 발명의 화합물은 화학 합성 분야에 일반적으로 공지되어 있는 1종 이상의 보호기를 사용하여 합성할 수 있다. 용어 "보호기"는 화합물의 일부 또는 모든 반응성 부분을 차단하고 이러한 부분들이 보호성 기의 제거시까지 화학 반응에 참여하지 못하도록 방지하는 화학적 부분을 지칭하며, 예를 들어 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley ＆ Sons (1999)]에 나열되고 기재된 부분들이다. 여러가지 보호기가 사용된 경우에는 각각의 (상이한) 보호성 기가 상이한 수단으로 제거가능한 것이 유리할 수 있다. 전혀 다른 반응 조건하에 절단되는 보호성 기는 이러한 보호기들의 차별적 제거를 허용한다. 예를 들어, 보호성 기는 산, 염기, 및 가수분해로 제거할 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하고, 이것은 가수분해로 제거가능한 Cbz기 및 염기에 불안정한 Fmoc기로 보호된 아미노기의 존재하에 카르복시 및 히드록시 반응성 부분을 보호하는데 사용될 수 있다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 부분은 t-부틸 카르바메이트와 같은 산-불안정성 기, 또는 산과 염기 둘다에 안정하지만 가수분해로 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재하에서 메틸, 에틸 및 아세틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염기-불안정성 기로 차단될 수 있다.
또한, 카르복실산 및 히드록시 반응성 부분은 벤질기와 같이 가수분해로 제거가능한 보호성 기로 차단될 수도 있고, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민기는 Fmoc과 같은 염기-불안정성 기로 차단될 수도 있다. 카르복실산 반응성 부분은 2,4-디메톡시벤질과 같이 산화로 제거가능한 보호성 기로 차단될 수 있고, 이와 공존하는 아미노기는 불소-불안정성 실릴 카르바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기-보호기의 존재하에 유용한데, 이것이 안정적이고 이후에 금속 또는 파이산(pi-acid) 촉매로 제거할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산-불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 팔라듐(O)-촉매된 반응으로 탈보호시킬 수 있다. 보호기의 또다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한은 해당 관능기가 차단되어 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 관능기가 반응에 이용될 수 있다.
전형적인 차단기 또는 보호기의 예는 다음을 포함한다:
Figure 112009023489470-PCT00081
.
키나제의 억제 방법
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 트리아잘로피리다진 키나제 조정제를 사용하여 단백질 키나제 활성을 조정하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키나제 활성을 조정하는"은 단백질 키나제가 본 발명의 트리아잘로피리다진 키나제 조정제와 접촉시에 상기 트리아잘로피리다진 키나제 조정제가 없을 때보다 상기 단백질 키나제의 활성이 증가되거나 감소된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 단백질 키나제를 본 발명의 트리아잘로피리다진 키나제 조정제와 접촉시켜서 상기 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법에 관한 것이다.
예시적인 실시양태에서, 트리아잘로피리다진 키나제 조정제는 키나제 활성을 억제한다. 본원에서 키나제 활성을 언급하며 사용된 바와 같이, 용어 "억제"는 키나제가 트리아잘로피리다진 키나제 조정제와 접촉시에 상기 트리아잘로피리다진 키나제 조정제가 없을 때보다 상기 키나제의 활성이 감소된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 추가로 단백질 키나제를 본 발명의 트리아잘로피리다진 키나제 조 정제와 접촉시켜서 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 단백질 키나제는 단백질 티로신 키나제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단백질 티로신 키나제는 포스페이트 공여자 (예컨대, ATP와 같은 뉴클레오티드 포스페이트 공여자)를 사용하여 단백질 중의 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소를 지칭한다. 단백질 티로신 키나제는 예를 들어 아벨슨(Abelson) 티로신 키나제 ("Abl") (예컨대 c-Abl 및 v-Abl), Ron 수용체 티로신 키나제 ("RON"), Met 수용체 티로신 키나제 ("MET"), Fms-유사 티로신 키나제 ("FLT") (예컨대 FLT3), src-부류 티로신 키나제 (예컨대 lyn, CSK) 및 p21-활성화된 키나제-4 ("PAK"), FLT3, 오로라-A 키나제, B-림프양 티로신 키나제 ("Blk"), 사이클린-의존성 키나제 ("CDK") (예컨대 CDK1 및 CDK5), src-부류 관련 단백질 티로신 키나제 (예컨대 Fyn 키나제), 글리코겐 신타제 키나제 ("GSK") (예컨대 GSK3α 및 GSK3β), 림프구 단백질 티로신 키나제 ("Lck"), 리보솜 S6 키나제 (예컨대 Rsk1, Rsk2 및 Rsk3), 정자의 티로신 키나제 (예컨대 Yes), 및 티로신 키나제 활성을 나타내는 이들의 아형 및 동족체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 단백질 키나제는 Met 수용체 티로신 키나제이다.
또다른 실시양태에서, 상기 키나제는 돌연변이체 키나제, 예컨대 돌연변이체 MET이다. 유용한 돌연변이체 MET 키나제는 예를 들어 세포외 또는 막횡단 도메인 또는 세포질 도메인에서 삽입 및 결실을 포함하는 돌연변이를 갖는 MET 키나제를 포함하며, 하기 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다: Ser1058Pro, Val1110Ile, His1112Tyr, His1124Asp, Met1149Thr, Val1206Leu 또는 Met1268Thr.
MET 키나제는 예를 들어 세포외 또는 막횡단 도메인 또는 세포질 도메인에서 삽입 및 결실을 포함하는 돌연변이를 갖는 MET 키나제를 포함하며, 하기 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다: Ser1058Pro, Val1110Ile, His1112Tyr, His1124Asp, Met1149Thr, Val1206Leu 또는 Met1268Thr.
일부 실시양태에서, 상기 키나제는 공지된 키나제에 상동성이다 (본원에서 "상동성 키나제"라고도 지칭함). 상동성 키나제의 생물학적 활성을 억제하는데 유용한 화합물 및 조성물은 예를 들어 결합 검정법으로 초기에 스크리닝될 수 있다. 상동성 효소는 공지된 전장 키나제의 아미노산 서열과 50％ 이상, 60％ 이상, 70％ 이상, 80％ 이상 또는 90％ 이상 동일하거나, 공지된 키나제 활성 도메인과 70％, 80％ 또는 90％의 상동성을 갖는 동일 길이의 아미노산 서열을 포함한다. 상동성은 예를 들어 문헌 [Altschul, et al., Nuc. Acids Rec. 25:3389-3402 (1997)]에 기재된 것과 같은 (이에 제한되지 않음) PSI BLAST 검색을 이용하여 결정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 50％ 이상 또는 70％ 이상의 서열이 이 분석에서 정렬된다. 정렬을 수행하기 위한 다른 도구는, 예를 들어 포스트스크립트(PostScript) 버전의 정렬을 생성하는데 사용될 수 있는 DbClustal 및 ESPript를 포함한다. 문헌 ([Thompson et al., Nucleic Acids Research, 28:2919-26, 2000], [Gouet, et al., Bioinformatics, 15:305-08 (1999)])을 참조한다. 상동체는 예를 들어 FLT3, Abl 또는 또다른 공지된 키나제, 또는 FLT3, Abl 또는 또다른 공지된 키나제의 임의의 기능성 도메인을 갖는 100개 이상의 아미노산에 대한 BLAST E-값이 1×10-6일 수 있다 [Altschul et al., Nucleic Acids Res., 25:3389-402 (1997)].
상동성은 효소의 활성 부위 결합 포켓과 공지된 키나제의 활성 부위 결합 포켓을 비교하여 결정할 수도 있다. 예를 들어, 상동성 효소에서, 상기 분자 또는 상동체의 아미노산 중 50％ 이상, 60％ 이상, 70％ 이상, 80％ 이상 또는 90％ 이상이 크기 면에서 키나제 도메인에 필적하는 도메인의 아미노산 구조 좌표를 가지며, 알파 탄소 원자의 평균 제곱근 편차가 최대 약 1.5Å, 약 1.25Å, 약 1Å, 약 0.75Å, 약 0.5Å 및/또는 약 0.25Å이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 키나제 활성을 억제하는데 유용하고, 또한 ATP에 결합하는 다른 효소를 억제하는데에도 유용하다. 따라서, 이것들은 이러한 ATP-결합 효소 활성을 억제하여 완화될 수 있는 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 이러한 ATP 결합 효소를 결정하는 방법은 당업자에게 공지된 것, 상동성 효소의 선택과 관련하여 본원에서 논의된 것, 및 단백질 부류 또는 도메인의 기호, 서열 패턴, 모티프 또는 프로파일을 함유하는 효소를 식별할 수 있는 데이타베이스 PROSITE를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 유도체는 키나제-결합 작용제로 사용될 수도 있다. 결합 작용제로서, 이러한 화합물 및 유도체는 친화도 크로마토그래피 적용을 위한 속박(tethered) 기질로서 안정적인 수지에 결합될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이들의 유도체는 또한 효소 또는 폴리펩티드 특징규명, 구조 및/또는 기능을 조사하는데 사용되도록 변형 (예를 들어, 방사선표지 또는 친화도 표지 등)될 수도 있다.
예시적인 실시양태에서, 본 발명의 트리아잘로피리다진 키나제 조정제는 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 1 마이크로몰 미만의 IC50 또는 억제 상수 (Ki)를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 500 마이크로몰 미만의 IC50 또는 억제 상수 (Ki)를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 10 마이크로몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 1 마이크로몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 500 나노몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 10 나노몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 1 나노몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다.
치료 방법
또다른 측면에서, 본 발명은 유기체 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 (키나제-매개 질환 또는 장애)을 치료하는 방법을 제공한다. "키나제-매개" 또는 "키나제-관련" 질환이란, 상기 질환 또는 증상이 키나제 활성의 억제로 완화될 수 있는 질환 (예를 들어, 키나제가 질환 과정의 신호전달, 매개, 조정 또는 조절에 관여하는 질환)을 의미한다. "질환"이란, 질환 또는 질환 증상을 의미한다.
키나제-관련 질환의 예는 암 (예컨대 백혈병, 종양 및 전이), 알러지, 천식, 염증 (예컨대 염증성 기도 질환), 폐쇄성 기도 질환, 자가면역 질환, 대사 질환, 감염 (예를 들어, 박테리아, 바이러스, 효모, 진균에 의한 감염), CNS 질환, 뇌종양, 퇴행성 신경 질환, 심혈관계 질환, 및 혈관신생, 신혈관 생성(neovascularization) 및 혈관 형성(vasculogenesis)과 관련된 질환을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 상기 화합물은 백혈병을 비롯한 암, 및 비정상적 세포 증식을 수반하는 다른 질환 또는 장애, 골수증식 장애, 혈액계 장애, 천식, 염증성 질환 또는 비만의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물로 치료되는 암의 보다 구체적인 예는, 유방암, 폐암, 흑색종, 결장직장암, 방광암, 난소암, 전립선암, 신장암, 편평 세포암, 교아세포종, 췌장암, 평활근육종, 다발성 골수종, 유두상 신세포 암종, 위암, 간암, 두경부암, 흑색종 및 백혈병 (예컨대 골수성, 만성 골수성, 급성 림프모세포성, 만성 림프모세포성, 호지킨, 및 기타 백혈병 및 혈액계 암)을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의한 처치가 치료 또는 예방에 유용한 질환 또는 장애의 다른 구체적인 예는, 이식 거부 (예를 들어, 신장, 간, 심장, 폐, 섬 세포, 췌장, 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식 또는 이종이식 및 다른 이식), 이식편 대 숙주 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염 및 다른 장 질환), 신장 질환, 악액질, 패혈성 쇼크, 루푸스, 중증 근무력증, 건선, 피부염, 습진, 지루, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 화학요법 동안의 줄기 세포 보호, 자가 또는 동종이계 골수 이식을 위한 생체외 선택 또는 생체외 세정(purging), 안구 질환, 망막증 (예를 들어 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 및 다른 망막증), 각막 질환, 녹내장, 감염 (예를 들어 박테리아, 바이러스 또는 진균에 의한 감염), 및 재발협착증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 심장 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
조합 요법
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 세포 증식 장애 또는 c-Met와 관련이 있는 장애를 치료하거나 상기 장애의 발병을 억제하는 조합 요법을 제공한다. 조합 요법은 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하고, 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 및 면역요법을 포함하는 1종 이상의 다른 항-세포 증식 요법을 실시하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화학요법은 화학요법제를 사용한 요법을 지칭한다. 다양한 화학요법제가 본원에 개시된 조합 치료 방법에 사용될 수 있다. 고려되는 화학요법제는 예를 들어 백금 화합물 (예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴); 탁산 화합물 (예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀); 캄포토테신 화합물 (이리노테칸, 토포테칸); 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈); 항-종양 뉴클레오시드 유도체 (예컨대, 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 카페시타빈); 알킬화제 (예컨대, 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 티오테파); 에피포도필로톡신/포도필로톡신 (예컨대 에토포시드, 테니포시드); 아로마타제 억제제 (예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄); 항-에스트로겐 화합물 (예컨대, 타목시펜, 풀베스트란트); 항-엽산제 (예컨대, 프리메트렉세드 이나트륨 ); 저메틸화제(hypomethylating agent) (예컨대, 아자시티딘); 생물학적 작용제 (예컨대, 겜투자맙, 세툭시맙, 리툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 베바시주맙, 에를로티닙); 항생제/안트라사이클린 (예컨대 이다루비신, 악티노마이신 D, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신); 항-대사물질 (예컨대, 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드, 메토트렉세이트); 튜불린-결합제 (예컨대 콤브레타스타틴, 콜치신, 노코다졸); 토포이소머라제 억제제 (예컨대, 캄프토테신); 분화제 (예컨대, 레티노이드, 비타민 D 및 레티노산); 레티노산 대사 차단제 (RAMBA) (예컨대, 악큐탄); 키나제 억제제 (예컨대, 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 게피티닙, 에를로티닙, 수니티닙, 라파티닙, 소라피닙, 템시롤리무스, 다사티닙); 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예컨대, 티피파르닙); 히스톤 데아세틸라제 억제제; 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 억제제 (예컨대, 보르테조밉, 욘델리스)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가의 유용한 작용제는, 허용되는 화학요법제에 대해 내성이 있는 종양 세포에서 약제감수성을 수립하고 약물-감수성 악성종양에서 그 효능을 강화하기 위해서 항-신생물 작용제와 조합하는 것이 유용하다고 밝혀진 칼슘 길항제인 베라파밀을 포함한다. 문헌 [Simpson W G, The calcium channel blocker verapamil and cancer chemotherapy. Cell Calcium. December 1985;6(6):449-67]을 참조한다. 추가로, 새로 부상하는 화학요법제도 본 발명의 화합물과 조합하는 것이 유용하다고 여겨진다.
또다른 측면에서, 본 발명은 방사선 요법과 조합되어 투여될 수 있는 화합물 을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "방사선 요법"은 방사선에 노출시킬 필요가 있는 대상체를 방사선에 노출시키는 것을 포함하는 요법을 지칭한다. 이러한 요법은 당업자에게 공지되어 있다. 방사선 요법의 적절한 방안은 방사선 요법이 단독으로 사용되거나 다른 화학요법제와 조합되어 사용되는 임상 요법에서 이미 사용되는 것들과 유사할 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 유전자 요법과 조합되어 투여될 수 있는 화합물을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유전자 요법"은 종양 발생에 관여하는 특정 유전자를 표적으로 하는 요법을 지칭한다. 가능한 유전자 요법 전략은 결함이 있는 암-억제 유전자의 복원, 성장 인자 및 이들의 수용체를 코딩하는 유전자에 상응하는 안티센스 DNA를 사용한 세포 형질도입 또는 형질감염, RNA-기재의 전략, 예컨대 리보자임, RNA 유인물, 안티센스 메신저 RNA 및 작은 간섭 RNA (siRNA) 분자 및 소위 '자살 유전자'의 사용을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 면역요법과 조합되어 투여될 수 있는 화합물을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "면역요법"은 종양 발생에 관여하는 특정 단백질에 특이적인 항체를 사용하여 상기 단백질을 표적으로 하는 요법을 지칭한다. 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자에 대한 모노클로날 항체가 암 치료에 사용되어 왔다.
본 발명의 화합물에 추가하여 제2의 의약품이 사용되는 경우, 이들 2종의 의약품은 대략 동일한 시간에 동시에 (예컨대, 별도의 조성물 또는 단위 조성물 중에 포함됨) 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수도 있고, 또는 별도의 투여 스케쥴에 따라 투여될 수도 있다. 별도의 투여 스케쥴에 따라 투여되는 경우, 이들 2종의 화합물은 유리하거나 상승작용적 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 및 그러한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 방법 및 투여 순서, 및 조합물의 각 성분에 대한 각각의 투여량 및 투약법은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 특정 화학요법제, 이들의 투여 경로, 치료할 특정 종양 및 치료받을 특정 개체에 따라 달라진다는 것을 알 것이다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 화학요법제의 적절한 용량은 화학요법제가 단독으로 투여되거나 다른 화학요법제와 조합되어 투여되는 임상 요법에서 이미 사용되는 것들과 일반적으로 유사하거나 그보다 낮을 것이다.
최적의 방법 및 투여 순서 및 투여량 및 투약법은 통상의 방법을 이용하고 본원에 기재되어 있는 정보에 비추어 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
단지 예시하자면, 백금 화합물은 신체 표면적 1 제곱미터 당 1 내지 500 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 50 내지 400 mg/㎡의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우에는 약 75 mg/㎡의 투여량으로, 카르보플라틴의 경우에는 약 300 mg/㎡의 투여량으로 처치 과정마다 유리하게 투여된다. 시스플라틴은 경구로 흡수되지 않기 때문에 정맥내, 피하, 종양내 또는 복강내 주사로 전달해야 한다.
단지 예시하자면, 탁산 화합물은 신체 표면적 1 제곱미터 당 50 내지 400 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 75 내지 250 mg/㎡의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우에는 약 175 내지 250 mg/㎡의 투여량으로, 도세탁셀의 경우에는 약 75 내지 150 mg/㎡의 투여량으로 처치 과정마다 유리하게 투여된다.
단지 예시하자면, 캄프토테신 화합물은 신체 표면적 1 제곱미터 당 0.1 내지 400 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 1 내지 300 mg/㎡의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우에는 약 100 내지 350 mg/㎡의 투여량으로, 토포테칸의 경우에는 약 1 내지 2 mg/㎡의 투여량으로 처치 과정마다 유리하게 투여된다.
단지 예시하자면, 빈카 알칼로이드는 신체 표면적 1 제곱미터 당 2 내지 30 mg (mg/㎡)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우에는 약 3 내지 12 mg/㎡의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우에는 약 1 내지 2 mg/㎡의 투여량으로, 비노렐빈의 경우에는 약 10 내지 30 mg/㎡의 투여량으로 처치 과정마다 유리하게 투여될 수 있다.
단지 예시하자면, 항-종양 뉴클레오시드 유도체는 신체 표면적 1 제곱미터 당 200 내지 2500 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 700 내지 1500 mg/㎡의 투여량으로 유리하게 투여될 수 있다. 5-플루오로우라실 (5-FU)은 통상적으로 정맥내 투여를 통해 200 내지 500 mg/㎡ (바람직하게는 3 내지 15 mg/kg/일) 범위의 용량으로 사용된다. 겜시타빈은 약 800 내지 1200 mg/㎡의 투여량으로 유리하게 투여되고, 카페시타빈은 약 1000 내지 2500 mg/㎡의 투여량으로 처치 과정마다 유리하게 투여된다.
단지 예시하자면, 알킬화제는 신체 표면적 1 제곱미터 당 100 내지 500 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 120 내지 200 mg/㎡의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우에는 약 100 내지 500 mg/㎡의 투여량으로, 클로르암부실의 경우에는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 0.2 mg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우에는 약 150 내지 200 mg/㎡의 투여량으로, 로무스틴 경우에는 약 100 내지 150 mg/㎡의 투여량으 로 처치 과정마다 유리하게 투여될 수 있다.
단지 예시하자면, 포도필로톡신 유도체는 신체 표면적 1 제곱미터 당 30 내지 300 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 50 내지 250 mg/㎡의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우에는 약 35 내지 100 mg/㎡의 투여량으로, 테니포시드의 경우에는 약 50 내지 250 mg/㎡의 투여량으로 처치 과정마다 유리하게 투여될 수 있다.
단지 예시하자면, 안트라사이클린 유도체는 신체 표면적 1 제곱미터 당 10 내지 75 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 15 내지 60 mg/㎡의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우에는 약 40 내지 75 mg/㎡의 투여량으로, 다우노루비신의 경우에는 약 25 내지 45 mg/㎡의 투여량으로, 이다루비신의 경우에는 약 10 내지 15 mg/㎡의 투여량으로 처치 과정마다 유리하게 투여될 수 있다.
단지 예시하자면, 항-에스트로겐 화합물은 특정 작용제 및 치료할 상태에 따라 1일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 유리하게 투여될 수 있다. 타목시펜은 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 1일 2회 경구로 유리하게 투여하면서, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 상기 요법을 계속한다. 토레미펜은 약 60 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 투여하면서, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 상기 요법을 계속한다. 아나스트로졸은 약 1 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 투여한다. 드롤록시펜은 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 투여한다. 랄록시펜은 약 60 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 투여한다. 엑세메스탄은 약 25 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 투여한다.
단지 예시하자면, 생물학적 작용제는 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg (mg/㎡)의 투여량으로 유리하게 투여할 수도 있고, 상이한 경우에는 당업계에 공지된 바와 같은 투여량으로 투여할 수도 있다. 예를 들어, 트라스투주맙은 1 내지 5 mg/㎡의 투여량, 특히 2 내지 4 mg/㎡의 투여량으로 처치 과정마다 유리하게 투여된다.
투여량은 처치 과정마다 예를 들어 1회, 2회, 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 이것은 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일 마다 반복될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대상체에게 전신, 예를 들어 정맥내, 경구, 피하, 근육내, 피내 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 대상체에게 국소 투여될 수도 있다. 국소 전달 시스템의 비-제한적인 예는 혈관내 약물 전달 카테터, 와이어, 약리 스텐트, 및 관내 페이빙(endoluminal paving)을 포함하는 관강내 의료 장치의 사용을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 표적 부위에서 상기 화합물의 높은 국소 농도를 달성하기 위해서 대상체에게 표적화 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기 약물 또는 작용제가 표적 조직과 수시간 내지 수주 범위의 기간 동안 접촉된 상태로 유지하기 위한 목적으로 급속-방출 또는 저속-방출용으로 제제화될 수 있다.
제약 조성물 및 투여
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 부형제와 혼합된 트리아잘로피리다진 키나제 조정제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 당업자는 상기 제약 조성물이 전술한 트리아잘로피리다진 키나제 조정제의 제약상 허용가능한 염을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
치료 및/또는 진단 용도에서, 본 발명의 화합물은 전신 및 국부 또는 국소 투여를 비롯한 다양한 투여 방식을 위해 제제화될 수 있다. 기술 및 제제화는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams ＆ Wilkins (2000)]에서 찾을 수 있다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 c-Met를 검출가능하게 억제하는데 효과적인 양이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "c-Met"는 "cMet", "MET", "Met" 또는 당업자에게 공지된 다른 표시와 동의어이다. 한 측면에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물이 필요한 환자에게 투여되도록 제제화된다. 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여되도록 제제화된다.
