KR20090038431A - 활성 성분을 함유하는 장용 피복된 입자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 장용 피복된 입자 및 이로부터 제조한 저작정에 관한 것이다. 장용 피복된 입자는 활성 성분을 함유하는 코어, 코어를 실질적으로 덮는, Tg가 약 40℃ 미만인 중합체 조성물로 구성된 제1 피막 층, 및 고온 막 형성 중합체로 이루어진, 제1 피막 층을 실질적으로 덮는 제2 피막 층으로 이루어진다. 입자는 활성 성분의 속방출에 대비한 정제 형태, 예를 들면, 저작정으로 제조될 수 있다.
장용 피복, 입자, 저작정, 피막, 정제.
Description
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 활성 성분과 2층 장용 피막을 함유하는 입자에 관한 것이다. 피복된 입자는 저작정을 제조하는 데 사용할 수 있으며, 이는 상부 장관에서 또는 서방출 방식으로 활성 성분을 방출시킬 수 있다.
2. 배경 정보
경구 투여용 약제는 통상적으로 정제, 캡슐제, 환제, 로젠지제 또는 과립제로서 고체 형태로 제공된다. 정제는 전체를 삼키거나, 입에서 씹거나, 구강에서 용해시킨다. 저작정은 통상적으로 활성 약제 입자 및 기타 불활성 성분(부형제)을 포함하는 혼합물로부터 제조하고, 전체를 삼키는 정제를 제공하는 것이 실용적이지 않은 약제의 투여에 종종 사용된다. 저작정을 사용하면, 정제가 붕괴됨에 따라 씹는 행동이 정제 입자를 파괴하는 데 도움을 주고, 소화관에 의한 흡수율을 증가시킬 수 있다. 저작정은 종종 소아 및 노인 환자에 대한 약제 투여를 개선시키는 데 이용된다.
특정한 약제 입자는 바람직하게는 장에서 방출된다. 이러한 방출 특성을 갖는 정제를 제조하기 위하여, 위의 환경에서 나타나는 pH, 예를 들면, pH 약 5.5 초과에서만 활성 성분을 방출하는 중합체성 피막으로 코어를 피복하는 데 초점을 맞추어 노력하였다. 그러나, 피복된 압축 정제 코어와는 달리, 저작성 투여 형태의 경우에는 유례없는 난제가 발생한다. 첫 번째로, 저작성 투여 형태는 삼키는 것과는 반대로 씹기 때문에, 장용 피막이 씹는 동안 입자 코어로부터 분리될 수 있을 가능성이 있다. 두 번째로, 다수의 장용 중합체의 점착 특성 때문에, 피막의 대부분이 압축 동안 정제 펀치 및 프레스 표면에 달라붙을 수 있다. 이러한 문제는 저작정, 특히 문자와 숫자가 엠보싱된 정제를 제조시 확대될 수 있다. 그 결과, 저작정과 피복된 입자의 일부가 정제 펀치의 엠보싱 부분에 점착되어, 정제 부분의 손실 및 함유물 균일성의 손실이 유도된다. 불리하게도, 이러한 투여 형태가 위를 통과함에 따라 장용 피막이 입자 위에 거의 내지는 전혀 남아있지 않게 되고, 이로써 활성 성분이 영구적으로 위로 방출된다.
활성제의 방출이 지연되는 저작정을 제조하기 위한 한 가지 접근은 미국 특허 제4,800,087호에서 찾을 수 있는데, 여기에서는 요구되는 탄성을 갖는 정제를 제공하는 가소제 및/또는 저온의 연성 가소제형 중합체 등의 성분들을 함유하는 외부 마이크로캡슐화 중합체 층이 사용된다. 불리하게도, 외층에 이들 성분들을 사용하면 제조 동안 정제가 압축 기계, 예를 들면, 펀치 및 다이에 종종 점착된다.
활성 성분을 씹을 수 있을 뿐만 아니라 위 환경과는 대조적으로 장 내에 효과적으로 방출시킬 수 있는 경구 투여 형태를 갖는 것이 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 본원에서 청구한 바와 같은 입자 및 저작성 투여 형태에 있고/있거나, 본질적으로 이루어지고/이루어지거나, 이루어지고/이루어진다.
본 발명에 따라, 장내 방출 프로파일을 갖는 저작성 약제학적 제형이 독립적인 2층의 중합체성 피막을 사용하여 제조될 수 있다. 유리하게도, 이러한 투여 형태는 씹는 동안 사용자에게 충분한 맛 차폐 특성을 제공할 뿐만 아니라, 활성 성분을 장내에 효과적으로 방출하도록 한다.
당업자라면 본원의 기재사항을 기본으로 하여, 본 발명을 완전히 이용할 수 있다고 여겨진다. 다음의 특정 양태는 단순히 예시적인 것이지 공개 내용의 나머지 부분을 어떠한 식으로든 전혀 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
달리 한정되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 통상의 숙련가라면 공통으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 모든 문헌, 특허원, 특허 및 본원에서 언급한 기타 참조 문헌이 참조로 인용된다. 본원에 사용된 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 또한, 본원에 기술된 모든 범위는 두 종점 사이의 값의 어떠한 조합이라도 포괄적으로 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 덮음" 또는 "실질적으로 연속적인"은 피막이 일반적으로 연속적이고 일반적으로 코어 또는 하부 층의 전체 표면을 덮어서, 활성 성분 또는 하부 층이 거의 내지는 전혀 노출되지 않음을 의미한다.
본원에서 사용된 "Tg"는 문헌[참조: Skoog, Principles of Instrumental Analysis, 716 - 726(3rd Ed. 1985)]에 기술된 시차 주사 열량측정 공정에 따라 티에이 인스트루먼츠 코포레이션(TA Instruments Corporation)으로부터 입수 가능한 2920 시차 주사 열량계를 사용하여 측정한 유리 전이 온도를 의미한다.
"장용"은 위의 pH보다 높은 pH에서, 즉, 예를 들면, 약 5.0 초과, 또는 약 5.5 초과, 또는 약 6.0 초과, 또는 장에서 발견되는 pH에서 용해될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 "저온 막 형성 물질"은 약 100℃ 미만의 온도에서 막을 형성하는 물질을 의미한다.
