KR20080048520A - 페닐 그룹을 갖는, 페닐- 및 피리딜-1,2,4-옥사디아졸론유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

페닐 그룹을 갖는, 페닐- 및 피리딜-1,2,4-옥사디아졸론유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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맛티아스 우르만
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마이케 글린
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꼬린 떼리에
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Abstract

본 발명은 페닐 그룹을 갖는 페닐-1,2,4-옥사디아졸론 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 PPAR델타 효능 활성을 보여주는 생리학적 기능성 유도체에 관한 것이다. 기재된 것은 라디칼이 본원중 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 인슐린 내성이 관련된 장애 및 중추 및 말초 신경계의 탈수초화 및 신경퇴행성 장애 뿐만 아니라 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
화학식 I
Figure 112008022899743-PCT00272
페닐-1,2,4-옥사디아졸론 유도체, PPAR델타, 탈수초화 및 신경퇴행성 장애, 지방산 대사 장애

Description

페닐 그룹을 갖는, 페닐- 및 피리딜-1,2,4-옥사디아졸론 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도{Phenyl-and pyridyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals}
본 발명은 페닐 그룹을 갖는 페닐-1,2,4-옥사디아졸론 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 PPAR델타 효능제 활성을 보여주는 생리학적 기능성 유도체에 관한 것이다.
PPAR델타 효능제는 선행 기술 분야(예를 들어, WO01/00603, WO 02/092590, WO2004/080943, WO2005/054213 및 WO2005/097786)에 기재되었다. 인자 Xa의 억제제로서 옥사디아졸론 특징부를 포함하는 화합물은 DE 101 12 768 A1에 기재되어 있고, 경구용 저혈당 제제는 WO 96/13264에 기재되어 있다. WO 97/40017에서 헤테로사이클에 연결된 페닐 그룹을 갖는 화합물은 포스포티로신 인지 유니트를 갖는 분자의 조절제로서 공지되어 있다. 스쿠알렌 신타제 및 단백질 파르네실트랜스퍼라제의 억제제로서 벤젠 유도체는 WO96/34851에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 치료학적으로 사용가능하게 지질 및/또는 탄수화물 대사를 조절함에 따라 2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 및/또는 이의 다양한 후유증의 예방 및/또는 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 중 추 및 말초 신경계의 탈수초성 장애 및 기타 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 것이다.
PPA 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물들이 밝혀졌다. 당해 화합물은 특히 PPAR델타 또는 PPAR 델타 및 PPAR 알파를 활성화시키는데 적합하지만 이의 상대적 활성 정도는 화합물에 따라 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 에난티오머 형태 및 임의의 비율의 이의 혼합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 토토머 형태이다:
Figure 112008022899743-PCT00001
상기식에서,
B는 C(R4) 또는 N이고;
R1은 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C2)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, SCH3 또는 CN이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로,
H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
X는 O, S, S(O), S(O)2, O-CH2, S-CH2, CH2-O 또는 CH2-S이고;
U 및 V중 하나는 N이고 다른 하나는 S 또는 O이고;
W는 결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, (C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌, (C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌이고, 이때, 알킬렌 및 알케닐렌 및 사이클로알킬렌은 비치환되거나 OH 및 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y는 결합, O, S, S(O), S(O)2 또는 N(R6)이고;
R5는 H, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C6-C14)아릴, (C2-C8)알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이 클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F, S-(C1-C4)알킬, SO-(C1-C4)알킬, SO2-(C1-C4)알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
단,
Y가 S, S(O) 또는 S(O)2인 경우
R5는 동일하지 않은 SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로 알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고;
단,
Y가 결합 또는 O인 경우,
Z는 동일하지 않은 결합이거나;
단,
Y가 결합인 경우,
R5는 CN 또는 (C1-C8)알킬이고, 이때, 알킬은 F, CO-(C1-C4)알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-H, (C1-C6)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, 또는 (C5-C15) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된;
단
Y가 O인 경우,
R5는 F, CO-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C0-C4)알 킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, 또는 (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C8)알킬;
R6은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬 및 알케닐은 비치환되거나 F 및 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R5 및 R6는 이들이 결합된 질소원자(Y = N(R6))와 함께 (C3-C15)-헤테로사이 클로알킬, (C3-C15)-헤테로사이클로알케닐, 또는 (C5-C15)-헤테로아릴이고, 이것은 1 내지 3개의 헤테로원자 N. O, S를 함유할 수 있고 여기서, 헤테로원자는 추가로 산화되고, 비치환되거나 할로겐, CN, CF3, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-S-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-SO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-SO2-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-(C6-C14)아릴 및 (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이에 따라 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐은 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고 여기서, 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
Z는 결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, (C2-C8)알킬리덴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬렌이고;
R7 및 R8은 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, (C0-C4)알킬렌-O-(C6-C12)아릴, (C0-C4)알킬렌 (C6-C12)아릴 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 아릴은 비치환되거나 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R2 및 R3이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R4 가 H, (C1-C8)알킬 또는 (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 양태는,
B가 C(R4)이고,
R4가 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
B가 C(R4)이고,
R4가 H이고;
R1이 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2, R3, 및 R4가 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
X가 O, S, S(O), S(O)2, O-CH2, S-CH2, CH2-O 또는 CH2-S이고;
U 및 V중 하나가 N이고 다른 하나가 S 또는 O이고;
W가 결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, (C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌, (C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌이고, 이때, 알킬렌 및 알케닐렌 및 사이클로알킬렌이 비치환되거나 OH 및 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y가 N(R6)이고;
R5가 H, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌- (C6-C14)아릴, (C2-C8)알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로cycl알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F, S-(C1-C4)알킬, SO-(C1-C4)알킬, SO2-(C1-C4)알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 및 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R6이 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬 및 알케닐이 비치환되거나 F 및 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R5 및 R6가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (Y = N(R6)) (C3-C15)-헤테로사이클로알킬, (C3-C15)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C15)-헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이것은 추가로 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 추가로 함유할 수 있고 비치환되거나 할로겐, CN, CF3, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-S-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-SO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-SO2-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-(C6-C14)아릴 and (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이에 따라 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐이 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고 이때, 알킬이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
