KR20080067000A - 폐 고혈압을 치료하기 위한 디아릴 우레아 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드를 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는, 폐 고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 제약 조성물에 관한 것이다.
디아릴 우레아, 폐 고혈압

Description

폐 고혈압을 치료하기 위한 디아릴 우레아{DIARYL UREA FOR TREATING PULMONARY HYPERTENSION}
본 발명은 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드를 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는, 폐 고혈압을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 제약 조성물 및 조합물에 관한 것이다.
디아릴 우레아 화합물, 예를 들어 US 20050038080에 기재된 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드는 VEGFR, PDGFR, raf, p38 및/또는 flt-3 키나제 신호전달 분자에 대한 억제 활성을 비롯한 다양한 활성을 보유하는 효능적인 항암제 및 항혈관형성제이다. 이들 디아릴 우레아 화합물은 종래에는 Raf/MEK/ERK 경로, raf 키나제, p38 키나제, VEGFR 키나제, PDGFR 키나제의 억제를 비롯한 다양한 활성을 갖는 것을 특징으로 하였다. 이들 활성 및 다양한 질병 및 증상의 치료에 있어서 이들의 용도는 예를 들어 WO 2005/009961에 개시되어 있다.
폐 고혈압은 폐동맥 압력의 지속적인 상승을 특징으로 하는 질병이다 (문헌 [L.J. Rubin, The New England Journal of Medicine, 1997, 336(2), 111]). 폐 고 혈압의 현재 치료법은 상기 질환의 단계 및 메카니즘에 의존한다. 폐 고혈압의 전형적인 치료법은 응고 억제, 산소 보충, 통상적인 혈관확장제 요법, 이식 및 수술을 포함한다. 폐 고혈압의 치료를 위해 현재 사용되는 치료제로는 예를 들어 칼슘 채널 차단제 및 폐 혈관확장제가 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는, 폐 고혈압을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 예를 들어 화학식 I의 디아릴 우레아 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 유도체 등, 및 임의로 추가의 치료제를 투여함으로써 사용될 수 있다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물 및 전구약물, 및 부분입체이성질체 형태 (단리된 입체이성질체 및 입체이성질체들의 혼합물 모두)가 본원에서 통칭하여 "화학식 I의 화합물"이라고 지칭된다.
화학식 I은 하기와 같다:
Figure 112008040872328-PCT00001
화합물, 염 등의 단어가 복수형으로 본원에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한, 본원에 개시된 화합물의 유용한 형태, 예컨대 제약상 허용되는 염, 대사산물 및 전구약물에 관한 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [S.M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]를 참조한다. 제약상 허용되는 염으로는 염기로서 작용하는 주요 화합물과 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성함으로써 수득된 염이 포함된다. 제약상 허용되는 염으로는 또한, 주요 화합물이 산으로 작용하고, 적절한 염기와 반응시켜 형성된 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염이 포함된다. 당업자는 또한, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법들 중 어느 하나를 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 본 발명의 화합물을 다양한 공지된 방법을 통해 적절한 염기와 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물의 대표적 염으로는 예를 들어, 당업계에 익히 공지된 방식에 의해 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 무독성 염 및 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 산 부가염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
염기 염으로는 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 및 유기 염기와의 암모늄 염, 예컨대 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민이 포함된다. 추가로, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아릴 또는 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드, 및 기타 일치환된 아르알킬 할라이드 또는 다치환된 아르알킬 할라이드와 같은 시약으로 사급화될 수 있다.
본 발명의 목적상 용매화물은 용매 분자가 고체 상태의 착물을 형성하는 화합물의 형태이며, 예를 들어, 에탄올 및 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 수화물은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 형태이다.
