KR20090042976A

KR20090042976A - 글루코즈 수준을 저하시키는 방법

Info

Publication number: KR20090042976A
Application number: KR1020097005581A
Authority: KR
Inventors: 헤첼 거스타인; 살림 유서프
Original assignee: 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 2006-08-28
Filing date: 2007-08-14
Publication date: 2009-05-04
Also published as: AU2007291602A1; NO20090926L; MX2009002091A; EP2059242A1; JP2010501604A; US20080188538A1; BRPI0716411A2; WO2008025450A1; CN101573110A; IL197189A0; AU2007291602B2; CA2661598A1

Abstract

본 발명은 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 글루코즈 수준을 저하시킬 필요가 있는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 투여함을 포함하는, 글루코즈 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다.

라미프릴, 글루코즈 수준을 저하시키는 방법, 이상혈당증, 당뇨병

Description

글루코즈 수준을 저하시키는 방법{Methods of lowering glucose levels}

진성 당뇨병은 제2형 당뇨병을 포함하며 인슐린 분비, 작용 또는 이들 둘다에 있어서의 결함으로 초래되는, 높은 혈당(글루코즈) 수준을 특징으로 하는 대사 질병들의 그룹이다. 제2형 당뇨병을 포함하는, 진단된 진성 당뇨병의 유병률은 현재 증가하고 있다. 당뇨병에 걸린 개개인은 시력상실, 신부전증, 절단, 심근 경색 및 졸중의 위험이 높다. 추가로, 진성 당뇨병은 또한 심혈관(CV) 사망 위험을 남성의 경우 2 내지 3배, 여성의 경우 3 내지 4배 증가시킨다. 진성 당뇨병과 관련된 이러한 질환은 미국에서만 2002년에 1300억 달러를 초과하는 연간 건강관리 비용을 소모한다[참조: Diabetologia, Vol. 47, 1519-1527 (2004)].

당뇨병과 관련된 질환의 발병을 감소시키거나 예방하고, 당뇨병의 발생을 예 방하기 위한 방법을 연구하는 것에 많은 에너지가 집중되고 있다. ACE 억제제 라미프릴이 심혈관 이벤트를 감소시키는데 성공적임을 보이기 위해 수행되었던 심장 결과 예방(HOPE) 연구로부터 생성된 데이터의 재평가시, 결과들은, 또한, 라미프릴이 혈관질환 및 현재의 하나의 추가의 위험 인자 또는 선행된 고혈압, 상승된 총 콜레스테롤, 저 HDL 콜레스테롤, 현재의 흡연, 공지된 미세 알부민 뇨증 또는 선행된 혈관질환의 징후가 있는 환자에서 당뇨병의 발생을 아마도 예방할 수 있음을 시사하였다. HOPE 연구 및 이러한 데이터 재분석은 PCT 출원 제WO0115674호, 유럽 특허 제EP1437131호 및 미국 공개특허공보 제2004/0087645호 및 제2005/0065203호에 기술되어 있다.

PCT 출원 제WO0115674호는 선행된 허혈성 심장질환, 졸중 또는 말초 동맥질환의 병력으로 인하여 심혈관 이벤트의 위험이 높은 환자에서 당뇨병의 발병을 예방하거나 감소시키기 위한 라미프릴의 용도를 기술하고 있다.

유럽 특허 제EP1437131호는 선행된 허혈성 심장질환, 졸중, 말초 동맥질환의 병력으로 인하여 심혈관 이벤트의 위험이 높지만 이미 존재하는 울혈성 심부전이 없는 환자에서 당뇨병의 발병을 예방하거나 또는 감소시키기 위한 라미프릴의 용도를 기술하고 있다.

미국 공개특허공보 제2004/0087645호는 이미 관상 동맥질환, 졸중, 말초 혈관질환 또는 당뇨병과 하나 이상의 기타 위험 인자를 가진 환자에서 심혈관 이벤트를 예방하기 위한 라미프릴의 용도를 기술하고 있다.

추가로, 미국 공개특허공보 제2005/0065203호는 혈관질환의 징후 및 하나 이 상의 기타 위험 인자를 가진 환자에서 당뇨병의 발생을 예방하기 위한 라미프릴의 용도를 기술하고 있다.

그러나, 최근 발견들은, 적어도 이러한 질병들의 일부에 의해 영향을 받고 있는 개개인의 위험도는 당뇨병성 글루코즈 수준뿐만 아니라, 당뇨병 발병 이하(cut-off)의 글루코즈 수준에서도 증가됨을 나타내고 있다. 당뇨병성 글루코즈 수준 이하의 증가된 글루코즈 수준을 가진 개개인은 일반적으로 손상된 글루코즈 내성(impaired glucose tolerance: IGT) 또는 손상된 공복 글루코즈(impaired fasting glucose: IFG)로 진단된다.

IGT 및 IFG 둘다의 유병률은 연령에 따라 증가하며 인종에 따라 다르다. 예를 들어, 40 내지 49세, 50 내지 59세 및 60 내지 74세의 미국인에서 IGT의 유병률은 각각 11.9%, 14.3% 및 20.7%이다. 40 내지 74세에서 IGT 및 IFG의 유병률은 각각 15.8%(남성: 15.2% 및 여성: 16.4%) 및 9.7%이다. 인종별로 시험하는 경우, 비-스페인계 백인, 비-스페인계 흑인 및 스페인계 멕시코 미국인에 대한 유병률은 IGT의 경우 각각 15.3%, 14% 및 20.2%이고, IGF의 경우 각각 9.5%, 9.4% 및 12.2%이다. 캐나다에서, 유럽인, 남아시아인, 중국인 및 원주민의 IGT 유병률은 8 내지 19%이다.

개개인의 글루코즈 수준을 저하시키는 것은 IGT, IGF 또는 당뇨병에 상응하는 수준으로 글루코즈 수준이 증가하는 것을 예방할 수 있고, 증가된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 발생 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, 글루코즈 수준이 증가된 개개인에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법에 대한 요구가 존재한다. 또 한, 증가된 글루코즈 수준과 관련된 건강 질환의 발생 위험을 또한 감소시키는, 글루코즈 수준이 증가된 개개인에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법에 대한 요구가 존재한다.

발명의 개요

본 발명자들은, 글루코즈 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 투여함에 의해 글루코즈 수준이 저하될 수 있음을 발견하였다. 예를 들면, 본 발명자들은, IGT 또는 IFG, 또는 IGT와 IFG 둘다로 진단된 개인들과 같이, 글루코즈 수준이 증가된 개개인에게 라미프릴을 투여함에 의해, 글루코즈 수준이 정상적인 글루코즈 수준으로 저하될 수 있음을 발견하였다. 또한, 당뇨병으로 진단된 개개인들과 같이, 글루코즈 수준이 증가된 개개인에게 라미프릴을 투여함에 의해, 글루코즈 수준은 당뇨병 수준 이하 또는 정상적인 글루코즈 수준으로 저하될 수 있다. 또한, 라미프릴의 투여는 증가된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 발생을 감소시킬 수 있다.

하나의 양태에서는, 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 글루코즈 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 본원에 기술되어 있다. 예를 들면, 이상혈당증(dysglycemia)으로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함으로써, 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 본원에 기술 되어 있다. 또한, 글루코즈 내성이 손상되거나 공복 글루코즈가 손상되거나, 또는 글루코즈 내성 및 공복 글루코즈 둘다가 손상된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함으로써, 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 본원에 기술되어 있다.

