PT1789398E

PT1789398E - Derivados de 2-amino- quinazolina úteis como inibidores de β-secretase (bace)

Info

Publication number: PT1789398E
Application number: PT05780525T
Authority: PT
Inventors: Hans Louis Jos De Winter; Francois Paul Bishoff; Mirielle Braeken; Serge Maria Aloysius Pieters; Marc Hubert Mercken; Dieder Jean-Claude Berthelot
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-08-08
Publication date: 2010-10-21
Also published as: EP1789398A1; ATE482936T1; JP4898677B2; JP2008509129A; RS51631B; CY1111070T1; ES2349594T3; PL1789398T3; DE602005023887D1; SI1789398T1; CN101035772A; HRP20100594T1; DK1789398T3; CN101035772B; WO2006024932A1; EP1789398B1

Description

Descrição

Derivados de 2-amino- quinazolina úteis como inibidores de β-Secretase (BACE) A presente invenção está dirigida aos derivados de 2-amino-3,4-dihidro-quinazolina, composições farmacológicas que os contêm e o seu uso no tratamento da doença de Alzheimer (AD) , impedimentos cognitivo ligeiro, senilidade e / ou demência. Os compostos da presente invenção são inibidores de β-secretase, também conhecido como enzima de β-site amiloide de clivagem, BACE, BACE1, Asp2 ou memapsin2.

HISTORIAL DA INVENÇÃO A doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa associada com o envelhecimento. Os pacientes que sofrem com AD têm défices de cognição e perda de memória bem como problemas de comportamento tais como ansiedade. Mais do que 90% dos afectados com AD têm uma forma esporádica da doença enquanto menos do que 10% dos casos são familiares ou hereditários. Nos Estados Unidos, cerca de 1 pessoa em cada 10 na idade dos 65 têm AD enquanto que na idade de 85 1 de cada 2 indivíduos é afectado com AD. A esperança média de vida desde o diagnóstico inicial é de 7 a 10 anos e os pacientes com AD requerem cuidados extensos ou num serviço de vida assistida que é muito dispendioso, ou por membros da família. Com o número cada vez maior de idosos na população, AD é uma preocupação médica crescente. As terapias actualmente existentes para AD tratam apenas os sintomas da doença e incluem inibidores acetilcolinesterase para melhorar como propriedade cognitivas bem como ansiolíticos e anti-psicóticos para controlar os problemas de comportamento associados com esta doença. 1/117

As características patológicas identificadoras no cérebro dos pacientes com AD são emaranhados neurofibrilares que são gerados por hiperfosforilação de proteína tau e placas amilóides que formam por agregação de peptide β-amilóide 1-42 (A βι-42) . A βi-42 forma oligómeros e depois fibrilos e por fim placas amilóides. Pensa-se que os fibrilos são especialmente neurotóxicos e que podem causar a maior parte dos danos associados com AD. Agentes que evitem a formação de A βi-42 têm a capacidade de serem agentes modificadores de doença para o tratamento de AD. A βι-42 é gerada da proteína percursora amiloide (APP), composta de 770 aminoácidos. O terminal N de A βι-42 é clivado por β-secretase (BACE) e depois γ-secretase é clivada na extremidade C-terminal. Para além de A βι-42, γ-secretase liberta ainda A βι-4ο que é o produto de clivagem predominante juntamente com A βι-38 e A βι-43. Assim, podia-se esperar que os inibidores de BACE evitassem a formação de A βι-42 e que fossem agentes terapêuticos potenciais no tratamento de AD.

Os inibidores beta-secretase são conhecidos de WO 2004/22523 . A presente invenção é dirigida um compostos da fórmula (III)

2/117 em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e CF3; R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, etil, trifluorometil, 2,2,2 -trifluorometil, metoxi, etoxi e metil-carbonil; R6 é seleccionado do grupo que consiste de C1-6 alquil e hidroxi substituído Ci_8 alquil. d é um número inteiro de 0 a 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, S(0)o-2 ~ NRq- ; em que RQ é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4 alquil; R7 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, cicloalquil-Ci-4 alquil, aril, C 1-4 alquil-aril, aril-Ci-4 alquil, carbociclil parcialmente insaturado, carbociclil-C-i_4alquil parcialmente insaturado, heteroaril, heteroaril-Ci-4 alquil, heterocicloalquil e heterocicloalquil-Ci-4 alquil; em que o aril, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril ou grupo heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de C1-4 alquil, Ci_4 alcoxi, Ci_4 alquil substituído por halogéneo, C1-4 alcoxi substituído por halogéneo, C1-4 alquil substituído por hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, Ci_4 alquiamino, di(Ci-4 alquil) amino, 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); L3 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -C(0), -C (S )-, -C(0)0-, -0C(0)-, nra _ , -N(CN)-, -NRa -C(0)-, -C(0)- nra , -NRa -C(S)-, -C (S)-NRa -, NRa -S02 , S02 -NRa, NRa -so, - S0-NRa, --NRa-C (0) 0-, -0C(0)-NRa-, -o-so2-nra-, -nra-so2-o-, -NRa-C (0)-NRb-, -NRa-C (S) -NRb- e NRa-S02-NRb-; 3/117 em que cada RA e RB é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-8 alquil, Ci_4 alquil, hidroxi substituído C1-4 alquil, aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- Ci_4 alquil, Ci-4 aralquil, heteroaril Ci_4 alquil, Ci_4 heterocicloalquil substituído e espiro-heterociclil-Ci-4alquil- e espiro-heterociclil;

em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, estejam sós ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_4 alquil, C1-4 alcoxi, Ci_4 alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4 alquilamino, di ( C1-4 alquil) amino, -S02 -N(RC

Rd ), 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona) ; em que cada Rc e Rd é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4 alquil; R8 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil Ci-4alquil, Ci_4aralquil, carbociclil-Ci_4 alquil parcialmente insaturado, heteroaril-Ci_4, heterocicloalquil-Ci_4 e espiro-heterociclil; em que o C1-10, cicloalquil, aril, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro- heterociclil, sejam sós ou como parte de um grupo substituinte é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C(0)- Ci-4 alquil, —C (0) — Ci-4 aralquil, -C(0)o- C1-4 alquil, -C(0)0- Ci-4 aralquil,- C1-4 alquil-C (0) 0- Ci-4 alquil, - C1-4 alquil-S-Ci-4 alquil, -C (0) -N (RLRM) , - C1-4 alquil-C (0)-N (RLRM) , -NRL- C(0)- Ci-4 alquil, -SO2- C1-4 alquil, -S02-aril, -S02-N (RLRM)-, C1-4 alquil-S02-N (RlRm) , C1-4 alquil, Ci_4 alquil substituído 4/117 por fluoro C1-4 alquil substituído por hidroxi, Ci_4 alquil substituído por carboxi, Ci_4 alocoxi, Ci-4 alcoxi substituído por fluoro, nitro, ciano, amino, Ci-4 alcilamino, di(Ci-4 alquil) amino, fenil e heteroaril; em que o fenil ou heteroaril é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C(0))-Ci-4 -alquil, -C(0)-Ci_4 alquil, C1-4 alquil, fluoro substituído por C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4 alquil amino e di(Ci_4 alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, C i_4 alquil, e cicloalquil; a é um número inteiro de 0 a 3; cada R 10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci_4 alquil, C1-4 alcoxi, Ci_4 substituído por halogéneo, Ci_4 alcoxi substituído por halogéneo, -C(0)-NRvRw, -S02-NRvRw, -C (0) — Ci_4 alquil e -S02-C1-4 alquil; em que cada Rv e Rw é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4 alquil; alternativamente Rv e Rw são tomados juntos com o átomo N ao qual são ligados para formar uma estrutura de anel de 5 a 6 membros saturados, parcialmente saturados ou aromáticos desde que os halogéneos ou Ci_4 alquil substituído por halogéneo e o Ci_4 alcoxi substituído por halogéneo sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou de um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.

Como opção os compostos da fórmula (III) podem ser escolhidos em que: 5/117 R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e CF3; R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, trifluorometil, metoxi e metil-carbonil; R6 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-6 alquil e hidroxi substituído Ci-6; d é um número inteiro seleccionado de 0 a 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(O)0_2 e -NH-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, cicloalquil C1-4 alquil, aril, C1-4 alquil-aril, aril Ci_4 alquil, heteroaril, heteroaril- C1-4 alquil, heterocicloalquil e heterocicloalquil- Ci_4 alquil; em que o aril, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril ou grupo heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente por um a dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, Ci_4 alquil substituído por halogéneo, C1-4 alcoxi substituído por halogéneo, Ci_4 alquil substituído por hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, Ci_4 alquilamino e di(Ci-4 alquil) amino; L3 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-, C(0)0, -0C(0)-, -NRa-, N(CN), -NRa-C (0) -, -C(0) -NRa, -NRA-SO2-, -S02-NRa-, NRa-C(0)0- e -0C (0) -NRa; em que RA é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_4 alquil, Ci_4 alquil substituído por hidroxi, C1-4 alquil substituído por Ci_4 aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil Ci_4 alquil, C1-4 aralquil, heteroaril Ci-4 +alquil e heterocicloalquil Ci_4 alquil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes 6/117 seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4 alquilamino e di(Ci_4 alquil) amino; R8 é seleccionado do grupo que consiste de C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- Ci_4 alquil, C1-4 aralquil, heteroaril- C1-4 -alquil e heterocicloalquil- Ci-4 alquil; em que o Ci_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, carboxi, -C(0)- Ci_4 alquil, —C (0) — C1-4 aralquil, -C(0)0- Ci_4 alquil, -C(0)0- Ci-4 - aralquil, C (0) -N (RLRM) , -NRL-C(0)- Ci_4 alquil, -S02- Ci_4 alquil, -S02-aril, -S02-N (RLRM) , Ci_4 alquil, Ci_4 alquil substituído por fluoro, Ci_4 alquil substituído por hidroxi, C1-4 carboxi, Ci^4 alquil substituído por fluoro, Ci_4 alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4 alquilamino e di(Ci-4 alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_4 alquil e C5-8 cicloalquil; a é um número inteiro de 0 a 1; R10 é seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci_4 alquil, Ci_4 alcoxi, Ci_4 alquil substituído por halogéneo e Ci_4 alcoxi substituído por halogéneo; desde que os halogéneos no Ci_4 alquil substituído por halogéneo ou Ci_4 alcoxi substituído por halogéneo sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou um sal dos mesmo farmacologicamente aceitável.

Como opção o componente da fórmula (III) pode ser escolhido em que; 7/117 R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-6 alquil e Ci-6 alquil substituído por hidroxi; d é um número inteiro de 0 a 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -S0-, e -S0-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de aril, C1-4 alquil e aril- C1-4 alquil; L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN)-, -N(Ci-4 alquil), -NH-C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-S02-, -N(Ci-4 alquil)-C(0)0- e -N(cicloalquil)C(0)0-; R8 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_4 alquil, cicloalquil, cicloalquil- C1-4 alquil, aril, Ci_4 aralquil, heteroaril e heterocicloalquil; em que o aril ou heteroaril, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente por a três substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, carboxi, C1-4 alquil, Ci_ 4 alcoxi, C1-4 alquil substituído por fluoro, C1-4 alcoxi substituído por fluoro, ciano, amino, C1-4 alquilamino, di(0) C1-4 alquil) amino, -C(0)0- Ci_4 alquil, -C (0) -N-RLRM) -S02- Ci-4 alquil, -S02-aril, -NH-C(O) Ci-4 alquil, fenil e heteroaril; em que o fenil ou heteroaril é substituído opcionalmente por um substituinte seleccionado do grupo que consiste de C1-4 alquil substituído por fluoro; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_4 alquil e C5-6 cicloalquil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável. R° é hidrogénio; 8/117 R1 é hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste de n-propil, 4-hidroxi-n-butil e 5-hidroxi-n-pentil; d é um número inteiro de 0 a 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S- e -S0-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, -CH2-fenil, -fenil-3-CH2- e fenil-2-CH2-CH2; L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN), - N(CHa)NH-C(O)-, —C(0)-NH-, -NH-S02- e -N(ciclohexil)- C(0)0-; em que o grupo L3 está ligado na posição 3 do grupo R7 R8 é seleccionado do grupo que consiste de metil, isopropil, n-butil, ciclohexil, ciclohexil-metil, fenil, fenil-etil, fenil-n-propil, 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil, 3-bromo-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-metoxi-fenil, 2-metoxi-4-metil-fenil, 2,4,β-trimetil-fenil, 2,5 dimetoxi-fenil, 3,4 dimetoxi-fenil, 3-trifluorometoxi-fenil, 4-trifluorometoxi-fenil, 3-ciano-fenil, 2-(metil-sulfonil)- fenil, 4-(metil-carbonil-amino)-fenil, 5-carboxi-2-metoxi-fenil, benzil, 3-hdrioxi-benzil, 4-metil-benzil, 2-metoxi-benzil, 4-metoxi-benzil, 2,6-dimetoxi-benzil, 2,4,6-trimetil-benzil, 1-natil, 2-naftil, 1-naftil-metil, l—(5— demetilamino)-naftil, 4-bifenil, 2-tienil, 3-tienil, 4-(3,5-dimetil-isoaxazolil), 3-benzotienil, 4-benzo[2,3,1] tiadiazolil, 2-(5-(2-piridil)-tienil), 2-(5-(3-(2-metil- tiazolil)-tienil), 2-(5-(3-(5-trifluorometil)-isoxazolil)-tienil), 6-(2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxanil) , 3-(2-metoxi-carbonil)-tienil, 2-(5-(5-isoxazolil)-tienil) , 2-(5-bromo- tienil), 2-(5-(5-isoxazolil)-tienil) , 2-(5-bromo-tienil) e 2-(4-fenil-sulfonil)-tienil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável. 9/117

Como opção os componentes da fórmula (III) podem ser escolhidos em que: R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é seleccionado de um grupo que consiste de n-propil, 4-hidroxi-n-butil e 5-hidroxi-n-pentil; d é um número inteiro de 0 a 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0- e -S- R7 é seleccionado do grupo que consiste de -fenil-, -fenil- 3-CH2- e fenil-2-CH2-CH2- L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN)-, -NH-C(O)-, -NG-C(0)0, -N(ciclohexil)-C(0)0- e -NH-S02-; em que o L3 está ligado ao fenil R7 na posição 3; R8 é seleccionado do grupo que consiste de n-butil, 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil, ciclohexil, ciclohexil-metil, fenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoxifenil, 3-cianofenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-metoxi-4-metilfenil, 2,4,6-trimetilfenil, benzil, 2-metoxibenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, feniletil, 2-tienil, 3-tienil, 2-(5-bromo-tienil) e 3-benzotienil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.

Como opção o componente da fórmula (III) pode ser escolhido em que: R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R8 é seleccionado de um grupo que consiste de n-propil e 4-hidrox-n-butil; d é 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0- e -S-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de -fenil- e -fenil-3-CH2-; 10/117 L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -NH-C(O)- e -NH-SO2-; em que o L3 está ligado ao fenil R7 na posição 3; R8 é seleccionado do grupo que consiste de 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil, fenil, 2-metoxi-4-metilfenil, 2,4,6-trimetilfenil, benzil, 2-metoxibenzil, 4-metoxibenzil, 2,4,6-trimetilbenzil e 3-benzotienil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável. R7 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, cicloalquil- C1-4 alquil, aril, C1-4 alquil-aril, aril- C4-4alquil, carbociclil parcialmente insaturado, carbociclil-Ci-4-alquil parcialmente insaturado, heteroaril, heteroaril-C1-4 -heterocicloalquil e heterocicloalquil- Ci-4-alquil; em que o aril, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril ou grupo heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de C1-4 alquil, Ci_4 alcoxil, Ci_4 alquil substituído por halogéneo, Ci_4 alcoxil substituído por halogéneo, Ci-4 alquil substituído por hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, Ci_4 alcilamino, di(Ci_4 alquil) amino, 5- tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); L3 é seleccionado do grupo que consiste de -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, C(0)0, -OC(O)-, -NRa -, N(CN)3-, -NRa-C(0)-, C(O)- NRa NRa-C(S)-, C(S)- NRa, NRa -SO2-, so2- nra-, nra so-, SO- NRa -, NRa -C(0)0-, OC(O)- NRa -, O-SO2- nra , - nra -so2-NRa-. NRa~C(0)_ NRb-, - NRA-C(S)- NRb e NRa-S02- NRb; em que cada RA e RB é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_8 alquil, Ci_4 alquil substituído por hidroxi, Ci_4 alquil substituído por Ci_4 aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- Ci_4-alquil-, Ci_4 aralquil, 11/117 heteroaril- Ci_4-alquil, heterocicloalquil - Ci-4-alquil e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, seja isolado ou como parte de um grupo substituinte seja substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-carbonil, nitro ciano, amino, C1-4 alquilamino di(C i_4alquil ) amino, -SO2-N (RCRD) , 5- tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada R c e R D é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, e C 1-4 -alquil; R 8 é seleccionado do grupo que consiste de C1-10 alquil, cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-C i_4 alquil, C i_4 aralquil, carbociclil C -1-4 alquil parcialmente insaturado, heteroaril-Ci_4 alquil, heterocicloalquil-Ci-4alquil e espiro-heterociclil; em que o Ci_i0 alquil, cicloalquil, aril, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, seja substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C (0) — C1-4 alquil, —C (0) — Ci-4 aralquil, -C(0)0- C1-4 alquil, -C(0)0- C1-4 aralquil, - Ci_4 alquil-C (0) 0- Ci_4 alquil, - Ci_4 alquil-S- Ci-4 alquil, -C (0)-N (RLRM) , - C1-4 alquil-C (0) - (RLRM) , -NRl-C(0)- Ci-4 alquil,-SO2- Ci-4 alquil, S02-aril, S02-N(R1M), - C1-4 alquil-S02-N (RLRM) , Ci_4 alquil, Ci_4 alquil substituído por fluoro, Ci_4 alquil substituído por hidroxi, C1-4 alquil substituído por carboxi, Ci_4 alcoxi, Ci_4 alcoxi substituído por fluoro, nitro, ciano amino, Ci-4 alquilamino, di(Ci_4 alquil)amino, fenil e heteroaril; 12/117 em que o fenil ou heteroaril seja substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C(0)0- C1-4 alquil, C(0)0- Ci_4 alquil, C1-4 alquil, Ci_4 alquil substituído por fluoro, Ci_4 alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4 alquilamino e di(Ci_4 alquil)amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e C4-4 alquil; a é um número inteiro de 0 a 3; cada R 10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci_4 alquil, C4-4 alcoxi, C4-4 substituído por halogéneo, Ci_4 alcoxi substituído por halogéneo, -C(0)-NRvRw, -S02-NRvRw, -C(0)- Ci_4 alquil e -S02-C4-4 alquil; em que cada Rv e Rw seja seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4 alquil; alternativamente Rv e Rw são tomadas juntamente com o átomo N ao qual estão ligados para formar uma estrutura em anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente saturado ou aromático; desde que os halogéneos no Ci_4 alquil substituído por halogéneo ou no Ci_4 alcoxi substituído por halogéneo sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou de um sal dos mesmos que seja farmacologicamente aceitável. como opção podem ser escolhidos os compostos da fórmula (III) em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é n-propil d é 1 L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0- e -S-; 13/117 R7 é fenil; L3 é -NH-SO 2; em que o L3 está ligado ao R7 fenil na posição 3; R8 é 2, 4, 6-trimetilfenil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável. como opção os compostos da fórmula (III) podem ser escolhidos em que: R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é n-propil d é 1 L2 é -0- L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-C(0)0-, -N(ciclohexil)-C(0)0-, -NH-, -N(CN)- e -NG-SO2; em que L3 está ligado ao R7 fenil na posição 3; R8 é seleccionado do grupo que consiste de 3- (N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil, ciclohexil, ciclohexil-metil-, fenil e benzil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacológica que é constituída de um transportador farmacologicamente aceitável e um composto da presente invenção.