특정한 약리적 활성제는 생체내 투여 후에 분해되어 모 활성제 및 약리적으로 비활성인 유도체화 기를 제공하는 불안정한 관능기로 추가로 변형될 수 있다. 통상적으로 전구약물이라고 지칭되는 이러한 유도체는 예를 들어, 활성제의 물리화학적 특성을 변경시키고, 활성제를 특정 조직에 대해 표적화하고, 활성제의 약동학적 및 약력학적 특성을 변경시키고, 원치 않는 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 전구약물로는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르를 비롯한 알킬 에스테르와 같은 내성이 우수한 제약상 허용되는 에스테르인 적절한 본 발명의 화합물의 에스테르가 포함된다. 메틸 에스테르가 바람직하지만, 페닐-C1-C5 알킬과 같은 추가의 에스테르가 사용될 수도 있다.
다른 전구약물을 합성하는데 사용될 수 있는 방법은 이 주제에 대한 하기 문헌들에 기재되어 있으며, 이는 이들의 합성 방법의 설명에 대해 참고로 본원에 도입되어 있다:
Figure 112008040872328-PCT00002
본 발명의 화합물의 대사산물로는 질소들 중 하나 이상이 히드록시기로 치환된 화학식 I의 화합물의 산화된 유도체; 피리딘기의 질소 원자가 옥시드 형태 (당업계에서 1-옥소-피리딘이라 지칭됨)이거나, 또는 히드록시 치환체를 갖는 (당업계에서 1-히드록시-피리딘이라 지칭됨) 유도체가 포함된다.
일반적 제조 방법
본 발명의 화합물은 공지된 화학 반응, 및 공개된 국제 출원 WO 2005/009961에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
추가의 치료제
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 폐 고혈압의 치료, 예방 또는 관리를 위해 현재 사용되는 추가의 치료제, 예컨대 비제한적으로 항응고제, 이뇨제, 강심 배당체, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제, 트롬복산 억제제 및 폐동맥 압력을 감소시키는 것으로 공지된 다른 치료제와 함께 조합될 수 있다.
항응고제의 예로는 예를 들어 혈전증 및 혈전 색전증의 위험이 증가된 페 고혈압을 가진 환자의 치료에 유용한 와르파린이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
칼슘 채널 차단제의 예로는 예를 들어 우심장 카테터화시에 혈관 반응성 환자에게 특히 유용한 딜티아젬, 펠로디핀, 암로디핀 및 니페디핀이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
혈관확장제의 예로는 예를 들어 프로스타시클린, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐 및 일산화질소 (NO)가 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
포스포디에스테라제 억제제의 예로는 특히 포스포디에스테라제 V 억제제, 예컨대 타달라필, 실데나필 및 바르데나필이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
엔도텔린 길항제의 예로는 예를 들어 보센탄 및 시탁센탄, 바람직하게는 보세탄이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
프로스타시클린 유사체의 예로는 예를 들어 일로메딘, 트레프로스티닐 및 에포프로스테놀이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
지질 강하제의 예로는 예를 들어 HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, ZD-4522 및 세리바스타틴이 있으나, 이로 제한되는 것 은 아니다.
이뇨제의 예로는 예를 들어 말초 부종의 관리에 특히 유용한 클로르탈리돈, 인다파미드, 벤드로플루메티아지드, 메톨라존, 시클로펜티아지드, 폴리티아지드, 메프루시드, 크시마피드, 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드가 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
폐동맥 압력을 감소시키는 것으로 공지된 다른 치료제의 예로는 예를 들어 ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴, 리시노프릴 및 페리도프릴, 또는 AT II 억제제, 예컨대 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 엠부사르탄, 발사르탄 및 텔미사르탄, 또는 일로프로스트, 베타프로스트, L-아르기닌, 오마파트릴라트, 휴식 및 운동에 의해 유도된 저산소혈증을 가진 환자에서 특히 유용한 산소, 또는 우심실 부전을 가진 환자에서 우심실 기능을 개선시키는데 특히 유용한 디곡신이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화합물 및 조합물은 키나제 억제제 및/또는 엘라스타제 억제제와 조합될 수 있다.
