KR20090031585A - Ｂａｃｅ 억제제로서의 치환된 이소인돌 및 그의 용도 - Google Patents

Ｂａｃｅ 억제제로서의 치환된 이소인돌 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090031585A
KR20090031585A KR1020097001336A KR20097001336A KR20090031585A KR 20090031585 A KR20090031585 A KR 20090031585A KR 1020097001336 A KR1020097001336 A KR 1020097001336A KR 20097001336 A KR20097001336 A KR 20097001336A KR 20090031585 A KR20090031585 A KR 20090031585A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
isoindol
phenyl
amine
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1020097001336A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 아놀드
스테판 베르크
지아니 체사리
마일스 콘그리브
필 에드워즈
외르크 홀렌츠
아니카 커스
카린 콜모딘
크리스토퍼 머레이
사힐 파텔
라슬로 라코스
디디에르 로티씨
마크 실베스터
리셀로떼 외베르크
Original Assignee
아스트라제네카 아베
아스텍스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38833680&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090031585(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베, 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20090031585A publication Critical patent/KR20090031585A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 조성물, 및 사용 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112009004026487-PCT00300
.
이러한 신규 화합물은 인지 장애, 알쯔하이머병, 신경변성 및 치매의 치료 또는 예방을 제공한다.
Aβ-관련 병리, 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장애, 알쯔하이머병, 신경변성 및 치매

Description

ＢＡＣＥ 억제제로서의 치환된 이소인돌 및 그의 용도 {SUBSTITUTED ISOINDOLES AS BACE INHIBITORS AND THEIR USE}
본 발명은 신규 화합물 및 이들의 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애(Mild Cognitive Impairment)") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성(pre-senile) 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료 및/또는 방지를 위한 치료 방법에 관한 것이다.
여러 연구진이 β-세크라타제 활성을 갖는 아스파르테이트 프로테이나제를 동정하고 단리한 바 있다 ([Hussain et al., 1999], [Lin et al., 2000], [Yan et al., 1999], [Sinha et al., 1999] 및 [Vassar et al., 1999]). β-세크라타제는 문헌에서 Asp2 [Yan et al., 1999], 베타 부위 APP 절단 효소 (Beta site APP Cleaving Enzyme, BACE) [Vassar et al., 1999] 또는 메맙신-2 [Lin et al., 2000]라고도 알려져 있다. BACE는 수많은 실험적 접근법, 예를 들어 EST 데이타베이스 분석 [Hussain et al. 1999], 발현 클로닝 [Vassar et al. 1999], 예측되는 씨. 엘레강스(C. elegans) 단백질 [Yan et al. 1999]의 공공 데이타베이스로부터의 인간 상동체 확인을 이용하고, 최종적으로는 인간 뇌로부터 단백질을 정제하기 위한 억제제 [Sinha et al., 1999]를 사용함으로써 동정되었다. 따라서, 3가지 상이한 실험적 접근법을 이용한 5개 연구진이 동일 효소를 동정하기에 이르러, BACE가 β-세크라타제임을 명백하게 입증하였다.
BACE는 N-말단의 촉매적 도메인, 막횡단 도메인, 및 작은 세포질 도메인으로 이루어진 성숙 효소인 펩신-유사 아스파르트산 프로테이나제인 것으로 밝혀졌다. BACE는 pH 4.0 내지 5.0에서 최적의 활성을 지니며 [Vassar et al., 1999], 펩스타틴과 같은 표준 펩신 억제제에 의해 약하게 억제된다. 촉매적 도메인에서 막횡단 도메인과 세포질 도메인을 제거한 것은 기질 펩티드에 대하여 활성을 갖는 것으로 나타난 바 있다 [Lin et al., 2000]. BACE는 부분적으로 활성인 전-효소(pro-enzyme)로 합성되며 뇌 조직에서 풍부하게 발현되는 막-결합 제1형 단백질이다. 이것은 주된 β-세크라타제 활성을 대표한다고 여겨지며, 아밀로이드-β-단백질 (Aβ) 생성의 속도-제한 단계라고 여겨진다. 따라서, 이것은 알쯔하이머병의 병리 및 알쯔하이머병 치료제로서의 약물 개발에 있어서 특별한 관심의 대상이다.
Aβ 또는 아밀로이드-β-단백질은 알쯔하이머병에 특징적인 뇌 플라크의 주성분이다 [De Strooper et al., 1999]. Aβ는 APP 또는 아밀로이드 전구체 단백질 이라 불리는 클래스 I 막횡단 단백질의 특이적 절단으로 형성되는 39개 내지 42개 잔기의 펩티드이다. Aβ-세크라타제 활성은 상기 단백질을 잔기 Met671과 잔기 Asp672 (APP의 770aa 이소형(isoform)에 대한 번호매김) 사이에서 절단하여 Aβ의 N-말단부를 형성한다. 상기 펩티드의 두번째 절단은 γ-세크라타제와 관련이 있으며, Aβ의 C-말단부를 형성한다.
세계적으로 2천만명 초과의 사람들이 알쯔하이머병 (AD)에 걸려있다고 추정되며, 알쯔하이머병 (AD)은 치매의 가장 흔한 형태라고 여겨진다. 알쯔하이머병은 응집된 단백질 파괴 생성물의 대량 침착물 -아밀로이드 플라크 및 신경원섬유 농축체(neurofibrillary tangle) -이 뇌에 축적되는 진행성 치매이다. 아밀로이드 플라크는 알쯔하이머 환자에서 나타나는 정신기능 저하(mental decline)의 원인이라고 여겨진다.
알쯔하이머병의 발병 가능성은 연령에 따라 증가하며, 선진국의 노인 집단이 증가함에 따라 이 질환은 점점 더 심각한 문제가 되어 가고 있다. 이 뿐만이 아니라, 알쯔하이머병에는 가족적 연관성이 있어서, 스웨덴식(Swedish) 돌연변이 (돌연변이된 APP가 BACE의 상당히 개선된 기질을 형성함)로 알려진 APP의 이중 돌연변이가 있는 임의의 개인에서는 AD 발병 가능성 및 어린 나이에서의 발병 가능성이 훨씬 더 크다 (또한, APP-스웨덴식 돌연변이를 포함하는 트랜스제닉 설치류에 관한 US 6,245,964 및 US 5,877,399 참조). 따라서, 이러한 개인들에서 방지책으로 사용될 수 있는 화합물 개발에 대한 필요성도 높다.
APP를 코딩하는 유전자는 염색체 21에서 존재하는데, 이것은 다운 증후군에 서 초과분 카피(extra copy)로 존재하는 염색체이기도 하다. 다운 증후군 환자는 어린 나이에 알쯔하이머병에 걸리기 쉬우며, 40세를 넘은 다운 증후군 환자는 거의 모두가 알쯔하이머형 병리를 나타낸다 [Oyama et al., 1994]. 이는 이들 환자에 존재하는 APP 유전자의 초과분 카피로 인한 것이라 여겨지며, 이로 인해 APP가 과다발현되어서 APPβ의 수준 증가를 초래하여 이 집단에서 나타나는 알쯔하이머병의 유병률이 높아진다. 따라서, BACE의 억제제는 다운 증후군 환자에서 알쯔하이머형 병리를 감소시키는데 유용할 수 있다.
따라서, BACE 활성을 감소시키거나 차단하는 약물은 뇌 또는 그외에 Aβ 또는 그의 단편 침착물이 존재하는 곳에서 Aβ 수준 및 Aβ 단편의 수준을 감소시켜서 아밀로이드 플라크의 형성 및 AD 또는 Aβ 또는 그의 단편의 침착을 수반하는 기타 질병의 진행을 늦춰야 한다 ([Yankner, 1996], [De Strooper and Konig, 1999]). 따라서, BACE는 Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료제 및/또는 방지제로서의 약물 개발에 있어서 중요한 후보이다.
따라서, 본원에서 제공되는 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE를 억제하여 A β 및 그의 일부의 침착을 억제하는 것이 유용할 것이다.
Aβ의 침착을 억제하는 치료 잠재력은 여러 연구진이 세크라타제 효소를 단리 및 특징규명하고 이것들의 잠재적 억제제를 확인하도록 자극하였다 (예를 들어, 하기 문헌 참조:
Figure 112009004026487-PCT00001
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 잠재적인 억제제에 비해 유익한 성질, 예를 들어 개선된 hERG 선택성을 나타낸다.
본원에서는, 유리 염기로서의 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다:
Figure 112009004026487-PCT00002
상기 식에서,
R1은 수소, 니트로, 시아노, -Q-C1-6알킬, -Q-C2 - 6알케닐, -Q-C2 - 6알키닐, -Q- C3 - 6시클로알킬, -Q-C5 - 7시클로알케닐, -Q-C1-6알킬C3-6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1 - 6알킬아릴, -Q-C1 - 6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 및 -Q-C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-C1-6알킬, -Q-C2 - 6알케닐, -Q-C2 - 6알키닐, -Q-C3 -6시클로알킬, -Q-C5 - 7시클로알케닐, -Q-C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1 - 6알킬아릴, -Q-C1 - 6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 또는 -Q-C1-6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
R2는 (C(R4)(R5))nR6, C2 - 4알케닐R6, C2 - 4알키닐R6, C5 - 7시클로알케닐R6, 니트로 또는 시아노이고, n > 1인 경우에는 각각의 C(R4)(R5)가 서로 독립적이고,
R3은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 및 C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1 - 6알킬헤테로아릴 또는 C1-6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 A로 임의로 치환되고,
-Q-는 직접 결합, -CONH-, -CO-, -CON(C1 - 6알킬)-, -CON(C3 - 6시클로알킬)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1 - 6알킬)-, -SO2N(C3 - 6시클로알킬)-, -NHSO2-, -N(C1 - 6알킬)SO2-, -NHCO-, -N(C1 - 6알킬)CO-, -N(C3 - 6시클로알킬)CO- 또는 -N(C3 - 6시클로알킬)SO2-이고,
R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 할로 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R4와 R5가 함께 옥소, C3 - 6시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고,
R6은 메틸, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
R7은 할로겐, 니트로, CHO, C0 - 6알킬CN, OC1 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, OC2-6알킬OR8, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬OC2 - 6 알킬NR8R9, NR8OR9, C0 - 6알킬CO2R8, OC1-6알킬CO2R8, C0 - 6알킬CONR8R9, OC1 - 6알킬CONR8R9, OC2 - 6알킬NR8(CO)R9, C0 - 6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0 - 6알킬COR8, OC1 - 6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0 -6알킬SR8, C0 - 6알킬(SO2)NR8R9, OC1 - 6알킬NR8(SO2)R9, OC0 - 6알킬(SO2)NR8R9, C0-6알킬(SO)NR8R9, OC1 - 6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬NR8(SO)R9, OC2 - 6알킬NR8(SO)R8, OC1 - 6알킬SO2R8, C1 - 6알킬SO2R8, C0 - 6알킬SOR8, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 OC2 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 OC2 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되지만, 상기 바이시클릭 고리 시스템이 인 단, 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신 고리 시스템은 아니고,
R14는 할로겐, 니트로, CHO, C0 - 6알킬CN, OC1 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, OC1-6알킬OR8, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR8R9, OC2-6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬OC2 - 6알킬NR8R9, NR8OR9, C0 - 6알킬CO2R8, OC1 - 6알킬CO2R8, C0 - 6알킬CONR8R9, OC1 - 6알킬CONR8R9, OC2 - 6알킬NR8(CO)R9, C0 - 6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6알킬COR8, OC1-6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0 - 6알킬SR8, C0-6알킬(SO2)NR8R9, OC2 - 6알킬NR8(SO2)R9, OC0 - 6알킬(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬(SO)NR8R9, OC1 -6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0 - 6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬NR8(SO)R9, OC2-6알킬NR8(SO)R8, OC1 - 6알킬SO2R8, C1 - 6알킬SO2R8, C0 - 6알킬SOR8, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 OC2 - 6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로시클 릴 또는 OC2 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
R8 및 R9는 수소 및 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C1 - 6알킬NR10R11로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되거나, 또는
R8과 R9가 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 구조 내에 2개의 R8기가 존재하는 경우에는 이것들이 임의로 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
R10 및 R11은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아 릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 A로 임의로 치환되거나, 또는
R10과 R11이 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A는 옥소, 할로겐, 니트로, CN, OR12, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬헤테로시클릴, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, OC2 - 6알킬NR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O(CO)C1- 6알킬, (CO)OC1-6알킬, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12, SO2R12, SOR12, (CO)C1 - 6알킬NR12R13, (SO2)C1-6알킬NR12R13, OSO2R12 및 SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 C0 - 6알킬C3-6시클로알킬은 할로, OSO2R12, SO3R12, 니트로, 시아노, OR12, C1 - 6알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환되고,
R12 및 R13은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 히드록시, 시아노, 할로 또는 C1 -3알킬옥시로 임의로 치환되거나, 또는
R12와 R13이 히드록시, C1 - 3알킬옥시, 시아노 또는 할로로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 유리 염기로서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112009004026487-PCT00003
상기 식에서,
R1은 수소, 니트로, 시아노, -Q-C1-6알킬, -Q-C2 - 6알케닐, -Q-C2 - 6알키닐, -Q-C3 - 6시클로알킬, -Q-C5 - 7시클로알케닐, -Q-C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로 아릴, -Q-C1 - 6알킬아릴, -Q-C1 - 6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 및 -Q-C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-C1-6알킬, -Q-C2 - 6알케닐, -Q-C2 - 6알키닐, -Q-C3 - 6시클로알킬, -Q-C5 - 7시클로알케닐, -Q-C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1 - 6알킬아릴, -Q-C1 - 6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 또는 -Q-C1-6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
R2는 (C(R4)(R5))nR6, C2 - 4알케닐R6, C2 - 4알키닐R6, C5 - 7시클로알케닐R6, 니트로 또는 시아노이고, n > 1인 경우에는 각각의 C(R4)(R5)가 서로 독립적이고,
R3은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 및 C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1 - 6알킬헤테로아릴 또는 C1-6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 A로 임의로 치환되고,
-Q-는 직접 결합, -CONH-, -CO-, -CON(C1 - 6알킬)-, -CON(C3 - 6시클로알킬)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1 - 6알킬)-, -SO2N(C3 - 6시클로알킬)-, -NHSO2-, -N(C1 - 6알 킬)SO2-, -NHCO-, -N(C1 - 6알킬)CO-, -N(C3 - 6시클로알킬)CO- 또는 -N(C3-6시클로알킬)SO2-이고,
R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 할로 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R4와 R5가 함께 옥소, C3 - 6시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고,
R6은 메틸, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 메틸, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
R7은 할로겐, 니트로, CHO, C0 - 6알킬CN, OC1 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, OC2-6알킬OR8, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬OC2 - 6 알킬NR8R9, NR8OR9, C0 - 6알킬CO2R8, OC1 - 6알킬CO2R8, C0 - 6알킬CONR8R9, OC1-6알킬CONR8R9, OC2-6알킬NR8(CO)R9, C0-6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0 - 6알킬COR8, OC1 - 6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0 -6알킬SR8, C0 - 6알킬(SO2)NR8R9, OC1 - 6알킬NR8(SO2)R9, OC0 - 6알킬(SO2)NR8R9, C0-6알킬(SO)NR8R9, OC1 - 6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0-6알킬NR8(SO)R9, OC2-6알킬NR8(SO)R8, OC1-6알킬SO2R8, C1-6알킬SO2R8, C0 - 6알킬SOR8, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0- 6알킬헤테로시클릴 및 OC2 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 OC2 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되지만, 상기 바이시클릭 고리 시스템이 인 단, 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신 고리 시스템은 아니고,
R14는 할로겐, 니트로, CHO, C0 - 6알킬CN, OC1 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, OC1-6알킬OR8, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, OC2-6알킬OC2-6알킬NR8R9, NR8OR9, C0 - 6알킬CO2R8, OC1 - 6알킬CO2R8, C0 - 6알킬CONR8R9, OC1-6알킬CONR8R9, OC2-6알킬NR8(CO)R9, C0-6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0 - 6알킬COR8, OC1 - 6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0 - 6알킬SR8, C0-6알킬(SO2)NR8R9, OC2 - 6알킬NR8(SO2)R9, OC0 - 6알킬(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬(SO)NR8R9, OC1-6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0 - 6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬NR8(SO)R9, OC2-6알킬NR8(SO)R8, OC1 - 6알킬SO2R8, C1 - 6알킬SO2R8, C0 - 6알킬SOR8, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 OC2 - 6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서의 임의의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로 시클릴 또는 OC2 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
R8 및 R9는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C1-6알킬NR10R11로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되거나, 또는
R8과 R9가 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 구조 내에 2개의 R8기가 존재하는 경우에는 이것들이 임의로 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
R10 및 R11은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아 릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 A로 임의로 치환되거나, 또는
R10과 R11이 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A는 옥소, 할로겐, 니트로, CN, OR12, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0 - 6알킬헤테로시클릴, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, OC2-6알킬NR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O(CO)C1- 6알킬, (CO)OC1 - 6알킬, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12, SO2R12, SOR12, (CO)C1 - 6알킬NR12R13, (SO2)C1 - 6알킬NR12R13, OSO2R12 및 SO3R12로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬은 할로, OSO2R12, SO3R12, 니트로, 시아노, OR12, C1-6알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환되고,
R12 및 R13은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 히드록시, 시아노, 할로 또는 C1 -3알킬옥시로 임의로 치환되거나, 또는
R12와 R13이 히드록시, C1 - 3알킬옥시, 시아노 또는 할로로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있지만,
단, 하기 화합물은 제외한다:
3-아미노-1-시아노-N-페닐-1H-이소인돌-1-카르복스아미드,
3-아미노-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-이소인돌-1-카르보니트릴,
4,4'-(3-아미노-1H-이소인돌-1,1-디일)디페놀,
1-페닐-1H-이소인돌-3-아민,
1-메틸-1H-이소인돌-3-아민,
1,1-디메틸-1H-이소인돌-3-아민,
2-[3-아미노-1-(4-히드록시페닐)-1H-이소인돌-1-일]페놀.
본 발명의 또다른 측면에서, 유리 염기로서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112009004026487-PCT00004
상기 식에서,
R1은 수소, 니트로, 시아노, -Q-C1-6알킬, -Q-C2 - 6알케닐, -Q-C2 - 6알키닐, -Q-C3 - 6시클로알킬, -Q-C5 - 7시클로알케닐, -Q-C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1 - 6알킬아릴, -Q-C1 - 6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 및 -Q-C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-C1-6알킬, -Q-C2-6알케닐, -Q-C2 - 6알키닐, -Q-C3-6시클로알킬, -Q-C5 - 7시클로알케닐, -Q-C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1 - 6알킬아릴, -Q-C1 - 6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 또는 -Q-C1 - 6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
R2는 (C(R4)(R5))nR6, C2 - 4알케닐R6, C2 - 4알키닐R6, C5 - 7시클로알케닐R6, 니트로 또는 시아노이고, n > 1인 경우에는 각각의 C(R4)(R5)가 서로 독립적이고,
R3은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5-7시클 로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1 - 6알킬헤테로아릴 및 C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3-6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1 - 6알킬헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 A로 임의로 치환되고,
-Q-는 직접 결합, -CONH-, -CO-, -CON(C1 - 6알킬)-, -CON(C3 - 6시클로알킬)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1 - 6알킬)-, -SO2N(C3 - 6시클로알킬)-, -NHSO2-, -N(C1-6알킬)SO2-, -NHCO-, -N(C1 - 6알킬)CO-, -N(C3 - 6시클로알킬)CO- 또는 -N(C3 - 6시클로알킬)SO2-이고,
R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 할로 및 니트로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R4와 R5가 함께 옥소, C3 - 6시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고,
R6은 메틸, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴 기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
R7은 할로겐, 니트로, CHO, C0 - 6알킬CN, OC1 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, OC2-6알킬OR8, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬OC2 - 6알킬NR8R9, NR8OR9, C0 - 6알킬CO2R8, OC1 - 6알킬CO2R8, C0 - 6알킬CONR8R9, OC1-6알킬CONR8R9, OC2-6알킬NR8(CO)R9, C0-6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0 - 6알킬COR8, OC1 - 6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0 -6알킬SR8, C0 - 6알킬(SO2)NR8R9, OC1 - 6알킬NR8(SO2)R9, OC0 - 6알킬(SO2)NR8R9, C0-6알킬(SO)NR8R9, OC1 - 6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0-6알킬NR8(SO)R9, OC2-6알킬NR8(SO)R8, OC1-6알킬SO2R8, C1-6알킬SO2R8, C0 - 6알킬SOR8, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 OC2 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상 기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 OC2 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되지만, 상기 바이시클릭 고리 시스템이 인단, 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신 고리 시스템은 아니고,
R14는 할로겐, 니트로, CHO, C0 - 6알킬CN, OC1 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, OC1 - 6알킬OR8, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR8R9, OC2-6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬OC2 - 6알킬NR8R9, NR8OR9, C0 - 6알킬CO2R8, OC1 - 6알킬CO2R8, C0 - 6알킬CONR8R9, OC1-6알킬CONR8R9, OC2-6알킬NR8(CO)R9, C0 - 6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0 - 6알킬COR8, OC1 - 6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0 - 6알킬SR8, C0 - 6알킬(SO2)NR8R9, OC2 - 6알킬NR8(SO2)R9, OC0-6알킬(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬(SO)NR8R9, OC1 - 6 알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0 - 6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬NR8(SO)R9, OC2 - 6알킬NR8(SO)R8, OC1 - 6알킬SO2R8, C1 - 6알킬SO2R8, C0 - 6알킬SOR8, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 OC2 - 6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로시클릴 또는 OC2 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
R8 및 R9는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C1-6알킬NR10R11로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되거나, 또는
R8과 R9가 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 구조 내에 2개의 R8기가 존재하는 경우에는 이것들이 임의로 함께 A로 임의로 치환 되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
R10 및 R11은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 A로 임의로 치환되거나, 또는
R10과 R11이 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A는 옥소, 할로겐, 니트로, CN, OR12, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬헤테로시클릴, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, OC2-6알킬NR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O(CO)C1- 6알킬, (CO)OC1 - 6알킬, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12, SO2R12, SOR12, (CO)C1 - 6알킬NR12R13, (SO2)C1 - 6알킬NR12R13, OSO2R12 및 SO3R12로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬은 할로, OSO2R12, SO3R12, 니트로, 시아노, OR12, C1 - 6알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환되고,
R12 및 R13은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 히드록시, 시아노, 할로 또는 C1-3알킬옥시로 임의로 치환되거나, 또는
R12와 R13이 히드록시, C1-3알킬옥시, 시아노 또는 할로로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있지만,
단, 하기 화합물은 제외한다:
3-아미노-1-시아노-N-페닐-1H-이소인돌-1-카르복스아미드,
3-아미노-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-이소인돌-1-카르보니트릴,
4,4'-(3-아미노-1H-이소인돌-1,1-디일)디페놀,
1-페닐-1H-이소인돌-3-아민,
1-메틸-1H-이소인돌-3-아민,
1,1-디메틸-1H-이소인돌-3-아민,
2-[3-아미노-1-(4-히드록시페닐)-1H-이소인돌-1-일]페놀,
3-메틸-3-페닐이소인돌린-1-이민,
3'-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)바이페닐-3-카르보니트릴,
3-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-3-메틸이소인돌린-1-이민,
3-(3'-클로로바이페닐-3-일)-3-메틸이소인돌린-1-이민, 및
3-메틸-3-(3-피리딘-3-일페닐)이소인돌린-1-이민.