Z가 결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, (C2-C8)알킬리덴 또는 (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬렌이고;
R7 및 R8이 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, (C0-C4)알킬렌-O-(C6-C12)아릴, (C0-C4)알킬렌 (C6-C12)아릴 또는 NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립저으로 선택되고, 이때, 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 아릴이 비치환되거나 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
B가 C(R4)이고,
R4가 H이고,
R1이 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 이때, 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2,R3, 및 R4가 독립적으로, H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
X가 O, S, S(O), S(O)2, O-CH2, S-CH2, CH2-O 또는 CH2-S이고;
U 및 V중 하나가 N이고 다른 하나가 S 또는 O이고;
W가 결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, (C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌 또는 (C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌이고, 이때 알킬렌 및 알케닐렌 및 사이클로알킬렌이 비치환되거나 OH 및 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되 고;
Y가 결합, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
R5가 H, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C6-C14)아릴, (C2-C8)알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아 릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고, 이때 알킬 및 알킬렌 이 비치환되거나 F, S-(C1-C4)알킬, SO-(C1-C4)알킬, SO2-(C1-C4)알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 및 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-HF에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
단,
Y가 S, S(O) 또는 S(O)2인 경우
R5 은 동일하지 않은 SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고;
단, Y가 결합 또는 O인 경우,
Z는 동일하지 않은 결합이거나;
단,Y가 결합인 경우,
R5는 CN 또는 (C1-C8)알킬이고, 당해 알킬은 F, CO-(C1-C4)알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-H, (C1-C6)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C3-C15) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C15) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나;
단, Y가 O인 경우,
R5는 F, CO-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테 로아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C8)알킬이고;
Z가 결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, (C2-C8)알킬리덴, 또는 (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬렌이고;
R7 및 R8가 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, (C0-C4)알킬렌-O-(C6-C12)아릴, (C0-C4)알킬렌 (C6-C12)아릴 또는 NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 아릴이 비치환되거나 (C1-C4)알킬 or O-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된,
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-H, 또는 O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 다른 양태는,
W가 (C1-C3)알킬렌이고;
Y가 N(R6)이고,
R5 및 R6가 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6))와 함께 (C3-C7)-헤테로사이클로알킬, (C4-C7)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C8)-헤테로아릴을 형성하고, 이것은 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S 를 추가로 함유할 수 있고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-O-(C0-C3)알킬렌-H, SO2-(C1-C3)알킬, CO-(C1-C3)알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)알킬, 페닐, (C5-C6) 헤테로아릴, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 및 (C4-C7) 헤테로사이클로알케닐에 의해 일치환 또는 이치환되고, 이에 따라 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 다른 양태는,
W가 (C1-C3)알킬렌이고;
Y가 N(R6)이고;
R5가 H, (C1-C4)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-페닐, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C4-C7) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C3)알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴, CO-(C0-C3)알킬 또는 CO-O-페닐이고, 이때 알킬 및 알킬렌은 F, S-(C1-C3)알킬, SO-(C1-C3)알킬, SO2-(C1-C3)알킬, N((C0-C3)알킬렌-H)-(C0-C3)알킬렌-H, CO-O(C1-C3)알킬 및 O-(C0-C3)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R6이 H, (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬은 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나;
Y가 S, S(O) 또는 S(O)2 이고,
R5 가 (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나;
Y가 O이고,
R5가 F, CO-(C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C3)알킬렌-(C5-C8) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C4)알킬이거나;
Z 가 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 F, Cl, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 F, Cl, CH3 또는 OCH3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는, V가 N 이고 U가 O이거나;
V가 N이고 U가 S인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
X가 O 또는 O-CH2인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는 X가 O인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
X가 OCH2인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
W가 결합 또는 CH2-인 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R7이 파라-위치에 있는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R8이 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 F 또는 OCH3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 Cl 또는 CH3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 Cl인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-H 또는 O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의 해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
W가 (C1-C3)알킬렌이고;
Y가 N(R6)이고;
R5 및 R6가 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6))와 함께 (C3-C7)-헤테로사이클로알킬, (C4-C7)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C8)-헤테로아릴을 형성하고, 이것은 추가로 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S에 의해 일치환 또는 이치환되고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-O-(C0-C3)알킬렌-H, SO2-(C1-C3)알킬, CO-(C1-C3)알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)알킬, 페닐, (C5-C6) 헤테로아릴, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 및 (C4-C7) 헤테로사이클로알케닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이에 따라 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-H 또는 O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
W가 (C1-C3)알킬렌이고;
Y가 N(R6)이고;
R5가 H, (C1-C4)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-페닐, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C4-C7) 헤테로 사이클로알케닐, (C0-C3)알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴, CO-(C0-C3)알킬 또는 CO-O-페닐이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 F, S-(C1-C3)알킬, SO-(C1-C3)알킬, SO2-(C1-C3)알킬, N((C0-C3)알킬렌-H)-(C0-C3)알킬렌-H, CO-O(C1-C3)알킬 및 O-(C0-C3)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R6이 H, (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬이 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y가 S, S(O) 또는 S(O)2이고;