또한, 당뇨병에 걸려있고 심혈관질환의 병력은 없는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 글루코즈의 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함으로써, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 본원에 기술되어 있다.

다른 양태에서, 이상혈당증으로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 질환의 발생을 예방하거나 상기 질환의 빈도를 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함으로써, 상승된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 빈도를 감소시키거나 또는 예방하는 방법이 본원에 기술되어 있다. 또한, 글루코즈 내성이 손상되거나 공복 글루코즈가 손상되거나, 또는 글로코즈 내성 및 공복 글루코즈 둘다가 손상된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 질환을 예방하거나 상기 질환의 빈도를 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함으로써, 상승된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 빈도를 감소시키거나 또는 예방하는 방법이 본원에 기술되어 있다.

다른 양태에서는, 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈를 포함하나, 이에 한정되지 않는 이상혈당증 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이 의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함으로써, 상기 환자에서 ALT 수준을 저하시키는 방법이 본원에 기술되어 있다.

또 다른 양태에서는, 이상혈당증 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을, 상기 환자에서 공복 혈장 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 공복 혈장 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 본원에 기술되어 있다.

또한, 손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 5년 이상의 기간 동안 투여함을 포함하는, 당뇨병을 예방하는 방법, 및 손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 5년 이상 동안 투여함을 포함하는, 환자에서 당뇨병의 발병을 지연시키는 방법이 본원에 기술되어 있다.

도 1은 당뇨병, IGT 또는 IFG, 또는 IGT와 IFT 둘다를 가진 연구 참여자의 퍼센트, 및 DREAM 연구 종료시의 정상적인 글루코즈 수준을 도시한다.

도 2는 위약 그룹과 비교하여, 공복 및 부하 2시간후에 정상적인 글루코즈 수준을 달성하는 라미프릴 그룹에 있어서 개개인의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 회귀 추정량을 나타낸다.

도 3은 위약 그룹과 비교하여, 라미프릴 그룹에 있어서 당뇨병이 발생한 개개인의 카플란-마이어 추정량을 나타낸다.

정의

본원에 사용된 것으로서 용어 "심혈관 이벤트(들)"는 사람을 포함하는 환자의 심장 또는 혈관의 임의의 부분 또는 부위를 포함하거나 이에 관련된 임의의 질환, 질병, 병, 장애, 상태, 증상 또는 발생을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "혈관"은 혈액이 순환하는 임의의 혈관을 포함하는 것으로 정의된다. 이러한 심혈관 이벤트는 예를 들면, 동맥 확장, 동맥 협소화, 말초 동맥질환, 죽상경화성 심혈관질환, 고혈압, 협심증, 불규칙적 심박동, 부적절한 빠른 심박동, 부적절한 느린 심박동, 협심증, 심장 발작, 심근경색, 일시적인 허혈성 발작, 심장 비대, 심부전, 울혈성 심부전, 심근 약화, 심근의 염증, 전체적인 심장 박동 약화, 심장 판막 누출, 심장 판막 협착(충분히 확장되지 않음: failure-to-open fully), 혈관재형성, 심실부정맥, 심장 판막 첨판의 감염, 심박 정지, 무증상 좌심실 기능장애, 뇌혈관 사고, 졸중, 심혈관 사망 또는 심실 부정빈맥을 포함한다.

용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 이러한 질환으로 진단되거나 또는 영향받은 환자에서의 질환의 임의의 치료를 말하며, (a) 질환으로 진단되거나 영향받은 환자의 보호; (b) 질환으로 진단되거나 또는 영향받은 환자의 치료 또는 치유; (c) 환자에서 질환의 퇴행 유발; (d) 환자에서 질환의 추가의 발생 또는 진행의 정지; (e) 환자에서 질환의 과정 지연; (f) 환자에서 질환의 증상의 완화, 개선, 감소 또는 정지; (g) 환자에서 질환에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 증상들의 완화, 감소 또는 정지; 또는 (h) 환자에서 질환에 의해 유발되거나 이와 관련된 에피소드의 빈도, 횟수 또는 중증도의 감소를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

용어 "예방하다", "예방된", "예방하는" 또는 "예방"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이러한 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 이러한 질환으로 영향을 받지 않았거나 이러한 질환으로 진단되지 않은 환자에서 아무 것도 발생되지 않은 경우, 환자에서 질환의 임의의 예방 또는 질환의 예방에 대한 임의의 기여 또는 질환의 진행을 말한다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예를 들어, 비-영장류(예: 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼 또는 기니아 피그) 또는 영장류(예: 원숭이 및 사람), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다. 추가로, 본원에 사용된 것으로서, 사람과 같은 "환자", "개개인", "대상체" 및 "포유동물"은 상호교환적으로 사용되며 의사의 보호하에 있는 개개인에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 것으로서, "치료학적 유효량(들)"이라는 말은, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우, 타당한 의학적 판단의 범위내에서 심각한 효과, 역효과 또는 기타 치료를 제한하는 부작용(적당한 이익/위험 비율에서)을 유발하지 않으면서, 본 발명의 목적과 일치하는 유리한 약리학적 효과 또는 치료학적 개선을 달성할 약물의 임의의 양을 의미한다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "약"은 대략 또는 근접한 또는 근처를 의미한다. 예를 들어, 용어 "약"이 특정 용량 또는 범위와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "약"은, 특정 용량 또는 범위가 적절한 용량 또는 범위라는 것과, 실제로 특정된 양 또는 범위뿐만 아니라, 인용된 양 또는 범위를 다소 벗어나는 또한 안전하고 효과적인 양일 수 있는 양 또는 범위를 포함한다는 것을 나타낸다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "~로써", "포함하는", "포함하다", "를 포함하는", "함유하는", "함유하다", "함유된", "관여하는", "관여하다", "관여된" 및 "~와 같은"은 제한되지 않은 개방적인 의미로 사용된다.

"약제학적으로 허용되는"이라는 말은, 변형된 명사가 약제학적 제품에서 사용하기에 적절함을 의미하기 위해 본원에서 형용사적으로 사용된다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 특정 화합물의 유리 산 및/또는 염기의 생물학적 유효성을 유지하는 염을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 필아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함한다. 몇몇의 공식적으로 인정된 염은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publ. Co., Easton]에 열거되어 있다.

"이상혈당증"은 비정상인 혈액 글루코즈 수준을 말한다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 글루코즈 수준은 상승되어 있다. 이상혈당증은 당뇨병 초기 글루코즈 수준, 손상된 공복 글루코즈 또는 손상된 글루코즈 내성을 포함한다.

"당뇨병 초기 글루코즈 수준"은 정상적인 글루코즈 수준보다는 높으나 당뇨병으로 분류하기에는 충분히 높지 않은 글루코즈 수준을 말한다. 당뇨병 초기 글루코즈 수준은 약 100mg/dl 이상인 글루코즈 수준을 말한다.

"손상된 글루코즈 내성" 또는 IGT"는 75g 글루코즈 부하 2시간후 혈장 글루코즈 수준이 약 7.8 내지 11.0 mmol/l(140 내지 199 mg/dl)인 것을 말한다.

"손상된 공복 글루코즈" 또는 "IFG"는 공복 혈장 글루코즈 수준이 6.1 내지 6.9 mmol/l(110 내지 125 mg/dl)인 것을 말한다.

