KR20080100425A - 조절된 혈액 조성물 및 이의 생산 방법 - Google Patents

조절된 혈액 조성물 및 이의 생산 방법 Download PDF

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KR20080100425A
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줄리오 라이네케
페터 베링
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오르토겐 아게
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Abstract

본 발명은 유도된 인자 및 사이토카인, 특히 인터류킨-6을 포함하는 조절된 혈액 조성물의 생산 방법, 및 이 방법에 의해 생산될 수 있는 조절된 혈액 조성물, 그리고 인간 또는 동물 신체의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 이의 용도에 관련된다.
조절된 혈액 조성물, 조절된 혈청 조성물, 사이토카인.

Description

조절된 혈액 조성물 및 이의 생산 방법{CONDITIONED BLOOD COMPOSITION AND METHOD FOR ITS PRODUCTION}
본 발명은 유도된 인자 또는 사이토카인을 포함하는 조절된 혈액 조성물의 생산 방법, 및 조절된 혈액 조성물, 그리고 인간 또는 동물 신체의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
혈액 또는 혈청에 존재하는 혈액 성분, 특히 에리스로포이에틴, 인슐린 또는 인터페론과 같은 단백질, 인자 또는 사이토카인은 치료 또는 예방 활성을 갖지 않는다. 인터류킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra)와 같은 알려진 인자는 염증-유도 과정의 작용을 저해한다. 이러한 혈액 성분은 부분적으로 혈액 조직 자체에 의해 생산되거나 혈액 세포로부터 혈액의 혈장 상으로 분비되는 것으로 알려져 있다.
인자 또는 사이토카인과 같은 특정 혈액 성분의 생산 또는 분비는, 예를 들어 동물 또는 인간 신체로부터 채취된 전혈(whole blood)의 배양에 의해 증가될 수 있다. 따라서, 배양된 혈액에서 어떤 인자의 농도는 배양 후 종종 더 높다. 혈액 성분은 다음에 적절히 분리될 수 있다. 유도된 인자를 포함하는 혈액은 또한 세포 성분을 제거하여 소위 유도된 혈청으로서 인간 또는 동물 신체로 (재)투여될 수 있다.
인자 또는 사이토카인과 같은 혈액 성분의 생산 또는 분비를 증가시키는 과정은 "유도(induction)"라고 한다. 전혈에서 혈액 성분을 유도하는 알려진 방법은, 전혈을 인간 또는 동물 신체로부터 채취하고, 크롬산으로 처리된 특정 글라스 비드가 존재하는 변형된 일회용 시린지에서 일정 시간 동안 배양 조건 하에서 배양하는 것을 필수적으로 포함한다(Meijer et al., Inflamm . Res. 52 (2003): 1-4). 다음에, 세포 성분을 제거하여 어떤 인자 또는 사이토카인이 유도된 조절된 혈청 조성물을 얻는다. 이러한 방식으로, 항염 사이토카인인 인터류킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra), 인터류킨-4(IL-4) 및 인터류킨-10(IL-10)의 비율이 새로 분리된 전혈에 비하여 증가된 혈청이 인간 정맥 전혈로부터 얻어진다. 이 경우, 전혈의 배양 기간은 24 시간이고 배양 온도는 약 37 ℃이다.
이러한 방식으로 생산된 혈청 조성물은 다양한 염증 질환 및 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염의 치료에 사용된다. 예를 들어, 류마티스성 관절염은 이러한 조절된 혈청 조성물의 국소적 및/또는 전신적 투여에 의하여 경감 또는 치료될 수 있는 것으로 나타난다. 그러나, 이 요법의 효능은 개선될 필요가 있다.
또한, 예를 들어 근육 손상과 같이, 적어도 동물 모델에서 IL-1Ra 등과 같은 재조합 사이토카인의 국소적 또는 전신적 투여에 의해 치료될 수 있는 다른 질환이 있다. 공지의 방식으로 생산될 수 있는 혈청 조성물은 이 경우 단지 부적절한 효과만을 보이거나 효과가 없는 것으로 보인다. 더욱이, 근육 손상은 스포츠 의약 분야에서 흔하여; 스포츠를 통해 얻어지는 질병 또는 손상의 30 %까지 나타난다. 이러한 근육 손상의 90 % 이상은 타박상에 의하거나, 또는 근육의 심한 긴장에 기인한 다. 이러한 손상은 보통 심한 통증을 야기하고 결과적으로 단기간 또는 영구적으로 훈련을 계속하거나 운동에 참여할 수 없게 만든다. 따라서, 본 분야의 기술 수준은 개선될 필요가 있다.
심각한 것으로 간주되는 말의 질환에는 만성 또는 주기적 눈의 염증(equine recurrent uveitis, ERU, 말의 재발성 포도막염)이 있다. 본 분야의 현재 상태에서 이와 같은 만성 염증에 관한 가정은, 소위 렙토스피라 알러지, 그리고 급성 또는 만성 렙토스피라 감염이 이러한 만성 눈 염증의 발병에 중요하다는 것이다. 독일에서 유행하는 이들 기생 유기체로 인한 감염의 정도는 80%까지 이른다. 만성적인 눈의 염증을 포함하여 다양한 증상이 감염된 동물에서 발현한다. 동물의 면역 시스템이 기생 유기체로서 렙토스피라에 대한 내성이 있는지 여부는 질병의 전개에 더욱 결정적인 것으로 나타난다.
말은 건초(tendon sheath)의 과도한 염증 또는 자극으로부터 비롯된 절뚝거림이 발생할 수 있다. 절뚝거림의 다른 원인은 코어(core) 병변으로 불리우는 건 조직 내의 퇴행성 변화일 수 있다. 이들도 마찬가지로 과도한 염증 반응이 뒤따른다. 염증과 절뚝거림의 증상은 보통 글루코코르티코이드(cortisone), 세포 연화물(cell macerates, ACell®), 혈소판 농축물(Osteokin®, Magellan® 등), 또는 그밖의 골수 또는 지방조직으로부터의 세포 제제("줄기세포")로 치료된다.
신경성피부염의 증상은 면역 시스템의 과도반응에 의하여 야기된다. 그러나, 현재 흔히 적용되는 코티손-함유 연고 치료는 부작용과 관련된다.
또한, 기원이 가장 알려지지 않은 신경 시스템의 자극 또는 염증은 흔히 집 단으로 일어난다, 이와 관련하여 빈번히 일어나는 증상은 등의 통증이다. 염증의 원인으로서 통증은 이와 관련하여 종종 진통제를 투여하거나 글루코코르티코이드(트리암시놀론과 같은)에 의하여 증상적으로만 치료될 수 있다.
자궁내막증(endometriosis)은 자궁 점막으로부터 세포 또는 조직이 복강에 침투하여 양성의 종양을 야기하는 질환이다. 이 종양은 보통 호르몬-감수성이고, 호르몬 상태에 따라 심한 통증을 발생시킨다. 외과적 절제나 호르몬 치료는 이들 질환과 관련된 증상의 치료를 제공할 수 있다. 그러나, 퇴행과 재발이 흔하다. 종양은 다른 기관의 유착이 있을 정도로 만성이 될 수 있고 심한 만성적 통증이 발생한다. 이 증상은 종종 강력 진통제로만 참을만하게 될 수 있다. 모든 여성의 약 10%에서 사춘기와 폐경기 사이에 자궁내막증이 발생하고 다소 심한 증상을 경험한다. 이 질환의 심한 형태에서는 불임이 유발될 수 있다.