본 발명의 또다른 측면에서,
R8 및 R9가 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C1 - 6알킬NR10R11로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 A로 임의로 치환되거나, 또는
R8과 R9가 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 구조 내에 2개의 R8기가 존재하는 경우에는 이것들이 임의로 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는,
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 -Q-아릴 및 -Q-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-아릴 또는 -Q-헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
R2가 (C(R4)(R5))nR6이고, n > 1인 경우에는 각각의 C(R4)(R5)가 서로 독립적이고,
R3이 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 C1-6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 A로 임의로 치환되고,
-Q-가 직접 결합이고,
R4 및 R5가 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 할로 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R4와 R5가 함께 옥소, C3 - 6시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고,
R6이 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며,
R7이 할로겐, C0 - 6알킬OR8, 히드록시, OSO2R8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고,
R14가 할로겐, OSO2R8 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
R8이 수소, C1 - 6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된,
유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 본원에 기재한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지에 사용하기 위한, 본원에 기재한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지에 사용하기 위한 본원에 기재한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 상기 Aβ-관련 병리는 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장애와 관련이 있는 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병과 관련이 있는 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련이 있는 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지용 약제의 제조에 있어서 본원에 기재한 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지용 약제의 제조에 있어서 본원에 기재한 화합물을 제공하며, 여기서 상기 Aβ-관련 병리는 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장 애와 관련이 있는 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병과 관련이 있는 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련이 있는 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 BACE를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 BACE의 활성 억제 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 포유동물 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지 방법을 제공한다.
또한, 상기 방법은 포유동물 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 인지력 증진제, 기억력 증진제, 소염제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지 방법일 수도 있다.
또한, 상기 방법은 포유동물 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 비-전형적인 항-정신병제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지 방법일 수도 있다.
상기 방법은 포유동물에 관한 것이며, 상기 포유동물은 인간일 수 있다.
상기 Aβ-관련 병리는 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장애와 관련이 있는 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하 이머병과 관련이 있는 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련이 있는 치매, 진행성 핵상 마비 및 피질 기저핵 변성으로부터 선택될 수 있다.
인지력 증진제, 기억력 증진제 및 콜린 에스테라제 억제제는 오네페질 (아리셉트(Aricept)), 갈란타민 (레미닐(Reminyl) 또는 라자딘(Razadyne)), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)), 타크린 (코그넥스(Cognex)) 및 메만틴 (나멘다(Namenda), 악수라(Axura) 또는 에빅사(Ebixa))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
비-전형적인 항-정신병제는 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)로 판매됨), 아리피프라졸 (아빌리피(Abilify)로 판매됨), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)로 판매됨), 퀘티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)로 판매됨), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)로 판매됨), 지프라시돈 (게오돈(Geodon)으로 판매됨) 및 올란자핀/플루옥세틴 (심비악스(Symbyax)로 판매됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 인간에게 치료 유효량의 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리의 예방 방법으로 대표된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명에서 본 발명의 화합물을 처치 받는 포유동물 또는 인간은 특정 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 기재한 것들로 진단을 받은 적이 있다. 이러한 경우, 상기 상기 처치를 받는 포유동물 또는 인간은 그러한 치료가 필요하다. 그러나, 미리 진단되어야 할 필요는 없다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 -Q-아릴이고, 여기서의 -Q-아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
-Q-가 직접 결합이고,
R6이 아릴이고, 여기서의 상기 아릴은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 개개의 아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고,
R7이 할로겐, C0 - 6알킬OR8, 히드록시, OSO2R8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고,
R14가 할로겐, OSO2R8 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
R8이 수소, C1 - 6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고,
m이 0이고,
n이 0인,
유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매 화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 -Q-아릴 및 -Q-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-아릴 또는 -Q-헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
R3이 할로겐이고,
-Q-가 직접 결합이고,
R6이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고,
R7이 할로겐, C0 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C0-6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
R14가 할로겐, CHO, C0 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, C0 - 6알킬CONR8R9, (CO)R9 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고,
R8 및 R9가 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고,
m이 0 또는 1이며,
n이 0인,
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 -Q-C1 - 6알킬이고,
R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
-Q-가 직접 결합이고,
R6이 1개 또는 2개의 R7로 임의로 치환된 아릴이고,
R7이 할로겐, C0 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
R14가 할로겐, C0 - 6알킬CN 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
R8이 C1 - 6알킬이고,
m이 0이며,
n이 0인,
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 1개 또는 2개의 R7로 치환된 -Q-아릴이고,
R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
-Q-가 직접 결합이고,
R6이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고,
R7이 할로겐, 트리플루오로메틸, OSO2R8, C0 - 6알킬OR8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
R14가 할로겐, C0 - 6알킬CN 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
R8이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
m이 0이고,
n이 0이고,
A가 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 선택된,
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 1개 또는 2개의 R7로 치환된 -Q-아릴이고,
R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
-Q-가 직접 결합이고,
R6이 1개 내지 4개의 R7로 치환된 아릴이고,
R7이 할로겐, OSO2R8, C0 - 6알킬OR8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
R14가 할로겐, C0 - 6알킬CN 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
R8이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시 클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
m이 0이고,
n이 0이고,
A가 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 선택된,
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 1개 또는 2개의 R7로 치환된 -Q-아릴이고,
R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
-Q-가 직접 결합이고,
R6이 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
R7이 할로겐, OSO2R8, C0 - 6알킬OR8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
R14가 할로겐, C0 - 6알킬CN 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
R8이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0-6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
m이 0이고,
n이 0이고,
A가 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 선택된,
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
3,3-디페닐-3H-이소인돌-1-일아민,
3-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
트리플루오로-메탄술폰산 5-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-3'-메톡시-바이페닐-2-일 에스테르 트리플루오로아세테이트,
5-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-3'-메톡시-바이페닐-2-올 트리플루오로아세테이트,
4,4'-(3-아미노-이소인돌-1,1-디일)-비스-페놀,
4-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-2-피리딘-3-일-페놀 트리플루오로아세테이트,
4-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-2-피리미딘-5-일-페놀 트리플루오로아세테이트,
3-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-(3-브로모-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민,
3-(4-메톡시-페닐)-3-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 3'-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-5-메톡시-바이페닐-3-일 에스테르 트리플루오로아세테이트,
3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3-(피리딘-3-일)페닐)-3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
3-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이소인돌-1-일아 민 트리플루오로아세테이트,
3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 3'-[3-아미노-1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-5-메톡시-바이페닐-3-일 에스테르 트리플루오로아세테이트,
5'-(3-아미노-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이소인돌-1-일)-5-메톡시바이페닐-3-일 메탄술포네이트 트리플루오로아세테이트,
3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-피리딘-3-일)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-브로모페닐)-3H-이소인돌-1-일아민,
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-피리미딘-5-일페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트, 및
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트
로부터 선택된, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 3'-(3-아미노-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이소인돌-1-일)-5-메톡시-바이페닐-3-일 에스테르 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3-브로모-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 4-{3-아미노-1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-이소인돌-1-일}-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 4-{3-아미노-1-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-이소인돌-1- 일}-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(5'-메탄술포닐옥시-3'-메톡시-바이페닐-3-일)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
3-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-피리딘-4-일-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-피리딘-4-일-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-피리딘-4-일-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
3-{3-[3-아미노-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-1-일]페닐}티오펜-2-카르브알데히드 1.5 아세테이트,
4-[3-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-이소인돌-1-일]벤조니트릴,
1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 0.5 아세테이트,
1-(4-메톡시페닐)-1-[3-(5-메틸-2-푸릴)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.5 아세테이트,
3'-[3-아미노-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-1-일]바이페닐-2-카르복스아미드 0.5 아세테이트,
1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.75 아세테이트,
1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.25 아세테이트,
4-[3-아미노-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-1-일]벤조니트릴 0.25 아세테이트,
1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.25 아세테이트,
1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.25 아세테이트,
3-[3-(3-아미노-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-1-일)페닐]티오펜-2-카르브알데히드,
1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 0.25 아세테이트,
1-[3-(5-메틸-2-푸릴)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
3'-(3-아미노-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-1-일)바이페닐-2-카르복스아미드 0.25 아세테이트,
4-{3-아미노-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-1-일}벤조니트릴,
1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 0.75 아세테이트,
1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 0.5 아세테이트,
1-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 0.75 아세테이트,
1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.5 아세테이트,
1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 1.25 아세테이트,
1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 1.25 아세테이트,
1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 1.25 아세테이트,
1-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(3-플루오로피리딘-4-일)- 1H-이소인돌-3-아민 1.5 아세테이트,
1-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 1.5 아세테이트,
5-[3-(3-아미노-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-1-일)페닐]니코티노니트릴 아세테이트,
6-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
6-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
6-플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
6-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
6-플루오로-1-피리딘-4-일-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
6-플루오로-1-피리딘-4-일-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
6-플루오로-1-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
6-플루오로-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
1-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
3'-(3-아미노-1-시클로프로필-1H-이소인돌-1-일)-5-메톡시바이페닐-2-카르보 니트릴 아세테이트,
1-시클로프로필-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
3'-(3-아미노-1-메틸-1H-이소인돌-1-일)-5-메톡시바이페닐-2-카르보니트릴 아세테이트,
1-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 히드로클로라이드,
1-메틸-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
1-이소프로필-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트, 및
1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트
로부터 선택된, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
1-(2'-플루오로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2',6-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
5-{3-[3-아미노-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일]페닐}니코티노 니트릴,
1-(2'-플루오로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
1-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2-에틸피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2-에틸피리딘-4-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2-클로로피리딘-4-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
1-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
1-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
6-클로로-1-피리딘-4-일-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이소인돌-3-아민 0.66 아세테이트,
3-[3-아미노-1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일]페닐 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포네이트,
3-[3-아미노-1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일]페닐 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-술포네이트,
3-[3-아미노-1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일]페닐 2,6-디플 루오로벤젠술포네이트,
3-[3-아미노-1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-1-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트,
3-[3-아미노-1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-1-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 및
4-[3-아미노-1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-1-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
로부터 선택된, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
일부의 화학식 I의 화합물은 입체 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 광학 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이며, 또한 그의 염의 용도에 관한 것이기도 하다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용가능한 염이지만, 화학식 I의 화합물 생성에는 다른 염이 유용할 수 있다.
본 발명이 화학식 I의 화합물의 임의의 호변이성질체 형태 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것임을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 약제로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지용 약제로 사용하기 위한, 본원에 기재한 화합물을 제공한다. 일부 추가의 실시양태에서, Aβ-관련 병리는 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장애와 관련이 있는 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병과 관련이 있는 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련이 있는 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체의 용도를 제공한다. 일부 추가의 실시양태에서, Aβ-관련 병리는 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 BACE를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성 억제 방법을 제공한다. BACE는 주된 β-세크라타제 활성을 대표한다고 여겨지며, 아밀로이드-β-단백질 (Aβ) 생성의 속도-제한 단계라고 여겨진다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE를 억제하여 Aβ 및 그의 일부의 침착을 억제하는 것이 유용할 것이다. Aβ 및 그의 일부의 침착이 알쯔하이머병과 같은 질환과 관련이 있기 때문에, BACE는 Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료제 및/또는 예방제로서의 약물 개발에 있어서 중요한 후보이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물 (인간을 포함함)에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물 (인간을 포함함)에게 치료 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 예방 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물 (인간을 포함함)에게 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체 및 인지력 및/또는 기억력 증진제를 투여하여, Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성을 치료 또는 방지하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물 (인간을 포함함)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체 (이때의 성분 구성원은 본원에서 제공되는 것임) 및 콜린 에스테라제 억제제 또는 소염제를 투여하여, Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성을 치료 또는 방지하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물 (인간을 포함함)에게 본 발명의 화합물 및 비-전형적인 항-정신병제를 투여하여, Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 대뇌 아밀로이드 맥관병 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, MCI ("경증 인지 장애") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 장애와 관련이 있는 장애, 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병 또는 치매, 예컨대 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련이 있는 치매와 같은 질환과 관련이 있는 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성, 또는 본원에 기재한 임의의 기타 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 방지하는 방법을 제공한다. 비-전형적인 항-정신병제는 올란자핀 (지프렉사로 판매됨), 아리피프라졸 (아빌리피로 판매됨), 리스페리돈 (리스페르달로 판매됨), 퀘티아핀 (세로쿠엘로 판매됨), 클로자핀 (클로자릴로 판매됨), 지프라시돈 (게오돈으로 판매됨) 및 올란자핀/플루옥세틴 (심비악스로 판매됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 처치 받는 포유동물 또는 인간은 특정 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 기재한 것들로 진단받은 바 있다. 이러한 경우, 상기 처치를 받는 포유동물 또는 인간은 그러한 치료가 필요하다. 그러나, 미리 진단되어야 할 필요는 없다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 정의는 본 명세서 전반에서 사용되는 용어를 명백히 하기 위함이다. 용어 "본원"은 출원서 전체를 의미한다.
본 발명의 다양한 화합물들은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물 등을 비롯한 이러한 모든 화합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려 한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 뿐만이 아니라 이들의 혼합물까지도 본 발명에 포함된다. 본원에 기재한 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태의 제조 방법, 예를 들어 라세미 형태의 분할 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 광학 활성 시약을 사용한 합성 등에 의한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 필요하다면, 라세미 물질의 분리가 당업계 공지의 방법으로 달성될 수 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체도 본원에 기재한 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정적인 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이것들은 이성질체 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는다면, 해당 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 고려된다.
치환기에 대한 결합이 고리 중의 2개 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 표시된 경우, 그러한 치환기는 해당 고리의 임의의 원자에 결합할 수 있다. 치환기가, 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 그 치환기가 결합되는 원자를 나타내지 않으며 기재된 경우, 그러한 치환기는 해당 치환기의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기, 치환기의 위치 및/또는 변수의 조합은, 그러한 조합으로 안정적인 화합물이 생성될 경우에만 허용가능하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로 사 용된 "알킬", "알킬레닐" 또는 "알킬렌"은 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 탄소 원자의 수가 명시되어 주어진 경우에는 그 명시된 수만큼 탄소 원자를 갖는 분지쇄와 직쇄 둘다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어 "C1 -6 알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, "C1 -3 알킬"은 2개의 치환기를 연결하는 말단의 치환기 또는 알킬렌 (또는 알킬레닐)기 여부와 관계없이 분지쇄와 직쇄 둘다의 메틸, 에틸 및 프로필을 구체적으로 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. 용어 "알케닐레닐"은 2가의 연결 알케닐기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다. 용어 "알키닐레닐"은 2가의 연결 알키닐기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "방향족"은 방향족 특징 (예를 들어 4n + 2 비편재 전자)을 지니며 최대 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 1개 이상의 불포화 탄소 고리를 갖는 히드로카르빌기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 5개 내지 14개의 탄소 원자로 구 성된 방향족 고리 구조를 지칭한다. 5개, 6개, 7개 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리의 방향족기, 예를 들어 페닐이다. 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개 또는 14개를 함유하는 고리 구조는 그에 존재하는 임의의 2개의 인접 고리에서 1개 이상의 탄소가 공유된 폴리시클릭 부분 (예를 들어, 상기 고리는 "융합된 고리"임), 예를 들어 나프틸이다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 그러한 치환기로 치환될 있다. 또한, 용어 "아릴"은 2개 이상의 시클릭 고리를 가지며, 여기서 2개의 인접 고리에 2개 이상의 탄소가 공유되며 (상기 고리는 "융합 고리"임), 예를 들어 상기 고리 중 1개 이상은 방향족이고 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐일 수 있는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함한다. 용어 오르토, 메타 및 파라는 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환 벤젠 각각에 적용된다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠이라는 명칭은 동의어이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지며 고리화된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함하는 비-방향족 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합되거나 브릿지된 고리를 가짐)기를 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 또한, 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 고리에 융합된 (즉, 시클로알킬 고리와 공유된 결합을 가짐) 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 부분, 예를 들어 시클로펜탄의 벤조 유도체 (즉, 인다닐), 시클로펜텐의 벤조 유도체, 시클로헥산의 벤조 유도체 등도 포함된다. 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 고리기를 추가로 포함한다. 이것들은 융합되거나 브릿지된 폴리시클릭 시스템을 포함할 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 고리 구조 내에 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 고리 구조 내에 3개, 4개, 5개 및 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들어, "C3 -6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알케닐"은 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 고리-함유 히드로카르빌기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"반대이온"은 클로라이드 (Cl-), 브로마이드 (Br-), 히드록시드 (OH-), 아세테이트 (CH3COO-), 술페이트 (SO4 2 -), 토실레이트 (CH3-페닐-SO3 -), 벤젠술포네이트 (페닐-SO3 -), 나트륨 이온 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (NH4 +) 등과 같이 음 또는 양으로 대전된 작은 종을 나타내는데 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 고리 구조의 일부로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, 고리 내에 3개 내지 20개 원자를 포함하는, 더욱 바람직하게는 3원 내지 7원 고리인, 1가 또는 2가 구조를 함유하는 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴에서 고리 형성 원자의 수는 본원에 그 범위가 주어져 있다. 예를 들어, C5 -10 헤테로시클릴은 5개 내지 10개의 고리 형성 원자를 포함하는 고리 구조를 지칭하고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 N, O 또는 S이다. 헤테로시클릭기는 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 포화 또는 부분 포화 또는 불포화일 수 있고, 헤테로시클릭기는 폴리시클릭 시스템의 경우에서와 같이 1개 초과의 고리를 함유할 수 있다. 본원에 기재한 헤테로시클릭 고리는 탄소 또는 헤테로원자에서 치환될 수 있는데, 이때 생성된 화합물은 안정적이어야 한다. 구체적으로 언급하면, 헤테로시클릴의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로시클릴 중 S 및 O 원자의 총수가 1을 넘는 경우에는 이러한 헤테로원자들은 서로에게 인접해 있지 않음을 이해해야 한다.
헤테로시클릴의 예는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아자비시클로, 아제티딘, 아제판, 아지리딘, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 디아제판, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디옥솔란, 푸릴, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리딘, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥시란, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 푸리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피롤린, 피롤리딘, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, N-옥시드-피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐 디온, 피롤리닐, 피롤릴, 피리딘, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라메틸피페리디닐, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오판, 티오테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 티이란, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리 구성원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지며, 추가의 실시양태에서는 약 3개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 3개 내지 약 14개, 4개 내지 약 14개, 3개 내지 약 7개, 또는 5개 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 약 4개, 1개 내지 약 3개, 또는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 시클릭 비-방향족기를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피롤리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 헤테로시클로알킬기는 테트라히드로푸라닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된, 표시한 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 표시한 수의 탄소 원자가 황 브릿지를 통해 부착된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르보닐"은 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 대표될 수 있는 부분 등을 포함한다:
Figure 112009004026487-PCT00005
(여기서, X는 결합이거나, 또는 산소 또는 황을 나타내고, R은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R" 또는 제약상 허용가능한 염을 나타내고, R'는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R"를 나타내며, 여기서의 m은 10 이하의 정수이고, R"는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴임).
X가 산소이고 R 및 R'가 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고 R이 상기 정의한 바와 같은 경우, 상기 부분은 본원에서 카르복실기라고 지칭되며, 특히 R'가 수소인 경우에 상기 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소이고 R'가 수소인 경우, 상기 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 대체된 경우, 상기 화학식은 "티올카르보닐"기를 나타낸다. X가 황이고 R 및 R'가 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X가 황이고 R이 수소인 경우, 상기 화학식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X가 황이고 R'가 수소인 경우, 상기 화학식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 한편, X가 결합이고 R이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤"기를 나타낸다. X가 결합이고 R이 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드"기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "술포닐"은 하기 화학식으로 대표될 수 있는 부분을 지칭한다:
Figure 112009004026487-PCT00006
(여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내지만, 이에 제한되지 않음).
본원에서 사용된 바와 같이, 일부 치환기는 2개 이상의 기의 조합으로 기재되어 있다. 예를 들어, "C(=O)C3- 9시클로알킬Rd"라는 표현은 하기 구조를 지칭한다:
Figure 112009004026487-PCT00007
(여기서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (즉, C3 - 9시클로알킬)이고, C3-9시클로알킬은 Rd로 치환되며, "C(=O)C3- 9시클로알킬Rd"의 부착 지점은 상기 표현의 왼쪽에 있는 카르보닐기의 탄소 원자임).
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "보호기"는 잠재적으로 반응성인 관능기를 원치않는 화학적 변환으로부터 보호하는 임시 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈 (각각) 등이 있다. 보호기 화학 분야는 문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999]에 검토되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용가능한"은 본원에서 분별있는 의학적 판단의 범위 내에 속하며, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하여 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증을 일으키지 않으며 합리적인 유익/유해 비율에 적당한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하는데 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용가능한 염"은 모(parent) 화합물이 그의 산 또는 염기 염 (즉, 또한 반대이온을 포함함)을 만들어서 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 광산 염 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 염산, 인산 등의 무기산에서 유래된 염, 및 예컨대 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등의 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법으로 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 2가지의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜서 제조될 수 있으며, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "생체내 가수분해가능한 전구체"는 카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 본원에 기재한 임의의 화학식의 화합물의 생체내 가수분해가능한 (또는 절단가능한) 에스테르를 의미한다. 예를 들어, 아미노산 에스테르, C1 -6 알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C1 - 6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸; C3 - 8시클로알콕시카르보닐옥시C1 - 6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 아세톡시메톡시 또는 포스포르아미드 시클릭 에스테르 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로 인해 평형 상태로 존재하는 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 생성된 화합물이 케톤과 불포화 알콜 2가지 모두의 성질을 갖는 케토-에놀 호변이성질현상 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "안정적인 화합물" 및 "안정적인 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화에 견딜만큼 충분히 강한 화합물을 가리키는 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물을 추가로 포함한다.
본 발명은 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소 표지된" 또는 "방사능 표지된" 화합물은 1개 이상의 원자가, 원자량 또는 질량수가 전형적으로 자연계에 존재하는 (즉, 천연 형태의) 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사선핵종으로는 2H (중수소, D로 표기되기도 함), 3H (삼중수소, T로 표기되기도 함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방사능 표지된 화합물에 혼입되는 방사선핵종은 해당 방사능 표지된 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 수용체 표지 및 경쟁 검정에 있어서는, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입한 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사선-촬영용으로는, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사능 표지된 화합물"은 1종 이상의 방사선핵종이 혼입된 화합물로 이해된 다. 일부 실시양태에서, 방사선핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 구성된 군에서 선택된다.
본원에서 정의한 항-치매 치료는 단독 요법으로 적용될 수도 있고, 또는 본 발명의 화합물에 통상적인 화학요법제를 추가로 포함할 수도 있다. 이러한 화학요법제로는 하기하는 카테고리의 작용제 중 1종 이상을 들 수 있다: 아세틸 콜린에스테라제 억제제, 소염제, 인지력 및/또는 기억력 증진제 또는 비-전형적인 항-정신병제.
이러한 병용 치료는 개개의 치료 성분을 동시, 순차적 또는 별도 투여하는 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물에는 본 발명의 화합물이 사용된다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 협측(頰側), 질, 직장, 흡입, 취입(insufflation), 설하(舌下), 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 경막내 또는 뇌실내 투여될 수도 있고, 또는 관절로의 주사로 투여될 수도 있다.
투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 담당 의사가 개개의 투약법 및 투여량 수준을 특정 환자에게 가장 적절하도록 결정할 때 통상적으로 고려하는 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
치매 요법에 사용하기 위한 유효량의 본 발명의 화합물은 온혈 동물, 특히 인간에서 치매의 증상을 경감시키거나, 치매의 진행을 느리게 하거나, 또는 치매의 증상이 있는 환자에서 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 제약상 허용가능한 담체가 고체일 수도 있고 액체일 수도 있다. 고체 형태의 제제는 산제, 정제, 분산가능한 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제를 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 이것은 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
산제에서, 담체는 미분 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 원하는 형상 및 크기로 압착된다.