"정상적인 글루코즈 수준"은 비정상인 것으로 고려되지 않는 글루코즈 수준을 말한다. 정상적인 글루코즈 수준은 정상적인 글루코즈 내성 및 정상적인 공복 글루코즈 수준을 포함할 수 있다.

"정상적인 글루코즈 내성"은 글루코즈 수준이 손상된 글루코즈 내성 수준 이하인 것, 즉 75g 글루코즈 부하 2시간후 혈장 글루코즈 수준이 7.8 mmol/l(140 mg/dl) 이하인 것을 말한다.

"정상적인 공복 글루코즈"는 공복 혈장 글루코즈 수준이 손상된 공복 글루코즈 미만, 즉, 6.1mmol/l(110mg/dl) 미만인 것을 말한다.

"당뇨병" 또는 "진성 당뇨병"은 경구 글루코즈 내성 시험(OGTT) 2시간 후 글루코즈 수준이 11.1 mmol/l [200 mg/dl] 이상인 것을 말한다. "당뇨병" 또는 "진성 당뇨병"은 또한 공복 혈장 글루코즈(FPG)가 7.0 mmol/l [126 mg/dl] 이상인 것을 말한다. 그러나, 7.0 mmol/l [126 mg/dl] 미만의 값이 진성 당뇨병을 배제하지는 않는다(즉, 이전에 진성 당뇨병으로 진단되지 않은 사람의 50% 이하는 FPG가 7.0 mmol/l [126 mg/dl] 미만이다).

라미프릴

라미프릴은 안지오텐신 II의 생산을 저하시킴으로써 동맥을 확장시키는 동시에 동맥 근육을 완화시키고, 심장이 혈액을 박출하는 것을 용이하게 하며, 보다 많은 혈액을 보다 큰 통로로 박출시켜 혈류가 증가되도록 하는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제이다.

라미프릴, 즉, 5개의 키랄 중심을 갖고 32개의 상이한 에난티오머 형태를 갖는 2-아자-바이사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카복실산 유도체는 활성 대사산물 라미프릴라트의 전구약물이다. 라미프릴은 체내에서 에스테르 그룹이 간에서 분해되어 라미프릴라트로 전환된다. 라미프릴의 화학명은 (2S, 3aS, 6aS)-1[(S)-N-(S)-1-카복시-3-페닐프로필]알라닐]옥타하이드로사이클로-펜타[b]피롤-2-카복실산, 1-에틸 에스테르이며 이는 다음의 화학구조를 갖는다:

라미프릴은 미국에서 상품명 Altace^®로 시판되고 있으며 특히 해외에서 상품명 Delix^®하에 시판되고 있다. Altace^®(라미프릴)은 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg의 라미프릴을 함유하는 경구 투여용의 경질 쉘 캅셀제로서 공급된다.

라미프릴 및 라미프릴의 제조 및 사용 방법은, 모두 전문이 본원에 참조로 인용된, 미국 특허 제4,587,258호, 제5,061,722호 및 제5,403,856호에 기술되고 청구되어 있다. 라미프릴의 제법은 또한 전문이 본원에 참조로 인용된 유럽 특허 제0 079 022 A2호 및 제0 317 878 A1호에 기술되어 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물은, 라미프릴이 언급되는 경우, 라미프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 포함하는 것으로 의도됨에 유의하여야 한다.

치료 방법

본원에는 치료량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 기술되어 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 방법은 이상혈당증으로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함으로써, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법을 포함한다.

특정 양태에서, 본원에는 손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다를 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 또한 기술되어 있다.

환자는 심혈관질환의 병력이 없는 개개인을 포함할 수 있다. 글루코즈 수준은 공복 혈장 글루코즈 수준 또는 부하 2시간후 글루코즈 수준을 포함한다. 예를 들면, 본원에는 이상혈당증 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 상기 환자에서 공복 혈장 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함으로써 공복 혈장 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 기술되어 있다. 본원에 기술된 특정 양태에서, 글루코즈 수준은 정상적인 글루코즈 수준으로 저하된다. 예를 들면, 글루코즈 수준은 정상적인 공복 혈장 수준 또는 정상적인 부하 2시간후 글루코즈 수준으로 저하될 수 있다.

또한, 본원에는 당뇨병이 있고 심혈관질환의 병력은 없는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법이 기술되어 있다.

본원에 기술된 방법은 또한 이상혈당증으로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 질환의 발생을 예방하거나 빈도를 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 상승된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 발생을 예방하거나 빈도를 감소시키는 방법을 포함한다. 환자는 손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다와 같은 이상혈당증이 있거나 또는 진단된 개개인을 포함할 수 있다. 환자는 심혈관질환의 병력이 없는 개개인을 포함할 수 있다.

또한, 본원에는 당뇨병이 있고 심혈관질환의 병력이 없는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 질환의 빈도를 감소시키거나 예방하는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 상승된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 발생을 예방하거나 빈도를 감소시키는 방법이 기술되어 있다.

이러한 질환은 심혈관 이벤트, 신장 이벤트, 안구 합병증 및 절단을 포함할 수 있다. 심혈관 이벤트의 예는 심근 경색, 졸중, 심혈관 관련 사망, 심부전, 협심증, 혈관재형성, 심실 부정맥, 급성 선천성 허혈성 심장질환 또는 심방 부정빈맥을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 신장 이벤트의 예는 신장병증 또는 신부전을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

다른 질환은 간 염증을 포함한다. 간 염증은 ALT 수준으로 측정할 수 있다. 본원에 기술된 특정 양태에서, 간 염증의 발생의 감소는 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 투여하여 ALT 수준을 감소시킴으로써 달성할 수 있다. 예를 들어, 본원에는 손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다와 같은 이상혈당증이 있는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을, 상기 환자에서 ALT 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 ALT 수준을 저하시키는 방법이 기술되어 있다. 환자는 심혈관질환의 병력이 없는 개개인을 포함할 수 있다.

또한 본원에는 손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 3년 이상의 기간 동안 투여함으로써 당뇨병을 예방하는 방법이 기술되어 있다. 또한, 본원에는 손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 3년 이상의 기간 동안 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 당뇨병의 발병을 지연시키는 방법이 기술되어 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 치료학적 유효량의 라미프릴은 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 15년, 20년 이상의 기간 동안 투여할 수 있다.

조성물

본원에 제공된 방법에 사용되는 라미프릴은 당해 분야에 공지된 임의의 조성물(예를 들면, 약제학적 조성물) 속에 혼입될 수 있다. 본원에 제공된 방법에 적합한 라미프릴은 피복되지 않거나 피복 형성 물질로 피복될 수 있는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 당해 분야에 공지된 라미프릴의 어떠한 형태일 수 있다.