비중합체성 물질과 관련하여 본원에서 사용된 "수용성" 또는 "수 가용화"는 난용성 내지는 매우 가용성임, 즉, 비중합체성 수용성 용질 1부를 용해시키는 데 필요한 물이 100부 이하임을 의미한다. 문헌[참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, pages 208-209 (2000)]을 참조한다. 중합체성 물질과 관련하여 본원에서 사용된 "수용성" 또는 "수 가용화"는 중합체가 물에 팽창하여 균질한 분산액 또는 콜로이드성 용액을 형성하는 분자 수준에서 분산될 수 있음을 의미한다. 중합체성 물질과 관련하여 본원에서 사용된 "수 분산성"은 중합체의 일부 이상이 시험관내 용해 시험에 대하여 사용되는 것 또는 위장관 액과 같은 수성 매질 중의 투여 형태의 침지 후 60분 이내에 투여 형태로부터 제거됨을 의미한다.
피복된 입자의 코어는 다수의 활성 성분들 중의 어느 하나를 포함할 수 있다. 적합한 활성 성분은 광범위하게는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 약제학적 활성 성분, 식이 보조제, 영양물, 건강보조제 등을 포함한다. 보다 구체적으로, 이들은 진통제, 충혈완화제, 거담제, 진해제, 항히스타민제, 위장약, 이뇨제, 양성자-펌프 억제제, 기관지 확장제, 수면 유도제, 비타민, 광물, 항감염제, 영양제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 활성 성분 중 한 부류는 비스테로이드성 소염제(NASID), 예를 들면, 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 로페콕시브, 셀레콕시브 및 아스피린을 포함한다. 또는, 활성 성분은 아세트아미노펜, 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니르아민, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트, 메클리진, 파모티딘, 로페라미드, 라니티딘, 시메티딘, 비사코딜, 실리움, 아스테미졸, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 세티리진, 안타시드, 이들의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 대사산물로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 활성 성분은 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 슈도에페드린, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 클로르페니르아민, 로라타딘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화알루미늄, 이들의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
적합한 위장약의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 안타시드, 예를 들면, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 디하이드록시알루미늄 나트륨 카보네이트; 흥분성 설사제, 예를 들면, 비사코딜, 카스카라 사그라다, 단트론, 센나, 페놀프탈레인, 알로에, 피마자유, 리시놀레산, 데하이드로콜산 및 이들의 혼합물; H2 수용체 길항제, 예를 들면, 파모티딘, 라니티딘, 시메타딘, 니자티딘; 양성자 펌프 억제제, 예를 들면, 오메프라졸 또는 란소프라졸; 위장 세포보호제, 예를 들면, 수크라플레이트 및 미소프로스톨; 위장운동 촉진제, 예를 들면, 프루칼로프리드, H. 파일로리에 대한 항생제, 예를 들면, 클라리트로마이신, 아목시실린, 테트라사이클린 및 메트로니다졸; 항설사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 및 로페라미드; 글리코피롤레이트; 구토억제제, 예를 들면, 온단세트론, 진통제, 예를 들면, 메살라민을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 활성 성분은 슈도에페드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 클로르페니르아민, 덱스트로메토르판, 디페닐하이드라민, 구아이펜신, 아스테미졸, 테르페나딘, 클로페디아놀, 펙소페나딘, 로라타딘, 데슬로라티딘, 독실라민, 멘톨, 노라스테미졸, 세티리진, 이들의 벤조카인 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 활성 성분은 메틸페니데이트, 모나피닐 및 주의력 결핍 과잉행동장애 또는 주의력 결핍 장애에 적합한 기타 활성제, 옥시부티닌, 시데나필 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물일 수 있다.
입자의 코어는 순수한 결정성 활성 성분 또는 활성 성분과 임의의 성분, 예를 들면, 결합제, 계면활성제, 풍미제, 감미료, 방출 개선제 및 당해 기술분야에 공지된 기타 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 방출 개질제는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 중합체, 예를 들면, 하이프로멜로스, 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리메타크릴레이트를 포함한다.
코어는 고전단 습식 과립화, 분무 건조 및 유체 상 과립화(회전 유체 상 과립화 포함)를 포함하는, 익히 공지된 다양한 과립화 방법을 사용하여 형성할 수 있다. 한 양태에서, 입자 코어는 유체 상 과립화로 제조된다. 입자 코어의 평균 직경은 약 30 내지 약 600㎛, 또는 약 50 내지 약 400㎛일 수 있다.
코어에 도포되는 제1 피막 층은 Tg가 약 57℃ 미만, 예를 들면, 약 40℃ 미만, 또는 약 35℃ 미만, 또는 약 30 내지 약 40℃인 막으로 구성된다. 한 양태에서, 제1 피막 층은 코어 표면을 실질적으로 덮는다. 제1 피막 층에 사용하기에 적합한 막 형성 물질의 예는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 상표명 "유드라짓(Eudragit) L30D"하에 롬-하스 게엠베하(Rohm-Haas GmbH)로부터 입수 가능한 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 예를 들면, 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation)으로부터 시판중인 "아쿠아테릭(Aquateric)"; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 예를 들면, 컬러콘, 인코포레이티드(Colorcon, Inc.)으로부터 시판중인 "코터릭(Coateric)"; 쉘락(shellac); 하이프로멜로스 프탈레이트; 및 이들의 유도체 및 공중합체; 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 이러한 저온 장용 막 형성 물질을 포함한다.
한 양태에서, 제1 피막 층은 평균 분자량이 약 800,000이고 약 25℃ 미만의 온도에서 중합체성 막을 형성하는 폴리메타크릴산 에스테르 공중합체를 포함하는 장용 저온 막 형성 공중합체로 이루어질 수 있다.