Como opção a composição farmacológica feita pela mistura de um composto da presente invenção e um transportador farmacologicamente aceitável. 14/117

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito ao processo para fazer uma composição farmacológica que envolve misturar um composto da presente invenção e um transportador farmacologicamente aceitável.

Um outro aspecto da invenção diz respeito a um composto da presente invenção para tratar uma desordem mediado por β-secretase por administração a um indivíduo disso necessitado de uma dose terapêutica efectiva do composto.

Como opção a desordem mediada por β-secretase pode ser seleccionada do grupo que consiste de doença de Alzheimer (AD) , impedimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada com beta-amiloide.

Como opção uma composição da presente invenção pode ser para tratar uma condição seleccionada do grupo que consiste da doença Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada com beta-amiloide ao administrar ao sujeito que necessita da mesma uma dose terapeuticamente efectiva do composto.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito ao uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de: (a) doença de Alzheimer (AD), (b) desordens cognitivas ligeiras, (c) senilidade, (d) demência, (e) demência com corpos Lewy, (f) síndroma de Down, (g) demência associada com doença de Parkinson ou (h) demência associada com beta-amiloide, num sujeito que necessita do mesmo. 15/117

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (CIII)

em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e CF3; R6 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_6 alquil e hidroxi substituído Ci-salquil; d é um número inteiro de 0 a 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(0) 0_2 - e -NR2 ; em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4 alquil; R7 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, cicloalquil- C1-4 alquil, aril, Ci-4 alquil-aril, aril- Ci_4 alquil, carbociclil parcialmente insaturado, carbociclil-C1-4 alquil parcialmente insaturado, heteroaril, heteroaril-C1-4 alquil, heterocicloalquil e heterociclil- C1-4 alquil; em que o aril cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril ou grupo heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é como opção substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste de Ci-4 alquil, Ci_4 alcoxi, Ci_4 alquil substituído por 16/117 halogéneo, C1-4 alcoxi substituído por halogéneo, C1-4 alquil substituído por alquil, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, Ci_4 alquilamino, di(Ci^4 alquil) amino, 5-tetrazolil e 1—(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); L3 é seleccionado de um grupo que consiste de -0-, -S-, - C(0)-, C(S)-, -C(0)0-, -0C(0)-, - NRa -, -N(CN)-, NRA-C(0)-, -C(0)- NRa-, -NRa-C(S)-, -C(S)-NRa-, -nra-so2-, so2- nra-, -NRa-S03-, -S0- NRa-, -NRa-C(0)0-, -0C(0)- NRa-, -O-SO2- nra-, - NRa -SO2-O-, -NRa-C(0)- NRb-, -NRa-C(S)- NRb- e -NRA-S02- NRb; em que cada RA e RB é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-s alquil, Ci_4 alquil substituído por hidroxi, Ci_4 alquil substituído por Ci-4 aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- Ci_4 alquil, Ci_4 aralquil, heteroaril C1-4 alquil, heterocicloalquil- e espiro-heterociclil; em que cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados opcionalmente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4 alcoamino, di(Ci-4 alquil) amino, -S02-N (RCRD) , 5-tetrazolil e 1-(1,4 dihidro-tetrazol-5-ona) em que cada R c e R D é seleccionado independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e C1-4 alquil; R8 é seleccionado do grupo que consiste de C1-10 alquil, cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil Ci_4 alquil, C1-4 aralquil, carbociclil - Ci-4 alquil parcialmente 17/117 insaturado, heteroaril- Ci-4 alquil, heterocicloalquil- C1-4 alquil e espiro-heterociclil; em que o C1-10 alquil, cicloalquil, aril, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carbonoxi, -C(0)-C C1-4 alquil, —C (0) 0— Ci_4 aralaquil, -C (0) 0-Ci-4 alquil, -C(0)0-C1-4 aralaquil, - Ci_4 alquil -C(0)0- Ci-4 alquil,- C1-4 alquil-S- C1-4 alquil, -C(0)-N-(RLRM) , - Ci_4 alquil-C (0) -N- (RLRM) , -NRl-C (0) -C1-4 alquil, -SO2- Ci_4 alquil, -S02-aril, -S02-N-(RlRm) , -C1-4 alquil -SO2-N- (RLRM) , -Ci_4 alquil, C1-4 alquil substituído por fluoro, Ci_4 substituído por hidroxi, carboxi substituído por C4_4 alquil, C4_4 alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4 alquilamino, di(Ci-4 alquil) amino, fenil e heteroaril; em que o fenol ou heteroaril é substituído poro opção com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C(0)0- C1-4 alquil, C (0) — Ci_4 alquil, Ci_4 alquil, Ci_4 alquil substituído por fluoro, Ci_4 alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci-4 alquilamino e di(Ci-4 alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4 alquil; a é um número inteiro de 0 a 3; cada RIO é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci-4 _alquil, Ci_4 alcoxi, Ci-4 alquil substituído por halogéneo, Ci_4 alcoxi, Ci_4 alquil substituído por halogéneo, -C(0)- NRVRW, -S02- NRVRW, -C(0)-Ci_4 alquil e -S02- Ci_4 alquil; em que cada Rv e Rw é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4 alquil; como 18/117 alternativa Rv e Rw são tomados juntamente com o átomo N ao qual estão ligados para formar uma estrutura em anel de 5 a 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática:

Desde que os halogéneos no Ci_4 alquil substituído por halogéneo ou o C1-4 alcoxi substituído por halogéneo sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou de um sal do mesmo farmacologicamente aceitável. Ilustrativo da invenção é uma composição farmacológica que é composta de um transportador farmacologicamente aceitável e qualquer dos compostos acima descritos. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacológica feita misturando qualquer dos compostos acima descritos e um transportador farmacologicamente aceitável. Ilustrando a invenção é um processo para fazer uma composição farmacológica que é composta pela mistura de qualquer dos compostos acima descritos e um transportador farmacologicamente aceitável. Num método de tratar uma desordem mediada pela enzima β-secretase, uma dose terapeuticamente efectiva dos compostos ou composições farmacológicas acima descritos pode ser administrado a um indivíduo que disso necessite.

Por exemplo, uma desordem seleccionada do grupo que consiste de doença de Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada com a doença de Parkinson e demência associada com beta-amiloide, pode ser tratada, pela administração a um sujeito que necessite disso, de uma dose farmacológicamente efectiva de qualquer dos compostos ou composições farmacológicas acima descritas. Um outro exemplo da invenção é o uso de qualquer dos compostos acima descritos na preparação de um medicamento para o tratamento de: (a) doença de Alzheimer (AD) , (b) impedimento cognitivo ligeiro, (c) senilidade, (d) demência, (e) demência com corpos Lewy, (f) síndroma de Down, (g) demência associada com doença de Parkinson e (h) demência 19/117 associada com beta-amiloide, num indivíduo que disso necessite.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida um compostos da fórmula:

em que R°, R1, R6, R7, R8, R10, L2, L3, a, são conforme aqui definidos.

Os compostos da fórmula (III) são inibidores da enzima β-secretase (também conhecida como a enzima de clivagem β-site, BACE, BACE1, Asp2 ou memapsin2); e são úteis no tratamento da doença de Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro (MCI), senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada com a doença de Parkinson e demência associada com beta-amiloide, de preferência a doença de Alzheimer.

Numa incorporação da presente invenção está um composto da fórmula (III) em que o grupo substituinte -(L2) d-R7-L3-R8 está ligado na posição 6 ou 7, de preferência na posição 6. Numa outra incorporação da presente invenção, está um composto da fórmula (III) em que o grupo substituinte -L3-R8 está ligado na posição 2-, 3- ou 4- do substituinte R7, de preferência na posição 3 do substituinte R7. 20/117

Numa incorporação da presente invenção, R° é seleccionado do grupo que consiste de nitrogénio e metil. Numa outra incorporação da presente invenção, R° é hidrogénio.

Numa incorporação da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, trifluorometil, metoxi e metil-carbonil. Numa outra incorporação da presente invenção RI é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi e metoxi. Ainda em outra incorporação da presente invenção, R1 é hidrogénio

Numa incorporação da presente invenção, R10 é seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, C1-4 alquil, Ci_ 4 alcoxi, halogéneo substituído C4-4 alquil, halogéneo substituído Ci-4alcoxi; desde que os halogéneos no halogéneo substituído Ci-4 alquil e o halogéneo substituído C4_4 alcoxi sejam seleccionados de fluoro ou cloro. Numa outra incorporação da presente invenção, R10 é seleccionado do grupo que consiste de halogéneo. Numa outra incorporação da presente invenção, R10 é fluoro.

Numa incorporação da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e metilcarbonil. Numa outra incorporação da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e metoxi.

Numa incorporação da presente invenção, R6 é seleccionado do grupo que consiste de C4_6 alquil e C4-6 alquil substituído por hidroxi. Numa outro incorporação da presente invenção, R6 é seleccionado de um grupo que consiste de n-propil, 4-hidroxil-n-butil e 5-hiroxi-n-pentil

Numa outro incorporação da presente invenção, R6 é seleccionado de um grupo que consiste de n-propil, 4- 21/117 hidroxil-n-butil e 5-hiroxi-n-pentil. Numa outra incorporação da presente invenção, R6 é seleccionado do grupo que consiste de n-propil e 4-hidroxi-n-butil. Numa outra incorporação da presente invenção, R6 é n-propil.

Numa incorporação da presente invenção, d é um número inteiro de 0 a 1. Numa outra incorporação da presente invenção d é 1.

Numa incorporação da presente invenção, L e seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(0)o-2 e -NH-. Numa outra incorporação da presente invenção, L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -S0- e -S0-.

Ainda noutra incorporação da presente invenção, L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S- e -so- Numa outra incorporação da presente invenção, L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0- e -S-. Ainda noutra incorporação da presente invenção, L2 é -0-.

Numa incorporação da presente invenção, R7 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, cicloalquil- Ci_ 4alquil, aril, C4-4alquil-aril, ar il-C4-4alquil, heteroaril, heteroaril-Ci_4 alquil, heterocicloalquil e heterocicloalquil- C4-4 alquil; em que o aril, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril ou grupo heterocicloalquil é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes seleccionados independentemente de C4-4 alquil, Ci-4 alcoxi, Ci_4 alquil substituído por halogéneo, Ci-4 alcoxi substituído por halogéneo, Ci-4 alquil substituído por hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, Ci-4 alquilamino ou di(Ci-4 alquil) amino.

Numa outra incorporação da presente invenção, R e seleccionado do grupo que consiste de aril, Ci_4 alquil-aril 22/117 e aril Ci_4 alquil. Numa outra incorporação da presente invenção, R7 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, - CH2 -fenil, -fenil-3- CH2- e fenil-2- CH2- CH2-.

Numa incorporação da presente invenção, R7 é seleccionado do grupo que consiste em -fenil-, -fenil-3- CH2-, e fenil-2- CH2- CH2-. Numa outra incorporação da presente invenção, R7 é seleccionado do grupo que consiste de - fenil- e -fenil-3- CH2-. Numa outra incorporação da presente invenção, R7 é fenil.

Numa incorporação da presente invenção, L3 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-, -C(0)0-, 0C(0)-, -NRA-, -N(CN)-, -NRa~C(0)-, C(0)-NRa-, nra-SO2-, -S02-NRa-, NRa-C(0)0- e -0C(0)-NRa.

Numa outra incorporação da presente invenção, L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN)-, -N(Ci_4 alquil)-, -NH-C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-S02-, -N(Ci_4 alquil)- C(0)0- e N (cicloalquil)-C(0)0- . Ainda noutra incorporação da presente invenção, L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN)-, 0N(CH3)-, -NH-C(O)-, -C(0)-NH-, —NH—S02— e -N (ciclohexil) -C (0) 0 -; em que o grupo L3 está ligado na posição 3 do grupo R7.

Numa incorporação da presente invenção, L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN)-, -NH-C(O)-, -NH- C (0) 0-, -N (ciclohexil)-C (0) 0- e -NH-S02-; em que L3 está ligado ao fenil R7 na posição 3. Numa outra incorporação da presente invenção, L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -NH-C(O)- e -NH-S02-; em que L3 é ligado ao fenil R7 na posição 3. Numa outra incorporação da presente invenção, L3 é -NH-S02-; em que o L3 está ligado ao fenil R7 na posição 3. Numa outra incorporação da presente invenção, L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH- 23/117 C(0)0-, N(ciclohexil)-C(Ο)0-, -NH-, -N(CN)- e -NH-S02; em que o L3 é ligado ao fenil L7 na posição 3.

Numa incorporação da presente invenção, RA é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, C1-4 alquil, C1-4 alquil substituído por hidroxi, C1-4 alquil substituído por C1-4 aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- Ci-4alquil-, C1-4 aralquil, heteroaril-Ci-4 alquil- e heterocicloalquil- Ci_4 alquil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte do grupo substituinte, é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4 alquil, Ci_4 alcoxi, C1-4 alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_4 alquilamino ou di(Ci-4 alquil) amino.

Numa incorporação da presente invenção, R8 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_6 alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- C1-4 alquil, Ci_4 aralquil, heteroaril- Ci_4 alquil e heterocicloalquil- Ci_4 alquil; em que C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, carboxi, -C(0)- Ci_4 alquil, -C(0)- C1-4 aralquil, -C(0)0- Ci_4 alquil, -C(0)0- C1-4 aralquil, -C (0) -N (RLRM) m - NRL-C(0)- Ci_4 alquil, -S02- Ci_4 alquil, -S02-aril, S02-N (RLRM) , C1-4 alquil, Ci_4 alquil substituído por fluoro, Ci_4 alquil substituído por hidroxi, Ci_4 alquil substituído por carboxi, Ci_4 alcoxi, Ci_4 alcoxi substituído por fluoro, nitro, ciano, amino, Ci_4 alquilamino, di(Ci_4 -alquil) amino, fenil ou heteroaril; em que o substituinte fenil ou heteroaril é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, carboxi, Ci_4 alquil, Ci-4 alquil substituído por 24/117 fluoro, Ci-4 alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4 alquilamino ou di(Ci_4 alquil) amino; e em que cada Rl e rm é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_4 alquil e C5-8 cicloalquil. Numa outra incorporação da presente invenção, R 8 é seleccionado do grupo que consiste de C i-4 alquil, cicloalquil, cicloalquil-C 1-4 alquil, aril, C 1-4 aralquil, heteroaril e heterocicloalquil ; em que 0 aril ou heteroaril seja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído por um a três substituintes seleccionados independentemente de halogénio, hidroxi, carboxi, C i_4 alquil, C i_4 alcoxi, fluoro substituído por C i-4 alcoxi, ciano, amino, C i_4 alquilamino, di(C i_4 alquil) amino, -C(0)0-C i_4 alquil, -C (0) -N (RLRM) - S02- Ci-4alkyl, - SC>2-aryl, -NH-C (0)-Ci-4alkyl, fenil, ou heteroaril; em que o substituintes de fenil ou heteroaril é substituído opcionalmente por um substituintes seleccionado de fluoro substituído por C i_4 alquil; e em que cada R L e R M é seleccionado independentemente de hidrogénio, C i_4 aralquil ou C 5-6 cicloalquil.

Ainda em outra incorporação da presente invenção, R8 é seleccionado do grupo que consiste de metil, isopropil, n-butil, ciclohexil, ciclohexil-metil, fenil, fenil-etil, fenil-n-propil, 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil, 3-bromo-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-metoxi-fenil, 2-metoxi-4-metil-fenil, 2,4,6-trimetil-fenil, 2,5-dimetoxi-fenil, 3,4-dimetoxi-fenil, 3-trifluorometoxi-fenil, 4-trifluorometoxi-fenil, 3-ciano-fenil, 2-(metil-sulfonil)-fenil, 4-(metil-carbonil-amino)-fenil, 5-carboxi-2-metoxi-fenil, benzil, 3-hidroxi-benzil, 4-metil-benzil, 2- metoxi-benzil, 4-metoxi-benzil, 2,6-dimetoxi-benzil, 2,4,6-trimetil-benzil, 1-naftil, 2-naftil, 1-naftil-metil, 1—(5— dimetilamino)-naftil, 4-bifenil, 2-tienil, 3-tienil, 4-25/117 4- (3,5-dimetil-isoxazolil), 3-benzotienil, benzo[2,3,1]tiadiazolil, 2-(5-(2-piridil)-tienil), 2-(5-(3-(2-metil-tiazolil)-tienil)), 2-(5-(3-(5-trifluorometil)- isoxazolil)-tienil), 6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanil), 3-(2-metoxi-carbonil)-tienil, 2-(5-(5-isoxazolil)-tienil)), 2- (5-bromo-tienil) e 2-(4-fenil-sulfonil)-tienil.

Numa incorporação da presente invenção, R8 é seleccionado do grupo que consiste de n-butil, 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil, ciclohexil, ciclohexil-metil-, fenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoxifenil, 3-cianofenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-metoxi-4- metilfenil, 2,4,6-trimetilfenil, benzil, 2-metoxibenzil, 4-metoxibenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, feniletil-, 2-tienil, 3- tienil, 2-(5-bromo-tienil) e 3-benzotienil.