본 발명에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인에게 처치되는 경우에는 1일 당 0.01 내지 10,000 mg, 0.5 내지 1000 mg, 1 내지 500 mg 및 1일 당 5 내지 100 mg의 투여량이 사용할 수 있는 투여량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료할 대상체, 치료할 대상체의 체중, 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 따라 달라질 것이다.
제약상 허용가능한 염은 일반적으로 당업자에게 널리 알려져 있으며, 이의 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 에데트산칼슘, 카른실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트 또는 테오클레이트를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams ＆ Wilkins (2000)]에서 찾을 수 있다. 바람직한 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 아세테이트, 벤조에이트, 브로마이드, 카르보네이트, 시트레이트, 글루코네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 말레에이트, 메실레이트, 납실레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 또는 타르트레이트를 포함한다.
치료할 특정 상태에 따라, 이러한 작용제들은 액체 또는 고체 투여량 형태로 제제화되고 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 상기 작용제는, 예를 들어 당업자에 게 공지된 바와 같은 지효성 소량 방출(timed-low release) 또는 서방성 소량 방출(sustained-low release) 형태로 전달될 수 있다. 제제화 및 투여에 대한 기술들은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams ＆ Wilkins (2000)]에서 찾을 수 있다. 적합한 경로는 경구, 협측, 흡입식 분무, 설하, 직장, 경피, 질, 경점막, 비측 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 골수내 주사 및 또한 경막내(intrathecal), 직접적인 심실내, 정맥내, 관절내, 흉골내, 활액낭내, 간내, 병변내, 두개내, 복강내, 비강내 또는 안구내 주사를 비롯한 비경구 전달, 또는 다른 전달 방식을 포함할 수 있다.
주사의 경우, 본 발명의 작용제는 수용액, 예를 들어 생리적으로 상용가능한 완충제, 예컨대 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution), 또는 생리적 염수 완충제 중에서 제제화되고 희석될 수 있다. 이러한 경점막 투여의 경우, 침투할 장벽에 적합한 침투제가 상기 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
전신 투여에 적합한 투여량으로 본 발명을 실시하도록 본원에 개시된 화합물을 제제화하기 위해 제약상 허용가능한 불활성 담체를 사용하는 것은 본 발명의 범위 내이다. 담체 및 적합한 제조 관행을 적절하게 선택함으로써, 본 발명의 조성물, 특히 용액제로 제제화된 조성물은 정맥내 주사와 같이 비경구 투여할 수 있다. 상기 화합물은 당업계에 널리 공지된 제약상 허용가능한 담체를 사용하여 경구 투여에 적합한 투여량으로 쉽게 제제화될 수 있다. 이러한 담체를 사용함으로써, 본 발명의 화합물은 치료받을 환자가 경구 섭취할 수 있는 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액제 등으로 제제화될 수 있다.
비측 또는 흡입 전달의 경우에도 본 발명의 작용제는 당업자에게 공지된 방법으로 제제화될 수 있으며, 예를 들어 가용화, 희석화 또는 분산화 물질들, 예컨대 염수, 보존제, 예컨대 벤질 알콜, 흡수 촉진제 및 불화탄소를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 유효량은 당업자의 능력 범위 내에서, 특히 본원에서 제공된 상세한 개시내용에 비추어 쉽게 결정된다.
활성 성분들에 추가하여, 이들 제약 조성물은 활성 화합물들을 제약적으로 사용될 수 있는 약제로 가공하는 과정을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 제약상 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여용으로 제제화된 약제는 정제, 당의정, 캡슐제 또는 용액제의 형태일 수 있다.
경구용 제약 약제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 분쇄하며, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립들의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당류; 셀룰로스 약제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸- 셀룰로스 (CMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈)이다. 원한다면, 예를 들어 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 피복물이 제공된다. 이러한 목적을 위해서 농축된 당 용액을 사용할 수 있는데, 이것은 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및/또는 이산화티탄, 래커액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별용으로 또는 활성 화합물들의 용량의 상이한 조합을 특징적으로 나타내기 위해서 염료 물질 또는 안료를 상기 정제 또는 당의정 피복물에 첨가할 수 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 제약 약제는 젤라틴으로 제조된 압입식(push-fit) 캡슐제, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐제를 포함한다. 상기 압입식 캡슐제는 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제를 첨가할 수도 있다.
치료 또는 예방할 특정 상태 또는 질환 정도에 따라, 상기 상태를 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제를 본 발명의 억제제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 화학요법제 또는 다른 항-증식제를 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 억제제와 배합할 수 있다. 공지된 화학요법제의 예는 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 억제제와 배합될 수 있는 작용제의 다른 예는 소염제, 예를 들어 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 술파살라진; 면역조정 및 면역억제제, 예를 들어 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 술파살라진; 신경영양성 인자, 예를 들어 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨병 작용제; 심혈관계 질환을 치료하기 위한 작용제, 예를 들어 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 작용제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스제; 혈액 장애를 치료하기 위한 작용제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 항-백혈병제, 및 성장 인자; 당뇨병을 치료하기 위한 작용제, 예를 들어 인슐린, 인슐린 유사체, 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 및 인슐린 증감제; 및 면역결핍 장애를 치료하기 위한 작용제, 예를 들어 감마 글로불린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
이들 추가의 작용제는 본 발명의 억제제-함유 조성물과는 별도로 다중 투약법의 일부로 투여될 수 있다. 별법으로, 이들 작용제는 단일 조성물 중에 본 발명의 억제제와 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 한 측면을 설명하기 위한 예시된 실시양태들로 그 범위가 제한되지 않는다. 사실, 본원에 기재된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 범위에 포함된다. 추가로, 본 발명의 임의의 실시양태의 임의의 하나 이상의 특징들은, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한은 본 발명의 임의의 다른 실시양태의 임의의 하나 이상의 다른 특징들과 조합될 수 있다. 예를 들어, 트리아잘로피리다진 키나제 조정제 섹션에 기재된 트리아잘로피리다진 키나제 조정제는 본원에 기재된 치료 방법 및 키나제 억제 방법에 동등하게 적용될 수 있다. 본 명세서 전체에 걸쳐 인용된 참고문헌들은 당업계 기술수준의 예이며, 앞에서 구체적으로 인용되었는지의 여부와 관계없이 어떠한 목적으로도 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
검정법
본 발명의 화합물은 쉽게 검정하여 단백질 키나제를 조정하고/하거나 단백질 키나제에 결합하고/하거나 세포 성장 또는 증식을 방지하는 능력을 결정할 수 있다. 유용한 검정법의 몇가지 예를 이하에 제시한다.
키나제 억제 및 결합 검정
다양한 키나제의 억제는 본원에서 제시한 다양한 방법 및 문헌 [Upstate Kinase Profiler Assay Protocols June 2003 publication]에서 논의된 방법과 같이 당업계에 공지된 방법으로 측정한다.
예를 들어, 시험관내 검정이 수행되는 경우, 전형적으로는 키나제를 적절한 농도로 희석하여 키나제 용액을 형성한다. 키나제 기질 및 포스페이트 공여자, 예 컨대 ATP를 상기 키나제 용액에 첨가한다. 키나제는 키나제 기질에 포스페이트를 전달하여 인산화된 기질이 형성될 수 있게 한다. 인산화된 기질의 형성은 방사능 (예를 들어, [γ-32P-ATP]), 또는 검출가능한 2차 항체의 사용 (예를 들어, ELISA)과 같은 임의의 적절한 수단으로 직접 검출할 수 있다. 별법으로, 인산화된 기질의 형성은 ATP 농도의 검출 (예를 들어, 키나제-글로(Kinase-Glo)® 검정 시스템 (프로메가(Promega))과 같은 임의의 적절한 기술을 이용하여 검출할 수도 있다. 키나제 억제제는 시험 화합물의 존재 및 부재하에서 인산화된 기질의 형성을 검출하여 식별한다 (하기 실시예 섹션 참조).
화합물이 세포 내 키나제를 억제하는 능력은 당업계에 널리 공지된 방법으로 검정될 수도 있다. 예를 들어, 키나제를 함유하는 세포를 키나제를 활성화시키는 활성화제 (예를 들어 성장 인자)와 접촉시킬 수 있다. 시험 화합물의 부재 및 존재시에 형성된 세포내 인산화된 기질의 양은 세포를 용해하고 임의의 적절한 방법 (예를 들어 ELISA)을 이용하여 인산화된 기질의 존재를 검출하여 결정할 수 있다. 시험 화합물 존재시에 생성되는 인산화된 기질의 양이 시험 화합물의 부재시에 생성되는 양에 비해 감소한다면, 키나제 억제가 나타난 것이다. 보다 상세한 세포 키나제 검정법은 하기 실시예 섹션에 논의되어 있다.
키나제에 대한 화합물의 결합을 결정하기 위해서는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 디스커베륵스(Discoverx) (미국 캘리포니아주 프레몬트)가 제조한 시험 키트, ED-스타우로스포린(ED-Staurosporine) NSIPTM 효소 결합 검정 키트 (미국 특허 제5,643,734호 참조)가 사용될 수 있다. 키나제 활성은 2003년 6월 8일자로 허여된 미국 특허 제6,589,950호에서와 같이 검정할 수도 있다.
적합한 키나제 억제제는, 예를 들어 문헌 [Antonysamy, et al., PCT 국제 특허 공보 제WO 03087816 A1호]에 개시된 것과 같은 단백질 결정학 스크리닝을 통해 본 발명의 화합물로부터 선별될 수 있으며, 상기 문헌은 어떠한 목적으로도 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 전산 스크리닝하여 이것이 다양한 키나제에 결합하고/하거나 억제하는 능력을 검정하고 가시화할 수 있다. 다수의 본 발명의 화합물로 그 구조를 전산 스크리닝하여 이것들이 다양한 부위에서 키나제에 결합하는 능력을 결정할 수 있다. 이러한 화합물은 의약 화학 분야 노력에 있어서 예를 들어 잠재적이고 치료상 중요한 억제제를 식별하기 위한 표적 또는 실마리로서 사용될 수 있다 [Travis, Science, 262:1374, 1993]. 이러한 화합물의 3차원 구조는 키나제 또는 그의 활성 부위 또는 결합 포켓의 3차원 화상과 중첩시켜서 그 화합물이 상기 화상, 및 그에 따라 단백질에 공간적으로 정합(fit)되는지의 여부를 평가할 수 있다. 이러한 스크리닝에 있어서, 상기 결합 포켓에 대한 이러한 물질 또는 화합물의 정합 수준은 형상 상보성 또는 상호작용 에너지 추정으로 판단할 수 있다 [Meng, et al., J. Comp. Chem. 13:505-24, 1992].
본 발명에 따라 키나제에 결합하고/하거나 그를 조정하는 (예를 들어, 키나제를 억제하거나 활성화시킴) 본 발명의 화합물을 스크리닝할 때에는 일반적으로 2 가지 요인을 고려하게 된다. 첫째, 화합물이 물리적 및 구조적으로 공유결합 또는 비-공유결합으로 키나제와 결합될 수 있어야 한다. 예를 들어, 공유결합 상호작용은 단백질의 비가역적 또는 자살 억제제를 디자인하는데 중요할 수 있다. 키나제와 상기 화합물의 결합에 있어 중요한 비-공유결합 분자 상호작용은 수소 결합, 이온성 상호작용, 반데르 발스 및 소수성 상호작용을 포함한다. 둘째, 상기 화합물은 결합 포켓에 대한 형태 및 배향이 키나제와 결합될 수 있는 것이어야 한다. 화합물의 특정 부분은 키나제와의 이러한 결합에 직접 참여하지 않겠지만, 이러한 부분들이 분자의 전반적인 형태에 영향을 줄 수 있고, 역가에 유의한 영향을 미칠 수 있다. 형태상의 요건은, 결합 포켓의 전부 또는 일부에 대한 화학적 기 또는 화합물의 전체적인 3차원 구조 및 배향, 또는 키나제와 직접 상호작용하는 다수의 화학적 기를 포함하는 화합물의 관능기들 사이의 간격을 포함한다.
예를 들어 DOCK 또는 GOLD와 같이 본원에 기재된 도킹 프로그램은 활성 부위 및/또는 결합 포켓에 결합하는 화합물을 식별하는데 이용된다. 단백질의 여러가지 분자 역학적 형태를 고려하여, 단백질 구조의 1개 초과의 결합 포켓, 또는 동일 단백질에 대한 1개 세트 초과의 좌표에 대해 화합물을 스크리닝할 수 있다. 그 후에는 일치되는 스코어를 사용하여 상기 단백질에 최적으로 정합되는 화합물을 식별할 수 있다 [Charifson, P.S. et al., J. Med. Chem. 42:5100-9 (1999)]. 1종 초과의 단백질 분자 구조로부터 얻은 데이타는 2002년 5월 3일자로 출원된 클링글러(Klingler) 등의 미국 실용신안 출원서 (발명의 영문 명칭: "Computer Systems and Methods for Virtual Screening of Compounds")에 기재된 방법에 따라 스코어 링할 수도 있다. 이후에는 최적으로 정합되는 화합물을 화학 라이브러리 생산자로부터 수득하거나 합성하여, 결합 검정 및 생물검정에서 사용한다.
키나제에 대한 화합물의 잠재적 조정 또는 결합 효과를 평가하기 위해서 컴퓨터 모델링 기술을 이용할 수 있다. 컴퓨터 모델링이 강력한 상호 작용을 나타내는 경우에는 해당 분자를 합성하여 이것이 키나제에 결합하고 그의 활성에 영향 (억제하거나 활성화시킴)을 미치는 능력에 대하여 시험할 수 있다.
키나제의 조정 화합물 또는 다른 결합 화합물은, 화학적 기 또는 단편들을 스크리닝하고 키나제의 개개의 결합 포켓 또는 다른 영역과 결합하는 이들의 능력에 대해 선별하는 일련의 단계들에 의해 전산 평가할 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 키나제 좌표에 기초하여 컴퓨터 스크린상의 활성 부위를 육안으로 조사함으로써 개시될 수 있다. 이후에는 선별된 단편들 또는 화학적 기들을 다양한 배향으로 배치하거나 키나제의 개개의 결합 포켓 내에 도킹할 수 있다 [Blaney, J.M. and Dixon, J.S., Perspectives in Drug Discovery and Design, 1:301, 1993]. 수동적 도킹은, 인사이트(Insight) II (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스(Accelrys)), MOE (캐나다 퀘벡주 몬트리올 소재의 케미칼 컴퓨팅 그룹, 인크.(Chemical Computing Group, Inc.)) 및 SYBYL (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 트리포스, 인크.(Tripos, Inc.), 1992) 및 이후 CHARMM [Brooks, et al., J. Comp. Chem. 4:187-217, 1983], AMBER [Weiner, et al., J. Am. Chem. Soc. 106:765-84, 1984] 및 C2MMFF (머크 몰레큘라 포스 필드(Merck Molecular Force Field), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스)와 같은 표준 분자 기계력 장을 갖는 에너지 최소화 및/또는 분자 동력학과 같은 소프트웨어를 사용하여 수행할 수 있다. 더욱 자동화된 도킹은 DOCK ([Kuntz et al., J. Mol. Biol., 161:269-88, 1982], DOCK은 미국 캘리포니아주 샌 프란시스코 소재의 캘리포니아 대학으로부터 입수가능함), AUTODOCK ([Goodsell ＆ Olsen, Proteins: Structure, Function, and Genetics 8:195-202, 1990], AUTODOCK은 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 스크립스 리써치 인스티튜트(Scripps Research Institute)로부터 입수가능함), GOLD (캠브리지 크리스탈로그래픽 데이타 센터(Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC)), [Jones et al., J. Mol. Biol. 245:43-53, 1995]) 및 FLEXX (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 트리포스 [Rarey, M., et al., J. Mol. Biol. 261:470-89, 1996])와 같은 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다. 다른 적절한 프로그램들은, 예를 들어 할페린(Halperin) 등의 문헌에 기재되어 있다.
상기 방법으로 화합물들을 선별하는 동안에 상기 화합물이 키나제에 결합할 수 있는 효율을 전산 평가로 시험하고 최적화할 수 있다. 예를 들어, 키나제 억제제로서 기능하도록 디자인되거나 선별된 화합물은 천연 기질이 결합될 때 활성 부위 잔기들이 차지하는 부피와 중복되지 않는 부피를 차지할 수 있지만, 당업자라면 일부 유동적인 상황이 존재하여 주쇄 및 측쇄가 재배열될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 결합시에 예를 들어 유도된 정합이 제공되는 단백질 재배열을 활용할 수 있는 화합물을 디자인할 수 있다. 효과적인 키나제 억제제는 그의 결합된 상태와 유리된 상태 사이에서 비교적 작은 에너지 차이를 나타낼 수 있다 (즉, 결합 변형 에너지가 작고/작거나 결합시 형태적 변형률이 낮아야 함). 따라서, 가장 효율적인 키나제 억제제는, 예를 들어 10 kcal/mol 이하, 7 kcal/mol 이하, 5 kcal/mol 이하, 또는 2 kcal/mol 이하의 결합 변형 에너지를 갖도록 디자인되어야 한다. 키나제 억제제는 전체 결합 에너지가 유사한 1종 초과의 형태로 단백질과 상호작용할 수 있다. 이러한 경우, 결합 변형 에너지는 유리 화합물의 에너지와 억제제가 효소에 결합할 때 관찰되는 형태들의 평균 에너지 사이의 차이로 정해진다.
당업계에는 화합물 변형 에너지 및 정전기적 상호작용을 평가하는데 이용가능한 구체적인 컴퓨터 소프트웨어들이 있다. 이러한 용도로 디자인된 프로그램들의 예는, 가우시안(Gaussian) 94, 개정 C (미국 펜실바니아주 피츠버그 소재의 프리쉬, 가우시안, 인크.(Frisch, Gaussian, Inc.), ⓒ1995), AMBER, 버전 7. (콜만(Kollman), 미국 샌 프란시스코의 캘리포니아 대학, ⓒ2002), QUANTA/CHARMM (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스, 인크., ⓒ1995), 인사이트 II/디스커버(Discover) (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스, 인크., ⓒ1995), DelPhi (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스, 인크., ⓒ1995) 및 AMSOL (미네소타 대학) (콴텀 케미스트리 프로그램 익스체인지(Quantum Chemistry Program Exchange), 인디애나 대학)을 포함한다. 이들 프로그램은, 예를 들어 당업계에 공지되어 있는 바와 같은 컴퓨터 워크스테이션, 예를 들어 LINUX, SGI 또는 Sun 워크스테이션을 사용하여 실행될 수 있다. 다른 하드웨어 시스템 및 소프트웨어 패키지들은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
당업자는 당업계에 공지된 방법 및 본원에 개시된 방법들을 이용하여 키나제 단백질을 발현시킬 수 있다. 본원에 기재된 천연 및 돌연변이된 키나제 폴리펩티드는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 온전하게 또는 부분적으로 화학적 합성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Creighton, Proteins: Structures and Molecular Principles, W.H. Freeman ＆ Co., NY, 1983] 참조).
유전자 발현 시스템을 천연 및 돌연변이된 폴리펩티드의 합성을 위해 사용할 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는, 천연 또는 돌연변이된 폴리펩티드 코딩 서열 및 적절한 전사/번역 제어 신호를 함유하는 발현 벡터를 구축할 수 있다. 이러한 방법들은 시험관내 재조합 DNA 기술, 합성 기술 및 생체내 재조합/유전자 재조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌 ([Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 2001] 및 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, NY, 1989])에 기재된 기술들을 참조한다.
숙주-발현 벡터 시스템을 사용하여 키나제를 발현시킬 수 있다. 이것들은 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 백터로 형질전환된 박테리아와 같은 미생물; 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모; 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터 (예를 들어 Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 동물 세포 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 단백질은 또한 예를 들어 단백질을 발현시켜서 개체 내에서 단백질의 양을 증대시키거나 유전자 조작된 치료 단백질을 발현시키는 것을 포함하여, 인간 유전자 요법 시스템에서 발현될 수도 있다. 이들 시스템의 발현 요소들은 강도 및 특이성 면에서 다양하다.
구체적으로 디자인된 벡터는 박테리아-효모 또는 박테리아-동물 세포와 같이 숙주들 사이에서 DNA의 셔틀링(shuttling)을 허용한다. 적절하게 구축된 발현 벡터는 숙주 세포에서의 자가 복제를 위한 복제 기점, 1종 이상의 선별가능한 마커, 제한된 수의 유용한 제한 효소 부위, 높은 카피수에 대한 가능성, 및 활성 프로모터를 함유할 수 있다. 프로모터는 RNA 폴리머라제가 DNA에 결합하여 RNA 합성을 개시하도록 하는 DNA 서열로 정의된다. 강력한 프로모터는 mRNA가 높은 빈도수로 개시되도록 하는 것이다.
발현 벡터는 또한 예를 들어 구성적(constitutive) 및 유도성 프로모터를 비롯하여 전사 및 번역에 영향을 미치는 다양한 요소들을 포함할 수도 있다. 이러한 요소들은 종종 숙주 및/또는 벡터에 따라 달라진다. 예를 들어, 박테리아 시스템에서 클로닝하는 경우에는 T7 프로모터, 박테리오파지 λ의 pL, plac, ptrp, ptac (ptrp-lac 하이브리드 프로모터) 등과 같은 유도성 프로모터들을 사용할 수 있고, 곤충 세포 시스템에서 클로닝하는 경우에는 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터와 같은 프로모터를 사용할 수 있으며, 식물 세포 시스템에서 클로닝하는 경우에는 식물 세포의 게놈으로부터 유래한 프로모터 (예를 들어, 열 충격 프로모터, RUBISCO 의 작은 서브유닛에 대한 프로모터, 클로로필 a/b 결합 단백질에 대한 프로모터) 또는 식물 바이러스로부터 유래한 프로모터 (예를 들어, CaMV의 35S RNA 프로모터, TMV의 외피 단백질 프로모터)를 사용할 수 있고, 포유동물 세포 시스템에서 클로닝하는 경우에는 포유동물 프로모터 (예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스 프로모터 (예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터, 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터, SV40 프로모터, 소 유두종 바이러스 프로모터 및 엡스타인-바르 바이러스 프로모터)를 사용할 수 있다.
다양한 방법, 예를 들어 형질전환, 형질감염, 감염, 원형질체 융합 및 전기천공법을 이용하여 벡터를 숙주 세포에 도입시킬 수 있다. 발현 벡터-함유 세포를 클로닝하여 증식시키고 개별적으로 분석하여 이것들이 적절한 폴리펩티드를 생성하는지 여부를 결정한다. 다양한 선별 방법, 예를 들어 항생제 내성을 사용하여 형질전환된 숙주 세포를 확인할 수 있다. 폴리펩티드를 발현하는 숙주 세포 클론은 항-키나제 항체와의 면역 반응성 및 숙주 세포-관련 활성의 존재를 포함하지만 이에 제한되지 않는 몇가지 수단들로 확인할 수 있다.
cDNA의 발현은 또한 시험관내 생성된 합성 mRNA를 사용하여 수행할 수도 있다. 합성 mRNA는 맥아 추출물 및 세망세포 추출물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 세포-무함유 시스템에서 효율적으로 번역될 수 있고, 또한 개구리 난모세포로의 미세주입을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포-기재 시스템에서도 효율적으로 번역될 수 있다.