좌제 조성물을 제조하기 위해서는, 저융점의 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반을 통해 여기에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고 냉각시켜 고화되도록 한다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 치유적 치료 (예방적 치료를 포함함)를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공하고, 이것은 통상적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 추가하여 본원에서 언급한 하 나 이상의 질환 상태를 치료하는데 유용한 1종 이상의 약리 작용제를 함유할 수도 있고, 또는 그와 공동-투여 (동시 또는 순차적 투여)될 수도 있다.
조성물이라는 용어는 활성 성분 또는 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체의 제제를 포함하는 것이다. 예를 들어, 본 발명은 당업계 공지의 수단을 통해 예를 들어 정제, 캡슐제, 수성 또는 유성 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 크림제, 연고제, 겔제, 비측(鼻側) 분무제, 좌제, 미분 산제 또는 에어로졸제 또는 흡입용 연무제, 및 비경구용 (예를 들어 정맥내, 근육내 또는 주입) 멸균 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제 또는 멸균 에멀젼제의 형태로 제제화될 수 있다.
액체 형태의 조성물은 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제를 포함한다. 활성 화합물의 멸균 수용액 또는 멸균 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여용으로 적합한 액체 제제의 예로 언급될 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 원한다면 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구용 수성 현탁액제는 미분 활성 성분을 물에서 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 업계에 공지된 기타 현탁화제와 함께 분산시켜서 제조될 수 있다.
제약 조성물은 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태에서, 상기 조성물은 적절량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어 있다. 단위 투여량 형태는 패키지된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예를 들어 패킷으로 나눈 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 산제일 수 있다. 단위 투여량 형태는 또한 캡슐제, 카세제 또는 정제 그 자체일 수도 있고, 또는 적절한 수의 임의의 이들 패키지된 형태일 수도 있다.
조성물은 임의의 적합한 투여 경로 및 투여 수단에 맞게 제제화될 수 있다. 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제는, 경구, 직장, 비측, 국소 (예를 들어 협측 및 설하), 질 또는 비경구 (예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외) 투여용으로 적합한 제제에 사용되는 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여량 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 비-독성 고체 담체는 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하며, 이것들이 사용될 수 있다. 제약상 투여가능한 액체 조성물은 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 제약 보조제를 담체, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해하거나 분산시키는 등의 방식으로 용액제 또는 현탁액제를 형성하여 제조될 수 있다. 원한다면, 투여될 제약 조성물은 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수도 있다. 이러한 투여량 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 여러가지 방법으로 유도체화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "유도체"는 염 (예를 들어 제약상 허용가능한 염), 임의의 복합체 (예를 들어, 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 내포 복합체 또는 포접화합물, 또는 Mn2 + 및 Zn2 +와 같은 금속 이온과의 배위 복합체), 유리 산 또는 염기, 다형성 형태의 화합물, 용매화물 (예컨대 수화물), 전구약물 또는 지질, 커플링 파트너 및 보호기를 포함한다. "전구약물"이란, 예를 들어 생물학적 활성 화합물로 생체내 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물의 염은 바람직하게는 생리적으로 잘 허용되며, 비-독성이다. 염의 많은 예가 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범위에 속하며, 화합물에 대한 언급은 해당 화합물의 염 형태를 포함한다.
화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우, 이것들을 예를 들어 당업자에게 공지된 방법에 따라 알킬화제와 반응시켜서 4차 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4차 암모늄 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
아민 관능기를 함유하는 화합물은 N-옥시드를 형성할 수도 있다. 본원에서아민 관능기를 함유하는 화합물에 대한 언급은 N-옥시드도 포함한다.
화합물이 여러개의 아민 관능기를 함유하는 경우, 1개 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.
N-옥시드는 상응하는 아민에 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어 퍼옥시카르복실산)을 처리하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 더욱 특히, N-옥시드는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 따라 제조될 수도 있는데, 여기서는 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 예를 들어 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 반응시킨다.
화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 모든 개개의 광학 형태, 예컨대 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체 뿐만이 아니라 상기 화합물들의 라세미 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.
화합물은 수많은 상이한 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함하는 것이다. 명백히 하기 위해서, 화합물이 여러 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있는 경우에는 오직 1종만을 구체적으로 기재하거나 나타낸 경우라 하더라도 기타 모든 것들도 본 발명의 범위에 속한다.
화합물의 투여량은 치료받는 환자에 따라 달라질 것이고, 체중 1 kg 당 1일 약 100 ng 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 1일 10 pg 내지 10 mg일 것이다. 예를 들어, 투여량은 당업자가 본 개시내용 및 당업계의 지식으로부터 쉽게 확인할 수 있다. 따라서, 당업자는 조성물 중에 존재하여 본 발명의 방법에서 투여될 화합물 및 임의의 첨가제, 비히클, 및/또는 담체의 양을 쉽게 결정할 수 있 다.
본 발명의 화합물은 베타 세크라타제 (BACE 포함) 활성을 시험관내 억제하는 것으로 나타난 바 있다. 베타 세크라타제의 억제제는 Aβ 펩티드의 형성 또는 응집을 차단하는데 유용하여 알쯔하이머병, 및 Aβ 펩티드의 수준 증가 및/또는 침착과 관련이 있는 기타 신경변성 질환의 치료에 유익한 효과를 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머병, 및 치매와 관련이 있는 질환의 치료에 사용될 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 노화-관련 질환, 예컨대 알쯔하이머 뿐만이 아니라 기타 Aβ-관련 병리, 예를 들어 다운 증후군 및 Aβ-아밀로이드 맥관병에 대하여도 활성일 것으로 예측된다. 본 발명의 화합물은 단일 작용제로 사용될 수도 있지만, 광범위한 범위의 인지력 결핍 증진제와 조합되어 사용될 수도 있다고 예측된다.
제조 방법
본 발명은 또한 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 관한 하기 기재 전반에 걸쳐서, 유기 합성 분야의 숙련가가 쉽게 이해하는 방식으로 적절하다면 적합한 보호기가 각종 반응물 및 중간체에 부가되었다가 이후에 그로부터 제거될 것임이 이해된다. 이러한 보호기를 사용하는 통상적인 절차 뿐만이 아니라 적합한 보호기의 예는 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M Wutz, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다. 반응 혼합물의 가열에는 극초단파가 사용될 수 있음이 이해된다.
일반적 방법
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적 절차는 다음과 같다:
이하, 달리 언급하지 않는다면, 본 발명을 하기하는 비-제한적인 실시예로 예시할 것이다.
온도는 섭씨 온도 (℃)로 주어지고, 달리 언급하지 않는다면, 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉, 18℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행되었다.
유기 용액은 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매의 증발은 조 온도를 60℃ 이하로 하여 감압 (600 내지 4000 파스칼, 4.5 내지 30 mm Hg)하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였다.
크로마토그래피는 실리카 겔에서의 속성(flash) 크로마토그래피를 의미하고, 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트에서 수행하였다.
일반적으로, 반응 과정 후에는 TLC 또는 HPLC를 수행하였고, 반응 시간 기재는 예시하기 위한 것에 불과하다.
융점은 보정하지 않았고, (dec)는 분해를 나타낸다.
최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 나타냈다.
NMR 데이타가 제공된 경우, 이것은 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이고, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로 기재되며, 용매로서 중수소화 클로로포름 (CDCl3), 디메틸술폭시드 (d6-DMSO) 또는 디메틸 술폭시드/TFA (d6-DMSO/TFA)를 사용하여 300 내지 500 MHz에서 측정된다. 신호 형태에 대한 통상적인 약어가 사용된다. AB 스펙트럼의 경우에는 직접 관찰된 이동을 보고하였다. 커플링 상수 (J)는 Hz로 기재하였고, Ar이 기재되는 경우에는 이것이 방향족 양성자를 나타낸다.
감압은 파스칼 (Pa) 단위의 절대 압력으로 기재하였고, 승압은 bar 단위의 가우지 압력으로 기재하였다.
비-수성 반응은 질소 대기하에 수행하였다.
용매 비율은 부피:부피 (v/v)에 대한 것으로 나타내었다.
질량 스펙트럼 (MS)은 대기압 화학적 이온화 (APCI), 전자 충격 (EI), 대기압 광 이온화 (APPI) 또는 전기분무 (+ES) 이온화를 수반하는 자동 시스템을 사용하여 운행하였다. 일반적으로, 모 질량이 관찰된 스펙트럼만을 보고하였다. 때로는, 동위원소 분할로 다수개의 질량 스펙트럼 피크가 생성되는 분자 (예를 들어 염소가 존재하는 경우)에 대하여 가장 낮은 질량 주요 이온을 보고하였다.
질량 스펙트럼은 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5988A 및 마이크로매스 쿠아트로-1(MicroMass Quattro-1) 질량 분광계를 사용하여 기록하였고, 모 분자 이온에 대하여 그의 상대 강도를 m/z로 보고하였다.
LC-MS HPLC 조건: 컬럼 - 아질런트(Agilent) 조르박스(Zorbax) SB-C8 2 mm ID×50 mm. 유속 - 1.4 mL/분. 구배 - 3분에 걸쳐 95％ A→90％ B, 1분 동안 유지, 1분에 걸쳐 95％ A로 변화시킴, 1분 동안 유지. 여기서, A = 0.1％ 포름산을 함유하는 물 중 2％ 아세토니트릴이고, B = 0.1％ 포름산을 함유하는 아세토니트릴 중 2％ 물임. UV-DAD - 210 nm 내지 400 nm.
정확한 질량 데이타를 위한 LC-MS HPLC 조건: 컬럼 - 아질런트 조르박스 SB-C8 2 mm ID×50 mm. 유속 - 1.4 mL/분. 구배 - 11.5 분에 걸쳐 95％ A→90％ B, 1분 동안 유지, 1분에 걸쳐 95％ A로 변화시킴, 1분 동안 유지. 여기서, A = 0.1％ 포름산을 함유하는 물 중 2％ 아세토니트릴이고, B = 0.1％ 포름산을 함유하는 아세토니트릴 중 2％ 물임. UV-DAD - 210 nm 내지 400 nm.
다르게는, 질량 스펙트럼을 하기 시스템으로 기록하였다:
LC-MS 분석은 워터스(Waters) 알리안스(Alliance) 2795 HPLC, 워터스 PDA 2996 다이오드 어레이 검출기, 세덱스(Sedex) 75 ELS 검출기 및 ZMD 단일 사중극자 질량 분광계로 구성된 LC-MS 시스템에서 수행하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원(Electrospray ion Source, ES)이 장착되어 있었다. 모세관 전압(capillary voltage)은 3.2 kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 30 V였다. 질량 분광계는 m/z 100 내지 600 사이에서 스캐닝하였고, 스캔 시간은 0.7s였다. 다이오드 어레이 검출기는 200 nm 내지 400 nm에서 스캐닝하였다. ELS 검출기의 온도를 40℃로 조정하고, 압력은 1.9 bar로 설정하였다. 분리를 위해서, 100％ A (A: 5％ 아세토니트릴 중 10 mM 아세트산암모늄)로 출발하여 100％ B (B: 아세토니트릴)로 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 사용된 컬럼은 1.0 mL/분의 유속으로 운행하는 X-테라(X-Terra) MS C8, 3.0 mm×50 mm, 3.5 ㎛ (워터스)였다. 컬럼 오븐 온도는 40℃로 설정하였다.
또는, LC-MS 분석을 워터스 알리안스 2795 HPLC, 워터스 PDA 2996 다이오드 어레이 검출기, 세덱스 75 ELS 검출기 및 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 구성된 LC-MS 시스템에서 수행하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ES)이 장착되어 있었다. 모세관 전압은 3.2 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 질량 분광계는 m/z 100 내지 700 사이에서 스캐닝하였고, 스캔 시간은 0.3s였다. 다이오드 어레이 검출기는 200 nm 내지 400 nm에서 스캐닝하였다. ELS 검출기의 온도를 40℃로 조정하고, 압력은 1.9 bar로 설정하였다. 분리는 1 mL/분의 유속으로 운행하는 X-테라 MS C8, 3.0 mm×50 mm, 3.5 ㎛ (워터스)에서 수행하였다. 100％ A (A: 5％ 아세토니트릴 중 10 mM 아세트산암모늄 또는 5％ 아세토니트릴 중 8 mM 포름산)로 출발하여 100％ B (B: 아세토니트릴)로 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 오븐 온도는 40℃로 설정하였다.
또는, LC-MS 분석을 PDA (워터스 2996) 및 워터스 ZQ 질량 분광계가 장착된 워터스 아퀴티(Acquity) 시스템에서 수행하였다. 컬럼: 아퀴티 UPLC™ BEH C8 1.7 ㎛, 2.1×50 mm. 컬럼 온도는 65℃로 설정하였다. LC-분리를 위해서, 100％ A (A: 밀리큐(MilliQ) 물 중 95％ 0.01M 아세트산암모늄 및 5％ 아세토니트릴)에서 100％ B (밀리큐 물 중 5％ 0.01 M 아세트산암모늄 및 95％ 아세토니트릴)로의 선형 2분 구배를 유속 1.2 mL/분으로 적용하였다. PDA를 210 nm 내지 350 nm에서 스캐닝하였고, 순도 결정을 위해 254 nm를 사용하였다. ZQ 질량 분광계는 양성/음성 전환 방식의 ES를 사용하여 작동시켰다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V 였다.
또는, LC-MS 분석을 워터스 샘플 매니저 2777C, 워터스 1525 μ 2원 펌프, 워터스 1500 컬럼 오븐, 워터스 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계, 워터스 PDA2996 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스 85 ELS 검출기로 구성된 LC-MS에서 수행하였다. 상기 질량 분광계에는 대기압 광 이온화 (APPI) 장치가 추가로 장착된 대기압 화학적 이온화 (APCI) 이온 공급원이 장착되어 있었다. 질량 분광계를 양성 방식으로 스캐닝하면서 APCI와 APPI 방식을 전환시켰다. 0.3s의 스캔 시간을 사용할 때, 질량 범위는 m/z 120 내지 800으로 설정하였다. APPI 반사전극 및 APCI 코로나는 각각 0.86 kV 및 0.80 μA로 설정하였다. 추가로, 탈용매화 온도 (300℃), 탈용매화 기체 (400 L/시) 및 콘 가스 (5 L/시)는 APCI 및 APPI 방식 둘다의 경우에 일정하였다. 분리는 게미니(Gemini) 컬럼 C18, 3.0 mm×50 mm, 3 ㎛ (페노메넥스(Phenomenex))를 사용하여 수행하고, 1 mL/분의 유속으로 운행하였다. 100％ A (A: 5％ MeOH 중 10 mM NH4OAc)로 출발하고 100％ B (MeOH)로 종결되는 선형 구배를 사용하였다. 컬럼 오븐 온도는 40℃로 설정하였다.
또는, LC-MS 분석을 워터스 샘플 매니저 2777C, 워터스 1525 μ 2원 펌프, 워터스 1500 컬럼 오븐, 워터스 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계, 워터스 PDA2996 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스 85 ELS 검출기로 구성된 LC-MS에서 수행하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ES)이 장착되어 있었다. 질량 분광계는 m/z 100 내지 700 사이에서 스캐닝하였 고, 스캔 시간은 0.3s였다. 모세관 전압은 3.4 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 다이오드 어레이 검출기는 200 nm 내지 400 nm에서 스캐닝하였다. ELS 검출기의 온도를 40℃로 조정하고, 압력은 1.9 bar로 설정하였다. 분리를 위해서, 100％ A (A: 5％ CH3CN 중 10 mM NH4OAc 또는 5％ CH3CN 중 8 mM HCOOH)로 출발하여 100％ B (B: CH3CN)로 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 사용된 컬럼은 1.0 mL/분의 유속으로 운행하는 게미니 C18, 3.0 mm×50 mm, 3 ㎛ (페노메넥스)였다. 컬럼 오븐 온도는 40℃로 설정하였다.
GC-MS: 화합물 확인은 아질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)의 GC-MS 시스템 (GC 6890, 5973N MSD)에서 수행하였다. 사용된 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm×15 m, 0.25 ㎛ (배리언 인크.(Varian Inc.))였다. 40℃ (1분 유지)로 출발하여 300℃ (1분 유지)로 종결되는 선형 온도 구배를 25℃/분으로 적용하였다. 상기 질량 분광계에는 화학적 이온화 (CI) 이온 공급원이 장착되어 있었고, 반응 기체는 메탄이었다. 상기 질량 분광계에는 전자 충격 (EI) 이온 공급원이 장착되어 있었고, 전자 전압은 70 eV로 설정하였다. 질량 분광계를 m/z 50 내지 500에서 스캐닝하였고, 스캐닝 속도는 3.25 스캔/초로 설정하였다.
정제용 크로마토그래피는 다음과 같이 운행하였다:
아질런트 정제용 역상 HPLC 조건: 페노메넥스 루나(Luna) C18 역상 컬럼 (250×21 mm, 10 미크론 입자 크기)을 사용하여 화합물을 정제하였다. 당업자는, 조 샘플이 메탄올, DMF 중에 용해되거나, 또는 TFA, 메탄올 또는 DMF를 희석 상태 내지 농축 상태 범위의 농도로 함유하거나 함유하지 않는 광범위한 아세토니트릴/물 혼합물 중에 용해될 수 있다는 것을 알고 있다. 모든 정제는 분획 수집을 위해서 220 nm 파장을 이용하여 운행하였다. 체류 시간 (tR) = 분. 아질런트 구배 1 (AG1): 0.1％ TFA를 함유하는 0％ 아세토니트릴, 3분; 0.1％ TFA를 함유하는 0％→50％ 아세토니트릴/물로 변화시킴, 12분; 50％ 아세토니트릴/물로 3분 동안 유지; 0.1％ TFA를 함유하는 50％→100％ 아세토니트릴/물, 7분; 40 mL/분의 유속. 아질런트 구배 2 (AG2): 0.1％ TFA를 함유하는 5％→100％ 아세토니트릴/물, 20분; 40 mL/분의 유속. 아질런트 구배 3 (AG3): 0.1％ TFA를 함유하는 0％ 아세토니트릴, 3분; 0.1％ TFA를 함유하는 0％→100％ 아세토니트릴/물로 변화시킴, 25분; 40 mL/분의 유속.
또는, 정제용 크로마토그래피를 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 자동 정제 HPLC에서 운행하였다. 컬럼: X-테라 MS C8, 19×300 mm, 10 ㎛. 아세토니트릴/밀리큐 물 중 5％ 아세토니트릴 중의 0.1 M 아세트산암모늄을 사용한 구배. 유속: 20 mL/분. 별법으로, 정제는 워터스 심메트리(Symmetry)® 컬럼 (C18, 5 mm, 100 mm×19 mm)이 장착된 시마쯔(Shimadzu) SPD-10A UV-vis.-검출기가 있는 반-정제용 시마쯔 LC-8A HPLC에서 수행하였다. 아세토니트릴/밀리큐 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산을 사용한 구배. 유속: 10 mL/분. 별법으로, 또다른 컬럼을 사용하였다: 아틀란티스(Atlantis) C18 19×100 mm, 5 ㎛ 컬럼. 아세토니트릴/밀리큐 물 중 5％ 아세토니트릴 중 0.1 M 아세트산암모늄을 사용한 구배. 유속: 15 mL/분.
또는, 정제용-HPLC를 오토샘플러(Autosampler) 복합 자동화 분획 수집기(Automated Fraction Collector) (워터스 2767), 구배 펌프 (워터스 2525), 재생 펌프 (워터스 600), 구성 펌프(Make Up Pump) (워터스 515), 워터스 활성 분할기(Active Splitter), 컬럼 스위치 (워터스 CFO), PDA (워터스 2996) 및 워터스 ZQ 질량 분광계가 장착된 워터스 프랙션린크스(FractionLynx)에서 수행하였다. 컬럼: X브릿지(XBridge)™ Prep C8 5 ㎛ OBD™ 19×100 mm 및 가드 컬럼: X-테라® Prep MS C8 10 ㎛ 19×10 mm 카트리지. LC-분리에는 100％ A (밀리큐 물 중 95％ 0.1 M 아세트산암모늄 및 5％ 아세토니트릴)→100％ B (100％ 아세토니트릴)의 구배를 25 mL/분의 유속으로 적용하였다. PDA를 210 nm 내지 350 nm에서 스캐닝하였다. ZQ 질량 분광계는 양성 방식의 ESI로 운행되었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 혼합 트리거링(mixed triggering), UV 및 MS 신호가 분획 수집을 결정하였다.
HPLC 분석은 G1379A 마이크로 진공 탈기기1, G1312A 2원 펌프2, G1367 웰-플레이트 오토샘플러3, G1316A 온도조절 컬럼 구획 및 G1315B 다이오드 어레이 검출기로 구성된 아질런트 HP1100 시스템에서 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 210 nm 내지 300 nm에서 스캐닝하였고, 단계 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05분으로 설정하였다. 사용된 컬럼은 1.0 mL/분의 유속으로 운행하는 X-테라 MS C8, 3.0×100 mm, 3.5 ㎛ (워터스)였다. 컬럼 오븐 온도는 40℃로 설정하였다. 100％ A (A: 5％ CH3CN 중 10 mM NH4OAc)로 출발하여 100％ B (B: CH3CN)로 종결되는 선형 구배를 적용하였다.
정상(normal-phase) 크로마토그래피 조건: 선택된 중간체의 정제 방법으로서 속성 크로마토그래피가 사용되었다. 이스코 콤비플래시(Isco CombiFlash) Sq 16x 기기: 선택된 2-용매 혼합물의 5 내지 125 mL/분 구배 용출을 사용하는, 사전-패키지된 일회용 RediSep SiO2 정지상 컬럼 (4, 12, 40, 120 g 크기), UV 검출 (190 nm 내지 760 nm 범위) 또는 시간별 수집, 0.1 mm 유동 셀 경로 길이 또는 머크(Merck) 실리카 겔 60 (0.040 mm 내지 0.063 mm)을 사용하였다.
달리 언급하지 않는다면, 1H NMR 스펙트럼은 Z-경사를 갖는 4-핵 프로브헤드(probehead)가 장착되고 400 MHz에서 운행되는 브루커(Bruker) DPX400 NMR 분광계를 사용하거나, 또는 Z-경사를 갖는 3 mm 유동 주입 SEI 1H/D-13C 프로브헤드가 장착된 브루커 av400 NMR 분광계를 사용하여, 400 MHz에서 나타낸 중수소화 용매 중에서 기록하였고, 샘플 주입을 위해서는 BEST 215 액체 핸들러(handler)를 사용하였다. 공명 다중성은 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선, 다중선 및 광폭선(broad)에 대하여 각각 s, d, t, q, m 및 br로 표기하였다.
극초단파 가열 기기: 반응물의 극초단파 가열에는 2450 MHz에서의 연속 조사(irradiation)를 생성하는 퍼스날 케미스트리 스미쓰 신테사이저(Personal Chemistry Smith Synthesizer) 장치 (단일모드, 2.45 GHz, 300 W 최대치), 크리에 이터(Creator), 이니시에이러(Initiaror) 또는 스미쓰 신테사이저(Smith Synthesizer) 단일-방식 극초단파 기기를 사용하였다.
시판 시약은 추가의 정제 없이를 사용하였다.
실온은 20℃ 내지 25℃를 지칭한다.