또는, 제1 피막 층은 Tg가 약 70℃ 초과인 막 형성 물질(또는 "경질 중합체")과 가소제로 구성되어 Tg가 약 57℃ 미만인 막 블렌드를 생성할 수 있다. Tg가 약 70℃ 초과인 적합한 막 형성 물질은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 아크릴산 에스테르의 공중합체, 예를 들면, 메타크릴산과 메타크릴레이트와의 음이온성 공중합체, 예를 들면, 상표명 "유드라짓"으로 롬 파마로부터 입수 가능한 것을 포함한다. 이러한 경질 중합체성 막 형성 물질의 예는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, pH 5.5 이상에서 용해되는 메타크릴산과 메타크릴레이트와의 음이온성 중합체("유드라짓 L 100-55"), 카복실산 그룹을 갖는 메타크릴레이트-메타크릴산의 공중합체의 30% 분산액("유드라짓 L 30"), 카복실산 그룹을 갖는 메틸메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체("유드라짓 L 100"), 및 메타크릴산과 카복실산 그룹과의 음이온성 공중합체("유드라짓 S 100"); 미국 특허 제4,800,087호에 기재된 "경질 중합체"; 및 이들의 유도체 및 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 피막 층은 기타의 비장용성 막 형성 물질을 제1 피막 층의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 50중량%, 예를 들면, 약 1 내지 약 40중량%의 양으로 임의로 함유할 수 있다. 제1 피막 층에 사용하기에 적합한 이러한 막 형성 물질의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 예를 들면, 상표명 "유드라짓 NE 30D"로 롬 파마로부터 입수 가능한 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체 또는 상표명 "유드라짓 E100"으로 롬 파마로부터 입수 가능한 카복실산 관능 그룹을 갖는 메타크릴산과 메타크릴레이트와의 양이온성 중합체; 상표명 "자노크릴(Janocryl) 77"로 에스.씨. 존슨(S.C. Johnson)으로부터 입수 가능한 스티렌 아크릴레이트; 상표명 "폴리옥스(Polyox)"로 유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corporation)으로부터 입수 가능한 폴리에틸렌 옥사이드; 및 이들의 유도체 및 공중합체; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
한 양태에서, 제1 피막 층은 제1 피막 층의 피복 물질의 총 중량을 기준으로 하여, Tg가 약 70℃ 초과인 막 형성 물질, 예를 들면, 유드라짓 L-100 공중합체 약 50 내지 약 80중량%, 즉, 예를 들면, 약 60 내지 약 80중량%와 가소제, 예를 들면, 수용성 프로필렌 글리콜 약 20 내지 약 45중량%, 즉 약 20 내지 약 40중량%로 구성된다.
또 다른 양태에서, 제1 피막 층은 제1 피막 층의 총 중량을 기준으로 하여, 장용 중합체를 약 40중량% 이상, 즉 예를 들면, 약 50중량% 이상 포함한다.
적합한 가소제의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 글리콜; 폴리프로필렌 글리콜; 글리세린; 소르비톨; 트리에틸 시트레이트; 트리부틸 시트레이트; 디부틸 세바케이트; 식물유, 예를 들면, 피마자유, 평지씨유, 올리브유 및 참기름; 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸-나트륨 설포석시네이트; 글리세롤의 모노 아세테이트; 글리세롤의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 천연 고무; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디에틸옥살레이트; 디에틸말레에이트; 디에틸 푸마레이트; 디에틸말로네이트; 디옥틸프탈레이트; 디부틸석시네이트; 글리세롤트리부티레이트; 수소화 피마자유; 지방산; 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드 등 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 피막 층의 표면에 도포된, 제2 피막 층은 Tg가 약 56℃를 초과하는 막으로 구성된다. 한 양태에서, 제2 피막 층은 제1 피막 층을 실질적으로 덮는다. 제2 피막 층에 사용하기에 적합한, Tg가 약 56℃를 초과하는 적합한 막 형성 물질의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 위에서 언급한 아크릴산 에스테르의 중합체, 예를 들면, 카복시 그룹을 갖는 메타크릴레이트와 메타크릴산의 음이온성 공중합체, 예를 들면, 상표명 "유드라짓 L 100-55", "유드라짓 L 30 D-55", "유드라짓 L 100" 및 "유드라짓 S 100"으로 홈 파마로부터 입수 가능한 것; 미국 특허 제4,800,087호에 기재된 "경질 중합체"; 및 이들의 유도체 및 공중합체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서, 당해 막 형성 물질은 가소제와 함께 사용되어 Tg가 약 56℃를 초과하는 제2 층을 형성한다.
또 다른 방법으로, 제2 피막 층은 Tg가 약 70℃를 초과하는 막 형성 물질과 가소제의 병용물로 구성되어 Tg가 약 56℃를 초과하는 막 블렌드를 제조할 수 있다.
한 양태에서, 제2 피막 층은 약 30℃ 이상의 온도에서 중합체성 막을 형성하는, 폴리메타크릴레이트와 아크릴산 에스테르 및 폴리메타크릴산 에스테르로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원과의 반응 생성물을 포함하는 고온 막 형성 공중합체로 구성된다.
한 양태에서, 각 층의 막 샘플을 독립적으로 미국 재료 시험 학회(ASTM) D882 시험 측정법에 기재된 것에 따라 시험하는 경우, 제1 피막 층은 파단 신도 값이 약 70% 이상이고, 제2 피막 층은 파단 신도 값이 약 1 내지 약 50%이다. 당해 시험법에 따르면, 막 샘플을 주조하고 ASTM D1708 스탬프 금형을 사용하여 절단 또는 스탬핑한 다음, 펀치 프레스 모델 B 제8463호(제조원: Naef Corporation) 등의 프레스로 삽입한다. 이어서, 막 샘플을, 막을 두 말단으로부터 연신시키고 파단시 백분율 값을 측정하는, 물성 분석기, 예를 들면, 모델 TA-XT2i(HR)(제조원: Texture Technologies Corporation) 위의 두 그리퍼(gripper) 사이에 위치시킨다.
본 발명의 제1 피막 층과 제2 피막 층 둘 다로 피복된 입자의 평균 입자 크기는 약 30 내지 약 1000㎛, 즉, 예를 들면, 약 50 내지 600㎛, 또는 약 100 내지 400㎛의 범위일 수 있다.
