KR20070110277A - 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 길항제로서 2-페닐-인돌 - Google Patents

프로스타글란딘 ｄ2 수용체 길항제로서 2-페닐-인돌 Download PDF

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KR20070110277A
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로즈 엠 매튜
스티븐 제이 심쇽
태디어스 알 니두잭
샤론 잭슨
자오샤 양
케니쓰 제이 보르도
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아벤티스 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 다음과 같은 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 하나 이상의 화학식 XVI의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 XVI의 화합물을 투여함으로써 알러지성 질병(예를 들어, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지천식 및 식품 알러지), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 소양증을 동반하는 질병(예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 소양증을 동반하는 거동(예를 들어, 긁음 및 두드림)의 결과로서 이차적으로 발생하는 질병(예를 들어, 백내장, 망막박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 흉막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 프로스타글란딘 D2(PGD2)-매개된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 XVI
Figure 112007054585491-PCT00086
상기 화학식 XVI에서,
R, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
프로스타글란딘 D2 수용체 길항제, 2-페닐-인돌, 알러지성 비염, 기관지천식 및 알러지성 결막염 및 아토피성 피부염

Description

프로스타글란딘 Ｄ2 수용체 길항제로서 2-페닐-인돌{2-PHENYL-INDOLES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 출원은 2005년 1월 26일자로 출원된 미국 가특허출원 제 60/647,307호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 2-페닐-인돌 화합물, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 프로스타글란딘 D2 수용체의 억제에 의해서 조절될 수 있는 질병 상태의 치료에 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.
알러지성 비염, 기관지천식 및 알러지성 결막염 및 아토피성 피부염에 걸린 환자에서 국소적인 알러지항원 공격은 비내 및 기관지 세척액, 눈물 및 피부 챔버액(skin chamber fluid)에서 프로스타글란딘 D2"(PGD2)" 레벨의 빠른 상승을 야기하는 것으로 나타났다. PGD2는 결막 및 피부에서 혈관투과성의 증가, 비내 기도저항성의 증가, 기도 협착, 및 결막 및 기관 내로의 호산구 침윤과 같은 다수의 염증성 작용을 갖는다.
PGD2는 면역학적 공격에 대하여 비만세포로부터 생산되는 아라키돈산의 주된 사이클로옥시게나제 생성물이다[참조: Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. PGD2의 주된 공급원인 활성화된 비만세포는 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염 및 그 밖의 다른 질병과 같은 상태에서 알러지성 반응을 추진하는데 있어서의 주된 작용물질이다[참조: Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003].
PGD2의 대부분의 작용은 상피 및 평활근 상에서 발현된 G 단백질-커플링된 수용체인 D-타입 프로스타글란딘(DP) 수용체에 대한 그의 작용을 통해서 매개된다.
천식에서, 호흡기 상피는 오랫동안, 질병의 진행을 추진하는 염증성 사이토킨 및 케모킨의 주요 공급원으로 인식되어 왔다[참조: Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitzation and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]. 천식의 실험적 뮤린 모델에서, DP 수용체는 항원 공격에 대하여 기도 상피상에서 극적으로 상향-조절된다[참조: Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. DP 수용체가 결여된 녹아웃 (knockout) 마우스들에서는, 사람 천식의 기본적인 특징 중의 두가지인 기도 활동항진 및 만성 염증의 뚜렷한 감소가 있다[참조: Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000].
DP 수용체는 또한 재채기, 소양감, 콧물 및 비충혈의 증상을 특징으로 하는 빈번한 알러지성 질병인 사람 알러지성 비염에 연루되는 것으로 생각된다. 코에 대한 PGD2의 국소 투여는 비충혈의 용량-의존적인 증가를 야기한다[참조: Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].
DP 수용체 길항제는 기니아 피그 실험적 천식모델에서 기도 염증을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]. 따라서, PGD2는 DP 수용체 상에 작용하는 것으로 보이며, 알러지성 천식의 특정한 주된 특징을 유도해내는데 있어서 중요한 역할을 한다.
DP 길항제는 다수의 종에서 알러지성 비염의 증상을 완화시키는데 효과적인 것으로 나타났으며, 더욱 특히는 알러지성 비염의 가장 명백한 증상인 항원-유도된 비충혈을 억제하는 것으로 나타났다[참조: Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; and Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001].
DP 길항제는 또한 알러지성 결막염 및 알러지성 피부염의 실험적 모델에서 효과적이다[참조: Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001; 및 Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004].
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007054585491-PCT00001
상기 화학식 XVI에서,
R은 R1SO2-, R1SO-, R1S-, R1CO-, R8-C(=O)-NH-, 또는 R8-SO2-NH-이며;
R1은 각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 멀티사이클릭 알크아릴, 또는
R이 R1SO2- 또는 R1CO-인 경우에는 -NR'R"이고;
R'는 수소,
각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴, 또는
각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
R"는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시이며;
R3은 아실, 시아노, 카복시, 산 생물학적동족체(bioisostere), -C(O)-NY1Y2,
각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아로일 또는 헤테로아로일,
각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는
각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴아미노, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴아미노, 또는
각각 하나 이상의 지방족 치환체 그룹에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
R4는 수소, 아실, 아로일, 헤테로아릴, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6,
각각 아릴, 헤테로아릴, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아로일, 헤테로아로일 또는 아실에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는
각각 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 (C2-C6)-알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
Y6은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R5는 수소, 할로, 카복시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시 또는 할로알키닐옥시이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R8은 각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는
각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴이며;
n은 1 내지 6이거나, R3이 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 -C(O)-NY1Y2인 경우에는 0이고;
단 R1이 아미노인 경우에, R4는 수소이고 n은 1 내지 6이다.
본 발명의 또다른 관점은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 하나 이상의 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 관점은 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여함으로써 알러지성 질병(예를 들어, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지천식 및 식품 알러지), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크(anaphylaxis shock), 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 소양증을 동반하는 질병(예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 소양증을 동반하는 거동(예를 들어, 긁음 및 두드림)의 결과로서 이차적으로 발생하는 질병(예를 들어, 백내장, 망막박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 흉막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) PGD2-매개된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다.
용어의 정의
상기에서 및 본 발명의 설명 전체를 통해서 사용된 것으로서, 다음의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한은 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"산 생물학적동족체(bioisostere)"는 카복시 그룹과 넓게 유사한 생물학적 특성을 생성시키는 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 그룹을 의미한다[참조: Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, "Application of Bioisosterism to New Drug Design" 33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109, (1995)]. 산 생물학적동족체의 예로는 -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 또는 3-하이드록시이속사졸릴, 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴 등과 같은 하이드록시헤테로아릴이 포함된다.
"아실"은 H-CO- 또는 (지방족 또는 사이클릴)-CO-를 의미한다. 특정의 아실에는 저급 알킬을 함유하는 저급 알카노일을 포함한다. 아실의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 팔미토일, 아크릴로일, 프로피노일, 및 사이클로헥실카보닐이 포함된다.
"지방족"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다.
"지방족 그룹 치환체(들)"인 아실, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아릴알킬옥시카보닐, 헤테로아릴알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아로일, 헤테로아로일, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴이 포함되며, 여기서 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아릴알킬옥시카보닐, 헤테로아릴알킬옥시카보닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아로일, 헤테로아로일, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴를 포함한 독립적으로 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 함유하며, 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 특정한 알케닐은 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 특정한 알케닐은 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지된 것은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄이거나 분지될 수 있는 쇄 내의 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. 알케닐의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐 및 데세닐이 포함된다.
"알케닐옥시"는 알케닐-O- 그룹을 의미하는데, 여기서 알케닐 그룹은 상술한 바와 같다. 알케닐옥시 그룹의 예로는 알릴옥시, 3-부테닐옥시 등이 포함된다.
"알콕시"는 알킬-O-를 의미한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵트옥시가 포함된다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO-를 의미한다. 알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 t-부틸옥시카보닐이 포함된다.
"알킬"은 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정의 알킬은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 특정의 알킬은 저급 알킬이다. 분지된 것은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄이거나 분지될 수 있는 선형 알킬 쇄 내의 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다.
"알킬아미노"는 알킬-NH-를 의미한다. 특정의 알킬아미노는 (C1-C6)-알킬아미노이다. 알킬아미노의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다.
"알킬렌"은 1 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 이가 탄화수소를 의미한다. 특정의 알킬렌은 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌이다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이 포함된다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2-를 의미한다. 특정의 알킬설포닐은 (C1-C6)-알킬설포닐이다. 알킬설포닐의 예로는 CH3-SO2- 및 CH3CH2-SO2-가 포함된다.
"알킬티오"는 알킬-S-를 의미한다. 알킬티오의 예로는 CH3-S-가 포함된다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 함유하며 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정의 알키닐은 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 특히 알키닐은 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는다. 분지된 것은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬이 선형 알키닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄이거나 분지될 수 있는 선형 알키닐 쇄 내의 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 데시닐이 포함된다.
"알키닐옥시"는 알키닐-O- 그룹을 의미하며, 여기서 알키닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 알키닐옥시 그룹의 예로는 2-프로피닐옥시, 3-부티닐옥시 등이 포함된다.
"아로일"은 아릴-CO-를 의미한다. 아로일의 예로는 벤조일, 및 1- 및 2-나프토일이 포함된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 특정의 아릴은 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"아릴알콕시"는 아릴알킬-O-를 의미한다. 아릴알콕시의 예로는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프틸렌메톡시가 포함된다.
"아릴알콕시카보닐"은 아릴알킬-O-CO-를 의미한다. 아릴알콕시카보닐의 예로는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 포함된다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬-을 의미한다. 특정의 아릴알킬은 (C1-C6)-알킬 부위를 함유한다. 아릴알킬의 예로는 벤질, 2-펜에틸 및 나프틸렌메틸이 포함된다.
"아릴알킬설포닐"은 아릴-알킬-SO2-를 의미한다. 특정의 아릴알킬설포닐은 (C1-C6)-알킬 부위를 함유한다. 아릴알킬설포닐의 예로는 벤질설포닐이 포함된다.
"아릴알킬티오"는 아릴알킬-S-를 의미한다. 아릴알킬티오의 예로는 벤질티오가 포함된다.
"아릴아미노"는 아릴-NH-를 의미한다. 아릴아미노의 예로는 페닐아미노가 포함된다.
"아릴사이클로알케닐"은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 특정의 아릴사이클로알케닐은 그의 아릴이 페닐이고 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 7개의 환 원자로 구성되는 것이다. 아릴사이클로알케닐은 이러한 결합이 가능한 사이클로알케닐 부위의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 아릴사이클로알케닐의 예로는 1,2-디하이드로나프틸렌 및 인덴이 포함된다.
"아릴사이클로알킬"은 융합된 아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 특정의 아릴사이클로알킬은 그의 아릴이 페닐이고 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 아릴사이클로알킬은 이러한 결합이 가능한 그의 사이클로아킬 부위의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 아릴사이클로알킬의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌이 포함된다.
"아릴헤테로사이클레닐"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 특정의 아릴헤테로사이클레닐은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 아릴헤테로사이클레닐은 이러한 결합이 가능한 그의 헤테로사이클레닐의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 아릴헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 아릴헤테로사이클레닐의 예로는 3H-인돌리닐, 1H-2-옥소퀴놀릴, 2H-l-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 및 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
"아릴헤테로사이클릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 특정의 아릴헤테로사이클릴은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 아릴헤테로사이클릴은 이러한 결합이 가능한 그의 헤테로사이클릴 부위의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 아릴헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 아릴헤테로사이클릴의 예로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌-2-일, 및 1,2,3,4- 테트라하이드로벤즈[g]-이소퀴놀린-2-일이 포함된다.
"아릴옥시"는 아릴-O-를 의미한다. 아릴옥시의 예로는 페녹시 및 나프톡시가 포함된다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO-를 의미한다. 아릴옥시카보닐의 예로는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 포함된다.
"아릴설포닐"은 아릴-SO2-를 의미한다. 아릴설포닐의 예로는 페닐설포닐 및 나프틸설포닐이 포함된다.
"아릴티오"는 아릴-S-를 의미한다. 아릴티오의 예로는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.
"본 발명의 화합물", 및 동등한 표현은 전술한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 포함하는 의미이며, 이 표현은 문맥이 허용되는 경우에 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들어, 수화물을 포함한다. 마찬가지로, 중간체를 언급하는 경우에 이들이 그 자체로 특허청구되었든지 안되었든지 이들은 문맥이 허용되는 경우에 이들의 염 및 용매화물을 포함하는 의미이다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템의 특정한 환은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며; 이러한 특정한 환의 크기도 또한 "저급"으로 불린다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알케닐아릴"은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 특정한 사이클로알케닐아릴은 그의 아릴이 페닐이고 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 사이클로알케닐아릴은 이러한 결합이 가능한 그의 아릴 부위의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 사이클로알케닐아릴의 예로는 1,2-디하이드로나프틸렌 및 인덴이 포함된다.
"사이클로알케닐헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 특정한 사이클로알케닐헤테로아릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 사이클로알케닐헤테로아릴은 이러한 결합이 가능한 그의 헤테로아릴의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 헤테로아릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 예로는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴 및 4,5-디하이드로벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 포화 환 시스템을 의미한다. 특정의 환 시스템은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 포함하며; 이러한 특정의 환 시스템은 또한 "저급"으로 불린다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알킬의 예로는 1-데칼린, 노르보르닐, 및 아다만트-(1- 또는 2-)일이 포함된다.
"사이클로알킬아릴"은 융합된 아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 특정의 사이클로알킬아릴은 그의 아릴이 페닐이고, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 사이클로알킬아릴은 이러한 결합이 가능한 그의 사이클로알킬 부위의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 사이클로알킬아릴의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌이 포함된다.
"사이클로알킬렌"은 약 4 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 이가 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 특정의 사이클로알킬렌은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 포함하며; 이러한 특정의 환 시스템은 또한 "저급"으로 불린다. 사이클로알킬렌 그룹 상의 결합점은 1,1-, 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-결합 패턴을 포함하며, 적용가능한 경우에 결합점의 입체화학적 관계는 시스(cis) 또는 트랜스(trans)이다. 모노사이클릭 사이클로알킬렌의 예로는 (1,1-, 1,2-, 또는 1,3-)사이클로헥실렌 및 (1,1- 또는 1,2-)사이클로펜틸렌이 포함된다.
"사이클로알킬헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 특정의 사이클로알킬헤테로아릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 사이클로알킬헤테로아릴은 이러한 결합이 가능한 그의 헤테로아릴의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 융합된 사이클로알킬헤테로아릴의 헤테로아릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 사이클로알킬헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 사이클로알킬헤테로아릴의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 사이클로알킬헤테로아릴의 예로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"사이클릴"은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐을 의미한다.
"디알킬아미노"는 (알킬)2-N-을 의미한다. 특정의 디알킬아미노는 (C1-C6 알킬)2-N-이다. 디알킬아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노가 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 특정의 할로 또는 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알콕시"는 1 내지 3개의 할로 그룹에 의해서 치환된 알콕시를 의미한다. 특정의 할로알콕시는 1 내지 3개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알콕시이다. 가장 특정한 할로알콕시는 한 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알콕시이다.
"할로알케닐옥시"는 1 내지 3개의 할로 그룹에 의해서 치환된 알케닐옥시를 의미한다. 특정의 할로알케닐옥시는 1 내지 3개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알케닐옥시이다. 가장 특정한 할로알케닐옥시는 한 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알케닐옥시이다.
"할로알키닐옥시"는 1 내지 3개의 할로 그룹에 의해서 치환된 알키닐옥시를 의미한다. 특정의 할로알키닐옥시는 1 내지 3개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알키닐옥시이다. 가장 특정한 할로알키닐옥시는 한 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알키닐옥시이다.
"할로알케닐"은 1 내지 3개의 할로 그룹에 의해서 치환된 알케닐을 의미한다. 특정의 할로알케닐은 1 내지 3개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알케닐이다. 가장 특정한 할로알케닐은 한 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알케닐이다.
"할로알킬"은 1 내지 3개의 할로 그룹에 의해서 치환된 알킬을 의미한다. 특정의 할로알킬은 1 내지 3개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알킬이다. 가장 특정한 할로알킬은 한 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알킬이다.
"할로알키닐"은 1 내지 3개의 할로 그룹에 의해서 치환된 알키닐을 의미한다. 특정의 할로알키닐은 1 내지 3개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알키닐이다. 가장 특정한 할로알키닐는 한 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알키닐이다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴-CO-를 의미한다. 헤테로아로일의 예로는 티오페노일, 니코티노일, 피롤-2-일카보닐 및 피리디노일이 포함된다.
"헤테로아릴"은 환 시스템 내의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 탄소 이외의 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 약 5 내지 약 14개의 탄소 원자의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 방향족 환 시스템은 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 환 시스템의 환의 가장 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함한다. 헤테로아릴 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있으며, 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴이 하이드록시 그룹에 의해서 치환되는 경우에, 이것은 또한 그의 상응하는 호변이성체를 포함한다. 헤테로아릴의 예로는 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬-을 의미한다. 특정한 헤테로아릴알킬은 (C1-C4)-알킬 부위를 함유한다. 헤테로아릴알킬의 예로는 테트라졸-5-일메틸이 포함된다.
"헤테로아릴알콕시"는 헤테로아릴-알킬-O-를 의미한다.
"헤테로아릴알콕시카보닐"은 헤테로아릴알킬-O-CO-을 의미한다.
"헤테로아릴알킬설포닐"은 헤테로아릴-알킬-SO2-를 의미한다. 특정한 헤테로아릴알킬설포닐은 (C1-C6)-알킬 부위를 함유한다.
"헤테로아릴알킬티오"는 헤테로아릴알킬-S-를 의미한다. 특정한 헤테로아릴알킬티오는 (C1-C6)-알킬 부위를 함유한다.
"헤테로아릴아미노"는 헤테로아릴-NH-를 의미한다.
"헤테로아릴사이클로알케닐"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 특정한 헤테로아릴사이클로알케닐은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로아릴사이클로알케닐은 이러한 결합이 가능한 그의 사이클로알케닐의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 예로는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 및 4,5-디하이드로벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴사이클로알킬"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 특정한 헤테로아릴사이클로알킬은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로아릴사이클로알킬은 이러한 결합이 가능한 그의 사이클로알킬의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로아릴사이클로알킬의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴사이클로알킬의 예로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 특정한 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 이러한 결합이 가능한 그의 헤테로사이클레닐의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로아릴아자헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 예로는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]-나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-l,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-l,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐, 및 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로아릴헤테로사이클릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 특정한 헤테로아릴헤테로사이클릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로아릴헤테로사이클릴은 이러한 결합이 가능한 그의 헤테로사이클릴의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 예로는 2,3-디하이드로-lH-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라-하이드로[1,7]나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]-디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-l-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]나프티리디닐, 및 1,2,3,4-테트라하이드로[2,6]나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-를 의미한다. 헤테로아릴옥시의 예로는 피리딜옥시가 포함된다.