용어 및 약어: 용매 혼합물 조성은 부피 백분율(％) 또는 부피비로 나타낸다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우, 오직 진단 신호만을 보고하였다. atm - 대기압; Boc - t-부톡시카르보닐; Cbz - 벤질-옥시-카르보닐; DCM - 디클로로메탄; DIPEA - 디이소-프로필-에틸-아민, DMF - N;N-디메틸 포름아미드; DMSO - 디메틸 술폭시드; Et2O - 디에틸 에테르; EtoAc - 에틸 아세테이트, h - 시간(들); HPLC - 고압 액체 크로마토그래피; 분(들) - 분; NMR - 핵 자기 공명; psi - 인치 제곱 당 파운드; TFA - 트리플루오로아세트산, THF - 테트라히드로푸란; ACN - 아세토니트릴.
화합물은, 캐나다 온타리오주 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/랩스(ACD/Labs) (www.acdlabs.com, 2004 및 2005)로부터의 ACD/Name, 버전 8.08, 또는 버전 9.0 소프트웨어, 독일 프랑크푸르트 소재의 MDL 인포메이션 시스템스 게엠베하(MDL Information Systems GmbH)로부터의 베일스테인(Beilstein) AutoNom 버전 4.01, 또는 미국 매사추세츠주 캠브릿지 소재의 캠브릿지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation) (www.cambridgesoft.com)으로부터의 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 버전 9.0, 소프트웨어를 사용하여 명명하였다.
Figure 112009004026487-PCT00008
실시예 1
3,3- 디페닐 -3H- 이소인돌 -1- 일아민 (반응식 #1, A)
Figure 112009004026487-PCT00009
테트라히드로푸란 중 1,2-디시아노벤젠 (200 mg, 1.56 mmol) (10 mL)의 -78℃ 냉각 용액에 디-n-부틸에테르 중 1.8 M 페닐리튬 (1.73 mL, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에 상기 반응물을 실온으로 가온하여 물 (1.5 mL) 첨가로 켄칭(quenching)시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 갈색 고체를 하기 구배를 갖는 C18 컬럼에서 이동상으로서 아세토니트릴/물을 사용한 역상 HPLC로 정제하였다:
시간 물(％) 아세토니트릴 (％)
0 80 20
4 78 22
15.5 30 70
16.5 10 90
17 80 20
19 80 20
두번째 정제에는 8분 동안 10→35％ MeOH.CO2 구배를 갖는 베르거(Berger) 피리딜 컬럼을 사용한 정제용 SFC의 사용이 필요하였고 (RT = 5.36분), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 8％).
Figure 112009004026487-PCT00010
Figure 112009004026487-PCT00011
실시예 2
3-(3'- 메톡시 - 바이페닐 -3-일)-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3H- 이소인돌 -1- 일아민 트리플루오로아세테이트 (반응식 #2, H)
Figure 112009004026487-PCT00012
트리플루오로-메탄술폰산 5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-3'-메톡시-바이페닐-2-일 에스테르 (반응식 #2, G) (50 mg, 0.075 mmol)에 인산칼륨 (32 mg, 0.15 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (16 mg, 0.022 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (7:3:2, 2.0 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 극초단파로 125℃에서 15분 동안 가열하여 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (16 mg, 0.022 mmol)을 더 첨가하고, 상기 반응물을 125℃에서 15분 동안 재가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 아세토니트릴/물 및 트리플루오로아세트산 (75:25:0.1, 1.0 mL) 중에 용해하여 불용성 물질을 여과해내고, 여액을 RP-HPLC AG1로 정제하였다 (tR = 21.2분). 합한 정제된 분획들을 동결건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (9.0 mg).
Figure 112009004026487-PCT00013
트리플루오로 - 메탄술폰산 5-[3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -1-(4- 메톡시 - 페 닐)-1H-이소인돌-1-일]-3'-메톡시-바이페닐-2-일 에스테르 (반응식 #2, G)
Figure 112009004026487-PCT00014
디클로로메탄의 빙냉 용액 중 [3-(6-히드록시-3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #2, F) (196 mg, 0.365 mmol)에 피리딘 (60.0 ㎕, 0.730 mmol)을 첨가한 후에 트리플루오로메탄술폰 무수물 (93 ㎕, 0.438 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에 상기 반응물에서 용매를 감압하에 제거하고, 조 혼합물을 5％ 아세톤/디클로로메탄으로 용출시키는 20 g 실리카에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (226 mg, 93％).
Figure 112009004026487-PCT00015
실시예 3
트리플루오로 - 메탄술폰산 5-[3-아미노-1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일]-3'-메톡시-바이페닐-2-일 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00016
트리플루오로-메탄술폰산 5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-3'-메톡시-바이페닐-2-일 에스테르 (반응식 #2, G) (22.5 mg, 33.6 μmol)에 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10％, 1 내지 2 mL)을 첨가하고, 반응물을 60분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고무를 고진공하에 50℃에서 밤새 방치하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득하였다 (22.9 mg).
Figure 112009004026487-PCT00017
실시예 4
5-[3-아미노-1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일]-3'- 메톡시 - 바이페닐 -2-올 트리플루오로아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00018
[3-(6-히드록시-3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌- 1-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #2, F) (10.0 mg, 18.6 μmol)에 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10％, 1 내지 2 mL)을 첨가하고, 반응물을 60분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고무를 고진공하에 50℃에서 밤새 방치하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득하였다 (10.4 mg).
Figure 112009004026487-PCT00019
[3-(6-히드록시-3'- 메톡시 - 바이페닐 -3-일)-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3H- 이소인돌 -1-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (반응식 #2, F)
Figure 112009004026487-PCT00020
[3-(3-브로모-4-히드록시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #2, E) (364 mg, 0.72 mmol)에 인산칼륨 (303 mg, 1.43 mmol), 3-메톡시페닐보론산 (163 mg, 1.07 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (50 mg, 0.072 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (7:3:2, 20 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 고온의 조에 넣고, 환류시까지 가열하였다. 10분 후에는 추가의 3-메톡시페닐보론산 (60 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (25 mg)를 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 환류시켰다. 에틸 아세 테이트를 첨가하여 염을 여과해 내고, 여액에서 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 혼합물을 3회 정제하였는데, 첫번째는 5％ 아세톤/디클로로메탄으로 용출시키는 20 g 실리카를 사용하였고, 두번째는 디클로로메탄으로 용출시킨 후에 5％ 아세톤/디클로로메탄으로 용출시키는 20 g 실리카를 사용하였으며, 세번째는 헥산→50％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용출시키는 40 g 실리카를 사용하였다. 상기 생성물에서 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 고진공하에 밤새 방치하였다 (208 mg, 54％).
Figure 112009004026487-PCT00021
실시예 5
4-[3-아미노-1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일]-2- 브로모 -페놀 트리플루 오로아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00022
[3-(3-브로모-4-히드록시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #2, E) (9.5 mg, 18.6 μmol)에 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10％, 1 내지 2 mL)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고무를 고진공하에 50℃에서 밤새 방 치하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득하였다 (10.3 mg).
Figure 112009004026487-PCT00023
[3-(3- 브로모 -4-히드록시- 페닐 )-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3H- 이소인돌 -1-일]- 카르 밤산 tert -부틸 에스테르 (반응식 #2, E)
Figure 112009004026487-PCT00024
무수 클로로포름 중 [3-(4-히드록시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #2, D) (663 mg, 1.540 mmol)의 빙냉 용액에 N-브로모숙신이미드 (274 mg, 1.540 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 25분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 혼합물로 디클로로메탄 중 5％ 아세톤으로 용출시키는 80 g 실리카에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 합한 정제된 분획들에서 용매를 감압하에 제거하고 고진공하에 밤새 방치하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (390 mg, 50％).
Figure 112009004026487-PCT00025
[3-(4-히드록시- 페닐 )-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3H- 이소인돌 -1-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (반응식 #2, D):
Figure 112009004026487-PCT00026
N,N-디메틸 포름아미드 중 [3,3-비스-(4-히드록시-페닐)-3H-이소인돌-1-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #2, C) (5.0 g, 12.0 mmol) 및 탄산세슘 (3.9 mL, 12.0 mmol) (100 mL)의 용액에 N,N-디메틸 포름아미드 중 요오도메탄 (0.7 mL, 11.4 mmol) (3 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸 포름아미드를 감압하에 제거하여 호박색 시럽을 수득하였다. 여기에 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 불용성 물질들을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 상기 조 화합물을 속성 크로마토그래피 (실리카; 90:10 디클로로메탄:에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.11 g, 34％).
Figure 112009004026487-PCT00027
[3,3- 비스 -(4-히드록시- 페닐 )-3H- 이소인돌 -1-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (반응식 #2, C):
Figure 112009004026487-PCT00028
N,N-디메틸 포름아미드 중 4,4'-(3-아미노-이소인돌-1,1-디일)-비스-페놀 (반응식 #2, B, 실시예 6) (5.0 g, 15.8 mmol) 및 트리에틸아민 (6.6 mL, 47.4 mmol) (100 mL)의 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (3.8 g, 17.4 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸 포름아미드를 감압하에 제거하여 오렌지색 시럽을 수득하였다. 여기에 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다 (6.1 g, 92％).
Figure 112009004026487-PCT00029
실시예 6
4,4'-(3-아미노- 이소인돌 -1,1-디 일 )- 비스 -페놀 (반응식 #2, B)
Figure 112009004026487-PCT00030
페놀 (294 g, 3.10 몰) 및 1,2-디시아노벤젠 (20 g, 0.16 몰)의 혼합물을 185℃에서 3시간 동안 환류시까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 2:1 에테르:헥산 (1.5 L)으로 희석하였다. 생성된 침전물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 단리된 필터 케이크를 디클로로메탄 (0.6 L)으로 연화처리(trituration)하여 0.5시간 동안 교반하고 여과하였다. 상기 조 화합물을 속성 크로마토그래피 (실리카; 65:30:5 디클로로메탄:아세톤:메탄올 및 0.1％ NH4OH, 8 L; 50:50 디클로 로메탄:메탄올 및 0.1％ NH4OH, 4 L; 메탄올 및 0.1％ NH4OH, 1 L)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (9 g, 20％).
Figure 112009004026487-PCT00031
실시예 7 내지 실시예 9
하기 화합물을 상기한 경로를 이용하여 제조하였다:
Figure 112009004026487-PCT00032
Figure 112009004026487-PCT00033
실시예 10
3-[3-(2- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3H- 이소인돌 -1- 일 아민 트리플루오로아세테이트 (반응식 #3, J)
Figure 112009004026487-PCT00034
3-(3-브로모-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 (반응식 #3, I, 실시예 11) (50 mg, 0.13 mmol)에 인산칼륨 (81 mg, 0.38 mmol), 2-플루오로피리딜-3-보론산 (27 mg, 0.19 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (9 mg, 0.013 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (7:3:2, 2.0 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 극초단파 반응기로 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여액에서 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 및 트리플루오로아세트산, (75:25:0.1, 2.0 mL) 중에 용해하여 RP-HPLC AG2로 정제 (tR = 15.2분)하였다. 합한 정제된 분획들을 동결건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (40.5 mg, 61％).
Figure 112009004026487-PCT00035
실시예 11
3-(3- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3H- 이소인돌 -1- 일아민 (반응식 #3, I)
Figure 112009004026487-PCT00036
테트라히드로푸란 중 4-브로모아니솔 (489 ㎕, 3.90 mmol) (20 mL)의 -78℃ 냉각 용액에 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 (2.44 mL, 3.90 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. 이것을, 테트라히드로푸란 중 1,2-디시아노벤젠 (500 mg, 3.90 mmol) (20 mL)의 -78℃ 용액에 캐뉼라 삽입하였다. 별도의 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디브로모벤젠 (471 ㎕, 3.90 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 -78℃ 조에서 냉각시켰다. 여기에 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 (2.44 mL, 3.90 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 음이온을 1,2-디시아노벤젠 반응물에 캐뉼라 삽입하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 호박색 오일을 수득하였다. 상기 호박색 오일을 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 용출시키는 40 g 실리카 겔 컬럼에 넣고, 합한 정제된 분획들에서 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (170 mg, 11％).
Figure 112009004026487-PCT00037
실시예 12 내지 실시예 25
하기 화합물을 상기한 경로를 이용하여 제조하였다:
Figure 112009004026487-PCT00038
Figure 112009004026487-PCT00039
Figure 112009004026487-PCT00040
Figure 112009004026487-PCT00041
실시예 14에 필요한 요건인 보론산 에스테르는 반응식 4에 약술한 바와 같이 하여 제조하였다:
Figure 112009004026487-PCT00042
메탄술폰산 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페 닐 에스테르 (반응식 #4, M)
Figure 112009004026487-PCT00043
둥근 바닥 플라스크 중 트리시클로헥실포스핀 (1.78 g, 6.34 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.93 g, 2.11 mmol)에 1,2-디메톡시에탄 (50 mL)을 질소하에 첨가하고, 상기 반응물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 메탄술폰산 3-클로로-5-메톡시-페닐 에스테르 (반응식 #4, L) (5.00 g, 21.13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (8.05 g, 31.69 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.15 g, 42.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류시까지 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고무를 수득하였다. 상기 혼합물을, 0→100％ 헥산/디클로로메탄으로 용출시키는 300 g 실리카를 사용하고 아세톤으로 최종 세척하는 첫번째 크로마토그래피를 실시한 후에 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 40 g 실리카에서의 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물을 반-정제된 고무로서 수득하였고 (1.02 g), 이것을 스즈끼(Suzuki) 반응에서의 혼합물로 사용하였다. MS (ES+) m/z 329 [M+1]+; tR = 2.35분.
메탄술폰산 3- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 에스테르 (반응식 #4, L)
Figure 112009004026487-PCT00044
디클로로메탄 중 3-클로로-5-메톡시-페놀 (반응식 #4, K) (16.62 g, 104.80 mmol) 및 피리딘 (12.8 mL, 157.20 mmol) (150 mL)의 0℃ 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (8.9 mL, 115.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 1 N 염산 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N 염산 (4×), 수성 포화 염화나트륨 (1×), 포화 탄산칼륨 (3×), 수성 포화 염화나트륨 (1×)으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 조 고체를 디클로로메탄 (50 mL)으로부터 밤새 결정화하고, 결정을 여과해 내어 디클로로메탄으로 세척하고 고진공하에 두어 표제 화합물을 수득하였다 (9.35 g, 38％).
Figure 112009004026487-PCT00045
3- 클로로 -5- 메톡시 -페놀 (반응식 #4, K)
Figure 112009004026487-PCT00046
나트륨 메탄티올레이트 (12.32 g, 173.80 mmol)에 1-메틸-2-피롤리딘 (75 mL)을 첨가한 후에 1-클로로-3,5-디메톡시-벤젠 (20.00 g, 115.87 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 140℃ 조에서 2.5시간 동안 가열한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리딘을 감압하에 제거하고, 상기 물질을 에틸 아세테이트/물/1 N 염산 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N 염산으로 2회 세척하고, 수성 포화 염화나트륨으로 1회 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색빛 고체를 수득하였다. 상기 고체로 디클로로메탄으로 용출시키는 400 mL 실리카 겔 플러그에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 합한 정제된 분획들에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (16.62 g, 90％).
Figure 112009004026487-PCT00047
Figure 112009004026487-PCT00048
실시예 28
3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-3-(3-피리딘-3-일)-3H- 이소인돌 -1- 일아민 트리플루오로아세테이트 (반응식 #5, P)
Figure 112009004026487-PCT00049
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-브로모페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 (0.060 g, 0.147 mmol) (반응식 #5, O, 실시예 29) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (10 mg)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (1.4 mL) 중에서 합하였다. 피리딘 3-보 론산 (0.025 g, 0.203 mmol) 및 1 M 수성 중탄산나트륨 용액 (1.0 mL) 각각을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 주위 온도로 냉각하고 여과하였다. 여액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 부분을 세척 (물, 염수)하여 건조 (황산마그네슘)시키고 여과하여 증발시켰다. 상기 조 물질로 메탄올/디클로로메탄 중 10％ 2 M 암모니아를 사용한 실리카 겔 속성 컬럼에서의 크로마토그래피를 실시한 후, 부분적으로 정제된 물질을 아세토니트릴/물 중에 용해하고, RP-HPLC AG2로 정제하였다 (tR = 10.7분). 합한 정제된 분획들을 동결건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (0.066 g).
Figure 112009004026487-PCT00050
실시예 29
3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-3-(3- 브로모페닐 )-3H- 이소인돌 -1- 일아민 (반응식 #5, O)
Figure 112009004026487-PCT00051
n-부틸리튬 용액 (1.6 M, 0.75 mL, 1.15 mmol)을 테트라히드로푸란 중 4-브로모-1,2-메틸렌디옥시벤젠 (0.25 g, 1.24 mmol) (4.8 mL)의 -78℃ 용액에 적가하 고, 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.400 g, 1.03 mmol) (반응식 #5, N) (3.0 mL)의 용액을 15분에 결쳐 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 서서히 -25℃로 가온하여 물 (5 mL) 첨가로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 부분을 세척 (물, 염수)하여 건조 (황산마그네슘)시키고, 조 오일로 농축시켰다. 상기 오일로 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 속성 컬럼에서의 크로마토그래피를 실시하여 상기 중간체를 백색 고무로서 수득하였다. 상기 고무를 메탄올 (10 mL) 중에 용해하여, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (2 mL)로 처리하고, 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 부분을 세척 (염수)하여 건조 (황산나트륨)시키고 증발시켰다. 상기 조 물질로 메탄올/디클로로메탄 중 5％ 2 M 암모니아를 사용한 실리카 겔 속성 컬럼에서의 크로마토그래피를 실시한 후에 헥산으로 연화처리하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.300 g, 71％).
Figure 112009004026487-PCT00052
N-[(3- 브로모페닐 )(2- 시아노페닐 )메틸렌]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (반응식 #5, N)
Figure 112009004026487-PCT00053
테트라히드로푸란 중 티타늄(IV) 에톡시드 (3.48 g, 15.3 mmol) (14.0 mL)의 용액에 3-브로모-2'-시아노벤조페논 (2.00, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후, 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.93 g, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 13시간 동안 환류시키고, 50℃에서 31시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 메탄올 (15 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (15 방울)으로 처리하여 젤라틴성 침전물을 형성하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트로 추가로 희석하고, 황산나트륨 패드를 통해 진공 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액을 조 오일로 농축시키고, 이것을 10％ 아세토니트릴/디클로로메탄을 사용한 실리카 겔에서의 속성 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.81 g, 66％).
Figure 112009004026487-PCT00054
실시예 30 내지 실시예 33
표 3의 추가의 화합물을 적절한 보론산 출발 물질을 사용하여 반응식 5에 따라 제조하였다:
Figure 112009004026487-PCT00055
Figure 112009004026487-PCT00056
실시예 35
메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3-피리딘-3-일- 페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일]- 페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 (반응식 #6, V)
Figure 112009004026487-PCT00057
메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3-브로모-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테 르 (반응식 #6, U) (100 mg, 0.18 mmol)에 인산칼륨 (112 mg, 0.53 mmol), 3-피리딜 보론산 (33 mg, 0.26 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (12 mg, 0.018 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (7:3:2, 3.0 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 알루미늄 블럭에서 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 여액에서 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 및 트리플루오로아세트산 (75:25:0.1, 4 mL) 중에 용해하고, RP-HPLC AG2로 정제하였다 (tR = 10.6분). 합한 정제된 분획들을 동결건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (52.3 mg, 59％).
Figure 112009004026487-PCT00058
실시예 36
메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3- 브로모 - 페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일]- 페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 (반응식 #6, U)
Figure 112009004026487-PCT00059
메탄술폰산 4-[1-(3-브로모-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 (반응식 #6, T) (730 mg, 1.31 mmol)에 디클로로메탄 중 10 ％ 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 고진공하에 두었다. 상기 고무에 에테르 20 mL를 첨가하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (671 mg, 90％).
Figure 112009004026487-PCT00060
메탄술폰산 4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -1H- 이소인돌 -1-일]-페닐 에스테르 (반응식 #6, T)
Figure 112009004026487-PCT00061
테트라히드로푸란 중 [3-(3-브로모-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-3H-이소인돌-1-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #6, S) (900 mg, 1.88 mmol) (10 mL)에 피리딘 (306 ㎕, 3.76 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (218 ㎕, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 피리딘 (306 ㎕, 3.76 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (218 ㎕, 2.82 mmol)를 첨가하고, 반응물이 8시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 고진공하에 두었다. 상기 조 물질로 2.5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 20 g 실리카 겔에서의 크로마토그래피를 실시하고, 합한 정제된 분획에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 로서 수득하였다 (734 mg, 70％).
Figure 112009004026487-PCT00062
[3-(3- 브로모 - 페닐 )-3-(4-히드록시- 페닐 )-3H- 이소인돌 -1-일]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #6, S)
Figure 112009004026487-PCT00063
테트라히드로푸란 중 {3-(3-브로모-페닐)-3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-3H-이소인돌-1-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 #6, R) (1.07 g, 1.80 mmol) (20 mL)에 테트라히드로푸란 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.98 mL, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 상기 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭시켜 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 이것으로 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 20 g 실리카 겔에서의 크로마토그래피를 실시하고, 합한 정제된 분획들에서 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (906 mg, 정량적인 수율).
Figure 112009004026487-PCT00064
{3-(3- 브로모 - 페닐 )-3-[4-( tert -부틸-디메틸-실라닐 옥시 )- 페닐 ]-3H- 이소인돌 -1-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (반응식 #6, R)
Figure 112009004026487-PCT00065
디클로로메탄 중 3-(3-브로모-페닐)-3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 (반응식 6, Q) (1.64 g, 3.32 mmol)에 디-t부틸 디카르보네이트 (1.09 g, 4.98 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 추가의 디-t부틸 디카르보네이트 (0.75 g, 3.44 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (20 g)에 직접 부어 디클로로메탄으로 용출시키고, 합한 분획들에서 용매를 감압하에 제거하여 상기 생성물을 반-정제된 물질로서 수득하였다. 이어서, 상기 물질을 헥산→디클로로메탄의 25％ 단계 구배로 용출시키고 각각 200 mL씩으로 세척하는 20 g 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 합한 정제된 분획들에서 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.07 g, 54％).
Figure 112009004026487-PCT00066
3-(3- 브로모 - 페닐 )-3-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-3H- 이소인돌 -1-일아민 (반응식 #6, Q)
Figure 112009004026487-PCT00067
테트라히드로푸란 중 (4-브로모-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (3.82 mL, 15.61 mmol) (50 mL)의 -78℃ 냉각 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (6.2 mL, 15.61 mmol)을 첨가하고, 상기 음이온을 20분 동안 교반하였다. 동시에, -78℃ 조에서 냉각시킨 1,3-디브로모벤젠 (2.83 mL, 23.41 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)을 함유하는 별도의 둥근 바닥 플라스크에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (9.37 mL, 23.41 mmol)을 첨가하고, 상기 음이온을 20분 동안 교반하였다. 첫번째 음이온은 테트라히드로푸란 중 1,2-디시아노벤젠 (2.00 g, 15.61 mmol) (20 mL)의 -78℃ 용액에 캐뉼라 삽입하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 두번째 음이온은 상기 반응물에 캐뉼라 삽입하고, 상기 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 호박색 발포체를 수득하였다. 상기 조 물질을 180 g 실리카 겔 컬 럼에 넣고, 디클로로메탄→디클로로메탄/메탄올 (9:1)의 구배로 30분에 걸쳐 40 mL/분으로 용출시키고, 합한 정제된 분획들에서 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.64 g, 21％).