따라서, 혈액에 존재하는 인자 또는 사이토카인에 의해 치료될 수 있는 상기 정의된 질환, 및 다른 질환의 효과적인 치료를 위해, 간단하게 생산될 수 있는 개선된 대체적인 활성 물질 조성물 및 그 생산 방법에 대한 요구가 있다. 본 발명에 내재된 기술적 문제는 특히 어떤 유도된 인자 또는 사이토카인을 포함하고 예방 및 치료에 효과적으로 이용할 수 있는 조절된 혈액 조성물을 생산하는 개선된 방법을 제공하는 것에 존재한다.
상기 내재된 기술적 문제는 혈액으로부터 조절된 혈액 조성물을 생산하는 방법을 제공하는 것에 의하여 본질적으로 해결되며, 여기에서 이 방법은 적어도 다음 단계를 포함한다:
단계 (a)에서, 혈액, 바람직하게는 정맥 전혈을 공지된 방법으로, 바람직하게는 정맥 천자에 의해 새로 인간 또는 동물 신체로부터 채취한다. 단계 (b)는 바람직하게는 바로 이어지는데, 여기에서는 혈액 조성물에서 인자 또는 사이토카인을 유도하기 위해, 즉 혈액 조직에서 이러한 인자 또는 사이토카인의 생산 또는 분비를 자극하기 위해, 채취된 혈액을 적어도 하나의 변형된 용기에서 배양한다. 본 발명에 따르면, 변형된 용기에서 혈액의 배양 중 온도는 10 내지 40 ℃, 바람직하게는 25 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 약 37 ℃이다. 단계 (c)에서, 어떤 유도된 인자 또는 사이토카인이 풍부한 조절된 혈액 조성물이 변형된 용기에 얻어진다.
혈액의 배양을 위하여, 본 발명에 따른 적어도 하나의 변형된 용기가 사용되는데, 이 용기는 배양된 혈액 1 ㎖ 당 내부 표면적이 적어도 약 100 ㎟/㎖ 이상, 특히 104 ㎟/㎖ 이상, 123 ㎟/㎖ 이상, 131 ㎟/㎖ 이상, 224 ㎟/㎖ 이상 또는 283 ㎟/㎖ 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 바람직한 변형에서, 용기는 약 200 내지 약 750 ㎟/㎖, 특히 바람직하게는 약 250 내지 약 650 ㎟/㎖의 내부 표면적을 갖는다.
용기는 바람직하게는 5 ㎖ 이상, 10 ㎖ 이상, 50 ㎖ 이상, 60 ㎖ 이상, 100 ㎖ 이상의 용량을 갖는다. 예를 들어, 혈액 약 50 ㎖의 양을 채취하고 배양하고자 한다면, 변형된 용기의 내부 표면적은 본 발명에 따라 적어도 약 6600 ㎟(66 ㎠), 바람직하게는 약 10,000 내지 약 37,500 ㎟(100 내지 375 ㎠)이어야 한다. 예를 들어, 혈액 약 10 ㎖의 양을 채취하고 배양하고자 한다면, 변형된 용기의 내부 표면적은 본 발명에 따라 적어도 약 2300 ㎟(23 ㎠), 바람직하게는 약 2500 내지 약 7500 ㎟(25 내지 75 ㎠)이어야 한다.
용기의 "내부 표면적(internal surface area)"은 조절되는 혈액 조성물과 배양 중에 접촉하는, 즉 본질적으로 이에 의해 습윤되는 용기의 내부 표면적을 의미한다.
따라서, 본 발명은 인간 또는 동물 신체로부터 채취되어 200 ㎟/㎖ 이상의 내부 표면적이라는 특정 표면 지수(surface index)를 갖는 특정 변형된 용기에서 배양되는 혈액을 제공한다. 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 방법에 의해, 어떤 유도된 인자를 높은 비율로 포함하고 그 안에, 예를 들어 인자 IL-6이 높은 농도로 존재하는 조절된 혈액 조성물을 비교적 단시간에 변형된 용기 내에서 얻는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 방법은 놀랍게도 예방 및 치료에서 높은 활성을 갖는 혈액 조성물을 유도한다. 따라서, 예를 들어 염증성 관절 질환, 말에서의 눈 염증, 건 손상, 신경 손상, 자궁내막증, 신경성피부염 및 근육 손상은 본 발명에 따라 얻어진 조절된 혈액 조성물을 혈청 조성물로서 질환이 있는 유기체 또는 질환을 갖는 기관으로 투여하는 것에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해, 예를 들어 새로 채취되어 IL-6이 2000 pg/㎖ 이상의 비율로 존재하는 조절된 혈액 조성물을 인간 제공자로부터 새로 채취된 전혈로부터 얻는 것이 가능하다. 비교하자면, 비조절된 전혈 내 IL-6의 비율은 약 0.5 내지 약 15 pg/㎖이다. 따라서, 본 발명에 따르면 IL-6의 함량에서 대락 200 배 내지 대략 4000 배의 증가가 보통 얻어진다.
특히 주목할만한 인자인 IL-6 외에도, 다른 인자나 사이토카인과 같은 치료 및 예방에 효과적인 성분이 조절된 혈액 조성물에서 높은 비율로 얻어진다. 여기에는 알려진 인자인 IL-4, IL-10 및 IL-1Ra 외에도, 놀랍게도 인터류킨-13(IL-13), 인터류킨-1(IL-1), 특히 IL-1β, 종양 괴사 인자(TNF, tumor necrosis factor), 인슐린-유사 성장인자(IGF), 종양 증식 인자(TGF, transforming growth factor), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF, platelet-derived growth factor), 섬유아세포 성장 인자(FGF, fibroblast growth factor) 및 간세포 성장 인자(HGF, hepatocyte growth factor)와 같은 인자들도 포함된다. 따라서, 본 발명에 따라 생산될 수 있는 조절된 혈액 조성물 내에는, 효과적으로 유도된 다른 인자 또는 사이토카인의 칵테일이 유리하게 존재한다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명에 따라 얻어질 수 있는 인자 및 사이토카인의 칵테일은 치료 및 예방에 매우 유효한 활성 성분 조성물을 나타낸다.
이와 관련하여, 상기 언급된 활성 성분은 소포(vesicles), 미세소포 (microvesicles), 또는 엑소좀(exosome)의 형태로도 혈액 조성물 내에 존재하는 것이 가능하다. 소포 및 미세소포는 면역 세포의 멤브레인 표면에 의해 잡힐 수 있는 아세포 구성물을 의미한다. 엑소좀은 나노 범위의 소포 구조를 대표하는 아세포 구성물을 의미하고 소위 말하는 복합 소포체의 함입 및 면역 세포에 의한 분비를 통해 일어난다.
"혈액 조성물(blood composition)"은 이 경우, 특히 혈장, 혈청 및 혈구로 구성되는 혈액의 조성물을 의미하며, 인자 및 사이토카인과 같은 단백질로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함한다. 이 경우, 혈액 조성물은 또한 혈청 조성물을 의미한다. 특히 혈청 조성물은 (더 이상) 세포 구성물을 포함하지 않는다는 점에서, 혈청 조성물은 혈액 조성물과 다르다. 조절된 혈청 조성물은, 예를 들어 원심분리, 여과 또는 다른 적절한 수단에 의해 혈액 조성물로부터 세포 구성물을 제거하여, 적어도 유도된 인자 및 사이토카인을 포함하는 혈청 구성물 및 혈장의 무세포 용액을 얻는 것에 의해, 본 발명에 따라 얻을 수 있는 조절된 혈액 조성물로부터 얻어진다.
따라서, 바람직한 태양에서는, 다음 단계에서 조절된 혈액 조성물로부터 세포 구성물이 완전히 또는 실질적으로 완전하게 제거되어, 조절된 혈청 조성물이 얻어진다. 조절된 혈청은 본 발명에 따라 얻어질 수 있는 혈액 조성물과 마찬가지로 사용될 수 있고, 보통 본 발명에 따른 동일한 기술적 장점을 부여한다. 당업자라면 조절된 혈청 조성물 또는 조절된 전혈 조성물을 응용 범위에 따라 편리하게 사용할 것이다. 당업자는 바람직하게는 조절된 혈청 조성물을 사용할 것이다.