본원에 제공된 방법에 적합한 피복되지 않은 라미프릴은 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH: 독일 프랑크푸르트 암 마인 소재]로부터 입수되는 라미프릴을 포함한다. 본원에 제공된 방법에 적합한 피복된 라미프릴은 당해 분야에 공지된 어떠한 피복된 라미프릴일 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법에 적합한 피복된 라미프릴은 적합한 피복 형성 물질로 피복된 라미프릴 입자를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 방법에 적합한 피복된 라미프릴은 피복 형성 물질로 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 도포될 수 있다. 라미프릴 입자는 피복된 라미프릴 미세 또는 나노입자, 피복된 라미프릴 결정성 입자, 피복된 개개의 라미프릴 결정 및 피복된 라미프릴 응집체, 과립 또는 비드를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 라미프릴 응집체의 하나의 적합한 유형은 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하[독일 프랑크푸르트 암 마인 소재]에 의해 제조된 GE피복된 라미프릴 응집체이다. 이러한 GE피복된 라미프릴 응집체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 중합체 피복물로 피복된 라미프릴 응집체이다(1.192 mg GE피복된 과립 = 1.0 mg 라미프릴). 본원에 제공된 방법에 적합한 피복된 라미프릴 입자는, 또한 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,061,722호; 제5,151,433호; 제5,403,856호; 및 제5,442,008호, 미국 가특허원 제60/625,270호 및 공동-계류중인 미국 공개특허공보 제20060134213호 및 제20060159742호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본원에 제공된 방법에 유용한 조성물은 또한 피복된 라미프릴 입자를 포함하는 약제학적 등급의 무수 라미프릴 분말을 함유할 수 있다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 유용한 약제학적 조성물은, 라미프릴이 라미프릴-디산 및 라미프릴-DKP와 같은 분해 생성물로의 분해에 대해 실질적으로 안정한 라미프릴을 포함한다. 또한, 본원에 제공된 방법에 유용한 라미프릴 조성물은 개선된 안정성 및 보관-수명을 가질 수 있다. 이러한 개선된 안정성은, 라미프릴 조성물이 다른 라미프릴 제형과 비교하여 라미프릴의 유효성 및 생체이용률을 개선시키고 효능을 유지할 수 있도록 한다.

본원에 제공된 방법에 유용한 안정화된 라미프릴 조성물 및 이의 제조 방법은 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허공보 제2006/0134213 A1호에 기술되어 있다.

하나의 양태에서, 본원에 제공된 방법에 유용한 약제학적 조성물은, 라미프릴 조성물이 최초로 제형화된 날로부터 약 36개월 이상 동안 매월 평균적으로, 실온에서 라미드릴의 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.095% 미만의 라미프릴의 분해율을 갖는다. 특정의 적합한 약제학적 조성물은 연장된 기간 동안 매월 평균적으로, 실온에서 라미프릴의 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.085% 미만의 라미프릴-DKP가 형성되거나, 이러한 연장된 기간 동안 매월 평균적으로, 실온에서 라미프릴의 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.055% 미만의 라미프릴-DKP가 형성되거나, 또는 연장된 기간 동안 매월 평균적으로, 실온에서 라미프릴 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.042% 미만의 라미프릴-DKP가 형성된다.

본원에 제공된 방법에 유용한 라미프릴 조성물은, 처음 약 3개월 동안에 라미프릴 총 중량의 약 0.3% 미만, 그리고 처음 3개월 후 적어도 약 36개월의 기간 동안에 라미프릴의 총 중량의 약 2.0% 미만의 라미프릴-DKP가 형성될 수 있다. 본원에 제공된 방법에 유용한 라미프릴 조성물은 처음 약 3개월 동안에 라미프릴의 총 중량의 약 0.3% 미만, 그리고 처음 3개월의 기간 후 적어도 약 36개월의 기간 동안에 라미프릴의 총 중량의 약 1.5% 미만의 라미프릴-DKP가 형성될 수 있다.

하나의 양태에서, 본원에 제공된 방법에 유용한 조성물은, 라미프릴-DKP로의 라미프릴 분해율이, 조성물이 형성된 후 처음 약 3개월 동안에 라미프릴의 총 중량의 약 0.3% 미만인 라미프릴을 포함한다.

다른 양태에서, 본원에 제공된 방법에 유용한 조성물은, 라미프릴-DKP로의 라미프릴 분해율이, 조성물이 형성된 후 처음 약 6개월 동안에 라미프릴의 총 중량의 약 0.75% 미만인 라미프릴을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본원에 제공된 방법에 유용한 조성물은, 라미프릴-DKP로의 라미프릴 분해율이, 조성물이 형성된 후 처음 약 36개월 동안에 라미프릴의 총 중량의 약 3.0% 미만인 라미프릴을 포함한다.

본원에 제공된 방법에 유용한 약제학적 조성물은 또한 임의의 적합한 유형의 단위 투여형으로의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 첨가제는 배합제, 희석제, 결합제, 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 가용화제, 위킹제(wicking agent), 냉각제, 보존제, 안정화제, 감미제, 풍미제, 중합체 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

배합제는 약물의 분해를 현저히 감소시키고 약물을 안정화시키는 전-배합 및 공동-분쇄에 적합한 임의의 물질일 수 있다. "배합제"라는 말은 "배합 화합물"과 상호교환적이다. 배합제는 라미프릴을 피복시킬 수 있고 분해율을 감소시킬 수 있다.

본원에서 고려되는 배합제는 중합체, 전분, 스테아레이트, 실리카, 왁스(분쇄된 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트), 계면활성제, 및 지방산(하나의 양태에서, 이는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 8개 탄소 또는 그 이상의 쇄 길이를 갖는다)을 포함한다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법에 유용한 조성물에 적합한 배합제는 장쇄 지방산-함유 글리세롤 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 배합제는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 망간 스테아레이트, 마크로골 스테아레이트 에테르, 팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 루이신, 스테아르산, 세틸 알코올, 라우릴 알코올, 아밀로펙틴, 폴록시머 또는 이들의 배합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 가장 바람직하게는, 배합제는 글리세릴 베헤네이트이다.

배합제는 총 조성물의 적어도 약 0.1중량% 이상으로 존재할 수 있다. 특정 양태에서, 배합제는 약 0.5중량% 이상으로 존재한다. 다른 특정 양태에서, 배합제는 약 1.0중량% 이상으로 존재한다. 다른 특정 양태에서, 배합제는 약 2.0중량% 이상으로 존재한다. 특정한 바람직한 양태에서, 배합제는 약 3.0중량% 이상으로 존재한다. 다른 특정한 양태에서, 배합제는 약 4.0중량% 이상(예를 들면, 5 및 10중량%)으로 존재한다.

배합제는 총 조성물의 적어도 0.1중량% 이상으로 존재할 수 있다. 특정 양태에서, 배합제는 0.5 중량% 이상으로 존재한다. 다른 특정 양태에서, 배합제는 1.0중량% 이상으로 존재한다. 다른 특정 양태에서, 배합제는 2.0중량% 이상으로 존재한다. 특정한 바람직한 양태에서, 배합제는 3.0중량% 이상으로 존재한다. 다른 특정 양태에서, 배합제는 4.0중량% 이상(예를 들면, 5 및 10중량%)으로 존재한다.

또한, 배합제는 라미프릴에 대해 약 1:10 내지 약 10:1의 비로 존재할 수 있다. 배합제는 라미프릴에 대해 약 1:5 내지 약 5:1 또는 약 1:2 내지 2:1의 비로 존재할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 유용한 약제학적 조성물은 라미프릴 및 배합제를 포함하며, 여기서, 라미프릴은 배합제에 의해 피복된다. 라미프릴은 배합제에 의해 실질적으로 피복될 수 있다. 라미프릴은, 배합제가 라미프릴을 피복하는 경우 실질적으로 피복되며, 여기서, 라미프릴의 분해율은 낮거나 0이다. 예를 들어, 배합제에 의해 피복된 라미프릴은 약 50% 내지 100%, 약 75% 내지 100%, 약 85% 내지 100%, 또는 약 95% 내지 100%일 수 있다.