당해 기술분야에 익히 공지된 임의의 성분을 제1 피막 층에 사용하기에 적합한 조성물에 가할 수 있다. 이러한 임의의 성분의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 수용성 압축성 탄수화물, 예를 들면, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 락토스 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제; 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 젤라틴, 겔란 검, 크산탄 검, 로커스트 두 검(locust been gum), 카라기난, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 변성 전분, 말토덱스트린 및 이들의 혼합물, 특히 미세결정성 셀룰로스, 말토덱스트린 및 전분을 포함하는 pH 비의존성 중합체; 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스 및 사카린을 포함하는 감미료; 미세결정성 셀룰로스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 가교결합 카복시메틸셀룰로스 등의 붕해제; 방부제, 향미제, 산미료(acidulants), 산화방지제, 활주제, 계면활성제 및 착색제를 포함한다. 위에서 기술한 임의의 성분 중 어느 것이라도 제2 피막 층에 사용하기에 또한 적합하다. 통상적으로, 제1 피막 층 또는 제2 피막 층에 사용하기에 적합한 조성물 중의 임의의 성분의 양은, 각각의 조성물의 총 습윤 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 40중량%이다.
적합한 계면활성제는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 레시틴, 글리세릴 에스테르, 당 에스테르, 폴리소르베이트, 지방산의 모노 및 디글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 합성 및 천연 원료 둘 다로부터의 이온성 및 비이온성 물질을 둘 다 포함한다. 유용한 폴리소르베이트의 예는 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 디글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 락틸-팔미테이트를 포함한다. 락트산 유도체는 나트륨 스테아로일 락틸레이트 및 칼슘 스테아로일 락틸레이트를 포함한다. 계면활성제가 제1 피막 층에 존재하는 경우, 계면활성제의 수준은 제1 피막 층의 총 중량을 기준으로 하여, 약 2 내지 약 10중량%의 양으로 존재한다.
제1 층 피막은 유동 상 기술, 예를 들면, 워스터(Wurster) 피복법 또는 회전자 피복법을 사용하여 용액 형태로 입자 코어에 도포할 수 있다. 유용한 용매는 약제학적으로 적합한 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올; 수성 용매, 예를 들면, 물; 및 이들의 혼합물 중의 어느 것이라도 포함한다. 한 가지 적합한 용매 혼합물은 아세톤과 물을 약 85:15 내지 약 95:5의 비율로 포함한다.
코어 위의 제1 층 피막의 두께는 통상적으로 약 1 내지 약 20㎛, 예를 들면, 약 2 내지 약 15㎛, 또는 약 4 내지 약 9㎛이다. 제1 층 피막은, 제2 피막을 그 위에 가하기 전의 피복된 입자의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50중량%, 예를 들면, 약 15 내지 약 25중량%의 양으로 존재할 수 있다.
피복 코어 위의 제2 피막 층의 두께는 통상적으로 약 1 내지 약 20㎛, 예를 들면, 약 2 내지 약 15㎛, 또는 약 4 내지 약 9㎛이다. 제2 피막은 두 피막 층을 갖는 입자의 총 중량을 기준으로 하여, 약 2 내지 약 40중량%, 예를 들면, 약 3 내지 약 20중량%, 또는 약 5 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다.
제2 피막 층은 코어를 제1 피막 층으로 피복하는 데 대하여 위에서 기술된 방법 중의 어느 것을 통해서라도 피복된 코어에 도포할 수 있다. 하나의 방법에서는, 제2 피막 층의 성분을 적합한 용매에 용해시킨 다음, 수득한 피복액을 워스터 피복법 또는 회전자 피복법 등의 유동 상 기술을 사용하여 입자 코어에 도포한다. 유용한 용매는 약제학적으로 적합한 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올; 수성 용매, 예를 들면, 물; 및 이들의 혼합물 중의 어느 것이라도 포함한다. 한 가지 용매 혼합물은 에탄올 및 물이다. 당해 양태에서, 피복액 중의 에탄올 대 물의 비는 통상적으로 약 10:90 내지 약 90:10, 예를 들면, 약 50:50 내지 약 80:20이다. 당업자라면 피복 조건, 예를 들면, 용액 분무 속도, 건조 공기 온도 및 유량을 조절하여, 제2 피막이 입자 위에 균일하게 침착되어 입자 표면을 과습윤화시키지 않고 완전한 막을 형성할 수 있도록, 액체 피복액의 도포 속도와 용매의 증발 속도 사이의 평형을 달성하여야 함을 쉽게 이해할 수 있다. 당해 방법의 세부 사항은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets: Volume 3", Chapter 3: Particle Coating Methods (1990)]에 기술되어 있다.
본 발명의 입자로 구성된 정제는 당해 기술분야에 공지된 어떠한 수단에 의해서라도 제조할 수 있다. 정제 제조에 대한 통상적인 방법은 직접 압축법("건식 블렌딩"), 건식 과립화에 이은 압축법 및 습식 과립화에 이은 건조 및 압축법을 포함한다. 기타 방법은 압축 로울러 기술, 예를 들면, 칠스네이터(chilsonator), 드롭 로울러(drop roller), 또는 성형, 캐스팅 또는 압출 기술의 사용을 포함한다. 이들 방법 모두는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: Lachman, et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy," Chapter 11, (3rd Ed. 1986)]에 상세히 기재되어 있다.
정제가 직접 압축방법에 의해 형성되는 하나의 양태에서는, 두 피막 층을 갖는 입자의 블렌드 및 어떠한 기타의 적합한 임의의 성분을 직접 압축한다. 블렌딩 후, 입자의 소정 용적을 회전자 정제 프레스의 다이 공동으로 충전시키고, 이를 충전 위치로부터 압축 위치로 "다이 테이블"의 일부로서 연속적으로 회전시킨다. 입자들을 상부 펀치와 하부 펀치 사이에서 방출 위치로 압축시키고, 여기서 수득한 정제를 하부 펀치에 의해 다이 공동으로부터 밀어서 고정 "테이크-오프" 바("take-off" bar)에 의하여 방출 슈트(ejection chute)로 향하게 한다.