"헤테로사이클레닐"은 환 시스템 내의 하나 이상의 탄소 원자가 탄소가 아닌 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황 원자이고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자의 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 비-방향족 환 시스템은 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 환 시스템의 환의 가장 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6 환 원자를 포함하며; 이러한 특정의 환 크기는 또한 "저급"으로 불린다. 헤테로사이클레닐 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 및 2-피라졸리닐이 포함된다. 옥사헤테로사이클레닐의 예로는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 및 플루오로디하이드로-푸라닐이 포함된다. 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐의 예로는 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵테닐이 포함된다. 모노사이클릭 티오헤테로사이클레닐의 예로는 디하이드로티오페닐 및 디하이드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로사이클레닐아릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 특정한 헤테로사이클레닐아릴은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로사이클레닐아릴은 이러한 결합이 가능한 그의 아릴의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 융합된 헤테로사이클레닐아릴의 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클레닐아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클레닐아릴의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로사이클레닐아릴의 예로는 3H-인돌리닐, IH-2-옥소퀴놀릴, 2H-l-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 및 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
"헤테로사이클레닐헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 특정한 헤테로사이클레닐헤테로아릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴은 이러한 결합이 가능한 그의 헤테로아릴의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 아자헤테로사이클레닐헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 예로는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-l,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-l,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐 및 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴" 환 시스템 내의 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자의 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 환 시스템은 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한다. 환 시스템의 환의 특정한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며; 이러한 특정의 환 크기는 또한 "저급"으로 불린다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 예로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴아릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 특정한 헤테로사이클릴아릴은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로사이클릴아릴은 이러한 결합이 가능한 그의 아릴 부위의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 헤테로사이클릴아릴의 헤테로사이클릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클릴아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴아릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릴아릴의 예로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌-2-일, 및 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌-2-일, 및 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[g]이소퀴놀린-2-일이 포함된다.
"헤테로사이클릴헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 특정한 헤테로사이클릴헤테로아릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로사이클릴-헤테로아릴은 이러한 결합이 가능한 그의 헤테로사이클릴의 어떤 원자를 통해서도 결합된다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 예로는 2,3-디하이드로-lH-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노-[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라-하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,7]나프티리딜, 1,2,3,4-테트라-하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로[1,4]-디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-l-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라-하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라-하이드로[1,5]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라-하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]나프티리디닐, 및 1,2,3,4-테트라-하이드로[2,6]나프티리디닐이 포함된다.
"멀티사이클릭 알크아릴"은 포화되거나 불포화될 수 있으며, 환 시스템 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 적어도 하나의 비-방향족 환에 융합된 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 멀티사이클릭 알크아릴의 예로는 아릴사이클로알케닐, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클레닐, 아릴헤테로사이클릴, 사이클로알케닐아릴, 사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 헤테로아릴헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐아릴, 헤테로사이클레닐헤테로아릴, 헤테로사이클릴아릴, 및 헤테로사이클릴헤테로아릴이 포함된다. 특정의 멀티사이클릭 알크아릴 그룹은 하나의 비-방향족 환에 융합된 하나의 방향족 환을 포함하며, 또한 환 시스템 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 바이사이클릭 환이다.
"환자"는 사람 및 그 밖의 다른 포유동물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 유익성/위험성 비율과 비례하는 부당한 독성, 자극성, 알러지성 반응을 가지고 환자의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하며, 본 발명의 화합물의 목적하는 용도에 대해서 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 용어 "프로드럭"은 생체 내에서 변형되어 화학식 XVI의 화합물 또는 그 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 수득하는 화합물을 의미한다. 변형은 혈액 내에서의 가수분해를 통하는 것과 같은 다양한 기전에 의해서 나타날 수 있다. 대사적으로 분해가능한 그룹을 갖는 화합물은, 대사적으로 분해가능한 그룹의 존재에 의해서 모화합물에 부여된 개선된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로 개선된 생체이용율을 나타낼 수 있는 이점을 가지며, 따라서 이러한 화합물은 프로드럭으로서 작용한다. 철저한 검토는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[참조: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder 등, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, Ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya 등, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; J. Med. Chem., Vol. 47, No. 10, 1-12 (2004)]에서 이루어졌다.
본 발명의 화합물의 프로드럭의 예는 에스테르 프로드럭이다. "에스테르 프로드럭"은 생체내에서 대사적 방법(예를 들어, 가수분해)에 의해서 화학식 XVI의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 카복시 그룹을 함유하는 화학식 XVI의 화합물의 에스테르 프로드럭은 메틸 에스테르 프로드럭, 에틸 에스테르 프로드럭 또는 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 프로드럭과 같이 생체내에서 가수분해에 의해 화학식 XVI의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 프로드럭의 예는 다음의 화합물이다:
Figure 112007054585491-PCT00002
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르;
Figure 112007054585491-PCT00003
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
Figure 112007054585491-PCT00004
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르; 및
Figure 112007054585491-PCT00005
[2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비독성 무기 및 유기 산 부가염 및 염기 부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 동일계에서 제조될 수 있다.
"약제학적 유효량"은 알러지 완화 또는 염증 완화 효과와 같은 본 명세서에 기술된 원하는 치료학적 효과를 발생시키는데 효과적인 본 발명에 따르는 화합물 또는 화합물들의 양을 의미한다.
"환 그룹 치환체(들)"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아실, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아릴알킬옥시카보닐, 헤테로아릴알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아로일, 헤테로아로일, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴이 포함된다.
"용매화물"는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정의 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정격자 내에 혼입되는 경우에 분리가 가능할 수 있다. "용매화물"는 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물에는 수화물, 에타놀레이트 및 메타놀레이트가 포함된다.
본 발명의 화합물 중의 일부는 염기성이며, 이러한 화합물은 유리 염기의 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 유용하다.
산 부가염이 사용하기에 더욱 편리한 형태이며; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용과 같다. 산 부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산에는 바람직하게는, 유리 염기와 배합하는 경우에 약제학적으로 허용되는 염, 즉 유리 염기에 고유적인 유익한 억제효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해서 손상되지 않도록 그의 음이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생성하는 것이 포함된다. 비록 상기의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 특정한 염 그 자체가 예를 들어, 염이 단지 정제 및 확인을 목적으로 형성되는 경우, 또는 이것이 이온교환 방법에 의해서 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 중간체로서 사용되는 경우와 같이 단지 중간체 생성물로서 바람직하다고 하더라도 모든 산 부가염은 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 특히, 산 부가염은 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 범주 내의 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것이 포함된다. 산 부가염의 예로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레에이트, 올리에이트, 팔미테이트, 퀴네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-파라-톨루오일타르트레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 라우릴설포네이트 염이 포함된다[참조: S.M. Berge, 등., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)].
본 발명의 화합물이 산성 부위에 의해서 치환되는 경우에는 염기 부가염이 형성될 수 있으며, 이것은 간단하게 사용하기에 가장 편리한 형태이며; 실제로 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 산 형태의 사용과 같다. 염기 부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는, 유리 산과 배합하는 경우에 약제학적으로 허용되는 염, 즉 유리 염기에 고유적인 유익한 억제효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해서 손상되지 않도록 그의 양이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생성하는 것이 포함된다. 또한, 염기 부가염은 산 형태의 정제된 화합물을 알칼리 및 알칼리토금속 염으로부터 유도된 적합한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 염기 부가염은 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염을 포함한다. 적합한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 특정의 염은 나트륨 및 칼륨 염이다. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지며, 바람직하게는 낮은 독성 및 의학적 용도를 위한 허용성으로 인하여 의약화학에서 빈번하게 사용되는 아민을 포함하는 아민, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민으로부터 제조된다.
본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 활성화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 기술에 의해서 염 및 모화합물, 부산물 및/또는 출발 물질 사이의 용해도 차이를 이용함으로써 화합물의 정제 목적에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있는 것으로 인식될 수 있다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정한 화합물이 또한 기하이성체를 나타낼 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 또한, 본 발명은 상기의 화학식 XVI의 화합물들의 개개 기하이성체 및 입체이성체, 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 이성체는 공지의 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술을 적용 또는 응용함으로써 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 이들의 중간체의 적절한 이성체로부터 별도로 제조된다. 추가로, 화학식 XVI의 화합물의 호변이성체가 가능한 상황에서는 본 발명은 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함시키고자 한다.
본 발명의 특정한 구체예
본 발명의 한가지 특정한 구체예는 n이 1 내지 3이거나, R3이 카복시, 산 생물학적동족체 또는 -C(O)-NY1Y2인 경우에는 n이 0인 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 한가지 특정한 구체예는 n이 1인 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 화합물이 하기 화학식 I로 표시되는 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure 112007054585491-PCT00006
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R은 R1SO2-, R1SO-, R1S-, R8-C(=O)-NH- 또는 R8-SO2-NH-이고;
R1은 각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 또는
R이 R1SO2-인 경우에는 -NR'R"이며,
R'는 수소,
각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴, 또는
각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R"는 수소 또는 알킬이며;
R2는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R3은 아실, 시아노, 카복시, 산 생물학적동족체, -C(O)-NY1Y2,
하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알콕시이며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴아미노, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴아미노, 또는
하나 이상의 지방족 치환체 그룹에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6,
각각 카복시, 알콕시카보닐 또는 아실에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는
각각 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 (C2-C6)-알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이고;
Y6은 알킬이며;
R5는 수소, 할로, 카복시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시 또는 할로알키닐옥시이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이며;
R8은 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴사이클로알킬, 또는 사이클로알킬헤테로아릴이고;
단, R1이 아미노인 경우에, R4는 수소이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R은 R1SO2-, R8-C(=O)-NH- 또는 R8-SO2-NH-이고;
R1은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 -NR'R"이며;
R'는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴사이클로알킬, 사이클로알킬헤테로아릴,
각각 알킬, 할로 또는 할로알킬에 의해서 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
알킬, 할로 또는 할로알킬에 의해서 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
R"는 수소 또는 알킬이며;
R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R3은 아실, 시아노, 카복시, 산 생물학적동족체, -C(O)-NY1Y2,
하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 임의로 치환된 알콕시이며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 또는
카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 아릴알킬, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6,
카복시, 알콕시카보닐 또는 아실에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 (C2-C6)-알킬이며;
Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이고;
Y6은 알킬이며;
R5는 수소, 할로, 카복시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이며;
R8은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 또는 사이클로알킬아릴이고;
단, R1이 아미노인 경우에, R4는 수소이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R은 R1SO2-, R8-C(=O)-NH- 또는 R8-SO2-NH-이고;
R1은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 -NR'R"이며;
R'는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴,
알킬, 할로 또는 할로알킬에 의해서 임의로 치환된 아릴, 또는
사이클로알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 알킬, 할로 또는 할로알킬에 의해서 임의로 치환된다) 에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
R"는 수소 또는 알킬이며;
R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R3은 아실, 시아노, 카복시, 산 생물학적동족체, -C(O)-NY1Y2,
하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 임의로 치환된 알콕시이며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴아미노, 또는
카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴알킬, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6,
카복시, 알콕시카보닐 또는 아실에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 (C2-C6)-알킬이며;
Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이고;
Y6은 알킬이며;
R5는 수소, 할로, 카복시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이며;
R8은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 또는 사이클로알킬-아릴이고;
단, R1이 아미노인 경우에, R4는 수소이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R이 R1SO2-인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R이 R1SO2-이고, R1이 -NR'R"인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매 화물이다:
R은 R1SO2-이며;
R1은 -NR'R"이고;
R'는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴이며;
R"는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R이 R1SO2-이고, R1은 -NR'R"이며, R'는 사이클로알킬이고, R"는 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R이 R8-SO2-NH-인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R2가 할로인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R2가 클로로인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R2가 알킬, 알콕시 또는 할로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R2가 메틸, 메톡시 또는 -CF3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R3이 -C(O)-NY1Y2, 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R3이 -COOH인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되 는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 측정한 구체예는 R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R4가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R6 및 R7이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합 물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R은 R1SO2-이고;
R1은 -NR'R"이며;
R2는 할로이고;
R3은 -C(O)-NY1Y2, 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 알킬이며;
R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시이며;
R6 및 R7은 둘 다 수소이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R은 R1SO2-이고;
R1은 -NR'R"이며;
R'는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 또는
사이클로알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 할로알킬에 의해서 임의로 치환된다)에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
R"는 수소 또는 알킬이며;
R2는 할로이고;
R3은 -C(O)-NY1Y2, 카복시 또는 산 생물학적동족체이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 또는 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며;
R5는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시이고;
R6 및 R7은 둘 다 수소이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R은 R1SO2-이며;
R1는 피페리딜, 또는 -NR'R"이고;
R'는 수소, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐-메틸렌, 사이클로헥산, 사이클로헥산-메틸렌, 사이클로헥산-에틸렌, 사이클로펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인다닐, 페닐, 테트라하이드로피라닐, 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-메틸렌, 메틸, 이소프로필, 이소펜틸, n-헥사닐, 벤질, 또는 4-트리플루오로메틸-벤질이며;
R"는 수소 또는 메틸이고;
R2는 클로로이며;
R3은 카복시, -CH2-OH, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-SO2-CH3, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
Figure 112007054585491-PCT00007
이고;
R4는 수소, 메틸 또는 벤질이며;
R5는 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시 또는 트 리플루오로메톡시이고;
R6 및 R7은 둘 다 수소이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R은 R1SO2-이며;
R1은 -NR'R"이고;
R'는 사이클로헵탄, 사이클로헵탄-메틸렌, 사이클로헥산, 사이클로헥산-메틸렌, 사이클로헥산-에틸렌, 사이클로펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인다닐, 테트라하이드로피라닐, 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-메틸렌, 이소프로필, 이소펜틸, n-헥사닐, 벤질, 또는 4-트리플루오로메틸-벤질이며;
R"는 수소 또는 메틸이고;
R2는 클로로이며;
R3은 카복시, -C(O)-NH2, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
Figure 112007054585491-PCT00008
,
Figure 112007054585491-PCT00009
이고;
R4는 수소, 메틸 또는 벤질이며;
R5는 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R6 및 R7은 둘 다 수소이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 하기 화학식 II로 표시되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007054585491-PCT00010
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R'가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴이며, R"는 수소 또는 알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R'가 사이클로알킬이고, R"가 수소 또는 알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용 매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R2가 할로인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R2가 클로로인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R2가 알킬, 알콕시 또는 할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R2가 메틸, 메톡시 또는 -CF3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R3이 -C(O)-NY1Y2, 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R3이 -COOH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R4가 수소인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R'는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 또는
사이클로알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 할로알킬에 의해서 임의로 치환된다)에 의해서 임의로 치환된 알킬이며;
R"는 수소 또는 알킬이고;
R2는 할로이며;
R3은 -C(O)-NY1Y2, 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며;
R5는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으 로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R'는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴, 또는 알킬, 또는 사이클로알킬에 의해서 치환된 알킬이며;
R"는 수소 또는 알킬이고;
R2는 할로이며;
R3은 -C(O)-NY1Y2, 카복시 또는 산 생물학적동족체이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 또는 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 치환된 알킬이며;
R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R'는 수소, 사이클로헵탄, 사이클로헵탄-메틸렌, 사이클로헥산, 사이클로헥산-메틸렌, 사이클로헥산-에틸렌, 사이클로펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인다닐, 페닐, 테트라하이드로피라닐, 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-메틸렌, 메틸, 이 소프로필, 이소펜틸, n-헥사닐, 벤질 또는 4-트리플루오로메틸-벤질이며;
R"는 수소 또는 메틸이고;
R2는 클로로이며;
R3은 카복시, -CH2-OH, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-SO2-CH3, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
Figure 112007054585491-PCT00011
이고;
R4는 수소, 메틸 또는 벤질이며;
R5는 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
R'는 사이클로헵탄, 사이클로헵탄-메틸렌, 사이클로헥산, 사이클로헥산-메틸렌, 사이클로헥산-에틸렌, 사이클로펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인다닐, 테트 라하이드로피라닐, 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-메틸렌, 이소프로필, 이소펜틸, n-헥사닐, 벤질 또는 4-트리플루오로메틸-벤질이며;
R"는 수소 또는 메틸이고;
R2는 클로로이며;
R3은 카복시, -C(O)-NH2, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
Figure 112007054585491-PCT00012
,
Figure 112007054585491-PCT00013
이고;
R4는 수소, 메틸 또는 벤질이며;
R5는 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예는 이하에 기재된 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 프로드럭이다:
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(a);
{2-[3-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일설파모일)-4-클로로-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(b);
[2-(4-클로로-3-헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(c);
{2-[4-클로로-3-(인단-2-일설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(d);
[2-(4-클로로-3-사이클로펜틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(e);
{2-[4-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(f);
[2-(4-클로로-3-이소프로필설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(g);
{2-[4-클로로-3-(2-사이클로헥실-에틸설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(h);
[2-(4-클로로-3-페닐설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(i);
{2-[4-클로로-3-(사이클로헥실메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(j);
{2-[4-클로로-3-(1-에틸-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(k);
{2-[4-클로로-3-(사이클로헵틸메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(l);
(2-{4-클로로-3-[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸)-설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산, 실시예 1(m);
[2-(4-클로로-3-사이클로헵틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시 예 1(n);
{2-[4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(o);
{2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(p);
[2-(4-클로로-3-메틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(q);
[2-(4-클로로-3-설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(r);
[5-3급-부틸-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(s);
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(t);
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(u);
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(v);
[2-(3-벤질설파모일-4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 1(w);
{2-[4-클로로-3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(x);
{2-[4-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-벤질설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 1(y);
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 2(a);
[1-벤질-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 2(b);
{2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 2(c);
(S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산, 실시예 3(a);
(S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산, 실시예 3(b);
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르, 실시예 4;
2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드, 실시예 5;
5-[3-(2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-2-클로로-N-사이클로헥실 벤젠설폰아미드, 실시예 6;
2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트아미드, 실시예 7(a);
2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트아미드, 실시예 7(b);
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르, 실시예 8;
2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드, 실시예 9;
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(a);
[5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(b);
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(c);
[6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(d);
{2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 10(e);
[2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(f);
2-[2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산, 실시예 10(g);
[2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(h);
[2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(i);
[2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(j);
[2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 10(k);
[2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르, 실시예 11;
[2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 12;
[2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산, 실시예 13;
{2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐-아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 실시예 14;
2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-카복실산, 실시예 15; 또는
2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-6-카복실산, 실시예 16; 또는
이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르 프로드럭.
본 발명은 언급된 특정의 구체예의 적절한 배합물 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제조에 사용된 중간체 및 출발 물질은 특징적 그룹이 산, 에스테르, 아미드 등과 같은 주요 그룹의 언급에 대해 감소하는 우선순 위를 갖는 IUPAC 명명규칙에 따라 명칭을 붙인다. 그러나, 구조적 화학식 및 명명법 명칭 둘 다에 의해서 표시되는 특정 화합물에 대해서 구조적 화학식과 명명법 명칭이 서로 일치하지 않는 경우에는 구조적 화학식이 명명법 명칭에 우선하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제 활성을 나타내며, 약물학적 활성제로 유용하다. 따라서, 이들은 약제학적 조성물 내에 혼입되어 특정의 의료적 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 사용된다.