최적 수준의 활성 및/또는 단백질을 생성하는 cDNA 서열(들)을 결정하기 위 해서 변형된 cDNA 분자를 구축한다. 변형된 cDNA의 비-제한적인 예는 cDNA에서의 코돈 사용빈도(codon usage)를 cDNA가 발현될 숙주 세포에 대해서 최적화시키는 것이다. 숙주 세포를 상기 cDNA 분자로 형질전환시키고, 키나제 RNA 및/또는 단백질의 수준을 결정한다.
면역친화도 및/또는 리간드 친화도 기술, 키나제-특이적 친화도 비드와 같은 다양한 방법에 의해 숙주 세포에서의 키나제 단백질의 수준을 정량화하거나, 또는 특이적 항체를 사용하여 35S-메티오닌 표지되거나 표지되지 않은 단백질을 단리한다. 표지되거나 표지되지 않은 단백질은 SDS-PAGE로 분석한다. 표지되지 않은 단백질은 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블럿팅, ELISA 또는 RIA로 검출한다.
재조합 숙주 세포에서 키나제를 발현시킨 후에 폴리펩티드를 회수하여 활성 형태의 단백질을 제공할 수 있다. 몇가지 정제 절차가 이용가능하고 사용하기에 적합하다. 재조합 키나제는 세포 용해물 또는 조건화 배양 배지로부터 당업계에 공지된 분획화 또는 크로마토그래피 단계들의 다양한 조합 또는 개별 적용으로 정제할 수 있다.
또한, 재조합 키나제는, 전장 신생 단백질 또는 그의 폴리펩티드 단편들에 대해 특이적인 모노클로날 또는 폴리클로날 항체로 제작된 면역친화도 컬럼을 사용하여 다른 세포내 단백질들로부터 분리될 수 있다. 당업계에 공지된 다른 친화도 기재의 정제 기술도 이용할 수 있다.
별법으로, 상기 폴리펩티드는 폴딩되지 않은 불활성 형태로 숙주 세포로부 터, 예를 들어 박테리아의 봉입체(inclusion body)로부터 회수될 수 있다. 이러한 형태로 회수된 단백질은 변성제, 예를 들어 구아니디늄 히드로클로라이드를 사용하여 가용화한 후에 투석법과 같이 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 활성 형태로 재폴딩시킬 수 있다.
세포 성장 검정법
다양한 세포 성장 검정법이 당업계에 공지되어 있으며 세포 성장 및/또는 증식을 억제할 수 있는 (예를 들어 감소시킬 수 있는) 트리아잘로피리다진 화합물 (즉, "시험 화합물")을 확인하는데 유용하다.
예를 들어, 성장 및/또는 증식을 위해 특정 키나제가 필요한 다양한 세포가 공지되어 있다. 이러한 세포가 시험 화합물의 존재하에 성장하는 능력을 평가하고 시험 화합물의 부재하에서의 성장과 비교함으로써 시험 화합물의 항-증식성을 확인할 수 있다. 이러한 유형의 통상적인 방법 중 하나는 표지, 예를 들어 삼중수소화된 티미딘이 분열 중인 세포의 DNA로 혼입되는 정도를 측정하는 것이다. 별법으로, 세포 증식의 억제는 세포 수와 상관관계가 있는 대용(surrogate) 마커를 갖는 세포의 전체 대사 활성을 측정하여 평가할 수 있다. 시험 화합물의 존재 및 부재하에서 세포에 대사 지시자를 처치할 수 있다. 살아있는 세포는 상기 대사 지시자를 대사하여 검출가능한 대사 생성물을 형성한다. 검출가능한 대사 생성물 수준이 시험 화합물의 부재시에 비해 시험 화합물의 존재하에서 감소된다면, 세포 성장 및/또는 증식의 억제가 나타난 것이다. 예시적인 대사 지시자는, 예를 들어 테트라 졸륨 염 및 알라모르블루(AlamorBlue)®를 포함한다 (하기 실시예 섹션 참조).
세포 이동을 자극하는 키나제에 대한 검정은 스크래치 검정이다. 상기 검정은 창상(wound) 치유와 같은 사건을 모방하여 키나제의 억제제를 평가하는데 이용된다. MET 억제제를 시험하는데 사용되는 상기 검정법의 한 변형형태에서는, 세포 플레이트에 전면 성장한 세포 단일층이 형성되도록 한다. 상기 단일층이 형성된 후, 이 단일층을 기계적으로 긁어내어 세포-무함유 채널을 형성함으로써, 상기 단일층에 선형 창상을 생성한다. 세포 성장을 위해서 키나제에 요구되는 성장 인자를 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 첨가한다. 시험 화합물의 존재하에 상기 채널이 복구되면, 이것은 시험 화합물이 키나제를 억제하지 못하여 채널이 복구될 만큼 세포 이동 및 성장이 허용되었음을 나타낸다. 반대로, 시험 화합물을 첨가한 후에도 채널이 유지되면, 이는 시험 화합물이 키나제를 억제하여 세포 성장이 저해되었음을 나타낸다. 적절한 세포, 성장 조건 및 성장 인자의 선택은 당업자의 능력 내이다 (하기 실시예 섹션 참조).
하기하는 실시예는 본 발명의 청구범위를 예시하는 것이지 제한하는 것이 아니다. 본 발명의 실시양태의 제조법은 하기 실시예에 기재되어 있다. 당업자는 본원에서 제공된 화학 반응 및 합성 방법을 변형시켜서 본 발명의 다른 많은 화합물들을 제조할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물이 예시되지 않았더라도, 당업자는 본원에서 제공되는 합성 방법을 변형시키고 당업계 공지의 합성 방법을 이용하면 이들 화합물이 제조될 수 있다는 것을 알 것이다.
일반적 방법 A
Figure 112009023489470-PCT00082
Q, R1, X, T 및 U가 본원에 기재된 화학식 XII 및 XI의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I 및 II의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 당업 자에게 공지된 표준 화학 반응 및 변환을 이용하여 시판 화합물로부터 제조한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로부터 단계 (i)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 할로겐화 종과 금속 종 사이의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응을 포함한다. 다수의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응이 당업자에게 이용가능하고, 예를 들어 스즈끼-미야우라(Suzuki-Miyaura) 조건 (M = 붕소; [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457]), 스틸(Stille) 조건 (M = 주석; [Stille, J.W. J. Org. Chem. 1990, 55, 3019]) 또는 네기시(Negishi) 조건 (M = 아연, 알루미늄; [Negishi, E. Chem. Rev. 1996, 96, 365])이 있다. 전형적인 스즈끼-미야우라 조건은 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중 1 당량의 (I), 1 내지 1.5 당량의 (II), 1 내지 10 mol％의 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(PPh3)4, 및 과량의 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액을 포함한다.
화학식 IV 및 V의 화합물은 각각 화학식 I 및 III의 화합물로부터 단계 (ii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 가열 또는 극초단파 조건하에서 적합한 용매 중 히드라진과의 치환 반응을 포함한다. 전형적인 조건은 에탄올 중 1 당량의 아릴 할라이드 (I) 또는 (III) 및 10 당량의 히드라진, 80℃, 수시간을 필요로 한다.
화학식 VIII 및 IX의 화합물은 각각 화학식 IV 및 V의 화합물로부터 단계 (iii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 카르복실산 (VI)의 경우에는 2-(1H-벤 조트리아졸-1-일)-1,l,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)과 같은 적합한 커플링 작용제의 존재하에, 또는 산 염화물 (VII)의 경우에는 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린과 같은 적합한 유기 스캔빈지 염기의 존재하에 카르복실산 (VI) 또는 산 염화물 (VII)과의 아미드 결합 형성을 포함하며, 상기 2가지 변환 모두가 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행된다. 다수의 아미드 결합 형성 반응이 당업자에게 이용가능하고, 예를 들어 문헌 ['Amino Acid and Peptide Synthesis' by John Jones published by Oxford Science Publications] 및 그 안에서 언급된 참고문헌에 기재된 것들이 있다.
화학식 X 및 XI의 화합물은 각각 화학식 VIII 및 IX의 화합물로부터 단계 (iv)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 산성 조건하에 또는 POCl3 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 같은 전형적인 탈수 조건의 존재하에서 고리화탈수 반응으로 트리아졸로피리다진 고리 시스템을 형성하는 것을 포함한다. 전형적인 조건은 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 아세트산 중에서 수시간 동안 가열하는 것을 필요로 한다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 X의 화합물 및 화학식 II의 화합물로부터 단계 (i)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 할로겐화 종과 금속 종 사이의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응을 포함한다. 다수의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응이 당업자에게 이용가능하고, 예를 들어 스즈끼-미야우라 조건 (M = 붕소; [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457]), 스틸 조건 (M = 주석; [Stille, J.W. J. Org. Chem. 1990, 55, 3019]) 또는 네기시 조건 (M = 아연, 알루미늄; [Negishi, E. Chem. Rev. 1996, 96, 365])이 있다. 전형적인 스즈끼-미야우라 조건은 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중 1 당량의 (X), 1 내지 1.5 당량의 (II), 1 내지 10 mol％의 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(PPh3)4, 및 과량의 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액을 포함한다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 (X)의 화합물로부터 단계 (v)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 가열 또는 극초단파 조건하에서 적합한 용매 중 일치환 또는 이치환된 아민, 알콜 또는 페놀과 같은 친핵체와의 치환 반응을 포함한다. 전형적인 조건은 DMSO 중 과량의 아민을 수시간 동안 가열하거나 DMSO 중 알콜 또는 페놀을 Cs2CO3 또는 K2CO3과 같은 염기의 존재하에 수시간 동안 가열하는 것을 필요로 한다.
일반적 방법 B:
Figure 112009023489470-PCT00083
Q, R1, X, T 및 U가 본원에 기재된 화학식 VI 및 VII의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I 및 II의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 화학 반응 및 변환을 이용하여 시판 화합물로부터 제조한다.
화학식 III의 화합물은 반응식 1, 단계 (i)의 공정에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 반응식 6에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 V 및 VI의 화합물은 각각 화학식 IV 및 I 또는 III의 화합물로부터 단계 (ii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 등몰량의 2종의 커플링 파트너를 1-부탄올과 같은 적합한 용매 중에서 가열하는 것을 포함한다 [Albright, J. D. et al., J Med Chem., 1981, 24, 592-600].
화학식 VII의 화합물은 반응식 1, 단계 (v)의 공정에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1, 단계 (i)의 공정의 기재한 방법에 따라, 화학식 VI의 화합물은 화학식 V 및 II의 화합물로부터 단계 (ii)의 공정으로 제조할 수 있다.
일반적 방법 C
Figure 112009023489470-PCT00084
Q, R1, X, R28', R28 ", A 및 (R35)z가 본원에 기재된 화학식 V의 화합물은 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 그의 합성법이 본원에 기재되어 있거나, 또는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 화학 반응 및 변환을 이용하여 시판 화합물로부터 제조한다.
화학식 V의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로부터 단계 (i)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 할로겐화 종과 금속 종 사이의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응을 포함한다. 다수의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응이 당업자에게 이용가능하고, 예를 들어 스즈끼-미야우라 조건 (M = 붕소; [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457]), 스틸 조건 (M = 주석; [Stille, J.W. J. Org. Chem. 1990, 55, 3019]) 또는 네기시 조건 (M = 아연, 알루미늄; [Negishi, E. Chem. Rev. 1996, 96, 365])이 있다. 전형적인 스즈끼-미야우라 조건은 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중 1 당량의 (I), 1 내지 1.5 당량의 (II), 1 내지 10 mol％의 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(PPh3)4, 및 과량의 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액을 포함한다. 별법으로, 커플링 파트너는 반대가 될 수 있고, 이때 예를 들어 강염기, 예컨대 n-부틸 리튬, tert-부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드, 및 원하는 금속의 존재하에 화학식 I의 화합물에 금속-할로겐 교환 반응을 실시하여 화학식 III의 화합물을 생성한다. 상기한 바와 같이, 이후에 화학식 II의 화합물과의 커플링 반응으로 화학식 V의 화합물이 생성된다.
일반적 방법 D
Figure 112009023489470-PCT00085
Q, R1, X, T, R28', R28 " A 및 (R35)z가 본원에 기재된 화학식 VI의 화합물은 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 화학 반응 및 변환 (핀너(Pinner) 합성)을 이용하여 시판 화합물로부터 제조한다. 화학식 I 및 II의 화합물은 본원에 약술한 방법 (일반적 방법 A, 반응식 1, 단계 (i) 및 (ii)의 공정)에 따라 제조할 수 있다.
화학식 IV 및 VI의 화합물은 각각 화학식 III 및 I 또는 II의 화합물로부터 단계 (i)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 적합한 용매 중 수시간 동안의 가열을 통해 이미데이트 (III)를 피리다진 히드라진 (I) 또는 (II)와 축합시켜 트리아졸로피리다진을 형성하는 것을 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 반응식 1, 단계 (i)의 공정에 기재된 방법에 따라 화 학식 V 및 IV의 화합물로부터 단계 (ii)의 공정으로 제조할 수 있다.
일반적 방법 E
Figure 112009023489470-PCT00086
R28' 및 R28 "가 본원에 기재된 화학식 VI의 화합물은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 화학 반응 및 변환을 이용하여 시판 화합물로부터 제조한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 하기하는 참고문헌에 기재되어 있는 공정 (i)로 제조할 수 있다: [Cohn, Essie White. Modification of the Skraup synthesis of quinoline. Journal of the American Chemical Society (1930), 52 3685-8], [Bradford, L.; Elliott, T. J.; Rowe, F. M. Skraup reaction with meta substituted anilines. Journal of the Chemical Society (1947), 437-45], [Palmer, M. H. The Skraup reaction. Formation of 5- and 7-substituted quinolines. Journal of the Chemical Society (1962), 3645-52].
화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로부터 단계 (ii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 할로겐화 종과 금속 종 (이 경우에는 아연) 사이의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응을 포함하며, 네기시 조건 (M = 아연, 알루미늄; [Negishi, E. Chem. Rev. 1996, 96, 365])을 이용한다. 이후, 염기성 또는 산성 조건하에서의 후속 에스테르 가수분해를 통해 단계 (iii)의 공정으로 화학식 VII의 화합물을 제조한다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 II의 화합물 및 화학식 V의 화합물로부터 단계 (iv)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 CuBr과 같은 적합한 금속 및 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 말로네이트 종을 첨가하는 것을 포함한다.
일반적 방법 F
Figure 112009023489470-PCT00087
T, A, (R35)z, R28' 및 R28 "가 본원에 기재된 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물은 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 화학 반응 및 변환을 이용하여 시판 화합물로부터 제조하거나, 또는 일반적 방법 E, 반응식 5에 기재된 방법 및 본원에 기재된 절차에 따라 제조한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 단계 (i)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 예를 들어 산성 메탄올 중 수시간 동안의 가열 또는 디아조메탄으로의 처리와 같이 당업자에게 공지된 에스테르화 절차를 포함한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 단계 (ii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 -20℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 할로겐 공급원, 예컨대 브롬, 요오드, N-브로모 또는 N-요오도숙신이미드 또는 테트라부틸암모늄 트리브로마이드의 존재하에 적합한 용매 중에서의 할로겐화 반응을 포함한다. 전형적인 조건은 빙초산 중 1 당량의 화합물 (I) 및 1 내지 5 당량의 브롬, 100℃, 수시간을 포함한다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 단계 (iii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 당업자에게 일반적으로 공지된 비누화 반응을 포함한다. 전형적인 조건은 화합물 (III)을 수성 수산화물의 존재하에 수시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 II의 화합물로부터 단계 (v)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 가열 또는 극초단파 조건하에서 적합한 용매 중 히드라진과의 치환 반응을 포함한다. 전형적인 조건은 에탄올 중 1 당량의 에스테르 (III) 및 10 당량의 히드라진, 80℃, 수시간을 필요로 한다.
화학식 V의 화합물은 화학식 IV 또는 화학식 III의 화합물 및 화학식 VII의 화합물로부터 단계 (iv)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 할로겐화 종과 금속 종 사이의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응을 포함한다. 다수의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응이 당업자에게 이용가능하고, 예를 들어 스즈끼-미야우라 조건 (M = 붕소; [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457]), 스틸 조건 (M = 주석; [Stille, J.W. J. Org. Chem. 1990, 55, 3019]) 또는 네기시 조건 (M = 아연, 알루미늄; [Negishi, E. Chem. Rev. 1996, 96, 365])이 있다. 전형적인 스즈끼-미야우라 조건은 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중 1 당량의 (I), 1 내지 1.5 당량의 (II), 1 내지 10 mol％의 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(PPh3)4, 및 과량의 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액을 포함한다.
일반적 방법 G
Figure 112009023489470-PCT00088
T, A, (R35)z, R28' 및 R28 "가 본원에 기재된 화학식 IV, V 및 VII의 화합물은 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 화학 반응 및 변환을 이용하여 시판 화합물로부터 제조한 다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 단계 (i)의 공정으로 제조될 수 있으며, 이것은 -20℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 할로겐 공급원, 예컨대 브롬, 요오드, N-브로모 또는 N-요오도숙신이미드 또는 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 및 라디칼 개시자, 예컨대 벤조일 퍼옥시드의 존재하에 적합한 용매 중에서의 할로겐화 반응을 포함한다. 전형적인 조건은 환류하의 사염화탄소 중 1 당량의 화합물 (I) 및 1 내지 5 당량의 N-브로모숙신이미드 및 3 mol％의 벤졸릴 퍼옥시드, 수시간을 포함한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 단계 (ii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 적합한 용매 중 무기 염기의 존재하에 시안화물과의 친핵성 치환을 포함한다. 전형적인 조건은 디메틸포름아미드 중 1 당량의 화합물 (II), 1 당량의 시안화나트륨 및 1 당량의 KHCO3, 주위 온도를 포함한다.
화학식 V의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 단계 (iv)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 문헌 [Kotoris, Christopher C.; Chen, Mei-Jin; Taylor, Scott D. Preparation of Benzylic α,α-Difluoro nitriles, -tetrazoles, and -sulfonates via Electrophilic Fluorination. Journal of Organic Chemistry (1998), 63(22), 8052-8057]에 기재된 절차를 크게 변화시키지 않고 따른 플루오르화를 포함한다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 단계 (iii)의 공정으로 제 조할 수 있으며, 이것은 적합한 강염기를 사용하여 형성된 화합물 (III)의 음이온과 임의의 알킬화제 사이의 C-C 결합 형성을 포함한다. 전형적인 조건은 테트라히드로푸란 중 1.5 내지 2.5 당량의 tert-부틸 리튬, 1 당량의 화합물 (III) 및 1.2 내지 2.4 당량의 알킬화제, 예컨대 요오드화메틸, -78℃를 포함한다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 단계 (v)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 니트릴 화합물 (VI)을 산성 또는 염기성 조건하에 가열하여 가수분해하는 것을 포함한다. 전형적인 조건은 진한 염산 중 화합물 (VI)을 극초단파로 수분 동안 가열하는 것을 포함한다.
일반적 방법 H
Figure 112009023489470-PCT00089
Q, R1, T, (R35)z, R28' 및 R28 "가 본원에 기재된 화학식 VI의 화합물은 반응식 8에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물의 합성에 관하여 본원에 기재된 방법, 반응식 6에 따라 제조하거나, 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 화학 반응 및 변환을 이용하여 시판 화합물로부터 제조한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 단계 (i)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 브롬화시아노겐, 극성 유기 용매 중 적합한 염기의 존재하에서의 아미노-1,3,4-옥사디아졸의 형성을 포함한다. 전형적인 조건은 화합물 (I), 약 간 과량의 브롬화시아노겐 및 과량의 브롬화수소칼륨을 메탄올 중에서 주위 온도에서 배합하는 것을 포함한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 단계 (ii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 히드라진의 존재하에 승온에서 아미노-1,3,4-옥사디아졸로부터의 디아미노-1,3,4-트리아졸의 형성을 포함한다. 전형적인 조건은 히드라진 수화물과 물의 혼합물 중 화합물 (II)를 170℃에서 2 bar 압력하에 1시간 동안 가열하는 것을 포함한다.
화학식 V의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 단계 (iii)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 아세트산과 물의 혼합물 중에서 화합물 (III) 및 (VI)을 배합하여 트리아진 형성 반응을 행하는 것을 포함한다. 전형적인 조건은 아세트산 및 물 중 1 당량의 화합물 (III)을 과량의 화합물 (IV)과 주위 온도에서 배합하는 것을 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 V의 화합물 및 화학식 VII의 화합물로부터 단계 (iv)의 공정으로 제조할 수 있으며, 이것은 할로겐화 종과 금속 종 사이의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응을 포함한다. 다수의 촉매적 C-C 결합 커플링 반응이 당업자에게 이용가능하고, 예를 들어 스즈끼-미야우라 조건 (M = 붕소; [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457]), 스틸 조건 (M = 주석; [Stille, J.W. J. Org. Chem. 1990, 55, 3019]) 또는 네기시 조건 (M = 아연, 알루미늄; [Negishi, E. Chem. Rev. 1996, 96, 365])이 있다. 전형적인 스즈끼-미야우라 조건은 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중 1 당량의 (V), 1 내지 1.5 당량의 (VII), 1 내지 10 mol％의 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(PPh3)4, 및 과량의 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액을 포함한다.