저작정을 목적으로 하는 양태에서는, 수득한 정제가 상대적으로 연질이 되도록, 즉 정제의 경도를 센티미터 제곱당 약 15킬로파운드(15kp/㎠) 이하, 예를 들면, 약 1 내지 약 10kp/㎠, 또는 약 2 내지 약 6kp/㎠가 되도록 입자 압축도를 조절한다. "경도"는 슐로이니거 경도 시험기(Schleuniger Hardness Tester) 등의 통상적인 약제학적 경도 시험 장치에 의하여 측정한 바와 같은 직경 파괴 강도를 나타내는 데 당해 기술분야에서 사용되는 용어이다. 상이한 크기의 정제에 걸친 값을 비교하기 위하여, 파괴 강도는 파괴 면적에 대하여 표준화시킨다(이는 정제 직경 ×두께로 근사시킬 수 있다). kp/㎠로 나타내는, 이러한 표준화 값은 정제 인장 강도로서 당해 기술분야에서 언급한다. 정제 경도 시험의 일반적인 논의는 문헌[참조: Leiberman et al., 2 Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets,. 213 - 217, 327 - 329 (2nd Ed. 1990)(이하, "Lieberman"이라고 함)]에서 찾는다.
본 발명의 피복 조성물의 이점들 중의 하나는 미국 약전(USP) 제29호에 개략한 지침에 따르는 함량균등성 분석을 통하여 제시될 수 있다. 특히, 특정한 활성 성분에 대한 함량 균등성은 배치 내의 10정의 무작위 샘플링에서의 활성 성분의 농도를 측정하여 샘플의 전체 상대 표준 편차(RSD)가 6.0% 미만, 즉 약 5.0% 미만, 또는 약 3.0% 미만, 또는 2.0% 미만, 또는 약 1.0% 미만인지 결정함으로써 결정될 수 있다. 이는 압축 공정 동안 정제 물질이 거의 내지는 전혀 손실되지 않거나 정제 펀치 표면에 거의 내지는 전혀 점착되지 않을 것임을 나타낸다.
본 발명의 피복 조성물의 성능을 나타내기 위한 또 다른 방법은 다양한 시점에서 산성 매질에 방출된 활성 성분의 양을 측정하는 것인데, 즉, 방출된 활성 성분의 양이 적을수록 피복 조성물의 장용 특성은 보다 효율적이다. 장용 피막에 대한 적합한 용해방법은 USP 제29호에 기재되어 있다. 당해 방법에 사용하기 위한 적합한 산성 매질은 위액 및 0.1N 염산 뿐만 아니라, 동물 또는 사람의 위장관에서 찾아낸 것을 나타내는 적합한 효소의 첨가를 포함하는 산을 포함한다. 다양한 분석 시점은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 30분, 60분, 90분, 120분, 180분 및 240분을 포함할 수 있다.
본 발명의 피복 조성물의 성능을 나타내는 또 다른 방법은 이러한 피막을 갖는 입자를 압축시 정제 프레스 표면 위에 손실된 물질의 양을 측정하여 나타내는데, 즉, 물질의 손실량이 적을수록 피복 조성물의 장용 특성은 보다 효과적이다. 당해 방법에 따라, 압축시 의도된 정제 중량으로부터 손실된 물질의 중량을 측정하는데, 약 30㎎ 미만, 예를 들면, 약 20㎎ 미만, 또는 약 10㎎ 미만의 물질 중량이 압축시 손실된다. 물질의 이러한 잠재적 손실의 결과, 본 발명을 사용하는 정제의 중량 변화 측정시 RSD는 5.0% 미만, 예를 들면, 3.0% 미만, 예를 들면, 2.0% 미만, 예를 들면, 1.0% 미만인 것을 포함한다.
활성 성분은 치료학적 유효량으로 본 발명의 저작정에 존재하며, 치료학적 유효량은 경구 투여시 목적하는 치료 반응을 생성하는 양으로서, 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 이러한 양을 측정시, 특정한 활성 성분이 투여되며, 활성 성분의 생체이용률 특성, 용량법, 환자의 연령 및 체중 및 기타 인자가 고려되어야 한다.
또 다른 양태에서, 제2 활성 성분은 정제의 매트릭스 내에 존재할 수 있다.
저작정은 또한 매트릭스 내에 기타 통상적인 성분, 예를 들면, 수용성 압축성 탄수화물, 예를 들면, 덱스트로스, 덱스트로스 일수화물, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 락토스 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제; 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 변성 전분 및 이들의 혼합물, 특히 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 통상적인 건식 결합제; 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스 및 사카린을 포함하는 감미료; 붕해제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 가교결합 카복시메틸셀룰로스; 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석 및 왁스를 함유할 수도 있다. 저작정은 또한 예를 들면, 방부제, 향신료, 산미료, 산화방지제, 활주제, 계면활성제 및 착색제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 보조제를 혼입시킬 수도 있다.
본 발명에 따라 제조되는 입자는 유리하게는, 피막 층이 활성 성분의 용해를 지연시키지 않기 때문에, 장용성 또는 완충된 방출 프로파일을 갖도록 의도되는 속발성 투여 형태, 예를 들면, 완충 아스피린에 대하여 사용될 수 있다. 한 양태에서, 피복된 입자는 입자가 함유하는 특정 활성 성분에 대한 USP 용해 명세사항을 충족시킨다. 활성 성분이 아스피린인 본 발명의 한 양태에서, USP 용해 장치 II(패들법)를 사용하여 활성 성분 10% 미만이 0.1N 염산 용액 중에서 120분 내에 방출되고 80% 초과가 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 90분에 방출된다.