R5가 (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y가 O이고;
R5 가 F, CO-(C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C5-C8) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C4)알킬이거나;
Z가 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는,
R1이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-H 또는 O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
W가 (C1-C3)알킬렌이고;
Y가 N(R6)이고;
R5 및 R6가 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C7)-헤테로사이클로알킬, (C4-C7)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C8)-헤테로아릴을 형성하고, 이것이 추가로 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유할 수 있고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-O-(C0-C3)알킬렌-H, SO2-(C1-C3)알킬, CO-(C1-C3)알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)알킬, 페닐, (C5-C6) 헤테로아릴, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 및 (C4-C7) 헤테로사이클로알케닐에 의해 일치환 또는 이치환되고, 이에 따라, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
W가 (C1-C3)알킬렌이고;
Y가 N(R6)이고;
R5가 H, (C1-C4)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-페닐, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C4-C7) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C3)알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴, CO-(C0-C3)알킬 또는 CO-O-페닐이고, 이때 알킬 및 알킬렌은 F, S-(C1-C3)알킬, SO-(C1-C3)알킬, SO2-(C1-C3)알킬, N((C0-C3)알킬렌-H)-(C0-C3)알킬렌-H, CO-O(C1-C3)알킬 및 O-(C0-C3)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴이 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R6이 H, (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬이 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y가 S, S(O), 또는 S(O)2이고;
R5가 (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y가 O이고;
R5가 F, CO-(C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C3)알킬렌-(C5-C8) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C4)알킬이거나;
Z가 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는 하나 이상의 치환체가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
B는 C(R4)이고;
R4는 H이고;
R1은 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-H, 또는 (C0-C2)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2는 H이고;
R3은 H, F 또는 Br이고;
R4는 H이고;
X는 O, 또는 O-CH2이고;
U는 S 또는 O이고;
V는 N이거나;
U는 N 이고;
V는 O이고;
W는 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이고;
Y는 N(R6)이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C6-C12)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, CO-(C0-C4)알킬 및 CO-O-(C6-C10)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 F, S-(C1-C4)알킬, SO-(C1-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-O(C1-C4)알킬 및 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y는 결합이고;
R5는 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C6)알킬이고;
Y는 O이고;
R5는 F, CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬 렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, 또는 (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C8)알킬이거나;
Z는 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
R6는 H, (C1-C8)알킬 또는 (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6)) 와 함께 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬, (C3-C10)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C8)-헤테로아릴을 형성하고, 이것은 추가로 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O, 또는 S를 함유할 수 있고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-(C1-C4)알킬, CO-(C1-C4)알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C4)알킬, 페닐, (C5-C6) 헤테로아릴, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 및 (C3-C7) 헤테로사이클로알케닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이에 따라, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
Z는 결합, (C1-C2)알킬렌, (C2)알케닐렌, 또는 (C1-C2)알킬렌-O-(C1-C2)알킬렌이고;
R7은 H, O-(C1-C4)알킬, 또는 CF3이고;
R8은 H이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는 하나 이상의 치환체가 하기의 의미를 갖는 화합물이다:
B는 C(R4)이고;
R4는 H이고;
R1은 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-H, 또는 (C0-C2)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2는 H이고;
R3은 H, F, 또는 Br이고;
R4는 H이고;
X는 O, 또는 O-CH2이고;
U는 S 또는 O이고;
V는 N이거나;
U는 N이고;
V는 O이고;
W는 결합, 또는 (C1-C4)알킬렌이고;
Y는 N(R6)이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C6-C12)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, CO-(C0-C4)알킬, 및 CO-O-(C6-C10)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 S-(C1-C4)알킬, SO-(C1-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H 및 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 이때 아릴 및 헤테로사이 클로알킬은 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y는 O이고;
R5는 F, CO-(C1-C4)알킬, 또는 (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C8)알킬이거나;
Z는 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, 또는 -CH=CH-이고;
Y는 S, S(O), 또는 S(O)2이고;
R5는 (C1-C3)알킬이고;
R6는 H, (C1-C8)알킬 또는 (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R5 및 R6는 이들이 결합된 질소 원자 (Y = N(R6))와 함께 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C10)-헤테로사이클로알케닐을 형성하고, 이것은 추가로 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유할 수 있고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-(C1-C4)알킬, 또는 CO-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이에 따라 헤테로사이클로알킬은 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
Z는 결합, (C1-C2)알킬렌, (C2)알케닐렌, 또는 (C1-C2)알킬렌-O-(C1-C2)알킬렌이고;
R7은 H, O-(C1-C4)알킬, 또는 CF3이고;
R8은 H이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는 하나 이상의 치환체가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
R1은 할로겐, (C1-C4)알킬, OH, 또는 O-(C1-C3)알킬이고, 이때, 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2는 H이고;
R3은 H 또는 F이고;
B는 C(R4) 또는 N이고,
R4는 H이고;
X는 O이고;
U 및 V중 하나는 N이고 다른 하나는 S 또는 O이고;
W는 (C1-C3)알킬렌이고;
Y는 N(R6)이고;
R5 및 R6는 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6))와 함께 (C3-C7)-헤테로사이클로알킬, (C4-C7)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C8)-헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이것은 추가로 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유할 수 있고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-O-(C0-C3)알킬렌-H, SO2-(C1-C3)알킬, CO-(C1-C3)알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)알킬, 페닐, (C5-C6) 헤테로아릴, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 및 (C4-C7) 헤테로사이클로알케닐에 의해 일치환 또는 이치환되고, 이에 따라 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
Y는 N(R6)이고;