Figure 112009004026487-PCT00068
실시예 37 내지 실시예 41
표 4의 추가의 화합물을 적절한 보론산 출발 물질을 사용하여 반응식 6에 따라 제조하였다:
Figure 112009004026487-PCT00069
Figure 112009004026487-PCT00070
Figure 112009004026487-PCT00071
실시예 42
3-[3-(2- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-3-피리딘-4-일-3H- 이소인돌 -1- 일아민 트리플루오로아세테이트 (반응식 #7, Y)
Figure 112009004026487-PCT00072
3-(3-브로모-페닐)-3-피리딘-4-일-3H-이소인돌-1-일아민 (반응식 #7, X) (100 mg, 0.25 mmol)에 인산칼륨 (160 mg, 0.75 mmol), 2-플루오로피리딜-3-보론산 (53 mg, 0.37 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (18 mg, 0.025 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (7:3:2, 3.0 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 알루미늄 블럭에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 여액에서 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 및 트리플루오로아세트산 (75:25:0.1, 4 mL) 중에 용해하고, RP-HPLC AG1를 사용하여 정제 (tR = 10.6분)하였다. 합한 정제된 분획들을 동결건조시키고 고진공하에 밤새 50℃에 두어 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg, 35％).
Figure 112009004026487-PCT00073
실시예 43
3-(3- 브로모 - 페닐 )-3-피리딘-4-일-3H- 이소인돌 -1- 일아민 트리플루오로아세테 이트 (반응식 7, X)
Figure 112009004026487-PCT00074
물 20 mL 중 4-브로모피리딘 히드로클로라이드의 격렬하게 교반된 용액에 기체 발생이 멈출 때까지 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에테르로 2회 (각각 25 mL씩) 세척하고, 합한 유기물들을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하 여 호박색 바이알에 넣고 황산나트륨에서 밤새 건조시키며 -7℃의 냉동고에 두었다. 건조제를 여과해내고, 최소량의 에테르로 세척하였다. 에테르를 질소 스트림하에 여액으로부터 제거하였다. 4-브로모피리딘 오일을 고진공하에 10분 동안 두었다가 질소하의 냉동고에 저장하였다 (6.4 g, 79％).
Figure 112009004026487-PCT00075
오븐에 건조시키고 질소 퍼징(purging)한 250 mL 3구 둥근 바닥에 N,N,N',N'-테트라메틸-에탄-1,2-디아민 (1.70 mL, 11.30 mmol)을 첨가한 후에 무수 테트라히드로푸란 (40 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 액체 질소/펜탄 조에서 -106℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 여기에 펜탄 중 1.7 M t-부틸리튬 (13.3 mL, 22.59 mmol)을 첨가하고, 황색 용액을 -104℃의 내부 온도로 유지시켰다. 별도의 건조 1구 50 mL의 질소 플러싱(flushing)된 둥근 바닥에 새로 제조한 4-브로모피리딘 (1.78 g, 11.30 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 -78℃ 조에서 냉각시켰다. 4-브로모피리딘 용액을 t-부틸리튬 반응물에 20분에 걸쳐 캐뉼라 삽입하여 적가하였고, 이때 내부 온도가 -78℃ 미만으로 유지되도록 주의하였다. 첨가 후, 반응물을 -98℃로 냉각시켰다. 별도의 건조 1구 50 mL의 질소 플러싱된 둥근 바닥에 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 5에 따라 제조함, 실시예 N) (1.50 g, 3.77 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 -78℃ 조에서 냉각시켰다. 이것을 4-리티오피리딘 음이온 반응물에 2분에 걸쳐 캐뉼라 삽입하였다. 반응물을 15분 동안 교반하여 물로 켄칭하고, 실온 으로 가온시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체로, 디클로로메탄 및 디클로로메탄과 메탄올, 2.5％, 5％와 10％ 100 mL씩으로 용출시키는 50 g 실리카 겔에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 4.5:1 비율의 보호된 물질 및 보호되지 않은 물질로 단리하였고, 이것들을 함께 합하여 다음 단계에 바로 사용하였다 (1.82 g).
메탄올 5 mL 중 보호된 물질 및 보호되지 않은 물질 (1.82 g)의 혼합물에 메탄올 중 1.25 M 염산 (30 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 에테르 (25 mL)로 연화처리하여 여과해 내고, 메탄올 중에 용해하여 플라스크로 옮겼다. 용매를 감압하에 제거하고, 상기 물질을 고진공하에 50℃에 두어 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였으며, 이것을 조 물질로서 다음 반응에 그대로 사용하였다 (1.91 g). 소량 일부 (100 mg)를 RP-HPLC AG1로 정제 (tR = 11.6분)하여 정제된 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg).
Figure 112009004026487-PCT00076
실시예 44 내지 실시예 47
표 5의 추가의 화합물을 적절한 보론산 출발 물질을 사용하여 반응식 7에 따 라 제조하였다:
Figure 112009004026487-PCT00077
Figure 112009004026487-PCT00078
실시예 48
3-{3-[3-아미노-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 }티오펜-2- 카르브알 데히드 1.5 아세테이트 (반응식 #8, B)
Figure 112009004026487-PCT00079
1-(3-브로모페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (0.079 g, 0.2 mmol) (반응식 #8, A), (2-포르밀-3-티에닐)보론산 (0.047 g, 0.3 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.016 g, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (0.083 g, 0.6 mmol) 및 용매 (디메톡시에탄, 물 및 에탄올의 6:3:1 비율의 혼합물 3 mL)를 아르곤 대기하에 극초단파로 130℃에서 15분 동안 조사하였다. 주위 온도로 냉각되었을 때 상기 혼합물을 여과하고, 디메틸 술폭시드 (1.0 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.003 g을 수득하였다 (4％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00080
1-(3- 브로모페닐 )-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #8, A)
Figure 112009004026487-PCT00081
테트라히드로푸란 중 4-브로모아니솔 (0.45 mL, 3.6 mmol) (15 mL)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.3 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 0.5시간 후에 는 테트라히드로푸란 중 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #5, N) (1.2 g, 3.0 mmol) (5 mL)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후에 물 첨가로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 및 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (25 mL) 중에 용해하고, 염산 (디에틸 에테르 중 2 M, 3.0 mL, 6.0 mmol)으로 밤새 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후에 수성 포화 중탄산나트륨과 클로로포름 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 메탄올 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.70 g, 59％).
Figure 112009004026487-PCT00082
실시예 49
1-(3- 브로모페닐 )-1-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00083
1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠으로 출발하여 반응식 #8, A에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 56％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00084
실시예 50
4-[3-아미노-1-(3- 브로모페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일] 벤조니트릴
Figure 112009004026487-PCT00085
4-브로모벤조니트릴로 출발하여 반응식 #8, A에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 69％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00086
실시예 51
1-(3- 브로모페닐 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00087
1-브로모-4-트리플루오로메틸벤젠으로 출발하여 반응식 #8, A에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 82％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00088
실시예 52
1-(3- 브로모페닐 )-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00089
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘으로 출발하여 반응식 #8, A에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄→디클로로메탄:메탄올 중 3.5 M 암모니아 95:5의 구배 용출을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC로 정제하여 13％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009004026487-PCT00090
Figure 112009004026487-PCT00091
1-(3- 브로모페닐 )-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #9, C)
Figure 112009004026487-PCT00092
-105℃에서 테트라히드로푸란 중 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 3.5 mL, 6.0 mmol) (20 mL)의 용액에 테트라히드로푸란 중 4-요오도피리딘 (0.68 g, 3.3 mmol) (10 mL)의 용액을 적가하였다. 다음으로, 테트라히드로푸란 중 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.2 g, 3.0 mmol) (10 mL)의 용액을 첨가하였다. -105℃에서 1시간이 지난 후에, 상기 반응물을 물 첨가로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (25 mL) 중에 용해하고, 염산 (디에틸에테르 중 2 M, 3.0 mL, 6.0 mmol)으로 밤새 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후에 수성 포화 중탄산나트륨과 클로로포름 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 1％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 중 메탄올의 단계별 구배 (5→10％)를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.66 g, 61％).
Figure 112009004026487-PCT00093
실시예 53 내지 실시예 64
하기 화합물을 상기한 출발 물질 및 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용하여 실시예 48 (반응식 #8, B)에 따라 제조하였다:
Figure 112009004026487-PCT00094
Figure 112009004026487-PCT00095
Figure 112009004026487-PCT00096
실시예 65
4-{3-아미노-1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -1-일} 벤조니트릴
Figure 112009004026487-PCT00097
4-[3-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-이소인돌-1-일]벤조니트릴 (0.086 g, 0.22 mmol) (실시예 50), (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (0.047 g, 0.33 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.018 g, 0.022 mmol), 탄산칼륨 (0.091 g, 0.66 mmol) 및 용매 (디메톡시에텐, 물 및 에탄올의 6:3:1 비율의 혼합물 3 mL)를 아르곤 대기하에 극초단파로 125℃에서 6분 동안 조사하였다. 주위 온도로 냉각되었을 때 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.062 g을 수득하였다 (70％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00098
실시예 66
1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00099
1-(3-브로모페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 51)으로 출발하여 실시예 65에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 70％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00100
Figure 112009004026487-PCT00101
실시예 67
1-[3-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민 0.75 아세테이트 (반응식 #10, D)
Figure 112009004026487-PCT00102
1-(3-브로모페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #9, C) (0.073 g, 0.20 mmol), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.067 g, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (0.055 g, 0.40 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.020 g, 0.025 mmol), 디메톡시에탄 (2 mL), 물 (1 mL) 및 에탄올 (0.3 mL)의 혼합물을 아르곤 대기하에 극초단파로 100℃에서 15분 동안 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하여 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.041 g, 54％).
Figure 112009004026487-PCT00103
Figure 112009004026487-PCT00104
실시예 68
1-(4- 플루오로 -3-피리미딘-5- 일페닐 )-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민 0.5 아세테이트 (반응식 #11, H)
Figure 112009004026487-PCT00105
피리미딘-5-일보론산을 사용하고 실시예 67 (반응식 #10, D)에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (반응 식 #11, G)으로부터 표제 화합물을 41％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00106
1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #11, G)
Figure 112009004026487-PCT00107
N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #11, F)로 출발하여 반응식 #9, C에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 16％ 수율로 합성하였다. MS (AP) m/z 382, 384 [M+1]+.
N-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )(2- 시아노페닐 )메틸렌]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (반응식 #11, F)
Figure 112009004026487-PCT00108
2-(3-브로모-4-플루오로벤조일)벤조니트릴 (반응식 #11, E) 및 테트라에틸 오르토티타네이트 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 18.3 mL, 18.3 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.11 g, 9.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류시까지 밤새 가열하였다. 반응물이 실온으로 냉각되었을 때 메탄올, 수성 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 황산나트륨 패드로 여과한 후에 여액을 농축시켰다. 클로로포름을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.22 g, 2단계에 걸쳐 30％).
Figure 112009004026487-PCT00109
2-(3- 브로모 -4- 플루오로벤조일 ) 벤조니트릴 (반응식 #11, E)
Figure 112009004026487-PCT00110
2-시아노페닐아연 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 M, 20 mL, 10 mmol)의 -20℃ 용액에 테트라히드로푸란 중 시안화구리 (0.94 g, 10.5 mmol) 및 브롬화리튬 (1.82 g, 21.0 mmol) (15 mL)의 용액을 첨가하여 상기 반응물이 서서히 실온에 이르게 하고, 15분 후에 상기 반응 혼합물을 -25℃로 재냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 3-브로모-4-플루오로벤조일 클로라이드 (1.45 g, 10.5 mmol) (10 mL)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 -25℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염화암모늄과 디에틸에테르 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켜 조 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 304, 306 [M+1]+.
실시예 69
1-[4- 플루오로 -3-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 - 3-아민 0.75 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00111
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하고 실시예 67 (반응식 #10, D)에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #11, G)으로부터 표제 화합물을 31％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00112
Figure 112009004026487-PCT00113
1-(3- 브로모페닐 )-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #12, I)
Figure 112009004026487-PCT00114
테트라히드로푸란 중 디이소프로필아민 (0.77 mL, 5.50 mmol) (10 mL)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.20 mL, 5.50 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후에 테트라히드로푸란 중 3-플루오로피리딘 (0.47 mL, 5.50 mmol) (2 mL)의 용액을 첨가하고, 0.5시간 후에 테트라히드로푸란 중 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #5, N) (1.95 g, 5.0 mmol) (5 mL)를 첨가하였다. -78℃에서 1.5시간이 지난 후에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (40 mL) 중에 용해하고, 염산 (디에틸에테르 중 2 M, 5 mL, 10.0 mmol)으로 밤새 처리하였다. 증발시킨 후에 잔류물을 수성 포화 중탄산나트륨과 클로로포름 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 용출액으로서 클로로포름 중 메탄올의 단계별 구배 (0→10％)를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.22 g, 64％).
Figure 112009004026487-PCT00115
실시예 70
1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00116
N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #11, F)로 출발하여 반응식 #12, I에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 74％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00117
실시예 71
1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1-[3-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민 0.5 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00118
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하고 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #12, I)으로부터 표제 화합물을 57％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00119
실시예 72
1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 1.25 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00120
피리미딘-5-일보론산을 사용하고 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #12, I)로부터 표제 화합물을 91％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00121
실시예 73
1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민 1.25 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00122
(2-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하고 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #12, I)로부터 표제 화합물을 47％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00123
실시예 74
1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1-(4- 플루오로 -3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인 돌-3-아민 1.25 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00124
피리미딘-5-일보론산을 사용하고 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 70)으로부터 표제 화합물을 47％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00125
실시예 75
1-[4- 플루오로 -3-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H-이소인돌-3-아민 1.5 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00126
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용 하고 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 70)으로부터 표제 화합물을 26％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00127
실시예 76
1-[4- 플루오로 -3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H-이소인돌-3-아민 1.5 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00128
(2-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하고 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 70)으로부터 표제 화합물을 21％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00129
Figure 112009004026487-PCT00130
실시예 77
5-[3-(3-아미노-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -1-일) 페닐 ] 니코티노니트릴 아세테이트 (반응식 #13, J)
Figure 112009004026487-PCT00131
5-브로모-3-시아노피리딘 (0.073 g, 0.40 mmol), 헥사메틸디틴 (0.13 g, 0.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.012 g, 0.010 mmol) 및 디메톡시에탄 (2 mL)의 혼합물을 아르곤 대기하에 극초단파로 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 1-(3-브로모페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #9, C) (0.073 g, 0.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.012 g, 0.010 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 100℃에서 가열을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하여 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.017 g, 23％).
Figure 112009004026487-PCT00132
Figure 112009004026487-PCT00133
실시예 78
6- 플루오로 -1-(4- 메톡시페닐 )-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #14, N)
Figure 112009004026487-PCT00134
디메톡시에탄, 물 및 에탄올 (6:3:1, 5 mL)의 혼합물 중 1-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #14, M) (77 mg, 0.187 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (30 mg, 0.243 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (15.5 mg, 0.019 mmol) 및 탄산세슘 (183 mg, 0.561 mmol)의 혼합물을 극초단파로 130℃에서 아르곤 대기하에 15분 동안 조사하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하여 진공하에 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 10.3 mg을 수득하였다 (13.4％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00135
1-(3- 브로모페닐 )-6- 플루오로 -1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #14, M)
Figure 112009004026487-PCT00136
출발 물질로서 N-[(3-브로모페닐) (2-시아노-5-플루오로페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #14, L)를 사용하고 반응식 #5, O에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (73.5％ 수율):
Figure 112009004026487-PCT00137
N-[(3- 브로모페닐 )(2- 시아노 -5- 플루오로페닐 )메틸렌]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (반응식 #14, L)
Figure 112009004026487-PCT00138
출발 물질로서 2-(3-브로모벤조일)-4-플루오로벤조니트릴 (반응식 #14, K)를 사용하고 반응식 #5, N에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (55％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00139
2-(3- 브로모벤조일 )-4- 플루오로벤조니트릴 (반응식 #14, K)
Figure 112009004026487-PCT00140
테트라히드로푸란 중 고도로 활성화된 아연 분말 0.1 g/mL (33 mL, 50 mmol)의 현탁액을 캐뉼라를 통해 무수 테트라히드로푸란 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 25 mmol) (100 mL)의 용액에 실온에서 아르곤 대기하에 옮겼다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 30분 동안 초음파 처리하였다. 잉여 아연이 밤새 -20℃에서 침강되도록 하였다. 상부의 용액을 캐뉼라를 통해 또다른 플라스크로 아르곤 대기하에 옮기고, -20℃로 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 중 1 M CuCN×2LiBr 복합체 용액 (26.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 10분 동안 교반하고 0℃에서 25분 동안 교반한 후에 -25℃로 냉각시키고, 3-브로모벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하 였고, 이때 온도는 -25℃ 내지 -15℃ 사이로 유지시켰으며, 이후에는 이것을 0℃의 냉장고에 2.5일 동안 저장하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 첨가로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 상들을 분리하고, 유기 상을 1 M 염산 및 1 M 탄산나트륨 용액으로 세척하여, 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트의 농도를 점차 높여가는 구배 (0→40％)를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 5.58 g을 수득하였다 (73％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00141
실시예 79
6- 플루오로 -1-(4- 메톡시페닐 )-1-(3-피리딘-3- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00142
피리딘-3-일보론산을 사용하고 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (15％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00143
실시예 80
6- 플루오로 -1-(3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00144
(3-메톡시페닐)보론산을 사용하고 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (23％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00145
실시예 81
6- 플루오로 -1-(4- 메톡시페닐 )-1-[3-(5- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00146
(5-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하고 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (42％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00147
실시예 82
1-(3- 브로모페닐 )-6- 플루오로 -1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00148
출발 물질로서 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노-5-플루오로페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #14, L)를 사용하고 반응식 #9, C에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (90％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00149
실시예 83
6- 플루오로 -1-피리딘-4-일-1-(3-피리딘-3- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00150
피리딘-3-일보론산 및 1-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 82)을 사용하고 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (18.5％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00151
실시예 84
6- 플루오로 -1-피리딘-4-일-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00152
피리미딘-5-일보론산 및 1-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 82)을 사용하고 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (26％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00153
실시예 85
6- 플루오로 -1-[3-(5- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00154
(5-메톡시피리딘-3-일)보론산 및 1-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 82)을 사용하고 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (16％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00155
실시예 86
6- 플루오로 -1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00156
(2-플루오로피리딘-3-일)보론산 및 1-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 82)을 사용하고 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다 (22.5％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00157
실시예 87
1-(3- 브로모페닐 )-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00158
반응식 #3, I에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 2.8％ 수율로 제조하고, 디클로로메탄 중 0→10％ 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피 이후에 에틸 아세테이트:메탄올 4:1 + 1％ 아세트산을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다.
Figure 112009004026487-PCT00159
실시예 88
1-(3',5'- 디클로로바이페닐 -3-일)-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 아 세테이트
Figure 112009004026487-PCT00160
1-(3-브로모페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트 (실시예 87) 및 (3,5-디클로로페닐)-보론산으로부터 출발하여, 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 28％ 수율로 제조하였다.
Figure 112009004026487-PCT00161
Figure 112009004026487-PCT00162
1-(3- 브로모페닐 )-1- 시클로프로필 -1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트 (반응식 15, O)
Figure 112009004026487-PCT00163
시클로프로필마그네슘 브로마이드 (7.20 mL, 3.60 mmol, 테트라히드로푸란 중 0.5 M)를 무수 테트라히드로푸란 중 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #5, N) (1.00 g, 2.57 mmol) (10 mL)에 실온에서 아르곤 대기하에 적가하였다. 상기 반응물을 30℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 메탄올 (5 mL)로 켄칭시켜 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상들을 모아 세척 (포화 수성 염화암모늄 및 물)하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 디클로로메탄→디클로로메탄:메탄올 중 3.5 M 암모니아 (97:3)의 구배 용액을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 실시한 후에 정제용 HPLC (컬럼: 게미니 C8; 이동상: 0.1 M 아세트산암모늄/물 중 35％ 아세토니트릴; 유속: 1 mL/분)를 실시하여, 표제 화합물 0.108 g을 수득하였다 (11％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00164
Figure 112009004026487-PCT00165
실시예 89
1-(3- 브로모페닐 )-1-이소프로필-1H- 이소인돌 -3-아민 히드로클로라이드 (반응식 #16, P)
Figure 112009004026487-PCT00166
이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.56 mL, 3.08 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M)를 실온에서 아르곤 대기하에 무수 테트라히드로푸란 중 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #5, N) (1.00 g, 2.57 mmol) (15 mL)에 서서히 적가하였다. 상기 반응물을 30℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상들을 모아서 포화 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 생성물을 2 M 염산으로 5회 추출하고, 6 M 염산으로 1회 추출하였다. 물 상을 수산화나트륨으로 중화시켜 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 농축시켰다. 클로로포름 중 암모니아로 포화된 클로로포름 20→100％ 및 클로로포름 중 암모니아로 포화된 클로로포름 0→100％를 사용한 컬럼 크로마토그래피로는 순수한 생성물을 수득하지 못했다. 0.1 M 아세트산암모늄/물 중 5→100％ 아세토니트릴을 사용한 정제용 HPLC로 추가로 정제한 후에 아세토니트릴:물 37:63 + 1％ 트리플루오로아세트산을 사용한 정제용 HPLC (컬럼: 게미니 C8)로 정제하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 세척 (물)하여 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중 염산 (0.13 mL, 1 M) 중에 용해하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에 농축시켜 표제 화합물 30.1 mg을 수득하였다 (3.2％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00167
Figure 112009004026487-PCT00168
1-(3- 브로모페닐 )-1-이소프로필-1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트 (반응식 #17, Q)
Figure 112009004026487-PCT00169
이소프로필리튬 (0.88 mL, 0.616 mmol, 펜탄 중 0.7 M)을 테트라히드로푸란 중 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #5, N) (0.200 g, 0.514 mmol) (5 mL)에 -78℃에서 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 온도가 -25℃로 상승되도록 하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 세척 (물 및 염수)하여 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 염산 (1 mL, 디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 세척 (염수)하여 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 디클로로메탄→디클로로메탄:메탄올 중 3.5 M 암모니아 90:10의 구배 용출을 사용한 컬럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 9.0 mg을 수득하였다 (4.5％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00170
실시예 90
1-(3- 브로모페닐 )-1- 메틸 -1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00171
-78℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 중 N-[(3-브로모페닐)(2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #5, N) (1.00 g, 2.57 mmol) (20 mL)를 무수 테트라히드로푸란 중 메틸 리튬 (1.93 mL, 3.08 mmol, 디에틸 에테르 중 1.6 M) (10 mL)에 -78℃에서 아르곤 대기하에 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후에 온도가 -25℃로 상승되도록 하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상들을 모아 세척 (염수, 물)하고 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 클로로포름→클로로포름:암모니아로 포화된 클로로포름 0:100의 구배 용액을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 중간체를 수득한 후, 이것을 메탄올 (25 mL) 중에 용해하고, 염산 (5 mL, 디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상들을 모아 세척 (염수)하여 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 디클로로메탄→디클로로메탄:메탄올 중 3.5 M 암모니아 95:5의 구배 용액을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 0.456 g을 수득하였다 (59％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00172
실시예 91
3'-(3-아미노-1- 시클로프로필 -1H- 이소인돌 -1-일)-5- 메톡시바이페닐 -2- 카르보니트릴 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00173
1-(3-브로모페닐)-1-시클로프로필-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트 (반응식 #15, O) 및 4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로 출발하여 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 51％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00174
실시예 92
1- 시클로프로필 -1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00175
1-(3-브로모페닐)-1-시클로프로필-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트 (반응식 #15, O) 및 피리미딘-5-일보론산으로 출발하여 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 85％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00176
실시예 93
3'-(3-아미노-1- 메틸 -1H- 이소인돌 -1-일)-5- 메톡시바이페닐 -2- 카르보니트릴 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00177
1-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 90) 및 4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로 출발하여 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 49％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00178
실시예 94
1-(3',5'- 디클로로바이페닐 -3-일)-1- 메틸 -1H- 이소인돌 -3-아민 히드로 클로라 이드
Figure 112009004026487-PCT00179
1-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 90) (71.4 mg, 0.237) 및 (3,5-디클로로페닐)보론산 (47.4 mg, 0.249 mmol)으로부터 출발하고, 상기 생성물을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해하고 염산 (0.71 mL, 디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하여 상기 히드로클로라이드를 제조하였다는 점을 제외하고는 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반한 후에 농축시켜 표제 화합물 31.0 mg을 수득하였다 (32％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00180
실시예 95
1- 메틸 -1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00181
1-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 90) 및 피리미딘-5-일보론산으로부터 출발하고, 상기 생성물을 디클로로메탄→디클로로메탄:메탄올 중 3.5 M 암모니아 95:5의 구배 용액을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하였다는 점을 제외하고는 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 89％ 수율로 제조하였다.