Numa incorporação da presente invenção estão compostos de fórmula (III) seleccionados do grupo que consiste de compostos listados nos Quadros 7-8 em baixo.

Numa outra incorporação da presente invenção, os compostos da fórmula (III) cujo Kl, conforme medido segundo o procedimento descrito no Exemplo 159, é menor que ou igual a cerca de ΙμΜ, de preferência menor que ou igual a cerca de 250 nM, mais preferivelmente menor que ou igual a cerce de 100 nM, de maior preferência menor que ou igual a cerca de 50 nM.

Numa outra incorporação da presente invenção são compostos da fórmula (III), cujo IC50, conforme medido segundo o procedimento descrito no Exemplo 158, é menor que ou igual a cerca de ΙμΜ, de preferência, menor que ou igual a cerca de 250nM, mais preferivelmente, menor que ou igual a cerca de 50nM. 26/117

Incorporações adicionais da presente invenção, incluem os em que os substituintes seleccionados para um ou mais das variáveis aqui definidas (ou seja, R°, R1, R6, R7, R8, R10, L2, L3, a, etc.) são seleccionadas independentemente para serem qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto de substituintes seleccionados da lista completa como aqui definida.

Compostos representativos da presente invenção são conforme indicados nos Quadros 7 e 8 em baixo. Salvo indicação de contrário, todos os compostos foram preparados como misturas de estereo-isómeros. Compostos representativos da fórmula (III) são conforme indicados nos Quadros 7 e 8.

Para grupos substituintes ligados através de dois pontos dentro das estruturas nos Quadros em baixo, por exemplo R7, L2, L3, etc., o grupo substituinte é identificado como seria incorporado na estrutura no cabeçalho do Quadro.

Assim, por exemplo no Quadro 7, em que R7 é -CH2-fenil-, o carbono do CH2- é ligado ao grupo L3 e o fenil é ligado ao grupo (L2)d enquanto que quando R7 é -fenil-3-CH2-, o fenil é ligado ao grupo L3 e o carbono do CH2- é ligado ao grupo (L2)d· Além disso, salvo indicação de contrário, qualquer grupo substituinte terminal é ligado na posição 1. Assim por exemplo, 4-fluorofenil corresponde a um grupo de fenil ligado na posição 1 e substituído por um grupo fluoro na posição 4 é, e podia como alternativa, ser definido como 1-(4-fluorofenil). 27/117

Quadro 7: Compostos da Fórmula (III)

ID No R6 R7 L3 R8 44 n-propil -fenil- -3-NH-C(0)- Ciclohexil 49 n-propil -fenil- -3- N(ciclohexil) -C(0)0- Benzil 53 n-propil -fenil- -3-NH- Ciclohexil 55 n-propil -fenil- -3-NH- ciclohexil-metil- 56 n-propil -fenil- -3-N(CN)- ciclohexil-metil- 60 n-propil -fenil- -3-NH-C(0)- Fenil 61 n-propil -fenil- -3-NH-S02- f enil 67 n-propil -fenil- -3-NH-C(0)0- benzil 95 4- hidroxi-n-butil -fenil- -3-NH- ciclohexil-metil- 126 4- hidroxi-n-butil -fenil- -3-NH-S02- fenil 203 n-propil -ch2- fenil- -3-NH-S02- fenil 225 n-propil -fenil-3-CH2- -nh-so2- fenil 237 n-propil -fenil- -3-nh-so2- met il 238 n-propil -fenil- -3-NH-S02- isopropil 239 n-propil -fenil- -3-nh-so2- n-butil 240 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 3-tienil 241 n-propil -fenil- -3-nh-so2- 2-tienil 242 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 4-(3,5-dimetil-isoxazolil) 243 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2,4,6-trimetil-f enil 244 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 4-(3,5-dimetil-isoxazolil) 245 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-naftil 246 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 4-(metil-carbonil-amino)-fenil 247 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 4-benzo[2,3,1]-tiadiazolil 248 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2,5-dimetoxi-fenil 249 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 3,4-dimetoxi-fenil 28/117 250 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-(metil-sulfonil)-f enil 251 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-(5-(2-piridil)-tienil) 252 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 3-trifluorometoxi-f enil 253 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 1-(5-(dimetil-amino)-naftil) 254 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-(5-(3-(2-metil-tiazolil)-tienil)) 255 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-(5-(3-(5- trifluoro-metil)- isoxazolil)-tienil) 269 n-propil -fenil- -3-NH-S02- benzil 270 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 3-ciano-fenil 271 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 3-metoxi-fenil 272 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 4-metoxi-fenil 273 n-propil -fenil- -nh-so2- 2-metoxi-4- metil-f enil 274 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 1-naftil 275 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanil) 276 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 3-(2-metoxi-carbonil)-tienil) 277 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-trifluorometil-f enil 278 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-(5-(5-isoxazolil)-tienil)) 279 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 5-carboxi-2-metoxi-f enil 280 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 4-bifenil 281 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 1 -naftil-etil- 282 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 3-bromo-fenil 283 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 4-trifluorometoxi-f enil 284 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-(5-bromo-tienil) 285 n-propil -fenil- -3-NH-S02- 2-(4-fenil-sulfonil)-tienil 296 n-propil fenil-3-CH2- -NH- benzil 305 n-propil fenil-3-CH2- -NH- 3-hidroxi-benzil 335 n-propil fenil-3-CH2- -NH- 2-metoxi-benzil 340 n-propil fenil- -NH- 2,6-dimetoxi-benzil 29/117 3-CH2- 344 n-propil fenil-3-CH2- -NH- 2,4,6-trimetil-benzil 355 5- hidroxi-n-pentil -fenil- -3-NH-S02- -metoxi-4-metil-f enil 380 5- hidroxi-n-pentil -fenil- -3-NH-S02- f enil 383 5- hidroxi-n-pentil -fenil- -3-NH-S02- 2,4,6-trimetil-f enil 423 n-propil -fenil- -3-C(0)-NH- 2,4,6-trimetil-benzil 430 n-propil fenil-3-CH2- -NH- fenil-n-propil- 431 n-propil fenil-3-CH2- -NH- feniletil- 464 n-propil fenil-3-CH2- -N(CH3) - 2,4,6-trimetil-benzil 500 n-propil -fenil- -3-NH- 2,4,6-trimetil-benzil 501 n-propil -fenil- -3-NH- 4-metoxi-benzil 502 n-propil -fenil- -3-NH- 4-metoxi-benzil 507 n-propil -fenil- -3-NH- benzil 533 n-propil fenil-3-CH2- -NH-C(0)- 2,4,6-trimetil-f enil 729 n-propil -fenil- -3-NH- 4-metil-benzil 755 n-propil -fenil- -3-NH-C(0)- 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil

Quadro 8: Compostos da fórmula (III)

30/117 ID No R6 (L2) d R7 L3 R8 345 n- propil -S- -fenil- -3-NH- so2- f enil 385 n- propil ausente -fenil-2-CH2- ch2- -nh-so2- f enil 387 n- propil -(0)- -fenil- -3-NH- so2- f enil 397 n- propil ausente -fenil- -3-NH- so2- f enil 497 n- propil -S- -fenil- -3-NH- so2- 2,4,6- trimetil-fenil 31/117 0 Quadro 14 em baixo contém uma lista dos intermédios e produtos derivados representativos na preparação dos compostos da fórmula (III) da presente invenção.

Quadro 14: Intermédios ou Produtos Derivados yxx*p Cmpd #800 Cmpd #808 h rt Cmpd #801 Cmpd #80? H Cmpd #802 Cmpd #808' y ? π Cmpd #803 Cmpd #809 32/117

A presente invenção é ainda dirigida aos compostos da fórmula (CIII)

Em que R°, R6, R7, R8, R10, L2, L3, a, d, são como aqui definidos. 0 compostos da fórmula (CIII) são úteis como intermédios na preparação dos compostos da fórmula (III) da presente invenção.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "halogéneo" significará cloro, bromo, flúor e iodo.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "alquil" seja usado isolado ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias rectas e ramificadas. Por exemplo, radicais alquil incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, isopentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, e semelhantes. De modo semelhante, o termo "Ci-salquil" deve 33/117 incluir cadeias rectas e ramificadas compostas de um a oito átomos de carbono. 0 termo "alquil" pode ainda abranger radicais multivalentes onde indicado na especificação e reivindicações.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, "alcoxi" indicará um radical de oxigénio éter dos grupos alquil de cadeia recta ou ramificada acima descritos. Por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi e semelhantes.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termos "halogéneo substituído Ci-4alquil" e "Ci_4alquil halogenado", significarão um grupo de alquil de cadeia recta ou ramificada compreendendo de um a quatro átomos de carbono, em que o alquil é substituído por um ou mais, de preferência um a cinco, mais preferivelmente um a três átomos de halogéneo. De preferência, o halogéneo é seleccionado do grupo que consiste de cloro e fluoro.

De modo semelhante, o termos "halogéneo substituído Ci_ 4alcoxi" e "Ci_4alcoxi halogenado" significarão um grupo alcoxi de cadeira recta ou ramificada compreendendo de um a quatro átomos de carbono, em que o alcoxi é substituído por um ou mais, de preferência um a cinco, mais preferivelmente um a três átomos de halogéneo. De preferência, o halogéneo é seleccionado do grupo que consiste de cloro e fluoro.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "hidroxi substituído C4-4alqui!" significará uma cadeia recta ou ramificada de Ci-4alquil, em que o Ci_4alquil é substituído por um ou mais, de preferência um a três grupos hidroxi, mais preferivelmente um a dois grupos hidroxi. De maior preferência, o grupo Ci_4alquil é substituído por um grupo hidroxi. De preferência, em que o grupo Ci-4alquil tem 34/117 um átomo de carbono terminal, o grupo, o hidroxi está ligado no dito terminal do átomo de carbono.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "carboxi substituído Ci_4alquil" significará uma cadeia recta ou ramificada Ci-4alquil, em que o Ci_4alquil é substituído por um ou mais, de preferência um a três grupos carboxi, mais preferivelmente um a dois grupos carboxi. De maior preferência, o grupo Ci_4alquil é substituído por um grupo carboxi. De preferência, em que o grupo Ci_4alquil tenha um átomo de carbono terminal, o grupo carboxi está ligado no dito átomo de carbono terminal.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, "aril" fará referência a estruturas em anel aromáticas totalmente conjugadas, tais como fenil, naftil, e semelhantes.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, "C i_4 aralquil" significará qualquer grupo Ci_4alquil substituído por um grupo aril tal como fenil, naftil e semelhantes, por exemplo, benzil, feniletil, fenilpropil, naftilmetil, e semelhantes. Salvo indicação de contrário, o grupo "Ci_ 4aralquil" está ligado através da porção de alquil, por exemplo, feniletil- está ligado através do átomo de carbono terminal do grupo etil (ou seja fenil-CH2-CH2-) .

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "cicloalquil" significará qualquer sistema estável de anel saturado em ponte ou espiro-ligado. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, norboranil, adamantil, espiropentano, 2,2,2-biciclooctil, e semelhantes. Salvo indicação de contrário, os grupos "cicloalquil" não contêm heteroátomos N, 0 ou S. 35/117

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "carbociclil parcialmente insaturado' significará qualquer sistema estável em anel, em ponte, ou espiro-ligado que contém pelo menos um átomo de carbono que não faz parte de uma ligação insaturada (ou seja uma ligação dupla ou tripla) ou qualquer sistema de anéis em ponte ou espiro-ligado biciclico, policiclico, parcialmente aromático (por exemplo benzo-fundidos). Exemplos estáveis incluem, mas não são limitados a 1,2,3,4-tetrahidro-naftil, fluorenil, 9,10-dihidroantracenil, indanil, e semelhantes. Salvo indicação de contrário, os grupos "carbociclil parcialmente insaturados" não contêm heteroátomos N, O ou S.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, "heteroaril" significará qualquer estrutura em anel com cinco ou seis membros monociclica aromática que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste de O, N e S, contendo como opção um a três heteroátomos adicionais seleccionados independentemente do grupo que consiste de O, N e S; ou uma estrutura em anel de nove ou dez membros biciclica aromática que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste de 0, Ne S, contendo como opção um a quatro heteroátomos adicionais seleccionados independentemente do grupo que consiste de 0, N e S. 0 grupo heteroaril pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel de tal modo que o resultado é uma estrutura estável.

Exemplos de grupos adequados de heteroaril incluem, mas não são limitados a, pirrolil, furil, tienil, oxazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, furazanil, indolizinil, indolil, isoindolinil, indazolil, benzofuril, benzotienil, benzimidazolil, benzthiazolil, purinil, quinolizinil, quinolinil, 36/117 ftalazinil, pteridinil, heteroaril , piridil, cinnolinil isoquinolinil, isotiazolil, cinnolinil, quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinil, tetrazolil, triazolil, e semelhantes. Grupos de preferidos incluem furil, tienil, imidazolil triazolil, benzimidazolil e tetrazolil.

Como aqui usado, o termo "heterocicloalquil" siqnificará qualquer estrutura em anel de cinco a sete membros, monociclica, saturada ou parcialmente insaturado que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado do qrupo que consiste de 0, Ne S, contendo como opção um a três heteroátomos adicionais seleccionados independentemente do grupo que consiste de 0, Ne S; ou um sistema em anel de nove a dez membros biciclico, saturado, parcialmente insaturado ou parcialmente aromático (por exemplo benzo-fundidos) que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste de 0, Ne S, contendo como opção um a quatro heteroátomos adicionais seleccionados independentemente do grupo que consiste de 0, N e S. 0 grupo de heterocicloalquil pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel de tal modo que o resultado seja uma estrutura estável.

Exemplos grupos de heterocicloalquil estáveis incluem, mas não são limitados a, pirrolinil, pirrolidinil, dioxalanil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, dioxanil, morpholinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, indolinil, cromenil, 3,4-metilenedioxifenil, 2,3-dihidrobenzofuril, tetrahidropiranil, azepinil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxanil, e semelhantes. Grupos de heterocicloalquil preferidos incluem piperidinil, morpholinil, tetrahidropiranil (de preferência tetrahidropiran-2-il ou tetrahidropiran-6-il) e azepinil. 37/117 o termo

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, "espiro-heterociclil" significará qualquer estrutura em anel espiro-ligado em que a estrutura em anel espiro-ligada contém pelo menos um heteroátomo seleccionado de 0, S ou N. Exemplos estáveis incluem, mas não são limitados a 1,4-dioxaspiro[4.5]decil, l-oxa-4-azaspiro[4.5]decil, 1-tia-4azaspiro[4.5]decil, 1,4-diazaspiro[4.5]decil, 1,3- diazaspiro[4.5]dec-2-2nil e 1-oxa-zaspiro[4.5]dec-2-enil. Grupos preferidos de espiro-heterociclil incluem

(ou seja 1,4-dic dioxaspiro[4.5]decil)

Como aqui usado, a anotaçao indicará a presença de um centro estereogénico.

Quando um grupo especifico é "substituído" (por exemplo, cicloalquil, aril, heterocicloalquil, heteroaril, etc.), esse grupo pode ter um ou mais substituintes, de preferência de um a cinco substituintes, mais preferivelmente de um a três substituintes, de maior preferência de um a dois substituintes, seleccionados independentemente da lista de substituintes.

Que respeita a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais do que um dos tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes entre si.

Para dar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui dadas não são qualificadas com o termo "cerca de". Entende-se que sendo o termo "cerca de" usado explicitamente ou não, cada quantidade aqui mencionada é 38/117 dada para se referir ao valor real dado e é também dado para referir à aproximação a tal valor dado que seria razoável inferir na base do conhecimento normal da especialidade, incluindo aproximações devidas a condições de experiência e / ou de medição para um tal dado valor.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "solvente aprótico" significará qualquer solvente que não produz um protão. Exemplos estáveis incluem, mas não são limitados a DMF, dioxano, THF, acetonitrilo, piridino, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno, e semelhantes.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "grupo de saída" significará um átomo ou grupo carregado ou não carregado que sai durante uma reacção de substituição ou deslocação. Exemplos estáveis incluem, mas não são limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, e semelhantes.