R5는 H, (C1-C4)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-페닐, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C4-C7) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C3)알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴, CO-(C0-C3)알킬 또는 CO-O-페닐이고, 이때 알킬 및 알킬렌은 F, S-(C1-C3)알킬, SO-(C1-C3)알킬, SO2-(C1-C3)알킬, N((C0-C3)알킬렌-H)-(C0-C3)알킬렌-H, CO-O(C1-C3)알킬 및 O-(C0-C3)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R6는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y는 S, S(O), 또는 S(O)2이고;
R5는 (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Y는 O이고;
R5는 F, CO-(C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C3)알킬렌-(C5-C8) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C4)알킬이거나;
Z는 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
Z는 결합, (C1-C2)알킬렌, (C2)알케닐렌, 또는 (C1-C2)알킬렌-O-(C1-C2)알킬 렌이고;
R7은 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, 또는 O-(C1-C3)알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R8은 H이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는 하나 이상의 치환체가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
R1은 F, OH, OCH3, OCHF2 또는 OCH2CF3이고;
R2는 H이고;
R3은 H 또는 F이고;
B는 C(R4) 또는 N이고,
R4는 H이고;
X는 O이고;
U 및 V중 하나는 N이고 다른 하나는 S 또는 O이고;
W는 CH2 또는 CH2CH2CH2이고;
Y는 N(R6)이고;
R5 및 R6는 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6)) 와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S-디옥사이드, 피페라진, 피페라지논 또는 이소 인돌린을 형성하고, 이것은 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, O-(C1-C3)알킬, OH, CH2OH, SO2CH3, COCH3 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환되고;
Y는 S, S(O) 또는 S(O)2이고;
R5는 CH3이고;
Z는 결합이고;
R7은 CF3이고;
R8은 H이다.
본 발명에 따른 또 다른 양태는 하나 이상의 치환체가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
R1은 H, F 또는 Cl이고;
R2는 H이고;
R3은 H이고;
B는 C(R4) 또는 N이고;
R4는 H이고;
X는 O이고;
U는 S 또는 O이고;
V는 N이고;
W는 CH2이고;
Y는 결합 또는 O이고;
Z는 결합이고;
R5는 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C6)알킬이고;
R7은 파라 위치에 있고 (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SF5 또는 (C0-C4)알킬렌-O-페닐이고, 이때 알킬, 알킬렌 및 페닐은 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R8은 H이다.
가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:
3-{2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-[([1,4]디옥산-2-일메틸-메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
사이클로프로필-[5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-카밤산 페닐에스테르
3-{4-[4-사이클로프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(3-아제티딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)- 티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-{[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-[(3-메틸설파닐-프로필아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
4-[5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-피페라진-2-온
3-{2-플루오로-4-[4-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸- 페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-[(1R,4R)-1-(2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{5-브로모-2-메톡시-4-[4-피페리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
아세트산 5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르
아세트산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르
3-{2-플루오로-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-({[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-({[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-사이클로부틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-{[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-[(2-메탄설피닐-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-티오모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페 닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메틸-4-[4-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메틸-4-[4-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메틸-4-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메틸-4-[4-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[4-(2-프로필메틸-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-4H-[1,2,4] 옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[2-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{4-메톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸- 페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[5-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-피페리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-(2-사이클로헥실-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]덱-8-일메틸)-2-(4-트리플루오로메 틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(4,4-디하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-메틸설파닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-메탄설피닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-메탄설포닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
N-[5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-아세트아미드
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아 졸-5-온
3-{2-이소프로폭시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-사이클로프로필메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{6-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-피리딘-3-일}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(3-메틸설파닐-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(3-티오모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메 틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-[3-(벤질-메틸-아미노)-프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[3-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온.
본 발명은 또한 본원에 기재된 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 가장 넓은 의미에서 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 포화된 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. 달리 정의되지 않는 경우, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. "-(C1-C8)-알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 모든 이들 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸과 같은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 잔기이다. 용어 "-(C0-C8)-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 잔기이고, 이때 "-C0-알킬"은 공유 결합이다. 모든 이들 진술은 또한 용어 알킬렌에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 알케닐은 가장 넓은 의미에서 1 내지 4개의 이중 결합을 갖고 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. 달리 정의되지 않는 경우, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. "-(C2-C8)-알케닐"의 예는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 잔기이고 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(-알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이 있다. 모든 이들 진술은 또한 용어 알케닐렌에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 알키닐은 가장 넓은 의미에서 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖고 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. 달리 정의되지 않는 경우, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. "-(C2-C8)-알키닐"의 예는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐 잔기이고 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 (= 프로파길) 또는 2-부티닐이 있다. 모든 이들 진술은 또한 용어 알킬리덴에 적용된다.