적어도 하나의 변형된 용기에서의 혈액의 배양은, 바람직하게는 인자 또는 사이토카인의 유도가 충분히 전개될 때까지 계속된다. 유도된 인자 또는 사이토카인은 배양이 시작될 때부터 실질적으로 혈액 조직에 의해 생산 및 분비되어, 유효한 양의 유도된 인자 또는 사이토카인이 조절된 혈액 조성물에 축적된다.
본 발명의 하나의 태양에서, 혈액 조성물 내의 IL-6의 출현은 성공적이고 충분히 진행된 유도를 나타낸다. 이와 관련된 IL-6의 비율은, 특히 적어도 30 pg/㎖이다. 변형된 용기에서 배양은, 바람직하게는 적어도 30 pg/㎖ IL-6이 혈액 조성물에 존재할 때까지 실시된다. 더욱 바람직한 변형에서, 배양은 적어도 200 pg/㎖, 바람직하게는 500 pg/㎖, 특히 바람직하게는 1000 pg/㎖가 혈액 조성물에 존재할 때까지 계속된다.
다른 태양에서, 배양은 36 시간 이하의 시간 동안 실시된다. 다른 태양에서, 배양은 9 시간 이하의 시간 동안 실시된다. 또 다른 변형에서 배양은 2 시간 이상에서 36 시간 이하까지, 바람직하게는 9 시간 이하까지의 시간 동안 실시된다.
다른 태양에서, 혈액의 배양은 낮은 산소 분압(pO2) 하에서 실시된다. 배양 중의 산소 분압은 특히 5 ㎪ 미만, 바람직하게는 3 ㎪ 미만이다. 바람직한 변형에서, 혈액의 배양은 산소가 배제된 변형된 용기에서 실시된다.
바람직한 태양에서, 변형된 용기는 그 내부 특정 구조에 넓은 표면적을 가져, 용기의 (외부) 기하학에 일차적으로 기인하는 내부 표면적이 특정 구조에 의해 확장된다. 특정 구조에 의한 표면적 확장은 바람직하게는 10% 내지 약 200%, 하나의 변형에서는 10% 내지 100%이다. 이들은, 바람직하게는 구 및 섬유와 같이 넓은 표면적/용적 비율을 갖는 구조를 포함하지만, 분말 및 과립 또는 이러한 구조의 조합과 같은 다른 입자도 포함한다. 이들 구조의 표면은 바람직하게는 매끄럽다. 또는, 어떤 경우 거친 표면을 갖는 구조를 채용하는 것도 가능하다.
본 분야의 숙련자는 편의상 및 적용 면적에 따라 내부 구조의 개수 및 형태를 선택할 것이다. 본 발명에 따라 의도되는 표면적/용적 비율(표면 지수)이 얻어지는 방식으로, 추가되는 내부 구조의 표면적과 변형되는 용기의 내부 표면 전체를 맞추도록, 추가되는 내부 구조의 개수 및 형태를 이와 관련하여 선택하는 것은 자명하다.
변형된 용기는 비-발열성 내부 표면을 갖는 것이 바람직하다. 변형된 용기는 발열원(pyrogen)이 없는 물질로 구성되는 것이 바람직하다.
구, 섬유, 분말, 과립 또는 이들의 혼합물과 같은 특정 내부 구조가 채용될 경우, 이들은 바람직하게는 금속, 금속 산화물 또는 플라스틱 및 이들의 혼합물을 포함하거나 이들로 구성된다. 이의 바람직한 예로는 유리, 강옥(corundum), 석영, 폴리스티렌, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 그리고 이들의 혼합물이 있다. 붕규산염(borosilicate) 유리가 특히 바람직하다. 이들 재료는 발열원이 없는 것이 바람직하다.
적어도 하나의 변형된 용기는, 바람직하게는 그의 내부에 유리 구, 특히 바람직하게는 발열원이 없는 붕규산염 유리의 구를 포함하는데, 여기에서 유리 구는 0.5 내지 5 ㎜ 범위, 바람직하게는 1.5 ㎜, 2.5 ㎜ 또는 3.5 ㎜의 (평균) 직경을 갖는다. 유리 구는, 특히 바람직하게는 용기의 수용 능력에 따라, 약 10 내지 500의 개수로 변형되는 용기에 도입된다. 용기가, 예를 들어 약 50 ㎖의 혈액을 수용하도록 된 것이라면, 바람직하게는 3.5 ㎜의 직경을 갖는, 바람직하게는 약 30 내지 300 개의 구, 특히 바람직하게는 약 50 내지 250 개의 구가 도입된다.
특히 바람직한 태양에서, 시린지, 혈액 튜브 또는 혈액 백과 같이, 수혈 의학에서 바람직한 것으로 알려진 용기가 혈액을 채취하고 혈액을 저장하기 위해 사용되는데, 이것은 내부 구조를 일정 비율로 첨가하는 것에 의해 변형되어 확장된 내부 표면을 갖는 변형된 용기가 얻어진다. 따라서, 본 발명은, 구, 섬유, 분말, 과립, 입자 또는 이들의 조합으로부터 선택된 내부 구조를 포함하는, 본 발명에 따른 표면 지수를 갖고 넓은 내부 구조를 갖는 적어도 하나의 변형된 용기의, 조절된 혈액 조성물을 생산하기 위한 용도를 제공한다.
당업자들은 물론 본 발명에 따라 채용될 수 있는 확장된 내부 표면적을 갖는 변형된 용기를 얻기 위해 다른 또는 추가의 측정기를 가질 수 있다. 더욱 바람직한 태양에서는, 내부 용기 벽이 돌출부, 오목부 및/또는 돌기를 가져 표면적/용적 비율(표면 지수)이 본 발명에 따라 의도된 용기가 달성된다.
바람직한 태양에서는, 원치 않는 공기 공간이 용기 내에 형성될 수 없도록 본질적으로 공기가 없는 변형된 용기가 혈액이 들어올 때만 팽창하여, 변형된 용기는 바람직하게 동물 또는 인간 신체로부터 공기가 없는 혈액을 채취하는 것을 가능하게 하는 탄성의 용기 벽을 갖는다. 내부 표면적을 확장시키기 위해 변형된 용기에 제공되는 내부 구조의 개수 및 표면적은 탄성 용기의 최대 용량에 의해 좌우되지 않고, 반대로 배양되는 혈액 조성물의 용적에 의해 좌우되는 것은 자명하다.
이러한 탄성 용기는, 바람직하게는 수혈 의학에서 제공되는 혈액 백, 바람직하게는 단일, 이중, 삼중 또는 다중 백 시스템으로부터 선택된다. 단일 백 시스템이 보통 충전 및 배출을 위한 적어도 하나의 개구를 갖는 것으로 구분되는 한편, 이중, 삼중 및 다중 백은 튜브 연결을 통해 서로 연통되고, 바람직하게는 서로 접촉하는 복수의 백의 배열을 특징으로 한다. 이러한 백은 바람직하게는 함께 용접된 두 개의 탄성 시트로부터 간단한 방식으로 구조된다.
특히 바람직한 태양에서, 본 발명에 따라 채용되는 적어도 하나의 변형된 용기는, 본 발명에 따라 선택되는 개수 및 타입의 입자, 바람직하게는 유리 구를 도입하는 것에 의해 변형되는 혈액 백 시스템 또는 혈액 백이다.