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "grupo protector de nitrogénio" significará um grupo que pode estar ligado a um átomo de nitrogénio para proteger o dito átomo de nitrogénio de participar numa reacção e que pode ser removido facilmente depois da reacção. Grupos protectores de nitrogénio estáveis incluem, mas não são limitados a carbamatos - grupos de fórmula -C(0)0-R em que R é por exemplo metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2-CH-CH2-, e semelhantes; grupos amidos da fórmula -C(0)-R' em que RI é por exemplo metil, fenil, trifluorometil, e semelhantes; grupos derivados N-sulfonil da fórmula -S02-R" em que R" é por exemplo tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4- metoxibenzeno, e semelhantes. Outros grupos protectores de nitrogénio estáveis podem ser encontrados em textos tais como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. 39/117

Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "grupo protector de oxigénio" significará um grupo que pode estar ligado a um átomo de oxigénio para proteger o dito átomo de oxigénio de participar numa reacção e que pode ser removido facilmente depois da reacção. Exemplos estáveis incluem, mas não são limitados a metil, benzil, trimetilsilil, tert-butildimetilsilil, acetato, 1-etoxietil, e semelhantes. Outros grupos protectores de nitrogénio estáveis podem ser encontrados em textos tais como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis, John Wilev & Sons. 1991. segundo a nomenclatura normalizada usada ao longo desta revelação, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita em primeiro lugar, seguido pela funcionalidade adjacente no sentido do ponto de ligação. Assim, por exemplo, o substituinte "fenil-(Ci-C6alquil)-aminocarbonil-(Ci-C6alquil)-" diz respeito a um grupo da fórmula

Salvo indicação de contrário, a posição em que os grupos substituintes nos compostos da fórmula (I), fórmula (II) e fórmula (111) estão ligados ao núcleo 2-amino-quinazolina serão designados da seguinte maneira:

40/117

Abreviaturas usadas na especificação, especialmente nos Esquemas e Exemplos, são conforme se segue:

Ac CAN AD AgOAc BACE BH(OAc)3 BOC ou Boc (BOC)zO Cbz = DBU DCC DCE DCM DEA DEAD DIAD DIPE DIPCDI DIPEA ou DIEA DMA DMAP DME DMF DMSO dppf = EDC etilcarbodiimida EDCI etilcarbodiimide Et Et3N Et20

Acetil (ou seja -C(0)-CH3)

Acetonitrilo Doença de Alzheimer = Acetato de Prata β-secretase

Triacetoxi Borohidrido = t-Butoxicarbonil

Boc Anidrido Carbobenziloxi 1,8-iazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno N.N'-Diciclohexilcarbodiimida 1,2-Dicloroetano

Diclorometano dietilamina

Dietilazodicarboxilato Diisopropilazodicarboxilato Éter diisopropil = 1,3-Diisopropilcarbodiimida = Diisopropiletilamina N,N-Dimetilacetamida 4-N,N-Dimetilaminopiridino Dimetoxietano N,N-Dimetilformamida Dimetilsulfoxido 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno 1 -(3-Dimetilaminoproil)-3- hidrocloreto 1 -(3-Dimetilaminopropil)3- hidrocloreto Etil (-CH2CH3)

Trietilamina Éter dietil 41/117

EtOAc = Acetato dietil EtOH Etanol HOAc Ácido acético HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N", N"-

Tetrametil-Uronio Hexafluorofosfato HBTU = O-Benzotriazol-l-il-N, N, Ν' Ν'-

Te trame ti lurono hexafluorofosfato HEPES Ácido Sulfónico 4-(2-Hidroxietil)-1-Piperizina Etano HOBT ou HOBt 1-Hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografia liquida de alta pressão LAH Litio Alumínio Hidreto jiwave = Microonda MCPBA 2-(4-Cloro-2-metilfenoxi)ácido acético Me Metil MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol MeONH2HCI 0-metilhidroxilamina hidrocloreto MTBE Metil-terf-Butil Éter Na(OAc)3BH Sódio triacetoxiborohidreto NH40Ac Acetato de Amónio NMR Ressonância magnética nuclear OXONE® Sal Triplo Potássio Monopersulfafato Pd-C ou Pd/C Paládio sobre catalisador de carbono Pt-C ou Pt/C = Platina sobre catalisador de carbono Pd2 (OAc)2 Paládio(11)acetato Pd2(dba)3 = Tris(dibenzilideno acetona)dipaládio(0) Pd(dppf)CI2 Dicloro[l,l'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio

Pd(PPh3) 4 = tetraquistrifenilfosfina de paládio (0)

Pd (PCy3) 2CI2 paládio Diclorobis(triciclohexilfosfina) de PTSA ou p-TsOH = Ácido p-Toluenosulfónico Monohidrato q. s. Quanto basta 42/117

RP-HPLC

Cromatografia líquida de fase reversa de alta pressão RT ou rt

SPE t-BOC ou Boc

Temperatura ambiente Extracção de fase sólida Tert-Butoxicarbonil TDA-1

TEA

Tris(3,6-Dioxaheptil)amino Trietilamina

TEMPO

Radical livre 2,2,6,6-TetrametiM- piperidiniloxi

TFA

THF

TLC Ácido trifluoroacético

Tetrahidrofuran

Cromatografia de camada fina 0 termo "indivíduo" como aqui usado, diz respeito a um animal, de preferência um mamífero, de maior preferência um ser humano, que é ou que tenha sido alvo de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficiente" como aqui usado, significa aquela dose do composto activo ou agente farmacológico que resulta na resposta biológica ou médica num sistema de tecidos, animal ou humano, que está a ser procurado pelo investigador, veterinário, médico ou outro profissional clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou da desordem a ser tratada.

Como aqui usado, o termo "composição" é usada para abranger um produto composto dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinações dos ingredientes especificados ou nas quantidades especificadas

Quando os compostos segundo esta invenção tenham pelo menos um centro quiral, podem por isso existir como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centro quirais, eles podem ainda existir como diastereómeros. Deve ser 43/117 entendido que todos estes isómeros e misturas dos mesmos estão dentro do âmbito da presente invenção. De preferência, em que no composto da presente invenção está presente um enantiómero, o enantiómero está presente num excesso enant iomérico maior que ou igual a cerca de 80%, mais preferivelmente, num excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 90%, mais preferivelmente ainda, a um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 95%, mais preferivelmente ainda, a um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 98%, de maior preferência, a um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 99%. De modo semelhante, em que o composto da presente invenção é um diastereómero, o diastereómero está presente a um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 80%, mais preferivelmente, a um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 90%, mais preferivelmente ainda, a um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 95%, mais preferivelmente ainda, a um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 98%, de maior preferência, a um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 99%.

Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal devem ser incluidos na presente invenção. Para além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (ou seja, hidratos) ou solventes orgânicos vulgares, e tais solvatos devem também ser abrangidos na área desta invenção.

Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que na medida que um passo de reacção da presente invenção pode ser efectuado numa variedade de solventes ou sistemas de solventes, o dito passo da reacção pode também ser efectuado numa mistura de solventes ou sistemas de solventes adequados. 44/117

Quando os processos para a preparação dos compostos segundo a invenção resultam numa mistura de estereo-isómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, tais como cromatografia preparativa ou recristalização. Os compostos podem ser preparados em forma racémica, ou enantiómeros individuais podem ser preparados por síntese enantiospecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos nos seus enantiómeros componentes usando técnicas normalizadas, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sais com um ácido opticamente activo, tal como (-)-di-p-toluoil-D-ácido tartárico e / ou (+)-di-p-toluoil-L-ácido tartárico seguido por cristalização fraccional e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de esteres ou amidas diastereoméricas, seguido de separação cromatográfica e remoção do quiral auxiliar.

Como alternativa, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna quiral HPLC. Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e / ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido por meio dos grupos protectores convencionais, tais como os descritos em Protective Groups em Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protectores podem ser removidos numa fase posterior usando os métodos conhecidos na especialidade. A presente invenção inclui dentro do seu âmbito prodrogas dos compostos desta invenção. No geral, tais prodrogas serão derivados funcionais dos compostos que são convertidos facilmente in vivo no composto desejado. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo 45/117 "administrar" abrange o tratamento das diversas desordens descritas com o composto especificamente revelado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que converte no composto especificado em vivo após administração ao paciente. Os procedimentos convencionais para a selecção e preparação dos derivados de prodrogas estáveis são descritos, por exemplo, em Design da Prodruqs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Para uso na medicina, os ditos compostos desta invenção dizem respeito a "sais farmacológicamente aceitáveis" não tóxicos. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação dos compostos segundo esta invenção ou dos seus sais farmacológicamente aceitáveis. Sais dos compostos farmacológicamente aceitáveis apropriados incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados pela mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmacológicamente aceitável, tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disto, quando os compostos da invenção têm uma parte acídica, sais farmacológicamente aceitáveis dos mesmos podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou de potássio; sais metálicos de terras alcalinas, por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais quaternários de amónio. Assim, sais farmacológicamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dihidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, 46/117 hidrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Ácidos e bases que podem ser usados na preparação de sais farmacológicamente aceitáveis incluem os seguintes: Ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, amino ácidos acilatados, ácido adipico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenesulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, (+) - (IS)-camfor-10-ácido sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprilico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, etano-1,2-ácido disulfónico, ácido etanosulfónico, 2-hidroxi-ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-dlsulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, L-5 ácido piroglutâmico, ácido salicilico, 4-amino-ácido salicilico, ácido sebáico, ácido esteárico, 47/117 ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tânico, (+)-L-ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenosulfónico e ácido undecilénico; e bases incluindo amónio, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino): etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1 H-imidazola, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4—(2— hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amino secundário, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco. A presente invenção abrange ainda composições farmacológicas que contém um ou mais compostos da fórmula (III) com um transportador farmacológicamente aceitável. Composições farmacológica s que contém um ou mais dos compostos da invenção aqui descritos como ingredientes activos podem ser preparados pela mistura íntima do composto ou compostos com um transportador farmacológico de acordo como as técnicas convencionais de composição farmacológica . 0 transportador pode adoptar uma grande variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Assim para preparações líquidas orais tais como suspensões, elixires, e soluções, transportadores e aditivos apropriados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, apaladantes , conservantes, estabilizadores, corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, transportadores e aditivos apropriados incluem amidos, açucares, diluentes, granuladores , lubrificantes, ligantes, desintegrantes e semelhantes. Preparações sólidas orais podem ainda ser recobertas com substâncias tais como açucares ou podem ter uma capa entérica de modo a modular a absorção principal no local. Para administração parenteral, 48/117 o transportador geralmente consiste de água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar solubilidade ou conservação. Suspensões ou soluções injectáveis podem ainda ser preparadas usando transportadores aquosos juntamente com aditivos apropriados

Para preparar as composições farmacológicas desta invenção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente activo é misturado infimamente com um transportador farmacológico de acordo como as técnicas convencionais de composição farmacológica , podendo tal transportador ter uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intramuscular. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacológicos normais pode ser utilizado; assim, para preparações orais liquidas, tais como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, transportadores e aditivos apropriados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, apaladantes , conservantes, agentes de coloração e semelhantes; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, capletes, cápsulas de gel e comprimidos, transportadores e aditivos apropriados incluem amidos, açucares, diluentes, granuladores , lubrificantes, ligantes, desintegrantes e semelhantes. Graças à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma mais vantajosa de unidade de dosagem oral, nesse caso são empregues obviamente transportadores farmacológicos sólidos. Caso seja desejado, comprimidos podem ser recobertos com açúcar ou capa entérica usando técnicas normalizadas. Para parenterais, o transportador geralmente será composto de água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para fins tais como ajudar a solubilidade ou conservação, possam ser incluídos. Suspensões injectáveis podem também ser 49/117 preparadas, nesse caso podem ser usados transportadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes, como composições farmacológicas aqui citadas contém, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pó, injecção, colher de chá, e semelhantes, uma quantidade do ingrediente activo necessária para entregar uma dose eficiente como acima se descreve. como composições farmacológicas aqui citadas contém, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, injecção, supositório, colher de chá e semelhantes, de desde cerca de 0.1-1000 mg e podem ser administradas numa dosagem de desde cerca de 0.1-500 mg/kg/dia. No entanto, como as dosagens podem ser variadas segundo as necessidades dos pacientes, a gravidade da doença a ser tratada e o composto a ser usado. O uso de administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregue.

De preferência estas composições estão em formas de unidade de dosagem tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aerossóis ou sprays líquidos medidos, gotas, ampolas, dispositivos de auto-injecção ou supositórios; para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Como alternativa, a composição pode ser apresentada numa forma apropriada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal decanoato, pode ser adaptado para proporcionar uma preparação de depósito para injecção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um transportador farmacológico, por exemplo ingredientes convencionais de formação de comprimidos tais como amido de milho, lactose, sucrose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato bicálcio ou gomas, e outros 50/117 diluentes farmacológicos, por exemplo água, de modo a formar uma composição de pré formulação sólida que contém uma mistura homogénea do composto da presente invenção, ou um sal farmacológicamente aceitável do mesmo. Quando estas composições de pré-formulação são referidas como homogéneas, isto significa que o ingrediente activo é espalhado por igual através da composição de modo que a composição possa ser subdividida facilmente em formas de dosagem de eficiência iguais, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de unidade de dosagem do tipo acima descrito contendo desde 0.1 até cerca de 1000 mg, de preferência, desde cerca de 0.1 até cerca de 500 mg, do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou compostos de outro modo para proporcionar uma forma de dosagem que ofereça a vantagem de acção prolongada, por exemplo, o comprimido ou pílula pode ser composta de um componente de dosagem interior e um de dosagem exterior, sendo este segundo em forma de um envolvente sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite ao componente interior passar intacto para o duodeno ou ser de libertação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, incluindo tais materiais uma série de ácidos poliméricos com materiais tais como shellac, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas em que as composições novas da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem, soluções aquosas, xaropes de sabor adequado, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões com sabor com óleo comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como 51/117 elixires e veículos farmacológicos semelhantes. Agentes de dispersão ou suspensão apropriados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanth, acácia, alginato, dextran, sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina. 0 método de tratar desordens do sistema central nervosa descrito na presente invenção pode ainda ser efectuado usando uma composição farmacológica que contenha qualquer dos compostos como aqui definidos e um transportador farmacológicamente aceitável. A composição farmacológica pode conter entre cerca de 0.1 mg e 1000 mg, de preferência cerca de 50 a 500 mg, do composto, e pode ser constituído em qualquer forma apropriada para o modo de administração escolhido. Os transportadores incluem excipientes farmacológicos necessários e inertes, incluindo, mas não limitados a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, apaladantes, adoçantes, conservantes, tintas e revestimentos. As composições apropriadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, capletes, cápsulas (cada um incluindo formulações de libertação imediata, libertação temporizada e libertação sustentada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

De modo vantajoso, um ou mais dos compostos da presente invenção podem ser administrados em dose única diária, ou a dose total diária pode ser administrada em doses divididas em doses duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disto, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal pelo uso tópico de veículos intranasais apropriados, ou através de pensos aplicados na pele bem conhecidos aos conhecedores dessa especialidade. Para 52/117 administração na forma do sistema de entrega através da pele, a administração da dose será, obviamente, continua e não intermitente por meio do regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente activo da droga pode ser combinado com um transportador inerte, oral, não tóxico farmacológicamente aceitável tal como Etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejável ou necessários, podem ainda ser incorporados na mistura ligantes, lubrificantes, desintegrantes e agentes de coloração apropriados. ligantes aproriados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açucares naturais tais como glucose ou beta-lactose, com adoçantes, gomas sintéticas e naturais tais como acácia, tragacanth ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, agar, bentonite, goma xantan e semelhantes.

As formas liquidas em agentes de suspensão ou dispersão com sabores apropriados incluem gomas sintéticas ou naturais, como por exemplo, tragacanth, acácia, metil-celulose e semelhantes. Para administração parenteral são desejadas suspensões e soluções estéreis. Preparações isotónicas que geralmente contêm conservantes apropriados são usadas quando se deseja administração intravenosa.

Os compostos da presente invenção podem ainda ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. 53/117

Compostos da presente invenção podem ainda ser entregues pelo uso de anticorpos monoclonais como transportadores individuais, aos quais como moléculas do composto são acasalados. Os compostos da presente invenção podem ainda ser acoplados com polímeros solúveis como transportadores de droga alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de piran, poli-hidroxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-hidroxi-etil-aspartamida-fenol, ou polietil-eneoxidepolilisina substituído por resíduo palmitoil. Além disto, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em conseguir a libertação controlada da droga, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoesteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco de polímeros de hidrogels ligados em cruz ou antipáticos.

Compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições anteriores e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidas na especialidade sempre que seja necessário tratar desordens do sistema nervoso central. A dose diária dos produtos pode variar numa larga escala desde 0.01 a 1, 000 mg por adulto humano por dia. Para administração oral, as composições são de preferência fornecidas na forma de comprimidos que contém, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100,150,200, 250, 500 e 1000 miligramas do ingrediente activo para ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Uma quantidade eficiente da droga é geralmente fornecida a um nível de dosagem desde cerca de 0.01 mg/kg até cerca de 1000 mg/kg do peso corporal por dia. De preferência, a escala é desde cerca de 0.5 até cerca de 54/117 500 mg/kg do peso corporal por dia, de maior preferência, desde cerca de 1.0 até cerca de 250 mg/kg do peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia.

As dosagens óptimas a serem administradas podem ser determinadas facilmente pelos conhecedores da especialidade e variam com o composto especifico a ser usado, o modo de administração, a potência da preparação, o modo de administração e o avanço no estado da doença. Para além disso, factores associados com o paciente específico a ser tratado, incluindo a idade, peso, regime alimentar e a hora de administração, resultam na necessidade de ajustar as dosagens.

Compostos da fórmula (III) em que d é 1, podem ser preparados de acordo com o processo definido no Esquema 5.

(XXVI)

Esquema 5

Assim, um composto da fórmula (XXII) devidamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado 55/117 por métodos conhecidos, é reagido com um composto da fórmula (XXIII) devidamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em que W é seleccionado de -L3-R8 ou um grupo reactivo tal como NH2, CN, Br, OH e semelhantes; na presença de uma base tal como K2C03, Na2C03, CS2C03, TEA, DIPEA, piridino, e semelhantes, num solvente orgânico polar tal como DMF, DMA, e semelhantes, a uma temperatura elevada na ordem de desde cerca de 70°C até cerca de 150°C, de preferência a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 80°C até cerca de 100°C, de modo a se obter o composto da fórmula correspondente (XXIV).

Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que no passo do processo acima descrito, no composto da fórmula (XXII), o Cl pode ser substituído por F e reagido como acima se descreve, de modo a se obter o composto da fórmula (XXIV). O composto da fórmula (XXIV) é reagido com um composto da fórmula (XXV) devidamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, num solvente orgânico tal como DCE, DCM, THF, e semelhantes, na presença de um agente redutor tal como BH(OAc)3, NaCNBH3, e semelhantes, de modo a se obter o composto da fórmula correspondente (XXVI).

Como alternativa, o composto da fórmula (XXII) (ou o composto da fórmula (XXII) em que o Cl é substituído por F) é protegido, segundo métodos conhecidos, por exemplo como um acetal da fórmula (XXIX) 56/117

e depois reagido com um composto da fórmula (XXIII) devidamente substituído de modo a se obter a versão protegida correspondente do composto da fórmula (XXIV), que é então desprotegido e reagido com o composto da fórmula (XXV), de modo a se obter o composto da fórmula (XXVI) correspondente. 0 composto da fórmula (XXVI) é reagido com gás hidrogénio, na presença de uma catalisador tal como Pd sobre carbono (Pd/C), e semelhantes, num solvente prótico tal como metanol, etanol, e semelhantes, de modo a se obter o composto da fórmula (XXVII) correspondente. Como alternativa, o composto da fórmula (XXVI) é reagido com um agente redutor tal como cloreto estanoso, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetato de etilo, THF e semelhantes, ou num ácido tal como HCI concentrado, e semelhantes; ou com um agente de redução tal como zinco, na presença de uma fonte ácida tal como amónio cloreto, cálcio cloreto, HBr, e semelhantes, Num solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetato de etilo, e semelhantes, ou numa mistura de um solvente orgânico e água como um co-solvente, ou em ácido aquoso tal como ácido acético, e semelhantes, de modo a se obter o composto da fórmula (XXVII) correspondente. 0 composto da fórmula (XXVII) é reagido com brometo de cianogeno, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, tolueno, e semelhantes, de modo a se obter o composto da fórmula (XXVIII) correspondente. Como 57/117 alternativa, o composto da fórmula (XXVII) é reagido com 2-metil-2-tiopseudouréia, na presença de um ácido tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, e semelhantes, num solvente orgânico tal como butanol, e semelhantes, de modo a se obter o composto da fórmula (XXVIII) correspondente.

Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que onde W é -L3-R2, o composto da fórmula (XXVIII) é o composto da fórmula (III) correspondente.

Em que o composto da fórmula (XXVIII), W é outro que não -L3- R2, o composto da fórmula (XXVUI) é mais ainda reagido segundo métodos conhecidos de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (III).

Por exemplo, onde W é NH2, o composto da fórmula (XXVIII) é reagido com um aldeído ou ciclicocetona devidamente substituído, por exemplo um aldeído, um composto da fórmula R8-CHO ou uma ciclicocetona tal como ciclohexanona, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (III) em que L3 é -NH-.

Como alternativa, onde W é NH2, o composto da fórmula (XXVIII) é reagido com um ácido devidamente substituído, um composto da fórmula R8-C(0)-0H, segundo métodos conhecidos, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (III) em que L3 é -NH-C(O)-.

Como outra alternativa, onde W é NH2, o composto da fórmula (XXVIII) é reagido com um cloreto de sulfonil devidamente substituído, um composto da fórmula R8-S02-CI, ou um cloreto ácido devidamente substituído, um composto da fórmula R8-C(0)-CI, segundo métodos conhecidos, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (III) em que L3 é -NH-S02- ou -NH-C(O)-, respectivamente. 58/117

Ainda como outra alternativa, onde W é CN, o grupo ciano no composto da fórmula (XXVIII) é reduzido segundo métodos conhecidos, de modo a se obter o amino correspondente e depois além disso funcionalizado segundo métodos conhecidos, por exemplo, como o acima descrito.

Os compostos da fórmula (III) em que d é 1 podem como alternativa ser preparados segundo o processo definido no Esquema 6.

Esquema 6

Assim, um composto devidamente substituído da fórmula (XXIVa), um composto da fórmula (XXIV) em que W é um grupo reactivo tal como CN, NH2, Br, OH, e semelhantes, é reagido segundo métodos conhecidos, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (XXX).

Por exemplo, onde W é NH2, o composto da fórmula (XXIVa) é reagido com um aldeído ou ciclicocetona devidamente substituída, por exemplo um aldeído, um composto da fórmula R8-CHO ou uma ciclicocetona tal como ciclohexanona, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (XXX) em que L3 é -NH-.

Como alternativa, onde W é NH2, o composto da fórmula (XXIVa) é reagido com um ácido devidamente substituído, um composto da fórmula R8-C(0)-0H, segundo métodos conhecidos, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (XXX) em que L3 é -NH-C(O)-. 59/117

Como outra alternativa, onde W é NH2) o composto da fórmula (XXIVa) é reagido com um cloreto de sulfonil devidamente substituído, um composto da fórmula R8-S02-CI, ou um ácido cloreto devidamente substituído, um composto da fórmula R8-C(0)-CI, segundo métodos conhecidos, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (XXX) em que L3 é -NH-S02- ou -NH-C(O)-, respectivamente.

Como outra alternativa, onde W é CN, o grupo ciano no composto da fórmula (XXIVa) é reduzido segundo métodos conhecidos, de modo a se obter o amino correspondente e depois ainda funcionalizado segundo métodos conhecidos, por exemplo, como acima descrito.

Como outra alternativa, em que W é Br, o composto da fórmula (XXIVa) é reagido com um amino devidamente substituído, um composto da fórmula R8-NH2, ou um composto da fórmula R8-NH-RB , segundo métodos conhecidos, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (XXX) em que L3 é -NH-R8or R8— (R8) N-, respectivamente.

Como outra alternativa, em que W é OH, o composto da fórmula (XXIVa) é convertido para o triflato correspondente e depois reagido com um amino devidamente substituído, um composto da fórmula R8-NH2, ou um composto da fórmula R8-NH-Rb, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (XXX) em que L3 is-NH-R8 ou R8-(RB)N-, respectivamente.

Em que o composto da fórmula (XXIV) , W é Br ou OH, de preferência o composto da fórmula (XXIV) é reagido segundo o processo definido no Esquema 6. 0 composto da fórmula (XXX) é então substituído pelo composto da fórmula (XXIV) no processo definido no Esquema 5 acima, e reagido como se revela no Esquema 5 acima, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (III) . 60/117

Compostos da fórmula (III) em que d é 0 podem ser preparados segundo os processos definidos no Esquemas 5 e 6 acima ao substituir um composto devidamente substituído da fórmula (XXXI)

(XXXI) por um composto da fórmula (XXIV), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, por exemplo, o composto da fórmula (XXXI) pode ser preparado segundo o processo definido no Esquema 7.

Esquema 7

Assim, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXII), em que T é seleccionado de Cl, Br ou I, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com diborano pinacol (também conhecido como 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-61/117 [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil]), um composto conhecido, na presença de um catalisador tal como Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, e semelhantes, com uma base tal como carbonato de potássio, acetato de potássio, e semelhantes, num solvente orgânico, tal como DMSO, DME, e semelhantes, na ausência ou na presença de um solvente aquoso, tal como água, a uma temperatura elevada na ordem de desde cerca de 50°C até cerca de 130°C, de preferência a uma temperatura elevada na ordem de desde cerca de 80°C até cerca de 110°C, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (XXXIII). O composto da fórmula (XXXIII) é reagido com a composto devidamente substituído da fórmula (XXXIV) , em que E é Br ou I, e em que W é -L3-R8 ou um grupo reactivo apropriado tal como NH2, CN, Br, OH, e semelhantes, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, (Por exemplo conforme revelado em Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147), na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4 Pd(dppf)CI2, e semelhantes, na presença de uma base tal como Na2C03, K2C03, NaHC03, e semelhantes, numa mistura de um solvente orgânico tal como tolueno, DME, THF, MeOH, e semelhantes, e um solvente prótico tal como água, e semelhantes, a uma temperatura elevada na ordem de desde cerca de 60°C até cerca de 150°C, de preferência, a uma temperatura elevada na ordem de desde cerca de 100°C até cerca de 120°C, como opção na presença de irradiação por microondas, de modo a se obter o composto correspondente da fórmula (XXXI).

Os Exemplos que se seguem são apresentados para ajudar na compreensão da invenção, e não devem ser construídos de modo a limitar de qualquer modo a invenção apresentada nas reivindicações que a seguem. 62/117

Nos Exemplos que se seguem, alguns produtos de síntese estão indicados como tendo sido isolados como um resíduo. Será entendido por pessoas com conhecimentos normais da especialidade que o termo "resíduo" não limita o estado físico em que o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope e semelhantes.

Exemplo 1 3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-enilamina

3-Aminofenol (0.050mol) foi dissolvido em DMA (lOOmL). K2C03 (0.060mol) foi adicionado. 4-Cloro-2- dimetoximetil-1 -nitrobenzeno (0.050 mol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite a 100°C e depois durante 2 horas a 120°C. A mistura de reacção foi vazada para dentro de água e esta mistura foi extraída com éter diisopropil. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2C12:CH30H 100:0 (de modo a remover 4-cloro-2-dimetoximetil-l-nitrobenzeno não reagido) até 70:30) . As fracções desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter um resíduo.

Exemplo 2 N-[3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-benzenosulfonamida 63/117 Ν

Uma mistura de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)fenilamina (0.013mol) em THF (100 mL) e TEA (200 mL) foi mexida à temperatura ambiente e uma mistura de cloreto benzeno sulfonil (0.013 mol) Ao THF (50 mL) foi adicionado gota a gota, depois a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente e novamente durante a noite a 60°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi mexido em H20. Após a extracção com CH2CI2, a camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Biotage (eluente: CH2CI2 100%). As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 3 N- [3-(3-Formil-4-nitro-fenoxi)-fenil-benzenosulfonamida

Uma mistura de N-[3-(3-dimetoximetil-4-nitrofenoxi)-fenil]-benzenosulfonamida (0.0083mol) em THF (12mL) foi mexida à temperatura ambiente, depois 12N HCI (6mL) e água (6mL) foram adicionados e a mistura de reacção foi mexida durante 48 horas à temperatura ambiente. A mistura foi mexida em H20 e extraída com éter diisopropil. A camada 64/117 orgânica foi separada, lavada com uma solução 10% NaHCCh , novamente separada, seca, filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo obtido foi mexido em éter diisopropil, e depois o produto desejado foi filtrado e seca de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 4 N-[3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-fenil]-benzenosulfonamida

Sob N2, uma mistura de N-[3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-fenil]-benzenosulfonamida (0.0060 mol) e propilamina (0.0085 mol) em DCE (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente, depois NaBH(OAc)3.(0.0080 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução saturada de NaHCCU (50mL) foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado sobre filtro de gel de sílica (eluente: 98:2 CH2CI2: CH3OH) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 5 N- [3- ( 4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil] -benzenosulfonamida 65/117

Uma mistura de N-[3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil]-benzenosulfonamida (0.0045mol) em metanol (100 mL) foi hidrogenizada com 10% Pd/C (0.5g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (lmL). Depois de absorver o gás H2 (3 equiv. ) , a mistura de reacção foi filtrada sobre Dicalite e o filtrado foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 6 N-[3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-fenil]-benzenosulfonamida

Uma mistura de N-[3-(4-amino-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil]-benzenosulfonamida (0.0044mol) em etanol (50mL) foi mexida à temperatura ambiente e brometo de cianogeno (0.0064mol) foi adicionado, depois a mistura de reacção foi mexida e refluxada durante 4 horas. Após arrefecimento, o precipitado foi filtrado e foi mexido em CH3CN fervente com CH3OH. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com éter diisopropil e secos de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 7 66/117 3-(3-Dimetoximetil-4-nitrofenoxi)-benzonitrilo

Uma mistura de 3-hidroxibenzonitrilo (0.129 mol) em NiN-dimetil-acetamida (200 mL) foi mexida à temperatura ambiente e K2C03 (0.147 mol) foi adicionado, depois 4- cloro-2-dimetoximetil-l-nitrobenzeno (0.086 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi mexida durante 24 horas a 130°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi mexido em H20. Após a extracção com CH2CI2, a camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre um filtro de gel de sílica (eluente: CH2CI, 100 %). As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como resíduo.

Exemplo 8 3-(3-Formil-4-nitrofenoxi)-benzonitrilo

Uma mistura de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-benzonitrilo (0.068 mol) em água (55mL) foi mexida à temperatura ambiente, e depois 12N HCI (55mL) e THF (140mL) foram adicionados, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi 67/117 mexida em H20 e extraída com éter diisopropil. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução 10% NaHCCh , novamente separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi mexido em éter diisopropil, e depois o produto desejado foi filtrado e seco de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 9 3-(4-Nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-benzonitrilo

Sob N2, uma mistura de 3-{3-formil-4-nitrofenoxi)- benzonitrilo (0.056mol) e propilamina (0.059mol) em DCE (450mL) foi mexida à temperatura ambiente, e depois NaBH(OAc)3 (0.063mol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução saturada de NaHC03 foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre filtro de gel de sílica (eluente: 99:1 CH2CI2: CH3OH) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 10 3-(4-Amlno-3-propilaminometil-fenoxi)-benzonitrilo 68/117 1

Uma mistura de 3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)- benzonitrilo (0.045mol) em metanol (250mL) foi hidrogenizada com 10% Pd/C (2g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (2mL). Após absorção de gás H2 (3 equiv.), a mistura de reacção foi filtrada sobre Dicalite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: 98:2 CH2CI2: CH3OH) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 11 3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-benzonitrilo

Uma mistura de 3-(4-amino-3-propilaminometil-fenoxi)-benzonitrilo (0.032 mol) em etanol (400 mL) foi mexida à temperatura ambiente, e brometo de cianogeno (0.038 mol) foi adicionado, e depois a mistura de reacção foi mexida e refluxada durante 2 horas. Após o arrefecimento, o precipitado foi filtrado, lavado com éter diisopropil e seco de modo a se obter produto cru como um sólido. O filtrado foi evaporado e o resíduo obtido foi cristalizado de CH3CN: éter diisopropil, depois o precipitado foi filtrado, lavado com éter diisopropil, e 69/117 seco de modo a se obter uma colheita adicional do composto titular como um sólido. 70/117

Exemplo 12 [6-(3-Ciano-fenoxi)-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido carbâmico tert-butil ester

1

Uma mistura de 3-(2-amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-benzonitrilo (0.021mol) e TEA (2.5g) em THF (400mL) foi mexida a 5°C, depois t-butoxicarbonil anidrido (0.023mol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante o fim de semana à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado, depois o resíduo foi mexido em H20 e a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: 99:1 CH2CI2: CH3OH) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como resíduo.

Exemplo 13 [6-(3-Aminometil-fenoxi)-3-propil-3.4-dihidro-quinazolin-2-il]- ácido carbâmico tert-butil ester JO.

71/117

Uma mistura de [ 6-(3-ciano-fenoxi)-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido carbâmico tert-butil ester (0.0197mol) numa solução de amónio em metanol (250mL) foi hidrogenizada a 14°C com níquel Raney (lq) como um catalisador. Após absorção de gás H2 (2 equiv.), a mistura de reacção foi filtrada sobre Dicalite e o filtrado foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 14 [3-Propil-6-(3-[2.4.6-trimetil-benzilamino)-metil]-fenoxi)-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)- ácido carbâmico tert-butil ester

Sob N2, uma mistura de [6-(3-aminometil-fenoxi)-3-propil-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il]- ácido carbâmico tert-butil ester (0.0007mol) e 2,4,6-trimetil-benzaldeído (0.0007mol) em DCE (lOmL) foi mexida à temperatura ambiente, depois NaBH(OAc)3 (0.2g) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução saturada de NaHCCU foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Biotage (gradiente eluente: CH2C12: CH3OH) . As fracções mias puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo. 72/117

Exemplo 15 3-Propil-6-(3-[(2.4.6-trimetil-benzilamino)-metil]-fenoxi)- 3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamino

Uma mistura de (3-propil-6-(3-[(2,4,6-trimetil- benzilamino) -metil]-fenoxi)-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-ácido carbâmico tert-butil ester (0.00041 mol) em ácido trifluoroacético (lmL) e DCM (10 mL) foi mexida durante a noite à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi decomposto em éter diisopropil/CH3CN, depois o produto desejado foi filtrado e seco de modo a se obter o composto titular como um sólido.

mp 18 4.5 0 C

Exemplo 16 3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina

K2CO3 (0.085 mol) foi adicionado a uma mistura de 3-aminotiofenol (0.075mol) em DMA (150 mL) , depois 4-cloro-2-dimetoximetil-l-nitrobenzeno (0.050 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi mexida durante 2 horas a 80°C. H20 foi adicionada e a mistura foi extraída com éter 73/117 diisopropil. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 70:30 CH2CI2: hexano até 99:1 CH2C12: CH3OH) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um residuo que continha cerca de 10% de uma impureza. (O produto foi usado em passos posteriores sem mais purificação.)

Exemplo 17 N-[3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenil-benzenosulfonamida

Uma mistura de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina (0.0384mol) e TEA (0.0576mol) em THF (q.s.) foi mexida a 5°C, e cloreto benzenosolfunil (0.0384 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C, depois a mistura de reacção foi reagida à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo. (0 produto foi usado em passos posteriores sem mais purificação.)

Exemplo 18 N- [3-(3-Formil-4-nitro-fenilsulfanil)fenil-benzenosulfonamida 74/117

Uma mistura de N-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro- fenilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamida (0.027mol) em 12N HCI (25 mL), THF (75mL) e água (50mL) foi mexida durante a noite à temperatura ambiente, e depois a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de Na2CC>3 . 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 19 N-[3-(4-Nltro-3-propilaminometil-fenilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamida

Uma mistura de N-[3-(3-formil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamida (0.0027 mol), propilamina (0.003 mol) e NaBH(OAc) 3 (0.0041 mol) em DCE (60 mL) foi reagida durante a noite à temperatura ambiente. Depois uma solução 10% NaOH foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. O extracto foi seco (MgSCb) e depois purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: 1:0 até 7:1 CH2CI2: CH3OH) . As fracções do produto foram 75/117 recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 20 N-[3-(4-Amino-3-propilaminometil-fenilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamida

Uma mistura de N-[3-(4-nitro-3-propilaminometil- fenilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamido (0.0016 mol) em metanol (50 mL) foi hidrogenizada com 10% Pd/C (0.1 g) como um catalisador. Após absorção de gás H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo. (O produto foi usado em passos posteriores sem mais purificação.)

Exemplo 21 N-[3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamida

Uma mistura de N-[3-(4-Amino-3-propilaminometil-fenilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamida (0.0016 mol) e brometo de cianogeno (0.0020 mol) em etanol (q.s.) foi reagida durante a noite à temperatura ambiente e depois o solvente orgânico (EtOH) foi evaporado. O concentrado 76/117 obtido foi aquecido em EtOH e depois arrefecido. A mistura foi filtrada e o resíduo recolhido foi recristalizado de EtOH de modo a se obter o composto titular como um sólido.

mp 196.8-274°C

Exemplo 21A N-[2-(2-Bromo-fenil)-etil] - benzenosulfonamida

Cloreto benzenosulfonil (0.011 mol) foi adicionado lentamente gota a gota à temperatura ambiente a uma mistura de 2-bromofeniletilamino (0.01 mol) e TEA (0.013 mol) em THF (50 mL). Depois a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi lavado com H20 e extraído com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi mexido em éter dietil, depois o produto desejado foi filtrado e seco (vac.) de modo a se obter o composto titular como um óleo.