모든 이들 진술은 또한 알킬 그룹이 또 다른 잔기상, 예를 들어, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기에서 치환체로서 존재하는 경우 적용된다.
달리 정의되지 않는 경우, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐 및 알키닐렌은 비치환되거나 예를 들어 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C6)-알킬, O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C12)사이클로알킬, O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-O-(C1-C4)알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4)알 킬렌-(C6-C10)아릴, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클과 같은 적합한 잔기에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H; N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로 사이클에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다.
용어 사이클로알킬은 모노- 또는 바이사이클릭 융합된 브릿지되거나 스피로사이클릭 환에서 3 내지 13개의 탄소원자를 포함하는 포화된 탄화수소를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. (C3-C13)-사이클로알킬 사이클릭 알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 또는 사이클로도데실과 같은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 환 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 잔기이다. 용어 사이클로알킬은 또한 임의의 사이클로알킬 환이 벤젠 환, 예를 들어, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌에 융합된 바이사이클릭 그룹을 포함한다.
용어 사이클로알케닐은 모노- 또는 바이사이클릭, 융합되거나 브릿지된 환에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 탄화수소 사이클을 의미하는 것으로 이해되어야만 하고, 여기서, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합은 방향족계와 같은 방식으로 사이클릭알킬 그룹내에 위치하지 않는다. 불포화 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 이것은 임의의 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 용어 사이클로알케닐은 또한 임의의 사이클로알케닐 환이 벤젠 환, 예를 들어, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1-4-디하이드로나프탈렌 및 1H-인덴에 융 합된 바이사이클릭 그룹을 포함한다.
달리 정의되지 않는 경우, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클,, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, CON((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-(C0-C6)-알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-O-(C1-C4)알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클,S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이 클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클과 같은 적합한 그룹에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H; N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬 렌-H,SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5, 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다.
용어 "아릴"은 모노- 또는 바이사이클릭 환에서 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소 환을 의미하는 것으로 이해된다. (C6-C14)-아릴 환의 예는 페닐, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸, 바이 페닐일, 예를 들어, 2-바이페닐일, 3-바이페닐일 및 4-바이페닐일, 안트릴 또는 플루오레닐이다. 바이 페닐일 환, 나프틸 환 및 특히, 페닐 환은 아릴 환의 추가의 양태이다.
용어 헤테로사이클은 모노- 또는 바이사이클릭, 융합된, 브릿지된 또는 스피로사이클릭 환에서 3 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 (헤테로사이클로알킬), 부분적으로 포화된 (헤테로사이클로알케닐) 또는 불포화된 (헤테로아릴) 탄화수소 환을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서, 3 내지 15개의 환 탄소 원자중 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체되고, 여기서 헤테로원자는 추가로 예를 들어, N=O, S=O, SO2와 같이 산화될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아자인돌 (1H-피롤로피리디닐), 아자벤즈이미다졸릴, 아자스피로데카닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로키놀리닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드 로푸로 [2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소 티아졸리디닐, 이소 티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오 페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사 졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오 페닐, 티오피라닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이다.
헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 예를 들어, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, CON((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-(C0-C6)-알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-O-(C1-C4)알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클,S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0- C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클와 같은 적합한 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H,;
N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H,SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다.
용어 "R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6))와 함께 (C3-C9)-헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이것은 예를 들어, 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다"는 예를 들어, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 피페라진-2-온, 아제티딘, 이소인돌린, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린 1-옥사이드, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드, 피페리딘-4-온, 피페리딘-3-온, 호모 피페리딘, 호모피페라진, 호모모르폴린, 2,3,6,7-테트라하이드로-(1H)-1,4-디아제핀-5(4H)-온, 4-옥사졸리딘, 아제티딘-3-온, 티아졸리딘, 티아졸리딘 1-옥사이드, 티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 4-이미다졸리디논, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피라진, 1,4-디아자바이사이클로[4.3.0]노난, 2-아자-5-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 디아자바이사이클로[4.4.0]데칸, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노 [3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다졸 [4,5-c]-피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 옥타하이드로 피롤로 [3,4-c]피롤, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 4-스피로-[3-(N-메틸-2-피롤리디논)]-피페리딘, 2,8-디아자-스피로 [5.5]운데칸, 2,7-디아자-스피로 [4.4]노난, 3,9-디아자-스피로 [5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로 [4.5]데칸, 2,7-디아자-스피로 [3.5]노난, 2,9-디아자-스피로 [5.5]운데칸, 2,7-디아자-스피로 [4.5]데칸, 1-옥사-4,9-디아자-스피로 [5.5]운데칸, 1-옥사-4,8-디아자-스피로 [5.5]운데칸과 같은 화합물로부터 유래될 수 있는 헤테로사이클의 구조를 언급한다 .
용어 "옥소 잔기" 또는 "=O"는 카보닐 (-CO-), 니트로소 (-N=O), 설피닐 (-SO-) 또는 설포닐 (-SO2-)과 같은 잔기를 언급한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 광학적 활성 탄소 원자는 서로 독립적으로 R 배위 또는 S 배위를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성체 형태 또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합 형태, 예를 들어, 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물 뿐만 아니라, 순수한 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 2개 이상의 부분입체이성체의 혼합물을 포함하고 혼합물중 임의의 비율의 부분입체이성체를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 순수한 E 이성체 및 Z 이성체 및 임의의 비율의 E/Z 혼합물 둘다에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 토토머 형태를 포함한다.