키나제 억제제의 예로는 예를 들어 BMS-354825, 카네르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 로나파르닙, 페갑타닙, 펠리티닙, 세막사닙, 탄두티닙, 티피파르닙, 바탈라닙, 로니다민, 파수딜, 레플루노미드, 보르테조밉, 이마티닙, 에를로티닙 및 글리벡이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 글리벡이 바람직하다.
적응증
본 발명에 따른 화합물 및 조합물은 폐 고혈압의 치료, 예방 및 관리를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 폐 고혈압의 치료, 예방 및 관리 방법을 제공한다. "유효량"은 목적하는 결과를 달성하는데, 예를 들어 질환 또는 증상을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용한 화합물의 양이다.
본 발명에 따라 용어 "폐 고혈압"에는 일차성 폐 고혈압, 이차성 폐 고혈압, 가족성 폐 고혈압, 산발성 폐 고혈압, 전모세관 폐 고혈압, 폐동맥, 폐동맥 고혈압, 특발성 폐 고혈압, 혈전성 폐동맥병증, 총형성 폐동맥병증, 및 좌심실 부전과 연관되거나 관련이 있는 폐 고혈압, 승모판 질병, 수축성 심낭염, 대동맥판 협착증, 심근증, 종격동 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐정맥 폐쇄성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 선천성 심장 질환, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면 장애성 호흡, 폐포 과호흡 질환, 높은 고도에 대한 만성 노출, 신생아 폐 질환, 폐포 모세관 이형성증, 겸상 적혈구 질환, 다른 응집 질환, 만성 혈전 색전증, 결합 조직 질환, 낭창, 주혈흡충병, 유육종증 또는 폐 모세관 혈관종증이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
임의 형태의 폐 고혈압은 본 발명에 따라 비제한적인 예로서 온화하게 (예를 들어 휴지시에 약 20 내지 30 mm Hg의 평균 혈압 증가와 관련), 중간 정도로 (예를 들어 휴지시에 30 내지 39 mm Hg의 증가와 관련), 및 강도 높게 (예를 들어 휴지시 에 40 mm Hg 이상의 증가와 관련) 치료될 수 있다.
폐 고혈압은 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 일차성 폐 고혈압 (PPH), 특발성 PAH (IPAH), 가족성 PAH (FPAH)를 포함한다. 폐 고혈압에 대한 여러 분류 체계가 예를 들어 문헌 [Evian Nomenclature and Classification of Pulmonary Hypertension (PH) (1998)] 및 [Revised Nomenclature and Classification of PH (2003)]으로 공개되어 있다. 문헌 [Lewis et al., Chest, 2004, 126, 73-10]을 참조하며, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 이들 분류 체계에 열거된 임의의 질환 PH는 본 발명에 따라 치료, 관리 또는 예방될 수 있다. PH에 대한 위험 인자 및 진단 기준은 문헌 [McGoon et al., Chest, 126, 14-34, 2004]에 기재되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
하기 리스트는 폐 고혈압에 대한 제3회 국제 회의에서 제시된 2003 분류이다: PAH, IPAH, FPAH, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 전신성 폐 단락 (대형, 소형, 회복형 또는 비-회복형), 간문맥 고혈압, 약물 및 독소, 상당한 정맥 또는 모세혈관과 관련된 기타 질환 (글리코겐 저장 질환, 고셰병, 유전성 출혈성 말초혈관 확장증, 혈색소병증, 골수 증식성 질환, 비장 절제술), 폐정맥 고혈압, 폐 모세혈관 혈관종증, 폐정맥 고혈압, 좌측 심방 심실 심장 질환, 좌측 판막 심장 질환, 저산소혈증과 관련된 폐 고혈압, COPD, 간질성 폐 질환, 수면 장애성 호흡, 폐포 과호흡 질환, 높은 고도에 대한 만성 노출, 만성 혈전증 및/또는 색전증으로 인한 PH, 근위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄, 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄, 폐 색전증 (종양, 기생충, 외래 물질), 유육종증, 조직구증 X, 림프관종증, 폐 혈관의 압축 (선병증, 종양, 섬유성 종격동염).