중간체의 합성
중간체 1: (2- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00090
단계 1: (2- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산 에틸 에스테르
질소 대기하에서 바이알에 6-브로모-퀴날딘 (500 mg, 2.25 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.14 g, 4.5 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (92 mg, 0.112 mmol), 아세트산나트륨 (547 mg, 6.75 mmol) 및 디메틸포름아미드 (10 mL)를 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 실리카겔에 흡착시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올의 0％→8％ 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행하여 어두운 색상의 오일 432 mg을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해한 후에, 아세트산팔라듐(II) (7 mg, 0.03 mmol), 트리-1-나프틸포스핀 (37 mg, 0.09 mmol) 및 제3 인산칼륨 (1 g, 5 mmol)을 함유하는 용기에 질소 대기하에서 첨가하였다. 이어서, 에틸 2-브로모아세테이트 (167 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％→80％ 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행하여 생성물 105 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00091
단계 2: (2- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산
메탄올 (2 mL) 중 (2-메틸-퀴놀린-6-일)-아세트산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.436 mmol)의 용액에 4 M 수산화리튬 수용액 (0.55 mL, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 이것을 진공에서 농축시켜 물로 희석하고, pH 5가 될 때까지 1 N 수성 염산으로 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하고, 합한 유기 층들을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공에서 농축시켜 생성물 19 mg을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00092
중간체 2: 3-퀴놀린-6-일-프로피온산
Figure 112009023489470-PCT00093
단계 1: 3-퀴놀린-6-일-아크릴산 에틸 에스테르
질소 대기하에서 바이알에 6-브로모-퀴놀린 (1 g, 4.8 mmol) 및 디메틸포름 아미드 (15 mL)를 충전한 후에 에틸 아크릴레이트 (2.1 mL, 19.2 mmol), 트리에틸아민 (6.7 mL, 48 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (32 mg, 0.142 mmol)을 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반한 후에 상기 고온의 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염화암모늄 포화 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이후 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 10％→80％ 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행하여 생성물 952 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00094
단계 2: 3-퀴놀린-6-일-프로피온산 에틸 에스테르
메탄올 (3 mL) 중 3-퀴놀린-6-일-아크릴산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.881 mmol) 및 10 중량％ Pd/C (93 mg, 0.088 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％→65％ 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행하여 생성물 100 mg을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00095
단계 3: 3-퀴놀린-6-일-프로피온산
메탄올 (2 mL) 중 3-퀴놀린-6-일-프로피온산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.437 mmol)의 용액에 4 M 수산화리튬 수용액 (0.55 mL, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 이것을 진공에서 농축시켜 물로 희석하고 pH 5가 될 때까지 1 N 수성 염산으로 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하고, 합한 유기 층들을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공에서 농축시켜 생성물 18 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00096
중간체 3: 트랜스 2-퀴놀린-6-일- 시클로프로판카르복실산
Figure 112009023489470-PCT00097
단계 1: 트랜스 2-퀴놀린-6-일- 시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
DMSO (3 mL) 중 수소화나트륨 (71 mg, 1.76 mmol)의 현탁액에 질소 대기하에서 트리메틸술폭소늄 클로라이드 (261 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, DMSO (2 mL) 중 3-퀴놀린-6-일-아크릴산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.881 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭(quenching)시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하고, 합한 유기 층들을 염수 (3×)로 세척하고 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％→80％ 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행하여 생성물 126 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00098
단계 2: 트랜스 2-퀴놀린-6-일- 시클로프로판카르복실산
메탄올 (2 mL) 중 트랜스 2-퀴놀린-6-일-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (125 mg, 0.523 mmol)의 용액에 4 M 수산화리튬 수용액 (0.65 mL, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 이것을 진공에서 농축시켜 물로 희석하고, pH 4 내지 5가 될 때까지 1 N 수성 염산으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 생성물 102 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00099
중간체 4: 퀴녹살린 -6-일-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00100
단계 1: 퀴녹살린 -6-일-아세트산 에틸 에스테르
질소 대기하에서 바이알에 벤조피라진-6-보론산 히드로클로라이드 (500 mg, 2.38 mmol), 아세트산팔라듐(II) (16 mg, 0.071 mmol), 트리-1-나프틸포스핀 (88 mg, 0.214 mmol), 제3 인산칼륨 (2.52 g, 11.9 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)을 충전하였다. 이어서, 에틸 2-브로모아세테이트 (0.315 mL, 2.85 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼 합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％→100％ 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행하여 생성물 96 mg을 짙은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00101
단계 2: 퀴녹살린 -6-일-아세트산
메탄올 (2 mL) 중 퀴녹살린-6-일-아세트산 에틸 에스테르 (95 mg, 0.44 mmol)의 용액에 4 M 수성 수산화리튬 (0.55 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후에 이것을 진공에서 농축시켜 물로 희석하고 디에틸 에테르 (3×)로 추출하였다. 수성 층을 pH 2가 될 때까지 1 N 수성 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공에서 농축시켜 생성물 64 mg을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00102
중간체 5: 벤조티아졸 -6-일-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00103
단계 1: (2-아미노- 벤조티아졸 -6-일)-아세트산
(4-아미노-페닐)-아세트산 (20 g, 132.5 mmol) 및 NH4SCN (20 g, 263.2 mmol)을 아세트산 300 mL 중에 용해하고, 상기 혼합물을 15℃로 냉각시켜 아세트산 (10 mL) 중 Br2 (21.2 g, 6.8 mL)로 처리하였고, 온도는 15℃를 넘지 않았다. 이어서, 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 케이크를 물 중에 재용해하여 pH = 5로 조정하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 2-아미노-벤조티아졸-6-일)-아세트산을 밝은 황색 분말로서 수득하였다 (24 g, 87.1％).
단계 2: 벤조티아졸 -6-일-아세트산
(2-아미노-벤조티아졸-6-일)-아세트산 (20 g, 96.2 mmol)을 1,4-디옥산 (750 mL) 중에 용해하였다. i-아밀(Amyl) 니트라이트 (22.4 g, 192.4 mmol)를 상기 용액에 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하에 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후에 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 5 및 중간체 6: 벤조티아졸 -6-일-아세트산 및 (2- 클로로 - 벤조티아졸 -6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00104
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (2-아미노-벤조티아졸-6-일)-아세트산 디히드로클로라이드 (150 mg, 0.533 mmol)의 용액에 질소 대기하에 tert-부틸 니트라이트 (0.076 mL, 0.64 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이것을 농축시키고 진공에서 건조시켜 벤조티아졸-6-일-아세트산 및 (2- 클로로-벤조티아졸-6-일)-아세트산의 (2:3) 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 방법 Y에 기재된 바와 같은 커플링/고리화 절차에 그대로 사용하였다.
중간체 7: 4-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-벤젠-1,2- 디아민
Figure 112009023489470-PCT00105
단계 1: 4-아미노- 페닐 아세트산 메틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 4-아미노-페닐 아세트산 (5 g, 33 mmol)의 현탁액에 진한 황산 (2 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 교반한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을1 M 수성 탄산칼륨과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 M 수성 탄산칼륨 및 물로 세척한 후에 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 진공에서 건조시켜 생성물 4.65 g을 짙은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00106
단계 2: (4- 아세틸아미노 -3-니트로- 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르
아세트산 무수물 (16 mL) 중 4-아미노-페닐 아세트산 메틸 에스테르 (3 g, 18.2 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃의 온도로 냉각시키고, 발연 질산 (2.3 mL)을 적가하였다. 빙조를 치우고 상기 반응 혼합물을 20분 더 교반한 후에 빙수에 부었다. 생성된 황색 침전물을 여과하여 물 로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 생성물 3.7 g을 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00107
단계 3: (4-아미노-3-니트로- 페닐 )-아세트산 히드로클로라이드
6 N 수성 염산 (10 mL) 중 (4-아세틸아미노-3-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (1.3 g, 5.15 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류 교반한 후에 건조해질 때까지 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리(trituration)하고 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물 978 mg을 짙은 오렌지-황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00108
단계 4: 2-니트로-4-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )- 페닐아민
표제 화합물은 방법 D에 기재된 절차에 따라 황색 고체로서 제조할 수 있었다 (91 mg, 0.263 mmol, 23％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00109
단계 5: 4-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-벤젠-1,2- 디아민
메탄올 (4 mL), 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-니트로-4-(6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-페닐아민 (89 mg, 0.257 mmol) 및 10 중량％ Pd/C (27 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고 여액을 농축시키고 진공에서 건조시켜 생성물 81 mg을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00110
중간체 8: 퀴놀린-6-일- 아세토니트릴
Figure 112009023489470-PCT00111
CCl4 (430 mL) 중 6-메틸퀴놀린 (21.48 g, 150 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (27.6 g, 155 mmol)의 현탁액을 환류 가열하였다. 환류물이 일단 수득되면, 벤조일 퍼옥시드 (1.4 g, 5.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 더 환류 교반하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물이 3시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각되도록 하고, 형성된 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 5％ 수성 NaOH (2×150 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 100:0→35/65)로 정제하였다. 원하는 브로모 화합물을 함유하는 분획들을 디메틸포름아미드 (400 mL)로 희석하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 헥산 및 에틸 아세테이트를 제거하였다. 이어서, 상기 혼합물에 KHCO3 (15 g, 150 mmol)을 첨가한 후에 시안화나트륨 (7.34 g, 150 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 40℃에서 2시간 더 교반하였 다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 5％ 수성 KHCO3 (600 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획물들을 염수 (100 mL)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 실리카겔상에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트 80/20→30/70)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (4.8 g, 28.6 mmol, 20％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00112
중간체 9: 2- 메틸 -2-퀴놀린-6-일-프로피온산 히드로클로라이드
Figure 112009023489470-PCT00113
단계 1: 2- 메틸 -2-퀴놀린-6-일- 프로피오니트릴
테트라히드로푸란 (12 mL) 중 퀴놀린-6-일-아세토니트릴 (중간체 8) (200 mg, 1.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 요오드화메틸 (2.5 mmol, 157 ㎕)을 첨가한 후에 칼륨 tert-부톡시드 (2.5 mmol, 280 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물이 주위 온도로 밤새 가온되도록 하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 수성 NaHCO3 (30 mL) 중에 취하고, 디클로로메탄 (3×30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획물들을 건조 (Na2SO4)시키고 실리카겔상에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트 90/10→50/50)로 정제하 여 표제 화합물을 투명한 무색의 오일로서 회수하였다 (214 mg, 91％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00114
단계 2: 2- 메틸 -2-퀴놀린-6-일-프로피온산 히드로클로라이드
물 (3 mL) 중 2-메틸-2-퀴놀린-6-일-프로피오니트릴 (760 mg, 3.88 mmol)의 혼합물에 진한 염산 (7 mL)을 첨가하고, 극초단파에서 160℃로 5분 동안 가열하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 건조시키고 톨루엔 (3×5 mL)으로부터 공비 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (949 mg, 3.77 mmol, 97％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00115
중간체 10: 2-퀴놀린-6-일-프로피온산
Figure 112009023489470-PCT00116
단계 1: 퀴놀린-6-일-아세트산 메틸 에스테르
메탄올 100 mL 중 퀴놀린-6-일-아세트산 (10 g, 53.0 mmol)의 교반된 용액에 진한 H2SO4 2.5 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 디클로로메탄 100 mL로 희석하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후에 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 회수하였다 (7.9 g, 73.6％).
단계 2: 2-퀴놀린-6-일-프로피온산 메틸 에스테르
헥산 중 n-부틸 리튬의 용액 (1.6 M, 50.9 mL)을 -40℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 디이소프로필아민 (5.32 g, 52.6 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 상기 용액에 테트라히드로푸란 10 mL 중 퀴놀린-6-일-아세트산 메틸 에스테르 (7.9 g, 39.3 mmol)의 용액 및 HMPA (10.0 g, 55.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 중 요오드화메틸 (8.0 g, 56.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켜 NH4Cl 포화 수용액 (100 mL) 및 물 (80 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하여 무수 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 (20:1)로 용출시키는 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일을 수득하였다 (7.7 g, 91.1％). 1H-NMR 및 LC-MS 분석은, 표제 화합물이 10％의 2-메틸-2-퀴놀린-6-일-프로피온산 메틸 에스테르로 오염되어 있음을 밝혀냈다.
단계 3: 2-퀴놀린-6-일-프로피온산
10％의 2-메틸-2-퀴놀린-6-일-프로피온산 메틸 에스테르 (7.7 g, 35.8 mmol) 및 2 N 수성 NaOH (27 mL)를 함유하는 2-퀴놀린-6-일-프로피온산 메틸 에스테르를 상기 반응 혼합물이 투명해질 때까지 4시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 디클로로메탄으로 추출하고, 수성 층을 진한 염산으로 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과해 내어 생성물을 수득하였고, 이것을 메탄올로부터 2회 재결정화하여 표제 화합물을 회수하였다 (5.3 g, 73.7％).
Figure 112009023489470-PCT00117
중간체 11: (5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00118
단계 1: 6- 브로모 -5,7- 디플루오로 -퀴놀린
4-브로모-3,5-디플루오로-페닐아민 (6.0 g, 28.8 mmol), 황산제1철 (1.82 g), 글리세롤 (8.6 mL), 니트로벤젠 (1.79 mL) 및 5.0 mL의 진한 황산 (5 mL)의 혼합물을 부드럽게 가열하였다. 첫번째 격렬한 반응 후에, 상기 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 니트로벤젠을 진공에서 증류로 제거하였다. 상기 수용액을 빙초산으로 산성화시켜 짙은 갈색 침전물을 분리하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아세테이트 = 12/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (3.5 g, 49.8％).
단계 2: 2-(5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-말론산 디에틸 에스테르
에틸 말로네이트 (9.28 g, 8.8 mL, 58.0 mmol)를 1,4-디옥산 (29 mL) 중 수 소화나트륨 (광유 중 60％, 2.32 g, 58.0 mmol)의 혼합물에 60℃에서 적가하였다. 이어서, CuBr (4.176 g, 29.0 mmol) 및 6-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린 (7.07 g, 29.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 이 시간 후에 진한 염산을 빙냉하에 첨가한 후에 tert-부틸 메틸 에테르 및 물을 첨가하였다. 분리된 유기 층을 (10％) 염산 및 물로 순차적으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.13 g, 35.4％).
단계 3: (5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
2-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-말론산 디에틸 에스테르 (2.48 g, 7.68 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (77 mL) 및 10％ 수성 NaOH (103.2 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후에 에탄올을 감압하에 제거하여 황색 현탁액이 형성되었고, 테트라히드로푸란 (50 mL)을 첨가하여 투명한 황색 용액을 수득하였으며, 이것을 빙조에 넣고 교반하였다. 상기 용액에 6 N 염산 (50 mL)을 서서히 첨가하여 pH 1에 이르게 하였다. 밝은 오렌지색 용액을 1시간 더 환류시키고, 이 시점에 2개의 층들이 형성되었다. 맨 위의 테트라히드로푸란 층을 수집하고, 상기 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층들을 염수 처리하고(brined) 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 상기 용액을 여과하고 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.20 g, 70.1％).
Figure 112009023489470-PCT00119
중간체 12: (7- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00120
단계 1: 6- 브로모 -7- 플루오로 -퀴놀린
4-브로모-3-플루오로-페닐아민 (2.85 g, 15 mmol), 황산제1철 (0.95 g), 글리세롤 (5.658 g, 4.5 mL), 니트로벤젠 (1.125 g, 0.93 mL) 및 진한 황산 (2.61 mL)의 혼합물을 부드럽게 가열하였다. 첫번째 격렬한 반응 후에, 상기 혼합물을 7시간 동안 환류 가열하였다. 니트로벤젠을 진공에서 증발시켰다. 상기 수용액을 빙초산으로 산성화시켜 짙은 갈색 침전물을 분리하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아세테이트 = 8/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 회수하였다 (1.44 g, 42.5％).
단계 2: (7- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-퀴놀린 (1.04 g, 4.6 mmol)의 용액에 tert-부틸아연브로마이드 아세테이트의 용액 (20 mL, 테트라히드로푸란 중 10.4 M)을 첨가한 후에 Pd(PPh3)4 (0.58 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 극초단파 반응기에서에서 35분 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (60 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.75 g, 63％).
단계 3: (7- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (3.67 g) 및 4 N 수성 수산화나트륨 (14.8 mL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 아세트산으로 산성 pH가 되도록 조정하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.3 g, 79.8％).
Figure 112009023489470-PCT00121
중간체 13: (7- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00122
단계 1: 6- 브로모 -7- 메틸 -퀴놀린
4-브로모-3-메틸-페닐아민 20 g, 황산제1철 6.6 g, 프로판-1,2,3-트리올40.8 g, 니트로벤젠 8.12 g 및 진한 황산 23 mL의 혼합물을 부드럽게 가열하였다. 첫번째 격렬한 반응 후에, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 후에 증발시켜 잉여 니트로벤젠을 제거하였다. 상기 용액에 pH 8이 될 때까지 포화 NaHCO3을 첨가하고, 상기 용액을 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층들을 합하고 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였고, 이것을 석유 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회수하였다 (7.5 g, 65％).
Figure 112009023489470-PCT00123
단계 2: (7- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르
6-브로모-7-메틸-퀴놀린 1.02 g에 tert-부틸아연브로마이드 아세테이트 20 mL의 용액 및 Pd(PPh3)4 0.58 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 극초단파 반응기에 30분 동안 넣어두어 온도가 120℃에 이르게 하였다 (3회 반복). 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (3.2 g, 68％).
Figure 112009023489470-PCT00124
단계 3: (7- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산
수성 NaOH (4 N) 25 mL 중 (7-메틸-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 3.2 g을 4시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, pH 7이 될 때까지 진한 염산을 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 회수하였다 (1.5 g, 71.1％).
Figure 112009023489470-PCT00125
중간체 14: 플루오로 -퀴놀린-6-일-아세트산 히드로클로라이드
Figure 112009023489470-PCT00126
단계 1: 플루오로 -퀴놀린-6-일- 아세토니트릴
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 퀴놀린-6-일-아세토니트릴 (1.06 g, 6.3 mmol) 의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 tert-부틸 리튬 (펜탄 중 0.8 M, 7.6 mmol, 7.9 mL)을 10분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 N-플루오로디(벤젠술포닐)-아민 (1.5 당량, 9.45 mmol, 3.0 g)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 물을 첨가한 후에 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3×80 mL)으로 추출하여 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트 100/0→50/50)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 회수하였다 (520 mg, 2.8 mmol, 44％).
Figure 112009023489470-PCT00127
단계 2: 플루오로 -퀴놀린-6-일-아세트산 히드로클로라이드
플루오로-퀴놀린-6-일-아세토니트릴 (370 mg, 2.0 mmol)을 진한 염산 (4 mL) 중에 취하여 145℃로 8분 동안 극초단파에서 가열하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 회수하였다.
Figure 112009023489470-PCT00128
중간체 15: [6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 피리다진 -3-일]-히드라진
Figure 112009023489470-PCT00129
단계 1, 방법 1.1: 3- 클로로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 피리다진
1,4-디옥산 (150 mL) 및 물 (750 mL) 중 3,6-디클로로피리다진 (5.37 g, 33.5 mmol), 1-메틸-4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (5 g, 24.0 mmol) 및 탄산세슘 (23.44 g, 72 mmol)의 혼합물을 질소하에서 질소 중에서의 15분 버블링으로 탈기시켰다. 이어서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1 g, 1.37 mmol)을 첨가하고, 질소를 상기 혼합물 중에 10분 더 버블링하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 탄산칼륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N 수성 탄산칼륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 정제를 위해 실리카겔에 흡착시켰다. 0％→50％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제를 수행하여 표제 화합물 2.8 g을 백색 고체로서 수득하였다 (60％ 수율). MS (m/z) 195 [M+H+]+.
단계 1, 방법 1.2: 3- 클로로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 피리다진
1,4-디옥산 (500 mL) 및 물 (200 mL) 중 3,6-디클로로피리다진 (20.1 g, 135 mmol), 1-메틸-4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (25.46 g, 122 mmol) 및 탄산칼륨 (50.7 g, 367 mmol)의 혼합물을 질소하에서 질소 중에서의 15분 버블링으로 탈기시켰다. 이어서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.2％, 1 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 질소를 상기 혼합물 중에 10분 더 버블링하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켜 1,4-디옥산의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 1 N 수성 탄산칼륨 (400 mL)과 에틸 아세테이트 (400 mL) 사이에 분배하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×300 mL) 및 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (150 mL) 중에서 교반하여 오렌지색 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 회수하였다 (12.76 g, 65.6 mmol, 54％ 수율). 여액을 실리카겔상에 농축시키고, 0％→50％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 출발 화합물 3,6-디클로로피리다진을 백색 고체로서 회수하였다 (9.9 g, 66.4 mmol, 49％ 수율).
단계 2: [6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 피리다진 -3-일]-히드라진
에탄올 (20 mL) 중 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진 (1.0 g, 4.81 mmol)의 현탁액에 히드라진 일수화물 (2.33 mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하여 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 탄산칼륨으로 연화처리하고 여과하여 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 2 g을 베이지색 고체로서 수득하였다 (670 mg, 73％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00130
중간체 16: 2- 벤조티아졸 -6-일-프로피온산
Figure 112009023489470-PCT00131
단계 1: 벤조티아졸 -6-일-아세트산 메틸 에스테르
SOCl2 (13.5 g, 114.0 mmol)를 메탄올 150 mL 중 벤조티아졸-6-일-아세트산 (20.0 g, 103.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2하에 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액 (100 mL×3) 및 염수 (100 mL)로 세척한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 회수하였다 (15.0 g, 71.5％).
단계 2: 2- 벤조티아졸 -6-일-프로피온산 메틸 에스테르
n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 27.0 mL)의 용액을 -30℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 디이소프로필아민 (7.08 g, 70.0 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 테트라히드로푸란 10 mL 중 벤조티아졸-6-일-아세트산 메틸 에스테르 (10.4 g, 50.0 mmol)의 용액 및 헥사메틸포스포르아미드 (13.5 g, 75.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 무수 테트라히드로푸란 중 요오드화메틸 (10.2 g, 72.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 더 -78℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하여 NH4Cl 포화 수용액 (200 mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (×2)로 추출하고, 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하여 무수 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 석유 및 에틸 아세테이트 (10:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 회수하였다 (4.5 g, 40.5％).
단계 5: 2- 벤조티아졸 -6-일-프로피온산
2-벤조티아졸-6-일-프로피온산 메틸 에스테르 (6.6 g, 30.0 mmol) 및 수성 2 N NaOH (23.0 mL)의 혼합물을, 상기 반응 혼합물이 짙은 적색 용액이 될 때까지 1시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (×2)으로 추출하여 수성 층을 진한 염산으로 pH 4 내지 5가 될 때까지 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과해 내어 조 생성물을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트 중에서 교반하여 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (4.3 g, 69.2％).
Figure 112009023489470-PCT00132
중간체 17: (8- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00133
단계 1: 6- 브로모 -8- 메틸 -퀴놀린
4-브로모-2-메틸아닐린 10 g, 황산제1철 3.3 g, 글리세롤 20.4 g, 니트로벤젠 4.06 g 및 진한 황산 11.5 mL의 혼합물을 부드럽게 가열하였다. 첫번째 격렬한 반응 후에, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시킨 후에 증발시켜 니트로벤젠을 제거하였다. 상기 용액에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (9.5 g, 80％).
Figure 112009023489470-PCT00134
단계 2: (8- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르
N2하에서 테트라히드로푸란 20 mL 및 클로로트리메틸실란 0.5 mL (3.9 mmol)를 아연 분말 (5.2 g, 80 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 50 mL 중 tert-부틸 2-브로모아세테이트의 용액 (5.9 mL, 40 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 42℃ 내지 45℃에서 20분 동안 교반하였다. 이것이 25℃로 냉각되도록 하여 0.52 M tert-부틸 레포르마트스키(Reformatsky) 시약 용액 76 mL를 수득하였다. 6-브로모-8-메틸-퀴놀린 1.039 g 에 앞서 제조한 레포르마트스키 시약 용액 20 mL를 첨가한 후에 Pd(PPh3)4 0.541 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 극초단파 반응기에 30분 동안 넣어 두어 온도가 120℃에 이르렀다. 상기 절차를 4회 더 반복하였다. 합한 반응 혼합물들을 합하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (3.5 g, 49％).
Figure 112009023489470-PCT00135
단계 3: (8- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아세트산
NaOH (4 N, 수성) 18 mL 중 (8-메틸-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 3.5 g을 3시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 물 층을 1 N 염산으로 pH 4 내지 5가 될 때까지 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 회수하였다 (1.3 g, 48％).
Figure 112009023489470-PCT00136
중간체 18: (8- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00137
단계 1: 6- 브로모 -8- 플루오로 -퀴놀린
4-브로모-2-플루오로아닐린 (12.825 g, 67.5 mmol), 황산제1철 4.275 g, 글리세롤 25.46 g (20.2 mL), 니트로벤젠 5.067 g (4.2 mL) 및 진한 황산 11.79 mL의 혼합물을 부드럽게 가열하였다. 첫번째 격렬한 반응 후에, 상기 혼합물을 7시간 동안 비등시켰다. 니트로벤젠을 진공에서 제거하였다. 물을 첨가하였다. 상기 수용액을 빙초산으로 산성화시켜 짙은 갈색 침전물을 분리하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아세테이트 = 12/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (9.72 g, 63.7％).