Figure 112009004026487-PCT00182
실시예 96
1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1- 메틸 -1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00183
1-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 90) 및 (2-플루오로피 리딘-3-일)보론산으로 출발하여 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 76％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00184
실시예 97
1-이소프로필-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00185
1-(3-브로모페닐)-1-이소프로필-1H-이소인돌-3-아민 히드로클로라이드 (실시예 89, 반응식 #16, P) (15.0 mg, 0.0410 mmol), 1-(3-브로모페닐)-1-이소프로필-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트 (반응식 #17, Q) (6.5 mg, 0.0167 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (15.9 mg, 0.128 mmol)으로 출발하여 실시예 78 (반응식 #14, N)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 18.2 mg (81％ 수율) 제조하였다.
Figure 112009004026487-PCT00186
Figure 112009004026487-PCT00187
실시예 98
1-[3-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1- 메틸 -1H- 이소인돌 -3-아민 아세테이트 (반응식 #18, R)
Figure 112009004026487-PCT00188
3-브로모-5-플루오로피리딘 (205 mg, 1.17 mmol), 헥사메틸디틴 (0.24 mL, 1.17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34.0 mg, 0.0294 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해하고, 130℃로 30분 동안 극초단파로 가열하였다. 1-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 90) (82.5 mg, 0.274 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13.5 mg, 0.0117 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 130℃로 10시간 동안 극초단파로 가열하였다. LC-MS 분석에서는 생성물이 검출되지 않았다. 산화은 (Ag2O) (38.3 mg, 0.274 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13.5 mg, 0.0117 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 130℃로 30분 동안 가열하고, 150℃로 2시간 동안 극초단파로 가열하였다. 주위 온도로 냉각되었을 때 상기 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄→디클로로 메탄:메탄올 중 3.5 M 암모니아 95:5의 구배 용액을 사용한 컬럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 20.2 mg을 수득하였다 (20％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00189
실시예 99
1-(2'- 플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -3-일)-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00190
2-플루오로-5-메톡시페닐보론산을 사용하고 실시예 67 (반응식 #10, D)에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #12, I)으로부터 표제 화합물을 73％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00191
실시예 100
1-(2'- 플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00192
2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 사용하고 실시예 67 (반응식 #10, D)에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #12, I)로부터 표제 화합물을 69％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00193
실시예 101
1-(2',6- 디플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00194
2-플루오로-3-메톡시페닐 보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 70)으로부터 표제 화합물을 25％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00195
실시예 102
5-{3-[3-아미노-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 } 니코티노 니트릴
Figure 112009004026487-PCT00196
실시예 77 (반응식 #13, J)에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #12, I)으로부터 표제 화합물을 37％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00197
실시예 103
1-(2'- 플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -3-일)-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00198
2-플루오로-3-메톡시페닐 보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #9, C)으로부터 표제 화합물을 66％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00199
실시예 104
1-(2'- 플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00200
2-플루오로-3-메톡시페닐 보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #9, C)으로부터 표제 화합물을 50％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00201
실시예 105
1-[4- 플루오로 -3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00202
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #11, G)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00203
실시예 106
1-(3- 브로모페닐 )-1-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00204
-100℃에서 5-브로모-2-메톡시피리미딘으로 출발하여 반응식 #8, A에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 66％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00205
실시예 107
1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00206
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 106)으로부터 표제 화합물을 34％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00207
실시예 108
1-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00208
피리미딘-5-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 106)으로부터 표제 화합물을 54％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00209
실시예 109
1-(2'- 플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-1-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00210
2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 106)으로부터 표제 화합물을 27％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00211
실시예 110
1-(3- 브로모페닐 )-1-(2-에틸피리딘-4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00212
4-브로모-2-에틸피리딘 (문헌 [Comins et al, J. Org. Chem. 4410]에 따라 합성함)으로 출발하여 반응식 #9, C에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 45％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00213
실시예 111
1-(2-에틸피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00214
피리미딘-5-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-에틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 110)으로부터 표제 화합물을 58％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00215
실시예 112
1-(2-에틸피리딘-4-일)-1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00216
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-에틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 110)으로부터 표제 화합물을 61％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00217
실시예 113
1-(3- 브로모페닐 )-1-(2- 이소프로필피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00218
4-브로모-2-이소프로필피리딘 (문헌 [Comins et al, J. Org. Chem. 4410]에 기재된 절차에 따라 수득함)으로 출발하여 반응식 #9, C에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 37％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00219
실시예 114
1-(2- 이소프로필피리딘 -4-일)-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00220
피리미딘-5-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시 예 113)으로부터 표제 화합물을 58％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00221
실시예 115
1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-(2- 이소프로필피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00222
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 113)으로부터 표제 화합물을 42％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00223
실시예 116
1-(3- 브로모페닐 )-1-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00224
4-브로모-2-플루오로피리딘으로 출발하여 반응식 #9, C에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00225
실시예 117
1-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00226
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 116)으로부터 표제 화합물을 19％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00227
실시예 118
1-(3- 브로모페닐 )-1-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00228
1-(3-브로모페닐)-1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민의 합성 (실시예 116)에서의 부산물로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009004026487-PCT00229
실시예 119
1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00230
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 118)으로부터 표제 화합물을 23％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00231
실시예 120
1-(3- 브로모페닐 )-1-(2- 클로로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00232
2-클로로-4-요오도피리딘으로 출발하여 반응식 #9, C에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 85％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00233
실시예 121
1-(2- 클로로피리딘 -4-일)-1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00234
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 120)으로부터 표제 화합물을 35％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00235
실시예 122
1-(2- 클로로피리딘 -4-일)-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00236
피리미딘-5-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 120)으로부터 표제 화합물을 51％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00237
실시예 123
1-(3- 브로모페닐 )-1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00238
3-브로모-5-플루오로피리딘으로 출발하여 반응식 #9, C에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 80％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00239
실시예 124
1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00240
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 123)으로부터 표제 화합물을 26％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00241
실시예 125
1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00242
피리미딘-5-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 123)으로부터 표제 화합물을 41％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00243
실시예 126
1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00244
디에틸 에테르 중 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.21 g, 6.0 mmol) (10 mL)의 용액을 마그네슘 (0.22 g, 9.0 mmol) 및 요오드에 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류시까지 2시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하였다. 상기 제조한 시약을 테트라히드로푸란 중 N-((3-브로모-4-플루오로페닐)(2-시아노페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #11, F, 0.82 g, 2.0 mmol) (20 mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 포화 수성 염화암모늄 첨가로 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해하고, 염산 (디에틸 에테르 중 2 M, 2 mL)으로 밤새 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨과 클로로포름 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 클로로포름:메탄올 (9:1)을 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.53 g을 수득하였다 (63％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00245
실시예 127
1-(4- 플루오로 -3-피리미딘-5- 일페닐 )-1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00246
피리미딘-5-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 126)으로부터 표제 화합물을 41％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00247
실시예 128
1-[4- 플루오로 -3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민
Figure 112009004026487-PCT00248
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (실시예 126)으로부터 표제 화합물을 5％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00249
[반응식 18]
Figure 112009004026487-PCT00250
실시예 129
6- 클로로 -1-피리딘-4-일-1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #18, U)
Figure 112009004026487-PCT00251
피리미딘-5-보론산을 사용하고 실시예 67, 반응식 #10, D에 기재된 바와 같이 하여 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #18, T)으로부터 표제 화합물을 61％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00252
1-(3- 브로모페닐 )-6- 클로로 -1-피리딘-4-일-1H- 이소인돌 -3-아민 0.3 아세테이트 (반응식 #18, T)
Figure 112009004026487-PCT00253
tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 2.20 mL, 3.72 mmol)을 -105℃에서 아르곤 대기하에 테트라히드로푸란 (15 mL)에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 중 4-요오도피리딘 (5 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 테트라히드로푸란 중 N-[(1E)-(3-브로모페닐)(5-클로로-2-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #18, S, 0.789 g, 1.86 mmol) (5 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 대략 -90℃에서 교반한 후에 온도가 서서히 -65℃로 상승되도록 하였다. 반응물을 물 (4 mL)로 켄칭시키고, 상기 반응 혼합물을 물로 추가로 희석하고 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 유기 층들을 모아 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (15 mL) 중에 용해하여 염산 (디에틸 에테르 중 1 M, 2 mL)을 실온에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주말에 걸쳐 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층들을 모아 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.249 g을 수득하였다 (29％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00254
N-[(1E)-(3- 브로모페닐 )(5- 클로로 -2- 시아노페닐 )메틸렌]-2- 메틸프로판 -2- 술 핀아미드 (반응식 #18, S)
Figure 112009004026487-PCT00255
티타늄(IV) 에톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 7.07 mL, 7.07 mmol)를 실온에서 아르곤 대기하에 2-(3-브로모벤조일)-4-클로로벤조니트릴 (반응식 #18, R, 1.03 g, 3.21 mmol)에 첨가하였다. 2분 후에는 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.428 g, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후에 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 메탄올 (7 mL)로 희석하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 형성된 젤라틴성 침전물을 황산마그네슘 패드 (상부) 및 규조토 (하부)로 여과해 냈다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0→40％)를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.956 g을 수득하였다 (70％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00256
2-(3- 브로모벤조일 )-4- 클로로벤조니트릴 (반응식 #18, R)
Figure 112009004026487-PCT00257
2-브로모-4-클로로벤조니트릴 (1.00 g, 4.62 mmol)을 -15℃에서 아르곤 대기하에 염화이소프로필마그네슘×염화리튬 복합체 (테트라히드로푸란 중 1.05 M, 4.62 mL, 1.05 mmol)에 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에 3-브로모-벤조일 클로라이드 및 CuCN×2LiCl 복합체 용액 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.092 mL, 0.0924 mmol)을 첨가하고, 온도를 0℃로 상승시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하여 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 디클로로메탄 (0％→100％)을 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.03 g을 수득하였다 (70％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00258
실시예 130
1-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-1H- 이소인돌 -3-아민 0.66 아세테이트
Figure 112009004026487-PCT00259
1-(3-브로모페닐)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트 (실시예 52, 0.046 g, 0.09 mmol), 피리미딘-5-보론산 (0.023 g, 0.186 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.004 g, 0.0046 mmol) 및 탄산세슘 (0.092 g, 0.284 mmol)을 1,2-디메톡시 에탄:에탄올:물 (6:3:1, 2 mL) 중에 용해하고, 130℃로 20분 동안 극초단파 오븐에서 가열하였다. 추가의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.004 g, 0.0046 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 더 130℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.011 g을 수득하였다 (26％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00260
Figure 112009004026487-PCT00261
실시예 131
3-[3-아미노-1-(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 5- 클로로 -1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포네이트 (반응식 #19, E)
Figure 112009004026487-PCT00262
수성 수산화나트륨 (2.0 M, 0.559 mL, 1.12 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 중 3-(3-아미노-1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페놀 (반응식 #19, D, 0.069 g, 0.19 mmol) (1 mL)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (0.051 g, 0.22 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.029 g을 수득하였다 (28％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00263
3-(3-아미노-1-(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -1-일)페놀 (반응식 #19, D)
Figure 112009004026487-PCT00264
삼브롬화붕소 (0.229 mL, 2.42 mmol)를 무수 디클로로메탄 중 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1-(3-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #19, C, 0.62 g, 1.61 mmol) (40 mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물이 실온에 이르게 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨 첨가로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.302 g을 수득하였다 (51％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00265
1-(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #19, C)
Figure 112009004026487-PCT00266
(E)-N-((2-시아노페닐)(2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (반응식 #19, B, 0.69 g, 1.81 mmol)를 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 여기에 테트라히드로푸란 중 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 5.44 mL, 5.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 50분 동안 교반한 후에 포화 수성 염화암모늄 (25 mL) 첨가로 켄칭시킨 후에 포화 수성 탄산수소나트륨으로 추가로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해하고, 히드로클로라이드 (디에틸 에테르 중 1.0 M, 3.63 mL, 3.63 mmol)로 1.5시간 동안 처리한 후에 포화 수성 탄산수소나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.621 g을 수득하였다 (89％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00267
(E)-N-((2- 시아노페닐 )(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 술 핀아미드 (반응식 #19, B)
Figure 112009004026487-PCT00268
티타늄(IV) 에톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 10.2 mL, 10.2 mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란 중 2-(2,6-디클로로이소니코티노일)벤조니트릴 (반응식 #19, A, 1.0 g, 3.3 mmol)의 용액 (5 mL)에 첨가하였다. 5분 후, 2-메틸-프로판술핀아미드 (0.48 g, 3.96 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 추가량의 티타늄(IV) 에톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 3.0 mL, 3.0 mmol) 및 2-메틸-프로판술핀아미드 (0.2 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응 혼합물에 메탄올 (5 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.1 mL)을 첨가하였다. 침전이 일어났고, 조 물질을 황산나트륨 패드로 여과한 후에 증발시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트의 단계별 구배를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 44％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009004026487-PCT00269
2-(2,6- 디클로로이소니코티노일 ) 벤조니트릴 (반응식 #19, A)
Figure 112009004026487-PCT00270
테트라히드로푸란 (20 mL) 중에서 시안화구리 (0.94 g, 10.05 mmol) 및 브롬화리튬 (1.82 g, 21.0 mmol)을 혼합하여 제조한 용액을 테트라히드로푸란 중 2-시아노페닐아연 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 M, 20 mL, 10 mmol)의 냉각 (-20℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 0℃에 이르게 하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 후, 2,6-디클로로-이소니코틴산 (1.9 g, 10 mmol)을 염화티오닐 (20 mL) 중에서 2시간 동안 환류시킨 후에 톨루엔과 동시 증발시켜 테트라히드로푸란 중 2,6-디클로로-이소니코티오노일 클로라이드 (20 mL)의 용액을 형성하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 실온에 이르게 하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트의 단계별 구배를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.8 g을 수득하였다 (65％).
Figure 112009004026487-PCT00271
실시예 132
3-[3-아미노-1-(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 6- 클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 -5- 술포네이트
Figure 112009004026487-PCT00272
6-클로로이미다조[2,1-B][1,3]티아졸-5-술포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 131 (반응식 #19, E)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 56％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00273
실시예 133
3-[3-아미노-1-(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 2,6- 디플루오로벤젠술포네이트
Figure 112009004026487-PCT00274
2,6-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 131 (반응식 #19, E)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 55％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00275
Figure 112009004026487-PCT00276
실시예 134
3-[3-아미노-1-(4- 플루오로 -3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 트 리플루오로메탄술포네이트 (반응식 #20, I)
Figure 112009004026487-PCT00277
3-(3-아미노-1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-이소인돌-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (반응식 #20, H, 0.083 g, 0.16 mmol), 5-피리미디닐보론산 (0.019 g, 0.16 mmol), 아세트산칼륨 (0.031 g, 0.31 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 (0.006 g, 7.84 μmol) 및 용매 (디메톡시에텐 및 물의 4:1 비율의 혼합물 2 mL)를 아르곤 대기하에 극초단파로 130℃에서 20분 동안 조사하였다. 주위 온도로 냉각되었을 때 상기 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.031 g을 수득하였다 (37％).
Figure 112009004026487-PCT00278
3-[3-아미노-1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (반응식 #20, H)
Figure 112009004026487-PCT00279
아르곤으로 퍼징한 무수 디클로로메탄 중 3-(3-아미노-1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-일)페놀 (반응식 #20, G, 0.165 g, 0.42 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.164 g, 0.46 mmol) (10 mL)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.064 mL, 0.46 mmol)을 적가한 후에 온도가 실온에 이르게 하였다. 2시간 후에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드 (0.041 g, 0.12 mmol)를 더 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.168 g을 수득하였다 (76％ 수율).
Figure 112009004026487-PCT00280
3-(3-아미노-1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1H- 인덴 -1-일)페놀 (반응식 #20, G)
Figure 112009004026487-PCT00281
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #20, F)을 사용하여 반응식 #19, D에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 68％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00282
1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #20, F)
Figure 112009004026487-PCT00283
2-(3-브로모-4-플루오로벤조일)벤조니트릴 (반응식 #11, E)을 사용하여 반응식 #19, C에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 56％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00284
실시예 135
3-[3-아미노-1-(4- 플루오로 -3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112009004026487-PCT00285
2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 반응식 #20, I에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 29％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00286
Figure 112009004026487-PCT00287
실시예 136
4-[3-아미노-1-(4- 플루오로 -3-피리미딘-5- 일페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일] 페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (반응식 #21, M)
Figure 112009004026487-PCT00288
4-(3-아미노-1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-이소인돌-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (반응식 #21, L)를 사용하여 반응식 #20, I에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 39％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00289
4-(3-아미노-1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일) 페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (반응식 #21, L)
Figure 112009004026487-PCT00290
4-(3-아미노-1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-이소인돌-1-일)페놀 (반응식 #21, K)을 사용하여 반응식 #20, H에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 69％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00291
4-(3-아미노-1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1H- 이소인돌 -1-일)페놀 (반응식 #21, K)
Figure 112009004026487-PCT00292
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (반응식 #21, J)으로 출발하여 반응식 #20, G에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 70％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00293
1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 이소인돌 -3-아민 (반응식 #21, J)
Figure 112009004026487-PCT00294
2-(3-브로모-4-플루오로벤조일)벤조니트릴 (반응식 #11, E)로 출발하여 반응식 #20, F에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 68％ 수율로 합성하였다.
Figure 112009004026487-PCT00295
검정
화합물들을, 하기하는 검정법 중 하나 이상으로 시험하였다:
β- 세크라타제 효소
IGEN 절단-, 형광-, TR-FRET- 및 BiaCore 검정에 사용된 효소를 하기한다:
인간 β-세크라타제 (AA 1 내지 AA 460)의 가용성 부분을 ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK 포유동물 발현 벡터로 클로닝하였다. 상기 유전자를 IgG1의 Fc 도메인 (친화도 태그)에 융합시켜, HEK 293 세포로 안정적으로 클로닝하였다. 정제된 sBACE-Fc를 Tris 완충제 (pH 9.2) 중에 저장하였고, 순도는 95％였다.
IGEN 절단 검정
효소를 40 mM MES (pH 5.0) 중에 43 ㎍/mL로 희석하였다. IGEN 기질을 40 mM MES (pH 5.0) 중에 12 μM로 희석하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 중에 원하는 농도로 희석하였다 (검정시의 디메틸 술폭시드 최종 농도는 5％임). 검정은 그라이너(Greiner) (#650201)의 96웰 PCR 플레이트에서 수행하였다. 디메틸 술폭시드 중의 화합물 (3 ㎕) 및 효소 (27 ㎕)를 상기 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 예비-인큐베이션시켰다. 상기 반응은 기질 (30 ㎕)로 시작되었다. 효소의 최종 희석 농도는 20 ㎍/mL이었고, 기질의 최종 농도는 6 μM이었다. 실온 (RT)에서 20분 동안 반응시킨 후에, 상기 반응 혼합물 10 ㎕를 덜어내고 이것을 0.2 M 트리즈마(Trizma)-HCl (pH 8.0) 중에 1:25로 희석하여 반응을 정지시켰다. 네오에피토프 항체의 1:5000 희석물 50 ㎕를 상기 반응 혼합물의 1:25 희석물 (모든 항체 및 스트렙타비딘-코팅 비드는 0.5％ BSA 및 0.5％ Tween-20을 함유하는 PBS 중에 희석시켰음) 50 ㎕에 첨가하여, 생성물을 정량하였다. 이어서, 0.2 mg/mL 스트렙타비딘-코팅 비드 (다이나비즈(Dynabeads) M-280) 100 ㎕ 및 루테닐화 염소 항-토끼 (Ru-G αR) 항체의 1:5000 희석물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 진탕시키면서 2시간 인큐베이션한 후에 바이오베리스(BioVeris) M8 분석기에서 전기-화학발광에 대해 측정하였다. 디메틸 술폭시드 대조군은 100％ 활성 수준을 규정하고, 0％ 활성은 효소를 사용하지 않는 것 (대신, 40 mM MES (pH 5.0) 완충제를 사용함)으로 규정하였다.
형광 검정
효소를 40 mM MES (pH 5.0) 중에 52 ㎍/mL로 희석시켰다. 기질 (대브실-에단스(Dabcyl-Edans))을 40 mM MES (pH 5.0) 중에 30 μM로 희석시켰다. 화합물을 디메틸 술폭시드 중에 원하는 농도로 희석하였다 (검정시의 디메틸 술폭시드 최종 농도는 5％임). 본 검정은 코닝(Corning) 384웰 둥근 바닥을 갖는 적은 부피의 비-결합 표면 플레이트 (코닝 #3676)에서 수행하였다. 효소 (9 ㎕) 및 디메틸술폭시드 중 화합물 1 ㎕를 상기 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 예비-인큐베이션시켰다. 기질 (10 ㎕)을 첨가하고, 반응을 암실에서 25분 동안 실온에서 진행시켰다. 효소의 최종 희석물은 23 ㎍/mL이었고, 기질의 최종 농도는 15μM이었다 (Km은 25 μM). 생성물의 형광은, 여기 파장 360 nm 및 방출 파장 485 nm의 빅터(Victor) II 플레이트 판독기에서 표지된 에단스 펩티드에 대한 프로토콜을 이용하여 측정하였다. 디메틸술폭시드 대조군은 100％ 활성 수준을 규정하고, 0％ 활성은 효소를 사용하지 않는 것 (대신, 40 mM MES (pH 5.0) 완충제를 사용함)으로 규정하였다.