용기는 바람직하게는 새로 채취된 혈액에서 혈액 성분을 분리하기 위한 원심분리에 수 세기 동안 2-체임버 혈액 백 시스템으로서 사용된 백 시스템이다. 용기가 본 발명에 따라, 바람직하게는 유리 구를 도입하는 것에 의해 변형되면, 조절된 혈액 조성물을 생산하기 위한 본 발명에 따른 방법이 그 안에서 실시될 수 있다. 다음에, 이 혈액 백 시스템에서 조절된 혈액으로부터 혈액 성분이 분획되어, 이로부터 "고형" 혈액 성분이 없는 조절된 혈청 조성물이 얻어진다.
바람직한 2-체임버 혈액 백 시스템은 연통하는 용기 시스템을 형성하는 적어도 하나의 제 1 용기 및 적어도 하나의 제 2 용기를 포함한다. 제 1 용기 및 제 2 용기는 적어도 하나의, 특히 폐쇄 가능한 전송 라인에 의해 연결된다. 본 발명과 관련하여, "제 1 용기(primary vessel)"는 바람직하게는 용기(vessel), 즉 그릇(container)을 의미하며, 여기에 조절되고 이어서 각각의 성분으로 분획되는 혈액 조성물이 도입, 배양되어 제 1 분획화를 받는다. 제 1 용기, 제 2 용기 및 전송 라인은 적절하게 지지 플레이트에 고정되는 것이 특히 바람직하다. 전송 라인은 특히 바람직하게는 밸브, 톱니 및/또는 마개로 고안될 수 있는 적어도 하나의 제지기(interruption)에 의해 폐쇄 가능하다. "제 2 용기(second vessel)"는 바람직하게는 용기(vessel), 즉 그릇(container)을 의미하며, 여기에 임의로 제 1 용기에서 각각의 성분으로 완전히 또는 부분적으로 분획된 액체 또는 현탁액이 완전히 또는 부분적으로 도입되고 제 2 분획화를 받는다. 이들 용기 각각은, 바람직하게는 각 경우 적어도 하나의, 특히 폐쇄 가능한 유출 및/또는 유입 라인이, 특히 혈액 성분을 공급, 즉 도입 또는 재도입 및/또는 혈액 성분을 배출, 즉 제거하기 위해 구비된다. 유리 구와 같이, 본 발명에 따라 추가되는 내부 구조는 바람직하게는 제 1 용기에 구비되거나 그 안에 도입된다.
바람직한 태양에서, 조절된 혈청 조성물로부터 원심분리에 의해 고형 혈액 성분을 제거하기 위한 백 또는 혈액 백 시스템은 원심분리 컵에 삽입된다. 이것은 바람직하게는 탄성 백의 형태인 용기가 원심분리 동안 늘어나서 용기 벽이 원심분리 컵의 내벽과 부분적 및/또는 완전한 접촉을 이루도록 하는 구성을 갖는 것이 바람직하다. 멸균된 컵의 사용이 바람직하다. 원심분리 동안 용기 벽 및 담긴 세포에 대한 인장 압력은 이에 의해 특히 유리하게 감소된다. 바람직한 원심분리 컵의 사용은 또한, 바람직한 탄성 백으로서 기계적으로 더 가볍고 더 얇고 덜 안정적인 벽 재료의 사용을 허용한다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 배양된 혈액 조성물은 타생의(allogenic) 혈액 조성물, 바람직하게는 인간 또는 동물 제공자로부터 전혈의 형태로 채취된 혈액 조성물로, 본 발명에 따른 방법이 실시된 후 조절된 혈액 조성물로서, 바람직하게는 조절된 혈청 조성물로서 인간 제공자에게 투여될 수 있다. 변형예에서, 혈액 조성물은 자가(autologous), 즉 제공 기관 및 수용 기관이 동일한 것이다. 이러한 특히 바람직한 변형예에서는, 자가 제공의 모든 장점이 적용될 수 있다. 당업자라면 용도에 따라 편리하게 제공자의 성격 및 정체를 선택할 것이다. 이와 관련하여, 보통 자가 제공의 선택과 관련하여 알려진 기준 및 장점을 고려하는 것이 가능하다.
다른 변형예에서, 혈액 조성물은 이종(xenogeneic)이다. 이것은 다른 종의 기관으로부터 채취된 것을 의미한다. 이 목적을 위해서는, 비조절된 혈액 조성물이, 예를 들어 돼지와 같은 동물 제공자 기관으로부터 전혈의 형태로 채취되고, 본 발명에 따른 방법이 실시된 후 조절된 혈액 조성물이, 예를 들어 말, 인간 또는 체육인과 같은 다른 종에 속하는 치료될 개체에 투여된다.
본 발명의 다른 양상은, 본 발명에 따른 방법에 의해 생산될 수 있거나, 바람직하게는 생산되는 조절된 혈액 조성물의 제공이다. 이 조성물은 인간 또는 동물 신체의 질환의 처치, 경감, 치료 또는 예방을 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이 혈액 조성물은 본 발명의 방법을 실시하여 유도된 인자로 적어도 30, 바람직하게는 200, 1000, 5000, 10,000 pg/㎖ 이상, 바람직하게는 30 내지 20,000 pg/㎖의 인터류킨-6을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 생산될 수 있는 조절된 혈액 조성물이 유도된 인자의 하나로서 인터류킨-6 이외의 유도된 인자를 추가로 포함하는 것은 자명하다. 놀랍게도, 본 발명에 따라 얻을 수 있는 유도된 인자의 조성물이 혼합물에서 본 발명에 따른 장점과 효과를 명백히 나타내는 것을 보여줄 수 있다.
바람직한 조절된 혈액 조성물은 인터류킨-6(IL-6) 이외에 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 성분을 포함한다: 인터류킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra, interleukin-1 receptor antagonist), 인터류킨-4(IL-4, interleukin-4), 인터류킨-13(IL-13, interleukin-13), 인터류킨-1(IL-1, interleukin-1), 인터류킨-10(IL-10, interleukin-10), 종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor), 인슐린-유사 성장인자(IGF, insulin-like growth factor), 종양 증식 인자(TGF, transforming growth factor), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF, platelet-derived growth factor), 섬유아세포 성장 인자(FGF, fibroblast growth factor) 및 간세포 성장 인자(HGF, hepatocyte growth factor).
하나의 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 인터류킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra)를 30 내지 50,000 pg/㎖의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 인터류킨-4(IL-4)를 2 내지 100 pg/㎖의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 인터류킨-13(IL-13)을 2 내지 100 pg/㎖의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 인터류킨-1(IL-1)을 5 내지 1000 pg/ℓ의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 인터류킨-10(IL-10)을 5 내지 1000 pg/ℓ의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 종양 괴사 인자(TNF)를 5 내지 1000 pg/㎖의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 인슐린-유사 성장 인자(IGF)를 100 내지 15,000 pg/㎖의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 종양 증식 인자(TGF)를 10 내지 20,000 pg/㎖의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)를 100 내지 10,000 pg/㎖의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 섬유아세포 성장 인자(FGF)를 50 내지 10,000 pg/㎖의 비율로 포함한다. 다른 변형예에서, 조절된 혈액 조성물은 간세포 성장 인자(HGF)를 50 내지 10,000 pg/㎖의 비율로 포함한다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 얻을 수 있는 조절된 혈액 조성물에 존재하는 사이토카인 및 유도된 인자의 혼합물은 특히 효과적인 예방 및 치료 효과를 갖는다. 조절된 혈액 조성물 또는 이로부터 얻을 수 있는 조절된 혈청 조성물은 본 발명에 따라 인간 또는 동물 신체의 많은 질병 또는 질환에 특히 효과적으로 사용되어, 이에 의해 처치, 치료 또는 경감되거나, 이들 질병 또는 질환이 예방된다.