단계 2: (8- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르
N2하에서 테트라히드로푸란 20 mL 및 클로로트리메틸실란 0.5 mL (3.9 mmol)을 아연 분말 5.2 g (80 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 50 mL 중 tert-부틸 2-브로모아세테이트 5.9 mL (40 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 42℃ 내지 45℃에서 20분 동안 교반하였다. 이것이 25℃로 냉각되도록 하여 0.52 M tert-부틸 레포르마트스키 시약 용액 76 mL를 수득하였다. 테트라히드로푸란 1 mL 중 6-브로모-8-플루오로-퀴놀린 (1.04 g, 4.6 mmol)의 용액에 상기 아연 시약 용액 (20 mL, 10.4 mmol)을 첨가한 후에 Pd(PPh3)4 (0.58 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 극초단파 반응기에 35분 동안 넣어 두어 온도가 120℃에 이르렀다. 이어서, 상기 반응물을 포화 수성 NH4Cl (60 mL)로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.78 g, 65％).
단계 3: (8- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
(8-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 0.5 g 및 4 N 수산화나트륨 수용액 2.0 mL를 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 아세트산으로 약간 산성으로 만들어 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.24 g, 61％).
Figure 112009023489470-PCT00138
중간체 19: (3- 브로모 -퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00139
사염화탄소 150 mL 중 퀴놀린-6-일-아세트산 (단계 1, 중간체 11) (21.6 g, 107 mmol)의 교반된 용액에 브롬 (34.4 g, 215 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 피리딘 17.0 g으로 희석하고, 환류하에 2시간 동안 더 교반시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 디클로로메탄과 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후에 감압하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 석유 (60℃ 내지 90℃)를 사용한 후에 석유 및 에틸 아세테이트의 30/1 혼합 용매를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (13.6 g, 45.3％).
Figure 112009023489470-PCT00140
중간체 20: (3- 브로모 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00141
(3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (14.8 g, 52.8 mmol) 및 수성 2 N NaOH (80 mL, 160 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물이 투명해질 때까지 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하고, 이후에는 물 층을 진한 염산을 사용하여 pH 4가 될 때까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과해 내어 환류하의 메탄올 중에서 교반하여 여과하고 진공에서 건조시켜 상기 생성물인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10.3 g, 73.5％).
Figure 112009023489470-PCT00142
중간체 21: 1-에틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
Figure 112009023489470-PCT00143
문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, (2004), 41(6), 931-939]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 22: (1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00144
문헌 [Journal of the American Chemical Society (1956), 78 1247-51]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 23: (6- 메틸 - 피리다진 -3-일)-히드라진
Figure 112009023489470-PCT00145
문헌 [Australian Journal of Chemistry (1977), 30(10), 2319-22]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 24: 3-(6- 히드라지노 - 피리다진 -3-일)- 벤조니트릴
Figure 112009023489470-PCT00146
단계 1: 3-(6- 클로로 - 피리다진 -3-일)- 벤조니트릴
질소 기체를 1,4-디옥산 (900 mL) 및 물 (360 mL) 중 3-시아노페닐 보론산 (90.0 g, 612 mmol), 3,6-디클로로피리다진 (1.2 당량, 109.4 g, 735 mmol), 탄산칼륨 (3.0 당량, 253.5 g, 1.836 mol)의 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 이 시간 후에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.06 당량, 26.8 g, 36.7 mmol)을 첨가하였다. 질소를 10분 더 버블링한 후에 상기 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 1,4-디옥산의 대부분을 진공하에 제거하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 중에 취하여 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (60 g, 45.5％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00147
단계 2: 3-(6- 히드라지노 - 피리다진 -3-일)- 벤조니트릴
무수 피리딘 900 mL 중 3-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 (75.6 g, 350 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 히드라진 수화물 119.2 mL를 첨가하였다. 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 계속 냉각시켰고, 이 시점에 황색 침상체가 분리되었다. 이어서, 상기 혼합물을 65℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 회수하였다 (60 g, 81％).
Figure 112009023489470-PCT00148
중간체 25: 1-{2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 피라졸 -1-일]-에틸}-피페리딘
Figure 112009023489470-PCT00149
5 mL 극초단파 바이알에 디메틸포름아미드 2 mL를 첨가하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,2,3]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 150 mg (0.773 mmol)을 용해하였다. 2 당량 (1.546 mmol)의 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 극초단파 (퍼스날 케미스트리(Personel Chemistry), 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer))에서 190℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2×3 mL)로 추출하였다. 유기물들을 합하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 회수하였고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 26: 2- 플루오로 -4-(6- 히드라지노 - 피리다진 -3-일)-N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009023489470-PCT00150
단계 1: 4-(6- 클로로 - 피리다진 -3-일)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 벤즈아미드
질소 기체를 1,4-디옥산 (500 mL) 및 물 (200 mL) 중 4-보론산-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 (50 g, 254 mmol), 3,6-디클로로피리다진 (1.02 당량, 38.6 g, 259 mmol), 탄산칼륨 (3.0 당량, 105.2 g, 761 mmol)의 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 이 시간 후에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.06 당량, 15.0 mmol, 11.0 g)을 첨가하였다. 질소를 10분 더 버블링한 후에 상기 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 디옥산의 대부분을 진공에서 제거하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 중에 취하여 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (27.1 g 40％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00151
단계 2: 2- 플루오로 -4-(6- 히드라지노 - 피리다진 -3-일)-N- 메틸 - 벤즈아미드
무수 피리딘 500 mL 중 4-(6-클로로-피리다진-3-일)-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 34 g (128 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 히드라진 수화물 43.5 mL를 첨가하였다. 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 계속 냉각시켰고, 이 시점에 황색 침상체가 분리되었다. 이어서, 상기 혼합물을 65℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 고체를 물 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 회수하였다 (28.8 g, 84％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00152
중간체 27: (3- 브로모 -퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00153
사염화탄소 150 mL 중 퀴놀린-6-일-아세트산 (21.6 g, 107 mmol)의 교반된 용액에 브롬 (34.4 g, 215 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 피리딘 17.0 g으로 희석하고, 환류하에 2시간 동안 더 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후에 감압하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 석유 (60℃ 내지 90℃)를 사용한 후에 석유 및 에틸 아세테이트의 30/1 혼합 용매를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 결 정질 고체로서 수득하였다 (13.6 g, 45％).
Figure 112009023489470-PCT00154
중간체 28: (3- 브로모 -퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00155
메탄올 (100 mL) 중 (3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 (5 g, 18.9 mmol)의 혼합물에 진한 황산 (1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 가열을 끝내고, 황산나트륨 (20 g)을 첨가하여 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액에 히드라진 일수화물 (3.2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 더 환류 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후에 물 (60 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (4.72 g, 16.9 mmol, 90％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00156
중간체 29: (3- 브로모 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00157
(3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (14.8 g, 52.8 mmol) 및 수성 2 N NaOH (80 mL, 160 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물이 투명해질 때까지 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로 로메탄으로 세척한 후에 물 층을 진한 염산으로 pH 4가 될 때까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과해 내어 환류하의 메탄올 중에서 교반하여 여과하고 진공에서 건조시켜 상기 생성물인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10.3 g, 74％).
Figure 112009023489470-PCT00158
중간체 30: [3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00159
20 mL 극초단파 바이알에 (3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 (1 g, 3.77 mmol), 1-메틸-4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 및 1,4-디옥산 (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 탄산칼륨 (1.56 g, 11.3 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물에 질소를 3분 더 버블링하였다. 이 시간 후에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (138 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 상기 바이알을 밀폐하여 극초단파에서 1250초 동안 130℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이것을 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 상기 용액 중 1,4-디옥산을 진공하에 제거하고, 나머지 수용액은 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 물 층을 4 M 염산으로 pH 6이 될 때까지 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 회수하였다. (500 MHz, DMSO-d6): ES-MS m/z: 268 (M+H+).
중간체 31: [3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00160
[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 (2.4 g, 8.6 mmol) 및 메탄올 (12 mL)의 용액에 0℃에서 염화티오닐 (2 당량, 17.2 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 282 (M+H+).
중간체 32: [3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00161
메탄올 (75 mL) 중 [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 메틸 에스테르 (8.6 mmol) 및 히드라진 (80.6 mmol)의 용액을 55℃에서 1시간 동안 가열한 후에 히드라진 (80.6 mmol)을 다시 첨가하고, 상기 반응물을 55℃에서 16시간 더 가열하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 차가운 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (1.74 g, 70％). 1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6): ES-MS m/z: 282 (M+H+).
중간체 33: (3- 브로모 -5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00162
메탄올 (200 mL) 중 (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 (18.6 g, 83.4 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (4.7 mL, 87.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후에 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (17.7 g, 수율: 89.8％).
중간체 34: (5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세틸 클로라이드
Figure 112009023489470-PCT00163
(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 (1 g, 4.48 mmol)을 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 디클로로메탄 (18 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 질소 대기하에 유지하고 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 염화옥살릴 (470 ㎕, 5.38 mmol)을 서서히 첨가한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 상기 용액이 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 상기 용액을 진공에서 농축시키고 톨루엔을 사용한 공비 증류로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 메틸 에스테르의 ES-MS m/z: 238 (M+H+).
중간체 35: (3- 브로모 -5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00164
단계 1: (3- 브로모 -5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
사염화탄소 300 mL 중 (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (35.3 g, 148.9 mmol) 및 피리딘 (24 mL, 298 mmol)의 혼합물에 브롬 (15.3 mL, 298 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 플라스크 내의 액체를 경사분리하고, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 플라스크 바닥의 어두운 색상의 고체를 NaHCO3 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 상기 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (40/1→3/1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31.5 g (67％ 수율)을 백색 결정질 고체로서 회수하였다.
Figure 112009023489470-PCT00165
단계 2: (3- 브로모 -5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산의 제조
수성 NaOH (2 N) 48 mL 중 (3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (10.0 g, 31.6 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류 가열한 후에 실온 으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL×2)으로 세척하고, 수성 상을 5 N 염산으로 pH 4가 될 때까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과로 수집하여 물로 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물 9.6 g을 백색 분말로서 100％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00166
중간체 36: [5,7- 디플루오로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00167
20 mL 극초단파 바이알에 (3-브로모-2,4-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (1 g, 3.16 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.2 당량, 3.79 mmol, 788 mg) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 니들을 통해 질소를 버블링한 후에 탄산칼륨 (3 당량, 9.49 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하고, 질소를 상기 혼합물에 3분 동안 버블링하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (138 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1250초 동안 130℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 이어서, 1,4-디옥산을 진공하에 제거하고 물 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다.
상기 조 물질을 실리카에 로딩한 후에 디클로로메탄, 메탄올 구배 (메탄올 0％→10％)를 사용한 이스코(isco)에서의 정제를 수행하여 밝은 황색 물질 508 mg을 50％ 수율로 수득하였다. MS: m/z 318.0 (M+H+).
중간체 37: [5,7- 디플루오로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00168
40 mL 바이알에 메탄올 (12 mL), [5,7-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 메틸 에스테르 (508 mg, 1.6 mmol) 및 히드라진 무수물 (4 당량, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 1시간이 지난 후에 히드라진 (4 당량, 6.4 mmol)을 다시 첨가하고, 상기 반응물을 55℃에서 1시간 더 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하고 차가운 메탄올로 세척하였다. 상기 생성물을 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (425 mg, 83％ 수율). MS: m/z 318.0 (M+H+).
중간체 38: (7- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00169
메탄올 (140 mL) 중 (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 (13.4 g, 65.36 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (3.5 mL, 68.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 을 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후에 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (14.0 g, 수율: 98％).
중간체 39: (3- 브로모 -7- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00170
단계 1: (3- 브로모 -7- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
사염화탄소 200 mL 중 (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (14.0 g, 63.9 mmol) 및 피리딘 (10.4 mL, 127.8 mmol)의 혼합물에 브롬 (6.6 mL, 127.8 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 플라스크 내의 액체를 경사분리하고, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 플라스크 바닥의 어두운 색상의 고체를 NaHCO3 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 상기 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (40/1→3/1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13.9 g (75％ 수율)을 백색 결정질 고체로서 회수하였다.
Figure 112009023489470-PCT00171
단계 2: (3- 브로모 -7- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산의 제조
수성 NaOH (2 N) 72 mL 중 (3-브로모-7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (13.9 g, 46.6 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL×2)으로 세척하고, 수성 상을 5 N 염산으로 pH 4가 될 때까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과로 수집하여 물로 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물 11.0 g을 백색 분말로서 83.3％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00172
중간체 40: [7- 플루오로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00173
질소 기체를 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (20 mL) 중 (3-브로모-7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 (5 g, 17.7 mmol), 1-메틸-4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (3.86 g, 18.6 mmol), 탄산칼륨 (7.3 g. 53 mmol)의 현탁액에 10분 동안 버블링하였다. 이 시간 후에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (248 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 수성 상을 피펫으로 제거하여 2 N 수성 탄산칼륨 (15 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (2×30 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 진한 염산으로 pH 3이 될 때까지 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백 색 고체로서 회수하였다 (4.2 g, 14.7 mmol, 83％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00174
중간체 41: [7- 플루오로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00175
메탄올 (80 mL) 중 [7-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 (4 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 진한 황산 (0.8 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 가열을 끝내고, 황산나트륨 (20 g)을 첨가하여 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액에 히드라진 일수화물 (3.2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 더 환류 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후에 물 (60 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 밝은 회색 고체로서 회수하였다 (3.51 g, 11.7 mmol, 84％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00176
중간체 42: 3- 클로로 -6- 요오도 - 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00177
40 mL 바이알에 3,6-디클로로피리다진 (16.9 mmol) 2.5 g을 첨가한 후에 요오드화수소산 12.5 mL 및 요오드화칼륨 3.75 g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 10 M NaOH를 함유하는 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 회수하였다 (2.36 g, 60％). MS: m/z 340.9.
중간체 43: 3- 클로로 -6- 트리플루오로메틸 - 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00178
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-클로로-6-요오도-피리다진 1 g (4.16 mmol)을 질소하에 디메틸포름아미드 75 mL 중 1.5 당량 (6.24 mmol)의 요오드화구리, 2 당량 (8.32 mmol)의 불화칼륨, 및 2 당량 (8.32 mmol)의 메틸-디클로로-플루오로-아세테이트와 합하였다. 상기 반응 혼합물을 115℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체를 디클로로메탄과 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 형성된 에멀젼을 셀라이트로 여과하고 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 층을 실리카겔에 로딩하고, 헥산 중 0％ 에틸 아세테이트→50％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 상기 실리카겔에서 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (150 mg, 20％). MS: m/z 183.1.
중간체 44: 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-1-(2- 트리메틸실라닐 -에톡시메틸)-1H-피라졸
Figure 112009023489470-PCT00179
표제 화합물을 문헌 [Guzi, Timothy J.; Paruch, Kamil; Dwyer, Michael P.; Labroli, Marc; Keertikar, Kartik M. Preparation of novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors. U.S. Pat. Appl. Publ. (2007), 144pp., US 2007072881]에 기재된 방법을 크게 변화시키지 않고 이용하여 제조하였다.
중간체 45: 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 피라졸 -1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00180
표제 화합물을 문헌 [Cui, Jingrong Jean; Funk, Lee Andrew; Jia, Lei; Kung, Pei-Pei; Meng, Jerry Jialun; Nambu, Mitchell David; Pairish, Mason Alan; Shen, Hong; Tran-Dube, Michelle Bich. Preparation of pyrazole- substituted aminoheteroaryl compounds as c-Met protein kinase inhibitors for use against cancer and other abnormal cell growth disorders. PCT Int. Appl. (2006), 185 pp. WO 2006021881]에 기재된 방법을 크게 변화시키지 않고 이용하여 제조하였다.
중간체 46: 1-(2- 메톡시 -에틸)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
Figure 112009023489470-PCT00181
표제 화합물을 문헌 [Ivachtchenko, Alexandre V.; Kravchenko, Dmitry V.; Zheludeva, Valentina I.; Pershin, Dmitry G. Synthesis of pinacol esters of 1-alkyl-1H-pyrazol-5-yl- and 1-alkyl-1H-pyrazol-4-ylboronic acids. Journal of Heterocyclic Chemistry (2004), 41(6), 931-939]에 기재된 방법을 크게 변화시키지 않고 이용하여 제조하였다.
중간체 47: 1-[4-(4,4,5- 트리메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 피라졸 -1-일]-부탄-2-온
Figure 112009023489470-PCT00182
피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (1 g, 1 당량, 5.15 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해한 후에 Cs2CO3 (0.86 g, 1.5 당량, 7.73 mmol) 및 1-브로모-2-부타논 (1.1 당량, 5.67 mmol, 0.86 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (3×) 및 염수 (3×)로 세척하였다. 여액을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→80:20)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (0.19 g, 14％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00183
중간체 48: 3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 피라졸 -1-일]- 프로피오니트릴
Figure 112009023489470-PCT00184
피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (1 g, 1 당량, 5.15 mmol)를 디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해한 후에 Cs2CO3 (0.86 g, 1.5 당량, 7.73 mmol) 및 3-클로로프로피오니트릴 (1.1 당량, 5.67 mmol, 0.44 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3×) 및 염수 (3×)로 세척하였다. 유기 상들을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (0.11 g, 9％).
Figure 112009023489470-PCT00185
중간체 49: 3-(4- 브로모 - 피라졸 -1-일)- 아제티딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르, 중간체 50: 3-(4- 브로모 - 피라졸 -1- 일메틸 )- 아제티딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르, 및 중간체 51: 2-(4- 브로모 - 피라졸 -1-일)-에탄올
Figure 112009023489470-PCT00186
중간체 49, 50, 51을 문헌 [Cui, Jingrong Jean; Funk, Lee Andrew; Jia, Lei; Kung, Pei-Pei; Meng, Jerry Jialun; Nambu, Mitchell David; Pairish, Mason Alan; Shen, Hong; Tran-Dube, Michelle Bich. Preparation of pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as c-Met protein kinase inhibitors for use against cancer and other abnormal cell growth disorders. PCT Int. Appl. (2006), 185 pp. WO 2006021881]에 기재된 방법을 크게 변화시키지 않고 이용하여 제조하였다.
중간체 53: 1-에틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
Figure 112009023489470-PCT00187
표제 화합물을 문헌 [Ivachtchenko, Alexandre V.; Kravchenko, Dmitry V.; Zheludeva, Valentina L; Pershin, Dmitry G. Synthesis of pinacol esters of 1-alkyl-1H-pyrazol-5-yl- and 1-alkyl-1H-pyrazol-4-ylboronic acids. Journal of Heterocyclic Chemistry (2004), 41(6), 931-939]에 기재된 방법을 크게 변화시키지 않고 이용하여 제조하였다.
중간체 54: 1-(4- 요오도 - 피라졸 -1-일)- 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00188
디메틸포름아미드 (25 mL) 중 요오도피라졸 (2.93 g, 15.09 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60％, 724 mg, 30.18 mmol)를 첨가하면서, 상기 용액에 질소를 버블 링하고, 상기 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (1.95 mL, 12.07 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 상기 반응물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (3×) 및 염수 (3×)로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 여액을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트 100:0→75:25)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (0.71 g, 15％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00189
중간체 55: 3- 클로로 -6-비닐- 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00190
3,6-디클로로피리다진 (6 g, 40.3 mmol), 비닐 보론산 피나콜 에스테르 (6.21 g, 6.83 mL, 40.3 mmol), 탄산칼륨 (120 mmol, 16.7 g), 1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (24 mL)의 혼합물을 15분 동안 질소 기체로 탈기시켰다. 이어서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.4 mmol, 292 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 수성 상을 피펫으로 제거하고, 유기 상을 실리카겔상에 농축시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트 100:0→60:40)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (5.2 g, 92％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00191
중간체 56: 3- 클로로 -6-에틸- 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00192
에틸 아세테이트 (14 mL) 중 3-클로로-6-비닐-피리다진 (1 g, 7.09 mmol), 탄소상 팔라듐 (10 중량％, 200 mg)의 혼합물을 수소 대기하에 주위 온도에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 실리카겔상에 농축시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트 90:10→50:50)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (627 mg, 63％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00193
중간체 57: [5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]-아세트산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00194
단계 1: 5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 g, 5.05 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.17 g. 5.55 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (37 mg, 0.045 mmol)를 N2 충전된 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. DMA (6 mL)를 상기 반응 용기에 첨가하고, 상기 용액을 N2로 10분 동안 버블링하였다. K2CO3 (978 mg, 7.07 mmol)을 물 (6 mL) 중에 용해하여 N2로 버블링하여 상기 반응 용기에 첨가하면서, 온도는 빙/수조를 사용하여 실온 미만으로 유지하였다. 비게루엑스(vigeruex) 컬럼 및 N2 공급관이 장착된 상기 반응 용기를 추가의 N2로 10분 동안 버블링하고, 75℃로 밤새 가열하였다. 반응은 완료되지 않았다. 따라서, 추가의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.0 g) 및 Pd(dppf)2Cl2 (124 mg)를 상기 반응물에 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 더 가열하였다. 이 기간 후에 상기 반응 용기에 물 (12 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 용액을 디클로로메탄 (300 mL)과 함께 분별 깔때기로 옮기고, 수성 층으로부터 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0％→10％ 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (780 mg, 78％ 수율). MS m/z = 199 [M+H+]+.
단계 2: [5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]-아세트산
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (780 mg, 3.94 mmol) 및 에센모저(Eschenmoser's) 염 (1.46 g, 7.88 mmol)을 아세토니트릴:아세트산 (19:1, 각각 12.3 mL 및 700 ㎕) 중에서 합하고, 5시간 동안 40℃에서 가열하였다. 다음으로, 4 N 수산화칼륨을 pH > 9가 될 때까지 첨가하였다. 상기 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 다량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 다음으로, 에탄올 (11 mL) 중 요오드화메틸 (246 ㎕, 3.94 mmol)을 조 그라민(gramine)에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고 디메틸포름아미드 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중에 재용해하였다. 이어서, 이것을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물이 다시 실온이 되도록 하여 에틸 아세테이트 (250 mL)와 함께 분별 깔때기로 옮기고 물 (2×200 mL)로 세척하였다. 수성 층들을 합하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜 조 [5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세토니트릴을 수득하였다. 이어서, 상기 물질을 메탄올 (6 mL) 및 4 N 수산화칼륨 (8 mL) 중에 용해하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 1 N 염산 (수성)으로 침전물이 형성될 때까지 산성화하였다. 이어서, 침전물을 여과하고 물로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0％→15％ 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (284 mg, 28％). MS m/z = 257 [M+H+]+.
단계 3: [5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]-아세트산 메틸 에스테르
[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세트산 (200 mg, 0.78 mmol)을 메탄올 (4 mL) 중에 현탁시켰다. 다음으로, 황산 (125 ㎕)을 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해하여 분별 깔때기로 옮기고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0％→10％ 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (148 mg, 70％ 수율). MS m/z = 271 [M+H+]+.