부형제의 예는 아카시아, 알긴산, 크로스카르멜로즈, 젤라틴, 젤라틴 하이드로실레이트, 만니톨, 플라스돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 슈크로즈 및 크실리톨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 몰딩된 또는 압착된 정제 제형의 경우, 사용될 수 있는 적합한 부형제는 비정질 락토즈, 베타 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 디칼슘 포스페이트, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다.

추가의 안정화제 또는 보존제의 예는 파라하이드록시벤조산 알킬 에스테르, 항산화제, 항진균제 및 당해 분야에 공지된 다른 안정화제/보존제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

착색제의 예는 수용성 염료, 알루미늄 레이크, 이온 옥사이드, 천연 색소, 티탄 옥사이드 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

희석제 또는 충전재의 예는 수용성 및/또는 수불용성 타정 충전제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 수용성 희석제는, 직접 압착가능한 물질의 형태(평균 입자 크기는 약 100 내지 약 500 마이크론이다)로, 분말 형태(평균 입자 크기는 약 100 마이크론 미만이다)로 또는 이들의 혼합물로, 탄소수 13 미만의 폴리올로부터 구성될 수 있다. 폴리올은 바람직하게는 만니톨, 크실리톨, 소르비톨 및 말티톨을 포함하는 그룹 중에서 선택된다. 수불용성 희석제는 미세결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈계 유도체 또는 예비-젤라틴화된 전분과 같은 전분일 수 있다. 특히 바람직한 희석제는 락토즈 일수화물 및 마그네슘 옥사이드와 같이, 수분 함량이 최소인 것들이다.

붕해제의 예는 가교-결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 크로스포비돈 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 붕해제의 일부는 PPI, 콜린성 효능제, 두정엽 활성화제 및/또는 제산제 과립의 제조에 사용될 수 있다.

윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 이의 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속 염, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마크로골 6000, 글리세릴 베헤네이트, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, Cab-O-Sil, 실로이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 염화나트륨, 마그네슘 라우릴 설페이트, 활석 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 윤활제의 일부는 과립화의 다른 성분과 배합되어 과립화되는 내부 고체 윤활제로서 사용될 수 있다. 그 외의 윤활제는 최종 배합물내 과립의 외부를 피복하는 캡슐화 또는 압착 직전에 최종 배합된 물질내로 가해질 수 있다.

팽윤제의 예는 전분; 중합체; 미세결정성 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 에틸 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈계 물질; 밀납 왁스와 같은 왁스; 검 및 젤라틴과 같은 천연 물질; 또는 이들 중 어느 것의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

중합체의 예는 폴리사카라이드, 셀룰로즈, 및 폴리비닐 피롤리돈 및 플라스틱과 같은 유기 부분을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

셀룰로즈의 예는 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록실프로필-메틸셀룰로즈, 하이드로시에틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 석시네이트 프탈레이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 석시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘 디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본원에 제공된 방법에 유용한 본 발명의 조성물을 사용하기에 적합할 수 있는 다른 중합체는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 상용 등급의 이러한 중합체는 메타크릴레이트, 아크릴레이트, 카복실산 관능화된 폴리메타크릴레이트 및 카복실산 관능화된 폴리아크릴레이트와 같은 카복실산-관능화된 비닐 중합체, 아민-관능화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트의 공중합체인 EUDRAGIT^® 계열; 젤라틴 및 알부민과 같은 단백질, 및 전분 글리콜레이트와 같은 카복실산 관능화된 전분, 카복실산 관능화된 폴리메타크릴레이트, 카복실산 관능화된 폴리아크릴레이트, 아민-관능화된 폴리아크릴레이트, 아민-관능화된 폴리메타크릴레이트, 단백질, 카복실산 관능화된 전분, 및 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클릭아미도로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 반복 단위에 적어도 일부분의 가수분해되지 않은(비닐 아세테이트) 형태를 갖는 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 알킬아실옥시-함유 반복 단위 또는 사이클릭아미도-함유 반복 단위; 반복 단위에 적어도 일부분의 가수분해되지 않은 형태를 갖는 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함한다.

풍미제는 상이한 텍스쳐제 또는 첨가제와 함께, 신속한 작용 및 장기 지속되는 단맛의 조합을 제공하고 구강내에서 "라운드한 느낌(round feeling)"을 갖도록 유리하게 선택될 수 있다. 냉각제를 또한 가하여 입안 느낌을 개선시키고 풍미 및 감미와의 상승효과를 제공할 수 있다. 각종의 다른 물질이 피복제로서 존재하거나, 또는 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 캅셀제는 쉘락, 당 또는 이들 둘다로 피복할 수 있다.

투여

본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용된 라미프릴은 치료학적 효과를 달성할 투여량으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 라미프릴은 약 0.0001mg/일 내지 1000mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 라미프릴은 약 0.001mg/일 내지 750mg/일, 또는 약 0.01mg/일 내지 500mg/일, 또는 약 0.1mg/일 내지 250mg/일, 또는 약 0.1mg/일 내지 100mg/일, 또는 약 1.25mg/일 내지 50mg/일, 또는 약 1.25mg/일 내지 20mg/일로 투여된다. 특정 양태에서, 라미프릴은 1.25mg/일, 2.5mg/일, 5mg/일, 10mg/일, 15mg/일 또는 20mg/일의 양으로 투여된다.

라미프릴은 또한 약 0.000001mg/kg/일 내지 15mg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 라미프릴은 약 0.00001mg/일 내지 10mg/kg/일, 또는 약 0.0001mg/일 내지 5mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 3mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 1mg/kg/일로 투여된다.

본원에 제공된 방법에 사용되는 라미프릴은 당해 분야에 공지된 어떠한 방법으로도 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척수내, 흉골내, 정맥내, 피내, 복강내, 문맥내, 동맥내, 경막내, 경점막, 관절내 및 흉막내), 경피(즉, 국소), 경막외, 점막(예를 들면, 비강내) 주사 또는 주입, 및 경구, 흡입, 폐 및 직장 투여를 포함한다. 경구 투여는 예를 들면, 환자에게 고체 또는 액체 경구 투여형을 구강 또는 위 공급 튜브, 십이지장 공급 튜브, 비위(ng) 튜브, 위루술, 또는 GI 관내에 위치한 다른 유치(indwelling) 튜브를 통해 투여함으로써 달성할 수 있다.

투여 방식에 따라서 라미프릴은 좌제, 현탁액제, 액제, 산제, 크림제, 경피 패취 및 데포트 속에 혼입시킬 수 있다. 본원에 제공된 방법에 유용한 경구 약제학적 조성물은 일반적으로 각각 정제, 캅셀제, 산제, 현탁 정제, 저작가능한 정제, 신속 용융 정제, 캅셀제, 예를 들면, 단일 또는 이중 쉘 젤라틴 캅셀제, 정제-충전된 캅셀제, 발포성 산제, 발포성 정제, 펠릿제, 입제, 액체, 액제 또는 좌제와 같은 개별 투여형 또는 다중 단위 투여형이다.

본원에 제공된 방법에 유용한 약제학적 조성물이 정제 또는 캅셀제로 형성되는 경우, 정제 또는 캐플릿(caplet)은 스코어링(scoring)될 수 있고 이들은, 본원에 제공된 방법의 목적에 위배되지 않는 한, 환형, 사각형, 직사각형, 타원형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형 또는 삼각형과 같은 임의의 적합한 모양 및 크기일 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 정제-충전된 캅셀제가 선택되는 경우, 이와 함께 이용된 정제는 (a) 상부-피복 또는 캅셀을 통한 캡슐화를 허용하는 캅셀제에 상응하거나 또는 (b) 캅셀제 내부에 쉽게 들어맞는 모양으로 형성될 수 있다.