본 발명에 따라 얻을 수 있는 조절된 혈액 조성물 또는 조절된 혈청 조성물은 본 발명에 따라 신경계의 염증 및 자극뿐 아니라 근육 질환, 근육골격계의 질환, 특히 건 손상, 건초염(tenosynovitis), 인대 손상, 건 퇴화 및 인대 퇴화와 같은 건 시스템의 질환, 또한 알러지, 식품 및 약물 불내성, 면역계를 포함하는 질환, 특히 자가면역질환, 특히 류마치스, 및 신경성피부염에 의한 질환의 신속한 치료, 경감 또는 예방, 또한 만성 상처, 특히 당뇨병성 궤양의 치료 및 치유, 자궁내막증의 치료, 그리고 말에서 건의 자극으로 인한 통증의 개선 또는 재생 및 만성적 눈의 염증의 치료에 사용된다. 근육 질환에는 근육 퇴행, 근육 장애, 근육 위축, 근육 탈출증, 근육 이영양증과 관련된 근섬유 파괴와 연결되어 근육 작동과 관련된 근육 손상으로 일어나는 근육 질환이 포함되거나, 또는 근육 피로 또는 근육 통증에 기인한 것일 수 있다.
따라서, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 혈액 조성물 또는 이로부터 얻을 수 있는 조절된 혈청 조성물의 용도와 관련된다. 바람직하게 처치, 경감 또는 치료되거나 예방될 수 있는 인간 또는 동물 신체의 질환은 류마치스성 질환, 근육골격계의 질환 및 면역계와 관련된 질환으로부터 선택되고, 급성 또는 만성적인 통증을 야기하는 질환이다.
당업자가 대응하는 질환의 적절한 치료를 위해 본 발명에 따른 조절된 혈액 조성물을 투여하는 각각의 경우에 적절한 투여 방식을 선택할 것은 자명하다. 조절된 혈액 조성물 또는 혈청 조성물은 관절, 근육, 건, 피부 또는 신경과 같은 이환된 기관 및/또는 신체로, 바람직하게는 정맥내, 동맥내, 피하, 피부내, 결막하, 국소적으로, 경막내, 척수주위로, 그리고/또는 중추신경으로, 그리고/또는 말초신경으로, 관절내 및/또는 근육내로 주사 또는 주입되는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양상에서, 본 발명에 따른 조절된 혈액 조성물은 인간 또는 동물 신체의 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물을 생산하기 위해 사용된다. 이들 질환은 위에 특정된다.
이밖에, 본 발명에 다른 혈액 조성물의 하나의 용도는 비-치료용 화장품으로서, 소위 항-노화제로서 제공되기도 한다. 전신적 및/또는 국소적 투여에 의해 나이와 관련된 육체적 표시, 특히 상기 언급된 증상이 경감 또는 치료되거나, 이밖에 피부, 모발, 손톱의 외양이 개선될 수 있다. 본 발명의 다른 양상에서, 본 발명에 따른 혈액 조성물은 화장품을 생산하기 위해 사용된다.
마지막으로, 본 발명은 또한 인간 또는 동물 신체의 상기 특정된 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법과 관련되며, 이 방법은 적어도 다음 단계를 포함한다: 본 발명에 따라 조절된 혈액 조성물을 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 용량으로 인간 또는 동물 신체에 투여하는 것. 투여 용량 및 방식은 당업자에 의해 적용 분야에 따라 적절히 선택될 것이다.
본 발명은 다음 실시예 및 도면에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 이들 실시예는 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다. 당업자는 실시예로부터 본 발명의 기본 원리 및 이와 관련된 기술적 장점을 이해할 것이다. 당업자는 기본 원리와 기술적 장점을 여기에 명시적으로 언급되지 않은 다른 부문에 적용할 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명 장치의 바람직한 태양의 모식도를 보여주는데, 이 장치는 탄성의 백으로 구성되고, 바람직하게는 반구형 저부(14)와, 바람직하게는 경사진 상부(15)를 갖고, 용기의 깔때기-형 상부(15)로 개구된 적어도 하나의 유입 및/또는 유출 라인(11)이 구비된 용기(10)로 구성된다. 용기(10)의 내강으로 개구된 저부 말단에는, 스피어 밸브(13), 즉 셔터 밸브가 구비되는 것이 바람직하다.
실시예 1: 전혈로부터 조절된 혈액 조성물을 얻기 위한 키트
멸균 가능한 1회용 키트가 조립되어 다음을 포함한다:
- 혈액을 배양하고 고형 혈액 성분을 제거하기 위한, 직경 3.5 ㎜의 붕규산염 유리 구(약 200)가 구비된 백 시스템(도 1, 표 1),
- 혈액-채집 시린지로 항응고제를 끌어들이기 위한 20-게이지 바늘,
- 혈액을 채집하기 위한 60 ㎖ 시린지,
- 혈액을 채집하기 위한 버터플라이 바늘,
- 조절된 혈청 조성물을 수용하기 위한 60 ㎖ 시린지,
모든 성분은 1회용 물품으로, 포장 및 감마-멸균되고 멸균된 외부 팩과 함께 전체로서 제공된다.
표 1 및 2는 사용된 성분의 재료를 열거한다.
성분 재료, 공급처
백(10) 내부 구조 백 필름: PVC 컴파운드 3222 (Solvay Drake) 200 붕규산염 유리 구, 3.5 ㎜ 직경 (Duran®)
조절된 혈액 조성물을 생산하기 위한 키트
성분 재료, 공급처
본 발명의 장치 (표 1 참조)
버터플라이 바늘 1.1×19 ㎜ 마개:PE LL 어댑터: ABS 투명 날개 달린 연결 헤드: PVC 튜브: PVC 60 Sh A 바늘: ISO 638/13
바늘 1.1×40 ㎜ 연결 헤드: PP 보호 마개: PP 바늘: DIN EN ISO 9626에 부합되는 스테인레스스틸
60 ㎖ 시린지 배럴: PP 피스톤 손잡이: PP 피스톤 헤드: 천연 고무
10 ㎖ 시린지 (12 ㏄) 배럴: PP 피스톤 손잡이: PP 피스톤 헤드: PP
보조펌프(Perfusor) 라인 1.5 m, 1.0×2.7 ㎜ LL male: ABS KR 2802 마개: PE, 불투명 LL female: PVC 마개: ABS, 적색 튜브: 내부층: ND, PE 중간층: EVA 외부층: PVC
거품 팩 0.9×206×500 ㎜ PET-GAG
Tyvek 밀봉지 Tyvek 10MP/1073B
실시예 2: 전혈로부터 조절된 혈청 조성물의 입수
a) 혈액 수집
혈액을 60 ㎖ 루엘 록 시린지(Luer lock syringe)로 채집하였다. 시린지를 60 ㎖ 표시까지 전혈로 천천히 충전하였다. 기포가 없도록 충전하여 시린지 안에 정확히 60 ㎖가 존재하도록 주의하였다.
b) 백 시스템의 충전 및 배양
유입/유출 라인(11)을 통해 시린지의 내용물을 탄성 백으로 구성된 용기(10)로 천천히 완전하게 도입하였다. 용기는 미리 직경 3.5 ㎜의 붕규산염 유리 구(Duran®) 약 200 개를 포함한다.
충전 후, 시린지를 빼고 백의 연결기(12)를 새로운 마개로 다시 닫았다.
용기(10)를 약 37 ℃에서 9 내지 36 시간 동안, 바람직하게는 걸어서 보존하였다. 이 동안, 내부 표면적을 확장시킨 구와 함께 채취된 혈액을 용기에서 배양하였다. 확장된 내부 표면적은 배양된 혈액 1 ㎖ 당 약 350 ㎟이다.
c) 고형 성분의 제거
용기(10)를 멸균 원심분리 현가 장치 내의 원심분리 컵에 삽입하였다. 정확한 중량 분배를 체크한 후, 약 2500 rpm에서 약 3 분 동안 원심분리를 실시하였다. 원심분리 종료 후, 액체 혈액 성분으로부터 세포의 분리가 일어나면, 원심분리 컵을 용기(10)와 함께 주의하여 제거하였다.