본 발명의 범주 내의 화합물은 문헌에 기술되고, 이하의 약물학적 시험 항목에 기술된 시험에 따라 프로스타글란딘 D2 수용체의 길항제이며, 이들 시험 결과는 사람 및 다른 포유동물에서의 약물학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 추가의 구체예에서 본 발명은 PGD2 길항제를 투여함으로써 개선될 수 있는 상태를 앓고 있거나, 그러한 상태에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 따라서 알러지성 질환(예를 들어, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지천식 및 식품 알러지), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 소양증을 동반하는 질병(예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 소양증을 동반하는 거동(예를 들어, 긁음 및 두드림)의 결과로서 이차적으로 발생하는 질병(예를 들어, 백내장, 망막박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 흉 막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 PGD2-매개된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다음의 화합물들과의 병용요법을 수반하는 치료방법에 유용할 수 있다:
(i) 알러지성 비염의 치료를 위한 펙소페나딘(fexofenadine), 로라타딘(loratadine) 및 시티리진(citirizine)과 같은 항히스타민제;
(ii) 알러지성 비염, COPD, 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 등의 치료를 위한 몬테루카스트(montelukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast)와 같은 류코트리엔 길항제 - 특히 WO 01/78697 A2의 특허청구범위를 참고로 한다;
(iii) 천식, COPD, 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 등의 치료를 위한 알부테롤(albuterol), 살부테롤(salbuterol) 및 터부탈린(terbutaline)과 같은 베타 작용제;
(iv) 천식, COPD, 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 등의 치료를 위한 펙소페나딘, 로라타딘 및 시티리진과 같은 항히스타민제;
(v) 천식, COPD 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 등의 치료를 위한 로플루미라스트(roflumilast) 및 실로미라스트(cilomilast)와 같은 PDE4(포스포디에스테라제4) 억제제; 또는
(vi) COPD 알러지성 피부염, 알러지성 결막염 등의 치료를 위한 라마트로반(Ramatrobran; BAY-u3405)과 같은 TP(트롬복산 A2 수용체) 또는 CrTh2(Th2 세포 상에서 발현된 화학주성인자(chemoattractant) 수용체-동종성 분자) 길항제.
본 발명의 치료학적 방법의 특별한 구체예는 알러지성 비염을 치료하는 것이다.
본 발명의 치료학적 방법의 또다른 특별한 구체예는 기관지천식을 치료하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제의 투여에 의해서 개선될 수 있는 상태, 예를 들어, 전술한 바와 같은 상태를 앓고 있거나, 그에 걸리기 쉬운 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법이 제공된다. "유효량"은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제로서 효과적이며, 따라서 원하는 치료학적 효과를 발생시키는 본 발명의 화합물의 양을 기술하는 의미이다.
본 발명의 치료를 언급하는 것은 설정된 상태의 치료뿐만 아니라 예방적 치료법도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한, 그의 범주 내에 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
실제로, 본 발명의 화합물은 경구, 흡입, 직장, 비내, 구강, 설하, 질내, 결장, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 초내 및 경막외를 포함), 조내 및 복강내를 포함하는 국소적 또는 전신적 투여에 의해서 사람 또는 그 밖의 다른 동물에게 약제학적으로 허용되는 투약형으로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용주의 상태에 따라서 달라질 수 있는 것으로 인식될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 투약형"은 본 발명의 화합물의 투약형을 나타내며, 예를 들어, 정제, 당의정(dragees), 분말, 엘릭서, 시럽, 현탁액을 포함하는 액체 제제, 스프레이, 흡입정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 과립제, 캅셀제 및 좌제뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액체 제제를 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판)에서 볼 수 있다.
본 발명의 특정의 관점은 약제학적 조성물의 형태로 투여되는 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 투여의 모드 및 투약형의 성질에 따라서 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅, 아주반트(adjuvants), 부형제 또는 비히클, 예를 들어, 보존제, 충전제, 붕해제, 수화제, 유화제, 에멀젼 안정화제, 현탁화제, 등장성제, 감미제, 방향제, 향료, 착색제, 항균제, 항진균제, 그 밖의 다른 치료제, 윤활제, 흡착 지연 또는 촉진제, 및 분배제(dispensing agents)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
현탁화제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가(agar-agar) 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물이 포함된다.
미생물의 작용을 예방하기 위한 항균제 및 항진균제의 예로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등이 포함된다.
등장성제의 예로는 당류, 염화나트륨 등이 포함된다.
흡수를 지연시키기 위한 흡착지연제의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다.
흡수를 증진시키기 위한 흡착촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 동족체가 포함된다.
희석제, 용매, 비히클, 가용화제, 유화제 및 에멀젼 안정화제의 예로는 물, 클로로포름, 슈크로즈, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, Tween®60, Span® 60, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물유(예를 들어, 면실유, 낙화생유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유) 및 에틸 올리에이트와 같은 주사용 유기 에스테르 등, 또는 이들 물질의 적합한 혼합물이 포함된다.
부형제의 예로는 락토즈, 유당, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘이 포함된다.
붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정의 콤플렉스 실리케이트가 포함된다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 및 고분자 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 일반적으로 용해도와 같은 활성 화합 물의 화학적 특성, 특정한 투여의 모드, 및 약제학적 실무에서 관찰되는 조건에 따라서 결정된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 예정된 양의 활성성분을 함유하는 캅셀제, 사세제(cachets) 또는 정제, 또는 분말 또는 과립과 같은 고체 투약형과 같은 불연속적 단위로, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액과 같은 액체 투약형으로, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성성분은 또한, 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 존재할 수도 있다.
"고체 투약형"은 본 발명의 화합물의 투약형이 고체 형태, 예를 들어, 캅셀제, 정제, 환제, 분말, 당의정 또는 과립인 것을 의미한다. 이러한 고체 투약형에서, 본 발명의 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아와 같은 결합제, (c) 예를 들어, 글리세롤과 같은 습윤제, (d) 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 콤플렉스 실리케이트 및 Na2CO3와 같은 붕해제, (e) 예를 들어, 파라핀과 같은 용해지연제, (f) 예를 들어, 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 수화제, (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제, (i) 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴 리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제, (j) 유백화제, (k) 완충제, 및 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 본 발명의 화합물(들)을 방출하는 성분과 혼합시킬 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 액세서리(accessory) 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계 내에서 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태의 활성성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 배합된 락토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정의 콤플렉스 실리케이트와 같은 붕해제가 사용될 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형하여 성형된 정제를 제조할 수도 있다. 정제는 임의로 코팅되거나, 금을 그을 수 있으며, 함유된 활성성분의 서방출 또는 조절방출을 제공하도록 제제화될 수도 있다.
고체 조성물은 또한, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캅셀제 내의 충전제로서 이용될 수도 있다.
필요한 경우 및 더욱 효과적인 분포를 위해서, 화합물은 생체적합성, 생물분해성 폴리머 매트릭스(예를 들어, 폴리(d,l-락티드 코-글리콜라이드)), 리포좀, 및 마이크로스피어(microspheres)와 같은 서방출성 또는 표적화된 송달시스템으로 마이크로캅셀화시키거나, 그에 부착될 수 있으며, 2 주일 또는 그 이상의 기간 동안 화합물(들)의 연속적인 서방출을 제공하기 위하여 피하 또는 근육내 데포제(depot)로 불리는 기술에 의해서 피하 또는 근육내 주사할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 세균-보유 필터(bacteria-retaining filter)를 통해서 여과하거나, 또는 사용하기 직전에 멸균수 또는 일부의 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
"액체 투약형"은 환자에게 투여되는 활성화합물의 용량이 액체 형태, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 및 엘릭서인 것을 의미한다. 활성화합물 이외에도 액체 투약형은 용매, 가용화제 및 유화제와 같이 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 성분을 함유할 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 국소적으로 투여하기에 적합한 형태의 제제를 의미한다. 이 제제는 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같이 국소용 연고제, 납고제(salves), 분말, 스프레이 및 흡입제, 겔 (물 또는 알코올을 기본으로 함), 크림제로 존재할 수 있거나, 경피 장벽(transdermal barrier)을 통해서 화합물의 조절된 방출이 이루어질 수 있도록 패치 (patch)로 적용하기 위하여 매트릭스 기재에 혼입시킬 수도 있다. 연고제로 제제화되는 경우에, 활성성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대신으로, 활성성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림제로 제제화될 수도 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제제는 활성성분이 적합한 담체, 특히 활성성분을 위한 수 성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제제에는 방향성 기제, 일반적으로 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지제; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아키시아와 같은 불활성 기제 중에 활성성분을 포함하는 패스틸(pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 활성성분을 포함하는 구강 세정제(mouthwashes)가 포함된다.
에멀젼 약제학적 조성물의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분들로부터 구성될 수 있다. 이 상은 단순히 유화제(다른 식으로는 에멀전트(emulgent)로도 공지됨)를 포함할 수 있지만, 이것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일과의, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 특정한 구체예에서, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 함께, 안정화제(들)의 존재 또는 부재하에서 유화제(들)는 유화성 왁스를 구성하며, 오일 및 지방과 함께 하는 방법은 크림 제제의 오일성 분산상을 형성하는 유화성 연고 기제를 구성한다.
필요한 경우에, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물과 같이 두개 또는 그 이상의 하이드록시 그룹을 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소용 제제는 바람직하게는 피부 또는 그 밖의 다른 병이 침범한 영역을 통한 활성성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다.
조성물을 위한 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 특성을 수득하는 것 을 기준으로 한다. 따라서, 크림제는 바람직하게는 튜브 또는 그 밖의 다른 용기로부터 누출되는 것을 피하기 위하여 적절한 점성을 갖는 비-기름질(non-greasy)이고 비-오염성이며 씻어낼 수 있는 제품이어야 한다. 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 (Crodamol) CAP로 공지된 분지된 쇄 에스테르의 블렌드(blend)와 같은 직쇄 또는 분지된 쇄의 모노- 또는 디-염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있다. 이들은 단독으로, 또는 필요한 특성에 따라서 배합물로 사용될 수 있다. 대신으로, 백색 연질 파라핀(white soft paraffin) 및/또는 액체 파라핀 또는 그 밖의 다른 광유와 같은 고융점 지질이 사용될 수도 있다.
직장 또는 질내 투여하기에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 직장으로 또는 질내로 투여하기에 적합한 형태이며, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 제제를 의미한다. 좌제는 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질 공동 내에서 용융하여 활성화합물을 방출하는, 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 이러한 제제의 특정한 형태이다.
주사에 의해서 투여되는 약제학적 조성물은 근육내, 정맥내, 복강내 및/또는 피하 주사에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 용액, 특히 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거 용액(Ringer's solution)과 같은 생리적으로 상화성인 완충액 중에서 제제화된다. 또한, 조성물은 고체 형태로 제제화되고, 사용하기 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태도 또한 포함된다. 제제 는 멸균되며, 현탁화제 및 농조화제 및 항산화제, 완충제, 생물학적동족체 및 제제를 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있으며, 목적하는 수용주의 혈액과 적합하게 조정된 pH를 갖는 에멀젼, 현탁액, 수성 및 비수성 주사용 용액을 포함한다.
비내 또는 흡입 투여하기에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 비내로 또는 흡입에 의해서 투여되기에 적합한 형태의 조성물을 의미한다. 조성물은 예를 들어, 1 내지 500㎛ 범위의 입자 크기(30㎛, 35㎛ 등과 같이 5㎛씩 증가시키는 20 내지 500㎛ 사이의 범위의 입자 크기를 포함)를 갖는 분말 형태인 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비내 스프레이 또는 비내 점적제로 투여하기에 적합하며, 담체가 액체인 조성물은 활성성분의 수성 또는 오일상 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 조성물은 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 계량식 흡입제는 흡입요법을 위해 본 발명에 따르는 조성물을 투여하는데 유용하다.
본 발명의 조성물에서 활성성분(들)의 실제 투약량 레벨은 특정의 조성물 및 환자를 위한 투여의 방법에 따라서 원하는 치료학적 반응을 수득하는데 효과적인 활성성분(들)의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 따라서, 임의의 특정한 환자에 대해 선택된 투약량 레벨은 원하는 치료학적 효과, 투여의 경로, 원하는 치료의 기간, 질병의 병인 및 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각각의 활성성분의 타입 및 효력, 흡수율, 대사 및/또는 배설 및 그 밖의 다른 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라서 좌우된다.
단일 또는 분할용량으로 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 용 량은 예를 들어, 약 0.001 내지 약 100mg/체중 kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/일의 양일 수 있다. 예를 들어, 성인에게서 용량은 일반적으로 흡입에 의해서는 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg/체중 kg/일, 경구 투여에 의해서는 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 더욱 특히는 0.5 내지 10mg/체중 kg/일, 및 정맥내 투여에 의해서는 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/체중 kg/일이다. 조성물 내의 활성성분의 백분율은 변화될 수 있지만, 이것은 적합한 투약량이 수득되도록 하는 비율을 구성하여야 한다. 단위투약형 조성물은 그의 서브멀티플(submultiples)을 일일 용량을 구성하기 위해서 사용될 수 있는 것과 같은 양으로 함유할 수 있다. 명백하게, 몇 개의 단위투약형을 대략 동시에 투여할 수 있다. 투약량은 원하는 치료학적 효과를 수득하기 위하여 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다. 일부의 환자는 더 많은 양 또는 더 소량에 대해서 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 적은 유지용량이 적절한 것으로 확인될 수도 있다. 다른 환자의 경우에는, 각각의 특정 환자의 생리적 필요조건에 따라서 하루에 1 내지 4회 용량의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수도 있다. 다른 환자의 경우에는 하루에 1 또는 2회 용량 이하를 처방하는 것이 필요할 수 있음은 말할 필요도 없다.
제제는 약학의 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 단위투약형으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성성분을 하나 이상의 액세서리 성분을 구성하는 담체와 회합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성성분과 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합하도록 한 다음 에, 필요에 따라서 생성물을 성형함으로써 제조된다.
제제는 단위-용량 또는 수회-용량 용기, 예를 들어, 탄성 스토퍼 (elastomeric stoppers)가 있는 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있으며, 사용하기 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수를 첨가하는 것만이 필요한 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사용 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이전에 사용되었거나 문헌에 기술된 것을 의미하는 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[참조: R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기술된 방법을 적용하거나 응용함으로써 제조될 수 있다.
이하에 기술된 반응에서, 반응성 작용그룹, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹은 이들이 최종생성물에서 요구되는 경우에는 반응에서 이들의 원치않는 참여를 피하기 위하여 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호그룹은 표준 실무에 따라서 사용될 수 있다[참조: T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]). 적합한 아민 보호그룹에는 설포닐(예를 들어, 토실), 아실(예를 들어, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)이 포함되며, 이들은 필요에 따라서 가수분해 또는 가수소분해에 의해서 제거될 수 있다. 그 밖의 다른 적합한 아민 보호그룹에는 염기 촉매화된 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 [-C(=O)CF3], 또는산 촉매화된 가수분해에 의해 서, 예를 들어, TFA에 의해서 제거될 수 있는 메리필드(Merrifield) 수지 결합된 2,6-디메톡시벤질 그룹(Ellman linker) 또는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질과 같은 고체상 수지 결합된 벤질 그룹이 포함된다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물은 X1이 브로모 또는 클로로, 특히 브로모인 화학식 (X)의 상응하는 화합물과 화학식 (XVII)의 상응하는 보론산의 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)으로 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다:.
Figure 112007054585491-PCT00014
스즈키 커플링 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 80℃의 온도에서 PdCl2(dppf)2, 및 CsF의 존재하에 디옥산과 물의 혼합물(10:1)과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 화학식 (III)의 상응하는 화합물을 화학식 (IV)의 상응하는 화합물과 커플링시키는 피셔(Fischer) 인돌 반응에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007054585491-PCT00015
커플링 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 150℃ 내지 약 180℃의 마이크로웨이브 오븐 내에서 p-톨루엔 설폰산 및 염화아연의 존재하에 빙초산과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 커플링 반응은 또한, 편리하게는 예를 들어, 약 100℃의 온도에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 존재하에 물 및 빙초산과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 커플링 반응은 또한 편리하게는 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 대략 실온에서 N-하이드록시벤조트리아졸 일수화물, 1,3-디이소프로필카보디이미드 및 4-디메틸아미노-피리딘의 존재하에 DCM 및 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 HMBA-AM 수지(Nova Biochem)로 처리하고, 이어서 부하된 HMBA-AM 수지를 약 80℃의 온도에서 염화아연의 존재하에 빙초산과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 (IV)의 화합물로 처리함으로써 수행될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물은 반응식 I에 나타낸 바와 같이, (1) 화학식 (V)의 상응하는 화합물을 질산과 반응시켜 화학식 (VI)의 상응하는 화합물을 제공하고, (2) 화학식 (VI)의 화합물을 환원시켜 화학식 (VII)의 상응하는 화합물을 제공하고, (3) 화학식 (VII)의 화합물을 미어와인 반응(Meerwein reaction)에 의해서 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물로 전환시키고, (4) 화학식 (VIII)의 화합물을 R1H(여기서, R1은 -NR'R"이다) 또는 R1MgX(여기서, R1은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, X는 할로, 특히는 클로로 또는 브로모이다)와 반응시켜 화학식 (IX)의 상응하는 화합물을 제공하고, (5) 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (IV)의 상응하는 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007054585491-PCT00016
제1 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 -7℃ 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제2 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 100℃ 내지 105℃의 온도에서 중아황산나트륨 및 염산의 존재하에 물과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제3 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 우선 화학식 (IX)의 화합물을 약 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 하이드로클로라이드의 존재하에 THF 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 아질산나트륨 또는 아질산칼륨과 반응시킨 다음에, 반응 혼합물에 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 염화구리(II), 및 이산화황으로 포화된 빙초산을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 제4 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 THF 및 에테르(R1MgX가 사용되는 경우), 또는 MeOH 및 DCM (R1H가 사용되는 경우)과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제5 단계 반응은 편리하게는, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 대하여 상술한 바와 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.
R, R2 및 R5가 본 명세서에서 정의된 바와 같고, R3이 카복시이며, R4, R6 및 R7이 모두 수소인 화학식 I의 화합물은 반응식 II에 나타낸 바와 같이, (1) X1이 브로모 또는 클로로, 특히 브로모인 화학식 (X)의 상응하는 화합물을 화학식 (XI)의 상응하는 보론산과 스즈키 커플링 반응시켜 화학식 (XII)의 상응하는 화합물을 제공하고, (2) 화학식 (XII)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (XIII)의 상응하는 화합물을 제공하고, (3) 화학식 (XIII)의 화합물을 우선 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 다음에 MeOH와 반응시켜 화학식 (XIV)의 상응하는 화합물을 제공하고, (4) 화학식 (XIV)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XV)의 상응하는 화합물을 제공하고, (5) 화학식 (XV)의 화합물을 가수분해시켜 R3이 -COOH인 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007054585491-PCT00017
제1 단계의 스즈키 커플링 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 80℃의 온도에서 PdCl2(dppf)2 및 CsF의 존재하에, 디옥산과 물(10:1)의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제2 단계 탈보호 반응은 편리하게는 예를 들어, 화학식 (XII)의 화합물을 실온에서 DCM과 같은 불활성 용매 중의 TFA로 처리함으로써 수행될 수 있다. 제3 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 실온에서 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제4 단계 환원반응은 편리하게는 예를 들어, 화학식 (XIV)의 화합물을 TFA 중에서 트리에틸실란과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 제5 단계 가수분해 반응은 편리하게는 예를 들어, 대략 주위온도 내지 대략 환류온도의 온도에서 디옥산, THF 또는 MeOH와 같은 유기용매를 사용하여 수성/유 기용매 혼합물의 존재하에, 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어, 수산화리튬, 또는 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들어, 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하는 알칼리성 가수분해에 의해서 수행될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 또한, 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 다옥산 또는 THF와 같은 유기용매를 사용하여 수성/불활성 유기용매 혼합물의 존재하에 염산과 같은 무기산을 사용하는 산 가수분해에 의해서 수행될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 다른 화합물의 상호전환에 의해서 제조될 수도 있다.