E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체는 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 각각의 이성체로 분리될 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법, 예를 들어, 기칼 상의 크로마토그래피에 의해 또는 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기와 함께 수득된 부분입체이성체 염의 결정화에 의한 분리에 의해 2개의 에난티오머로 분리될 수 있다. 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물은 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나 입체선택적 반응을 사용함에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이의 토토머 형태 뿐만 아니라 이들의 라세미체, 라세미체 혼합물, 순수한 에난티오머, 부분입체이성체의 형태 및 부분입체이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이들 이성체 및 토토머 형태를 포함한다. 이들 이성체 형태는 몇몇 경우에 특별히 기재하지 않더라도 공지된 방법에 의해 수득될 수 있는 것이다.
약제학적으로 허용되는 염은 특히 이들의 수용성이 초기 또는 기본 화합물의 수용성 보다 크기 때문에 약제 응용에 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야만 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타포스포르산, 질산 또는 황산과 같은 무기산의 염 및 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산. 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼린 토름속 염(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘 염) 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌디아민의 염이다.
트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위해 및/또는 비치료학적, 예를 들어, 시험관내 적용에 사용하기 위해 유용한 중간체로서 본 발명에 속한다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 본 발명의 화학식 I의 화바물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체를 언급하고, 예를 들어, 사람과 같은 포유동물에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 직간접적으로 형성할 수 있는 에스테르가 있다.
생리학적 기능성 유도체는 또한 예를 들어 문헌[H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 당해 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭 자체는 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형성 형태, 예를 들어, 무정형 및 결정 다형성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형성 형태는 본 발명에 속하고 본 발명의 추가의 측면이다.
이후의 "화학식 I의 화합물"에 대한 모든 언급은 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 본원에 기재된 바와 같은 생리학적 기능성 유도체를 지칭한다.
용도
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 용도 및 PPAR 리간드로서 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 PPAR 리간드는 PPAR 활성의 조절제로서 적합하다.
퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체(PPAR)는 리간드에 의해 활성화될 수 있고 핵 호르몬 수용체 부류에 속하는 전사 인자이다. 여기에는 3개의 PPAR 이소형, PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타 (PPAR베타와 동일함)가 있고 이들은 상이한 유전자에 의해 암호화되어 있다(문헌참조: Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).
사람에서, PPAR감마는 3개의 변이체 PPAR감마1, 감마2, 및 감마3로 존재하고 이들은 상이한 프로모터의 사용 및 상이한 mRNA 스플라이싱에 따른 결과이다. 상이한 PPAR은 상이한 조직 분포를 갖고 상이한 생리학적 기능을 조절한다. PPAR은 다수의 측면에서 다수의 유전자의 조절에 주요 역할을 하고 이들 유전자의 생성물은 직간접적으로 지질 및 탄수화물 대사에 관여한다. 따라서, 예를 들어, PPAR알파 수용체는 간에서 지방산 대사 및 지단백질 대사의 조절에 중요한 역할을 하고 PPAR 감마는 예를 들어, 지방 세포 분화 조절에 결정적으로 관여한다. 추가로, 그러나, PPAR은 또한 직접적으로 탄수화물 또는 지질 대사에 관련되지 않은 것들을 포함하는 많은 다른 생리학적 과정의 조절에 관여한다. 상이한 PPAR의 활성은 다양한 지방산, 지방신 유도체 및 합성 화합물에 의해 다양한 정도로 조절될 수 있 다. 기능, 생리학적 효과 및 병리생리학과 관련된 검토를 위해 문헌[ Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)]을 참조한다.
3개의 PPAR-이소형중에서, PPAR델타의 생리학적 기능은 오랫동안 이해할 수 없었다. PPAR델타에 대한 첫번째 제안된 약리학적 역할은 콜레스테롤 항상성의 조절이었다. 이것은 다소 선택적인 PPAR델타 리간드 L-165041이 당뇨 동물 모델에서 혈장 콜레스테롤을 상승시킴을 보여주었다 (Berger J. et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). 비만인 인슐린 내성 레서스 몽키에서 강력하고 선택적인 PPAR델타 리간드 GW501516은 HDL-콜레스테롤을 상승시키고 혈장 LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 인슐린 수준을 감소시킨다 (Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361). 이중 PPAR델타/PPAR알파 효능제 YM-16638은 레서스 및 시노몰구스 몽키에서 혈장 지질을 상당히 저하시키고 (Goto, S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178) 건강한 지원자에 대한 2주의 임상 시험에서 유사한 방식으로 작용한다 (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92).
보다 최근의 공보는 PPAR델타가 고지혈증, 인슐린 내성, 2형 당뇨병, 죽상동맥화증 및 증후군 X의 치료를 위한 표적임을 예고한다 (Wang,Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457).
지질-, 글루코스-및 콜레스테롤 대사의 조절제로서의 작용 뿐만 아니라, PPAR델타는 배아 발육, 이식 및 골 형성에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다 (Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. et al., Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32).
많은 공보는 PPAR델타가 각질형성 세포의 증식 및 분화를 유발함을 입증하고 있고 이것은 피부 장애 및 상처 치유에서의 이의 역할을 지적한다 (Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8),83-91).