혈액 세포, 주로 적혈구(EC, erythrocytes)는 원심분리에 의해 용기(10)의 낮은 영역에서 채집된다. 원심분리는 응고혈로부터 혈청을 분리시킨다. 혈청을 제 2 백에 옮긴 다음 적절히 두 번째 원심분리하였다. 조절된 혈청 조성물은 유입/유출 라인(11)의 제거 연결기를 통해 제거되었다. 다음에 충전된 시린지를 풀었다.
실시예 3: 조절된 혈청 조성물의 분석
전혈을 배양하기 위해 4 개의 시험 배치 A, B, C, D 및 E를 생산하고 같은 방식으로 사용하였다.
배치 A에서는 본질적으로 실시예 1 및 2에 기술된 시판되는 혈액 백(OSTEOKIN, Orthogen, Dusseldorf)을 직경 3.5 ㎜의 붕규산염 유리(Duran®) 210 구로 충전하였다. 내부 구조의 추가로 인해, 변형된 용기의 내부 표면적은 총 약 18,125 ㎟가 되었다. 혈액 50 ㎖의 배양시, 변형된 용기의 표면적/용적 비율(표면 지수)은 약 360 ㎟/㎖였다.
다른 배치 B에서는, 배치 A와 동일한 혈액 백 시스템을 사용하였지만 추가적인 내부 구조는 도입하지 않았다. 충전되지 않은 혈액 백 시스템은 내부 표면적이 약 10,000 ㎟였다. 혈액 50 ㎖로는 약 200 ㎟/㎖의 표면 지수에 해당한다.
다른 배치 C에서는, 배치 A와 동일한 혈액 백 시스템을 사용하고 직경 3.5 ㎜의 유리 구 780 개로 충전하였다. 이에 따라, 내부 표면적은 총 약 40,000 ㎟가 되었다. 혈액 50 ㎖로 충전시 표면 지수는 약 800 ㎟/㎖였다.
다른 배치 D에서는, 본질적으로 원통 형태를 갖는 다른 혈액 채취 시스템에 직경 1.5 ㎜의 유리 구 36 개를 충전하였다. 이에 따라 내부 표면적은 총 약 4050 ㎟가 되었다. 혈액 10 ㎖로 충전시 표면 지수는 약 405 ㎟/㎖였다.
다른 배치 E에서는, 본질적으로 원통 형태를 갖는 다른 혈액 채취 시스템에 직경 3.5 ㎜의 유리 구 62 개를 충전하였다. 이에 따라 내부 표면적은 총 약 6200 ㎟가 되었다. 혈액 10 ㎖로 충전시 표면 지수는 약 620 ㎟/㎖였다.
모든 시험 배치에서, 각 경우 정맥혈 전혈을 새로 채취하여 각각 배치 A, B 및 C의 용기에 도입하였다. 용기를 약 37 ℃에서 24 시간(t=24 h) 동안 배양하였다. 또한, 대조군으로서, 각 경우 혈액을 채취한 직후(t=0 h) 동일한 공급자로부터 약 10 ㎖의 새로운 전혈을 직접 처리하였다.
배양 시간이 지난 후, 혈액 조성물에서 혈액 성분 IL-1Ra, IL-6, TNFa 및 IL-1β를 정량하였다.
결과: 표 3은 결과를 보여준다.
인자/ 사이토카인 [pg/㎖] t=0 h t=24 h
A 360 ㎟/㎖ B 200 ㎟/㎖ C 800 ㎟/㎖ D 405 ㎟/㎖ E 620 ㎟/㎖
IL-1Ra 323.7 8592 6626 -* 2663 7836
IL-6 3.7 2830 1571 -* 847.5 2933
TNFa 19.9 718.3 204.5 -* 31.54 569.8
IL-1β 1.00 396.6 92.69 -* 16.81 154.8
*) 세포 분해, 측정치 없음.
배치 A와 B는 혈액 조성물에서 분석된 인자의 현저한 유도를 보여준 한편, 배치 C의 배양 중에는 용혈이 일어났다. 유도의 강도는 표면 지수에 의존하는 것으로 나타난다: 보다 큰 표면 지수(보다 큰 내부 표면적)에서는 유도된 사이토카인이 보다 큰 비율로 얻어진다. 동시에, 표면 지수의 상한이 있어; 임계값을 초과하면 용혈이 일어난다. 용혈된 혈액 조성물은 더 이상 사용될 수 없다. 큰 표면 지수가 임계값에 접근하면, 배양 시간을 24 시간으로부터 6 내지 9 시간으로 단축시키는 것에 의해 어떤 한계 내에서 용혈을 억제할 수 있다(결과는 보이지 않음).
실시예 4: 조절된 혈액 조성물의 사이토카인 프로파일
다른 배치에서는, 직경 1.5 ㎜의 붕규산염 유리(Duran®)의 유리 구 36 개를 원통형 혈액 채취 용기로 내부 표면적을 확장시키기 위해 도입하였다. 새로 채취한 전혈 50 ㎖를 배양하였다. 표면 지수는 약 405 ㎟/㎖였다.
혈액을 혈액 채취 용기에서 약 37 ℃로 3 시간, 9 시간 및 24 시간 동안 배양하였다. 다음에 사이토카인 FGF, IL-4, IL-10, IL-1β, TNF, IL-6, IL-1Ra 및 TGFβ의 함량을 측정하였다.
조절된 혈액 조성물에서 사이토카인 함량은 단 3 시간 배양 후 현저한 상승이 있었다. 표 4는 24 시간 후(t=24 h) 측정된 값을 혈액 채취 직후(t=0 h)에 측정한 값과 비교한 것이다.
인자/사이토카인 [pg/㎖] t=0 h t=24 h
FGF 0.1 2.0
IL-4 5.4 7.9
IL-10 7.9 55.4
IL-1β 3.9 409
TNF 6.0 536
IL-6 n.a. 3444
IL-1Ra 241.9 9975
TGFβ 18313 36696
실시예 5: 신경성피부염의 치료
본 발명에 따라 생산된 조절된 혈액 조성물을 주사의 형태로, 또한 관절내 주사로서 환자에 투여하는 것에 의하여 신경성피부염을 치료하였다. 이는, 각 경우에 조절된 혈액 조성물 2 ㎖를 2 내지 3 일 간격으로 3 주간의 시기에 걸쳐 주사하는 것을 포함하였다. 3 일 이내에 신경성피부염 증상의 개선을 발견할 수 있었다. 약 2.5 개월 후 재발된 이 질환은 마찬가지로 3 회의 주사로 성공적으로 치료되었다.
무릎 통증(관절증 및 반월판(meniscus)의 불편에 의해 야기되는)의 치료를 위해 우선적으로 관절내 주사를 사용한 다른 환자에서, 신경성피부염 증상 역시 6 회의 주사 과정 중에 개선되었다. 그 이후, 신경성피부염의 재발은 일어나지 않았다.
실시예 6: 신경계의 염증 또는 자극의 치료
본 발명에 따라 생산된 조절된 혈액 조성물의 본 적용에서는, 적어도 6 개월 동안 만성적으로 소근-관련 등의 통증으로 고통받아온 등의 통증이 있는 환자(n=30)를 신경근에서 국소적 주사(Kramer 등에 따른 경막외-경막주변(epidural-peridural) 주사)에 의해 치료하였다. 통증은 수 주일 내에 개선되었고, 효과는 평균적으로 6 개월 후에도 여전히 명백하였다. 이 경우의 결과는 비교 약물로서 글루코코르티코이드(트리암시놀론) 5 ㎎ 또는 10 ㎎을 동일한 주사 기술로 치료받은 환자와 비교하였을 때, 적어도 동등하거나 약간 개선되었다.