따라서, 예를 들어, R3이 -C(O)-NY1Y2인 화학식 I의 화합물은 R3이 카복시인 화학식 I의 화합물을 표준 펩타이드 커플링방법을 사용하여 화학식 NHY1Y2의 아민과 커플링시켜 아미드 결합을 제공함으로써 제조될 수 있다. 그의 예로는 (i) 실온에서 HBTU 및 DIEA의 존재하에 DCM 중에서 커플링시키는 것이 포함된다.
상호전환 방법의 또다른 예로서, 화학식 XVI의 화합물의 에스테르 프로드럭은 R3이 카복시인 화학식 XVI의 화합물을 표준 커플링방법을 사용하여 화학식 Y3OH의 알코올(여기서, Y3는 알킬, 또는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 알킬이다)과 커플링시켜 에스테르 결합을 제공함으로써 제조될 수 있다. 그의 예로는 (i) 실온에서 HBTU의 존재 하, 및 임의로 DIEA의 존재하에 DCM 중에서 커플링시키는 것이 포함된다.
상호전환 방법의 또다른 예로서, R3이 -CH2OH인 화학식 XVI의 화합물은 R3이 카복시인 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 환원반응은 편리하게는, 약 0℃ 내지 대략 환류온도의 온도에서 THF와 같은 불활성 용매 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드와의 반응을 이용하여 수행될 수 있다.
상호전환 방법의 또다른 예로, R3이 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일인 화학식 XVI의 화합물은 R3이 카복시인 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 대략 실온의 온도에서 HBTU 및 DIEA의 존재하에 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 하이드라진과 반응시키고, 이어서 생성된 하이드라존을 환류온도에서 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매의 존재하에 CDI로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지의 방법을 적용 또는 응용함으로써 유리 염기를 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 물 또는 알코올 수용액 또는 그 밖의 다른 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리시키거나, 또는 유리 염기와 산을 유기용매 중에서 반응시킴으로써 (이 경우에 염은 직접 분리하거나, 용액을 농축시킴으로써 수득될 수 있다) 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 이들의 상응하는 산 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모화합물은 알칼리, 예를 들어, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이들의 산 부가염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 이들의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모화합물은 산, 예를 들어, 염산으로 처리함으로써 이들의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 또는 본 발명의 방법 중에 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥산, THF 또는 MeOH와 같은 유기용매를 사용하여 수성/유기용매 혼합물로부터 재결정시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 유리산을 적절한 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 유리산을 적절한 염기를 함유하는 물 또는 알코올 수용액 또는 그 밖의 다른 적합한 용매에 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분리시키거나, 또는 유리산과 염기를 유기용매 중에서 반응시킴으로써 (이 경우에 염은 직접 분리하거나, 용액을 농축시킴으로써 수득될 수 있다) 제조될 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 본 발명에 기술된 방법에 의해서 또는 공지된 방법을 응용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 이들의 제조방법 및 이들의 생물학적 활성은 단지 설명을 목적으로 제시된 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지는 않는 이하 의 실시예로부터 더욱 명백하게 될 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 이하의 분석방법에 의해서 확인된다.
체류시간(RT) 및 연관된 질량 이온(mass ions)을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량분광법(LCMS) 실험은 다음의 방법 중의 하나를 사용하여 수행된다.
질량 스펙트럼(MS)은 마이크로매스(Micromass) LCT 질량분광계를 사용하여 기록된다. 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z를 스캐닝하는 포지티브 전자분무 이온화(positive electrospray ionization)이다. 액체 크로마토그래피는 Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser 상에서 수행된다; 정지상: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP 20 X 4.0mm 칼럼, 이동상: A = 물 중의 0.1% 포름산(FA), B = 아세토니트릴 중의 0.1% FA. CTC 분석 PAL 시스템의 주입 용적 5mL. 유속은 1mL/분이다. 구배는 3분에 걸쳐서 10% B에서 90% B이고 2분에 걸쳐서 90% B에서 100% B이다. 보조검출기는 다음과 같다: Hewlett Packard 1100 Series UV 검출기, 파장 = 220nm 및 Sedere SEDEX 75 ELS(Evaporative Light Scattering) 검출기 온도 = 46℃, N2 압력 = 4bar.
300MHz 1H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)은 ASW 5mm 프로브를 갖는 Varian Mercury(300 MHz) 분광계를 사용하여 주위온도에서 기록된다. NMR에서, 화학적 이동(δ)은 내부표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 대조로 하여 ppm(parts per million)으로 나타낸다.
이하의 실시예 및 제조예 뿐만 아니라 본 출원의 나머지 부분에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음에 나타낸 의미를 갖는다: "kg"는 킬로그램을 나타내고, "g" 은 그램을 나타내며, "mg"은 밀리그램을 나타내고, "μg"은 마이크로그램을 나타내며, "mol"은 몰(moles)을 나타내고, "mmol"은 밀리몰(millimoles)을 나타내며, "M"은 몰라(molar)를 나타내고, "mM"은 밀리몰라(millimolar)를 나타내며, "μM"은 마이크로몰라(micromolar)를 나타내고, "nM"은 나노몰라(nanomolar)를 나타내며, "L"은 리터를 나타내고, "mL" 또는 "ml"는 밀리리터를 나타내며, "μL"는 마이크로리터를 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 나타내며, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 나타내고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 나타내며, "mmHg"는 수은의 밀리리터로 나타낸 압력을 나타내고, "cm"는 센티미터를 나타내며, "nm"은 나노미터를 나타내고, "abs."는 무수를 나타내며, "conc."는 진한 것을 나타내고, "c"는 g/mL로 표시되는 농도를 나타내며, "rt"는 실온을 나타내고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, "i.p."는 복강내를 나타내며, "i.v."는 정맥내를 나타내고, "s" = 단일선, "d" = 이중선, "t" = 삼중선, "q" = 사중선, "m" = 다중선, "dd" = 이중선의 이중선, "br" = 브로드, "LC" = 액체 크로마토그라프, "MS" = 질량 분광사진, "ESI/MS" = 전자분무 이온화/질량 분광사진, "RT" = 체류시간, "M" = 분자이온, "PSI" = 인치 제곱당 파운드, "DMSO" = 디메틸설폭사이드, "DMF" = N,N-디메틸포름아미드, "CDI" = 1,1'-카보닐디이미다졸, "DCM" 또는 "CH2Cl2" = 디클로로메탄, "HCl" = 염산, "SPA" = 섬광근접접촉법(Scintillation Proximity Assay), "ATTC" = 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection), "FBS" = 태아소혈청, "MEM" = 최소필수배지, "CPM" = 분당 카운트, "EtOAc" = 에틸 아세테이트, "PBS" = 포스페이트 완충된 식염수, "TMD" = 경막 영역(transmembrane domain), "IBMX" = 3-이소부틸-1-메틸크산틴, "cAMP" = 사이클릭 아데노신 모노포스페이트, "IUPAC" = International Union of Pure and Applied Chemistry, "MHz" = 메가헤르쯔(megahertz), "PEG" = 폴리에틸렌 글리콜, "MeOH" = 메탄올, "N" = 노르말 농도, "THF" = 테트라하이드로푸란, "h" = 시간, "min" = 분, "MeNH2" = 메틸아민, "N2" = 질소 기체, "iPrOH" = 이소프로필 알코올, "O.D." = 외부 직경, "MeCN" 또는 "CH3CN" = 아세토니트릴, "Et2O" = 에틸 에테르, "TFA" = 트리플루오로아세트산, "Prep LC" = 예비 "플래쉬" 액체 크로마토그래피, "SPE" = 고체상 추출, "LAH" = 리튬 알루미늄 하이드라이드, "pmol" = 피코몰라(picomolar), "헵탄" = n-헵탄, "HMBA-AM" 수지 = 4-하이드록시메틸벤조산 아미노 메틸 수지, "PdCl2(dppf)2" = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착체, "HBTU" = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, "DIEA" = 디이소프로필에틸아민, "CsF" = 세슘플루오라이드, "MeI" = 메틸 요오다이드, "~" = 약을 나타낸다.
실시예 1:
(a) [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00018
방법 A:
단계 1. 발연 질산(1.5L)을 얼음/염욕에서 약 -5℃로 냉각시킨다. 30분의 기간에 걸쳐서 4-(4-클로로-페닐)-4-옥소-부티르산(150g)을 조금씩 기계적으로 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 -5℃ 내지 약 -7℃의 온도에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/물(3L)에 붓고, 실온에서 밤새 교반한다. 고체 물질을 여과하고, 세척액이 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 공기 건조시키고, 최종적으로 약 85℃의 진공오븐에서 건조시켜 고체로서 4-(4-클로로-3-니트로-페닐)-4-옥소-부티르산을 수득하였다(159.1g).
단계 2. 물(900mL) 및 진한 HCl(12mL) 중의 4-(4-클로로-3-니트로-페닐)-4-옥소-부티르산(150g)의 기계적으로 교반된 현탁액에 100 내지 105℃에서 40분의 기간에 걸쳐서 중아황산나트륨 용액(800mL의 물 중의 393g)을 첨가한다. 첨가한 후에, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 4N HCl(100mL)을 첨가하여 pH를 ~2로 조정한다. 혼합물을 추가로 30분 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체로서 4-(3-아미노-4-클로로-페닐)-4-옥소-부티르산을 수득하였다(79.3g). LCMS: RT = 2.39 분, MS: 228 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ2.51 (t, J=6 Hz, 2H) 3.11 (t, J=6 Hz, 2H) 5.58 (s, 2H), 7.1 (dd, J=6.2 Hz, J=2 Hz, 1H) 7.29 (d, J=8 Hz, 1H) 7.36 (d, J=2 Hz, 1H) 12.08 (브로드 s, 1 H).
단계 3. DMF(20mL) 중의 4-(3-아미노-4-클로로-페닐)-4-옥소-부티르산(16.2g)을 진한 HCl(35mL) 및 얼음(150g)의 혼합물에 첨가한다. 물(18mL) 중의 아질산나트륨(5.25g)의 용액을 -5℃ 내지 -10℃의 온도에서 5분에 걸쳐 파이펫을 통해 용액의 표면 아래에서 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 15분 동안 교반한다. 이 용액을 실온에서, 이산화황 기체로 포화된 빙초산(175mL) 중의 염화구리 이수화물(5.58g)의 혼합물에 서서히 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 물(500mL)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반한다. 플라스크를 10℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고 물로 세척하여 고체로서 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산을 수득하였다[12.94g, 중간체(1)]. LCMS: RT = 2.68분, MS: 310 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 2.56 (t, J=6 Hz, 2H) 3.19 (t, J=6 Hz, 2H) 7.51 (d, J=8 Hz, 1H) 7.87 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.39 (d, J=2 Hz, 1H) 12.66 (브로드 s, 1 H).
단계 4. 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산(2g)을 0℃에서 DCM : MeOH 혼합물(1:1, 50mL) 중의 사이클로헥실아민(1.56g)의 교반된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 수성 HCl(pH ~ 2)로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 담갈색 점성 오일로서 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 수득하였다(1.7g). LCMS: RT = 2.9 분, MS: 374 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8 - 1.8 (m, 10H) 2.61 (t, J=6 Hz, 2H) 3.04 (m, 1H) 3.3 (m, 2H) 7.8 (d, J=8 Hz, 1H) 8.06 (d, J=8 Hz, 1H) 8.2 (d, J=8 Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 12.2 (브로드 s, 1 H).
단계 5. 마이크로웨이브 용기 내에서 빙초산(8mL) 중의 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.56g), 염화아연(205mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(285mg)의 혼합물에 페닐 하이드라진(165mg)을 첨가한다. 마개를 한 용기를 180℃의 마이크로웨이브 내에서 40분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 원추형 플라스크에 옮긴 다음, 수성 2N HCl(~ 50mL)을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 수득된 생성물을 DCM 중의 0% 내지 30% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 상에서 재크로마토그래피하여 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(81mg). LCMS: RT = 3.05분, MS: 447 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8 - 1.7 (m, 10H) 3.05 (m, 1H) 3.74 (s, 2H) 7.05 (t, J=7 Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.0Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.56 (d, J=8 Hz, 1H) 7.8 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.9 (m, 2H) 8.27 (d, J=2 Hz, 1H) 11.56 (s, 1H) 12.39 (브로드 s, 1 H). IC50 = 2.2 nM.
방법 B:
단계 1. DCM(50mL) 중의 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산[2g, 중간체(1)], HBTU(2.5g), 및 DIEA(1.4g)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 무수 MeOH(2mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, DCM(~ 100mL)으로 희석한다. 용액을 수성 2N HCl, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 조생성물을 헵탄 중의 10% 내지 40% EtOAc로 용출시키는 단 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오일로서 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다(1g). MS: 388 (M+H).
단계 2. 마개를 한 마이크로웨이브 용기 내에서 빙초산(3mL) 중의 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르(500mg), 페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(225mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(250mg)의 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브 내에서 20분 동안 가열한다. 염화아연(180mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 160℃의 마이크로웨이브 내에서 20분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 원추형 플라스크에 옮기고, 수성 2N HCl(~ 50mL)을 첨가한다. 유기층을 분리시킨다. 수층을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 30-70% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 반복된 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 예비 HPLC 분리(이동상 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴-물; 구배 10분에 걸쳐서 10-100%)의 조합에 의해서 정제하여 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(110mg).
방법 C:
단계 1. 노바 바이오켐(Nova Biochem)으로부터 제공되는 HMBA-AM 수지(5g, 1mmol/g)를 무수 DCM-DMF의 9:1 혼합물(75mL) 중에서 10분 동안 팽윤시킨다. 무수 DCM-DMF의 9:1 혼합물(25mL) 중의 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(5.6g)의 용액을 첨가하고, 이어서 N-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(2.6g), 1,3-디이소프로필카보디이미드(1.9g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.2g)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고, DMF, 3:1 DMF-물, THF, DCM, MeOH 및 Et2O로 연속적으로 각각 3회씩 세척한다. 수지를 진공하에서 20시간 동안 건조시킨다.
단계 2. 단계 1로부터 수득한 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산 부하된 HMBA-AM 수지(3g)를 빙초산(60mL) 중에서 10분 동안 팽윤시킨 다음에, 이어서 페닐하이드라진 하이드로클로라이드(1.5g) 및 염화아연(1.4g)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고, DMF, 3:1 DMF-물, THF, MeOH 및 DCM으로 연속적으로 각각 3회씩 세척한다. 수지를 진공하에서 1시간 동안 건조시키고, MeOH(12mL) 중의 나트륨 메톡사이드의 0.5M 용액으로 1시간 동안 처리한다. 물(6mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 배출시키고, 수지를 MeOH로 세척한다. 여액을 합하여 2N 수성 HCl(pH ~ 2)로 산성화시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(50mg).
(b) {2-[3-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일설파모일)-4-클로로-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00019
단계 1. 사이클로헥실아민을 (+/-) 엔도-2-노르보닐아민 하이드로클로라이드(1.4g) 및 DIEA(3.4mL)로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방 식으로 수행함으로써 고체로서 4-[3-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일설파모일)-4-클로로-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.9g). LCMS: RT = 2.42분, MS: 386 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 0.8 - 2.1 (m, 10H) 2.61 (t, J=6 Hz, 2H) 3.29 (t, J=6 Hz, 2H) 3.06 (m, 1H) 7.82 (d, J=8 Hz, 1H) 8.18 (m, 2H) 8.43 (d, J=2 Hz, 1H) 12.2 (브로드 s, 1 H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[3-(바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일설파모일)-4-클로로-페닐]-4-옥소-부티르산(0.58g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[3-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일설파모일)-4-클로로-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(93mg). LCMS: RT = 3.12분, MS: 459 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.8-2.2 (m, 10H) 3.6 (m, 1H) 3.84 (s, 2H) 7.1 (t, J=7.50 Hz, 1H) 7.2 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8 Hz, 1H) 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=6.0, 2.3 Hz, 1H) 8.39 (d, J=2 Hz, 1 H). IC50 = 3 nM.
(c) [2-(4-클로로-3-헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00020
단계 1. 사이클로헥실아민을 N-헥실아민(1.62g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-(4-클로로-3-헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.8g). LCMS: RT = 2.57 분, MS: 376 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 0.8 (t, J=7 Hz, 3H) 1 - 1.4 (m, 8H) 2.61 (t, J=6 Hz, 2H) 2.85 (m, 2H) 3.29 (t, J=6 Hz, 2H) 7.82 (d, J=8 Hz, 1H) 8.04 (t, J=5 Hz, 1H) 8.2 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.42 (d, J=2 Hz, 1H) 12.2 (브로드 s, 1 H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-(4-클로로-3-헥실-설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.56g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [2-(4-클로로-3-헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(54mg). LCMS: RT = 3.21 분, MS: 449 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.87 (t, J=7 Hz, 3H) 1.3 (m, 6H) 1.48 (m, 2H) 3 (t, J=7 Hz, 2H) 3.82 (s, 2H) 7.06 (t, J=7 Hz, 1H) 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8 Hz, 1H) 7.72 (d, J=8 Hz, 1H) 7.93 (dd, J=6, 2 Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H). IC50 = 31 nM.
(d) {2-[4-클로로-3-(인단-2-일설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00021
단계 1. 사이클로헥실아민을 2-아미노인단(2.14g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(인단-2-일설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(2.1g). LCMS: RT = 2.45분, MS: 408 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ2.6 (t, J=6 Hz, 2H) 2.84 (m, 2H) 2.95 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 4.03 (m, 1H) 7.1 (m, 4H) 7.86 (d, J=8 Hz, 1H) 8.22 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.5 (m, 2H) 12.2 (브로드 s, 1 H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(인단-2-일설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(0.61g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3- (인단-2-일설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(66mg). LCMS: RT = 3.11 분, MS: 481 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ2.88 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) 3.86 (s, 2H) 4.15 (m, 1H) 7 - 7.22 (m, 6H) 7.41 (d, J=8 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8 Hz, 1H) 8 (d, J=2 Hz, 1H) 8.44 (d, J=2 Hz, 1H). IC50 = 9.6 nM.
(e) [2-(4-클로로-3-사이클로펜틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00022
단계 1. 사이클로헥실아민을 사이클로펜틸아민(1.37g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-(4-클로로-3-사이클로펜틸설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.6g). LCMS: RT = 2.25분, MS: 360 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.2 - 1.7 (m, 8H) 2.6 (t, J=6 Hz, 2H) 3.29 (t, J=6 Hz, 2H) 3.5 (m, 1H) 7.82 (d, J=8 Hz, 1H) 8.08 (d, J=8 Hz, 1H) 8.2 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.46 (d, J=2 Hz, 1H) 12.2 (브로드 s, 1 H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-(4-클로로-3-사이클로펜틸설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.55g)으로 대체시켜서 실시예 2(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(사이클로펜틸설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(48mg). LCMS: RT = 2.96 분, MS: 433 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.8 -1.8 (m, 8H) 3.7 (m, 1H) 3.85 (s, 2H) 7.09 (t, J=8 Hz, 1H) 7.19 (t, J=7 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8 Hz, 1H) 7.93 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.42 (d, J=2 Hz, 1H).