단계 4: [5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]-아세트산 히드라지드
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (148 mg, 0.55 mmol)를 에탄올 (3.0 mL) 및 히드라진 수화물 (500 ㎕) 중에 용해하였다. 상기 용액을 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 중단시키고, 상기 용액이 다시 실온이 되게 하였다. 생성물이 결정화되었고, 이것을 여과해 내어 표제 화합물을 수득하였다 (92 mg, 63％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00195
중간체 58: [6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일]-아세트산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00196
단계 1: 6- 브로모 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로-피리딘 (1.58 g, 7.28 mmol) [WO 2006/103449에 따라 제조함]의 용액에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.65 mL, 12.37 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 빙초산 (25 mL) 중에 용해하고 철 분말 (3.25 g, 58.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 교반한 후에 이것을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (25 mL)을 첨가하고, 상기 현탁액을 여과하여 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 실리카겔에 흡착시켰다. 0％→70％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔에서 정제하여 표제 화합물 869 mg을 아이보리색 고체로서 수득하였다 (60％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00197
단계 2: 6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
N2 충전된 극초단파 바이알에 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (327 mg, 1.65 mmol)을 첨가하고 DMA (2 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 N2로 5분 동안 버블링하였다. 다음으로, 상기 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥 사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (516 mg, 2.48 mmol)을 첨가하고, 이것을 N2로 5분 더 버블링하였다. K2CO3 (320 mg, 2.31 mmol)을 물 (2 mL) 중에 용해하고, 상기 용액을 N2로 5분 동안 버블링하였다. 상기 수용액을 반응 용기에 첨가하고, 상기 용액을 다시 N2로 버블링하였다. 마지막으로, 상기 용액에 Pd(dppf)2Cl2 (81 mg, 0.10 mmol)를 첨가하면서 N2로 버블링하고, 밀폐시켜 15분 동안 130℃에서 극초단파 조사를 실시하였다. 이어서, 상기 반응물을 디클로로메탄 (75 mL)과 함께 분별 깔때기로 옮기고, 물 (2×75 mL)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (75 mL)으로 역추출하였다. 유기 층들을 합하여 Na2SO4에서 건조시키고 진공을 인가하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0％→80％ 아세토니트릴/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 61％ 수율). MS m/z = 199 [M+H+]+.
단계 3: [6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일]-아세트산 에틸 에스테르
N2 충전된 둥근 바닥 플라스크에서 60％ 수소화나트륨 (41 mg, 1.01 mmol)을 디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 용액을 N2하에 유지하고, 10분 동안 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (200 mg, 1.01 mmol)을 디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중에 용해하여 상기 냉각된 용액에 적가하였다. 상기 용액이 0℃에서 10분 더 교반되도록 하였다. 최종 적으로, 상기 반응 용기에 브로모-아세트산 에틸 에스테르 (123 ㎕, 1.11 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물이 다시 실온과 평형을 이루도록 하면서, 2시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 상기 용액을 디클로로메탄 (75 mL)과 함께 분별 깔때기로 옮기고, 물 (2×75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0％→10％ 메탄올/디클로로메탄 단계 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (122 mg, 43％ 수율). MS m/z = 285 [M+H+]+.
단계 4: [6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일]-아세트산 히드라지드
[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 (122 mg, 0.42 mmol)를 에탄올 (1 mL) 및 히드라진 수화물 (500 ㎕) 중에 용해하였다. 상기 용액을 1시간 동안 환류 가열하였다. 다음으로, 상기 용액을 진공하에 농축시켜 최소량의 고온의 메탄올 중에 재용해하였다. 생성물이 결정화되었고, 이것을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (114.8 mg, 99％ 수율). MS m/z = 271 [M+H+]+.
중간체 59 : 5-(3- 브로모 -퀴놀린-6- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸 -3,4- 디아민
Figure 112009023489470-PCT00198
단계 1: 5-(3- 브로모 -퀴놀린-6- 일메틸 )-[1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일아민
(3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드 (본원에 기재된 절차에 따라 제조함) (4.12 g, 14.7 mmol), 브롬화시아노겐 (1.1 당량, 16.2 mmol, 1.7 g) 및 KHCO3 (1.25 당량, 18.3 mmol, 1.83 g)의 혼합물을 메탄올 (30 mL) 중에 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (40 mL)로 희석하고, 고체를 여과로 수집하여 차가운 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 회수하였다 (4.02 g, 13.2 mmol, 90％).
Figure 112009023489470-PCT00199
단계 2: 5-(3- 브로모 -퀴놀린-6- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸 -3,4- 디아민
5-(3-브로모-퀴놀린-6-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 (3.53 g, 11.6 mmol), 히드라진 수화물 (30 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물을 극초단파 바이알에서 170℃에서 2 bar의 압력하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후에 형성된 고체를 여과로 수집하여 차가운 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (1.79 g, 5.6 mmol, 49％).
Figure 112009023489470-PCT00200
중간체 60: (3- 브로모 -5,7- 디플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00201
SOCl2 (394 mg, 3.31 mmol)를 메탄올 12 mL 중 (3-브로모-5,7-디플루오로-퀴 놀린-6-일)-아세트산 (500 mg, 1.65 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2하에 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 용매를 증발시키고, 조 (3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르를 다음 단계에 직접 사용하였다. 메탄올 (100 mL) 중 (3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.29 g, 7.22 mmol)의 혼합물에 무수 히드라진 (2.31 g, 72.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가의 무수 히드라진 (1.16 g, 36.1)을 첨가하고, 상기 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 백색 고체를 여과하고 차가운 메탄올로 세척하여 표제 화합물 2.1 g을 수득하였다 (92％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00202
중간체 61: (3- 브로모 -5- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009023489470-PCT00203
단계 1: 6- 브로모 -5- 플루오로 -퀴놀린
4-브로모-3-플루오로-페닐아민 (100 g, 526 mmol), 황산제1철 (30 g), 글리세롤 (200 g), 니트로벤젠 (40 g) 및 진한 황산 (100 mL)의 혼합물을 부드럽게 가열하였다. 첫번째 격렬한 반응 후에, 상기 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 니트로벤젠을 진공에서 증발시켰다. 상기 수용액을 빙초산으로 산성화시켜 짙은 갈색 침전물을 분리하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아 세테이트 = 12/1)로 정제하여 6-브로모-5-플루오로-퀴놀린 및 6-브로모-7-플루오로-퀴놀린의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다 (80 g, 68％). 상기 혼합물을 석유 에테르 중에서 환류 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켜 여과하고 건조시켜 6-브로모-7-플루오로-퀴놀린을 백색 고체로서 회수하였다. 상기 용액에 HCl/MeOH를 첨가하였고, 상기 용액으로부터 백색 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과하고 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 6-브로모-5-플루오로-퀴놀린을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009023489470-PCT00204
단계 2: (5- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 6-브로모-5-플루오로-퀴놀린 (1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 tert-부틸아연브로마이드 아세테이트 (9 mmol, 20 mL, 테트라히드로푸란 중 10.4 M)의 용액을 첨가한 후에 Pd(PPh3)4 (0.52 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 극초단파 반응기에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (60 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.83 g, 71％).
Figure 112009023489470-PCT00205
단계 3: (5- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
수성 NaOH (4 N) 25 mL 중 (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 19 mmol)를 4시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층을 진한 HCl로 pH 5가 될 때까지 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산을 회수하였다. 상기 고체에 진한 H2SO4 (1.2 mL) 및 MeOH (20 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 6시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후에 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (2.0 g, 48％).
단계 4: (3- 브로모 -5- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
CCl4 (20 mL) 및 피리딘(1.48 mL, 18 mmol) 중 (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.0 g, 9 mmol)의 용액에 브롬 (0.9 mL, 18 mmol)을 5℃에서 적가하였다. 상기 용액을 20분 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시킨 후에 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (1.8 g, 66％).
Figure 112009023489470-PCT00206
단계 5: (3- 브로모 -5- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산
수성 NaOH (4 N) 10 mL 중 (3-브로모-5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메 틸 에스테르 (1.2 g)를 4시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층을 진한 HCl로 pH 5가 될 때까지 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회수하였다 (838 mg, 74％).
Figure 112009023489470-PCT00207
중간체 62: (3- 브로모 -5- 플루오로 -퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00208
메탄올 (15 mL) 중 (3-브로모-5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 (800 mg, 2.7 mmol) 및 히드라진 수화물 (98％, 2 mL)의 용액을 1시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체를 수득하였고, 이것을 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (750 mg, 94％).
Figure 112009023489470-PCT00209
중간체 63: 2-퀴놀린-6-일-프로피온산 히드라지드
Figure 112009023489470-PCT00210
2-퀴놀린-6-일-프로피온산 (5.6 g, 26.1 mmol), 히드라진 수화물 (1.6 mL) 및 메탄올 (150 mL)을 합하고 72시간 동안 환류 가열하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, NaHCO3 (200 mL)과 디클로로메탄 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2×150 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (4.6 g, 21.4 mmol, 82％).
Figure 112009023489470-PCT00211
실시예 화합물의 합성 방법
방법 A
화합물 21: (R,S)-3-[3-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일]- 벤조니트릴
Figure 112009023489470-PCT00212
물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL)의 탈기 (15분 동안 질소로 버블링함)된 혼합물에 (R,S)-6-[1-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (100 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량), 3-시아노페닐보론산 (52 mg, 0.35 mmol, 1.1 당량), 탄산칼륨 (2 당량, 0.64 mmol, 89 mg) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (15 mg, 0.07 당량)을 첨가하였다. 극초단파 튜브의 뚜껑을 닫고, 극초단파 반응기에서 130℃로 20분 동안 가열하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 실리카겔상에 농축시키고, 디클로로메탄:메탄올 100:0→90:10으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해하고, 질량별(mass-triggered) 역상 HPLC (H2O 중 5％→95％ CH3CN)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (71 mg, 0.19 mmol, 59％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다. 거울상이성질체들의 분리는 방법 B에 기재되어 있다.
방법 B
화합물 99: (S)-3-[3-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일]-벤조니트릴 및 화합물 100: I-3-[3-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일]- 벤조니트릴
Figure 112009023489470-PCT00213
3-[3-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]-벤조니트릴 (1.2 g)을 이소프로필 알콜 (10 g/L) 중에 용해하고, 거울상이성질체들을 50％ 메탄올/에탄올 (25℃), 150 g/분, 325 nM로 용출시키는 키랄팍(Chiralpak) AS 20 μM (8 cm id×25 cm L) 컬럼에서의 키랄 HPLC로 분리하여 실시예 126의 화합물 (0.56 g, ee > 99.9％) 및 실시예 127의 화합물 (0.56 g, ee 97％)을 회수하였다. 분석 방법은 50％ 메탄올/에탄올 (25℃), 1 mL/분, 225 nM로 용출시키는 AS-H 4.6 mm ID×250 mm S/N ASHSAEE001-409291 컬럼에서 수행하였다. 화합물 99 - 체류 시간 4.6분, 화합물 100 - 체류 시간 5.8분. 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 C
화합물 156: 3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-(6-비닐-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00214
물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (2 mL)의 탈기 (15분 동안 질소로 버블링함)된 혼합물에 6-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린 (117 mg, 0.31 mmol), 비닐 보론산 피나콜 에스테르 (59 ㎕, 0.35 mmol), 탄산칼륨 (0.93 mmol, 128 mg) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (15 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 극초단파 튜브의 뚜껑을 닫고, 극초단파 반응기 (퍼스날 케미스트리, 엠리스 옵티마이저)에서 135℃로 1500초 동안 가열하였다. 이 시간 후에 유기 상을 실리카상에 농축시키고, 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 19％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 D
화합물 15: 6-(6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00215
디클로로메탄 (150 mL) 중 (6-클로로-피리다진-3-일)-히드라진 (1.62 g, 11.2 mmol) 및 6-퀴놀린 아세트산 (2.1 g, 11.2 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 디시클로헥실카르보디이미드 (2.3 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후에 형성된 침전물을 여과해 내어 디클로로메탄으로 세척하고 진공에서 건조시켜 퀴놀린-6-일-아세트산 N'-(6-클로로-피리다진-3-일)-히드라지드를 회수하였고, 이것은 또한 디시클로헥실우레아도 함유하였다. 이어서, 상기 혼합물을 아세트산 (250 mL) 중에 취하고 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→97:3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (3.35 g, 11.1 mmol, 99％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 E
화합물 38: 2- 메틸 -6-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00216
바이알에 (6-페닐-피리다진-3-일)-히드라진 디히드로클로라이드 (20 mg, 0.077 mmol), (2-메틸-퀴놀린-6-일)-아세트산 (17 mg, 0.085 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (22 mg, 0.115 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (11 mg, 0.077 mmol), 탄산칼륨 (32 mg, 0.231 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (0.7 mL)를 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 1 M 수성 탄산칼륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 M 수성 탄산칼륨으로 세척한 후에 염수로 세척하고, 바로 실리카겔에 흡착시켰다. 에틸 아세테이트 중 메탄올의 0％→8％ 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (8.7 mg, 0.024 mmol, 32％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 F
화합물 103: (S)-3-[3-(1- 벤조티아졸 -6-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일]-벤조니트릴 및 화합물 104: I-3-[3-(1- 벤조티아졸 -6-일-에틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일]- 벤조니트릴
Figure 112009023489470-PCT00217
3-[3-(1-벤조티아졸-6-일-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]-벤조니트릴 (5.27 g)을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해하고, 거울상이성질체들을 베르거 초임계 유체 멀티그램(Berger super critical fluid multigram) II 시스템에서 분리하였다. 분리는 40％ 메탄올/CO2 (100 bar), 50 mL/분, 220 nM로 용출시키는 키랄셀(Chiralcel) OD-H (2×15 cm) 컬럼에서 수행하여 실시예 103의 화합물 (2.1 g, 체류 시간 5.31분, ee > 99％) 및 실시예 104의 화합물 (2.2 g, 체류 시간 6.30, ee > 99％)을 회수하였다.
방법 G
화합물 108: 6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00218
20 mL 바이알에 (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트산 52 mg (0.295 mmol), 1.2 당량 (0.354 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸루로늄헥사플루오로-포스페이트, 1.5 당량 (0.443 mmol)의 [6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-히드라진 및 4 당량 (1.18 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 디메틸-포름아미드 4 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 디메틸포름아미드를 진공에서 제거하고, 잔류물에 아세트산 (4 mL)을 첨가하고 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 디클로로메탄:메탄올 95:5로 용출시키는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 회수하였다 (3 mg, 3％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 H
화합물 7: 6-[6-(3,4- 디플루오로 - 페녹시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 ]-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00219
6-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-Z?]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (60 mg, 0.203 mmol, 1.0 당량), 3,4-디플루오로페놀 (0.223 mmol, 1.1 당량), Cs2CO3 (86 mg, 0.264 mmol, 1.3 당량) 및 디메틸술폭시드 (1 mL)의 용액을 극초단파 튜브에서 혼합하고 뚜껑을 닫았다. 상기 극초단파 튜브를 극초단파 반응기 (퍼스날 케미스트리, 엠리스 옵티마이저)에서 70℃로 10분 동안 반응시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→80:20)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (27.2 mg, 0.07 mmol, 34％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 I
화합물 140: 6-(6- 메톡시 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00220
5 mL 극초단파 바이알에 메탄올 1 mL를 첨가한 후에 탄산칼륨 15 mg 및 6-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 25 mg (.067 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파에서 3800초 동안 130℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (11.6 mg, 47％). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 J
화합물 45: 3-(3H- 벤조이미다졸 -5- 일메틸 )-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00221
포름산 (0.5 mL) 중 4-(6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-벤젠-1,2-디아민 (20 mg, 0.063 mmol)의 현탁액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0.45 마이크로미터 필터로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중 아세토니트릴의 포름산 완충 구배를 사용하여 엑스브릿지(Xbridge) 정제용 C18 컬럼 (5 마이크로미터, 19×150 mm)에서의 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 회수하였다 (15 mg, 0.046 mmol, 73％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 K
화합물 68: 3-(3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5- 일메틸 )-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00222
디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 수소화나트륨 (60 중량％, 9 mg, 0.221 mmol)의 현탁액에 질소 대기하에 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 3-(3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (60 mg, 0.184 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후에 요오드화메틸 (0.014 mL, 0.221 mmol)을 첨가하였다. 온도가 실온에 도달하도록 하면서, 상기 반응물을 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃에서 조심스럽게 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하고, 유기 층들을 합하여 실리카겔에 흡착시켰다. 0％→8％ 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행하여 3-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 (1:1) 혼합물 15 mg을 회백색 고체로서 수득하였다 (24％ 수율).
Figure 112009023489470-PCT00223
방법 L
화합물 124: 3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00224
1,4-디옥산 (1 mL) 중 3-브로모-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (50 mg, 0.141 mmol, 1.0 당량)의 용액을 질소로 탈기시키고, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.177 mmol, 1.25 당량, 37 mg)을 함유하는 극초단파 튜브에 첨가하였다. 이어서, 물 (0.5 mL) 중 탄산칼륨 (0.282 mmol, 2 당량, 39 mg)의 탈기된 용액을 상기 극초단파 튜브에 첨가한 후에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (5 mg, 0.0071 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 극초단파 튜브의 뚜껑을 닫고, 극초단파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하여 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔에 직접 흡착시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올의 0％→10％ 구배를 사용한 실리카겔에서의 정제를 수행한 후에 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물 (1.8 mg, 0.005 mmol, 4％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 M
화합물 111: 6-(6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-5,7- 디플루오로 -퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00225
(6-클로로-피리다진-3-일)-히드라진 (531 mg, 3.67 mmol)을 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 디메틸포름아미드 (7 mL) 및 트리에틸아민 (1.54 mL, 11.01 mmol) 중에 용해하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸 클로라이드 (887 mg, 3.67 mmol)를 디메틸포름아미드 (8 mL) 중에 용해하고, 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 산 염화물의 첨가시에 반응이 완료되었다. 상기 용액을 건조해질 때까지 진공하에 농축시켜 (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 N'-(6-클로로-피리다진-3-일)-히드라지드를 수득하였다. LCMS [M+H+] = 350.0. (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 N'-(6-클로로-피리다진-3-일)-히드라지드 (1.28 g, 3.67 mmol)를 아세트산 (30 mL) 중에 현탁하고, 상기 용액을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (125 mL) 중에 용해하고 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올로 연화처리하고, 표제 화합물을 여과를 통해 정량적으로 수집하여 건조시켰다. 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 N
화합물 152: 6-(6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00226
디클로로메탄 (2 mL) 중 [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 (530 mg, 1.98 mmol)의 혼합물에 0℃에서 염화옥살릴 (1.2 당량) 및 디메틸포름아 미드 한 방울을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 1시간 동안 교반되도록 하였다. 소량의 분취액을 취하고 메탄올 중에 용해하여 메틸 에스테르를 제조하고, LCMS로 체크하였다: m/z 382.1. 용매를 진공에서 제거한 후에 디클로로메탄을 첨가하여 진공에서 제거하고, 톨루엔을 첨가하고 진공에서 제거하여 [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세틸 클로라이드를 황색 고체로서 88％ 수율로 회수하였다.
(6-클로로-피리다진-3-일)-히드라진 (190 mg, 1.315 mmol)을 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 후에 트리에틸아민 (3 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물은 짙은 녹색으로 변하였고, 이후에 0℃로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드 중 [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]아세틸 클로라이드 (375 mg, 1.315 mmol)의 용액을 적가하였고, 상기 반응 혼합물이 짙은 황색으로 변하였으며, 이것을 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 혼합물을 건조해질 때까지 농축시킨 후에 아세트산 (10 mL) 중에 취하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트를 추가로 사용하여 추출하였다. 합한 유기물들을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2, 메탄올 구배 0→10％)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (217 mg, 42％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 O
화합물 145: 5,7- 디플루오로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로[4,3b]피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00227
40 mL 바이알에 1-부탄올 (10 mL), [2,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드 (425 mg, 1.34 mmol) 및 3-클로로-6-메틸피리다진 (172 mg, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에탄올 중에 교반한 후에 여과하여 조 물질 200 mg을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 0％→10％)로 정제하여 순수한 물질 182 mg을 35％ 수율로 회수하였다. 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 P
화합물 123: 3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-(6- 트리플루오로메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00228
1-부탄올 (2 mL), 3-클로로-6-트리플루오로메틸-피리다진 (0.13 mmol, 25 mg), [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드 (0.13 mmol, 40 mg)의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 질소를 취입하여 용매를 제거하고, 갈색 잔류물을 디메틸포름아미드 1 mL 및 메탄올 1 mL 중에 용해하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (15.8 mg, 0.04 mmol, 29 ％). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 Q
화합물 159: 디메틸-{3-[3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린-6- 일메틸 ]-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진 -6-일}-아민
Figure 112009023489470-PCT00229
5 mL 극초단파 바이알에 물 중 40％ 디메틸아민 1 mL을 첨가한 후에 DMSO 300 ㎕를 첨가하여 6-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 25 mg (0.067 mmol)을 용해하였다. 상기 반응물을 극초단파에서 2000초 동안 130℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과한 후에 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (7.7 mg, 30％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 R
화합물 144: 2-{4-[6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린-3-일]- 피라졸 -1-일}-에탄올
Figure 112009023489470-PCT00230
극초단파 용기에 3-브로모-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (80 mg, 0.23 mmol, 1 당량), 비스(피나콜)보란 (69 mg, 0.27 mmol, 1.2 당량), 아세트산칼륨 (66 mg, 0.67 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 후에 디메틸아세트아미드 (0.8 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 탈기시키고 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (7 mg, 0.01 mmol, 0.048 당량)을 첨가하였다. 극초단파 용기의 뚜껑을 닫고, 극초단파 반응기에서 120℃로 1시간 동안 반응시켰다. 극초단파 용기를 냉각시킨 후에 디메틸아세트아미드 (0.6 mL) 중에 용해한 2-(4-브로모-피라졸-1-일)-에탄올 (0.18 mmol, 0.8 당량)을 첨가한 후에 2 M 수성 탄산나트륨 (0.6 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 탈기시키고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (7 mg, 0.01 mmol, 0.048 당량)을 첨가하였다. 상기 극초단파 용기의 뚜껑을 닫고, 극초단파 반응기에서 120℃로 2시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후에 Na2SO4 (3 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 아세토니트릴로 희석하여 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→80:20) 또는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다. 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 S
화합물 110: 6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린-3- 카르보니트릴
Figure 112009023489470-PCT00231
표제 화합물을 문헌 [Chobanian, H.R.; Fors, B.P.; Lin, L.S. Tet Lett. 47, 2006, 3303-3305]에 기재된 방법을 크게 변화시키지 않고 이용하여 제조하였다. 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 T
화합물 157: 6-(6-에틸-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00232
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(6-비닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (22 mg, 0.06 mmol)의 용액에 N2 (g) 대기하에 10％ 탄소상 팔라듐 (20 mg)을 첨가하고, 상기 대기를 H2 (g)로 바꾸었다. 3시간 동안 격렬하게 교반한 후에 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2, 메탄올 0％→10％)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (17 mg, 77％). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 U
화합물 142: 3-(1H- 이미다졸 -4-일)-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00233
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 4-브로모-1-트리틸-1H-이미다졸 (103 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 0.094 mL, 0.28 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 상기 반응물을 90분 동안 교반하였다. 이어서, ZnCl2 (38 mg, 0.28 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 상기 용액을 90분 더 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2 mg, 0.024 mmol, 0.10 당량) 및 3-브로모-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (100 mg, 0.28 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 상기 용액을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔상에 흡착시켜 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→80:20)로 정제하여 6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-3-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)-퀴놀린을 회수하였다. 상기 화합물을 메탄올계 염산 (0.5 N) 중에서 3시간 동안 교반하여 트리틸기를 제거하였다. 휘발물질들을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에탄올 중에서 교반하여 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 회수하였다 (5.6 mg, 8％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 V
화합물 132: 3- 이미다졸 -1-일-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00234
반응 바이알에 3-브로모-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (71 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량), CuI (7 mg, 0.04 mmol, 0.008 당량), L-프롤린 (9 mg, 0.08 mmol, 0.4 당량) 및 K2CO3 (83 mg, 0.60 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 상기 시스템을 배기시키고 질소 (3×)로 채웠다. 이어서, DMSO (1 mL) 중 탈기된 이미다졸 (27 mg, 0.4 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 실리카겔상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (15 mg, 22％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 W
화합물 125: 6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-3-(1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00235
극초단파 바이알에 3-브로모-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (100 mg, 0.28 mmol, 1 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸 (113 mg, 0.35 mmol, 1.25 당량), K2CO3 (78 mg, 0.566 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 후에 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다.