PPAR델타는 CNS에서 상당히 발현되는 것으로 보이지만 이의 기능의 대부분은 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 그러나 이례적으로 흥미로운 것은 PPAR델타가 CNS의 주요 지질 생산 세포인 설치류 희소돌기아교세포에서 발현된다는 발견이다 (J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). 특히, 또한 PPAR델타 선택적 효능제가 마우스 배양에서 희소돌기아교세포 미엘린 유전자 발현 및 미엘린 덮개 직경을 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (I. Saluja et al., Glia, 2001, 33, 194-204). 따라서, PPAR델타 활성화제는 탈수초성 및 탈수초화 질환의 질환에 사용될 수 있다. MS 및 기타 탈수초성 질환의 치료를 위한 퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체 델타 효능제의 사용은 WO2005/097098에 기재된 것으로 보여질 수 있다.
탈수초성 증상은 미엘린(많은 신경 섬유를 보호하는 지질 및 단백질의 다중 밀집 층)이 손실되는 것으로 나타난다. 이들 층은 중추신경계(CNS)에 희소돌기아교세포 및 말초신경계(PNS)에서 슈완 세포에 의해 제공된다. 탈수초성 증상을 갖는 환자에서, 탈수초는 비가역적일 수 있다. 이것은 보통 축색 돌기 퇴행 및 흔히 세포성 퇴행을 수반한다. 탈수초성은 비정상적 면역 반응, 국부 손상, 허혈, 대사 장애, 독성제 또는 바이러스 감염으로 인한 것이든지에 상관없이 신경 손상 또는 미엘린 자체의 손상에 따른 결과로서 발생할 수 있다 (Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
중추 탈수초화 (CNS의 탈수초화)는 1차 탈수초성 질환으로서 공지된 비특정 병인을 갖는 여러 증상에서 나타난다. 이들 중에서, 다발성 경화증 (MS)이 가장 우세하다. 기타 1차 탈수초성 질환은 부신백질이영양증 (ALD), 척수신경병증, AIDS- 공포성 척수병증, HTLV-관련 척수병증, 레버의 유전성 시력 퇴화증, 진행성 다초점 가역적 후백질 뇌병증 (PML), 아급성 경화성 범뇌염, 귈레인 바레 증후군 및 열대성 경직 하반신 마비를 포함한다. 추가로 탈수초화가 CNS에서 발생할 수 있는 급성 증상, 예를들어 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 급성 바이러스 뇌척수염이 있다. 추가로, 비공지된 원인의 급성 척수 감염이 하나 이상의 인접 흉곽부에서 회색질 및 백색질 둘다에 영향을 미치는 증후군인 급성 횡단성 척수염이 또한 탈수초화를 유발할 수 있다. 미엘린 형성 아교 세포가 손상된 장애는 또한, 척수 손상, 신경병증 및 신경 손상을 포함한다.
본 발명은 PPAR의 활성, 특히, PPAR델타 및 PPAR알파의 활성을 조절하는데 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 조절 양상에 따라, 화학식 I의 화합물은 이후에 기재되는 증상의 치료, 억제 및 예방 및 이와 관련된 또 다른 다수의 약제학적 적용을 위해 적합하다 (문헌참조: Berger, J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001,12, 245-254).
당해 유형의 화합물은 특히 하기의 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 적합하다:
1.- 지방산 대사 의 장애 및 글루코스 유용성 장애.
- 인슐린 내성이 관여하는 장애
2. 하기와 연관된 후유증의 예방을 포함하는 진성 당뇨병, 특히, 2형 당뇨병;
이와 관련된 증상은 다음과 같다:
- 고혈당증,
- 인슐린 내성의 향상,
- 글루코스 내성의 향상,
- 췌장 β세포의 보호
- 대혈관 및 미소혈관 장애의 예방
3. 고지혈증 및 이의 합병증, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 관상 심장 질환, 뇌혈관 장애, 특히, 하기의 인자중 하나 이상을 특징으로 하는 것들(그러나 이에 제한되지 않음):
-혈장 트리글리세라이드 고농도, 식후 혈장 트리글리세라이드 고농도,
- HDL 콜레스테롤 저농도
- ApoA 지단백질 저농도
- LDL 콜레스테롤 저농도
- 작은 밀집 LDL 콜레스테롤 입자
- ApoB 지단백질 고농도
4. 다음과 같은 대사 증후군과 연관될 수 있는 다양한 다른 증상:
- 중추 비만을 포함하는 비만 (과체중)
- 혈전, 고응집성 및 혈전유발 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전증, 예를 들어 (이에 제한되지 않음), 후속 심근 경색, 고혈압 심장 질환 또는 심근병증
5. 염증 반응이 관여하는 장애 또는 증상:
- 죽상동맥경화증, 예를 들어, (이에 제한되지 않음), 협심증 또는 심근 경색을 포함하는 관상 경화증, 뇌졸중
- 혈관 재협착증 또는 재폐색증
- 만성 염증 장 질환, 예를 들어, 크론 질환 및 궤양성 대장염
- 천식
- 홍반성 루프스 (LE) 또는 염증성 관절염 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염
- 기타 염증 상태
6. 세포 주기 또는 세포 분화 과정의 장애:
- 지방 세포 종양
- 지방종성 암종, 예를 들어, 지방육종
- 고형 종양 및 신생물, 예를 들어(이에 제한되지 않지만), 위장관의 암종, 간의 암종, 담관 암종 및 췌장 암종, 내분비 종양, 폐 암종, 신장 암종 및 요관 암종, 생식기관 암종, 전립선 암종등
- 급성 및 만성 골수 증식 장애 및 림프종
- 혈관신생
7. 다음을 포함하는 중추 및 말초신경계의 탈수초성 및 기타 신경퇴행성 장 애:
- 알츠하이머 질환
- 다발성 경화증
- 파킨슨 질환
- 부신백질이영양증 (ALD)
- 척수신경병증
- AIDS- 공포성 척수병증
- HTLV-관련 척수병증
- 레버의 유전성 시력 퇴화증
- 진행성 다초점 가역적 후백질 뇌병증 (PML)
- 아급성 경화성 범뇌염
- 귈레인 바레 증후군
- 열대성 경직 하반신 마비
- 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM)
- 급성 바이러스 뇌척수염
- 급성 횡단 척수염
- 척수 및 뇌 외상
- 샤르코-마리-투스병
8. 피부 장애 및/또는 상처 치유 과정의 장애:
- 낭창 편평세포 피부질환, 예를 들어, 건선
- 심상성 여드름
- PPAR에 의해 조절되는 또 다른 피부 장애 및 피부 증상
- 습진 및 신경피부염
- 피부염, 예를 들어, 지루성 피부염 또는 광피부염
- 각막염 및 각화증, 예를 들어, 지루성 각화증, 노인성 각화증, 화학선 각화증, 광 유도 각화증 또는 각화증 난포
- 켈로이드 및 켈로이드 예방
- 첨형 또는 첨형 사마귀를 포함하는 사마귀
- 사람 파필로마 바이러스(HPV) 감염, 예를 들어, 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들어, 전염성 연속증, 백반증
- 구진성 피부염, 예를 들어, 편평 태선