(f) {2-[4-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00023
단계 1. 사이클로헥실아민을 네오펜틸아민(1.4g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.8g). LCMS: RT = 2.37 분, MS: 362 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.82 (m, 9H) 2.61 (t, J=6 Hz, 2H) 2.69(d, J=8 Hz, 2H) 3.29 (t, J=6 Hz, 2H) 7.82 (d, J=8 Hz, 1H) 8 (t, J=6 Hz, 1H) 8.2 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.41 (d, J=2 Hz, 1H) 12.2 (브로드 s, 1H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(0.55g)으로 대체시켜서 실시예 2(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(15mg). LCMS: RT = 3.06 분, MS: 435 (M+H).
(g) [2-(4-클로로-3-이소프로필설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00024
단계 1. 사이클로헥실아민을 이소프로필아민(0.95g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-(4-클로로-3-이소프로필설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.4g). LCMS: RT = 2.02분, MS: 334 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.01 (d, J=6.4 Hz, 6H) 2.61 (t, J=6 Hz, 2H) 3.29 (t, J=6 Hz, 2H) 3.36 (m, 1H) 7.83 (d, J=8 Hz, 1H) 8.01 (d, J=8 Hz, 1H) 8.2 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.46 (d, J=2 Hz, 1H) 12.2 (브로드 s, 1H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-(4-클로로-3-이소프로필설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.5g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [2-(4-클로로-3-이소프로필설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(64mg). LCMS: RT = 2.81 분, MS: 407 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.12 (d, J=6.5 Hz, 6H) 3.53 (m, 1H) 3.85 (s, 2H) 7.09 (t, J=7.3 Hz, 1H) 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8 Hz, 1H) 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.95 (dd, J=6.2 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1H). IC50 = 49 nM.
(h) {2-[4-클로로-3-(2-사이클로헥실-에틸설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00025
단계 1. 사이클로헥실아민을 2-사이클로헥실-에틸아민 하이드로클로라이드(0.79g) 및 DIEA(1.7mL)로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산[1g, 중간체(1)]을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(2-사이클로헥실-에틸설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.1g). LCMS: RT = 2.70분, MS: 402 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.6 - 1.8 (m, 13H) 2.5-3.7 (일련의 m, 6H) 7.85 (d, J=8 Hz, 1H) 8.05 (d, J=6 Hz, 1H) 8.2 (d, J=7 Hz, 1H) 8.42 (d, J=2 Hz, 1H) 12.2 (브로드 s, 1H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(2-사이클로헥실-에틸설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(0.6g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(2-사이클로헥실-에틸설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(74mg). LCMS: RT = 3.31 분, MS: 475 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.7 -1.8 (m, 13H) 3.04 (m, 2H) 3.87 (s, 2H) 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1H) 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.92 (dd, J=6.3 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.40 (d, J=2 Hz, 1H). IC50 = 35 nM.
(i) [2-(4-클로로-3-페닐설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00026
단계 1. 사이클로헥실아민을 아닐린(1.5g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-(4-클로로-3-페닐설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.8g). LCMS: RT = 2.2분, MS: 368 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ2.59 (t, J=6 Hz, 2H) 3.25 (t, J=6 Hz, 2H) 7.01 (t, J=7.4 Hz, 1H) 7.11(d, J=8.5 Hz, 2H) 7.22 (t, J=8 Hz, 2H) 7.8 (d, J=8 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz 1 H), 8.47 (d, J=2 Hz, 1H) 10.75 (s, 1H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-(4-클로로-3-페닐설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.55g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [2-(4-클로로-3-페닐설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(155mg). LCMS: RT = 2.9 분, MS: 441 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.7 (s, 2H) 7.05 (m, 2H) 7.19 (m, 5H) 7.4 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.62 (m, 2H) 7.85 (dd, J=6.2, 2 Hz, 1H) 8.4 (d, J=2 Hz, 1 H). IC50 = 18 nM.
(j) {2-[4-클로로-3-(사이클로헥실메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00027
단계 1. 사이클로헥실아민을 아미노메틸사이클로헥산(1.82g)으로 대체시켜서 실시예 2(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(사이클로헥실메틸-설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.6g). MS: 388 (M+H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(사이클로헥실메틸-설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(0.58g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(사이클로헥실메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(94mg). LCMS: RT = 3.2분, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.8 - 1.8 (m, 11H) 2.82 (d, J=7 Hz, 2H) 3.85 (s, 2H) 7.09 (t, J=7 Hz, 1H) 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8 Hz, 1H) 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.92 (dd, J=6.3, 2 Hz, 1H) 8.37 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
(k) {2-[4-클로로-3-(1-에틸-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00028
단계 1. 사이클로헥실아민을 3-아미노펜탄(1.4g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(1-에틸-프로필설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.6g). MS: 362 (M+H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(1-에틸-프로필설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(0.545g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(1-에틸-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(29mg). LCMS: RT = 3.17 분, MS: 435 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.71 (t, J=7.5 Hz, 6H) 1.34 (m, 4H) 3.02 (m, 1H) 3.6 (s, 2H) 7 (t, J=7.2 Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.2 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8 Hz, 1H) 7.58 (d, J=8 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.83(d, J=8.4 Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H) 8.27 (d, J=2 Hz, 1H) 11.48 (s, 1H).
(l) {2-[4-클로로-3-(사이클로헵틸메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00029
단계 1. 사이클로헥실아민을 사이클로헵틸메틸아민(2g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(사이클로헵틸메틸-설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.9g). MS: 402 (M+H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(사이클로헵틸메틸-설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(600mg)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(사이클로헵틸메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(161mg). LCMS: RT = 3.43분, MS: 475(M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1 -1.8 (m, 13H) 2.8 (d, J=7 Hz, 2H) 3.8 (s, 2H) 7.05 (t, J=7 Hz, 1H) 7.15 (t, J=7 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.58 (d, J=8 Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.88(dd, J=6.2 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H).
(m) (2-{4-클로로-3-[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸)-설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00030
단계 1. 사이클로헥실아민을 1-아다만탄메틸아민(1.32g)으로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산[1g, 중간체(1)], 및 용매로서 디클로로에탄-에탄올의 1:1 혼합물(50mL), 및 60oC의 반응온도를 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-설파모일]-4-클로로-페닐}-4-옥소-부티르산을 제조하였다(0.67g). MS: 440 (M+H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-설파모일]-4-클로로-페닐}-4-옥소-부티르산(660mg)으로 치환시켜 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 (2-{4-클로로-3-[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸)-설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일) -아세트산을 제조하였다(68mg). LCMS: RT = 3.64 분, MS: 513 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.2 -1.9 (m, 15H) 2.6 (d, J=6.2 Hz, 2H) 3.72 (s, 2H) 7.03 (t, J=8 Hz, 1H) 7.13 (t, J=7 Hz, 1H) 7.4 (d, J=8 Hz, 1H) 7.5 (d, J=7.7 Hz, 1H) 7.8 (m, 2H) 7.9 (d, J=8.2 Hz, 1H) 8.21 (d, J=2 Hz, 1H) 11.5 (s, 1H) 12.4 (브로드 s, 1 H). IC50 = 8.6 nM.
(n) [2-(4-클로로-3-사이클로헵틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00031
단계 1. 사이클로헥실아민을 사이클로헵틸아민(0.45g)으로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산[0.5g, 중간체(1)]을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(사이클로헵틸설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(0.51g). MS: 388 (M+H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(사이클로헵틸설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(500mg)으로 치환시키고, 염화아연(180mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(250mg), 페닐하이드라진(140mg) 및 빙초산(4mL)을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행 함으로써 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헵틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(94mg). LCMS: RT = 3.27 분, MS: 461(M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.1 - 1.8 (m, 12H) 3.25 (m, 1H) 3.72 (s, 2H) 7.03 (t, J=7 Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.0Hz, 1H) 7.39 (d, J=8 Hz, 1H) 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.9 (m, 2H) 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H) 11.54 (s, 1H) 12.38 (브로드 s, 1 H).
(o) {2-[4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00032
단계 1. 사이클로헥실아민을 테트라하이드로-피란-4-일아민(0.4g)으로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산[0.5g, 중간체(1)]을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(0.52g). MS: 376 (M+H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(500mg)으 로 치환시키고, 염화아연(180mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(250mg), 페닐하이드라진(140mg) 및 빙초산(4mL)을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 분말로서 2-[4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(140mg). LCMS: RT = 2.69 분, MS: 449 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.5 (m, 4H) 3.18 (m, 3H) 3.7 (m, 4H) 7.03 (t, J=7 Hz, 1H) 7.15 (t, J=7Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.9 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1H) 8.08 (d, J=8 Hz, 1H) 8.26 (d, J=8 Hz, 1H) 11.54 (s, 1H) 12.38 (브로드 s, 1 H). IC50 = 52 nM.
(p) {2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00033
단계 1. 사이클로헥실아민을 피페리딘(2.1g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 4-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(0.95g). LCMS: RT = 2.73분, MS: 360 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.5 (m, 6H) 2.6 (t, J=6 Hz, 2H) 3.3 (m, 6H) 7.87 (d, J=8 Hz, 1H) 8.23 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz 1H) 8.4 (d, J=2 Hz, 1H) 12.19 (브로드 s, 1 H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 {2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산(360mg)으로 치환시키고, 염화아연(140mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(190mg), 페닐하이드라진(110mg) 및 빙초산(3mL)과 160oC의 반응온도를 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(14mg). LCMS: RT = 3.42분, MS: 433 (M+H). IC50 = 678 nM.
(q) [2-(4-클로로-3-메틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00034
단계 1. 사이클로헥실아민을 THF(25mL) 중의 메틸아민의 1M 용액으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-(4-클로로-3-메틸설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.4g). LCMS: RT = 2.01 분, MS: 306 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ2.6 (t, J=6 Hz, 2H) 3.3 (m, 5H) 7.85 (m, 2H) 8.21 (dd, J=6.3 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.4 (d, J=2 Hz, 1H) 12.19 (브로드 s, 1 H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-(4-클로로-3-메틸설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(300mg)으로 치환시키고, 염화아연(140mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(190mg), 페닐하이드라진(110mg) 및 빙초산(3mL)을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [2-(4-클로로-3-메틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(28mg). LCMS: RT = 2.64 분, MS: 379 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ2.61 (t, J=6 Hz, 2H) 3.28 (t, J=6.5 Hz, 2H) 7.8 (m, 3H) 8.18 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz 1H) 8.47 (d, J=2 Hz, 1H) 12.2 (브로드 s, 1 H).
(r) [2-(4-클로로-3-설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00035
단계 1. 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산[2g, 중간체(1)]을 0℃에서 MeOH(100mL) 중의 암모니아의 7N 용액에 첨가한다. 추가의 무수 MeOH(100mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc(~ 200mL)에 용해시키고, 수성 2N HCl(~ 100mL) 및 물로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 4-(4-클로로-3-설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 수득하였다(1.2g). LCMS: RT = 2.48분, MS: 313 (M+Na).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-(4-클로로-3-설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(300mg)으로 치환시키고, 염화아연(140mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(190mg), 페닐하이드라진(110mg) 및 빙초산(2mL), 및 160℃의 반응온도를 사용하여 실시예 2(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(4-클로로-3-설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(8mg). LCMS: RT = 2.47 분, MS: 365 (M+H).
(s) [5-3급-부틸-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00036
페닐하이드라진을 (4-3급-부틸-페닐)-하이드라진(0.33g)으로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.6g), 염화아연(0.22g) 및 p-톨루엔 설폰산(0.31g)을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [5-3급-부틸-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(107mg). LCMS: RT = 3.6 분, MS: 503 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.8-1.8 (m, 19H) 3.1 (m, 1H) 3.8 (s, 2H) 7.3 (d, J=8 Hz, 2H) 7.59 (s, 1H) 7.67 d, J=8.3 Hz, 1H) 7.88 (dd, J=6 Hz, J=2.2 Hz, 1H) 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H). IC50 = 4 nM.
(t) [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00037
페닐하이드라진을 p-톨릴-하이드라진 하이드로클로라이드(0.26g)로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.6g), 염화아연(0.22g) 및 p-톨루엔 설폰산(0.31g)을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(36mg). LCMS: RT = 2.82분, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.8-1.8 (m, 10H) 2.42 (s, 3H) 3.1 (m, 1H) 3.77 (s, 2H) 6.98 (dd, J=7 Hz, J=1.5 Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.87 (dd, J=6.3 Hz, J=2.2 Hz, 1H) 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H).
(u) [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00038
페닐하이드라진을 (4-이소프로필-페닐)-하이드라진(0.25g)으로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.6g), 염화아연(0.22g) 및 p-톨루엔 설폰산(0.31g)을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(43mg). LCMS: RT = 3.51 분, MS: 489 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.8-1.8 (m, 16H) 2.97-3.2 (m, 2H) 3.8 (s, 2H) 7.08 (dd, J=7 Hz, J=1.5 Hz, 1H) 7.3 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.89 (dd, J=6 Hz, J=2.2 Hz, 1H) 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H).
(v) [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-트리플루오로메톡시-1H- 인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00039
페닐하이드라진을 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-하이드라진(0.25g)으로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.5g), p-톨루엔 설폰산(0.26g), 염화아연(0.18g) 및 빙초산(4mL)을 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(41mg). LCMS: RT = 3.38분, MS: 531 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8 - 1.7 m, 10H) 3.04 (m, 1H) 3.76 (s, 2H) 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.7Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.9 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 7.95 (d, J=8 Hz, 1H) 8.26 (d, J=2 Hz, 1H) 11.86 (s, 1H) 12.46 (브로드 s, 1 H). IC50 = 4.2 nM.
(w) [2-(3-벤질설파모일-4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00040
단계 1. 사이클로헥실아민을 벤질아민(1.73g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-(3-벤질설파모일-4-클로로- 페닐)-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.9g). LCMS: RT = 2.14 분, MS: 382 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.6 (t, J=6 Hz, 2H), 3.24 (t, J=6 Hz, 2H), 4.14 (d, J= 6Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.71 (d, J=8 Hz, 1H), 8.1 (dd, J=6.0, 2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2 Hz, 1H), 8.62 (t, J=6 Hz, 1H), 12.2 (브로드 s, 1 H).
단계 2: 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-(3-벤질설파모일-4-클로로-페닐)-4-옥소-부티르산(0.5g)으로 치환시키고, 염화아연(180mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(250mg), 페닐하이드라진(150mg), 빙초산(8mL), 및 예비 HPLC 분리(이동상: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴-물; 구배 10분에 걸쳐서 10-100%)에 의한 정제를 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [2-(3-벤질설파모일-4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(90mg). LCMS: RT = 2.58분, MS: 455 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.79 (s, 2H) 4.21 (s, 2H) 7-7.25 (m, 7H) 7.39 (d, J=8 Hz, 1H) 7.58 (겉보기 m, 2H) 7.8 (dd, J=6 Hz, J=2.2 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(x) {2-[4-클로로-3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-이 세트산
Figure 112007054585491-PCT00041
단계 1. 사이클로헥실아민을 사이클로헥실-메틸-아민(1.8g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(1.96g). LCMS: RT = 2.57 분, MS: 386 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.9 -1.8 (m, 10H), 2.6 (t, J=6 Hz, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (t, J=6 Hz, 2H), 3.59 (m, 1H), 7.87 (d, J=8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=6, 2 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2 Hz, 1H), 12.2 (브로드 s, 1 H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(0.5g)으로 치환시키고, 염화아연(180mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(250mg), 페닐하이드라진(150mg), 빙초산(8mL), 및 예비 HPLC 분리(이동상: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴-물; 구배 10분에 걸쳐서 10-100%)에 의한 정제를 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(95mg). LCMS: RT = 2.9 분, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1 -1.8 (m, 10H), 2.9 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 7.08 (t, J=7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8 Hz, 1H), 7.4 (d, J=8 Hz, 1H), 7.6 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=6.0, 2.2 Hz, 1H), 8.4 (d, J=2.2 Hz, 1 H). IC50 = 346 nM.
(y) {2-[4-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-벤질설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00042
단계 1. 사이클로헥실아민을 4-트리플루오로메틸-벤질아민(2.8g)으로 대체시켜서 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 4-[4-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-벤질설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 제조하였다(2.2g). LCMS: RT = 2.54 분, MS: 432 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.6 (t, J=6 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6Hz, 2H), 4.24 (브로드 s, 2 H), 7.42 (d, J=8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.1 (dd, J=6.4 Hz, J=2 Hz, 1 H), 8.3 (d, J=2Hz, 1H), 12.2 (브로드 s, 1 H).
단계 2. 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-벤질설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산(0.56g)으로 치환시키고, 염화아연(180mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(250mg), 페닐하이드라진(150mg), 빙초산(8mL), 및 예비 HPLC 분리(이동상: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴-물; 구배 10분에 걸쳐서 10-100%)에 의한 정제를 사용하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-벤질설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(170mg). LCMS: RT = 2.7 분, MS: 523 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.8 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.07 (t, J=7 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7 Hz, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.58 (t, J=8 Hz, 2H), 7.84 (dd, J=6 Hz, J=2.2 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.2 Hz, 1H). IC50 = 19 nM.
실시예 2:
(a) [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아 세트산
Figure 112007054585491-PCT00043
3급-부탄올(100mL) 중의 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산[1.5g, 참조 실시예 1(a), 방법 A, 단계 4], 염화아연(550mg), p-톨루엔 설폰산 일수화물(770mg)의 혼합물에 1-메틸-1-페닐 하이드라진(500mg)을 첨가한다. 혼합물을 환류 하에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 수성 2N HCl(~ 200mL)에 붓고, EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화시켜 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(1.4g). LCMS: RT = 3.25분, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8 - 1.7 (m, 10H) 3.04 (m, 1H) 3.51 (s, 2H) 3.61 (s, 3H) 7.1 (t, J=7.4 Hz, 1H) 7.3 (t, J=7Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.56 (d, J=8 Hz, 1H) 7.74 (dd, J=6 Hz, J=2.2 Hz, 1H) 7.82 (d, J=8 Hz, 1H) 7.95 (d, J=8 Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.1 Hz, 1H) 12.28 (브로드 s, 1 H). IC50 = 52 nM.
(b) [1-벤질-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아 세트산
Figure 112007054585491-PCT00044
방법 A:
1-메틸-1-페닐 하이드라진을 N-벤질-N-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(5.6g)로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(6g), 염화아연(3.3g), p-톨루엔 설폰산 일수화물(4.6g) 및 3급-부탄올(200mL)을 사용하고, 정제는 재결정화시키는 대신에 헵탄 중의 20-60% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수행하여, 실시예 2(a)와 유사한 방식으로 수행함으로써 [1-벤질-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(7g). LCMS: RT = 3.64 분, 537 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 0.8 - 1.7 (일련의 m, 10H) 2.9 (m, 1H) 3.54 (s, 2H) 5.33 (s, 2H) 6.82 (d, J=7 Hz, 2H) 7.16 (m, 6H) 7.43 (d, J=8 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8 Hz, 1H) 7.77 (d, J=8 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H) 8 (d, J=2 Hz, 1H) 12.3 (브로드 s, 1 H). IC50 = 42 nM.
방법 B:
페닐 하이드라진을 N-벤질-N-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(0.61g)로 치환시키고, 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산(0.75g), p-톨루엔 설폰산(0.48g), 염화아연(0.34g) 및 빙초산(4mL)을 사용하고, 반응온도를 160oC로 하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 [1-벤질-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(410mg).