본 발명의 두 피막 층을 갖는 입자는 녹아 없어지는(meltaway) 투여 제형 및 입자가 장용성이면서 내응력성일 필요가 있는 저작정 투여 형태에 사용하기에 특히 적합한데, 즉 피막은 제조 동안 또는 저작시 압축력하에 변형되거나 파열되지 않는다. 본원에서 사용된 "녹아 없어지는 투여 제형"은 복용시 입 속에서 거의 내지는 전혀 씹지 않고 30초 이내에 즉시 용해되는 투여 제형을 의미한다. 유리하게는, 매우 가소화된 내부 층은 입자에 충분한 내응력 특성을 제공한다. 내부 층의 가소제 양을 감소시킴으로써, 수득한 본 발명의 입자는 이의 표면에 높은 인장 강도 및 비점착성을 지녀서, 정제 압축시 점착 문제가 방지된다. 저작정이 엠보싱되는 양태에서, 정제의 표면은 깊이 약 0.2㎜ 이상, 폭 약 1.0㎜ 이상의 문자 및 숫자 표시를 함유할 수 있다.
한 양태에서, 피복된 활성 성분은 덱스트로스 일수화물 및 수크랄로스를 포함하는 매트릭스에 블렌딩된다. 덱스트로스 일수화물은 정제에 직접 압축 가능한 형태로 존재한다. 즉, 덱스트로스 일수화물의 평균 입자 크기는 약 100 내지 약 500㎛, 즉 예를 들면, 약 100 내지 약 250㎛, 또는 약 150 내지 약 200㎛이다. 이러한 입자 크기는 본 발명에 따르는 평활하고 크림같은 입속 감촉과 함께, 적당한 유동성 및 압축성을 제형에 제공하기에 유리하다. 정제에 존재하는 덱스트로스 일수화물의 양은 통상적으로 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 약 15 내지 약 90중량%, 즉 약 25 내지 약 85중량%, 또는 약 30 내지 약 75중량%이다.
본 발명의 특정 양태를 다음 실시예를 통하여 예시한다. 본 발명은 당해 실시예에 기술된 특정 범위로 한정되기 보다는 첨부한 청구의 범위로 한정된다. 달리 언급되지 않는 한, 아래에 제시한 백분율 및 비는 중량 기준이다.
실시예 1: 장 방출 피복액의 제조
주위 조건하에 프로필렌 글리콜, 메타크릴산과 메타크릴레이트와의 음이온성 공중합체(유드라짓 L 30 D-55) 및 글리세롤 모노스테아레이트(GMS)를 정제수에 분산시켜, 가공 완료된 분산액이 피복 물질을 25.8% 함유하도록 함으로써 제1 피복액(I)을 제조하였다. 피복 물질의 중량%는, 아래 표 A에 기술한 바와 같이, 최종 피막의 건조 중량을 기준으로 하였다:
| 성분명 | 존재량(건조 피막을 기준으로 한 중량%) |
| 유드라짓 L 30 D-55*(30% 고형 분산액) | 68.2% |
| 프로필렌 글리콜 | 27.3% |
| GMS | 4.5% |
| *롬 어메리카 엘엘씨(Rhom America, LLC)로부터 입수 가능함 | |
개별적인 용기 속에서 주위 조건하에 프로필렌 글리콜, 메타크릴산과 메타크릴레이트와의 음이온성 공중합체(유드라짓 L 30 D-55) 및 글리세롤 모노스테아레이트(GMS)를 정제수에 분산시켜, 가공 완료된 분산액이 피복 물질을 20.6% 함유하도록 함으로써 제2 피복액(II)을 제조하였다. 피복 물질의 중량%는, 아래 표 B에 기술한 바와 같이, 최종 피막의 건조 중량을 기준으로 하였다:
| 성분명 | 존재량(건조 피막을 기준으로 한 중량%) |
| 유드라짓 L 30 D-55*(30% 고형 분산액) | 86.2% |
| 프로필렌 글리콜 | 10.3% |
| GMS | 3.4% |
실시예 2: 피복된 활성 성분 과립의 제조
피복된 아스피린 과립의 제조: 아스피린 결정(Rhodine 3025, 20메쉬 결정) 2000g을 실시예 1에 기재된 제1 피복액(I)에 이어, 제2 피복액(II)으로 약 20g/분의 분무 속도에서 글랫트(Glatt) GPCG-5/9 유동 상 단위에서 워스터 인서트를 사용하여 약 30 내지 약 32℃의 제품 온도 조건 및 2.6bar의 분무 기압하에서 순차적으로 그리고 독립적으로 피복하였다.
수득한 피복 아스피린 과립은 과립과 두 장용 피막 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 두 장용 피막 층 약 41%를 함유하고 제2 장용 피막 층만은 8.5%를 함유하였다. 제2 피막 층을 도포하기 전에, 수득한 피복 아스피린 과립은, 제1 피막 층으로 피복한 과립의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 제1 피막 층을 약 35.5% 함유하였다.
실시예
3: 이의 평가용 정제의 제조
아래 표 C에 기술한 모든 물질(캡슐화 아스피린 제외)을 30메쉬 스크린을 통하여 수동으로 통과시켰다. 수득한 블렌드와 캡슐화 아스피린을 4쿼트 V-블렌더 속에 넣고 5분 동안 혼합하였다.
| 성분 | 백분율(w/w) | ㎎/정제 |
| 캡슐화 아스피린(활성 성분 60%) | 17.83 | 137.26 |
| 사카린 | 1.00 | 7.7 |
| 크로스포비돈 | 0.52 | 4.0 |
| 오렌지향 | 1.10 | 8.45 |
| 스테아르산 | 0.80 | 6.16 |
| 덱스트로스 일수화물 | 76.61 | 589.88 |
| 시트르산 | 0.50 | 3.85 |
| 예비젤라틴화 전분 | 1.65 | 12.7 |
| 합계 | 100.0 | 770.00 |
이어서, 수득한 블렌드를 블렌더에서 꺼내어 회전식 정제 프레스 위에서 1/2" 직경의 둥글고 평평한 표면의 가장자리가 비스듬한 정제 가공기를 사용하여 60rpm에서 압축하여, 중량이 770㎎이고 문헌(Lieberman)에 기술된 경도 시험으로 측정한 경도 범위가 약 4 내지 약 7klb이며 두께가 약 5.4 내지 약 5.9㎜인 정제를 수득하였다. 1500정 이상을 당해 방법에 따라 제조하였으며, 정제 펀치 표면에 물질의 점착이 보이지 않음이 관찰되었다.