상기 용액을 질소로 10분 동안 탈기시킨 후에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (10 mg, 0.014 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 상기 극초단파 용기의 뚜껑을 닫고, 극초단파 반응기에서 130℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 실리카겔상에 흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→80:20)로 정제하여 6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린 (106 mg, 80％ 수율)을 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 디메틸포름아미드 중 에틸렌 디아민의 20％ 용액에 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (65 mg, 85％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 X
화합물 27: 6-[(6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)- 플루오로 - 메틸 ]-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00236
단계 3: 6-[(6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)- 플루오로 - 메 틸 ]-퀴놀린
디클로로메탄 (22 mL) 및 피리딘 (1.6 mmol, 126 mg) 중 (6-클로로-피리다진-3-일)-히드라진 (233 mg, 1.6 mmol) 및 6-플루오로-퀴놀린-6-일-아세트산 히드로클로라이드 (3.90 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 디시클로헥실카르보디이미드 (333 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 형성된 침전물을 여과해 내고, 디클로로메탄으로 세척하고 진공에서 건조시킨 후에 아세트산 (15 mL) 중에 취하고 6시간 동안 55℃에서 가열하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 실리카겔상에 진공에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 회수하였다 (138 mg, 0.44 mmol, 28％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 Y
화합물 17: 3- 벤조티아졸 -6- 일메틸 -6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00237
벤조티아졸-6-일-아세트산 (44 g, 228 mmol) 및 (6-클로로-피리다진-3-일)-히드라진 (36.2 g, 251 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (40 mL) 및 무수 디클로로메탄 (600 mL)의 혼합물 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 질소하에 빙조에서 0℃로 냉각시킨 후에 상기 혼합물에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65.5 g, 342 mmol), 히드록시벤조트리아졸 수화물 (38.4 g, 251 mmol) 및 탄산칼륨 (157 g, 1.14 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5℃에서 4시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에서는 SM이 사라진 것으로 나타났다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 염수 (400 mL×2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 아세트산 (750 mL) 중에 용해하고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 조 생성물을 수득하였다 (20 g). 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (15 g). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 Z
화합물 149: 2-{4-[6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린-3-일]- 피라졸 -1-일}- 아세트아미드
Figure 112009023489470-PCT00238
6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-퀴놀린 (65 mg, 0.19 mmol, 1 당량)을 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에 용해하고 NaH (오일 중 60％, 1.2 당량, 0.228 mmol, 9 mg)를 첨가하였다. 상기 용액을 질소하에 30분 동안 교반한 후에 2-브로모아세트아미드 (26 mg, 0.19 mmol, 1 당량) 를 첨가하고, 상기 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기 상을 건조해질 때까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 52％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 AA
화합물 109: 6-(6- 시클로프로필 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00239
단계 1: 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 제조
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 시클로프로필 브로마이드 (192 ㎕)의 용액을 마그네슘 분말 (40 mg)에 첨가한 후에 단일 요오드 결정을 첨가하였다. 상기 혼합물은 고온이 되었고, 이것을 15분 동안 교반하였다.
단계 2: 6-(6- 시클로프로필 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린의 제조
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 6-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (240 mg), 철(III)아세틸아세토네이트 (12 mg)의 혼합물을 10분 동안의 질소 버블링으로 탈기시켰다. 이어서, 단계 1에서 제조한 테트라히드로푸란 중 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후에 1 N 염산 (20 mL)을 첨가하여 pH 1이 될 때까지 산성화시켰다. 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하고, 수성 물질을 수성 NaHCO3 첨가로 중화시킨 후에 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하여 건조 (Na2SO4)시키고 건조해질 때까지 농축시켰다. 잔류물을 피페리딘 (1 mL) 중에 취하여 극초단파에서 120℃로 25분 동안 가열하여 나머지 6-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린을 소모하였다. 이어서, 표제 화합물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (4 mg, 10％). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 BB
화합물 166: 6-(6-에틸-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-5,7- 디플루오로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00240
1,4-디옥산 (2 mL) 중 3-브로모-6-(6-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린 (86 mg, 0.2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.21 mmol, 44 mg) 및 탄산세슘 (0.6 mmol, 195 mg)의 혼합물에 환류하에서 [2-[(D-N)메틸]페닐-c](트리시클로헥실포스핀)트리플루오로아세테이토-O-(SP-4-3)-팔라듐 [Bedford, R.B.; Cazin, CS. J.; Coles, S. J.; Gelbrich, T.; Horton, P. N.; Hursthouse, M. B.; Light, M. E. Organometallics 2003, 22, 987] (0.5 mol％, 0.1 ㎛ol, 0.1 mg)을 첨가하였다. 30분 후에 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 (17/3, 12 mL)로 용출시키는 실리카겔 패드 (2 g)로 여과하였다. 여액을 실리카겔상에 농축시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 회수하였다 (52 mg, 60％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 CC
화합물 175: 1-(3-{4-[6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린-3-일]- 피라졸 -1-일}- 아제티딘 -1-일)- 에타논
Figure 112009023489470-PCT00241
디클로로메탄 (1 mL) 중 3-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (25 mg, 0.063 mmol)에 트리에틸아민 (9.7 ㎕, 0.069 mmol)을 첨가한 후에 아세틸 클로라이드 (5.0 ㎕, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하여 물로 세척하였다. 여액을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (4.20 mg, 15％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 DD
화합물 171: 3-[1-(1-에틸- 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일]-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리 아졸로[4,3-b]피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00242
디클로로메탄 (3 mL) 중 3-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (50 mg, 0.126 mmol)에 아세트알데히드 (15 ㎕, 0.505 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (67 mg, 0.136)을 첨가하였다. 1시간 후에 상기 용액을 디클로로메탄 (1.5 mL)으로 희석하고 중탄산나트륨 (1.5 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (1.5 mL)을 추가로 사용하여 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층들을 염수 (3 mL)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 여액을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (4.8 mg, 9％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 EE
화합물 172: 3-[1-(1- 메탄술포닐 - 아제티딘 -3- 일메틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00243
디클로로메탄 (1 mL) 중 (1-아제티딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(6-메틸- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (22 mg, 0.054 mmol)에 트리에틸아민 (7.5 ㎕, 0.054 mmol)을 첨가한 후에 염화메탄술포닐 (4.0 ㎕, 0.054 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (6.6 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하여 물로 세척하였다. 여액을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (5.4 mg, 21％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 FF
화합물 177: 6- 메틸 -3-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 ]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진
Figure 112009023489470-PCT00244
[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세트산 히드라지드 (60 mg, 0.22 mmol) 및 3-클로로-6-메틸-피리다진 (35 mg, 0.27 mmol)을 n-부탄올 (1 mL) 중에 현탁하였다. 상기 현탁액을 극초단파에서 1시간 동안 200℃에서 가열하였다. 다음으로, 상기 용액을 디클로로메탄 (20 mL)과 함께 분별 깔때기로 옮겼다. 상기 용액을 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분 배시켜 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 건조시켜 실리카겔에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0％→10％ 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 생성물인 6-메틸-3-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (24.3 mg, 32％ 수율)을 수득하였고, 이후에는 이것을 최소량의 메탄올 중에서 결정화하였다. 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 GG
화합물 176: 3-{4-[6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린-3-일]-피라졸-1-일메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009023489470-PCT00245
극초단파 용기에 3-브로모-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (476 mg, 1.35 mmol, 1 당량), 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피라졸-1-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3.37 mmol, 2.5 당량), K2CO3 (393 mg, 2.84 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 후에 디옥산 (12 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 10분 동안 탈기시킨 후에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (44 mg, 0.06 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 상기 극초단파 용기의 뚜껑을 닫고, 극초단파 반응기에서 130℃로 30분 동안 반응시켰다. 극초단파 용기를 냉각시킨 후에 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 휘발물질들을 진공에서 제거하여 잔류물을 실리카겔상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→80:20)로 정제하여 3-{4-[6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린-3-일]-피라졸-1-일메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (189 mg, 28％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 HH
화합물 155: 3-(1- 아제티딘 -3- 일메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00246
3-{4-[6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린-3-일]-피라졸-1-일메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (189 mg)에 TFA:디클로로메탄/1:1 용액 6 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물이 2시간 동안 방치되도록 하였다. 휘발물질들을 회전 증발로 제거한 후에 메탄올 (6 mL) 및 MP-카르보네이트 (400 mg, 3.18 mmol/g)를 첨가하였다. 상기 수지를 여과하고, 휘발물질들을 진공에서 제거하여 정량적 수율의 3-(1-아제티딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린을 수득하였다. 분석 데이 타는 표 2에 제시하였다.
방법 II
화합물 179: 3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b][1,2,4] 트리아진 -3- 일메틸 -퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00247
3-브로모-6-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일메틸-퀴놀린 (69 mg, 0.204 mmol), 1-메틸-4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (51 mg, 0.25 mmol), 탄산칼륨 (56 mg. 0.41 mml), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 질소 기체를 10분 동안 버블링하였다. 이 시간 후에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8 mg, 5 mol％)을 첨가하고, 상기 바이알을 밀폐하여 극초단파에서 1500초 동안 135℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 염수로 희석한 후에 유기 상을 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 4 g, 디클로로메탄/CH3OH 0％→10％)을 통해 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (11 mg, 16％). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
방법 JJ
화합물 117: 3- 브로모 -6-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b][1,2,4] 트리아진 -3- 일메틸 -퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00248
5-(3-브로모-퀴놀린-6-일메틸)-[1,2,4]트리아졸-3,4-디아민 (977 mg, 3 mmol), 글리옥살 (물 중 40％ 용액, 5 mL), 아세트산 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 12 g, 디클로로메탄/CH3OH, 0％→10％)를 통해 표제 화합물을 백색 고체로서 회수하였다 (298 mg, 29％). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 KK
화합물 118: 6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-3-비닐-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00249
극초단파 용기에 3-브로모-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (500 mg, 1.41 mmol, 1 당량), 비닐 보론산 (299 ㎕, 1.76 mmol, 1.25 당량), K2CO3 (390 mg, 2.82 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 후에 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 10분 동안 탈기시킨 후에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (51 mg, 0.07 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 상기 극초단파 용기의 뚜껑을 닫고, 극초단파 반응기에서 130℃로 30분 동안 반응시켰다. 극초단파 용기를 냉각시킨 후에 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 휘발물질들을 진공에서 제거하여 잔류물을 실리카겔상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→80:20)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (35％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 LL
화합물 116: 3-에틸-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00250
에탄올 (1.5 mL) 중 6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-3-비닐-퀴놀린 (20 mg, 0.0664 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10 중량％, 20 mg)의 혼합물을 수소 대기하에 주위 온도에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 75％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 MM
화합물 119: 3- 브로모 -6-[1-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)-에틸]-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00251
2-퀴놀린-6-일-프로피온산 히드라지드 (중간체 63) (500 mg, 2.32 mmol)를 n-부탄올 중 3-클로로-6-메틸 피리다진 (299 mg, 2.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 휘발물질들을 진공에서 제거하여 잔류물을 실리카겔상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 6-[1-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린을 수득하였다 (356 mg, 53％ 수율). 6-[1-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (356 mg, 1.23 mmol)에 아세트산 (3 mL) 중 브롬 (1.73 ㎕, 3.69 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 10％ 수성 NaSH (10 mL)의 용액을 첨가하고, 상기 생성물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 추출하였다. 유기 상을 5％ 수성 아황산나트륨으로 세척하였다. 이어서, 여액을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (168 mg, 37％ 수율). 분석 데이타는 표 1에 제시하였다.
방법 NN
실시예 3-[1-(1- 메틸 - 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일]-6-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진 -3- 일메틸 )-퀴놀린
Figure 112009023489470-PCT00252
디클로로메탄 (9 mL) 중 3-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-6-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (194 mg, 0.4898 mmol)에 포름알데히드 (물 중 37％, 1.959 mmol, 147 ㎕)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (260 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에 상기 용액을 디클로로메탄 (6 mL)으로 희석하고 중탄산나트륨 (6 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (6 mL)을 추가로 사용하여 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층들을 염수 (12 mL)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 여액을 진공에서 실리카겔상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:CH3OH:NH4OH, 95:4.995:0.005→80:19.98:0.02)로 정제하여 표제 화합물을 회수하였다 (69 mg, 35％ 수율). 분석 데이타는 표 2에 제시하였다.
구조, 명칭, 물리적 데이타, 생물학적 데이타 및 방법은 하기에서 표의 형태로 표 1에 추가로 기재되어 있다:
Figure 112009023489470-PCT00253
Figure 112009023489470-PCT00254
Figure 112009023489470-PCT00256
Figure 112009023489470-PCT00257
Figure 112009023489470-PCT00258
Figure 112009023489470-PCT00259
Figure 112009023489470-PCT00260
Figure 112009023489470-PCT00261
Figure 112009023489470-PCT00262
Figure 112009023489470-PCT00263
Figure 112009023489470-PCT00264
Figure 112009023489470-PCT00265
Figure 112009023489470-PCT00266
여기서,
I c-MET IC50 ≤ 100 nM,
II 100 nM < c-MET IC50 ≤ 1 μM,
III 1 μM < c-MET IC50 ≤ 10 μM, 및
IV 10 μM < c-MET IC50 ≤ 50 μM.
구조, 명칭, 물리적 데이타, 생물학적 데이타 및 방법은 하기에서 표의 형태로 표 2에 추가로 기재되어 있다:
Figure 112009023489470-PCT00267
Figure 112009023489470-PCT00268
Figure 112009023489470-PCT00269
Figure 112009023489470-PCT00270
Figure 112009023489470-PCT00271
Figure 112009023489470-PCT00272
Figure 112009023489470-PCT00273
Figure 112009023489470-PCT00274
Figure 112009023489470-PCT00275
Figure 112009023489470-PCT00276
여기서,
I c-MET IC50 ≤ 100 nM,
II 100 nM < c-MET IC50 ≤ 1 μM,
III 1 μM < c-MET IC50 ≤ 10 μM, 및
IV 10 μM < c-MET IC50 ≤ 50 μM.
생물검정
당업자에게 공지된 키나제 검정법을 이용하여 본 발명의 화합물 및 조성물의 억제 활성을 검정할 수 있다. 키나제 검정법은 하기하는 실시예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
스크리닝 데이타는 하기 식으로 평가하였다 [Zhang, et al., 1999 J Biomol Screening 4(2) 67-73]: Z' = 1-[3*(σ++σ-)/|μ+-μ-|] (식에서, μ는 평균을 나타내고, σ는 표준 편차를 나타냄. 아래첨자는 양성 대조군 또는 음성 대조군을 나타냄). 적절한 스크리닝 검정법에서의 Z' 스코어는 0.50 이상이어야 한다. 전형적인 역치는 μ+-3*σ+이다. 상기 역치 미만으로 떨어지는 수치는 모두 "성공(hit)"으로 표기하였다.
MET 발광-기재 효소 검정
재료: 폴리 Glu-Tyr (4:1) 기질 (시그마(Sigma) Cat# P-0275), ATP (시그마 Cat# A-3377, FW = 551), HEPES 완충제 (pH 7.5), 소 혈청 알부민 (BSA) (로쉐(Roche) 92423420), MgCl2, 스타우로스포린 (스트렙토마이세스(Streptomyces) 종. 시그마 Cat# 85660-1MG), 백색 코스타(Costar) 384웰 편평 바닥 플레이트 (VWR Cat# 29444-088), MET 키나제 (하기 참조), 키나제-글로™ (프로메가 Cat# V6712).
원액: -20℃에서 보관된 물 중 10 mg/mL 폴리 Glu-Tyr, 100 mM HEPES 완충제 (pH 7.5) (1 M 원액 5 mL + miliQH20 45 mL), -20℃에서 보관된 10 mM ATP (dH2O 중 5.51 mg/mL) (매일 총 10 mL의 miliQH20 중에 50 ㎕를 희석함 = 50 μM ATP 작업 원액), 1％ BSA (0.1 M HEPES (pH 7.5) 100 mL 중 BSA 1 g, -20℃에서 보관), 100 mM MgCl2, 200 μM 스타우로스포린, 2× 키나제-글로™ 시약 (새로 제조되거나 -20℃에서 보관된 것).
384웰 포맷에 대한 표준 검정법 셋업 (키나제 반응액 20 ㎕, 검출 반응액 40 ㎕): 10 mM MgCl2, 0.3 mg/mL 폴리 Glu-Tyr, 0.1％ BSA, 시험 화합물 (DMSO 중) 1 ㎕, 0.4 ㎍/mL MET 키나제, 10 μM ATP; 100 mM HEPES 완충제. 양성 대조군은 시험 화합물 없이 DMSO를 함유하였다. 음성 대조군은 10 μM의 스타우로스포린을 함유하였다. 키나제 반응은 ATP를 첨가하여 t = 0 시간에 개시하였다. 키나제 반응물을 21℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후에 키나제-글로™ 시약 20 ㎕를 각 웰에 첨가하여 키나제 반응을 켄칭시키고 발광 반응을 개시하였다. 21℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, 발광을 플레이트-판독 발광계측기에서 측정하였다.
AurA 발광-기재 효소 검정
재료: 켐프티드(Kemptide) 펩티드 기질 = LRRASLG (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오펩티드(Biopeptide)), ATP (시그마 Cat# A-3377, FW = 551), HEPES 완충제 (pH 7.5), 10％ Brij 35 (칼비오켐(Calbiochem) Cat# 203728), MgCl2, 스타우로스포린 (스트렙토마이세스 종, 시그마 Cat# 85660-1MG), 백색 코스타 384웰 편평 바닥 플레이트 (VWR Cat# 29444-088), 자가인산화된 AurA 키나제 (하기 참조), 키나제-글로™ (프로메가 Cat# V6712).
원액: -20℃에서 보관된 10 mM 켐프티드 펩티드 (물 중 7.72 mg/mL), 100 mM HEPES 완충액 + 0.015％ Brij 35 (pH 7.5) (1 M HEPES 원액 5 mL + 75 ㎕의 10％ Brij 35 + miliQH20 45 mL), -20℃에서 보관된 10 mM ATP (dH2O 중 5.51 mg/mL) (매일 총 10 mL의 miliQH20 중에 50 ㎕를 희석함 = 50 μM ATP 작업 원액), 100 mM MgCl2, 200 μM 스타우로스포린, 2× 키나제-글로™ 시약 (새로 제조되거나 -20℃에서 보관된 것).
AurA 자가인산화 반응: ATP 및 MgCl2를 각각 10 mM 및 100 mM의 최종 농도로 1 내지 5 mg/mL의 AurA에 첨가하였다. 자가인산화 반응물을 2 내지 3시간 동안 21℃에서 인큐베이션하였다. EDTA를 최종 농도 50 mM로 첨가하여 반응을 중단시키고, 샘플을 액체 N2로 플래쉬 동결시킨 후에 -80℃에서 보관하였다.
384웰 포맷에 대한 표준 검정법 셋업 (키나제 반응액 20 ㎕, 검출 반응액 40 ㎕): 10 mM MgCl2, 0.2 mM 켐프티드 펩티드, 시험 화합물 (DMSO 중) 1 ㎕, 0.3 ㎍/mL 자가인산화된 AurA 키나제, 10 μM ATP, 100 mM HEPES + 0.015％ Brij 완충제. 양성 대조군은 시험 화합물 없이 DMSO를 함유하였다. 음성 대조군은 5 μM의 스타우로스포린을 함유하였다. 키나제 반응은 ATP를 첨가하여 t = 0 시간에 개시하였다. 키나제 반응물을 21℃에서 45분 동안 인큐베이션한 후에 키나제-글로™ 시약 20 ㎕를 각 웰에 첨가하여 키나제 반응을 켄칭시키고 발광 반응을 개시하였다. 21℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, 발광을 플레이트-판독 발광계측기에서 측정하였다.
Met 의 정제
인간 Met의 키나제 도메인을 발현하는 12 L Sf9 곤충 세포 배양물의 절반으로부터 생산된 세포 펠렛을 50 mM Tris-HCl (pH 7.7) 및 250 mM NaCl을 함유하는 완충제 중에 원래의 배양물 1 L 당 대략 40 mL 부피로 재현탁시켰다. 로쉐 컴플리트(Complete), EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 (Cat# 1873580)의 정제 1개를 원래의 배양물 1 L당 첨가하였다. 상기 현탁액을 1시간 동안 4℃에서 교반하였다. 4℃에서 30분 동안 39,800×g에서 원심분리하여 잔해를 제거하였다. 상등액을 500 mL 비커에 경사분리해 넣고, 50 mM Tris-HCl (pH 7.8), 50 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌 중에 미리 평형화시켜 둔 퀴아젠(Qiagen) Ni-NTA 아가로스 (Cat# 30250)의 50％ 슬러리 10 mL를 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 샘플을 4℃에서 적하 컬럼에 붓고, 50 mM Tris-HCl (pH 7.8), 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌의 10배 컬럼 부피로 세척하였다. 각각 50 mM, 200 mM 및 500 mM 이미다졸을 함유하는 동일 완충제의 2배 컬럼 부피를 순차적으로 사용한 단계 구배를 이용하여 단백질을 용출시켰다. 4℃에서 50 mM Tris-HCl (pH 7.8), 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌 중에서 투석하면서 단백질 1 mg 당 40 유닛의 TEV 프로테아제 (인비트로젠 Cat# 10127017)를 사용하여 6× 히스티딘 태그를 밤새 절단시켰다. 상기 샘플을 니켈로 충전되고 50 mM Tris-HCl (pH 7.8), 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌 중에서 평형화된 파마시아(Pharmacia) IMAC 컬럼 (Cat# 17-0409-01) 5 mL에 통과시켜 6× 히스티딘 태그를 제거하였다. 절단된 단백질은 니켈 컬럼에 저친화도로 결합되었고, 이것을 단계 구배로 용출시켰다. 단계 구배는 15％ 및 이후에는 80％의 B액 (A액 = 50 mM Tris-HCl (pH 7.8), 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌; B액 = 50 mM Tris-HCl (pH 7.8), 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 500 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌)으로 각각 4배 컬럼 부피로 수행하였다. Met 단백질은 제1 단계 (15％)에서 용출되었지만, 절단되지 않은 Met 및 절단된 히스티딘 태그는 80％ 분획에서 용출되었다. SDS-PAGE 겔 분석으로 절단된 Met의 존재를 확인한 후에 상기 15％ 분획들을 모아서, 50 mM Tris-HCl (pH 8.5), 150 mM NaCl, 10％ 글리세롤 및 5 mM DTT 중에서 평형화된 아머샴 바이오사이언시스 하이로드(Amersham Biosciences HiLoad) 16/60 수퍼덱스(Superdex) 200 프렙 등급((prep grade) (Cat# 17-1069-01)상에서 겔 여과 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다. 가장 깨끗한 분획들을 합하고, 아미콘(Amicon) 울트라-15(Ultra-15) 10,000 Da MWCO 원심분리 필터 장치 (Cat# UFC901024)에서 원심분리하여 약 10.4 mg/mL로 농축시켰다.