상기 언급한 임의의 질환들, 예를 들어 선천성 심장 질환 (예를 들어, 아이젠멘저(Eisenmenger) 증후군); 좌심장 질환; 폐정맥 질환 (예를 들어, 폐 정맥 또는 세정맥을 협소화 또는 폐쇄시키는 섬유성 조직); 폐동맥 질환; 폐포 저산소증과 관련된 질환; 섬유성 폐 질환; 윌리엄스(Williams) 증후군; 정맥 약물 남용 손상을 가진 대상체; 폐 맥관염 (예컨대, 베게너(Wegener), 굿스패쳐(Goodpasture) 및 쿠르그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군); 기종; 만성 기관지염; 척추후측만증; 낭성 섬유증; 비만 과호흡 및 수면 무호흡 질환; 폐 섬유증; 유육종증; 규폐증; CREST (피부 석회증, 레이노(Raynaud) 현상; 식도 운동 질환; 공지증, 및 모세혈관 확장증) 및 다른 결합 조직 질환은 대상체에서 폐 고혈압의 위험 증가와 관련 있을 수 있다. 예를 들어, BMPR2 돌연변이 (골 형태형성 단백질 수용체 II)를 가진 대상체는 후천성 FPAH의 일생 위험이 10 내지 20％이다. 선천성 출혈성 모세혈관 확장증을 가진 대상체는 또한 IPAH, 특히 ALK1에서 돌연변이를 수반하는 것의 위험이 있는 것으로 확인되었다. 문헌 [McGoon et al., Chest, 2004, 126, 14-34]을 참조한다.
본 발명에 따라, 용어 "치료하는"은 폐 고혈압 징후의 발병 후에 제약 조성물을 투여하는 것을 나타내는 반면, "예방하는"은 특히 폐 고혈압의 위험이 있는 환자에게 상기 징후의 발병 전에 투여하는 것을 나타낸다. 용어 "관리하는"은 폐 고혈압을 앓았던 환자에서 폐 고혈압의 재발을 예방하는 것을 포함한다.
투여
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 예를 들어, 경구, 비경구, 장내, 정맥내, 복강내, 국소, 경피 (예를 들어, 특정 표준 패치를 사용함), 안내, 비내, 국부, 비-경구, 예컨대 분무, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, 직장, 질내, 동맥내 및 경막내 등을 비롯한 임의의 효과적인 경로로, 임의의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로, 또는 활성 또는 비활성인 임의의 성분(들)과 조합하여 투여될 수 있다.
바람직하게는, 경구 투여로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 액제 또는 고형일 수 있는 통상의 제제, 예를 들어, 비제한적으로 일반 및 장용 코팅된 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 과립제, 엘릭서제, 팅크제(tincture), 용액제, 현탁액제, 시럽제, 고체 및 액체 에어로졸 및 유탁액제로 공지된 방식으로 전환될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제의 예는 미국 가출원 제60/605,752호에 기재되어 있다.
본 발명의 조합물은 임의의 시점에서 및 임의의 효과적인 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 동시에, 예를 들어, 단일 조성물 또는 투여 단위 (예를 들어, 조성물 모두를 함유하는 환제 또는 액체)로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 개별적 조성물로 동시에 (예를 들어, 하나의 약물이 정맥내로 투여되고, 다른 것은 경구 또는 근육내로 투여되는 경우) 투여될 수 있다. 약물은 또한 상이한 시점에서 순차적으로 투여될 수도 있다. 작용제들은 장기간, 예를 들어, 12-시간, 24-시간에 걸쳐 목적하는 방출률을 달성하도록 통상적으로 제제화될 수 있다. 이 는 적합한 대사적 반감기를 갖는 작용제 및/또는 이의 유도체를 사용하고/거나 제어-방출 제제를 사용함으로써 달성될 수 있다.