실시예
4: 용해 데이터의 분석
아스피린 용해 시험: 실시예 3에서 제조한 아스피린 정제를 37℃에서 120분 동안 0.1N 염산 용액 1000㎖를 함유하는 USP I형 장치(baskets, 1000RPM) 속에 넣었다(산 단계). 아스피린 정제를 제거한 후, 수득한 용액 20㎖를 아스피린 농도에 대하여 분석하였다("산 샘플").
이어서, 동일한 아스피린을 37℃에서 추가로 90분 동안 pH 6.8 인산염 완충액 1000㎖를 함유하는 독립적인 USP I형 장치(baskets, 100RPM) 속에 넣었다(완충액 단계). 아스피린을 제거한 후, 수득한 용액 20㎖를 아스피린 농도에 대하여 10회 분석하였다("염기성 샘플").
산 샘플과 염기성 샘플 모두를 각각 산 단계 시점에 대한 100% 활성제 방출 및 완충액 단계 시점에 대한 100% 활성제 방출을 달성하는 이론적인 농도에서 제조한 표준 용액과 비교하여 아스피린 양에 대하여 분석하였다. 샘플을 277㎚의 파장, 10㎕의 주입 용적, 1.0㎖/분의 유량 및 0.1M 인산암모늄 일염기성(pH 2.90):아세토니트릴의 비가 65:35인 이동 상으로 설정된 UV 검출기를 갖춘 3×150㎜ C18 ㎛-Bondapak Waters® 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분석하였다. 아스피린 피크에 대한 보유 용적 근사치는 3.0㎖였다.
당해 공정을 실시예 3의 공정에 따라 제조한 6정에 대하여 독립적으로 반복하였다.
결과는 정제가 산 환경에서 10% 미만의 아스피린을, pH 6.8 완충 환경에서는 100% 아스피린을 방출함을 나타내었다. 따라서, 당해 실시예는 본 발명의 피막이 아스피린 입자에 대한 유효한 장용 방출 특성을 제공함을 나타내었다.
실시예
5: 중합체 막에서의
Tg
의 제조 및 분석
탈이온수 약 0.5㎖를 실온에서 비이커 속에서 프로필렌 글리콜(제조원: Dow Chemical Corporation)과 합하여 아래 표 D에 기술된 규격을 갖는 5개의 막을 독립적으로 제조하였다. 유드라짓 L 30D-55 중합체(제조원: Degussa Corporation)를 혼합하면서 여기에 가하였다. 이어서, 5개의 혼합물을 40℃의 오븐에 넣고 12시간 이상 동안 건조시켰다. 건조된 막을 2920 시차 주사 열량계(제조원: TA Instruments Corporation)를 사용하여 Tg에 대하여 분석하였다. 결과를 아래 표 D에 기술한다:
| 막 | 유드라짓 L 30D-55의 중량(㎎) | 프로필렌 글리콜의 중량(㎎) | 유드라짓 L 30D:프로필렌 글리콜의 비 | Tg(℃) |
| 1 | 1895 | 30 | 95:5 | 82.5 |
| 2 | 900 | 30 | 90:10 | 56.5 |
| 3 | 399 | 30 | 80:20 | 29.9 |
| 4 | 233 | 30 | 70:30 | 1.3 |
| 5 | 200 | 40 | 60:40 | -2.7 |
Claims (34)
- 활성 성분을 함유하는 입자 코어(a),실질적으로 코어를 덮고 표면을 갖는 제1 층(b) 및제1 층의 표면 위의 제2 층(c)을 포함하고,제1 층의 Tg가 약 40℃ 미만이고, 제2 층의 Tg가 약 56℃ 초과인, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제2 층이 실질적으로 제1 층을 덮는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제1 층이 피복된 입자의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50중량%의 양으로 존재하고, 제2 층이 피복된 입자의 총 중량을 기준으로 하여, 약 3 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 활성 성분이 비스테로이드성 소염제, 아스피린, 아세트아미노펜, 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니르아민, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트, 메클리진, 파모티딘, 로페라미드, 라니티딘, 시메티딘, 아스테미졸, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 세티리진, 안타시드, 모다피닐, 메틸페니데이트, 옥시부티닌, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 대사산물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제1 층이 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 쉘락(shellac); 하이프로멜로스 프탈레이트; 또는 이들의 유도체, 공중합체 또는 혼합물로 구성되는, 장용 피복된 입자.
- 제5항에 있어서, 제1 층이, 평균 분자량 약 800,000의 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체로 구성되는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제1 층이, 제1 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여,Tg가 약 70℃ 초과인 막 형성 물질(a) 약 60 내지 약 80중량% 및가소제(b) 약 20 내지 약 40중량%로 구성되는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제1 층이, 제1 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여,Tg가 약 70℃ 초과인 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(a) 약 60 내지 약 80중량% 및가소제(b) 약 20 내지 약 40중량%로 구성되는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제2 층이, 제2 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여,Tg가 약 70℃ 초과인 막 형성 물질(a) 약 80 내지 약 95중량% 및가소제(b) 약 5 내지 약 20중량%로 구성되는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제1 층이, 제1 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여,메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 하이프로멜로스 프탈레이트 및 이들의 유도체, 공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 막 형성 물질(a) 약 60 내지 약 80중량% 및가소제(b) 약 20 내지 약 40중량%로 구성되는, 장용 피복된 입자.
- 제8항에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 트리에틸 시트레이트; 트리부틸 시트레이트; 디부틸 세바케이트; 식물유; 계면활성제; 글리세롤의 모노 아세테이트; 글리세롤의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디부틸석시네이트; 수소화 피마자유; 지방산; 치환된 트리글리세라이드; 글리세라이드; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 장용 피복된 입자.