경구 약제학적 조성물은 라미프릴을 약 0.001 mg 미만 내지 약 200 mg 미만, 또는 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 또는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 50 mg과 같은 임의의 치료학적 유효량으로 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 용량 범위는 하루에 환자당 약 1.25 mg 내지 약 20 mg일 것이다.

예로서, 본원에 제공된 방법에 유용한 경구 단위 투여형 또는 조성물은 라미프릴을 약 1.25 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 12.5 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 함유할 수 있다. 물론, 특정 단위 투여형 및 양이, 특정 1일 용량 및 치료 효과를 달성하기 위해 사용되는 바람직한 투여 빈도에 맞게 선택될 수 있다.

1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 정제, 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 캐플릿, 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 캅셀제 및 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 정제-충전된 캅셀제가 특히 관심대상이다.

본 발명의 방법과 일관되어, 본원에 논의된 이들 및 다른 투여형을 하루에 1회, 2회 또는 그 이상 투여하는 방법으로 하루중 어떠한 시간에 환자에게 투여할 수 있다.

본원에 제공된 방법에 유용한 조성물중 라미프릴의 용량은 변할 수 있다. 라미프릴은 치료가 요구되는 환자에게 최적의 약제학적 효능을 제공할 용량으로 투여될 수 있다. 선택된 용량은 목적한 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속기간에 따라 달라진다. 투여량은 질병의 특성 및 중증도, 환자의 체중, 환자가 따르는 특정 식이, 병용 약물 및 당해 분야의 숙련가에 의해 인지된 기타 요인에 따라 환자마다 달라질 것이다. 상기 요인을 기준으로, 정확한 용량은 환자의 상태에 의존하며 숙련된 임상의의 판단에 의해 결정된다. 일반적으로 체중 kg당 약 0.010 내지 약 1.5 mg의 라미프릴 1일 용량 수준이 포유동물 환자, 예를 들면, 체중이 약 70kg인 사람에게 매일 투여된다. 라미프릴 용량 범위는 일반적으로 단일 또는 수회 투여량으로 투여되는, 환자당 1일에 약 1.25 mg 내지 50 mg일 것이다.

그럼에도 불구하고, 본 발명의 방법에 따라 사용되는 라미프릴의 안전하고 효과적인 양은 치료되는 특정 상태 및/또는 증상, 치료되는 환자의 연령, 체중 및 신체적 상태, 상태 및/또는 증상의 중증도, 치료 지속기간, 병용 치료요법의 특성, 사용된 특정 투여형, 사용된 특정 약제학적으로 허용되는 담체, 및 주치의의 지식 및 전문지식내 유사 요인들에 따라 달라질 것이다. 라미프릴의 대표적인 안전하고 효과적인 양은 하루에 1회 이상 투여되는, 본원에 언급된 양들을 포함한다.

DREAM 임상 시험

방법

DREAM은, 안지오텐신 전환 효소-억제제 라미프릴 또는 티아졸리딘디온(TZD) 로시글리타존이 진성 당뇨병의 발병을 예방하는지, 그리고 라미프릴이 글루코즈 수준이 상승된 환자에서 글루코즈 수준을 정상적인 글루코즈 수준으로 회복시키는지를 측정한 대규모, 국제적인, 다기관, 무작위적인 이중-맹검 위약-대조 시험이다.

IGT 또는 IFG, 또는 IGT와 IFG 둘다를 가진 총 5269명의 참가자를 모집하였다. 참가자는 무작위화후 평균 3년 동안 참여하였다. 참가자는 2001년 7월에서 2003년 8월 사이에 등록되었다. 모든 적격 참가자는 30세 이상이며 IGT 및/또는 IFG를 가졌다. 참가자는 당뇨병 병력(임신 제외), 심혈관질환 또는 ACE-억제제 또는 TZD에 대한 불내성을 갖지 않았다. 제외 기준은 표 1에 나타낸다.

기준	기준의 정의
약물 사용	a) ACE-I 및/또는 TZD의 현재 사용 및 이러한 의약의 중지 불가능 b) ACE-I에 대한 공지된 과민증 c) 임신동안을 제외하고 항당뇨병 의약의 선행된 사용 d) 전신적 글루코코르티코이드 또는 니아신의 사용
심혈관질환	a) <40%로 알려진 박출 계수 또는 울혈성 심부전, 또는 존재하는 임상 CV 질병(선행된 MI 또는 졸중; >=2 주요 관상 동맥내 >50% 협착, 또는 >=2mm의 ST 강하를 갖는 협심증, 또는 양성 핵 시험, 선행된 관상 혈관형성술, 스텐트 또는 바이패스(bypass); 선행된 사지 바이패스 또는 혈관 혈관형성술 또는 >50% 협착의 혈관조영 증거, 또는 발목/팔 압력 <=0.8을 갖는 간헐적인 파행) b) ACE 억제제 또는 안지오텐신 2 수용체 차단제가 요구되는 조절되지 않는 고혈압
기타 기준	a) 당뇨병 병력(임신성 진성 당뇨병 제외) 또는 항당뇨병성 약물치료력 b) 신장 또는 간 질병 i) 신장 동맥 협착 ii) 크레아티닌 제거율 <0.6 ml/s 또는 혈청 크레아티닌 ≥ 200 μmol/l iii) 임상적 단백뇨(딥스틱(dipstick) 검사상 ≥1+ 단백뇨 또는 ≥300 mg의 알부민뇨/일) iv) 측정된 알라닌 트랜스퍼라제(ALT) ≥ 정상의 상한치의 2.5배 v) 황달, 만성 간염, 선행된 간 이식을 포함하는 활동성 간 질환 c) 기대 수명이 < 5년이거나 참여를 방해할 수 있는 주요 질환 d) 다른 실험 약물의 사용 e) 임신부 또는 신뢰할 수 있는 피임을 사용할 의도가 없음(가임 여성은 무작위화 전에 임신 검사를 할 것이다) f) 주요 정신질환 장애 g) 글루코즈 내성에 영향을 미치는 질병 및 의약(예: 크롬친화세포종, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 말단거대증, 스테로이드-의존성 천식, 프로테아제 억제제, 항정신병제) h) 무작위화 또는 사전 동의에 서명할 의사가 없는 경우 i) 공지된 조절되지 않는 물질 남용 i) 임상 스태프와 의사소통 불가

참여자들은 진성 당뇨병 클리닉내 당뇨병 사람의 1차 친척; 신문 광고; 약국; 국립 당뇨병 협회; 회보; 지질, 고혈압, 심장학 및 가정 의료 클리닉; 지역사회 공고; 작업장에서 선별 프로그램 및 기타 정의된 집단; 공개 설명회; 매체 기사; 및 메일링 목록 브로커를 이용한 타겟 메일링을 포함하는 광범위한 수단을 통해 모집하였다.

선별 노력은 이들의 인종 기원에 따른 상이한 연령의 개인들에 중점을 두었다. IGT, IFG 및 제2형 진성 당뇨병의 유병률이 연령에 따라 증가한다는 사실로 인해, 선별 노력은 일반적으로 45세 이상의 개인에게 집중되었다. 그러나, IGT, IFG 및 진성 당뇨병이 어린 나이에 발생하는, 남아시아, 토착민, 중국인 또는 스페인계의 경우, 선별 노력은 30세 이상의 사람들에 집중되었다. 이들 그룹은 이러한 지역사회내에서 및 직접적인 메일 캠페인에 의해 연구를 공표하여 표적화하였다.