약물 조합물은 상승적으로 작용할 수 있는데, 예를 들어, 약물이 공동으로 작용하여 조합 효과가 그들 각각의 효과의 대수적 합보다 커지도록 하는 경우이다. 따라서, 감소된 양의 약물을 투여하여 예를 들어, 독성 또는 다른 유해하거나 원치 않는 효과를 감소시킬 수 있고/있거나, 작용제를 단독으로 투여하는 경우에 사용된 양과 동일한 양을 사용하면 더 큰 효능을 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 임의의 다른 적합한 첨가제 또는 제약상 허용되는 담체와 추가로 조합될 수 있다. 그러한 첨가제로는 이미 언급된 임의의 물질뿐만 아니라, 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기재된 것과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 물질들이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 임의의 상기 언급된 질환 및/또는 증상을 치료하기 위해서 사용되는 다른 활성제 또는 다른 요법과 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 요법으로는 물리 또는 기계적 요법, 예컨대 전기 자극, 침술, 자석 요법, 또는 폴리우레탄 필름의 국소 사용이 있으나 이에 제한되지 않는 다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 질환 또는 장애의 치료에 유용한 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제의 조합물을 제공한다. 본 발명의 목적상 "조합물"은
- 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제를 함유하는 단일 조성물 또는 투여 형태;
- 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제를 함유하는 조합 팩;
- 단위 투여형 또는 독립적인 단위 투여형으로 서로 분리되어 포장된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제를, 이들이 동시에 또는 순차적으로 투여된다는 설명서와 함께 또는 설명서 없이 포함하는 키트; 및
- 동시에 또는 순차적으로 투여되는 경우에 치료적 효과, 예를 들어 상기 질환의 치료를 달성하도록 협력하는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제의 개별적 독립 투여 형태를 포함한다.
조합물 중 각각의 작용제의 투여량은 목적하는 치료적 활성을 제공하기 위하여 질환 및/또는 질환 상태의 유형 및/또는 그 밖의 다른 것들을 참고로 하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 조합물 중의 활성제는 고정된 조합물로 제공되고 투여될 수 있다. "고정된 조합물"은 본원에서 성분들이 목적하는 효능을 제공하는 고정된 비로 존재하는 제약 형태를 의미하는 것으로 한다. 이들 양은 특정 환자에 대해 통상적으로 결정될 수 있으며, 여기서, 적절한 투여량을 선택하는데 다양한 지표 (예를 들어, 질환의 유형, 환자의 연령, 질환 상태, 환자의 건강, 체중 등)가 이용되거나 또는 투여량은 비교적 표준치일 수 있다.
투여되는 활성 성분의 양은 사용될 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식 및 시간, 치료 기간, 치료될 환자의 연령, 성별 및 전반적 상태, 치료될 증상의 특성 및 정도, 약물 대사 및 배설 속도, 가능한 약물 조합 및 약물-약물 상호작용 등과 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 양은 20 내지 2000 mg, 바람직하게는 40 내지 800 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 600 mg이다.
더욱 바람직하게는, 제약 조성물 중 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드의 양은 20 내지 3000 mg, 바람직하게는 50 내지 1500 mg, 더욱 바람직하게는 60 내지 1000 mg이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 당업자가 그들의 전문적인 판단에 의해 결정할 수 있는 양의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 1일 1회 이상, 바람직하게는 3회 이하, 더욱 바람직하게는 2회 이하 투여된다. 경구 경로를 통한 투여가 바람직하다. 각각의 투여에 있어, 동시에 취해지는 정제 또는 캡슐제의 개수는 2개를 초과해서는 안된다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우, 체중, 활성 성분에 대한 개개인의 거동, 제 제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라 명시된 양을 벗어나는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 명시된 상한을 초과해야만 한다. 비교적 다량이 투여되는 경우, 이들을 하루에 걸쳐 다수의 개별적 투여량으로 분할하는 것이 타당할 수 있다.