- 제9항에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 트리에틸 시트레이트; 디부틸 시트레이트; 디부틸 세바케이트; 식물유; 계면활성제; 글리세롤의 모노 아세테이트; 글리세롤의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디부틸석시네이트; 수소화 피마 자유; 지방산; 치환된 트리글리세라이드; 글리세라이드; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제1 층의 파단 신도 값이 약 70% 이상인, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제2 층이 아크릴산 에스테르의 공중합체로 구성되는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제2 층이 폴리메타크릴산과, 아크릴산 에스테르 및 폴리메타크릴산 에스테르로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원과의 반응 생성물을 포함하는 막 형성 공중합체로 구성되는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 있어서, 제1 층이, 제1 층의 총 중량을 기준으로 하여, 장용 중합체를 약 50중량% 이상 포함하는, 장용 피복된 입자.
- 제1항에 따르는 장용 피복된 입자로 구성되는 정제.
- 제1항에 따르는 장용 피복된 입자로 구성되는 저작정.
- 제18항에 있어서, 활성 성분이 비스테로이드성 소염제, 아스피린, 아세트아미노펜, 슈도에페드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 클로르페니르아민, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트, 메클리진, 코페디아놀, 파모티딘, 로페라미드, 라니티딘, 시메티딘, 아스테미졸, 로라타딘, 모다피닐, 메틸페니데이트, 옥시부티닌, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 세티리진, 안타시드, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 대사산물 또는 혼합물인 저작정.
- 활성 성분을 함유하는 입자 코어(a),실질적으로 코어를 덮고 표면을 갖는 제1 층(b) 및제1 층의 표면을 실질적으로 덮는 제2 층(c)을 포함하고,제1 층의 Tg가 약 40℃ 미만이고 제2 층의 Tg가 약 56℃ 초과이며, 제1 층이 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 쉘락; 하이프로멜로스 프탈레이트; 또는 이들의 유도체, 공중합체 또는 혼합물로 구성된 장용 피복된 입자로 구성되는 저작정.
- 제20항에 있어서, 제1 층이, 평균 분자량 약 800,000의 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체로 구성되는 저작정.
- 제20항에 있어서, 제1 층이, 제1 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여,Tg가 약 70℃ 초과인 막 형성 물질(a) 약 60 내지 약 80중량% 및가소제(b) 약 20 내지 약 40중량%로 구성되는 저작정.
- 제20항에 있어서, 제1 층이, 제1 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여,메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체(a) 약 60 내지 약 80중량% 및가소제(b) 약 20 내지 약 40중량%로 구성되는 저작정.
- 제20항에 있어서, 제1 층이, 제1 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여,메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 하이프로멜로스 프탈레이트 및 이들의 유도체, 공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 막 형성 물질(a) 약 60 내지 약 80중량% 및가소제(b) 약 20 내지 약 40중량%로 구성되는 저작정.
- 제22항에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 소르비톨; 트리에틸 시트레이트; 트리부틸 시트레이트; 디부틸 세바케이트; 식물유; 계면활성제; 글리세롤의 모노 아세테이트; 글리세롤의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 천연 고무; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디에틸옥살레이트; 디에틸말레에이트; 디에틸 푸마레이트; 디에틸말로네이트; 디옥틸프탈레이트; 디부틸석시네이트; 글리세롤트리부티레이트; 수소화 피마자유; 지방산; 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 저작정.
- 제23항에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 소르비톨; 트리에틸 시트레이트; 트리부틸 시트레이트; 디부틸 세바케이트; 식물유; 계면활성제; 글리세롤의 모노 아세테이트; 글리세롤의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 천연 고무; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디에틸옥살레이트; 디에틸말레에이트; 디에틸 푸마레이트; 디에틸말로네이트; 디옥틸프탈레이트; 디부틸석시네이트; 글리세롤트리부티레이트; 수소화 피마자유; 지방산; 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 저작정.
- 제20항에 있어서, 제1 층의 파단 신도 값이 약 70% 이상인 저작정.
- 제20항에 있어서, 제2 층이 아크릴산 에스테르의 공중합체로 구성되는 저작정.
- 제20항에 있어서, 제2 층이 폴리메타크릴산과, 아크릴산 에스테르 및 폴리메타크릴산 에스테르로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원과의 반응 생성물을 포함하는 막 형성 공중합체로 구성되는 저작정.
- 제20항에 있어서, 제1 층이, 제1 층의 총 중량을 기준으로 하여, 장용 중합체를 약 20중량% 이상 포함하는 저작정.
- 하나 이상의 제1 입자 및 하나 이상의 제2 입자로 구성되고, 제1 입자가,활성 성분을 함유하는 제1 입자 코어(a),제1 입자 코어를 실질적으로 덮고 표면을 갖는 제1 층(b) 및제1 층의 표면 위의 제2 층(c)으로 구성되고,제2 피막 층의 Tg가 약 56℃를 초과하고, 제1 층이 Tg가 약 40℃ 미만이고, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 쉘락; 하이프로멜로스 프탈레이트; 또는 이들의 유도체, 공중합체 또는 혼합물로 구성되며, 제2 입자가 제2 활성 성분을 함유하는 제2 입자 코어를 포함하는 저작정.
- 제31항에 있어서, 제2 층이 아크릴산 에스테르의 공중합체로 구성되는 저작정.
- 제31항에 있어서, 제2 층이 폴리메타크릴산과, 아크릴산 에스테르 및 폴리메타크릴산 에스테르로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원과의 반응 생성물을 포함하는 막 형성 공중합체로 구성되는 저작정.
- 활성 성분을 함유하는 입자 코어(a),코어를 실질적으로 덮고 표면을 갖는 제1 층(b) 및제1 층의 표면을 실질적으로 덮는 제2 층(c)을 포함하고,제1 층의 Tg가 약 40℃ 미만이고 제2 층의 Tg가 약 56℃를 초과하며, 제1 층이 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 쉘락; 하이프로멜로스 프탈레이트; 또는 이들의 유도체, 공중합체 또는 혼합물로 구성되는, 장용 피복된 입자로 구성되는 녹아 없어지는(meltaway) 투여 제형.
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