Exemplo 21B 2-Nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoaldeído

Uma mistura de Pd2(dba)3 (0.0007 mol) e triciclohexilfosfina (0.0029 mol) em dioxano seco (200 mL) foi mexida sob N2 durante 30 minutos e depois 2-nitro-4- 77/117 bromobenzoaldeído (0.040 mol), diborano pinacol (4, 4, 4', 4' ,5, 5, 5', 5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano) (0.044 mol), e acetato de potássio {0.060 mol) foram adicionados e a mistura de reacção foi mexida durante 16 horas sob N2 a 80°C. A mistura foi arrefecido à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi lavado com H20 e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna curta sobre gel de sílica (eluente 100% CH2CI2). As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi mexido em hexano, e depois o precipitado resultante foi filtrado e seco de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 21C N-[2-(3'-Formil-4'-nirto-bifenil-2-il)-etil] -benzenosulfonamida

Uma mistura de 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoaldeído (0.001 mol), N-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-benzenosulfonamida (0.0012 mol) e Pd(PCy3)2Cl2 (0.00005 mol) em DME (5 mL) e 1M Na2C03(2 mL) num tubo de ensaio foi mexida durante 3 horas a 80 °C, depois DME foi removida sob um fluxo de N2 e a mistura resultante foi extraída com CH2C12. A mistura foi filtrada através de Extrelut, e a camada orgânica foi seca com ar, depois o produto desejado foi isolado por síntese FAST de modo a se obter o composto titular como um resíduo. 78/117

Exemplo 21D N-[2-(4'-Nitro-3'-propilaminometil-bifenil-2-il)-etil]-benzenosulfonamida

NaBH(OAc)3 (0,0031 mol) foi adicionado a uma mistura de N- [2-(3'-formil-4’-nitro-bifenil-2-il)-etil]- benzenosulfonamida (0.0021 mol) e propilamina (0.0023 mol) em DCE (2 mL), e a mistura de reacção foi mexida durante a noite sob N2. O excesso de NaBH(OAc)3 foi decomposto com CH3OH, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Biotage (eluente 95:5 CH2CI2:CH3OH) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e depois o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 21E N- [ 2 - ( 41-Amino-31-propilaminometil-bif enil-2-il) -etil ] -benzenosulfonamida NHa

79/117

Uma mistura de N-[2-(4'-Nitro-3'-propilaminometil-bifenil-2-il)-etil]-benzenosulfonamida (0.00031 mol) em metanol (50 mL) foi hidrogenizada com 10% Pd/C (0.100 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0.5 mL). Após absorção de gás H2 (3 eguiv.) a mistura de reacção foi filtrada sobre Dicalite e o filtrado foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo, (0 composto foi usado sem mais purificação, imediatamente no passo de reacção seguinte).

Exemplo 21F N-[2-[2-(2-Amino-3-propil-3,4 - dihidro-quinzolin-6-il)- fenil]-etil]-benzenosulfonamida

Brometo de cianogeno (0.00034 mol) foi adicionado a uma mistura de N-[2-(4'-amino-3'-propilaminometil-bifenil-2-il)-etil]-benzenosulfonamida (0.00031 mol) em etanol (1 mL) em Fast-tube, e depois a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência. As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 22 80/117 ácido [3-(3-dimetoximetil-4-nitro-phenoxi)-fenil] carbâmico benzil ester

Uma mistura de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina (0.14 mol), preparada como no Exemplo 65, e éter diisopropil (0.16 mol) em DCM (1000 mL) foi arrefecido até 10°C, e ácido carbonoclorídrico fenilmetil ester (também conhecido como cloroformato de benzil) (0.16 mol) foi adicionado gota a gota, depois a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente e lavada com H20. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 100% CH2CI2). As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 23 [3-(3-Formil-4-nitro-fenoxi)-fenil]- ácido carbâmico benzil ester

81/117 12Ν HCI (33 mL) e água (66 mL) foram adicionados a uma mistura de [3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-ácido carbâmico benzil ester (0.14 mol) em THF (400 mL) e a mistura de reacção foi mexida durante 48 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com H20 (500 mL) e extraída 2 vezes com éter diisopropil. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada e o solvente foi evaporado. O produto resultante foi removido com uma espátula e seco em vácuo de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 24 [3-(4-Nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil]- ácido carbâmico benzil ester

Uma mistura de [3-(3-formil-4-nitro-fenoxi)-fenil]- ácido carbâmico benzil ester (0.038 mol) em DCE (300 mL) foi arrefecido num banho de gelo até 15°C, depois propilamina (0.042 mol), seguido de NaBH(OAc)3 (0.057 mol) que foi adicionado em porções. A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente e a mistura foi lavada com uma solução saturada de NaHC03 . A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: 90:10 CH2CI2: CH30H) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, depois co-evaporado com tolueno de modo a se obter o composto titular como um resíduo. 82/117

Exemplo 25 [3-(4-Amino-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil]- ácido carbâmico benzil ester

Uma mistura de [3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)- fenil]-ácido carbâmico benzil ester (0.033 mol) em THF (200 mL) foi hidrogenizada com 10% Pt/C (2 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (2 mL) . Após absorção de gás H2 (3 equiv.), a mistura de reacção foi filtrada através de Dicalite, e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 90:10 CH2C12: (CH3OH:NH3) ) . As fracções do produto foram recolhidas, e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um óleo. 83/117

Exemplo 26 [3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-fenil]-ácido carbâmico benzil ester .0,

Uma mistura de [3-(4-Amino-3-propilaminometil-fenoxi)- fenil]- ácido carbâmico benzil ester (0.032 mol) e brometo de cianogeno (0.035 mol) em etanol (250 mL) foi mexida e refluxada durante 2 horas, depois a mistura de reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi convertido na sua base livre com uma solução de NaOH e a mistura resultante foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada e o solvente foi evaporado, depois o resíduo foi mexido em éter diisopropil, filtrado e seco em vácuo de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 27 [6-(3-benziloxicarbonilamino-fenoxi)-3-propil-3,4-dihidro-quinzoli-2-il]-ácido carbâmico tert-butil ester

Uma mistura de [3-(2-amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-fenil]-ácido carbâmico benzil ester (0.011 mol) em 84/117 DCM (100 mL) foi arrefecida até 5°C. Depois, uma solução de f-butoxicarbonil anidrido (0.013 mol) em DCM (20 mL) foi adicionada gota a gota, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Mais t- butoxicarbonil anidrido (q.s.) foi adicionado e a mistura resultante foi mexida durante 3 horas a 30°C. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi mexido em éter diisopropil. Por fim, o precipitado resultante foi filtrado e seco em vácuo de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 28 [6-(3-Amino-fenoxi)-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido carbâmico tert-butil ester

Uma mistura de [6-(3-benziloxicarbonilamino-fenoxi)-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido carbâmico tert-butil ester (0.008 mol) em metanol (150 mL) foi hidrogenizada com 10% Pd/C (1 g) como um catalisador. Após absorção de gás H2 (1 equiv.), a mistura de reacção foi filtrada sobre Dicalite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi mexido em éter diisopropil e o precipitado resultante foi filtrado e seco de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 29 [3-Propil-6-[3-(2,4,6-trimetil-benzilamino)-fenoxi]-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il)-ácido carbâmico tert-butil ester 85/117

2,4,6-Trimetil-benzaldeído (0.0005 mol) foi adicionado a uma mistura de [ 6-(3-amino-fenoxi)-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido carbâmico tert- butil ester (0.0005 mol) em DCE (3 mL) e a mistura foi mexida durante 5 minutos à temperatura ambiente, e depois NaBH(OAc) 3 (0.0006 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. O excesso de NaBH(OAc)3 foi decomposto com CH30H, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna Biotage (eluente: 100% CH2CI2) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e depois o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 30 3-Propil-6-[3-(2,4,6-trimetil-benzilamino)-fenoxi]-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamino 86/117

Uma mistura de {3-propil-6-[3-(2,4,6-trimetil- benzilamino)-fenoxi]-3,4-dihidro-quinazolin-2-il}- ácido carbâmico tert-butil ester (0.0001 mol) em 10% TFA em DCM (6 mL) foi mexida num tubo de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente e depois o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi cristalizado a partir de CH3CN, e depois o produto desejado foi filtrado, lavado com éter diisopropil e seco em vácuo de modo a se obter o composto titular como um sólido.

mp 238 °C

Exemplo 31 3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina

K2C03 (0.17 mol) e depois 4-cloro-2-dimetoximetil-l-nitro-benzeno (0.1 mol) foi adicionado a uma solução de 3-amino-fenol (0.15 mol) em DMA (200 mL) e a mistura de reacção foi 87/117 mexida a 130°C durante 24 horas. A mistura foi vazada para dentro de água e extraída com éter diisopropil. 0 extracto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2:CH30H 100:0 até 65:35). As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 32 3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina

3-Amino-fenol (0.050 mol) foi dissolvido em DMA (100 ml). K2CO3 (0.050 mol) foi adicionado. 4-Cloro-2-dimetoximetil-1-nitro-benzeno (0.050 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi mexida durante a noite a 100°C, e depois durante 2 horas a 120°C. A mistura de reacção foi vazada para dentro de água e esta mistura foi extraída com éter diisopropil. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2:CH30H 100:0 (de modo a remover o material de iniciação) até 70:30). As fracções desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 33 88/117

Ciclohexil-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-amino

Nd

o2n 3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina (0.0125 mol) foi dissolvedo em DCE (150 mL) , e ciclohexanona (0.0125 mol) foi adicionada, seguida de NaBH(OAc)3 (0.0187 mol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Mais algum NaBH(OAc)3 foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução de 10% NaOH (150 mL) foi adicionada, e esta mistura foi extraída com éter diisopropil. A camada orgânica separada foi seca (MgSCg) e filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: 20:80 até 5:95 hexano: CH2CI2) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 34

Ciclohexil-[3'(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-ácido carbâmico benzil ester

Uma mistura de ciclohexil-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-amino (0.00868 mol) e Na2CC>3 (0.02083 mol) em H20 (15 mL) e THF (75 mL) foi mexida a 5°C. Uma solução 89/117 de cloroformato de benzil (0.0104 mol) em THF (25 mL) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos a 5°C. A mistura de reacção resultante foi mexida durante 21 horas à temperatura ambiente. Esta mistura foi extraída com éter diisopropil. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0.00633 mol A) foi reagido novamente com cloroformato de benzil (1.3 g, 0.0076 mol) e TEA (1.53 g, 0.0152 mol) em DCM (70 mL) sob as mesmas condições que as acima citadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: 95:5 CH2CI2: hexano) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 35

Ciclohexil-[3-(3-formil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-ácido carbâmico benzil ester

Ciclohexil-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-ácido carbâmico benzil ester (0.0027 mol) foi dissolvido em THF (12 mL). Água (6 mL) e 12N HCI (3 mL) foram adicionados e a mistura de reacção foi mexida durante 42 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada. Esta mistura foi extraída com éter diisopropil. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de 10% NaHC03 e depois com água, seca (MgS04) e filtrada. O solvente foi depois evaporado de modo a se obter um resíduo que foi usado no passo de reacção seguinte sem mais purificação. 90/117

Exemplo 36

Ciclohexil-[3-4-nitro-3- propilaminometil-fenoxi)-fenil]- ácido carbâmico benzil ester

Uma mistura de propilamina (0.00356 mol) em DCE (70 mL) foi mexida à temperatura ambiente. Ciclohexil-[3-(3-formil-4-nitro-phenoxi)-fenil]-ácido carbâmico benzil ester (0.00274 mol) foi adicionado. NaBH(OAc)3 (0.00438 mol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução de 10% de NaOH foi adicionada e esta mistura foi extraída com éter diisopropil A camada orgânica separada foi seca (MgSCg) , filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: 100:0 até 96:4 CH2Cl2:CH3OH ) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 37 [3-(4-Amino-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil]-ciclohexil-ácido carbâmico benzil ester

91/117

Uma mistura de ciclohexil-[3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil]-ácido carbâmico benzil ester (0.00181 mol) em metanol (50 mL) foi hidrogenizada com 5% Pt/C (0.5 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (1 mL) . Após absorção do H2 (3 eguiv) , o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo, que foi usado em reacções posteriores sem mais purificação.

Exemplo 38 [3- (2-Amlno-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-fenil]-ciclohexil-ácido carbâmico benzil ester

Uma mistura de [3-(4-amino-3-propilaminometil-fenoxi)- fenil]-ciclohexil-ácido carbâmico benzil ester (0.0018 mol) e brometo de cianogeno (0.00234 mol) em etanol (60 mL) foi mexida e refluxada durante 3 horas e depois foi arrefecida. 0 solvente etanol foi evaporado. 0 resíduo foi triturado sob diisopropil éter e etanol, filtrado, e seco de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 39

Ciclohexilmetil-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-amino 92/117

A reacção foi completada sob N2. Ciclohexanocarboxaldeído (0.01 mol) e depois NaBH(OAc)3 (0.015 mol) foram adicionados a uma solução de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina (0.01 mol) em DCE (130 mL). A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente e lavada com uma solução saturada de NaHC03 . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada, e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um residuo.

Exemplo 40 5-[3-(Ciclohexilmetil-amino)-fenoxi]-2-nitro-benzoaldeído

12N HCI (2 mL) e H20 (4 mL) foram adicionados a uma mistura de ciclohexilmetil-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)- fenil]-amino (0.0055 mol) em THF (17 mL) , e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. H20 foi adicionado, e a mistura foi extraída com éter diisopropil. A camada orgânica foi lavada com uma solução de 10% NaHC03 , seca (MgS04), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna curta (eluente: 100% CH2CI2) . As fracções mais 93/117 puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um residuo.

Exemplo 41

Ciclohexilmetil-[3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil]-amino

NaBH(OAc)3 (0.0080 mol) foi adicionado a uma mistura de propilamina (0.0054 mol) e 5-[3-(ciclohexilmetil-amino)-fenoxi]-2-nitro-benzoaldeído (0.00054 mol) em DCE (100 mL). Depois a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente e lavada com uma solução saturada de NaHCC>3 . A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg), e filtrada, e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 100% CH2CI2) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um residuo.

Exemplo 42 2-Amino-5-[3-[(ciclohexilmetil)amino]fenoxi]-N-propil-benzoenometamina

94/117

Uma mistura de ciclohexilmetil-[3-(4-nitro-3- propilaminometil-fenoxi) -fenil]-amino (0.0037 mol) em metanol (50 mL) foi hidrogenizado com 10% Pd/C (0.5 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0.5 mL) . Após absorção do H2 (3 equiv.), a mistura de reacção foi filtrada sobre Dicalite e o filtrado foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 98:2 CH2CI2: CH3OH) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um residuo.

Exemplo 43 6-[3-(Ciclohexilmetil-amino)-fenoxi]-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamino e [3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-qulnazolin-6-iloxi)-fenil]-ciclohexilmetil-cianamide

Exemplo 44 3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-benzonitrilo 95/117 ">3

Uma mistura de 3-cianofenol (0.38 mol) em etanol (600 mL) foi mexida à temperatura ambiente e K2C03 (0.29 mol) foi adicionado. 5-fluoro-2-nitrobenzoaldeido (0.18 mol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida e refluxada durante 4 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi mexido em água e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado sob éter diisopropil, e depois os sólidos formados foram filtrados e secos de modo a se obter o composto titular.

Exemplo 45 3-(3-Formil-4-nitro-fenoxi)-benzonitrilo

Uma mistura de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-benzonitrilo (0.068 mol) em THF (140 ml) foi mexida à temperatura ambiente, depois 12N HCI (55 ml) e água (55 ml) foram adicionados e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi mexida em H20 e extraída com DIPE. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de 10% de NaHC03 , novamente separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo obtido foi 96/117 mexido em DIPE, depois o produto desejado foi filtrado e seco de modo a se obter o composto titular como um residuo.

Exemplo 46 3-(4-Nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-benzonitrilo

CN 02N A reacção que se segue foi completada sob N2. Uma mistura de 3-(3-formil-4-nitro-fenoxi)-benzonitrilo (0.056 mol) e propilamina (0.059 mol) em DCE (450 ml) foi mexida à temperatura ambiente, depois NaBH(OAc)3 (0.063 mol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução saturada de NaHC03 foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado sobre filtro de gel de silica (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um residuo.

Exemplo 47 3-(4-Amino-3-propilaminometil-fenoxi)-benzonitrilo

Uma mistura de 3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-benzonitrilo (0.045 mol) em metanol (250 ml) foi hidrogenizada com 10% Pd/C (2 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (2 ml). Após absorção do H2 (3 equlv.), a mistura de reacção foi filtrada sobre 97/117

Dicalite e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular, como um resíduo.

Exemplo 48 3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-benzonitrilo

CN

Uma mistura de 3-(4-Amino-3-propilaminometil-fenoxi)- benzonitrilo (0.032 mol) em etanol (400 ml) foi mexida à temperatura ambiente e brometo de cianogeno (0.038 mol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida e refluxada durante 2 horas. Após arrefecimento, o precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e seco de modo a se obter o composto título. O filtrado foi evaporado e o resíduo obtido foi cristalizado de CH3CN/DIPE, depois o precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e seco de modo a se obter resíduo

Exemplo 49 3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi) - ácido benzóico

O

Uma mistura de 3-(2-amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-benzonitrilo (0.0013 mol), preparada como se 98/117 descreve no Exemplo 75, em H2SO4 concentrado (5 mL) e água (5 mL) foi mexida e refluxada durante 2 horas. A mistura de reacção foi depois arrefecida, e os sólidos resultantes foram filtrados. 0 resíduo de filtrado obtido foi lavado com água gelada e seco de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 50 3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-benzoil cloreto o.