본 발명의 조합물은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제를 포함하여 화합물이 단독으로 사용될 때보다 큰 치료적 효능을 달성할 수 있다. 본 발명의 조합물은 폐 고혈압을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용할 수 있으며, 작용제가 단독으로 사용될 때는 치료적 효과가 관측되지 않거나 또는 조합물이 투여될 때 증진된 효과가 관측된다.
본 발명의 조합물 중의 각각의 화합물의 상대적 비는 또한, 이들 각각의 작용 메카니즘 및 질환 생물학을 기초로 하여 선택될 수 있다. 화합물 각각의 상대적 비는 광범위하게 달라질 수 있으며, 본 발명은 둘 중 하나가 보다 다량으로 존재하도록 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제의 양이 통상적으로 조정될 수 있는, 폐 고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 조합물을 포함한다.
조합물 중 하나 이상의 작용제의 방출은 또한, 적절한 경우, 단일 투여 형태, 조합 팩, 키트, 또는 개별적 독립 투여 형태에서인 경우에 목적하는 치료적 활성을 제공하도록 제어될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 포스포디에스테라제 V 억제제, 엔도텔린 길항제, 프로스타시클린 유사체, 키나제 억제제 및 엘라스타제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드, 및 타달라필, 실데나필, 바르데나필, 보센탄, 시탁센탄, 일로메딘, 트레프로스티닐 및 에포프로스테놀로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 사용된다. 가장 바람직하게는, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 및 보센탄 또는 바르데나필을 포함하는 조합물이 사용된다.
본 발명에 따른 화합물 및 약물 조합물의 효과를, 래트의 단리된 폐동맥에 대해 시험관 내에서 및 폐 고혈압을 가진 모노크로탈린-처리한 래트에 대해 생체 내에서 시험하였다.
단리된 작은 폐동맥
수컷 위스타(Wistar) 래트 (250 내지 300 g)를 에테르로 마취시키고, 폐를 제거한다. 좌측 폐동맥관을 절단하여 하기 조성을 갖는 빙온의 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit; KH) 완충액에 넣는다: NaCl 112 mmol/l, KCl 5.9 mmol/l, CaCl2 2.0 mmol/l, MgCl2 1.2 mmol/l, NaH2PO4 1.2 mmol/l, NaHCO3 25 mmol/l, 글루코스 11.5 mmol/l 및 임의로 10-10 내지 10-4 mol/l 농도의 시험할 화합물/조합물.
등척성 장력(isometric tension)의 측정을 위해, 길이 2 mm의 고리 세그먼트를 소혈관 챔버 근운동 기록계에 탑재한다. 2개의 와이어 (직경 40 μm)를 상기 세그먼트의 루멘을 통해 도입하고, 문헌 [Mulvany and Halpern, Circulation Research 1977; 41:19-26]에 기재된 방법에 따라 탑재한다. 37℃ 및 pH 7.4에서 산소화 KH 용액 중에 30분의 평형 기간 동안 둔 후, 세그먼트를 활성 장력 발현을 위해 최대 루멘 직경으로 신장시키며, 이는 세그먼트가 30 mmHg의 심근전층 압력에 의해 생성되는 것과 동등한 수동 장력에 노출되는 경우, 그의 내부 원주를 혈관이 갖게 되는 것의 90％로 설정함으로써, 상기 세그먼트의 내부 원주벽 장력 비를 기초로 측정된다.
그 후, 세그먼트를 KH 용액으로 3회 세척하고, 30분 동안 방치하여 평형화시킨다. 그 후, 세그먼트 수축성을 고 K+ 용액 (120 mmol/l K+-KH 용액, 이는 NaCl이 등몰량 기준으로 KCl로 교체된 것을 제외하고는 KH 용액과 동일함)에 초기 노출시킴으로써 시험한다.