(c) {2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00045
4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-4-옥소-부티르산[0.36g, 참조 실시예 1(p), 단계 1]으로 치환시키고, 페닐 하이드라진은 N-메틸-N-페닐-하이드라진(0.125g)으로 치환시키며, p-톨루엔 설폰산(0.19g), 염화아연(0.14g) 및 빙초산(2mL)을 사용하고, 반응온도를 160℃로 하여 실시예 1(a)의 방법 A, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(24mg). LCMS: RT = 3.27 분, MS: 447 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.6 (m, 6H) 3.3 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.67 (s, 2H) 7.15 -7.4 (m, 3H) 7.63 (m, 3H) 8.13 (s, 1H).
실시예 3:
(a) (S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112007054585491-PCT00046
DCM(20mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산[200mg, 실시예 1(a)], HBTU(200mg), 및 DIEA(130mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(168mg)를 첨가한다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 2N HCl 및 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 50-100% EtOAc 및 EtOAc 중의 5% MeOH로 용출시키는 단 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다(140mg). LCMS: RT = 2.97 분, MS: 560 (M+H). IC50 = 160 nM.
(b) (S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112007054585491-PCT00047
MeOH(20mL) 및 물(10mL) 중의 (S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르[120mg, 실시예 3(a)], 수산화리튬(100mg)의 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여 수성 2N HCl 및 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM 중의 0-20% MeOH로 용출시키는 단 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 (S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하였다(55mg). LCMS: RT = 2.69 분, MS: 546 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 0.7 -1.7 (m, 16H) 2.06 (m, 1H) 3.04 (m, 1H) 3.64 (d, J=15.5 Hz, 1H) 3.8 (d, J=15.3 Hz, 1H) 4.08 (m, 1H) 7 (t, J=7.7 Hz, 1H) 7.13 (t, J=8 Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.66 (d, J=8 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.9 (d, J=8 Hz, 1H) 8 (브로드 s, 1H) 8.14 (dd, J=6.2 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.32 (d, J=2 Hz, 1H) 11.49 (s, 1 H).
실시예 4:
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
Figure 112007054585491-PCT00048
DCM(20mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산[200mg, 실시예 1(a)], HBTU(200mg), 및 DIEA(130mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 2-디메틸아미노-에탄올(90mg)을 첨가한다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 2N HCl 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 50 내지 100% EtOAc 및 EtOAc 중의 5% MeOH로 용출시키는 단 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르를 수득하였다(140mg). LCMS: RT = 2.24 분, MS: 518 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8 -1.7 (m, 10H) 2.1 (s, 6H) 2.44 (m, 2H) 3.04 (m, 1H) 3.84 (s, 2H) 4.1 (t, J=6 Hz, 2H) 7.04 (t, J=7 Hz, 1H) 7.16 (t, J=7 Hz, 1H) 7.4 (d, J=8 Hz, 1H) 7.56 (d, J=8 Hz, 1H) 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.87 (dd, J=6 Hz, J=2.3 Hz, 1H) 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H) 11.59 (s, 1 H).
실시예 5:
2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드
Figure 112007054585491-PCT00049
DCM(30mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산[300mg, 실시예 1(a)], HBTU(300mg), 및 DIEA(210mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 하이드라진 수화물(350mg)를 첨가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 2N HCl 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 1,4-디옥산에 용해시키고, CDI(450mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 하에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음에, 이것을 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 2N HCl 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 50-75% EtOAc로 용출시키는 단 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다(70mg). LCMS: RT = 3.17 분, MS: 487 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8 -1.7 (m, 10H) 3.04 (m, 1H) 4.13 (s, 2H) 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1H) 7.2 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8 Hz, 1H) 7.58 (d, J=8 Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.87 (dd, J=6.2 Hz, J=2 Hz, 1H) 7.95 (d, J=8 Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.1 Hz, 1H) 11.7 (s, 1H) 12.1 (브로드 s, 1H). IC50 = 33 nM.
실시예 6:
5-[3-(2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-2-클로로-N-사이클로헥실 벤젠설폰아미드
Figure 112007054585491-PCT00050
DCM(30mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산[300mg, 실시예 1(a)], HBTU(256mg), 및 DIEA(DIEA, 180mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공비시키고, 다음 반응에서 사용한다(중간체 A). 톨루엔(30mL) 중의 벤젠설폰아미드(550mg)의 혼합물에 트리메틸 알루미늄(톨루엔 중의 2N, 1.8mL)을 0℃에서 적가한다. 기체 방출이 끝난 후에, 현탁액을 환류 하에서 2시간 동안 가열하고, 톨루엔과 무수 THF(1:1, 20mL)의 혼합물 중의 중간체 A의 용액을 첨가한다. 생성 된 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 수성 2N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 50-80% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5-[3-(2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드를 수득하였다(130mg). LCMS: RT = 2.87 분, MS: 586 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8-1.8 (m, 10H) 3 (m, 1H) 3.76 (s, 2H) 6.95 (t, J=8 Hz, 1H) 7.1 (t, J=8 Hz, 1H) 7.36 (m, 5H) 7.5-7.9 (일련의 m, 5H) 8.1 (d, J=2 Hz, 1H) 11.5 (s, 1H) 12.4 (브로드 s, 1 H). IC50 = 5 nM.
실시예 7:
(a) 2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트아미드
Figure 112007054585491-PCT00051
단계 1. 무수 DMF(1mL) 내에서 팽윤시킨 테트라플루오로페놀 수지(TFP, 50mg, 1mmol/g)에 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산[55mg, 실시예 1(a)] 및 디이소프로필카보디이미드(30mg)를 첨가한다. 혼합물 을 실온에서 20시간 동안 진탕하고, 수지를 DMF(2mL)로 2회, THF(2mL)로 2회, 및 DCM(2mL)으로 2회 세척한 다음, 진공 하에서 건조시킨다.
단계 2. 단계 1로부터 수득한 상기의 수지(30mg)를 무수 DCM(0.5mL) 내에서 팽윤시키고, MeOH(2mL) 중의 7N 암모니아를 첨가한다. 현탁액을 실온에서 20시간 동안 유지시킨 다음, 수지를 여과하고, MeOH(2mL)로 2회 세척하고, 여액과 세척액을 합하여 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 20-60% EtOAc로 용출시키는 단 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트아미드를 수득하였다(2mg). LCMS: RT = 2.92분, MS: 446 (M+H). IC50 = 132 nM.
(b) 2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트아미드
Figure 112007054585491-PCT00052
단계 1에서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산[0.55g, 실시예 2(a)]으로 대체시켜서 실시예 7(a)와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3- 일]-아세트아미드를 제조하였다(7mg). LCMS: RT = 3.07 분, MS: 460 (M+H).
실시예 8:
[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007054585491-PCT00053
DCM(50mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산[200mg, 실시예 1(a)] 및 HBTU(255mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 무수 MeOH(1mL)를 첨가한다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 25 - 40% EtOAc로 용출시키는 단 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다(80mg). LCMS: RT = 3.39 분, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1 - 1.9 (m, 10H) 3.2 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.83 (s, 2H) 4.97 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.2 (m, 2H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.91 (dd, J=6.3 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.3 (s, 1H) 8.35 (d, J=2 Hz, 1H).
실시예 9:
2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드
Figure 112007054585491-PCT00054
0oC로 냉각된 무수 THF(5mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산[100mg, 실시예 2(a)]의 용액에 THF(0.25mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하면서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 무수 MeOH로 켄칭하고, 1N 수성 HCl(5mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 전충전된 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다(12mg). LCMS: RT = 3.37 분, MS: 447 (M+H). IC50 = 8713 nM.
실시예 10:
(a) [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아 세트산
Figure 112007054585491-PCT00055
방법 A:
물(20mL) 중의 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-옥소-부티르산[1.86g, 참조 실시예 1(a), 단계 4] 및 수산화칼륨(0.294g)의 가온된 (80℃) 용액을 물(20mL) 중의 4-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드(1g) 및 수산화칼륨(0.322g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온에서 20시간 동안 정지시킨 후에 이어서 증발시킨다. 잔류물을 빙초산(60mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류시킨다. 대략 150mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 고체 침전물을 여과한다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 생성된 용액을 목탄으로 처리하고 이어서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정화시킨다. 생성된 물질을 EtOAc : n-헵탄 : DCM : MeOH : 28-30% 수성 암모니아(순서대로 용적부: 10:5:5:5:1)의 용출제-혼합물을 사용하는 ISOLUTE®(Separtis GmbH, Germany)로 알려진 시판품으로 이용가능한 플래쉬 실리카 겔 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)에 적용하여 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(3.5mg). LCMS: RT = 3.07 분, MS: 477 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8 - 1.7 (m, 10H) 3.04 (m, 1H) 3.7 (s, 2H) 3.78 (s, 3H) 6.84 (d, J=8 Hz, 1H) 7.02 (s, 1H) 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.9 (m, 2H) 8.22 (s, 1H) 11.4 (s, 1H) 12.1 (브로드 s, 1H). IC50 = 3 nM.
방법 B:
단계 1. 2-클로로니트로벤젠(53g, 0.34mol), 철(1.5g) 및 브롬(23mL, 0.45mol)의 혼합물을 N2 하에서 환류 하에 20시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 10% EtOAc-헵탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 적절한 분획을 농축시키고, 여과하고, 에탄올로 세정하여 건조시킨다. 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 5-브로모-2-클로로니트로벤젠을 수득하였다(37.9g). 모액을 0℃에서 밤새 저장한 후에, 생성물의 두번째 수확물을 분리하고 건조시켜 추가의 5-브로모-2-클로로니트로벤젠을 수득하였다(7g). MS: 235 (M+H); m.p. 65-67℃.
단계 2. EtOAc(200mL) 중의 5-브로모-2-클로로니트로벤젠(10.3g, 43.6mmol)의 용액을 55psi H2에서 라니 니켈(Raney nickel; H2O 중의 50% 6g) 상에서 5시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트의 층를 통해서 여과하고, EtOAc로 세정한다. 여액을 N2 하에서 에테르성 HCl(60mL, Et2O 중의 1M 용액)로 처리한다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하고, Et2O(100-200mL)를 첨가한다. 혼합물을 여과하여 고체로서 5-브로모-2-클로로아닐린 하이드로클로라이드를 수득하였다(4.85g). MS: 205(M+H); m.p. 152-155℃.
단계 3. CH3CN(380mL) 중의 5-브로모-2-클로로아닐린 하이드로클로라이드(41.4g, 0.17mol)의 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 진한 HCl(277mL)을 10분에 걸쳐서 첨가한다. 현탁액을 -5℃로 냉각시키고, H2O(40mL) 중의 NaNO2(14.2g, 0.21mol)의 용액을 10-15분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하고, HOAc(435mL) 중의 30%(w/w) SO2를 0℃에서 첨가하고, 이어서 H2O(40mL) 중의 염화구리(II) 이수화물(15.3g, 0.09mol)의 용액을 첨가한다. 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 5-브로모-2-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다(18.4g). 여액을 0℃에서 18시간 동안 저장한다. 침전을 수거하고 건조시켜 추가의 5-브로모-2-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다(9.6g). MS: 288(M+H).
단계 4. 반응 플라스크를 사이클로헥실아민(15mL, 131mmol), DIEA(30mL, 172mmol) 및 CH2Cl2(150mL)로 충전시킨다. 혼합물을 N2 하에서 -5℃로 냉각시키고, CH2Cl2(200mL) 중의 5-브로모-2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(25g, 86.2mmol)의 용액을 45분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, -10℃로 냉각시킨 다음, 2N HCl(150mL)을 첨가한다. 유기층을 2N HCl(2 x 150mL) 및 H2O(150mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 고체로서 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실벤젠설폰아미드 30g(99%)을 수득하였다. MS: 351 (M+H).
단계 5. 디옥산-H2O(20mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산(867mg), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드[700mg, 중간체(2)] 및 CsF(420mg)의 용액에 N2 하에 실온에서 PdCl2(dppf)2(162mg)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 단 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다(650mg). LCMS: RT = 3.61 분, MS: 519 (M+H).
단계 6. TFA(3mL)를 DCM (6mL) 중의 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(640mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N NaHCO3로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 수득하였다(496mg). LCMS: RT = 3.17 분, MS: 419 (M+H).
단계 7. 옥살릴 클로라이드(0.15mL)를 실온에서 DCM(11mL) 중의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드(480mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 3시간 동안 교반한 후에, MeOH(3mL)를 첨가하고 15분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다(390mg). LCMS: RT = 2.8분, MS: 505 (M+H).
단계 8. 트리에틸실란(0.24mL)을 실온에서 TFA(4mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실-설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(380mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 5시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공하에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N NaHCO3로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 40% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다(123mg). LCMS: RT = 3.07 분, MS: 491 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.29 (m, 5H), 1.49-1.8 (m, 5H), 3.2 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.1 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
단계 9. MeOH/H2O(1:1, 0.6mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(30mg)의 용액에 수산화리튬 일수화물(5mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한다. EtOAc(15mL)를 첨가하고, 용액을 1N HCl(10mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(25mg). LCMS: RT = 2.85분, MS: 477 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23-1.3 (m, 5H), 1.51-1.74 (m, 5H), 3.06-3.16 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
(b) [5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아 세트산
Figure 112007054585491-PCT00056
단계 1. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)-5-클로로-1H-인돌-2-일보론산(700mg)으로 치환시키고, 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드(631mg)를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(557mg).
단계 2. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(557mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-클로로-5-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드를 제조하였다(370mg).
단계 3. 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 2-클로로-5-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드(370mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 7과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소- 아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(200mg). LCMS: RT = 3.04분, MS: 509 (M+H).
단계 4. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 [5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(170mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 8과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(80mg). LCMS: RT = 3.39 분, MS: 495 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23-1.3 (m, 5H), 1.51-1.74 (m, 5H), 3.06-3.16 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 5. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 [5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(75mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(70mg). LCMS: RT = 2.85분, MS: 481 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09-1.33 (m, 5H), 1.51-1.74 (m, 5H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
(c) [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00057
DCM(2mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산[80mg, 실시예 10(a)]의 용액에 삼브롬화붕소(0.335mL, DCM 중의 1M)를 첨가한다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. EtOAc(10mL) 및 1N NaHCO3(10mL)를 첨가한다. 유기층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(8mg). LCMS: RT = 2.1 분, MS: 463 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09-1.35 (m, 5H), 1.51-1.74 (m, 5H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.76 (brs, 2H), 6.74 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H). IC50 = 4.2 nM
(d) [6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00058
단계 1. 디-3급-부틸 디카보네이트(15.8g)를 DCM(330mL) 중의 6-클로로인돌(10g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.91g)의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl(100mL) 및 1N NaHCO3(100mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 헵탄/에테르로부터 재결정화시켜 6-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다(14.9g).
단계 2. 무수 THF(10mL) 중의 6-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2g)의 용액에 N2 하에서 트리이소프로필 보레이트(2.74mL)를 첨가한다. 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아민(4.97mL, 2M)을 0℃에서 1시간에 걸쳐서 첨가한다. 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 2N HCl(10mL) 을 첨가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 60% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 1-(3급-부톡시카보닐)-6-클로로-1H-인돌-2-일보론산을 수득하였다(1g).
단계 3. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)-6-클로로-1H-인돌-2-일보론산(502mg)으로 치환시키고, 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드[500mg, 중간체(2)]를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(429mg).
단계 4. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(557mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-클로로-5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드를 제조한다 (480mg).
단계 5. 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 2-클로로-5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드(480mg) 로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 7과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실-설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(210mg). LCMS: RT = 2.77 분, MS: 509 (M+H).
단계 6. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 [6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(200mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 8과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(189mg).
단계 7. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 [6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(189mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(151mg). LCMS: RT = 2.83분, MS: 481 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09-1.35 (m, 5H), 1.51-1.74 (m, 5H), 3.11 (m, 1H), 3.81 (brs, 2H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 11.17 (brs, 1H). IC50 = 1 nM.
(e) {2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00059
단계 1. 3-브로모-벤젠설포닐 클로라이드(2.82mL)를 0℃에서 DCM(40mL) 중의 사이클로헥실-메틸-아민(3mL) 및 DIEA(5.1mL)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하도록 하여 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl(20mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄과 함께 혼련(triturate)하여 고체로서 3-브로모-N-사이클로헥실-N-메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다(6g). LCMS: RT = 3.54 분, MS: 332 (M+H).
단계 2. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)-인돌-2-보론산(1.64g)으로 치환시키고, 3-브로모-N-사이클로헥실-N-메틸-벤젠설폰아미드(1.04g)를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(1.46g). LCMS: RT = 3.69 분, MS: 469 (M+H).
단계 3. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.45g)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 N-사이클로헥실-3-(1H-인돌-2-일)-N-메틸 벤젠설폰아미드를 제조하였다(1.06g). LCMS: RT = 3.25분, MS: 369 (M+H).
단계 4. 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 N-사이클로헥실-3-(1H-인돌-2-일)-N-메틸 벤젠설폰아미드(1.06g)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 7과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 {2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(910mg). LCMS: RT = 3.35분, MS: 455 (M+H).
단계 5. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 {2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르(300mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 8과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 {2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(190mg). LCMS: RT = 3.59 분, MS: 441 (M+H).
단계 6. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 {2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(157mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 {2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(147mg). LCMS: RT = 2.74 분, MS: 427 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.4 (m, 5H), 1.52-1.62 (m, 3H), 1.72-1.75 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.6-7.71 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.35 (brs, 1H). IC50 = 346 nM.
(f) [2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00060
단계 1. 3-브로모-벤젠설포닐 클로라이드(5g)를 0℃에서 DCM(100mL) 중의 사이클로헥실-아민(3.4mL) 및 DIEA(6.6mL)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 수성 HCl(~ 50mL)로 산성화시킨다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 증발시켜 고체로서 3-브로모-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드를 수득하였다(5.1g). LCMS: RT = 2.94 분, MS: 318 (M+H).
단계 2. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)인돌-2-보론산(1.64g)으로 치환시키고, 3-브로모-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드(1g)를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 백색 고체로서 2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(1.13g).
단계 3. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.06g)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 N-사이클로헥실-3-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 제조하였다(700mg). LCMS: RT = 3.45분, MS: 355 (M+H).
단계 4. 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 N-사이클로헥실-3-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드(700mg)로 치환시켜 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 7과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-사이클로 헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(730mg).
단계 5. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(700mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 8과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(550mg). LCMS: RT = 3.32분, MS: 427 (M+H).
단계 6. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(120mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(105mg). LCMS: RT = 2.54 분, MS: 413 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.13-1.27 (m, 5H), 1.51-1.75 (m, 5H), 3.13 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.92 (brs, 1H). IC50 = 106 nM.
(g) 2-[2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산
Figure 112007054585491-PCT00061
단계 1. 디-3급-부틸 디카보네이트(450mg)를 DCM(5mL) 중의 [2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(400mg), 트리에틸아민(0.3mL) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(23mg)의 용액에 첨가한다. 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl(5mL) 및 1N NaHCO3(5mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-[3-(N-3급-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실설파모일-페닐]-3-메톡시카보닐메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다(600mg). LCMS: RT = 3.32분, MS: 427 (M+H).
단계 2. DMF(5mL) 중의 2-[3-(N-3급-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실설파모일-페닐]-3-메톡시카보닐메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(590mg)의 용액에 0℃에서 NaH(113mg)를 분량씩 첨가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, MeI를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교 반한다. 반응액을 포화 NH4Cl(10mL)을 첨가하여 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc(20mL)로 추출한다. 유기층을 물(3 x 10mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 45% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-[3-(N-3급-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실설파모일-페닐]-3-(1-메톡시카보닐-에틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다(445mg). LCMS: RT = 3.82분, MS: 649 (M+Na).