TR - FRET 검정
반응 완충제 (Na-아세테이트, chaps, 트리톤(Triton) X-100, EDTA (pH 4.5)) 중에서 효소를 6 ㎍/mL로, 기질 유로퓸(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)를 200 nM로 희석하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 중에 원하는 농도로 희석하였다 (검정시의 디메틸 술폭시드 최종 농도는 5％임). 본 검정은 코스타(Costar) 384웰 둥근 바닥을 갖는 적은 부피의 비-결합 표면 플레이트 (코닝 #3676)에서 수행하였다. 효소 (9 ㎕) 및 디메틸술폭시드 중 화합물 1 ㎕를 상기 플레이트에 첨가하여 혼합하고, 10분 동안 예비-인큐베이션시켰다. 기질 (10 ㎕)을 첨가하고, 반응을 암실에서 15분 동안 실온에서 진행시켰다. 상기 반응은 Na-아세테이트 (pH 9) 7 ㎕를 첨가하여 중지시켰다. 생성물의 형광은, 여기 파장 340 nm 및 방출 파장 615 nm의 빅터 II 플레이트 판독기에서 측정하였다. 효소의 최종 농도는 2.7 ㎍/mL이었고, 기질의 최종 농도는 100 nM이었다 (Km은 290 nM). 디메틸술폭시드 대조군은 100％ 활성 수준을 규정하고, 0％ 활성은 효소를 사용하지 않는 것 (대신, 반응 완충제를 사용함)으로 규정하였다.
BACE Biacore 센서 칩 제조
펩티드계 전이 상태 등량흡착곡선(Transition State Isostere, TSI) 또는 스크램블(scrambled) 버전의 펩티드계 TSI를 Biacore CM5 센서 칩의 표면에 부착시켜서 BACE를 Biacore3000 기기에서 검정하였다. CM5 센서 칩의 표면은 펩티드를 커플링하는데 사용될 수 있는 4개의 별개의 채널을 갖는다. 스크램블 펩티드 KFES-스타틴-ETIAEVENV는 채널 1에 커플링시켰고, TSI 억제제 KTEEISEVN-스타틴-VAEF는 동일 칩의 채널 2에 커플링시켰다. 상기 2종의 펩티드를 20 mM 아세트산나트륨 (pH 4.5) 중에 0.2 mg/mL로 용해시킨 후에, 상기 용액을 14 K rpm에서 원심분리하여 임의의 미립자를 제거하였다. 덱스트란 층상의 카르복실기는, 0.5 M의 N-에틸-N' (3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) 및 0.5 M의 N-히드록시숙신이미드의 1:1 혼합물을 5 ㎕/분으로 7분 동안 주입하여 활성화시켰다. 이어서, 대조군 펩티드의 스톡(stock) 용액을 채널 1에 7분 동안 5 ㎕/분으로 주입한 후에 나머지 활성화된 카르복실기는 1 M 에탄올아민을 7분 동안 5 ㎕/분으로 주입하여 차단하였다.
BACE Biacore 검정 프로토콜
BACE Biacore 검정은 BACE를 pH 4.5의 아세트산나트륨 완충제 (운행 완충제에서 디메틸술폭시드를 제거함) 중에 0.5 μM로 희석하여 수행하였다. 희석된 BACE를 디메틸술폭시드 또는 디메틸술폭시드 중에 희석한 화합물과 5％ 디메틸술폭시드의 최종 농도로 혼합하였다. 상기 BACE/억제제 혼합물을 30분 동안 실온에서 인큐베이션한 후에 CM5 Biacore 칩의 채널 1 및 채널 2에 20 ㎕/분의 속도로 주입하였다. BACE가 칩에 결합하면, 신호를 반응 단위 (RU)로 측정하였다. 채널 2에서 TSI 억제제에 대한 BACE 결합은 특정 신호를 발생시켰다. BACE 억제제의 존재는, BACE에 결합하고 칩상의 펩티드계 TSI와의 상호작용을 억제하여 신호를 감소시켰다. 채널 1에 대한 임의의 결합은 비-특이적이었고, 채널 2의 반응에서 차감시켰다. 디메틸술폭시드 대조군을 100％로 규정하고, 화합물의 효과는 디메틸술폭시드 대조군의 억제율(％)로서 보고하였다.
베타- 세크라타제 온전한 세포 검정
HEK293 - APP695 의 생성
리포펙타민(Lipofectamine) 형질감염 시약을 제조업체 (인비트로젠(Invitrogen))의 프로토콜에 따라 사용하여, 인간 전장 APP695의 cDNA를 코딩하는 pcDNA3.1 플라스미드를 HEK-293 세포에 안정적으로 형질감염시켰다. 0.1 mg/mL 내지 0.5 mg/mL의 제오신을 사용하여 콜로니를 선별하였다. 제한 희석 클로닝을 수행하여 균질한 세포주가 생성되도록 하였다. 사내(社內) 개발한 ELISA 검정을 이용하여, APP 발현 및 조건화 배지 중에 분비된 Aβ의 수준에 대하여 클론을 특징 규명하였다.
HEK293 - APP695 를 위한 세포 배양
인간 야생형 APP (HEK293-APP695)를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포는 37℃, 5％ CO2에서 4500 g/L 글루코스, GlutaMAX 및 피루브산나트륨을 함유하고 10％ FBS, 1％ 불필수 아미노산 및 0.1 mg/mL의 선별 항생제 제오신이 보충된 DMEM 중에서 성장시켰다.
Aβ40 방출 검정
HEK293-APP695 세포가 80％ 내지 90％ 전면성장에 이르렀을 때 상기 세포를 수거하고, 0.2×106개 세포/mL의 농도로 100 mL 세포 현탁액/웰로 블랙(black) 투명 바닥 96웰 폴리-D-리신-코팅 플레이트에 접종하였다. 37℃, 5％ CO2에서 밤새 인큐베이션한 후에, 세포 배지를 페니실린 및 스트렙토마이신 (각각 100 U/mL, 100 ㎍ /mL) 및 최종 디메틸 술폭시드 농도 1％ 중의 시험 화합물을 함유하는 세포 배양 배지로 교체하였다. 세포를 24시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 시험 화합물에 노출시켰다. 방출된 Aβ의 양을 정량하기 위해서, 세포 배지 100 ㎕를 둥근 바닥 폴리프로필렌 96웰 플레이트 (검정 플레이트)로 옮겼다. 세포 플레이트를 하기 기재된 바와 같은 ATP 검정에 사용하기 위해 보관해 두었다. 상기 검정 플레이트에 0.5％ BSA 및 0.5％ Tween-20을 함유하는 DPBS 중 0.5 ㎍/mL의 토끼 항-Aβ40 항체 및 0.5 ㎍/mL의 바이오티닐화 모노클로날 마우스 6E10 항체를 함유하는 1차 검출 용액 50 ㎕를 각 웰마다 첨가하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 0.5 ㎍/mL의 루테닐화 염소 항-토끼 항체 및 0.2 mg/mL의 스트렙타비딘-코팅 비드 (다이나비즈 M-280)를 함유하는 2차 검출 용액 50 ㎕를 각 웰마다 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 내지 2시간 동안 격렬하게 진탕시켰다. 이어서, 상기 플레이트를 바이오베리스 M8 분석기에서 전기-화학발광에 대해 측정하였다.
SH - SY5Y 를 위한 세포 배양
1 mM HEPES, 10％ FBS 및 1％ 불필수 아미노산이 보충되고 GlutaMAX를 함유하는 DMEM/F-12 1:1 중에서 SH-SY5Y 세포를 37℃, 5％ CO2에서 성장시켰다.
sAPP β 방출 검정
SH-SY5Y 세포가 80％ 내지 90％ 전면성장에 이르렀을 때 상기 세포를 수거하고, 1.5×106개 세포/mL의 농도로 100 mL 세포 현탁액/웰로 블랙 투명 평평 바닥 96웰 조직 배양 플레이트에 접종하였다. 37℃, 5％ CO2에서 7시간 동안 인큐베이션한 후에, 세포 배지를 페니실린 및 스트렙토마이신 (각각 100 U/mL, 100 ㎍/mL) 및 최종 디메틸 술폭시드 농도 1％ 중의 시험 화합물을 함유하는 세포 배양 배지 90 ㎕로 교체하였다. 세포를 18시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 시험 화합물에 노출시켰다. 세포 배지로 방출된 sAPPβ를 측정하기 위해서, 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery, MSD)의 sAPPβ 마이크로플레이트를 사용하고, 제조업체의 프로토콜에 따라 검정을 수행하였다. 간략하게 설명하면, 세포 배지 25 ㎕를 미리 차단해 둔 MSD sAPPβ 마이크로플레이트에 옮겼다. 상기 세포 플레이트를 하기 기재된 바와 같은 ATP 검정을 위해 보관해 두었다. 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서, 상기 마이크로플레이트의 웰에 스팟팅된 항체로 sAPPβ를 포획하였다. 여러회 세척한 후, SULFO-TAG 표지된 검출 항체를 상기 검정 플레이트에 첨가 (25 ㎕/웰, 최종 농도 1 nM)하고, 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 여러회 세척한 후, 상기 플레이트에 리드(Read) 완충제 T 150 ㎕/웰을 첨가하였다. 실온에서 10분이 지난 후, 상기 플레이트를 섹터(SECTOR)™ 이미저(Imager)에서 전기-화학발광에 대해 판독하였다.
ATP 검정
앞서 기술한 바와 같이, 세포 플레이트의 배지를 Aβ40 또는 sAPPβ 분석을 위해 옮긴 후, 상기 플레이트를 세포의 총 ATP를 측정하는 캄브렉스 바이오사이언스(Cambrex BioScience)의 비아라이트(ViaLight)™ 플러스(Plus) 세포 증식/세포독성 키트를 사용하여 세포독성을 분석하는데 사용하였다. 본 검정은 제조업체의 프 로토콜에 따라 수행하였다. 간략하게 설명하면, 각 웰마다 세포 용해 시약 50 ㎕씩을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 재구성된 비아라이트™ 플러스 ATP 시약 100 ㎕를 첨가하고 2분 후에 월락(Wallac) 빅터2 1420 다중표지 계수기에서 발광을 측정하였다.
hERG 검정
세포 배양
문헌 [Persson, Carlsson, Duker, ＆ Jacobson, 2005]에 기재된 hERG-발현 차이니스 햄스터 난소 K1 (CHO) 세포를 37℃에서 가습 환경 (5％ CO2) 중에 L-글루타민, 10％ 송아지 태아 혈청 (FCS) 및 0.6 mg/mL 하이그로마이신 (모두 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 함유하는 F-12 Ham 배지 중에서 반-전면성장시까지 성장시켰다. 사용하기 전에, 상기 단층을 베르센(Versene) 1:5,000 (인비트로젠)의 미리 가온해 둔 (37℃) 3 mL 분취액을 사용하여 세척하였다. 상기 용액을 흡인한 후, 플라스크를 37℃의 인큐베이터에서 베르센 1:5,000의 추가 2 mL와 함께 6분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 플라스크 바닥을 살짝 두드려서 세포를 떼어낸 후에 상기 플라스크에 칼슘 (0.9 mM) 및 마그네슘 (0.5 mM)을 함유하는 둘베코(Dulbecco's) 인산염-완충 염수 (PBS, 인비트로젠) 10 mL를 첨가하고, 15 mL 원심분리 튜브로 흡인하여 원심분리 (50 g, 4분)하였다. 생성된 상등액은 버리고, 펠렛은 PBS 3 mL 중에 부드럽게 재현탁하였다. 세포 현탁액의 0.5 mL 분취액을 취하여 살아있는 세포의 수 (트립판 블루(trypan blue) 배제법을 기초로 함)를 자동 판 독기 (세덱스(Cedex), 인노바티스(Innovatis))로 측정하여, 세포 재현탁 부피가 PBS를 사용해서 원하는 최종 세포 농도로 조정될 수 있도록 하였다. 상기 파라미터를 언급할 때 인용되는 것이 본 검정 중 이 시점에서의 세포 농도이다. 이온워크스(IonWorks)™ HT에서의 전압 오프셋(offset) 조정에 사용했던 CHO-Kv1.5 세포를 유지하여 동일한 방식으로 사용하기 위해 준비하였다.
전기생리학
본 장치의 원리 및 작동방식은 문헌 [Schroeder, Neagle, Trezise, ＆ Worley, 2003]에 기재되어 있다. 간략하게 설명하면, 상기 기술은, 2개의 격리된 유체 챔버를 분리하는 작은 홀(hole)에 흡입을 통해 세포를 위치시키고 고정시켜서 각 웰에서 기록하는 384웰 플레이트 (패치플레이트(PatchPlate)™)를 기초로 한다. 일단, 실링(sealing)되면, 패치플레이트™ 밑면의 용액을 암포테리신 B를 함유하는 것으로 바꾼다. 이것은 각 웰에서 상기 홀을 덮고 있는 세포 막의 패치를 투과화시켜서, 천공된 온전한 세포 패치 클램프 기록이 이루어지도록 한다.
에쎈 인스트루먼트(Essen Instrument)의 β-시험 이온워크스™ HT를 사용하였다. 상기 장치에는 용액을 가온시키는 성능이 없어서, 다음과 같은 방식으로 실온에서 (약 21℃) 작동시켰다: "완충제" 위치의 저장소에 PBS 4 mL를 로딩하고, "세포" 위치에는 상기한 CHO-hERG 세포 현탁액을 로딩하였다. 시험할 화합물 (최종 시험 농도의 3배)을 함유하는 96웰 플레이트 (V자형 바닥, 그라이너 바이오-온(Greiner Bio-one))를 "플레이트 1" 위치에 두고, 패치플레이트™을 패치플레이트™ 단에 클램핑(clamping)하였다. 각 화합물 플레이트를 12개 컬럼에 배치하고, 이것들 중 10개에서는 8-시점 농도-효과 곡선이 구축되도록 하고 상기 플레이트상의 나머지 2개 컬럼에는 비히클 (최종 농도 0.33％의 DMSO)을 넣어서 검정 기준선을 규정하고 초최대(supra-maximal) 차단 농도의 시스아프리드 (최종 농도 10 ㎛)를 넣어 100％ 억제 수준을 규정하였다. 이어서, 이온워크스™ HT의 유체공학-헤드(fluidics-head, F-Head)가 패치플레이트™의 각 웰에 PBS를 3.5 ㎕씩 첨가하였고, 이것의 밑면에는 하기 조성 (mM 단위)의 "내부" 용액을 관류시켰다: K-글루코네이트(K-Gluconate) 100, KCl 40, MgCl2 3.2, EGTA 3 및 HEPES 5 (모두가 시그마-알드리치, 10 M KOH를 사용하여 pH 7.25 내지 7.30으로 조정함). 프라이밍(priming) 및 탈기(de-bubbling) 후에, 전자공학-헤드(electronics-head, E-head)가 패치플레이트™ 주위로 이동하여 홀 시험을 수행하였다 (즉, 전압 펄스를 인가하여 각 웰의 홀이 개방되어 있는지 여부를 결정함). 이어서, F-헤드가 상기 세포 현탁액 3.5 ㎕를 패치플레이트™의 각 웰에 분배하고, 200초 동안 세포가 각 웰의 홀에 도달하여 실링하도록 하였다. 이후, E-헤드가 패치플레이트™ 주위로 이동하여 각 웰에서 얻어진 실링 저항성을 측정하였다. 다음에는, 패치플레이트™의 밑면에 있는 용액을 하기 조성 (mM 단위)의 "접근(access)" 용액으로 바꾸었다: KCl 140, EGTA 1, MgCl2 1 및 HEPES 20 (10 M KOH를 사용하여 pH 7.25 내지 7.30으로 조정함) 및 100 ㎍/mL의 암포테리신 B (시그마-알드리치). 9분 동안 패치 관류가 일어나도록 한 후에, E-헤드가 패치플레이트™ 48웰 주위로 이동하여 이 시점에서 프리(pre)-화합물 hERG 전류 측정값을 얻었다. 이어서, F-헤드가 화합물 플레이트 각 웰의 용액 3.5 ㎕를 패치플레이트™의 4개 웰에 첨가하였다 (최종 DMSO 농도는 모든 웰에서 0.33％였음). 이것은, 화합물 플레이트의 가장 희석된 웰로부터 가장 농축된 웰로 이동하여 임의의 화합물이 잔류하는 영향을 최소화하는 것으로 달성되었다. 대략 3.5분 동안 인큐베이션한 후, E-헤드가 패치플레이트™의 모든 384웰 주위로 이동하여 포스트(post)-화합물 hERG 전류 측정값을 얻었다. 이러한 방식으로, 충분한 비율(％)의 웰에서 허용 기준이 달성되면서 비-누적 농도-효과 곡선이 생성될 수 있었고 (하기 참조), 시험 화합물의 각 농도의 효과는 1개 내지 4개 세포로부터의 기록 결과를 기초로 하였다.
프리-화합물 및 포스트-화합물 hERG 전류는 -70 mV에서 유지하는 20s 기간, -60 mV로의 160ms 단계 (누전 추정치를 얻기 위함), -70 mV로 되돌아오는 100ms 단계, +40 mV로의 1s 단계, -30 mV로의 2s 단계 및 최종적으로는 -70 mV로의 500ms 단계로 이루어진 단일 전압 펄스로 유발되었다. 프리-화합물과 포스트-화합물의 전압 펄스 사이에는 막 전위의 클램핑이 없었다. 전류는 전압 펄스 프로토콜 출발시의 +10 mV 단계 동안 유발된 전류의 추정치를 기초로 하여 누전값을 뺐다. 이온워크스™ HT에서의 임의의 전압 오프셋은 2가지 방법 중 하나로 조정하였다. 화합물 역가를 결정할 경우에는, CHO-Kv1.5 세포에 탈분극 전압 램프(ramp)를 인가하고, 전류 추적에 변곡점 (즉, 램프 프로토콜 사용시에 채널 활성화가 나타나는 점)이 있는 전압을 기록하였다. 이것이 발생한 전압은 통상적인 전기생리학에서의 동일한 전압 명령을 이용하여 미리 측정되었는데, -15 mV인 것으로 밝혀졌고 (데이타는 나타내지 않음), 따라서 이 값을 기준점으로 사용하여 오프셋 전위가 이온워크 스™ HT 소프트웨어에 입력될 수 있었다. hERG의 기본적인 전기생리적 성질을 결정할 경우에는, 이온워크스™ HT에서의 hERG 테일(tail) 전류 반전 전위를 측정하고, 이것을 통상적인 전기생리학에서의 측정치 (-82 mV)와 비교한 후에 이온워크스™ HT 소프트웨어로 필요한 오프셋 조정을 행하여 임의의 오프셋을 조정하였다. 전류 신호는 2.5 kHz에서 샘플링하였다.
프리(pre)-스캔 및 포스트(post)-스캔 hERG 전류 크기는, 이온워크스™ HT 소프트웨어를 사용하여 -70 mV (기준선 전류)에서의 초기 유지기 동안 40ms 평균 전류를 취하고 테일 전류 반응의 최고치에서 이 값을 감하여 누전값을 뺀 추적치로부터 자동적으로 측정하였다. 각 웰에서 유발된 전류에 대한 허용 기준은 다음과 같았다: 프리-스캔 실링 저항 > 60 MΩ, 프리-스캔 hERG 테일 전류 진폭 > 150 pA, 포스트-스캔 실링 저항 > 60 MΩ. hERG 전류의 억제 정도는 포스트-스캔 hERG 전류를 각 웰에 대한 각각의 프리-스캔 hERG 전류로 나누어 평가하였다.
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 IC50 값은 약 1 nM 내지 약 100,000 nM의 범위였다. 예시적인 최종 화합물에 대한 생물학적 데이타를 하기 표 1에 나타내었다:
<표 1>
Figure 112009004026487-PCT00296
Figure 112009004026487-PCT00297
Figure 112009004026487-PCT00298

Claims (27)

  1. 유리 염기로서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure 112009004026487-PCT00299
    상기 식에서,
    R1은 수소, 니트로, 시아노, -Q-C1-6알킬, -Q-C2 - 6알케닐, -Q-C2 - 6알키닐, -Q-C3 - 6시클로알킬, -Q-C5 - 7시클로알케닐, -Q-C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1 - 6알킬아릴, -Q-C1 - 6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 및 -Q-C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-C1-6알킬, -Q-C2-6알케닐, -Q-C2 - 6알키닐, -Q-C3 - 6시클로알킬, -Q-C5 - 7시클로알케닐, -Q-C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1 - 6알킬아릴, -Q-C1 - 6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 또는 -Q-C1-6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
    R2는 (C(R4)(R5))nR6, C2 - 4알케닐R6, C2 - 4알키닐R6, C5 - 7시클로알케닐R6, 니트로 또는 시아노이고, n > 1인 경우에는 각각의 C(R4)(R5)가 서로 독립적이고,
    R3은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1 - 6알킬헤테로아릴 및 C1-6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1-6알킬아릴, C1 - 6알킬헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 A로 임의로 치환되고,
    -Q-는 직접 결합, -CONH-, -CO-, -CON(C1 - 6알킬)-, -CON(C3 - 6시클로알킬)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1 - 6알킬)-, -SO2N(C3 - 6시클로알킬)-, -NHSO2-, -N(C1 - 6알킬)SO2-, -NHCO-, -N(C1 - 6알킬)CO-, -N(C3 - 6시클로알킬)CO- 또는 -N(C3 - 6시클로알킬)SO2-이고,
    R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 할로 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R4와 R5가 함께 옥소, C3 - 6시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고,
    R6은 메틸, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 메틸, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
    R7은 할로겐, 니트로, CHO, C0 - 6알킬CN, OC1 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, OC2-6알킬OR8, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬OC2 - 6알킬NR8R9, NR8OR9, C0 - 6알킬CO2R8, OC1 - 6알킬CO2R8, C0 - 6알킬CONR8R9, OC1 - 6알킬CONR8R9, OC2 - 6알킬NR8(CO)R9, C0 - 6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0 - 6알킬COR8, OC1 - 6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0 -6알킬SR8, C0 - 6알킬(SO2)NR8R9, OC1 - 6알킬NR8(SO2)R9, OC0 - 6알킬(SO2)NR8R9, C0-6알킬 (SO)NR8R9, OC1 - 6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬NR8(SO)R9, OC2 - 6알킬NR8(SO)R8, OC1 - 6알킬SO2R8, C1 - 6알킬SO2R8, C0 - 6알킬SOR8, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 OC2 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 OC2 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되지만, 상기 바이시클릭 고리 시스템이 인단, 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신 고리 시스템은 아니고,
    R14는 할로겐, 니트로, CHO, C0 - 6알킬CN, OC1 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, OC1 - 6알킬OR8, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬OC2 - 6알킬NR8R9, NR8OR9, C0 - 6알킬CO2R8, OC1 - 6알킬CO2R8, C0 - 6알킬CONR8R9, OC1 - 6알킬CONR8R9, OC2 - 6 알킬NR8(CO)R9, C0 - 6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0 - 6알킬COR8, OC1 - 6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0 - 6알킬SR8, C0 - 6알킬(SO2)NR8R9, OC2 - 6알킬NR8(SO2)R9, OC0 -6알킬(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬(SO)NR8R9, OC1 - 6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0 - 6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0 - 6알킬NR8(SO)R9, OC2 - 6알킬NR8(SO)R8, OC1 - 6알킬SO2R8, C1 - 6알킬SO2R8, C0-6알킬SOR8, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 OC2 - 6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서의 임의의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 OC2 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
    R8 및 R9는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C1 - 6알킬NR10R11로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로 시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되거나, 또는
    R8과 R9가 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 구조 내에 2개의 R8기가 존재하는 경우에는 이것들이 임의로 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    R10 및 R11은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 A로 임의로 치환되거나, 또는
    R10과 R11이 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    A는 옥소, 할로겐, 니트로, CN, OR12, C1-6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬헤테로시클릴, 플루오로 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, OC2 - 6알킬NR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O(CO)C1- 6알킬, (CO)OC1-6알킬, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12, SO2R12, SOR12, (CO)C1 - 6알킬NR12R13, (SO2)C1-6알킬NR12R13, OSO2R12 및 SO3R12로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 또는 C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬은 할로, OSO2R12, SO3R12, 니트로, 시아노, OR12, C1 - 6알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환되고,
    R12 및 R13은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 히드록시, 시아노, 할로 또는 C1-3알킬옥시로 임의로 치환되거나, 또는
    R12와 R13이 히드록시, C1 - 3알킬옥시, 시아노 또는 할로로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있지만,
    단, 하기 화합물은 제외한다:
    3-아미노-1-시아노-N-페닐-1H-이소인돌-1-카르복스아미드,
    3-아미노-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-이소인돌-1-카르보니트릴,
    4,4'-(3-아미노-1H-이소인돌-1,1-디일)디페놀,
    1-페닐-1H-이소인돌-3-아민,
    1-메틸-1H-이소인돌-3-아민,
    1,1-디메틸-1H-이소인돌-3-아민, 및
    2-[3-아미노-1-(4-히드록시페닐)-1H-이소인돌-1-일]페놀.