적격 참여자를, 2 X 2 계승 설계를 사용하여, 비공개된 컴퓨터처리된 전화 무작위 시스템을 사용하여, 라미프릴 또는 위약, 또는 로시글리타존 또는 위약으로 무작위화하였다. 라미프릴을 제공받은 참여자는 처음 2개월 동안은 매일 5 mg으로 시작하여, 2개월째 방문시 10 mg을 받고, 1년 후에는 15 mg을 받았다. 로시글리타존을 제공받은 참여자는 처음 2개월 동안은 매일 4 mg으로 시작하였고, 이후에 8 mg을 받았다.

추적 방문은 2 개월째에(± 1주), 6 개월째에(± 4주), 및 이후 매 6개월마다(± 4주) 이루어졌다. ALT의 국부 측정을 위해 2, 4, 6, 8, 10 및 12개월째에 채혈하여 임의의 간 독성을 스크리닝하였다.

각각의 추적 방문시 연락 정보를 확인하였으며, 임의의 입원, 부작용 및 충실도에 대한 데이터를 수집하였다. 맥박 및 팔과 발목 혈압을 매년 기록하였다. 2년째 방문 및 "최종" 방문시, 간헐적인 의약, 체중, 허리 및 엉덩이 둘레 및 ECG를 또한 기록하고, 첫날 아침(또는 불가능한 경우, 무작위적으로) 뇨 및 공복 혈액 샘플을 알부민/크레아티닌 비, FPG, HbA1c의 이후의 검정을 위해 및 저장을 위해 센터로 보냈다.

진성 당뇨병은 매년 방문시에 선별하였다. 2년째 및 최종 방문시, OGTT후 국부 FPG 및 2시간 혈장 글루코즈를 매 참여자에 대해 수행하였다.

결과

총 24,592명의 참여자를 21개 국가의 191개 센터로부터 선별하였다. 선별된 참여자들 중, 5,808명은 시험 준비기간(run-in phase)에 들어갔다. 가장 흔한 제외 이유는 부적격(94%) 및 참여자의 거절(3%)이었다. 준비기간에 들어가는 참여자 중, 5,269명의 참여자를 무작위화하였다(739명에게는 IFG 단독, 4,530명에게는 IFG 및/또는 IGT). 준비기간에 있어 가장 흔한 제외 이유는 부적격(n=287) 및 참여자의 거절(n=151)이었다.

1년째에, 참여자의 84%를 라미프릴에 대해 무작위화하고 88%를 위약으로 무작위화하여 의약 연구를 지속하였다. 상응하는 비율은 2년째에 79% 및 83%였고, 3년째에 73% 및 78%였으며 연구 종료시 73% 및 78%였다. 가장 흔한 투약 중지 이유는 참여자의 거절(16.8% 라미프릴 및 17.3% 위약), 기침(9.8% 라미프릴 및 1.8% 위약), 의사의 충고(2.2% 라미프릴 및 2.4% 위약) 및 말초 부종(0.9% 라미프릴 및 1.0% 위약)이었다. 개방 표지 ACE-억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 2.6%의 라미프릴 및 4.0%의 위약 참여자에서 사용하였다.

당뇨병, IFG, IGT, 또는 정상적인 글루코즈 값의 측면에서 모든 참여자의 연구 종료시의 상태를 표 1에 나타낸다. 연구 종료까지, 라미프릴 그룹에서 더 많은 개개인이 위약과 비교하여 공복 및 2시간 글루코즈 수준에 있어 정상적인 글루코즈 수준을 달성하였다(1117 (42.6%) 대 1011 (38.2%); 위험비, 1.16; 95% 신뢰 구간, 1.06-1.26; P=0.001). 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 회귀 추정량은 도 2에 나타낸다. 2시간 혈장 글루코즈 수준은 2년째에 처음으로 재측정되었으므로 이때부터의 결과가 제시되어 있다.

라미프릴 그룹 및 위약 그룹에 대한 중간 공복 혈장 글루코즈 수준은 둘다 5.90 mmol/L이었다. 라미프릴 그룹에 대한 중간 공복 혈장 글루코즈 수준은 1년째에 5.52로, 2년째에 5.57로 및 3년째에 5.63으로 감소하였다. 위약 그룹에 대한 중간 공복 혈장 글루코즈 수준은 1년째에 5.6으로, 2년째에 5.63으로 및 3년째에 5.7로 감소하였다. 연구 종료시 중간 공복 혈장 글루코즈 수준은 위약 그룹에서 5.7인 것과 비교하여 라미프릴 그룹에서는 5.68이었다(P=0.04).

라미프릴 그룹에서 참여자에 대한 부하 2시간후 중간 글루코즈 수준은, 기준선, 2년, 3년 및 연구 종료시 위약 그룹에서는 8.74, 7.35, 7.5 및 7.7 mmol/L인 것과 비교하여, 상응하는 기간 동안 8.64, 7.13, 7.40 및 7.50 mmol/L이었다(P=0.01).

당뇨병 발생률은 도 3에 나타난 바와 같이, 3년째까지는 두 그룹에서 유사하였고, 그 후에는 라미프릴 그룹에서 발병률이 더 낮은 경향이 있었다. 라미프릴 그룹에서 442명(16.9%)의 참여자는 도 1에 나타낸 바와 같이, 위약 그룹에서의 491명(18.6%)과 비교하여 당뇨병이 발생하였다(위험비, 0.89; 95% 신뢰 구간, 0.78-1.01; P=0.08).

라미프릴은 첫해동안 ALT를 감소시켰다. 라미프릴을 사용한 평균 ALT는 25.6 U/l이고 위약 그룹의 경우 26.4 U/l이었다(P=0.04). 기본 수축기 혈압은 2개월째에 라미프릴 및 위약 그룹에서 각각 136.2 mm Hg 및 136.0 mm Hg로부터, 위약의 사용시 3.9 mm Hg 떨어진 것과 비교하여 라미프릴의 사용시 8.2 mm Hg 떨어졌다(P<0.001). 이러한 차이는 추적 연구에서 지속되었다. 기본 확장기 혈압은 위약 그룹에서 3.0mm Hg 떨어진 것과 비교하여 라미프릴 그룹에서 5.3 mm Hg 떨어져, 두 그룹사이에 유사하였다(83.4mm Hg)(P<0.001).

상기 설명이 본 발명의 바람직한 양태를 나타낼 수 있지만, 각종 추가, 변형 및 치환이, 첨부된 청구의 범위에 정의되는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 특히, 당해 분야의 숙련가에게는, 본 발명이 이의 취지 또는 필수적인 특징으로부터 벗어남이 없이, 다른 특정 형태, 구조, 배열 및 비율로, 및 다른 요소, 재료 및 구성요소들을 사용하여 구체화될 수 있음이 명백할 것이다. 당해 분야의 숙련가는, 본 발명이 구조, 배열, 비율, 재료 및 구성요소의 많은 변형과 함께 사용될 수 있고, 또한 본 발명의 원리로부터 벗어남이 없이 특정 환경 및 작동 요건에 대해 특별히 적용된 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 현재 기술된 양태는 모든 측면에서 예시적인 것이며 제한적인 것이 아닌 것으로 고려되어야 하며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해 지시되며 상기 설명에 제한되는 것이 아님을 고려하여야 한다. 또한, 본원에 언급된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위해 전문이 참조로 인용된다.