실시예 7: 자궁내막증의 치료
본 발명에 따라 생산된 조절된 혈청 4 ㎖를 자궁내막증에 의해 야기된 종양 조직 및/또는 복강으로 직접 1 회 복강내 주사하는 것에 의하여 통증이 있는 자궁내막증 환자(n=4)를 치료하였다. 이러한 투여는 초기에 심한 통증을 수반하였지만 수 시간 이내에 현저한 통증의 감소가 있었다. 이 효과는 지속되어, 다음날에는 거의 완전히 통증이 없어졌다. 각 경우 조절된 혈청 2 ㎖의 피하 주사를 일 주일 간격으로 치료하는 것에 의해 이 요법을 계속하였다. 통증의 재발이나 반복은 현재까지 관찰되지 않았다. 본 발명에 따른 조절된 혈액 조성물의 통증-경감 효과는 놀랍게도 보통의 진통제의 효과를 훨씬 넘어섰다.
실시예 8: 말에서의 만성 눈 염증
본 발명에 따라 생산된 조절된 혈액 조성물을, 6 마리 말에 대해 각각 3 마리씩 두 가지 다른 수의적 방식으로 눈에 (결막하) 주사 또는 (국소적) 점안하는 것에 의해, 말에서의 만성 눈 염증(ERU, equine recurrent uveitis, 말의 재발성 포도막염)을 치료하기 위해 사용하였다. 10 개월의 후속 처리 기간 내에 어떤 치료 방식에서도 재발이 발견되지 않았다.
실시예 9: 말에서 건 자극으로부터의 통증의 개선 및 재생
조절된 핼액 조성물의 다른 적용에서, 건초로의 유출과 관련된 건초의 과도한 염증 또는 자극에 의한 절뚝거림이 있는 말에, 각 경우 본 발명에 따른 조절된 혈청 3 ㎖의 주사를 건초에 투여하였다. 이 목적을 위해, 초기에는 제 1 단계에서 조직에 대한 압력을 감소시키고 초기염증 물질을 제거하기 위해 유출을 조절하였다. 제 1 주사 후, 1 주 이내에 절뚝거림의 감소가, 제 2 주에는 검출 가능한 유출량의 감소가 현저하였다. 4 주 후, 즉 건초로의 세 번째이자 마지막 주사 1 주 후에는 절뚝거림과 유출 모두 거의 완전한 경감이 발견되었다.
소위 말하는 코어 병변 및/또는 표면적인 병변, 즉 건초 내의 퇴행적 변화에서의 유사한 주사는 마찬가지로 이들 임상적 증상의 현저한 경감을 유도하였다. 어떤 경우, 손상이 콜라겐 섬유로 재충전된 것이 관찰되었다.
실시예 10: 말에서의 상처 치료
몇 개의 관절에서 절뚝거림이 있는 14 세 거세마가 좌측 압발굽 위에 지속적인 상처로 수 주간 고통을 받았다. 본 발명에 따른 조절된 혈액 조성물을 이 상처에 점적하여 적용하였다(약 1×3 ㎝의 면적에 3 방울). 다음에 상처를 드레싱하였다. 4 주의 기간 후 종결 검사 후(1 주 간격으로 3 회 치료 후) 개방된 상처 면적이 약 1/3 만큼 감소된 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 조절된 혈액 조성물은 인간 또는 동물 신체의 질병을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.

Claims (36)

  1. 다음 단계를 포함하는, 혈액으로부터 조절된 혈액 조성물의 생산 방법:
    (a) 인간 또는 동물 신체로부터 혈액을 채취하고,
    (b) 배양되는 혈액 1 ㎖ 당 104 ㎟ 내지 750 ㎟의 내부표면적을 갖는 변형된 용기에서 10 내지 40 ℃의 온도로 혈액을 배양하여 인자의 유도와 함께 혈액을 조절하고; 그리고
    (c) 변형된 용기에서 유도된 인자를 갖는 조절된 혈액 조성물을 수득하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 혈액 조성물 중 적어도 30 pg/㎖ 비율의 인터류킨-6(IL-6)의 존재가 성공적인 유도를 나타내는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 2 내지 36 시간의 기간 동안 배양하는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서, 배양 중의 산소 분압(pO2)이 5 ㎪ 보다 작은 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 있어서, 다음 단계에서 조절된 혈액 조성물로부터 세포 성분이 제거되어 조절된 혈청 조성물이 얻어지는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항의 어느 한 항에 있어서, 변형된 용기가 구, 섬유, 분말, 과립, 입자 및 이의 조합으로부터 선택되는, 표면적이 큰 내부 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 내부 구조가 유리, 강옥(corundum), 석영, 폴리스티렌, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 이의 조합과 같은 금속, 금속 산화물 및 플라스틱으로부터 선택된 적어도 하나의 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 있어서, 변형된 용기는 그 내부에 0.5 내지 5 ㎜ 직경의 유리 구를 갖는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항의 어느 한 항에 있어서, 변형된 용기는 동물 또는 인간 신체로부터 공기가 없는 혈액을 채취하기 위한 탄성의 용기 벽을 갖는 것을 특 징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 용기는 수혈 의료용 혈액 백으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 용기가 단일, 이중, 삼중 및 다중 백 시스템으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항의 어느 한 항에 있어서, 탄성의 용기 벽은 낮은 산소 투과율을 갖는 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항의 어느 한 항에 있어서, 혈액 조성물은 타생(allogenic)인 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항의 어느 한 항에 있어서, 혈액 조성물은 자가(autologous)인 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항의 어느 한 항에 있어서, 혈액 조성물은 이종(xenogeneic)인 것을 특징으로 하는, 조절된 혈액 조성물의 생산 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항의 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 생산될 수 있는, 30 내지 20,000 pg/㎖ 인터류킨-6(IL-6)을 포함하는, 인간 또는 동물 신체의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 혈액 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물:
    - 인터류킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra, interleukin-1 receptor antagonist),
    - 인터류킨-4(IL-4, interleukin-4),
    - 인터류킨-13(IL-13, interleukin-13),
    - 인터류킨-1(IL-1, interleukin-1),
    - 인터류킨-10(IL-10, interleukin-10),
    - 종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor),
    - 인슐린-유사 성장인자(IGF, insulin-like growth factor),
    - 종양 증식 인자(TGF, transforming growth factor),
    - 혈소판-유래 성장 인자(PDGF, platelet-derived growth factor),
    - 섬유아세포 성장 인자(FGF, fibroblast growth factor) 및
    - 간세포 성장 인자(HGF, hepatocyte growth factor).
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 소포(vesicles), 미세소포 (microvesicles), 엑소좀(exosome), iRNA 및 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하 나의 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항의 어느 한 항에 있어서, 인터류킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra)가 30 내지 50,000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항의 어느 한 항에 있어서, 인터류킨-4(IL-4)가 2 내지 100 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  21. 제 16 항 내지 제 20 항의 어느 한 항에 있어서, 인터류킨-13(IL-13)이 2 내지 100 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  22. 제 16 항 내지 제 21 항의 어느 한 항에 있어서, 인터류킨-1(IL-1)이 5 내지 1000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  23. 제 16 항 내지 제 22 항의 어느 한 항에 있어서, 인터류킨-10(IL-10)이 5 내지 1000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  24. 제 16 항 내지 제 23 항의 어느 한 항에 있어서, 종양 괴사 인자(TNF)가 5 내지 1000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  25. 제 16 항 내지 제 24 항의 어느 한 항에 있어서, 인슐린-유사 성장 인자(IGF)가 100 내지 15,000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  26. 제 16 항 내지 제 25 항의 어느 한 항에 있어서, 종양 증식 인자(TGF)가 10 내지 20,000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  27. 제 16 항 내지 제 26 항의 어느 한 항에 있어서, 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)가 100 내지 10,000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  28. 제 16 항 내지 제 27 항의 어느 한 항에 있어서, 섬유아세포 성장 인자(FGF)가 50 내지 10,000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  29. 제 16 항 내지 제 28 항의 어느 한 항에 있어서, 간세포 성장 인자(HGF)가 10 내지 10,000 pg/㎖의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물.