Uma mistura de 3-(2-amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)- ácido benzóico (0.0009 mol) em SOCI2 (2 mL) e DCM (10 mL) foi mexida durante 2 horas à temperatura ambiente e depois o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi mexido em tolueno e o solvente foi evaporado novamente de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 51 3-(2-Amino-3-propil-3,.4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetil-benzil)-benzamida o

Uma mistura de 3-(2-amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi) -benzoil cloreto (0.0008 mol) em DGM (20 mL) foi mexida a 0°C e 2,4,6-trimetil-benzilamina (0.0013 mol) foi 99/117 adicionado. Depois TEA (q.s.) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente. A mistura foi mexida em H20 e a camada orgânica foi separada. A camada que ficou foi lavada novamente com H20, depois a camada orgânica foi separada, seca, e filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gradiente eluente: CH2C12: (CH3OH: NH3) ) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi triturado sob éter diisopropil:: CH3CN, e depois os sólidos resultantes foram filtrados e secos de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 52 4-Cloro-2- dimetoximetil -1-nitro-benzeno

Cl

Uma mistura de 5-cloro-2-nitro-benzoaldeído (0.0792 mol), trimetoxi-metano (0.126 mol) e PTSA (0.00079 mol) em metanol (80m) foi refluxado até o 5-cloro-2-nitro-benzoaldeído ter reagido totalmente. A mistura foi arrefecida, Na2C03 foi adicionado e mexido durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida de modo a se obter o composto titular como um resíduo. 100/117

Exemplo 53 3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina

NH2 K2C03 (0.085 mol) foi adicionado a uma mistura de 3-aminobenzenotiol (0.075 mol) em DMA (150 mL) . Depois 4-cloro-2-dimetoximetil-l-nitrobenzeno (0.050 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi mexida durante 2 horas a 80°C. H20 foi adicionada e a mistura foi extraída com éter diisopropil. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 70:30 CH2Cl2/hexano até 99:1 CH2CI2: CH3OH) . As fracções do produto foram recolhidas, e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 54 N-[3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamida

Uma mistura de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina (0.0384 mol) e TEA (0.0578 mol) em THF (q.s.) foi arrefecida até 5°C, e fenil sulfonil cloreto (0.0384 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C. Depois, a mistura de reacção foi reagida à temperatura ambiente, e purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2) . As fracções do produto foram recolhidas e o 101/117 solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 55 N- [3 - (3-Formil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenil] -benzenosulfonamida

Uma mistura de N-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro- fenilsulfanil)-fenil]- benzenosulfonamida (0.027 mol) em 12N HCI (25 mL) , THF (75 mL), e água (50 mL) foi mexida durante a noite à temperatura ambiente, e depois a mistura foi extraída com EtOAc. O extracto foi lavado com H20 e depois com uma solução saturada de Na2C03 . O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 56 N-[3-(3-Formil-4-nitro-benzeno-sulfinil)-fenil] -benzenosulfonamida

Uma mistura de N-[3-(3-formil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-benzenosulfonamida (0.0034 mol) e ácido 3-Cloro-peroxibenzóico (também conhecido como MCPBA ou ácido meta-102/117 cloroperbenzóico) (0.7 g; 75%) em CHCI3 (q.s.) foi mexida durante 4 horas à temperatura ambiente. Depois uma solução de NaHC03 foi adicionada, e a mistura de reacção foi mexida. A camada orgânica foi separada, seca, e filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre Biotage (gradiente eluente: CH2C12: CH3OH) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas, e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 57 N- [3-(4-Nitro-3-propilaminometil-benzeno-sulfinil) -fenil] -benzenosulfonamida

A reacção seguinte foi executada sob N2. Uma mistura de N-[3-(3-formil-4-nitro-benzeno-sulfinil)-fenil]-benzenosulfonamida (0.0023 mol) e propilamina (0.0025 mol) em DCE (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente e NaBH(OAc)3 (0.8 g) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente, e depois uma solução de NaHC03 foi adicionada. A camada orgânica foi separada, seca, e filtrada, e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 58 N [3 (4 Amino 3-propilaminometil-benzeno-sulfinil)-fenil]- benzenosulfonamida 103/117 ο

Uma mistura de N-[3-(4-nitro-3-propilaminometil-benzeno-sulfinil)-fenil]-benzenosulfonamida (0-0019 mol) em metanol (100 mL) foi hidrogenizada com 10%Pd/C (0.5 g) como um catalisador. Após absorção de H2 (3 equiv.), a mistura de reacção foi filtrada sobre Dicalite, e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi filtrada sobre gel de sílica (eluente: 95:5 CH2C12: CH30H) , e depois as fracções mais puras do produto foram recolhidas, e o solvente foi evaporado de modo a se obter o composto titular como um resíduo.

Exemplo 59 N-[3-(2-Amino3-propil-3,4-dihidro-quinazolina-6-sulflnil)-fenil]-benzenosulfonamida

O

Uma mistura de N-[3-(4-amino-3-propilaminometil-benzeno-sulfinil)-fenil]-benzenosulfonamida (0.00090 mol) e brometo de cianogeno (0.00094 mol) em etanol (30 mL) foi mexida durante a noite à temperatura ambiente, e depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado sob éter diisopropil, e os sólidos foram filtrados. O resíduo foi convertido na base livre com uma solução de NaOH . A mistura foi extraída com CH2CI2, mas o produto continuou na camada aquosa e assim a mistura foi dessalada com NaCI de modo a se obter um óleo. O solvente foi decantado e o óleo que ficou foi triturado sob CH3CN. Os sólidos resultantes foram filtrados, 104/117 lavados com éter diisopropil, e secos de modo a se obter o composto titular como um sólido.

Exemplo 60 ENSAIO BACE-1

Os seguintes reagentes normalizados foram usados neste ensaio: Citrato tri-sódio dihidrato (Sigma), Ácido cítrico monohidrato (Merck), PEG8000 (Sigma), MCA-substrato (Bachem), β-secretase (BACE) (Panvera), placa Zwart de 96 cavidades (Costar (Elscolab)), StatVal (Bachem). A seguinte solução reagente compensadora de ensaio normalizada foi preparada e usada neste ensaio: 0.05 M, pH 5.0 mistura de citrato tri-sódio dihidrato (9.56g), ácido cítrico monohidrato (3.68g) e PEG8000 (0.50g). A solução de caldo MCA-substrato foi preparada pela mistura de lOg MCA-substrato com 5 mL DMSO para uma concentração de solução final de 2.0 mg/mL A solução de trabalho do substrato foi preparado pela mistura de 0.1 mL substrato em 1.90 mL de reagente compensador de ensaio para a concentração final de 0.05 mM. A solução de trabalho β -secretase (BACE) foi preparada pela mistura de 8yL BACE em 2 mL de reagente compensador de ensaio para uma concentração final de 10yg/mL.

Compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO a diversas concentrações na ordem de 3.3xlCT3 até 1.5xlO“6M. O procedimento de análise durante este ensaio foi como se segue. 60 yL de reagente compensador foi colocado com vareta em cada cavidade de uma placa com 96 cavidades. Em cada cavidade foi depois colocada com vareta lyL do composto de ensaio na concentração seleccionada. A cada cavidade foi depois adicionado 20yL da β-secretase solução 105/117 de trabalho e 20pL da MCA solução de caldo de substrato. Cada cavidade foi misturada durante alguns segundos e depois o T0 foi medido com fluoroscan Ex320/Em405. As placas foram então incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente e ο T60 medido com fluoroscan Ex320/Em405. 0 procedimento durante o blank foi como se segue. 80 pL de reagente compensador foi colocado com vareta em cada cavidade para ser usado como controlo blank. A cada cavidade foi depois adicionado 1 pL de DMSO e 20 pL de solução MCA-substrato em cada cavidade. O T0 foi medido com fluoroscan Ex320/Em405, a placa foi incubada 1 hora à temperatura ambiente e ο T60 foi depois medido com fluoroscan Ex320/Em405. O procedimento durante o controlo positivo foi como se segue. 60 pL de reagente compensador de ensaio foi colocado com vareta em cada cavidade para ser usado como um controlo positivo. A cada cavidade foi depois adicionado 1 pL de DMSO, 20 pL de solução de trabalho BACE e 20 pL de 10 MCA-solução de caldo de substrato. O T0 foi medido com fluoroscan Ex320/Em405, a placa foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente e ο T60 foi depois medido com fluoroscan Ex320/Em405.

Para os compostos de ensaio medidos a concentrações múltiplas, os valores medidos de T0 e T60 foram usados para calcular um valor de IC50 usando-se Software Graphpad (ou PIR) .

Exemplo 61 ENSAIO BACE-2

Os seguintes reagentes foram usados neste ensaio: acetato de sódio, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, FS1 substrato [R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcilK)R], β-secretase (BACE) 106/117 (Panvera), e placa de 96 cavidades (HE microplate, Molecular Devices).

Os seguintes reagentes compensadores de ensaio foram preparados e usados neste ensaio: (1) reagente compensador de ensaio de enzima (0.05 M acetato de sódio, pH5,0.1 % PEG8OO0 (w/v)), (2) reagente compensador de ensaio de substrato (0.05 M acetato de sódio, pH5), e (3) veiculo de composto (30% DMSO em 50 mM HEPES, pH 7.4). A solução FS1 - de caldo de substrato foi preparada em DMSO como uma solução 10 mg/mL. A solução de trabalho FS1-substrato foi preparada pela diluição de 10 mg/mL de solução de caldo com reagente compensador de ensaio de substrato a uma concentração final de 300 yg/mL. A solução de trabalho β-secretase (BACE) foi preparada pela diluição de 0.83 mg/mL BACE solução de caldo com reagente compensador de ensaio de enzima a uma concentração final de 4yg/mL.

Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO a lOmM. Os compostos foram ainda diluídos em veículo de composto até diversas concentrações na ordem de 675 μΜ até 13.5nM (13.5 x concentração final de composto em placa Kl). O procedimento durante este ensaio foi como se segue: 15 yL de solução de trabalho BACE foram colocados com vareta em cada cavidade de uma placa com 96 cavidades. Em cada cavidade foi depois colocado com vareta 2 yL do composto de ensaio na concentração seleccionada. O composto de ensaio e BACE foram depois misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. A cada cavidade foi depois adicionado 10yL da FS1 substrato de solução de trabalho. A fluorescência para cada cavidade foi depois medida num fluorómetro Polarstar (Ex 390nm/Em 520 nm) 107/117 durante 20 minutos à temperatura ambiente, sendo a fluorescência lida a intervalos de 1 minuto. O procedimento durante o controlo positivo foi como se segue: 15 yL de solução de trabalho BACE foi colocado com vareta em cada cavidade a ser usada como um controlo positivo. Em cada cavidade foi depois colocado com vareta 2yL do veiculo. O veiculo e BACE foram depois misturados com a vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. A cada cavidade foi depois adicionado 10pL de FS1 substrato solução de trabalho. A fluorescência foi depois medida num fluorómetro Polarstar (Ex 390nm/Em 520 nm) durante 20 minutos à temperatura ambiente, sendo a fluorescência lida a intervalos de 1 minuto.

Para compostos de ensaio, medidos com concentrações múltiplas, os valores medidos de T0 e T6o foram usados para calcular um valor IC50 usando-se Software Graphpad (ou PIR) . Para os compostos de ensaio, inibição Ki foi determinada como se segue: durante cada concentração de composto e controlo positivo, a taxa de clivagem do substrato (Va, em que i = concentração do composto em μΜ) foi determinada como Δ Fluorescência/Δ tempo (minuto). As taxas de clivagem (Vi) foram traçadas como uma função da concentração inibidora em μΜ [I] . O Ki foi depois determinado ao adaptar-se a equação que se segue ao gráfico de [I] vs Vi Y=aVmax/ (50 + 24* (1+X/Ki) ) ,

Em que 50 = concentração de substrato (μΜ) e 24 = Km de substrato (μΜ).

Os compostos representativos da presente invenção foram ensaiados segundo os procedimentos descritos nos Exemplos 158 e 159 acima com valores medidos de IC50 e Ki como indicados no Quadro 15 em baixo. O procedimento usado para 108/117 determinar um valor específico é definido entre parênteses na fila de cabeçalho (por exemplo (158) indica que os valores IC50 naquela coluna foram determinados usando o procedimento descrito no Exemplo 60.

Quadro 15: Resultados de Ensaio BACE in vitro ID NO. IC50 yM (158) IC50 yM (159) Kl yM (159) 44 6.1 3.3 49 0.80 2.8 0.84 53 1.0 6.8 0.82 55 0.28 2.4 0.79 56 0.97 5.4 0.77 60 5.6 61 0.20 0.44 0.23 67 0.68 3.9 0.81 95 0.31 126 0.24 203 4.7 225 2.9 237 >10 238 8.9 239 0.35 240 0.89 241 0.49 242 >10 243 0.033 244 2.1 245 0.17 246 >10 247 1. 7 248 6.9 109/117 ID No. IC50 μΜ (158) IC50 μΜ (159) ΚΙ μΜ (159) 249 5.2 250 >10 251 >10 252 1.0 253 >10 254 >10 255 >10 269 0.35 270 2.37 271 0.39 272 0.52 273 0.17 274 >10 275 >10 276 >10 277 0 . 70 278 >10 279 >10 280 11 281 1.6 282 >10 283 >10 284 0.87 285 >10 296 0.90 305 1.4 335 0.24 340 2.0 344 0.058 345 0.028 355 2.6 110/117 ID No. IC50 μΜ (158) IC50 μΜ (159) ΚΙ μΜ (159) 380 0 . 71 383 0.65 385 0.28 387 3.3 397 3.98 423 5.8 430 2.8 431 0.80 464 1.3 497 0.011 500 0.16 501 3.4 502 0.18 507 0.081 533 0.17 729 0.33 755 0.21 1.9 0.270

Exemplo 62

Ensaio de % de Inibição BACE FS1

Os seguintes reagentes foram usados neste ensaio: acetato de sódio, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, FS1 substrato [R(AedensE)EEVNLDAEFK-(Dabcil.K)R], β-secretase (BACE) (Panvera), e placa de 96 cavidades (HE microplate, Molecular Devices).

Os seguintes reagentes compensadores de ensaio foram preparados e usados neste ensaio: (1) reagente compensador de ensaio de enzima (0.05 M acetato de sódio, pH5,0.1% PEG8000 (w/v)), (2) reagente compensador de ensaio 111/117 substrato (0.05 M acetato de sódio, pH5), e (3) veículo de composto (30% DMSO em 50mM HEPES, pH 7.4). A solução FS1 - substrato de caldo foi preparada em DMSO como uma solução de 10 mg/mL. A solução de trabalho FS1-substrato foi preparada pela diluição de 10 mg/mL de solução de caldo com reagente compensador de ensaio de substrato a uma concentração final de 300 pg/mL. A solução de trabalho β-secretase (BACE) foi preparada pela diluição a 0.83 mg/mL de solução de caldo BACE com reagente compensador de ensaio enzima a uma concentração final de 4pg/mL.

Compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO até lOmM. Compostos foram ainda diluídos em veículo até diversas concentrações na ordem de 4.05 μΜ até 4.05 μΜ (13.5 x concentração final de composto em placa de análise). 0 procedimento de análise durante este ensaio foi como se segue: 15 pL de solução de trabalho BACE foi colocada com vareta em cada cavidade de uma placa com 96 cavidades. Em cada cavidade foi depois colocado com vareta 2 pL do composto de ensaio na concentração seleccionada. Composto de ensaio e BACE foram depois misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. A cada cavidade foi depois adicionado 10pL de solução de trabalho FS1 substrato. As placas foram depois incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência para cada cavidade foi depois medida num analisador LJL (Ex 360nm /Em 530 nm). O procedimento durante o blank foi como se segue. 15 pL de reagente compensador foi colocado com vareta em cada cavidade a ser usada como um controlo blank. A cada cavidade foi depois adicionado 2 pL do veículo e 10 pL de FSl-substrato solução de trabalho. As placas foram depois 112/117 incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência foi medida num analisador LJL (Ex 360nm /Em 530 nm). O procedimento durante o controlo positivo foi como se segue: 15 pL de Solução de trabalho BACE foi colocado com vareta em cada cavidade a ser usada como um controlo positivo. Em cada cavidade foi depois colocado com vareta 2 pL do veiculo. O veiculo e BACE foram então misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. Em cada cavidade foi depois adicionado lOpL de FSl-substrato de solução de trabalho. As placas foram depois incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência (Fl) foi depois medida num analisador LJL (Ex 360nm /Em 530 nm).

Para os compostos de ensaio, a % de inibição foi determinada a cada concentração como se segue: [FI(composto)- Fl(controlo negativo)] % Inibições = - [Fl(controlo positivo) - Fl(controlo negativo)]

Valores de % de inibição inferiores a 30% e indistinguiveis do controlo estão indicados como ^30% no Quadro em baixo. Valores de % de inibição superiores a 100% foram indistinguiveis de 100% dentro do erro da medição.

Compostos representativos da presente invenção foram ensaiados segundo o procedimento descrito no Exemplo 62 acima com os resultados indicados no Quadro 16 em baixo. 113/117

Quadro 16: % Inibição (FS) ID NO. 30 μΜ 10 μΜ 3 μΜ 1 μΜ 0,3 μΜ 729 100 61 33 755 79 59

Exemplo 63 % Inibição Ensaio

Os seguintes reagentes foram usados neste ensaio: acetato de sódio, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, (Aedens)-EVNLDAEF-(Dabcil K-amide) substrato, β -secretase (BACE) (Panvera), e placa de 96 cavidades (HE microplate, Molecular Devices).

Os seguintes reagentes compensadores de ensaio foram preparados e usados neste ensaio: (1) reagente compensador de ensaio de enzima (0.05 M acetato de sódio, pH5, 0.1% PEG8000 (w/v)), (2) reagente compensador de ensaio substrato (0.05 M acetato de sódio, pH5), e (3) veiculo de composto (30% DMSO em 50mM HEPES, pH 7.4). A solução de caldo de substrato foi preparada em DMSO como uma solução de 10 mg/mL. A solução de trabalho de substrato foi preparada pela diluição de 10 mg/mL solução de caldo com reagente compensador de ensaio substrato a uma concentração final de 300 yg/mL. A solução de trabalho β-secretase (BACE) foi preparada pela diluição a 0.83 mg/mL de solução de caldo BACE com reagente compensador de ensaio enzima a uma concentração final de 4yg/mL.

Compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO até lOmM. Os compostos foram ainda diluídos em veiculo a diversas concentrações na ordem de 405 μΜ até 4.05 μΜ (13.5 x concentração final do composto em placa de análise). 114/117 0 procedimento de análise durante este ensaio foi como se segue: 15 pL de solução de trabalho BACE foi colocada com vareta em cada cavidade de uma placa com 96 cavidades. Em cada cavidade foi depois colocado com vareta 2pL do composto de ensaio na concentração seleccionada. 0 composto de ensaio e BACE foram então misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. A cada cavidade foi depois adicionado lOpL de substrato de solução de trabalho. As placas foram depois incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência para cada cavidade foi depois medida num analisador LJL (Ex 360nm /Em 530 nm). O procedimento durante o blank foi como se segue. 15 pL de reagente compensador foi colocado com vareta em cada cavidade a ser usada como um controlo blank. A cada cavidade foi depois adicionado 2 pL do veiculo e 10 pL de substrato solução de trabalho. As placas foram depois incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência foi medida num analisador LJL (Ex 360nm /Em 530 nm). O procedimento durante o controlo positivo foi como se segue: 15 pl de solução de trabalho BACE foi colocado com vareta em cada cavidade a ser usada como um controlo positivo. Em cada cavidade foi depois colocado com vareta 2 pL do veículo. O veículo e BACE foram depois misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. A cada cavidade foi depois adicionado lOpL de substrato solução de trabalho. As placas foram depois incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência (Fl) foi depois medida num analisador LJL (Ex 360nm/Em 530 nm). 115/117

Para os compostos de ensaio, a % de inibição foi a cada concentração como se segue: [FI(composto)- F1(controlo negativo)] % Inibições = [F1(controlo positivo) - F1(controlo negativo)]

Valores de % de inibição inferiores a 30% foram indistinguíveis do controlo e estão indicados como ^30% no Quadro em baixo.