단계 3. TFA(1mL)를 DCM(6mL) 중의 2-[3-(N-3급-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실설파모일-페닐]-3-(1-메톡시카보닐-에틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N NaHCO3로 세척한다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-[2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다(65mg). LCMS: RT = 3.94 분, MS: 663 (M+Na).
단계 4. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 2-[2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3- 일]-프로피온산 메틸 에스테르(65mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-[2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산을 제조하였다(41mg). LCMS: RT = 3.02분, MS: 427 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.27 (m, 5H), 1.39-1.79 (m, 5H), 1.61 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.44 (brs, 1H).
(h) [2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00062
단계 1. 4-브로모-벤젠설포닐 클로라이드(20g)를 0℃에서 DCM(300mL) 중의 사이클로헥실아민(14mL) 및 DIEA(26mL)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 수성 HCl(~ 150mL)로 산성화시킨다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 고체로서 4-브로모-N-사이클로헥실-벤젠설 폰아미드를 수득하였다(19g). LCMS: RT = 2.94 분, MS: 318 (M+H).
단계 2. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)인돌-2-보론산(1.64g)으로 치환시키고, 4-브로모-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드(1g)를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(1.38g). LCMS: RT = 3.97 분, MS: 455 (M+H).
단계 3. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.38g)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 N-사이클로헥실-4-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 제조하였다(1.02g).
단계 4. 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 N-사이클로헥실-4-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드(1g)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 7과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였 다(121mg).
단계 5. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(121mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 8과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(102mg).
단계 6. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(120mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(60mg). LCMS: RT = 2.5분, MS: 413 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17-1.27 (m, 5H), 1.51-1.74 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.04 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.86 (s, 1H). IC50 = 1162 nM.
(i) [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00063
단계 1. 5-브로모-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(10g)를 0℃에서 DCM(200mL) 중의 사이클로헥실아민(6mL) 및 DIEA(12mL)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 수성 HCl(~ 100mL)로 산성화시킨다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 고체로서 5-브로모-N-사이클로헥실-2-메톡시-벤젠설폰아미드를 수득하였다(9.8g). LCMS: RT = 2.84분, MS: 348 (M+H).
단계 2. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)인돌-2-보론산(1.64g)으로 치환시키고, 5-브로모-N-사이클로헥실-2-메톡시-벤젠설폰아미드(1.09g)를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(1.48g). LCMS: RT = 3.99 분, MS: 485 (M+H).
단계 3. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.48g)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 N-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)-2-메톡시-벤젠설폰아미드를 제조하였다(1.17g).
단계 4. 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 N-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)-2-메톡시-벤젠설폰아미드(500mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 7과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(413mg).
단계 5. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(310mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 8과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(312mg).
단계 6. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(312mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(19mg). LCMS: RT = 2.54 분, MS: 443 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.15-1.37 (m, 5H), 1.5-1.74 (m, 5H), 3.08 (m, 1H), 3.78 (brs, 2H), 4 (s, 3H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H). IC50 = 63 nM.
(j) [2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00064
단계 1. 사이클로헥실-메틸-아민을 사이클로헥실아민(2.06g)으로 치환시키고, 4-브로모-2-클로로-벤젠설포닐 클로라이드(5.3g)를 사용하여 실시예 10(e)의 단계 1과 유사한 방식으로 수행함으로써 4-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설 폰아미드를 제조하였다(6.4g). LCMS: RT = 3.02분, MS: 352 (M+H).
단계 2. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)인돌-2-보론산(1.26g)으로 치환시키고, 4-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드(1g)를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(1.14g).
단계 3. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.14g)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 2-클로로-N-사이클로헥실-4-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 제조하였다(901mg).
단계 4. 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 2-클로로-N-사이클로헥실-4-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드(500mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 7과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에 스테르를 제조하였다(600mg).
단계 5. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(500mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 8과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(310mg). LCMS: RT = 3.50분, MS: 461 (M+H).
단계 6. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(277mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 백색 고체로서 [2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(158mg). LCMS: RT = 2.54 분, MS: 447 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.37 (m, 5H), 1.5-1.79 (m, 5H), 3.19 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 5.1 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H). IC50 = 1222 nM.
(k) [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00065
단계 1. 클로로설폰산(7.3mL)을 0℃에서 DCM(29mL) 중의 4-브로모톨루엔(3g)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 분쇄된 얼음(500mL) 상에 붓는다. 혼합물을 DCM(250mL)으로 추출한다. 유기층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 5-브로모-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다(2.65g).
단계 2. 사이클로헥실-메틸-아민을 사이클로헥실아민(1.17g)으로 치환시키고, 5-브로모-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(2.65g)를 사용하여 실시예 10(e)의 단계 1과 유사한 방식으로 수행함으로써 결정으로서 5-브로모-2-메틸-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드를 제조하였다(2.7g). LCMS: Rt = 2.97 분, MS: 332 (M+H).
단계 3. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)인돌-2-보론산(668mg)으로 치환시키고, 5-브로모-2-메틸-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드(500mg)를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식 으로 수행함으로써 고체로서 2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(361mg).
단계 4. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(360mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 N-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다(280mg).
단계 5. 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드를 N-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드(280mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 7과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(230mg). LCMS: RT = 2.8분, MS: 455 (M+H).
단계 6. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(210mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 8과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(162mg). LCMS: Rt = 3.3분, MS: 441 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.28 (m, 5H), 1.5-1.62 (m, 3H), 1.78-1.81 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34(s, 1H).
단계 7. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(150mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 베이지색 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조하였다(133mg). LCMS: Rt = 2.94 분, MS: 427 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11-1.28 (m, 5H), 1.5-1.54 (m, 2H), 1.64-1.7 (m, 3H), 2.69 (brs, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.84 (brs, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H). IC50 = 2 nM.
실시예 11:
[2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007054585491-PCT00066
단계 1. 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(2g)를 무수 아세토니트릴(50mL)에 용해시킨다. 탄산칼륨(0.85g)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 사이클로헥실아민(0.61g)을 0℃에서 무수 아세토니트릴(5mL) 중의 용액으로서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc와 10% 수성 HCl 사이에 분배시키고, 층을 분리시킨다. 유기층을 포화 10% NaHCO3 용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발 건조시킨다. 조물질을 헵탄 및 10% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 헵탄과 함께 혼련하고, 생성된 고체를 여과하여 헵탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 3-브로모-N-사이클로헥실-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였 다(1.72g). LCMS: RT = 3.09 분, MS: 384 (M-H).
단계 2. 3-브로모-N-사이클로헥실-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(0.5g), 1-N-Boc-2-인돌보론산(0.67g), 및 CsF(0.39g)를 10:1 디옥산:물(22mL)에 현탁시킨다. 용액을 N2로 퍼지하고, PdCl2(dppf)2(105mg)를 첨가한다. 용액을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 혼합물을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc/헵탄으로 처리하고, 여과하여 헵탄으로 세척한다. 여액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 3-4% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황갈색 고체로서 2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다(0.61g). LCMS: RT = 3.64 분; MS: 523 (M+H).
단계 3. 2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.58g)를 TFA(8mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. TFA를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄과 함께 혼련한다. 생성된 침전을 여과하여 세척하고, 진공 하에서 건조시킨다. 조물질을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시킨다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 감압하에서 증발시킨다. 물질을 DCM/ 헵탄으로부터 재결정화시켜 고체로서 N-사이클로헥실-3-(1H-인돌-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다(0.35g). LCMS: RT = 3.29 분, MS: 423 (M+H).
단계 4. N-사이클로헥실-3-(1H-인돌-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(0.3g)를 무수 Et2O(25mL)에 현탁시킨다. Et2O(1mL) 중의 옥살릴 클로라이드(0.14g)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 7시간 동안 교반한다. MeOH(2mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시킨다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 증발시킨다. 조물질을 15% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체로서 [2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다(0.35g). LCMS: RT = 3.19 분, MS: 509 (M+H).
단계 5. [2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(0.32g)를 TFA(6mL)에 용해시킨다. 트리에틸실란(0.15g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증 발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시킨다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 감압하에서 증발시킨다. 조물질을 15% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 물질을 DCM/헵탄으로부터 재결정화시켜 고체로서 [2-(3-사이클로헥실-설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다(0.17g). LCMS: RT = 4.27 분, MS: 495 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.83 (m, 10H), 3.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.77 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.19-7.3 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.44 (m, 2H).
실시예 12:
[2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00067
[2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(144mg, 참조 실시예 11)를 1:1 MeOH:H2O(6mL)에 현탁시킨다. 수산화리튬 일수화물(24mg)를 첨가하고, 현탁액을 4시간 동안 80℃로 가열하고, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc와 10% 수성 HCl 사이에 분배시키고, 층을 분리시킨다. 유기층을 추가의 10% HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화시켜 [2-(3-사이클로헥실-설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(89mg). LCMS: RT = 2.59 분, MS: 481 (M+H); (1HNMR, CD3OD) δ 1.1-1.78 (m, 10H), 3.19 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 7.10 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 11.16 (s, 1H). IC50 = 232 nM.
실시예 13:
[2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00068
단계 1. 5-브로모-2-클로로-페닐아민(0.48g)을 피리딘(6mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. DCM(2mL) 중의 벤젠설포닐 클로라이드(0.41g)를 적가한다. 용액을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시킨다. 유기층을 10% 수성 HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발시키고, 조물질을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화시켜 고체로서 N-(5-브로모-2-클로로-페닐)-벤젠설폰아미드를 수득하였다(0.62g). LCMS: RT = 3.06 분, MS: 346 (M+H).
단계 2. N-(5-브로모-2-클로로-페닐)-벤젠설폰아미드(0.61g), 1-N-boc-2-인돌 보론산(0.92g), 및 CsF(0.54g)를 10:1 디옥산:물(22mL)에 현탁시키고, 용액을 N2로 퍼지한다. PdCl2(dppf)2(145mg)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔의 플러그(plug)를 통과시킨다. EtOAc 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc/헵탄으로 처리한다. 침전을 여과하고, 헵탄으로 세척하여 건조시킨다. 물질을 헵탄 및 4-20% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다(0.72g). LCMS: RT = 3.39 분, MS: 483 (M+H).
단계 3. 2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.6g)를 TFA(6mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. TFA를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시킨다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 DCM으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시킨다. 수득한 잔류물을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화시켜 고체로서 N-[2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다(430mg). LCMS: RT = 2.94 분, MS: 383 (M+H).
단계 4. N-[2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(0.4g)를 무수 Et2O(25mL)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드(0.2g)를 실온에서 적가한다. 생성된 현탁액을 10시간 동안 교반한다. MeOH(5mL)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM/헵탄으로부터 재결정화시켜 분말로서 [2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다(379mg). LCMS: RT = 2.65분, MS: 469 (M+H).
단계 5. [2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르(120mg)를 TFA(2mL)에 용해시킨다. 트리에틸실란(59mg)을 첨가하고, 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 증발시킨다. 조물질을 10-15% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체로서 [2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로 페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다(41mg). LCMS: RT = 2.92분, MS: 455 (M+H).
단계 6. [2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(40mg)를 1:1 MeOH:물(2mL)에 용해시킨다. 수산화리튬 일수화물(7.4mg)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열한다. MeOH를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 10% 수성 HCl 사이에 분배시킨다. EtOAc 층을 10% 수성 HCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 Et2O/헵탄으로 처리하여 고체로서 [2-(3-벤젠설포닐-아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득하였다(38mg). LCMS: RT = 2.47 분, MS: 441 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.83 (s, 2H), 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.47 (m, 7H), 7.78 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.9 (d, 1H, J = 2.1 Hz). IC50 = 39 nM.
실시예 14:
{2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐-아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산
Figure 112007054585491-PCT00069
단계 1. 벤젠설포닐 클로라이드를 사이클로헥산 카보닐 클로라이드(0.5g)로 대체시켜서 실시예 13의 단계 1과 유사한 방식으로 수행함으로써 분말로서 사이클로헥산카복실산(5-브로모-2-클로로-페닐)-아미드를 수득하였다(420mg). LCMS: RT = 3.51 분, MS: 316 (M+H).
단계 2. N-(5-브로모-2-클로로-페닐)-벤젠설폰아미드를 사이클로헥산카복실산(5-브로모-2-클로로-페닐)-아미드(400mg)로 대체시켜서 실시예 13의 단계 2와 유사한 방식으로 수행함으로써 오일로서 2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐아미노)-페닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다(410mg). LCMS: RT = 3.74 분, MS: 453 (M+H).
단계 3. 2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐아미노)-페닐]-인돌-1-카복실산 3급 -부틸 에스테르(400mg)로 대체시켜서 실시예 13의 단계 3과 유사한 방식으로 수행함으로써 사이클로헥산카복실산[2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-페닐]-아미드를 제조하였다(230mg). LCMS: RT = 3.57 분, MS: 353 (M+H).
단계 4. N-[2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 사이클로헥산카복실산[2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-페닐]-아미드(200mg)로 대체시켜서 실시예 13의 단계 4와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐-아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(200mg).
단계 5. [2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 {2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐-아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르(180mg)로 대체시켜서 실시예 13의 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐-아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다(156mg). LCMS: RT = 3.12분, MS: 425 (M+H).
단계 6. [2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 {2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐-아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(150mg)로 대체시켜서 실시예 13의 단계 6과 유사한 방식으 로 수행함으로써 {2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐-아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조하였다(35mg). LCMS: RT = 2.86 분, MS: 411 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.27-1.99 (m, 10H), 2.51 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 7.04 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.57 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 10.81 (s, 1H). IC50 = 5856 nM.
실시예 15:
2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112007054585491-PCT00070
단계 1. 1,2-디클로로에탄(20mL) 중의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드(500mg)의 용액에 무수 DMF(145mg)를 첨가하고, 이어서 옥시염화인(364mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 얼음-물(10mL)로 희석하고, 나트륨 아세테이트의 1M 수용액(5mL)과 함께 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조생성물을 예비 HPLC 분리(이동상: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴-물; 구배 10분에 걸쳐서 10-100%)에 의해서 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(3-포르밀-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰 아미드를 수득하였다(350mg). LCMS: RT = 2.83분, MS: 417 (M+H). ). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8-1.8 (m, 10 H), 3.08 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 12.65 (s, 1H).
단계 2. 1,4-디옥산(10mL) 및 물(5mL) 중의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(3-포르밀-1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드(200mg)의 용액에 무수 아염소산나트륨(75mg)을 첨가하고, 이어서 설팜산(350mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 포화된 중탄산나트륨 수용액(3mL)을 서서히 첨가하고, 10분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 2N 수성 HCl(25mL) 및 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조생성물을 예비 HPLC 분리(이동상: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴-물; 구배 10분에 걸쳐서 10-100%)에 의해서 정제하여 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-카복실산을 수득하였다(5mg). LCMS: RT = 2.6 분, MS: 433 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ0.8-1.8 (m, 10 H), 3.06 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (d, J=7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.09 (d, J=7 Hz, 1H), 8.3 (d, J=2.2 Hz, 1H), 12.15 (브로드 s, 1H), 12.25 (s, 1H). IC50 = 741 nM.
실시예 16:
2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-6-카복실산
Figure 112007054585491-PCT00071
단계 1. 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산을 1-(3급-부틸옥시카보닐)-6-메톡시카보닐-인돌-2-일 보론산(150mg)으로 치환시키고, 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드(128mg)를 사용하여 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 5와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르를 제조하였다(90mg).
단계 2. 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1,6-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르(90mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 6과 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-(4-클로로-3-사이 클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르를 제조하였다(69mg).
단계 3. [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르(64mg)로 대체시켜서 실시예 10(a)의 방법 B, 단계 9와 유사한 방식으로 수행함으로써 고체로서 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-6-카복실산을 제조하였다(45mg). LCMS: RT = 4.75분, MS: 433.11 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.1-1.63 (m, 10H), 3.07 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 12.61 (s, 1H). IC50 = 510 nM.
약물학적 시험
본 발명에 따르는 화합물의 억제효과는 사람 DP 기능적 시험에서 평가된다. 내인성 DP 수용체를 발현하는 사람 세포주 LS174T를 사용하는 cAMP 시험이 이용된다. 프로토콜은 이전에 문헌에 기술된 것[참조: Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br J Pharmacol. 131(8):1537-45 (2000)]과 유사하다.
사람 LS174 T 세포에서 SPA cAMP 시험을 위한 프로토콜
재료
·PGD2(Cayman Chemical Cat#12010)
·IBMX(Sigma Cat# 5879)
·cAMP SPA 직접 스크리닝 측정시스템(Amersham code RPA 559)
·96-웰 세포 플레이트(Wallac Cat# 1450-516)
·월락(Wallac) 1450 마이크로플레이트 트릴룩스(Trilux) 섬광계수기(PerkinElmer)
·플레이트 실러(plate sealers)
·에펜도르프 튜브(Eppendorf tubes)
·둘베코(Dulbecco) 포스페이트-완충된 식염수(PBS)(Invitrogen Cat#14040- 133)
·증류수
·보르텍스(Vortex)
·자기교반기 및 교반봉
시약 준비:
모든 시약은 재구성하기 전에 실온으로 평형화시켜야 한다.
1X 시험완충액
증류수로 반복해서 세척함으로써 병의 내용물을 500mL 눈금 실린더로 옮긴다. 증류수를 사용하여 최종 용적을 500mL로 조정하고, 철저히 혼합한다.
용해시약 1 및 2
각각의 용해시약 1 및 2를 각각 200mL 시험완충액에 용해시킨다. 실온에서 20분 동안 유지시켜 용해시킨다.
SPA 안티-래빗 비드
병에 30mL의 용해완충액 2를 첨가한다. 병을 5분 동안 부드럽게 진탕시킨다.
항혈청
각각의 바이알에 15mL의 용해완충액 2를 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 부드럽게 혼합시킨다.
트레이서 (Tracer; I125-cAMP)
각각의 바이알에 14mL의 용해완충액 2를 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 부드럽게 혼합시킨다.
면역시약(immunoreagent)의 제조
1) 원하는 수의 웰에 충분한 용적의 이 혼합물이 제조되도록 (150μL/well) 등량의 트레이서, 항혈청 및 SPA 안티-래빗 시약을 병에 첨가한다.
2) 철저하게 혼합한다.
3) 이 면역시약용액은 각각의 시험 전에 신선하게 제조되어야 하며, 재사용하지 않아야 한다.
표준물
1) 1mL의 용해완충액 1을 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 부드럽게 혼합시킨다.
2) 최종 용액은 512pmol/mL의 농도로 cAMP를 함유한다.
3) 7개의 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌 튜브에 0.2pmol, 0.4pmol, 0.8pmol, 1.6pmol, 3.2pmol, 6.4pmol 및 12.8pmol의 라벨을 붙인다.
4) 모든 튜브에 500mL의 용해완충액 1을 피펫으로 옮긴다.
5) 12.8pmol 튜브에 500㎕의 저장표준액(512pmol/mL)을 피펫으로 옮기고, 철저하게 혼합시킨다. 12.8pmol 튜브로부터 500㎕를 6.4pmol 튜브에 옮기고, 철저하게 혼합시킨다. 이러한 이중희석(doubling dilution)을 나머지 튜브를 사용하여 연속적으로 반복한다.
6) 각각의 계열희석액 및 저장표준액으로부터 이중으로 취한 50㎕ 분취액은 0.2-25.6pmol 표준 범위의 8 개의 표준 레벨의 cAMP를 제공할 것이다.