Claims

이상혈당증(dysglycemia)으로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법.
제1항에 있어서, 환자가 심혈관질환의 병력이 없는 방법.
제1항에 있어서, 글루코즈 수준이 공복 혈장 글루코즈 수준인 방법.
제1항에 있어서, 글루코즈 수준이 부하 2시간후 글루코즈 수준인 방법.
제1항에 있어서, 글루코즈 수준이 정상적인 글루코즈 수준으로 저하되는 방법.
제1항에 있어서, 글루코즈 수준이 정상적인 공복 혈장 글루코즈 수준으로 저하되는 방법.
제1항에 있어서, 글루코즈 수준이 정상적인 부하 2시간후 글루코즈 수준으로 저하되는 방법.
제1항에 있어서, 라미프릴의 치료학적 유효량이 1.25 mg/일 내지 20 mg/일인 방법.
제1항에 있어서, 라미프릴이 경구 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 라미프릴이 캅셀제 또는 정제로 투여되는 방법.
이상혈당증으로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 질환을 예방하거나 상기 질환의 빈도를 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 상승된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 빈도를 감소시키거나 또는 예방하는 방법.
제11항에 있어서, 환자가 심혈관질환의 병력이 없는 방법.
제11항에 있어서, 질환이 심혈관 이벤트 또는 신장 이벤트인 방법.
제13항에 있어서, 심혈관 이벤트가 심근 경색, 졸중, 심혈관 관련 사망, 심부전, 협심증, 혈관재형성, 심실 부정맥, 급성 선천성 허혈성 심장질환 또는 심방 부정빈맥인 방법.
제13항에 있어서, 신장 이벤트가 신장병증 또는 신부전인 방법.
제11항에 있어서, 질환이 안구 합병증 또는 절단인 방법.
제11항에 있어서, 질환이 간 염증인 방법.
제17항에 있어서, 간 염증이 ALT 수준을 측정함으로써 진단되는 방법.
제17항에 있어서, ALT 수준이 감소되는 방법.
이상혈당증, 손상된 글루코즈 내성, 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다가 있는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 ALT 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 환자에서 ALT 수준을 저하시키는 방법.
제20항에 있어서, 환자가 심혈관질환의 병력이 없는 방법.
손상된 글루코즈 내성, 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다를 가진 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법.
제22항에 있어서, 환자가 심혈관질환의 병력이 없는 방법.
제22항에 있어서, 글루코즈 수준이 공복 혈장 글루코즈 수준인 방법.
제22항에 있어서, 글루코즈 수준이 부하 2시간후 글루코즈 수준인 방법.
제22항에 있어서, 글루코즈 수준이 정상적인 글루코즈 수준으로 저하되는 방법.
제22항에 있어서, 글루코즈 수준이 정상적인 공복 혈장 글루코즈 수준으로 저하되는 방법.
제22항에 있어서, 글루코즈 수준이 정상적인 부하 2시간후 글루코즈 수준으로 저하되는 방법.
제22항에 있어서, 라미프릴의 치료학적 유효량이 1.25 mg/일 내지 20 mg/일인 방법.
제22항에 있어서, 라미프릴이 경구 투여되는 방법.
제22항에 있어서, 라미프릴이 캅셀제 또는 정제로 투여되는 방법.
손상된 글루코즈 내성, 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다를 가진 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 질환을 예방하거나 상기 질환의 빈도를 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 상승된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 빈도를 감소시키거나 또는 예방하는 방법.
제32항에 있어서, 환자가 심혈관질환의 병력이 없는 방법.
제32항에 있어서, 질환이 심혈관 이벤트 또는 신장 이벤트인 방법.
제34항에 있어서, 심혈관 이벤트가 심근 경색, 졸중, 심혈관 관련 사망, 심부전, 협심증, 혈관재형성, 심실 부정맥, 급성 선천성 허혈성 심장질환 또는 심방 부정빈맥인 방법.
제34항에 있어서, 신장 이벤트가 신장병증 또는 신부전인 방법.
제32항에 있어서, 질환이 안구 합병증 또는 절단인 방법.
제32항에 있어서, 질환이 간 염증인 방법.
제38항에 있어서, 간 염증이 ALT 수준을 측정함으로써 진단되는 방법.
제38항에 있어서, ALT 수준이 감소되는 방법.
이상혈당증이 있는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 공복 혈장 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 환자에서 공복 혈장 글루코즈 수준을 저하시키는 방법.
제41항에 있어서, 환자가 심혈관질환의 병력이 없는 방법.
제41항에 있어서, 이상혈당증이 손상된 공복 글루코즈, 손상된 글루코즈 내성 또는 당뇨병인 방법.
제41항에 있어서, 공복 혈장 글루코즈 수준이 정상적인 공복 혈장 글루코즈 수준으로 저하되는 방법.
제41항에 있어서, 라미프릴의 치료학적 유효량이 1.25 mg/일 내지 20 mg/일인 방법.
제41항에 있어서, 라미프릴이 경구 투여되는 방법.
제41항에 있어서, 라미프릴이 캅셀제 또는 정제로 투여되는 방법.
손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 5년 이상의 기간 동안 투여함을 포함하는, 환자에서 당뇨병을 예방하는 방법.
제48항에 있어서, 환자가 심혈관질환의 병력이 없는 방법.
손상된 글루코즈 내성 또는 손상된 공복 글루코즈, 또는 손상된 글루코즈 내성 및 손상된 공복 글루코즈 둘다로 진단된 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴을 5년 이상의 기간 동안 투여함을 포함하는, 환자에서 당뇨병의 발병을 지연시키 는 방법.
제50항에 있어서, 환자가 심혈관질환의 병력이 없는 방법.
당뇨병이 있고 심혈관질환의 병력은 없는 환자에게 치료학적 유효량의 라미프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 환자에서 글루코즈 수준을 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 환자에서 글루코즈 수준을 저하시키는 방법.
제52항에 있어서, 글루코즈 수준이 정상적인 글루코즈 수준으로 저하되는 방법.
제52항에 있어서, 라미프릴의 치료학적 유효량이 1.25 mg/일 내지 20 mg/일인 방법.
제52항에 있어서, 라미프릴이 경구 투여되는 방법.
제52항에 있어서, 라미프릴이 캅셀제 또는 정제로 투여되는 방법.
당뇨병이 있고 심혈관질환의 병력은 없는 환자에게 치료학적 유효량의 라미 프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 상기 질환을 예방하거나 상기 질환의 빈도를 감소시키는데 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 상승된 글루코즈 수준과 관련된 질환의 빈도를 감소시키거나 또는 예방하는 방법.
제57항에 있어서, 질환이 심혈관 이벤트 또는 신장 이벤트인 방법.
제58항에 있어서, 심혈관 이벤트가 심근 경색, 졸중, 심혈관 관련 사망, 심부전, 협심증, 혈관재형성, 심실 부정맥, 급성 선천성 허혈성 심장질환 또는 심방 부정빈맥인 방법.
제58항에 있어서, 신장 이벤트가 신장병증 또는 신부전인 방법.
제57항에 있어서, 질환이 안구 합병증 또는 절단인 방법.
제57항에 있어서, 질환이 간 염증인 방법.
제62항에 있어서, 간 염증이 ALT 수준을 측정함으로써 진단되는 방법.
제62항에 있어서, ALT 수준이 감소되는 방법.