  30. 다음으로부터 선택되는 인간 또는 동물 신체의 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 16 항 내지 제 29 항의 어느 한 항에 따른 혈액 조성물의 용도:
    - 근육 질환,
    - 건 시스템의 질환,
    - 알러지,
    - 식품 불내성,
    - 약품 불내성,
    - 면역계를 포함하는 질환,
    - 건선 및
    - 당뇨병성 궤양과 같은 만성적인 상처.
  31. 제 30 항에 있어서, 근육 질환이 근육 손상, 근육 수술, 근섬유 파괴, 근육 퇴행, 근육 장애, 근육 위축, 근육 탈출증, 근육 이영양증, 근육 피로 또는 근육 통증인 것을 특징으로 하는 혈액 조성물의 용도.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 근육 질환의 치료가 근 조직의 재생을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물의 용도.
  33. 다음으로부터 선택되는 인간 또는 동물 신체의 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 16 항 내지 제 29 항의 어느 한 항에 따른 혈액 조성물의 용도:
    - 신경성피부염,
    - 신경계의 염증 및 자극,
    - 자궁내막염,
    - 말에서의 만성적인 눈의 염증.
  34. 제 30 항 내지 제 33 항의 어느 한 항에 있어서, 혈액 조성물이 약제학적 부형제와 함께 신체 또는 병에 걸린 기관으로 주사 투여되는 것을 특징으로 하는 혈액 조성물의 용도.
  35. 제 30 항 내지 제 33 항에 따른 인간 또는 동물의 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 생산을 위한, 제 16 항 내지 제 29 항의 어느 한 항에 따른 혈액 조성물의 용도.
  36. 제 16 항 내지 제 29 항의 어느 한 항에 따른 혈액 조성물의 화장품으로서의 용도.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7832566B2 (en) 2002-05-24 2010-11-16 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles
US20060278588A1 (en) 2002-05-24 2006-12-14 Woodell-May Jennifer E Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US8034014B2 (en) 2007-03-06 2011-10-11 Biomet Biologics, Llc Angiogenesis initation and growth
US20080269762A1 (en) * 2007-04-25 2008-10-30 Biomet Manufacturing Corp. Method and device for repair of cartilage defects
US8753690B2 (en) 2008-02-27 2014-06-17 Biomet Biologics, Llc Methods and compositions for delivering interleukin-1 receptor antagonist
EP2620139B1 (en) 2008-02-27 2016-07-20 Biomet Biologics, LLC Interleukin-1 receptor antagonist rich solutions
DE102008028684A1 (de) * 2008-06-17 2009-12-24 Kopetzky, Robert, Dr. Blutbeutel
US8460227B2 (en) * 2008-11-17 2013-06-11 Arthrex, Inc. Cytokine concentration system
EP2416789B1 (en) 2009-04-07 2017-06-21 Velin-Pharma A/S Method and device for treatment of conditions associated with inflammation or undesirable activation of the immune system
JP5844258B2 (ja) 2009-08-27 2016-01-13 バイオメット、バイオロジクス、リミテッド、ライアビリティー、カンパニーＢｉｏｍｅｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ， Ｌｌｃ インターロイキン−１受容体アンタゴニストの生産のための植込み型装置
US20110052561A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Biomet Biologics,LLC Osteolysis treatment
DK2475372T4 (da) 2009-09-10 2020-11-30 Velin Pharma As Fremgangsmåde til fremstilling af micro-RNA og dets terapeutiske anvendelse
DE202009017772U1 (de) 2009-12-10 2011-04-21 Orthogen Ag Kombinationspräparate mit Cytokin-Antagonist und Corticosteroid
MX2013002488A (es) 2010-09-03 2013-06-03 Biomet Biologics Llc Métodos y composiciones para suministrar un antagonista del receptor interleucina-1.
DE102010042356A1 (de) * 2010-10-12 2012-04-12 Henke-Sass, Wolf Gmbh Behälter für die Herstellung einer konditionierten Blutzusammensetzung
US9011846B2 (en) 2011-05-02 2015-04-21 Biomet Biologics, Llc Thrombin isolated from blood and blood fractions
US9205110B2 (en) 2012-07-18 2015-12-08 Arthrex, Inc. Enhanced autologous growth factor production and delivery system
DE102012019088A1 (de) * 2012-09-28 2014-04-03 Orthogen Ag Antibakterielle Arzneimittelpräparate
EP2956150B1 (en) 2013-02-12 2021-08-11 Lacerta Technologies Inc. Serum fraction of platelet-rich fibrin
US9950035B2 (en) 2013-03-15 2018-04-24 Biomet Biologics, Llc Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders
US9758806B2 (en) 2013-03-15 2017-09-12 Biomet Biologics, Llc Acellular compositions for treating inflammatory disorders
US10208095B2 (en) 2013-03-15 2019-02-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods
US20140271589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomet Biologics, Llc Treatment of collagen defects using protein solutions
US10143725B2 (en) 2013-03-15 2018-12-04 Biomet Biologics, Llc Treatment of pain using protein solutions
US9895418B2 (en) 2013-03-15 2018-02-20 Biomet Biologics, Llc Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions
US9878011B2 (en) 2013-03-15 2018-01-30 Biomet Biologics, Llc Treatment of inflammatory respiratory disease using biological solutions
EP2829278A1 (de) * 2013-07-23 2015-01-28 Scientific BioTech GmbH Serum zur Behnandlung von Krankheiten
US9833474B2 (en) 2013-11-26 2017-12-05 Biomet Biologies, LLC Methods of mediating macrophage phenotypes
WO2015085348A1 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Cytokine Medical Australia Pty Ltd Apparatus for producing therapeutically active proteins in blood and uses thereof
US10441635B2 (en) 2014-11-10 2019-10-15 Biomet Biologics, Llc Methods of treating pain using protein solutions
US9763800B2 (en) 2015-03-18 2017-09-19 Biomet C. V. Implant configured for hammertoe and small bone fixation
US20190290689A1 (en) * 2016-08-17 2019-09-26 Orthogen Ag Anti-ageing pharmaceutical preparation
EP3613424A1 (en) 2018-08-23 2020-02-26 Orthogen AG Novel methods for the production of pharmaceutical agents
DE102021124752A1 (de) * 2021-09-24 2023-03-30 Ad Lentus GmbH Autologes Therapeutikum und Verfahren zur Herstellung desselben
CN114146096B (zh) * 2021-11-25 2024-04-02 成都清科生物科技有限公司 一种富含细胞因子的条件血清的制备方法及应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4244437A1 (de) * 1992-12-29 1994-07-28 Horst Dr Med Kief Verfahren zur Gewinnung körpereigener Zytokine
DE19903876B4 (de) * 1999-02-01 2006-09-28 Orthogen Gentechnologie Gmbh Verfahren zur in-vitro-Bildung und Anreicherung von Interleukin-1 Rezeptor-Antagonisten
US20020081324A1 (en) * 2002-01-22 2002-06-27 Twine Rebecca Wright Method of treating aging skin and wrinkles using a combination of growth factors that is commercially prepared or derived from one's own blood

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Publication number Publication date
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