세포 검정
HCT116 세포를 10％ 소 태아 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민 및 100 유닛의 페니실린/100 ㎍의 스트렙토마이신이 보충된 맥코이(McCoy's) 5A 배지 중에 5％ CO2 중 37℃에서 유지하였다.
세포 생존 검정
화합물들을 하기 검정법으로 2벌로 시험하였다:
96웰 XTT 검정: 세포를 96웰 편평 바닥 플레이트에서 다양한 농도의 화합물 (2벌)을 함유하는 성장 배지 중에 72시간 동안 5％ CO2 중 37℃에서 성장시켰다. 출발 세포수는 웰 1개 당 5000개 세포였고, 부피는 120 ㎕였다. 72시간의 인큐베이션 종료 후에, XTT 표지 혼합물 (나트륨 3'-[1-(페닐아미노카르보닐)-3,4-테트라졸륨]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠 술폰산 수화물 및 전자-커플링 시약:PMS (N-메틸 디벤조피라진 메틸 술페이트)의 50:1 용액) 40 ㎕를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 2시간 내지 6시간이 더 지난 후에, 650 nm에서 분광광도계로 측정하였다.
히스톤 - H3 인산화 검정: HCT116 세포를 60×15 mm 디쉬 (팔콘(Falcon)) 1개 당 성장 배지 (맥코이 5A 배지, 10％FBS, 1％ 페니실린-스트렙토마이신) 3 mL 중 1×106개 세포로 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션 (37℃, 5％ CO2)하였다. 다음 날에 화합물을 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션 (37℃, 5％ CO2)하였다. 1시간 후, 세포를 1× PBS로 1회 세척한 후에 상기 플레이트상에서 용해 완충제 (125 mM Tris-HCl (pH 6.8) 및 2× SDS 로딩 완충제) 100 ㎕로 바로 용해시키고 1.7 mL 에펜도르프(eppendorf) 튜브로 옮겨 얼음위에 두었다. 상기 샘플을 대략 5초 동안 초음파처리하고, 95℃ 가열 블럭에 3분 동안 두었다. 가열 후, 상기 샘플을 NuPage 4％ 내지 12％ Bis-Tris 겔 (인비트로젠)에 로딩한 후에 0.45 ㎛ 니트로셀룰로스 막 (인비트로젠)으로 전기영동 이동시켰다. 이동 후, 상기 막을 0.1％ Tween을 함유하는 퀴아젠 차단 완충제 중에 1시간 동안 실온에 두면서 부드럽게 진탕시켰다. 항-포스포-히스톤 H3 (Ser10) 항체 (업스테이트(Upstate) #06-570)를 차단 완충제 중에 1:250으로 희석하여 상기 블럿에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 블럿을 1× PBS + 0.1％ Tween 20으로 3회 세척하였다. 염소 항-토끼 HRP 2차 항체 (잭슨 이뮤노리써치 래보러토리즈, 인크. (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.) #111-035-003)를 차단 완충제 중에 1:3000으로 희석한 후에 1시간 동안 실온에서 첨가하였다. 상기 블럿을 1× PBS + 0.1％ Tween 20으로 3회 세척하고, 수퍼시그날 웨스트 피코(SuperSignal West Pico) 화학발광 기질 (피어스(Pierce) #34078)을 사용한 화학발광으로 가시화하였다.
실시예 25: GTL16 종양 이종이식 모델
재료 및 방법
암컷 무흉선 누드 마우스 (nu/nu, 하를란(Harlan))는 6주 내지 8주령이었고, 연구 시작시의 체중 범위는 18 g 내지 22 g이었다. 상기 동물들은 연구 기간 내내 사료와 물에 자유롭게 접근가능하였다. 마우스를 정적 마이크로 고립 우리 중 조사된 알파-드라이(Alpha-dri)® 베드-오-콥스(bed-o-cobs)® 래보러토리 애니멀 베딩(Laboratory Animal Bedding)에 12시간 명암 주기로 70℉ 내지 74℉에서 40％ 내지 60％ 습도로 수용하였다. 동물과 관련된 모든 절차는 실험 동물의 관리 및 사용에 관한 NIH 지침(NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 맞게 수행하였고, 모든 프로토콜은 사내 동물사용관리 위원회(Internal Animal Care and Use Committee (IACUC))의 승인을 받았다.
웨스턴 블럿 분석 및 약동학적 마커의 정량화: 각각의 종양 대략 100 mg을 2배 부피의 RIPA 완충제 (업스테이트) 및 프로테아제 억제제 (시그마) 중에서 티슈라이저(Tissuelyser) (퀴아젠)로 균질화하였다. 각 용해물 80 ㎍으로 SDS-PAGE를 실시한 후에 웨스턴 블럿 분석을 수행하여 포스포-Met (셀 시그날링(Cell Signalling)를 검출한 후에 이것을 타이푼(Typhoon) 화상형성 시스템 (지이 라이프 사이언시스(GE Life Sciences))을 사용하여 정량화하였다.
종양 이식
사내 셀 바이올로지 디파트먼트(Cell Biology Department)가 배양하고 유지한 GTL-16 종양 세포를 사용하여 이종이식을 시작하였다. 각 시험 마우스에게 혈청-무함유 RPMI 배지 100 ㎕ 중에 현탁시킨 4×106개 세포를 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 대략 150 ㎣가 된 제5일에 종양을 처치군으로 무작위화하였다. 각 투여량 군에는 마우스가 n = 5였다. 종양 부피는 하기 식으로 계산하였다:
종양 부피 = (w2 × l)/2
(여기서, w = 종양의 폭 (mm), l = 종양의 길이 (mm)).
종양 중량은 1 mg을 종양 부피 1 ㎣과 균등하다고 가정하여 예측할 수 있다.
종양 성장 억제 ( TGI ) 분석
TGI는 비히클 처치한 마우스와 약물 처치한 마우스의 평균 종양 부피 사이의 차로부터 계산하여 백분율(％)로 표현하였다:
TGI(％) = [(평균 종양 부피 대조군 - 평균 종양 부피 약물 처치군)/중앙 종양 부피 대조군] ×100.
MTV는 해당 일에 연구에 남아있는 동물의 수 (n)에 대한 평균 종양 부피 (MTV)로 정의된다.
결과
도 1은 연속 14일 동안 3 mg/kg으로 1일 2회 (BID) 경구 (PO) 투여한 경우와 50 mg/kg으로 1일 2회 (BID) 복강내 주사 (IP)로 투여한 경우의 화합물 30의 효과를 보여준다. IP 투여는 무흉선 누드 마우스에서 피하 성장된 GTL16 종양의 성장에 대해 통계적으로 유의한 억제를 생성하였다. 처치는 제5일에 시작하였다. 마지막 처치일에는 3 mg/kg PO 및 50 mg/kg IP 투여가 평균 종양 부피를 비히클 처치군의 평균 종양 부피에 비해 각각 27％ (p < .2743) 및 89％ (p < .0036) 만큼씩 감소시켰다.
도 2는 누드 마우스에서의 GTL16 종양의 종양 성장 억제 (TGI)에 대하여 경구 및 복강내 투여한 화합물 30의 효과를 보여준다. 모든 처치는 종양 세포 이식 후 제5일에 시작하였다. 14일간 투약의 종료시에, 비히클 처치한 마우스와 약물 처치한 마우스의 평균 종양 부피 사이의 차로부터 최종 TGI(％)를 계산하여 비히클 처치한 대조군의 평균 종양 부피에 대한 백분율(％)로 표현하였다.
도 3은 GTL16 종양의 성장에 화합물 30의 경구 및 복강내 투여가 미치는 효과를 보여준다. 암컷 무흉선 누드 마우스에게 4×106개 GTL16 세포를 전달 부피 100 ㎕로 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 종양이 5일 동안 성장하도록 하였다. 마우스에게 연속 14일 동안 1일 2회 3.0 mg/kg을 경구 투여하거나 50.0 mg/kg을 복강내 투여하였다. 연구 종료일에 종양을 온전한 상태로 즉시 절제하여 칭량하였고, 5개의 종양 습윤 중량 (밀리그램)은 1차 효능 종점으로 기능하였다.
도 4는 1, 3, 10, 30 mg/kg씩의 급성 투여로 경구 (PO) 투여한 화합물 124의 효과를 보여준다. 종양의 평균 종양 크기가 약 650 ㎣가 된 제13일에 처치를 수행하였다. 투여량의 투여 후, n = 3 마우스를 T = 15분, 2시간, 6시간, 12시간에 희생시켰다. 종양을 RIPA 완충제 및 프로테아제 억제제 중에서 균질화하였다. 용해물 80 ㎍으로 SDS-PAGE를 실시한 후에 웨스턴 블럿 분석을 수행하여 포스포-Met를 검출하고 타이푼 화상형성 시스템을 사용하여 정량화하였다.
도 5는 0.3, 1, 3, 10 mg/kg씩의 급성 투여로 경구 (PO) 투여한 화합물 87의 효과를 보여준다. 종양의 평균 종양 크기가 약 650 ㎣가 된 제13일에 처치를 수행하였다. 투여량의 투여 후, n = 3 마우스를 T = 1시간, 2시간, 6시간, 12시간에 희생시켰다. 종양을 RIPA 완충제 및 프로테아제 억제제 중에서 균질화하였다. 용해물 80 ㎍으로 SDS-PAGE를 실시한 후에 웨스턴 블럿 분석을 수행하여 포스포-Met를 검출하고 타이푼 화상형성 시스템을 사용하여 정량화하였다.
도 6은 연속 14.5일 동안 1, 3, 10, 및 30 mg/kg으로 1일 2회 (Q12H) 경구 (PO) 투여한 화합물 124의 효과를 보여준다. 처치는 제6일에 시작하였다. 마지막 처치일에는 1, 3, 10, 30 mg/kg PO Q12H 투여가 평균 종양 부피를 비히클 처치군의 평균 종양 부피에 비해 각각 32％ (p = .0079), 55％ (p < .0001), 72％ (p < .0001) 및 79％ (p < .0001) 만큼씩 감소시켰다.
도 7은 누드 마우스에서의 GTL16 종양의 종양 성장 억제 (TGI)에 화합물 124의 경구 투여가 미치는 효과를 보여준다. 모든 처치는 종양 세포 이식 후 제6일에 시작하였다. 14.5일간 투약의 종료시에, 최종 TGI(％)를 비히클 처치한 마우스와 약물 처치한 마우스의 평균 종양 부피 사이의 차로부터 계산하여 비히클 처치한 대조군의 평균 종양 부피에 대한 백분율(％)로 표현하였다.
약어
PO 경구(Per Oral)
Q12H 매 12시간마다
Q24H 매 24시간마다
RPMI 로스웰 파크 메모리알 인스티튜트
(Roswell Park Memorial Institute)
NIH 미국립보건원(National Institute of Health)
IACUC 동물사용관리 위원회(Animal Care and Use Committee)
MTV 평균 종양 부피
PD 약동학
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것임을 이해해야 하며, 이에 비추어 각종 변형과 변화가 당업자에게 암시될 것이며, 이것은 본 출원의 사상과 영역 및 청구 범위 내에 포함된다. 본원에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 어떠한 목적으로도 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure 112009023489470-PCT00277
    상기 식에서,
    A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
    Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며, 여기서의 Q는 1개 내지 3개의 R22로 임의로 독립적으로 치환되고,
    T는 독립적으로 CH2, CH(할로겐), C(할로겐)2, CH((C1-C6)알킬) 또는 C((C1- C6)알킬)2이고,
    X는 N 또는 CR2이고,
    R1 및 R2는 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이며, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이거나, 또는
    R1 및 R2는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
    R3, R6 및 R7은 상기한 바와 같고, R4와 R5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
    R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    R23, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
    R23, R26 및 R27은 상기한 바와 같고, R24와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
    R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 아미노, 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬이고,
    R35는 독립적으로 결합, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    z는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
    R30, R31, R32, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
    R30, R33 및 R34는 상기한 바와 같고, R31과 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하며,
    이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28', R28 ", R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 1개 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 각각의 기는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알 킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐이고,
    Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴이고,
    R1 및 R2가 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이고,
    R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않 은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치 환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐이고,
    Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이고,
    X가 CR2이고,
    R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
    Figure 112009023489470-PCT00278
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    A가 독립적으로
    Figure 112009023489470-PCT00279
    이고,
    Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00280
    Figure 112009023489470-PCT00281
    이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소이고,
    R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00282
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1- C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
    Figure 112009023489470-PCT00283
    인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    A가 독립적으로
    Figure 112009023489470-PCT00284
    이고,
    Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00285
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로 메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00286
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물:
    <화학식 II>
    Figure 112009023489470-PCT00287
    상기 식에서,
    A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤 로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐이고,
    Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴이고,
    R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치 환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되 지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이다.
  7. 제6항에 있어서,
    A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐이고,
    Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
    Figure 112009023489470-PCT00288
    인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    A가 독립적으로
    Figure 112009023489470-PCT00289
    이고,
    Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00290
    이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
    R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00291
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
    Figure 112009023489470-PCT00292
    인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    A가 독립적으로
    Figure 112009023489470-PCT00293
    이고,
    Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00294
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00295
    인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III를 갖는 화합물:
    <화학식 III>
    Figure 112009023489470-PCT00296
    상기 식에서,
    Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴이고,
    R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환 되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이다.
  11. 제10항에 있어서,
    Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치 환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
    Figure 112009023489470-PCT00297
    인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00298
    이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
    R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00299
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
    Figure 112009023489470-PCT00300
    인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00301
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00302
    인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬이고,
    T가 CH2이고,
    R28 및 R28'가 각각 독립적으로 수소이며,
    R35가 -(C1-C6)알킬인 화합물.
  15. Figure 112009023489470-PCT00303
    Figure 112009023489470-PCT00304
    Figure 112009023489470-PCT00305
    Figure 112009023489470-PCT00306
    Figure 112009023489470-PCT00307
    로부터 선택된 화합물.
  16. Figure 112009023489470-PCT00308
    Figure 112009023489470-PCT00309
    Figure 112009023489470-PCT00310
    Figure 112009023489470-PCT00311
    로부터 선택된 화합물.
  17. 단백질 키나제를 제1항의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 Ron 수용체 티로신 키나제, Met 수용체 티로신 키나제, ALK 수용체 티로신 키나제, MER 수용체 티로신 키나제, Tyro3/Sky 수용체 티로신 키나제, AXL 수용체 티로신 키나제, TRKC 수용체 티로신 키나제, ROS 수용체 티로신 키나제, CSF1R/FMS 수용체 티로신 키나제, BRAF 키나제 또는 Raf1 키나제인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 Met 수용체 티로신 키나제인 방법.
  20. 암의 치료가 필요한 인간 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 인간 환자에서 암을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 암이 유방암, 폐암, 흑색종, 결장직장암, 방광암, 난소암, 전립선암, 신장암, 편평 세포암, 교아세포종, 췌장암, 평활근육종, 다발성 골수종, 유두상 신세포 암종, 위암, 간암, 두경부암, 흑색종 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성, 만성 골수성, 급성 림프모세포성, 만성 림프모세포성, 호지킨, 및 기 타 백혈병 및 혈액계 암)인 방법.
  22. 제약상 허용가능한 부형제 중에 제1항의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  23. a) 산성 또는 탈수 조건하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 고리화탈수(cyclodehydration)시키는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009023489470-PCT00312
    .
  24. 제23항에 있어서, 상기 산성 조건이 아세트산, POCl3 또는 트리플루오로메탄술폰산인 방법.
  25. a) 용매 중에서 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 커플링시키는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009023489470-PCT00313
    (여기서, LG는 할로겐 또는 트리플레이트임).
  26. 제25항에 있어서, 상기 용매가 알콜인 방법.
  27. a) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 축합시키는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009023489470-PCT00314
    (여기서, R'는 C1-C6 알킬임).
  28. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    <화학식 IX>
    Figure 112009023489470-PCT00315
    상기 식에서,
    A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
    Q는 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며, 여기서의 Q는 1개 내지 3개의 R22로 임의로 독립적으로 치환되고,
    T는 독립적으로 CH(할로겐) 또는 C(할로겐)2이고,
    X는 N 또는 CR2이고,
    R1 및 R2는 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이며, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이거나, 또는
    R1 및 R2는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
    R3, R6 및 R7은 상기한 바와 같고, R4와 R5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
    R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    R23, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
    R23, R26 및 R27은 상기한 바와 같고, R24와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고,
    R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 아미노, 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬이고,
    R35는 독립적으로 공유 결합, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이고, 여기서의 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    z는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
    R30, R31, R32, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 -O-헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나, 또는
    R30, R33 및 R34는 상기한 바와 같고, R31과 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하며,
    이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28', R28 ", R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 1개 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 각각의 기는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  29. 제28항에 있어서,
    A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐이고,
    Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R1 및 R2가 각각 임의로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR3, -(CH2)jC(O)R3, -(CH2)jC(O)OR3, -(CH2)jNR4R5, -(CH2)jC(O)NR4R5, -(CH2)jOC(O)NR4R5, -(CH2)jNR6C(O)R3, -(CH2)jNR6C(O)OR3, -(CH2)jNR6C(O)NR4R5, -(CH2)jS(O)mR7, -(CH2)jNR6S(O)2R7 또는 -(CH2)jS(O)2NR4R5이고,
    R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않 은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조 [2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34인 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라 지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐이고,
    Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이고,
    X가 CR2이고,
    R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
    Figure 112009023489470-PCT00316
    인 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    A가 독립적으로
    Figure 112009023489470-PCT00317
    이고,
    Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00318
    이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소이고,
    R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00319
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1- C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
    Figure 112009023489470-PCT00320
    인 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    A가 독립적으로
    Figure 112009023489470-PCT00321
    이고,
    Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00322
    인 화합물.
  33. 하기 화학식 X의 화합물:
    <화학식 X>
    Figure 112009023489470-PCT00323
    상기 식에서,
    T는 독립적으로 CH(할로겐) 또는 C(할로겐)2이고,
    A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2- 온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐이고,
    Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되 지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이다.
  34. 제33항에 있어서,
    A가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐이고,
    Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34, 인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    A가 독립적으로
    Figure 112009023489470-PCT00325
    이고,
    Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00326
    이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
    R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00327
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
    Figure 112009023489470-PCT00328
    인 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    A가 독립적으로
    Figure 112009023489470-PCT00329
    이고,
    Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00330
    인 화합물.
  37. 하기 화학식 XI의 화합물:
    <화학식 XI>
    Figure 112009023489470-PCT00331
    상기 식에서,
    T는 독립적으로 CH(할로겐) 또는 C(할로겐)2이고,
    Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되 거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 바이페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 퓨리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 [1,5]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 [1,7]나프티리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-2-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐-3-온, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환 되거나 치환되지 않은 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[4,5-b]피리디닐, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32 또는 -(CH2)jNR33S(O)2R34이다.
  38. 제37항에 있어서,
    Q가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노모노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노디알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 -O-피리디닐이고,
    R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR23, -(CH2)jC(O)R23, -(CH2)jC(O)OR23, -(CH2)jNR24R25, -(CH2)jC(O)NR24R25, -(CH2)jOC(O)NR24R25, -(CH2)jNR26C(O)R23, -(CH2)jNR26C(O)OR23, -(CH2)jNR26C(O)NR24R25, -(CH2)jS(O)mR27, -(CH2)jS(O)2NR24R25 또는 -(CH2)jNR26S(O)2R27이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jS(O)2NR31R32, -(CH2)jNR33S(O)2R34,
    Figure 112009023489470-PCT00332
    인 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    Q가 독립적으로 수소, 클로로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2,
    Figure 112009023489470-PCT00333
    이고, 여기서의 각각의 알킬은 1개 내지 3개의 R22기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서의 w는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 여기서의 2개의 R22기는 -O(CH2CH2)O-의 시클릭 구조를 임의로 형성하고,
    R22가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00334
    이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C10)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jOC(O)NH2, -(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jOC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)O(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)NH2, -(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jS(O)m(C1-C6)알 킬, -(CH2)jS(O)2NH2, -(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jS(O)2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)S(O)2(C1-C6)알킬,
    Figure 112009023489470-PCT00335
    인 화합물.
  40. 제39항에 있어서,
    Q가 독립적으로 (C1-C6)알킬, 퍼플루오로알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 -N[(C1-C6)알킬]2이고,
    R28' 및 R28 "가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이며,
    R35가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -(C1-C6)알킬, -(CH2)jCN, -(CH2)jO(C1-C6)알킬, -(CH2)jOH, -(CH2)jC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jC(O)OH, -(CH2)jNH2, -(CH2)jNH(C1-C6)알킬, -(CH2)jN((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jC(O)NH2, -(CH2)jC(O)NH(C1-C6)알킬, -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jNHC(O)(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jNHSO2(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2CH3, -(CH2)jSO2NH2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬, -(CH2)jSO2N((C1-C6)알킬)2, -(CH2)jSO2NH(C1-C6)알킬(OH), 페닐,
    Figure 112009023489470-PCT00336
    인 화합물.
  41. 하기 화학식 XII의 화합물:
    <화학식 XII>
    상기 식에서,
    Q는 독립적으로 (C1-C6)알킬이고,
    T는 CHF 또는 CF2이며,
    R35는 -(C1-C6)알킬이다.
  42. 하기 목록으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112009023489470-PCT00338
    Figure 112009023489470-PCT00339
    Figure 112009023489470-PCT00340
    Figure 112009023489470-PCT00341
    Figure 112009023489470-PCT00342
    .
  43. 하기 목록으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112009023489470-PCT00343
    Figure 112009023489470-PCT00344
    Figure 112009023489470-PCT00345
    .
  44. 하기 목록으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112009023489470-PCT00346
    Figure 112009023489470-PCT00347
    Figure 112009023489470-PCT00348
    Figure 112009023489470-PCT00349
    .
  45. 하기 목록으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112009023489470-PCT00350
    Figure 112009023489470-PCT00351
    Figure 112009023489470-PCT00352
    Figure 112009023489470-PCT00353
    .
  46. 단백질 키나제를 제27항 내지 제44항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질 키나제의 활성을 조정하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 Ron 수용체 티로신 키나제, Met 수용체 티로신 키나제, ALK 수용체 티로신 키나제, MER 수용체 티로신 키나제, Tyro3/Sky 수용체 티로신 키나제, AXL 수용체 티로신 키나제, TRKC 수용체 티로신 키나제, ROS 수용체 티로신 키나제, CSF1R/FMS 수용체 티로신 키나제, BRAF 키나제 또는 Raf1 키나제인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 Met 수용체 티로신 키나제인 방법.
  49. 암의 치료가 필요한 인간 환자에게 치료 유효량의 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 인간 환자에서 암을 치료하는 방법.
  50. 제약상 허용가능한 부형제 중에 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  51. a) 산성 또는 탈수 조건하에서 하기 화합물 A-48을 고리화탈수시키는 단계
    를 포함하는, 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009023489470-PCT00354
    .
  52. 제51항에 있어서, 상기 산성 조건이 아세트산, POCl3 또는 트리플루오로메탄술폰산인 방법.
  53. a) 용매 중에서 하기 화학식 A-50의 화합물과 하기 화학식 B-50의 화합물을 커플링시키는 단계
    를 포함하는, 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009023489470-PCT00355
    (여기서, LG는 할로겐 또는 트리플레이트임).
  54. 제53항에 있어서, 상기 용매가 알콜인 방법.
  55. a) 하기 화학식 A-52의 화합물을 하기 화학식 B-52의 화합물과 축합시키는 단계
    를 포함하는, 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009023489470-PCT00356
    (여기서, R'는 C1-C6 알킬임).
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