Os compostos representativos da presente invenção foram ensaiados segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 acima com os resultados indicados no Quadro 17 em baixo. A % de erro nas medições foi de ±10%. QUADRO 17: % Inibição ID No. 30 μΜ 10 μΜ 3 μΜ 1 μΜ 0,3 μΜ 44 31 <30 49 90 56 53 82 34 55 95 62 56 79 35 61 87 75 67 71 44

Embora a especificação acima citada ensine os princípios da presente invenção, com Exemplos proporcionados para fins de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e / ou modificações normais que se encontram dentro da área das reivindicações que se seguem e seus equivalentes.

Lisboa, 12 de Outubro de 2010 116/117

Claims

Reivindicações 1. Um composto da fórmula (III)

R1 (iii). em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e CF3; R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, etil, trifluorometil, 2,2, 2-trifluoroetil, metoxi, etoxi e metil- carbonil; R6 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-6alquil e hidroxi substituído Ci_ -salquil r d é um número inteiro de 0 até 1 r L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0- , -S(0)0-2- e 1 S W IO 1 em que RQ é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4alquil r R7 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil, aril, Ci_< talquil, aril, aril- Ci_ 4alquil, carbociclil parcialmente insaturado, carbociclil-Ci-4alquil parcialmente insaturado, heteroaril, heteroaril-Ci_4alquil, heterocicloalquil e heterocicloalquil- Ci_4alquil; 1/14 em que o aril, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, grupo heteroaril ou heterocicloalquil, seja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, halogéneo substituído Ci-4alquil, halogéneo substituído Ci_4alcoxi, hidroxi substituído Ci_ 4alquil, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, Ci_ 4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-one); L3 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -0C(0)-, - NRA -, -N(CN)-, -NRA-C(0)-, -C(0)-NRa-, -NRa -C(S)-, -C(S)-NRa -, - nra-so2-, - S02-NRa -, -NRa-S0-, -S0- NRa, -NRa-C(0)0-, -0C(0)-NRa -, -0-S02-NRa-, -NRa -S02-0-, -NRa -C(0)-NRb-, -NRa -C(S)-NRb- e - nra -so2-nrb- em que cada RA e RB é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, C i_4 aralquiloxi substituído Ci_ 4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril-Ci-4alquil-, heterocicloalquil-C i_4 alquil- e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, seja isolado ou como parte do um grupo substituinte é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, C 1-4 alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_ 4alquilamino, di(C i-4alquil) amino,-S02-N (RCRD) , 5-tetrazolil e 1 -(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona) em que cada Rc e R° é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; 2/14 R8 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- Ci-4alquil -, C i_4 aralquil, carbociclil parcialmente insaturado - Ci_4alquil heteroaril- Ci-4alquil -, heterocicloalquil-C 4_4 alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci-i0alquil, cicloalquil, aril, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionado independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C(0)-Ci_ 4alquil, —C (0) —Ci_4aralqui 1, —C (0) 0— Ci_4alquil, -C(0)0-Ci-4aralquil, -Ci_4alquil-C (0) 0-Ci-4alquil, -Ci-4alquil-S-Ci-4alquil, -C(0) -N(RlRm) , - Ci_4alquil-C(0)-N(RLRM) ,-NRL-C(0)- Ci_4alquil, -S02-Ci_4alquil,-S02-aril,-S02-N(RLRM) , -C4- 4alquil-S02-N (RLRM) , C4-4alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído Ci-4alquil, carboxi substituído C4-4alquil, Ci-4alcoxi, fluoro substituído Ci_4alcoxi, nitro, ciano, amino, C4_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, fenil e heteroaril; em que o fenil ou heteroaril é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C (0) 0—Ci-4alquil, C (0)-Ci-4alquil, Ci-4alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino e di (Ci_4alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_4alquil e cicloalquil; a é um número inteiro de 0 até 3; cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, halogéneo substituído Ci_4alquil, halogéneo substituído Ci-3/14 4alcoxi, —C (0) -NRVRW, -S02- NRVRW, -C(0)- Ci_4alquil e -S02-Ci_4alquil; em que cada Rv e Rw é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; como alternativa Rv e Rw são tomados em conjunto do átomo N ao qual estão ligados para formar uma estrutura em anel de 5 a 6 membros saturada, parcialmente insaturada ou aromática; desde que os halogéneos no halogéneo substituído Ci_4alquil ou no halogéneo substituído Ci-4alcoxi sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável.
2. Um composto como na Reivindicação 1 em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e CF3; R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, trifluorometil, metoxi e metil-carbonil; R6 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-6alquil e hidroxi substituído C4-6alquil; d é um número inteiro seleccionado de 0 até 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(O)0_2- e -NH-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil, aril, Ci-4alquil-aril, aril-Ci_4alquil, heteroaril, heteroaril-Ci-4alquil, heterocicloalquil e heterocicloalquil-Ci-4alquil; em que o aril, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, grupo heteroaril ou heterocicloalquil, seja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é como opção substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, halogéneo substituído Ci_4alquil, halogéneo substituído C4-4alcoxi, hidroxi substituído C4_ 4/14 4alquil, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, Ci_ 4alquilamino e di (Ci-4alquil) amino; L3 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, - NRa -, -N(CN)-, - NRa -C (0) -, -C(0)- NRA - NRA -S02-, -S02- NRA - NRa -C(0)0- e -0C (0) - NRA; em que RA é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_4alquil, hidroxi substituído C4_4alquil, C4-4aralquiloxi substituído Ci-4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- C4-4alquil -, Ci_4aralquil, heteroaril- Ci-4alquil - e heterocicloalquil-Ci_4alquil -; em que o cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, seja isolado ou como parte de um grupo substituinte é como opção substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, C4_ 4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino e di (C4-4alquil) amino; R8 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_6alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- C4-4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril- C4_ 4alquil- e heterocicloalquil- C4-4alquil -; em que o Ci_6alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, seja isolado ou como parte do grupo substituinte, é como opção substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, carboxi, -C(0)- Ci-4alquil, —C (0) — Ci_4aralquil, -C (0) 0-Ci_4alquil, -C(0)0- Ci_4aralquil, -C(0) -N(RlRm) , -NRl-C (0) -Ci_4alquil, -S02-Ci-4alquil, -S02-aril, -S02-N (RlRm) , C4-4alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído Ci-4alquil, carboxi substituído C4-4alquil, Ci_4alcoxi, fluoro substituído Ci_4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di (C4-4alquil) amino, fenil e heteroaril; 5/14 em que o fenil ou heteroaril é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, carboxi, Ci_ 4alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino e di (Ci-4alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_4alquil e C5-scicloalquil; a é um número inteiro de 0 até 1; R10 é seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, halogéneo substituído Ci_ 4alquil e halogéneo substituído Ci_4alcoxi; Desde que os halogéneos no halogéneo substituído C4-4alquil ou no halogéneo substituído Ci-4alcoxi sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável.
3. Um composto como na Reivindicação 2 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-6alquil e hidroxi substituído Ci_6alquil; d é um número inteiro seleccionado de 0 até 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -S0- e -S0-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de aril, Ci-4alquil-aril e aril- Ci_4alquil; L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN)-, -N(Ci-4alquil)-, -NH-C (0)-, -C (0) -NH-, -NH-S02-, -N (Ci-4alquil)-C(0)0- e -N(cicloalquil)-C(0)0-; R8 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-4alquil, cicloalquil, cicloalquil- Ci-4alquil, aril, Ci-4aralquil, heteroaril e heterocicloalquil; 6/14 em que o aril ou heteroaril, seja isolado ou como parte de um grupo substituinte é como opção substituído por um a três substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, carboxi, Ci-4alquil, Ci_ 4alcoxi, fluoro substituído Ci-4alquil, fluoro substituído Ci-4alcoxi, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci-4alquil) amino, -C (0) 0-Ci_4alquil, -C (0) -N (RLRM) -SO2- Ci_4alquil, -S02-aril, -NH-C (0) - Ci_4alquil, fenil e heteroaril; em que o fenil ou heteroaril é como opção substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste de fluoro substituído Ci-4alquil; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-4alquil e C5_ 6cicloalquil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável.
4. Um composto como na Reivindicação 3 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste de n-propil, 4- hidroxi-n-butil e 5-hidroxi-n-pentil; d é um número inteiro de 0 até 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S- e -S0-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, -CH2- fenil-, -fenil-3-CH2- e -fenil-2-CH2-CH2-; L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-SO2- e -N(ciclohexil) - C(0)0-; em que o grupo L3 está ligador na posição 3 do grupo R7 group; R8 é seleccionado do grupo que consiste de metil, isopropil, n-butil, ciclohexil, ciclohexil-metil, fenil, fenil-etil, fenil-n-propil, 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-7/14 propil, 3-bromo-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-metoxi-fenil, 2- metoxi-4-metil-fenil, 2,4,6-trimetil-fenil, 2,5-dimetoxi- fenil, 3,4-dimetoxi-fenil, 3-trifluorometoxi-fenil, 4-trifluorometoxi-fenil, 3-ciano-fenil, 2-(metil-sulfonil)- fenil, 4-(metil-carbonil-amino)-fenil, 5-carboxi-2-metoxi-fenil, benzil, 3-hidroxi-benzil, 4-metil-benzil, 2-metoxi-benzil, 4-metoxi-benzil, 2,6-dimetoxi-benzil, 2,4,6-trimetil-benzil, 1-naftil, 2-naftil, 1-naftil-metil, 1—(5 — dimetilamino)-naftil, 4-bifenil, 2-tienil, 3-tienil, 4- (3,5-dimetil-isoxazolil), 3-benzotienil, 4- benzo[2,3,1]tiadiazolil, 2-(5-(2-piridil)-tienil), 2-(5-(3-(2-metil-tiazolil)-tienil)), 2-(5-(3-(5-trifluorometil)-isoxazolil)-tienil), 6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanil), 3-(2-metoxi-carbonil)-tienil, 2-(5-(5-isoxazolil)-tienil)) , 2- (5-bromo-tienil) e 2-(4-fenil-sulfonil)-tienil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável.
5. Um composto como na Reivindicação 4 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste de n-propil, 4-hidroxi-n-butil e 5-hidroxi-n-pentil; d é um número inteiro de 0 até 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0- e -S-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de -fenil-, -fenil- 3- CH2- e fenil-2-CH2-CH2-; L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -N(CN)-, -NH-C(O)-, -NH-C(0)0-, -N(ciclohexil)-C(0)0- e -NH-S02-; em que o L3 está ligado ao R7 fenil na posição 3; R8 é seleccionado do grupo que consiste de n-butil, 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil, ciclohexil, ciclohexil-metil-, fenil, 2- trifluorometilfenil, 3- trifluorometoxifenil, 3-cianofenil, 3-metoxifenil, 4-8/14 2,4,6-trimetilfenil, metoxifenil, 2-metoxi-4-metilfenil, benzil, 2-metoxibenzil, 4-metoxbenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, feniletil-, 2-tienil, 3-tienil, 2-(5-bromo-tienil) e 3-benzotienil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável.
6. Um composto como na Reivindicação 5 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste de n-propil e 4-hidroxi-n-butil; d é 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -O- e -S-; R7 é seleccionado do grupo que consiste de -fenil- e fenil-3-CH2-; L3 é seleccionado do grupo que consiste de -NH-, -NH-C(O)- e -NH-SO2-; em que o L3 está ligado ao R7 fenil na posição 3; R8 é seleccionado do grupo que consiste de 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino-carbonil)-n-propil, fenil, 2-metoxi-4-metilfenil, 2,4,6-trimetilfenil, benzil, 2-metoxibenzil, 4-metoxibenzil, 2,4,6-trimetilbenzil e 3-benzotienil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável.
7. Um composto como na Reivindicação 6 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é n-propil; d é 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -O- e -S-; R7 é -fenil-; L3 é -NH-S02-; em que o L3 está ligado ao R7 fenil na posição 3; R8 é 2,4,6-trimetilfenil; a é 0; 9/14 ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável.
8. Um composto como na Reivindicação 4 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R6 é n-propil; d é 1; L2 é -0-; R7 é fenil; L e seleccionado do grupo que consiste de -NH-C(O)0-, N(ciclohexil)-C(0)0-, -NH-, -N(CN)- e -NH-S02; em que o L3 está ligado ao R7 fenil na posição 3; R8 é seleccionado do grupo que consiste de 3-(N-metil-N-ciclohexil-amino- carbonil)-n-propil, ciclohexil, ciclohexil-metil-, fenil e benzi1; a é 0 ; ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável.
9. Uma composição farmacológica composta de um transportador farmacológicamente aceitável e um composto da Reivindicação 1.
10. Uma composição farmacológica feita ao misturar um composto da Reivindicação 1 e um transportador farmacológicamente aceitável.
11. Um processo durante a preparação de uma composição farmacológica feita com a mistura de um composto da Reivindicação 1 e um transportador farmacológicamente aceitável
12. Um composto como na Reivindicação 1 para tratar uma desordem mediada por β-secretase por administração a um sujeito que necessite do mesmo, numa dose terapeuticamente eficiente do composto. 10/14
13. Um composto como na Reivindicação 12, em que a desordem mediada por β-secretase é seleccionada do grupo que consiste de doença de Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada a doença de Parkinson e demência associada com beta-amiloide.
14. Uma composição como na Reivindicação 9 para tratar uma desordem mediada por β-secretase por administração a um sujeito que necessite do mesmo de uma dos terapeuticamente eficiente da composição.
15. Um composto como na Reivindicação 1 para tratar uma condição seleccionada do grupo que consiste de doença de Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada com doença de Parkinson e demência associada com beta-amiloide pela administração a um sujeito que necessite do mesmo de uma dose terapeuticamente eficiente do composto.
16. 0 uso de um composto como na Reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para tratar: (a) Doença de Alzheimer (AD), 20 (b) impedimento cognitivo ligeiro, (c) senilidade, (d) demência, (e) demência com corpos Lewy, (f) Síndroma de Down, (g) demência associada com a doença de Parkinson ou (h) demência associada com beta-amiloide, num sujeito que necessite do mesmo.
17. Um composto da fórmula (CIII) R8—L3—R7— (L2)d

H NH2 (CIII) em que 11/14 R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e CF3; R6 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-6alquil e hidroxi substituído Ci-8alquil; d é um número inteiro de 0 até 1; L2 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(O)0_2- e -NRq- ; em que RQ é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; R7 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil, aril, Ci_4alquil-aril, aril-Ci-4alquil, carbociclil parcialmente insaturado, carbociclil-Ci_4alquil parcialmente insaturado, heteroaril, heteroaril-Ci_4alquil, heterocicloalquil e heterocicloalquil-Ci_4alquil; em que o aril, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, grupo heteroaril ou heterocicloalquil, seja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionado independentemente do grupo que consiste de Ci_4alquil, Ci_ 4alcoxi, halogéneo substituído Ci_4alquil, halogéneo substituído Ci-4alcoxi, hidroxi substituído Ci_4alquil, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C4-4alquilamino, di(Ci-4alquil)amino, 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); L3 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, —C(0)—, -C (S)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NRa-, -N(CN)-, -NRa-C(0)-, -C(0)- nra-, -NRA-C(S)-, -C(S)- . nra-, -nra-so2-, -so2-nra-, -NRa-S0-, -S0-NRa, -NRa-C(0)0-, -0C(0)- nra-, -o-so2-nra-, -NRa-S02-0-, -NRa-C(0)-NRb-, -NRa-C(S) -NRb- e -NRa-S02-NRb-; em que cada RA e Rb é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, C4-8alquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, C4-4aralquiloxi substituído Ci_4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- C4-4alquil-, C4-4aralquil, heteroaril- C4_ 12/14 4alquil-, heterocicloalquil- Ci-4alquil- e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, seja isolado ou como parte de um grupo substituinte é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionado independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci-4alquil, Ci_4alcoxi, Ci-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_ 4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino,-SO2- N(RCRD), 5-tetrazolil e 1 -(1,4-dihidro-tetrazol-5-one) em que cada Rc e RD é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; R8 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci_4aralquil, carbociclil-Ci-4alquil parcialmente insaturado-, heteroaril-Ci-4alquil-, heterocicloalquil-Ci-4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci_i0alquil, cicloalquil, aril, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionado independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C(0)-Ci_ 4alquil, -C (0)-Ci_4aralquil, -C(0)0- Ci_4alquil, -C(0)0-Ci-4aralquil, -Ci_4alquil-C (0) 0-Ci-4alquil, -Ci_4alquil-S-Ci-4alquil, -C(0)-N(RLRM) , -Ci_4alquil-C (0) -N (RLRM) , -NRL-C(0)- Ci-4alquil, -S02-Ci_4alquil, -S02-aril, -S02-N (RLRM) , -Ci-4alquil-S02-N (RLRM) , Ci_4alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído C4-4alquil, carboxi substituído C4-4alquil, Ci-4alcoxi, fluoro substituído Ci-4alcoxi, nitro, 13/14 ciano, amino, Ci-4alquilamino, di (Ci-4alquil) amino, fenil e heteroaril; em que o fenil ou heteroaril é como opção substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C (0) 0)-Ci-4alquil, C (0)-Ci_4alquil, Ci-4alquil, fluoro substituído Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C4-4alquilamino e di (Ci_4alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; a é um número inteiro de 0 até 3; cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci-4alquil, Ci_4alcoxi, halogéneo substituído Ci_4alquil, halogéneo substituído C4_ 4alcoxi, -C (0) - NRVRW, —S02— NRVRW, -C (0)-Ci_4alquil e -S02-Ci_4alquil; em que cada Rv e Rw é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; como alternativa Rv e Rw são tomados em conjunto com o átomo N ao qual são ligados de modo a formar uma estrutura em anel de 5 a 6 membros, saturada, parcialmente insaturada ou aromática; desde que os halogéneos no halogéneo substituído Ci_4alquil ou no halogéneo substituído Ci_4alcoxi sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou um sal do mesmo farmacológicamente aceitável. Lisboa, 12 de Outubro de 2010 14/14