화합물 희석완충액
50㎕의 1mM IBMX를 100mL의 PBS에 첨가하여 100μM의 최종 농도를 만들고, 30o C에서 20분 동안 초음파처리한다.
PGD2 제제
284㎕의 DMSO에 1mg의 PGD2(FW, 352.5)를 용해시켜 10mM 저장용액을 만들고, 20oC에서 저장한다. 이것은 각각의 시험 전에 신선하게 제조한다. 3㎕의 10mM 저장용액을 20mL의 DMSO에 첨가하고, 이것을 철저하게 혼합한 다음, 10mL를 40mL의 PBS에 옮긴다.
화합물 희석
화합물 희석은 방법 1_cAMP DP 11 포인트를 사용하여 바이오멕스(Biomex) 2000 (Beckman)에서 수행한다.
10mM 저장 화합물 플레이트로부터 5㎕의 각각의 화합물을 다음과 같이, 각각의 96-웰 플레이트의 웰에 옮긴다.
Figure 112007054585491-PCT00072
칼럼 7을 28㎕의 DMSO로 충전시키는 것을 제외하고는 플레이트를 45㎕의 DMSO로 충전시킨다. 칼럼 1을 철저하게 피펫팅하고, 12㎕를 칼럼 7에 평행하게 옮긴다. 5㎕ 내지 45㎕의 DMSO를 옮김으로써 칼럼 1로부터 칼럼 6 및 칼럼 7로부터 칼럼 11까지 1:10 계열희석하여 다음의 농도를 만든다:
Figure 112007054585491-PCT00073
새로운 96-웰 플레이트를 247.5㎕의 화합물 희석완충액으로 충전한다. 2.5㎕의 계열희석된 화합물을 다음과 같이 상기 플레이트로부터 새로운 플레이트(1:100 희석)에 옮긴다:
Figure 112007054585491-PCT00074
세포 성장
1. LS174 T는 항상 37oC 및 5% CO2 하에, MEM(ATCC Cat# 30-2003), 10% FBS(ATCC Cat# 30-2020) 및 추가로 2mM L-글루타민 중에서 성장시킨다.
2. 0.05% 트립신 및 버신(Versine: Invitrogen Cat# 25300-054)을 37oC 수욕에서 가온한다.
3. 세포로부터 성장배지를 제거한다. T165 플라스크 내의 세포를 4mL의 트립신으로 2회 세척하고, 이어서 37oC 및 5% CO2 하에3분 동안 배양한다.
4. 10mL의 배지를 첨가하고, 철저하게 피펫팅하여 세포를 분리시키고, 세포를 계수한다.
5. 세포 밀도를 2.25 x 105 세포/ml로 만들고, 시험하기 1일 전에 96-웰 플 레이트에서 200㎕ 세포/웰(45,000 세포/웰)을 접종한다.
검정방법
제1일
96-웰 플레이트 내의 200㎕ 배지에 45,000 세포/웰을 접종한다. 세포 플레이트를 37o C, 5% CO2 및 95% 습도에서 밤새 배양한다.
제2일
1. 화합물 희석을 수행한다.
2. 시험완충액, 용해완충액 1 및 2, PGD2 및 표준물을 제조한다.
3. 세포로부터 배지를 흡인하고, 지마크 사이클론(Zymark Sciclone)-ALH/FD 프로토콜 cAMP DP를 사용하여 100mL의 화합물 용액을 첨가한다.
4. 세포를 37oC, 5% CO2 및 95% 습도에서 15분 동안 배양한다.
5. 5㎕의 300nM PGD2(20X 15nM 최종 농도)를 각각의 웰에 지마크 프로토콜 cAMP DP PGD2를 사용하여 첨가하고, 세포를 37oC, 5% CO2 및 95% 습도에서 추가로 15분 동안 배양한다.
6. 세포로부터 배지를 흡인하고, 지마크 프로토콜 cAMP DP 용해를 사용하여 50㎕의 용해완충액 1을 첨가하고, 30분 동안 진탕하면서 실온에서 배양한다.
7. 모든 웰에 150㎕의 면역시약을 첨가한다(총용적 200㎕/웰).
8. 플레이트를 밀봉하고, 2분 동안 진탕하고, 월락 미량역가 플레이트 μ 섬광계수기의 챔버 내에 16시간 동안 투입한다.
제3일
[125I] cAMP의 양을 1450 트릴룩스 섬광계수기 내에서 2분 동안 계수한다.
데이터 처리
cAMP 대비 CPM의 표준곡선 설정
표 1
표준물에 대한 전형적인 측정데이타
Figure 112007054585491-PCT00075
미지의 샘플의 cAMP 농도(pmol/mL)는 cAMP 대비 CPM의 표준곡선으로부터 계산된다. 억제율(%)은 다음의 수학식을 사용하여 계산된다:
Figure 112007054585491-PCT00076
결과
본 발명의 범주 내의 화합물은 약 1나노몰 내지 약 10마이크로몰 범위의 농도에서 사람 LS174 T 세포에서의 SPA cAMP 시험에서 50% 억제를 나타낸다. 본 발명의 범주 내의 특정한 화합물은 약 1 내지 약 500 나노몰 범위의 농도에서 사람 LS174 T 세포에서의 SPA cAMP 시험에서 50% 억제를 나타낸다. 본 발명의 범주 내의 더욱 특정한 화합물은 약 1 내지 약 100 나노몰 범위의 농도에서 사람 LS174 T 세포에서의 SPA cAMP 시험에서 50% 억제를 나타낸다.
본 발명은 발명의 취지 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다.

Claims (56)

  1. 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 XVI
    Figure 112007054585491-PCT00077
    상기 화학식 XVI에서,
    R은 R1SO2-, R1SO-, R1S-, R1CO-, R8-C(=O)-NH-, 또는 R8-SO2-NH-이며;
    R1은 각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
    각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 멀티사이클릭 알크아릴, 또는
    R이 R1SO2- 또는 R1CO-인 경우에는 -NR'R"이고;
    R'는 수소,
    각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아 릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴, 또는
    각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
    R"는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R2는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시이며;
    R3은 아실, 시아노, 카복시, 산 생물학적동족체(bioisostere), -C(O)-NY1Y2,
    각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아로일 또는 헤테로아로일,
    각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는
    각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴아미노, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴아미노, 또는
    각각 하나 이상의 지방족 치환체 그룹에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
    R4는 수소, 아실, 아로일, 헤테로아릴, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6,
    각각 아릴, 헤테로아릴, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아로일, 헤테로아로일 또는 아실에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는
    각각 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 (C2-C6)-알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
    Y6은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R5는 수소, 할로, 카복시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시 또는 할로알키닐옥시이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R8은 각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는
    각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티 사이클릭 알크아릴이며;
    n은 1 내지 6이거나, R3이 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 -C(O)-NY1Y2인 경우에는 0이고;
    단 R1이 아미노인 경우에, R4는 수소이고 n은 1 내지 6이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1 내지 3이거나, R3이 카복시, 산 생물학적 동족체, 또는 -C(O)-NY1Y2인 경우에는 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, n이 1이거나, R3이 카복시, 산 생물학적 동족체, 또는 -C(O)-NY1Y2인 경우에는 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약 제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112007054585491-PCT00078
  5. 제4항에 있어서,
    R이 R1SO2-, R1SO-, R1S-, R8-C(=O)-NH- 또는 R8-SO2-NH-이고;
    R1이 각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
    각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 또는
    R이 R1SO2-인 경우에는 -NR'R"이며,
    R'가 수소,
    각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴, 또는
    각각 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R"가 수소 또는 알킬이며;
    R2가 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬 또는 알콕시이고;
    R3이 아실, 시아노, 카복시, 산 생물학적동족체, -C(O)-NY1Y2,
    하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
    하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알콕시이며,
    Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴아미노, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴아미노, 또는
    하나 이상의 지방족 치환체 그룹에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
    R4가 수소, 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6,
    각각 카복시, 알콕시카보닐 또는 아실에 의해서 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는
    각각 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 (C2-C6)-알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
    Y4 및 Y5가 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이고;
    Y6이 알킬이며;
    R5가 수소, 할로, 카복시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시 또는 할로알키닐옥시이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이며;
    R8이 하나 이상의 지방족 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
    각각 하나 이상의 환 그룹 치환체에 의해서 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴사이클로알킬, 또는 사이클로알킬헤테로아릴인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제4항에 있어서,
    R이 R1SO2-, R8-C(=O)-NH- 또는 R8-SO2-NH-이고;
    R1이 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 -NR'R"이며;
    R'가 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴사이클로알킬, 사이클로알킬헤테로아릴,
    각각 알킬, 할로 또는 할로알킬에 의해서 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
    알킬, 할로 또는 할로알킬에 의해서 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
    R"가 수소 또는 알킬이며;
    R2가 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
    R3이 아실, 시아노, 카복시, 산 생물학적동족체, -C(O)-NY1Y2,
    하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
    하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 임의로 치환된 알콕시이며,
    Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 또는
    카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
    R4가 수소, 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 아릴알킬, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6,
    카복시, 알콕시카보닐 또는 아실에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
    하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환 된 (C2-C6)-알킬이며;
    Y4 및 Y5가 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이고;
    Y6이 알킬이며;
    R5가 수소, 할로, 카복시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이며;
    R8이 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 또는 사이클로알킬아릴인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제4항에 있어서,
    R이 R1SO2-, R8-C(=O)-NH- 또는 R8-SO2-NH-이고;
    R1이 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 -NR'R"이며;
    R'가 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴,
    알킬, 할로 또는 할로알킬에 의해서 임의로 치환된 아릴, 또는
    사이클로알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 알킬, 할로 또는 할로알킬에 의해서 임의로 치환된다) 에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
    R"가 수소 또는 알킬이며;
    R2가 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
    R3이 아실, 시아노, 카복시, 산 생물학적동족체, -C(O)-NY1Y2,
    하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
    하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 임의로 치환된 알콕시이며,
    Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴아미노, 또는
    카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
    R4가 수소, 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴알킬, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6,
    카복시, 알콕시카보닐 또는 아실에 의해서 임의로 치환된 알킬, 또는
    하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 (C2-C6)-알킬이며;
    Y4 및 Y5가 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이고;
    Y6이 알킬이며;
    R5가 수소, 할로, 카복시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이며;
    R8이 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 또는 사이클로알킬아릴인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제4항에 있어서, R이 R1SO2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제4항에 있어서, R이 R1SO2-이고, R1이 -NR'R"인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제4항에 있어서,
    R이 R1SO2-이며;
    R1이 -NR'R"이고;
    R'가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴이며;
    R"가 수소 또는 알킬인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  11. 제4항에 있어서, R이 R1SO2-이고, R1은 -NR'R"이며, R'는 사이클로알킬이고, R"는 수소 또는 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  12. 제4항에 있어서, R이 R8-SO2-NH-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되 는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  13. 제4항에 있어서, R2가 할로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  14. 제4항에 있어서, R2가 클로로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  15. 제4항에 있어서, R2가 알킬, 알콕시 또는 할로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  16. 제4항에 있어서, R2가 메틸, 메톡시 또는 -CF3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  17. 제4항에 있어서, R3이 -C(O)-NY1Y2, 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  18. 제4항에 있어서, R3이 -COOH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  19. 제4항에 있어서, R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  20. 제4항에 있어서, R4가 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  21. 제4항에 있어서, R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  22. 제4항에 있어서, R6 및 R7이 둘 다 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  23. 제4항에 있어서,
    R이 R1SO2-이고;
    R1이 -NR'R"이며;
    R2가 할로이고;
    R3이 -C(O)-NY1Y2, 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 알킬이며;
    R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
    R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시이며;
    R6 및 R7이 둘 다 수소인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  24. 제4항에 있어서,
    R이 R1SO2-이고;
    R1이 -NR'R"이며;
    R'가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 또는
    사이클로알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 할로알킬에 의해서 임의로 치환된다)에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
    R"가 수소 또는 알킬이며;
    R2가 할로이고;
    R3이 -C(O)-NY1Y2, 카복시 또는 산 생물학적동족체이며;
    Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 또는 카복시 또 는 알콕시카보닐에 의해서 치환된 알킬이고;
    R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며;
    R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시이고;
    R6 및 R7이 둘 다 수소인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  25. 제4항에 있어서,
    R이 R1SO2-이며;
    R1가 피페리딜, 또는 -NR'R"이고;
    R'가 수소, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐-메틸렌, 사이클로헥산, 사이클로헥산-메틸렌, 사이클로헥산-에틸렌, 사이클로펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인다닐, 페닐, 테트라하이드로피라닐, 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-메틸렌, 메틸, 이소프로필, 이소펜틸, n-헥사닐, 벤질, 또는 4-트리플루오로메틸-벤질이며;
    R"가 수소 또는 메틸이고;
    R2가 클로로이며;
    R3이 카복시, -CH2-OH, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-SO2-CH3, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
    Figure 112007054585491-PCT00079
    이고;
    R4가 수소, 메틸 또는 벤질이며;
    R5가 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R6 및 R7이 둘 다 수소인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  26. 제4항에 있어서,
    R이 R1SO2-이며;
    R1이 -NR'R"이고;
    R'가 사이클로헵탄, 사이클로헵탄-메틸렌, 사이클로헥산, 사이클로헥산-메틸렌, 사이클로헥산-에틸렌, 사이클로펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인다닐, 테트라하이드로피라닐, 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-메틸렌, 이소프로필, 이소펜틸, n-헥사닐, 벤질, 또는 4-트리플루오로메틸-벤질이며;
    R"가 수소 또는 메틸이고;
    R2가 클로로이며;
    R3이 카복시, -C(O)-NH2, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
    Figure 112007054585491-PCT00080
    ,
    Figure 112007054585491-PCT00081
    이고;
    R4가 수소, 메틸 또는 벤질이며;
    R5가 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R6 및 R7이 둘 다 수소인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  27. 제4항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 II
    Figure 112007054585491-PCT00082
  28. 제27항에 있어서, R'가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아릴이며, R"는 수소 또는 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  29. 제27항에 있어서, R'가 사이클로알킬이고, R"가 수소 또는 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  30. 제27항에 있어서, R2가 할로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  31. 제27항에 있어서, R2가 클로로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  32. 제27항에 있어서, R2가 알킬, 알콕시 또는 할로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  33. 제27항에 있어서, R2가 메틸, 메톡시 또는 -CF3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  34. 제27항에 있어서, R3이 -C(O)-NY1Y2, 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제 학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  35. 제27항에 있어서, R3이 -COOH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  36. 제27항에 있어서, R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  37. 제27항에 있어서, R4가 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  38. 제27항에 있어서, R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  39. 제27항에 있어서,
    R'가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 또는
    사이클로알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 할로알킬에 의해서 임의로 치환된다)에 의해서 임의로 치환된 알킬이며;
    R"가 수소 또는 알킬이고;
    R2가 할로이며;
    R3이 -C(O)-NY1Y2, 카복시, 산 생물학적동족체, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 알킬이고;
    R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며;
    R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  40. 제27항에 있어서,
    R'가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴사이클로알킬 또는 사이클로알킬아 릴, 또는 알킬, 또는 사이클로알킬에 의해서 치환된 알킬이며;
    R"가 수소 또는 알킬이고;
    R2가 할로이며;
    R3이 -C(O)-NY1Y2, 카복시 또는 산 생물학적동족체이고;
    Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 또는 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 치환된 알킬이며;
    R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
    R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 할로알콕시인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  41. 제27항에 있어서,
    R'가 수소, 사이클로헵탄, 사이클로헵탄-메틸렌, 사이클로헥산, 사이클로헥산-메틸렌, 사이클로헥산-에틸렌, 사이클로펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인다닐, 페닐, 테트라하이드로피라닐, 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-메틸렌, 메틸, 이소프로필, 이소펜틸, n-헥사닐, 벤질 또는 4-트리플루오로메틸-벤질이며;
    R"가 수소 또는 메틸이고;
    R2가 클로로이며;
    R3이 카복시, -CH2-OH, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-SO2-CH3, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
    Figure 112007054585491-PCT00083
    이고;
    R4가 수소, 메틸 또는 벤질이며;
    R5가 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  42. 제27항에 있어서,
    R'가 사이클로헵탄, 사이클로헵탄-메틸렌, 사이클로헥산, 사이클로헥산-메틸렌, 사이클로헥산-에틸렌, 사이클로펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인다닐, 테트라하이드로피라닐, 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-메틸렌, 이소프로필, 이소펜틸, n-헥사닐, 벤질 또는 4-트리플루오로메틸-벤질이며;
    R"가 수소 또는 메틸이고;
    R2가 클로로이며;
    R3이 카복시, -C(O)-NH2, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
    Figure 112007054585491-PCT00084
    ,이고;
    R4가 수소, 메틸 또는 벤질이며;
    R5가 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시인
    화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  43. 제1항에 있어서,
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[3-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일설파모일)-4-클로로-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(인단-2-일설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-사이클로펜틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-이소프로필설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(2-사이클로헥실-에틸설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-페닐설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(사이클로헥실메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(1-에틸-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(사이클로헵틸메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    (2-{4-클로로-3-[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸)-설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헵틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-메틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [5-3급-부틸-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(3-벤질설파모일-4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-벤질설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [1-벤질-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    (S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노}-3-메틸-부티르산;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
    2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드;
    5-[3-(2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-2-클로로-N-사이클로헥실 벤젠설폰아미드;
    2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트아미드;
    2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트아미드;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [5-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트 산;
    [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [6-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[3-(사이클로헥실-메틸-설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    [2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    2-[2-(3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산;
    [2-(4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(3-클로로-4-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [2-(3-사이클로헥실설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    [2-(3-벤젠설포닐아미노-4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    {2-[4-클로로-3-(사이클로헥산카보닐-아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산;
    2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-카복실산; 또는
    2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 프로드럭 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
  44. 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  45. 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 제4항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 알러지성 질병, 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크(anaphylaxis shock), 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 소양증을 동반하는 질병, 소양증을 동반하는 거동의 결과로서 이차적으로 발생하는 질병, 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 흉막염 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법.
  47. 제43항에 있어서, 소양증을 동반하는 거동의 결과로서 이차적으로 발생하는 질병이 백내장, 망막박리, 염증, 감염 또는 수면장애인 방법.
  48. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지천식, 식품 알러지, 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 아토피성 피부염, 담마진, 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 흉막염 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법.
  49. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 알러지성 질병을 치료하는 방법.
  50. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 기관지천식을 치료하는 방법.
  51. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 알러지성 비염을 치료하는 방법.
  52. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 알러지성 피부염을 치료하는 방법.
  53. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 알러지성 결막염을 치료하는 방법.
  54. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법.
  55. 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적으로 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 및 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 베타 작용제, PDE4(포스포디에스테라제4) 억제제, TP(트롬복산 A2 수용체) 길항제 및 CrTh2(Th2 세포 상에서 발현된 화학주성인자(chemoattractant) 수용체-동종성 분자) 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  56. 제51항에 있어서, 항히스타민제가 펙소페나딘, 로라타딘 또는 시티리진이고, 류코트리엔 길항제가 몬테루카스트 또는 자피르루카스트이며, 베타 작용제가 알부테롤, 살부테롤 또는 터부탈린이고, PDE4 억제제가 로플루미라스트 또는 실로미라스트이며, TP 길항제가 라마트로반이고, CrTh2 길항제가 라마트로반인 약제학적 조성물.
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