혈관을 K+ (50 mmol/l) KH 용액을 이용하여 예비 수축시킨다. 수축이 안정화되면, 시험한 화합물/조합물의 누적 투여량 반응 곡선을 작성한다. K+ (50 mmol/l) KH 용액에 의해 유도된 안정화된 수축은 100％ 장력으로 정의된다. 이완은 장력의 백분율로 표현된다.
모노크로탈린 처리한 래트에서 폐동맥 압력
수컷 스프라구 돌리(Sprague Dawley) 래트 (250 내지 300g)에 대해 모노크로탈린 60 mg/kg을 피하로 이용하여 시험한다 (= 제0일). 모노크로탈린 주사 처리한 후 14일째에, 시험할 화합물/조합물을 투여한다. 28일째에, 혈류역학 파라미터, 즉 우심실 압력, 전신 혈압, 심박률 및 정맥 산소 포화도를 측정하고, 처리하지 않 은 대조군 동물과 비교한다.
결과:
모노크로탈린 (MCT) 처리한 래트를 무작위화하여, 중간 정도의 폐동맥 고혈압이 발병한 후에 MCT 주사후 14일째에 시작하여 28일째까지 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 3 mg/kg 또는 비히클을 가비지(gavage)를 통해 1일 1회 제공한다. MCT-유도된 폐동맥 고혈압을 가진 동물에서, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드로의 처리는 비히클 처리한 동물에 비해 우심실 비대증이 현저히 감소하였다 (우심실/좌심실 + 격막 비, 대조군: 0,25 ± 0,01; 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드: 0,28 ± 0,01 vs. 위약: 0,62 ± 0,02) (평균 ± SEM). 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드의 효과는 동물의 생존율 개선에 필적하였다 (사망률, 대조군: 0％; BAY73-4506: 0％ vs. 위약: 40％).
실시예 1: 4{4-[3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )- 우레이도 ]-3- 플루오로페녹시 }-피리딘-2- 카르복실산 메틸아미드 및 폴리비닐피롤리돈의 4:1 공침전 제형 고체 분산액의 제조
뚜껑이 없는 바이알에서, 유리 염기로서의 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 1부를 폴리비닐피롤리돈 (PVP-25 / Kollidon 25) 4부와 혼합하고, 모든 분말이 용액으로 될 때까지 충분량의 아세톤 및 에탄올의 1:1 혼합물에 용해하였다. 뚜껑이 없는 바이알을 40℃로 설정된 진공 오븐에 넣고, 24 내지 48 시간 이상 동안 건조시켰다.

Claims (12)

  1. 페 고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 약제 제조에서의, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008040872328-PCT00003
  2. 제1항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 엘라스타제 억제제 및/또는 키나제 억제제를 포함하는 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 키나제 억제제가 글리벡인 조합물.
  4. 제1항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 제2항 또는 제3항에 정의된 조합물, 및 항응고제, 이뇨제, 강심 배당체, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥 압력을 감소시키는 것으로 공지된 다른 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함 하는 조합물.
  5. 제4항에 있어서, 추가의 치료제가 포스포디에스테라제 V 억제제, 엔도텔린 길항제 또는 프로스타시클린 유사체인 조합물.
  6. 제4항에 있어서, 추가의 치료제가 타달라필, 실데나필, 바르데나필, 보센탄, 시탁센탄, 일로메딘, 트레프로스티닐 또는 에포프로스테놀인 조합물.
  7. 폐 고혈압의 치료, 예방 또는 관리용 약제 제조에서의, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조합물의 용도.
  8. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 폐 고혈압의 치료를 위한 제약 조성물.
  10. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태를 폐 고혈압의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 폐 고혈압의 치료, 예방 또는 관리 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008040872328-PCT00004
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 엘라스타제 억제제 및/또는 키나제 억제제와 조합되는 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 추가로 항응고제, 이뇨제, 강심 배당체, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥 압력을 감소시키는 것으로 공지된 다른 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 조합되는 것인 방법.
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