  2. 제1항에 있어서,
    R8 및 R9가 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬헤테로시클릴 및 C1 - 6알킬NR10R11로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 A로 임의로 치환되거나, 또는
    R8과 R9가 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 구조 내에 2개의 R8기가 존재하는 경우에는 이것들이 임의로 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물은 제외한, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물:
    3-메틸-3-페닐이소인돌린-1-이민,
    3'-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)바이페닐-3-카르보니트릴,
    3-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-3-메틸이소인돌린-1-이민,
    3-(3'-클로로바이페닐-3-일)-3-메틸이소인돌린-1-이민, 및
    3-메틸-3-(3-피리딘-3-일페닐)이소인돌린-1-이민.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -Q-아릴 및 -Q-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-아릴 또는 -Q-헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
    R2가 (C(R4)(R5))nR6이고, n > 1인 경우에는 각각의 C(R4)(R5)가 서로 독립적이고,
    R3이 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 C1-6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬아릴, C1 - 6알킬헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 A로 임의로 치환되고,
    -Q-가 직접 결합이고,
    R4 및 R5가 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 할로 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R4와 R5가 함께 옥소, C3 - 6시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고,
    R6이 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며,
    R7이 할로겐, C0 - 6알킬OR8, 히드록시, OSO2R8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고,
    R14가 할로겐, OSO2R8 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
    R8이 수소, C1 - 6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -Q-아릴이고, 여기서의 -Q-아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
    R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
    -Q-가 직접 결합이고,
    R6이 아릴이고, 여기서의 상기 아릴은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 개개의 아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고,
    R7이 할로겐, C0 - 6알킬OR8, 히드록시, OSO2R8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0-6알 킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고,
    R14가 할로겐, OSO2R8 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
    R8이 수소, C1 - 6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고,
    m이 0이며,
    n이 0인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -Q-아릴 및 -Q-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-아릴 또는 -Q-헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고,
    R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
    R3이 할로겐이고,
    -Q-가 직접 결합이고,
    R6이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고,
    R7이 할로겐, C0 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C0-6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
    R14가 할로겐, CHO, C0-6알킬CN, C0-6알킬OR8, C0-6알킬CONR8R9, (CO)R9 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
    R8 및 R9가 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    m이 0 또는 1이며,
    n이 0인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -Q-C1 - 6알킬이고,
    R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
    -Q-가 직접 결합이고,
    R6이 1개 또는 2개의 R7로 임의로 치환된 아릴이고,
    R7이 할로겐, C0 - 6알킬CN, C0 - 6알킬OR8, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부 터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
    R14가 할로겐, C0 - 6알킬CN 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
    R8이 C1 - 6알킬이고,
    m이 0이며,
    n이 0인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 1개 또는 2개의 R7로 치환된 -Q-아릴이고,
    R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
    -Q-가 직접 결합이고,
    R6이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고,
    R7이 할로겐, 트리플루오로메틸, OSO2R8, C0 - 6알킬OR8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C0 - 6알킬아릴 또 는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
    R14가 할로겐, C0 - 6알킬CN 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
    R8이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
    m이 0이고,
    n이 0이며,
    A가 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 1개 또는 2개의 R7로 치환된 -Q-아릴이고,
    R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
    -Q-가 직접 결합이고,
    R6이 1개 내지 4개의 R7로 치환된 아릴이고,
    R7이 할로겐, OSO2R8, C0 - 6알킬OR8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아 릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
    R14가 할로겐, C0 - 6알킬CN 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
    R8이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
    m이 0이고,
    n이 0이며,
    A가 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R1이 1개 또는 2개의 R7로 치환된 -Q-아릴이고,
    R2가 (C(R4)(R5))nR6이고,
    -Q-가 직접 결합이고,
    R6이 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
    R7이 할로겐, OSO2R8, C0 - 6알킬OR8, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C0 - 6알킬아릴 또는 C0-6알킬헤테로아릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고,
    R14가 할로겐, C0 - 6알킬CN 및 C0 - 6알킬OR8로부터 선택되고,
    R8이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C0 - 6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고,
    m이 0이고,
    n이 0이며,
    A가 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 화합물.
  11. 3,3-디페닐-3H-이소인돌-1-일아민,
    3-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    트리플루오로-메탄술폰산 5-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-3'-메톡시-바이페닐-2-일 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    5-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-3'-메톡시-바이페닐-2-올 트리플루오로아세테이트,
    4,4'-(3-아미노-이소인돌-1,1-디일)-비스-페놀,
    4-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-2-피리딘-3-일-페놀 트리플루오로아세테이트,
    4-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-2-피리미딘-5-일-페놀 트리플루오로아세테이트,
    3-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(3-브로모-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민,
    3-(4-메톡시-페닐)-3-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 3'-[3-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-5-메톡시-바이페닐-3-일 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐) -3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3-(피리딘-3-일)페닐)-3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-3H-이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 3'-[3-아미노-1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-5-메톡시-바이페닐-3-일 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    5'-(3-아미노-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이소인돌-1-일)-5-메톡시바이페닐-3-일 메탄술포네이트 트리플루오로아세테이트,
    3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-3H- 이소인돌-1-아민 트리플루오로아세테이트,
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-피리딘-3-일)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-브로모페닐)-3H-이소인돌-1-일아민,
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-피리미딘-5-일페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트, 및
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)-페닐]-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트
    로부터 선택된, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  12. 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 3'-(3-아미노-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이소인돌-1-일)-5-메톡시-바이페닐-3-일 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3-브로모-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테 르 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 4-{3-아미노-1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-이소인돌-1-일}-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 4-{3-아미노-1-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-이소인돌-1-일}-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    메탄술폰산 4-[3-아미노-1-(5'-메탄술포닐옥시-3'-메톡시-바이페닐-3-일)-1H-이소인돌-1-일]-페닐 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    3-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-피리딘-4-일-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-피리딘-4-일-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루오로아세테이트,
    3-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-피리딘-4-일-3H-이소인돌-1-일아민 트리플루 오로아세테이트,
    3-{3-[3-아미노-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-1-일]페닐}티오펜-2-카르브알데히드 1.5 아세테이트,
    4-[3-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-이소인돌-1-일]벤조니트릴,
    1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 0.5 아세테이트,
    1-(4-메톡시페닐)-1-[3-(5-메틸-2-푸릴)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.5 아세테이트,
    3'-[3-아미노-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-1-일]바이페닐-2-카르복스아미드 0.5 아세테이트,
    1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.75 아세테이트,
    1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.25 아세테이트,
    4-[3-아미노-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-1-일]벤조니트릴 0.25 아세테이트,
    1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.25 아세테이트,
    1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.25 아세테이트,
    3-[3-(3-아미노-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-1-일)페닐]티오펜-2-카르브알데히드,
    1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 0.25 아세테이트,
    1-[3-(5-메틸-2-푸릴)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
    3'-(3-아미노-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-1-일)바이페닐-2-카르복스아미드 0.25 아세테이트,
    4-{3-아미노-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-1-일}벤조니트릴,
    1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
    1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 0.75 아세테이트,
    1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 0.5 아세테이트,
    1-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민 0.75 아세테이트,
    1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 0.5 아세테이트,
    1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 1.25 아세테이트,
    1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민 1.25 아세테이트,
    1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 1.25 아세테이트,
    1-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 1.5 아세테이트,
    1-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 1.5 아세테이트,
    5-[3-(3-아미노-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-1-일)페닐]니코티노니트릴 아세테이트,
    6-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    6-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    6-플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    6-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
    6-플루오로-1-피리딘-4-일-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    6-플루오로-1-피리딘-4-일-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    6-플루오로-1-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3- 아민,
    6-플루오로-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
    3'-(3-아미노-1-시클로프로필-1H-이소인돌-1-일)-5-메톡시바이페닐-2-카르보니트릴 아세테이트,
    1-시클로프로필-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
    3'-(3-아미노-1-메틸-1H-이소인돌-1-일)-5-메톡시바이페닐-2-카르보니트릴 아세테이트,
    1-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 히드로클로라이드,
    1-메틸-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
    1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트,
    1-이소프로필-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트, 및
    1-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-메틸-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트
    로부터 선택된, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  13. 1-(2'-플루오로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이 소인돌-3-아민,
    1-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2',6-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
    5-{3-[3-아미노-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일]페닐}니코티노니트릴,
    1-(2'-플루오로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
    1-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-피리딘-4-일-1H-이소인돌-3-아민,
    1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2-에틸피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2-에틸피리딘-4-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3- 아민,
    1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
    1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2-클로로피리딘-4-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    6-클로로-1-피리딘-4-일-1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    1-(3-피리미딘-5-일페닐)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이소인돌 -3-아민 0.66 아세테이트,
    3-[3-아미노-1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일]페닐 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포네이트,
    3-[3-아미노-1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일]페닐 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-술포네이트,
    3-[3-아미노-1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일]페닐 2,6-디플루오로벤젠술포네이트,
    3-[3-아미노-1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-1-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트,
    3-[3-아미노-1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-1-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 및
    4-[3-아미노-1-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-1H-이소인돌-1-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    로부터 선택된, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  15. 활성 성분으로서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물, 및 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 제제.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 약제로서의 용도.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지용 약제로서의 용도.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의, 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장애와 관련이 있는 장애, MCI ("경증 인지 장애(Mild Cognitive Impairment)"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병과 관련이 있는 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성(pre-senile) 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련이 있는 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지용 약제로서의 용도.
  19. Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  20. 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장애와 관련이 있는 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병과 관련이 있는 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련이 있는 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  21. BACE (베타 부위 APP 절단 효소, Beta site APP Cleaving Enzyme)를 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성 억제 방법.
  22. 포유동물 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 Aβ-관련 병리가 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장애와 관련이 있는 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병과 관련이 있는 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련이 있는 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  25. 포유동물 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 및 1종 이상의 인지력 증진제, 기억력 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Aβ-관련 병리의 치료 또는 방지 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 Aβ-관련 병리가 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병, 대뇌 아밀로이드 맥관병, 유전성 뇌출혈, 인지 장애와 관련이 있는 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 관련이 있는 주의력 결핍 증상, 알쯔하이머병과 관련이 있는 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련이 있는 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
KR1020097001336A 2006-06-22 2007-06-20 Ｂａｃｅ 억제제로서의 치환된 이소인돌 및 그의 용도 KR20090031585A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81580006P 2006-06-22 2006-06-22
US60/815,800 2006-06-22
US81855706P 2006-07-05 2006-07-05
US60/818,557 2006-07-05
US89124207P 2007-02-23 2007-02-23
US60/891,242 2007-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090031585A true KR20090031585A (ko) 2009-03-26

Family

ID=38833680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097001336A KR20090031585A (ko) 2006-06-22 2007-06-20 Ｂａｃｅ 억제제로서의 치환된 이소인돌 및 그의 용도

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7855213B2 (ko)
EP (1) EP2035378A4 (ko)
JP (1) JP2009541311A (ko)
KR (1) KR20090031585A (ko)
AR (1) AR061564A1 (ko)
AU (1) AU2007261749B2 (ko)
CA (1) CA2656625A1 (ko)
CL (1) CL2007001830A1 (ko)
EC (1) ECSP088972A (ko)
IL (1) IL195670A0 (ko)
MX (1) MX2008015719A (ko)
MY (1) MY147390A (ko)
NO (1) NO20090246L (ko)
NZ (1) NZ574262A (ko)
TW (1) TW200815349A (ko)
UY (1) UY30426A1 (ko)
WO (1) WO2007149033A1 (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2006014944A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Schering Corporation Macrocyclic beta-secretase inhibitors
KR20080028881A (ko) 2005-06-14 2008-04-02 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 이의제조방법 및 용도
TWI332005B (en) 2005-06-14 2010-10-21 Schering Corp Aspartyl protease inhibitors
EP2032542A2 (en) 2006-06-12 2009-03-11 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
TW200815349A (en) * 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2009005470A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009005471A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
TW200948364A (en) 2008-04-22 2009-12-01 Schering Corp Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
BRPI0918449A2 (pt) 2008-09-11 2019-09-24 Amgen Inc compostos de anel espiro-tricíclico como moduladores de beta-secretas e métodos de uso
EP2367826A4 (en) * 2008-11-06 2012-07-04 Astrazeneca Ab MODULATORS OF THE PROTEIN -AMYLOID
TW201020244A (en) * 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010056194A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use
WO2010056195A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
WO2011002409A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo[3,4-£>]pyrazin-7-amine derivatives inhibitors of beta-secretase
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
US8557826B2 (en) 2009-10-08 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
AU2011227511B2 (en) 2010-03-15 2014-02-20 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as Beta - secretase modulators
JP5584352B2 (ja) 2010-03-15 2014-09-03 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節剤としてのアミノ−ジヒドロオキサジン系およびアミノ−ジヒドロチアジン系スピロ化合物ならびにそれらの医学的用途
WO2011142716A1 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Astrazeneca Ab Novel hemifumarate salt of isoindole compound acting as bace inhibitor
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP2013542973A (ja) 2010-11-22 2013-11-28 ノスシラ、ソシエダッド、アノニマ 神経変性疾患または神経変性状態を治療するためのビピリジンスルホンアミド誘導体
US9346827B2 (en) 2011-02-07 2016-05-24 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use
WO2012138734A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2747769B1 (en) 2011-08-22 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2013142370A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Varghese John APP SPECIFIC BACE INHIBITORS (ASBIs) AND USES THEREOF
US9416129B2 (en) 2012-10-17 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
WO2014062549A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9725469B2 (en) 2012-11-15 2017-08-08 Amgen, Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US10202355B2 (en) 2013-02-12 2019-02-12 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
ATE198622T1 (de) 1993-10-27 2001-01-15 Elan Pharm Inc Transgene tiere, die app allele mit der schwedischen mutation beherbergen
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
DE4419849A1 (de) 1994-06-07 1995-12-14 Hoechst Ag Isoindolinpigmente
PL181895B1 (pl) 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
DE19516804A1 (de) 1995-05-08 1996-11-14 Hoechst Ag Isoindolinpigmente auf Basis von Aminochinoxalindionen
EP0871720A2 (en) 1995-06-07 1998-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Beta-secretase, antibodies to beta-secretase, and assays for detecting beta-secretase inhibition
US5744346A (en) * 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
GB9701684D0 (en) 1997-01-28 1997-03-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1012151B1 (en) 1997-09-02 2002-08-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
US5981168A (en) 1998-05-15 1999-11-09 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
CN1502692A (zh) 1998-09-24 2004-06-09 �������Ŷ���Լ��������˾ 阿尔茨海默氏疾病分泌酶
US6245884B1 (en) 1998-10-16 2001-06-12 Vivian Y. H. Hook Secretases related to alzheimer's dementia
US6313268B1 (en) * 1998-10-16 2001-11-06 Vivian Y. H. Hook Secretases related to Alzheimer's dementia
EP1165609A2 (en) 1999-02-10 2002-01-02 Elan Pharmaceuticals, Inc. Human beta-secretase enzyme, inhibitors and their compositions and uses
WO2000058479A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Amgen Inc. Beta secretase genes and polypeptides
US6376530B1 (en) * 1999-05-10 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as NMDA NR2B antagonists
EP1192177A1 (en) 1999-06-15 2002-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Statine-derived tetrapeptide inhibitors of beta-secretase
CN1379819A (zh) 1999-06-28 2002-11-13 俄克拉荷马州医学研究基金会 具有催化活性的重组memapsin蛋白酶及其应用方法
ATE431419T1 (de) 1999-09-23 2009-05-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Alzheimer krankheit sekretase, app (amyloid vorlaüfer-protein) substrate dafür und verwendungen
GB9924957D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ES2248356T3 (es) 2000-06-30 2006-03-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
AU2001281250A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. (hydroxyethyl)ureas as inhibitors of alzheimer's beta-amyloid production
ATE355520T1 (de) 2000-09-22 2006-03-15 Wyeth Corp Kristallstruktur von bace und verwendungen dafür
JP2004149429A (ja) * 2002-10-29 2004-05-27 Takeda Chem Ind Ltd インドール化合物およびその用途
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
PL1699455T3 (pl) 2003-12-15 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Heterocykliczne inhibitory proteaz aspartylowych
WO2005097767A1 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Merck & Co., Inc. 2-aminothiazole compounds useful as aspartyl protease inhibitors
WO2005112921A2 (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Vanderbilt University Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity
US20080153869A1 (en) 2004-06-14 2008-06-26 Bressi Jerome C Kinase Inhibitors
AU2005264917A1 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of B-secretase
PE20060459A1 (es) 2004-06-16 2006-05-30 Wyeth Corp DERIVADOS DE AMINO-5,5-DIFENILIMIDAZOLONA COMO INHIBIDORES DE LA ß-SECRETASA
JPWO2006006520A1 (ja) 2004-07-09 2008-04-24 株式会社ジェノファンクション 新規創薬標的の探索方法
US7732038B2 (en) 2004-07-12 2010-06-08 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Electromagnetic wave shielding filter
PT1789398E (pt) * 2004-08-06 2010-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2-amino- quinazolina úteis como inibidores de β-secretase (bace)
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EA200700712A1 (ru) 2004-09-21 2008-02-28 Эсерсис, Инк. Производные индолуксусной кислоты, способ получения таких производных (варианты), фармацевтическая композиция, набор на их основе, способ ингибирования связывания эндогенных лигандов и способ лечения заболеваний и расстройств, восприимчивых к ингибированию связывания эндогенных лигандов с рецептором crth-2
US20090221579A1 (en) 2004-10-15 2009-09-03 Jeffrey Scott Albert Substituted Amino-Compounds and Uses Thereof
US20090062282A1 (en) 2004-10-15 2009-03-05 Astrazeneca Ab Substituted Amino-Pyrimidones and Uses Thereof
EP1831170A4 (en) 2004-12-14 2009-10-14 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINOPYRIDINES AND THEIR USE
CN101103034A (zh) 2005-01-14 2008-01-09 惠氏公司 抑制β-分泌酶的氨基-咪唑酮
NZ561029A (en) 2005-03-14 2011-03-31 High Point Pharmaceuticals Llc Benzazole dervatives, compositions, and method of use as beta-secretase inhibitors
KR20080028881A (ko) 2005-06-14 2008-04-02 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 이의제조방법 및 용도
MX2007016185A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos macrociclicos.
WO2006138217A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
WO2006138230A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation The preparation and use of protease inhibitors
TWI332005B (en) 2005-06-14 2010-10-21 Schering Corp Aspartyl protease inhibitors
EP1896430B1 (en) 2005-06-14 2010-11-24 Schering Corporation The preparation and use of compounds as aspartyl protease inhibitors
WO2007005404A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
WO2007011833A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7601751B2 (en) 2005-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Indole acetic acid acyl guanidines as β-secretase inhibitors
ES2476027T3 (es) * 2005-10-25 2014-07-11 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminodihidrotriazina
ATE478070T1 (de) 2005-10-27 2010-09-15 Schering Corp Heterozyklische aspartyl-proteasehemmer
US7560451B2 (en) 2005-10-31 2009-07-14 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
US20080255167A1 (en) 2005-11-15 2008-10-16 Jeffrey Albert Novel 2-Aminopyrimidine or 2-Aminiopyridinone Derivatives and Their Use
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
JP2009515951A (ja) 2005-11-15 2009-04-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノピリミジノンまたは２−アミノピリジノン誘導体およびそれらの使用
EP1951680A4 (en) 2005-11-15 2011-08-10 Astrazeneca Ab NOVEL 2-AMINOPYRIMIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
US20090176850A1 (en) 2005-11-21 2009-07-09 Astrazeneca Ab Novel 2-Amino-Imidazole-4-One Compounds And Their Use In The Manufacture Of A Medicament To Be Used In The Treatment Of Cognitive Impairment, Alzheimer's Disease, Neurodegeneration And Dementia
AR058381A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
WO2007114771A1 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Astrazeneca Ab 2-AMINOPYRIMIDIN-4-ONES AND THEIR USE FOR TREATING OR PREVENTING Aβ-RELATED PATHOLOGIES
TW200808751A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
EP2032542A2 (en) 2006-06-12 2009-03-11 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
TW200815449A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200815443A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200815447A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds IV
TW200808796A (en) 2006-06-14 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds III
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008063114A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Astrazeneca Ab Amino- imidazolones and their use as medicament for treating cognitive impairment alzheimer disease, neurodegeneration and dementia
TW200831484A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW200831091A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008076043A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5,5-diaryl-imidazol-4-ones
TW200902503A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2009005470A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009005471A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2010056195A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
TW201020244A (en) * 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010056194A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use

Also Published As

Publication number Publication date
MY147390A (en) 2012-11-30
AU2007261749B2 (en) 2011-11-03
UY30426A1 (es) 2008-01-31
MX2008015719A (es) 2009-01-09
IL195670A0 (en) 2009-09-01
EP2035378A4 (en) 2012-01-25
CA2656625A1 (en) 2007-12-27
JP2009541311A (ja) 2009-11-26
NZ574262A (en) 2011-11-25
AR061564A1 (es) 2008-09-03
EP2035378A1 (en) 2009-03-18
AU2007261749A1 (en) 2007-12-27
US7855213B2 (en) 2010-12-21
CL2007001830A1 (es) 2008-04-04
US20110059992A1 (en) 2011-03-10
ECSP088972A (es) 2009-01-30
NO20090246L (no) 2009-03-20
TW200815349A (en) 2008-04-01
WO2007149033A1 (en) 2007-12-27
US20080171771A1 (en) 2008-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090031585A (ko) Ｂａｃｅ 억제제로서의 치환된 이소인돌 및 그의 용도
US20080214577A1 (en) New Compounds 320
US20080287460A1 (en) New compounds 835
US20080161269A1 (en) Compounds 620
US20070299087A1 (en) New Compounds 319
KR20080070744A (ko) Ａβ-관련 병리의 치료에 유용한 신규 2-아미노헤테로사이클
KR20100016534A (ko) 피롤로피리딘 유도체 및 ｂａｃｅ 억제제로서의 이의 용도
US20080051420A1 (en) New Compounds 317
EP2035423A1 (en) Amino-imidazolones and their use as a medicament for treating cognitive impairment, alzheimer disease, neurodegeneration and dementia
JP2009520022A (ja) 置換２−アミノピリミジン−４−オン、その薬学的組成物並びにＡβ関連病状の処置及び／又は予防におけるその使用
JP2009515951A (ja) 新規な２−アミノピリミジノンまたは２−アミノピリジノン誘導体およびそれらの使用
WO2009005470A1 (en) Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2008063114A9 (en) Amino- imidazolones and their use as medicament for treating cognitive impairment alzheimer disease, neurodegeneration and dementia
BRPI0713463A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para inibir a atividade de bace e para tratar ou prevenie uma patologia

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application