- 피부암, 예를 들어, 기저 세포 암종, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종
- 국소 양성 상피 종양, 예를 들어, 각피증, 표피 모반
- 동상
- 상처 치유
9. 기타 장애
- 고혈압
- 췌장염
- 증후군 X
- 다낭성 난소 증후군 (PCOS)
- 천식
- 골관절염
- 홍반성 루프스 (LE) 또는 염증 관절 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염
- 혈관염
- 분비배출(악액질)
- 통풍
- 허혈 /재관류 증후군
- 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)
제형
목적하는 생물학적 효과를 성취하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여방법 및 환자의 임상적 상태에 좌우된다. 매일 투여는 일반적으로 하루 체중 1kg당 0.001mg 내지 100mg(통상적으로 0.01mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들면, 0.1-10mg/kg/일이다. 정맥내 투여는, 예를 들면, 0.001mg 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있고, 적합하게는 1kg당 1분당 10ng 내지 100ng로 주입하여 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 1ml당 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로 1ng 내지 10mg을 포함할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들면, 활성 성분 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예를 들면, 1mg 내지 100mg을 포함할 수 있고, 경구로 투여될 수 있는 단일투여 제제, 예를 들면, 캡슐 또는 정제는, 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 통상적으로 0.5 내지 600mg을 포함할 수 있다. 상기 조건의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 자체로 화합물로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 형태이다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 혼화성이고, 환자의 건강에 해가 되지 않는 관점에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 화합물과 단일 투여형, 예를 들면, 정제로서 제형화되고, 활성 성분의 0.05 내지 95중량%로 포함된다. 다른 약제학적 활성 물질은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 성분을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하여 본질적으로 이루어지는 공지된 약제학적 방법의 하나로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합하지만, 가장 적합한 투여방법은 각각 개별적인 경우 치료될 상태의 특성 및 중증도 및 각각의 경우 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 좌우된다. 피복 제형 및 피복 서방출 제형은 또한 본 발명의 범위 내일 수 있다. 바람직하게는 산- 및 위액-내성 제형으로 제공된다. 적합한 위액 내성을 갖는 피복물은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물의 한정된 양을 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 각각 포함하는 분리된 단위형, 예를 들면, 캡슐, 캐세이, 흡입 정제 또는 정제의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 상기한 바와 같이 활성 성분 및 (하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액상 및/또는 미분된 고형 담체를 균일하고 균질하게 혼합한 후, 생성물을 필요에 따라 성형하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 정제는 필요한 경우 화합물의 분말 또는 과립을 하나 이상 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압출된 정제는 유리-유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립 형태의 화합물을, 적합한 경우, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나의 (또는 하나 이상의) 계면활성제/분산제와 적합한 장치에서 혼합하여 정제화하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 분말 형태인 화합물을 불활성 액상 희석제로 적합한 장치에서 습윤시켜 성형하여 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 향미제, 일반적으로, 수크로스 및 아라비아검 또는 트라가칸드와 함께 포함하는 흡입성 정제, 및 불활성 기재, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아검 중의 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 의도된 수령자의 혈액에 바람직하게는 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되지만, 투여는 피하, 근육내 또는 피내 주사로 수행할 수 있다. 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고 수득한 용액을 멸균하고 혈액에 등장성이 되게 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5중량%를 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 투여 좌제이다. 이는 화학식 I의 화합물을 하나 이상 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 수득한 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소적으로 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질의 2개 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장시간 밀접하게 접촉하는데 적합한 단일 고약 형태일 수 있다. 이러한 고약은 적합하게는 완충된 수용액, 적합한 경우, 부착제에 용해 및/또는 분산되거나, 중합체 중에 분산된 수용액 중에 활성 성분을 포함한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 활성 성분은 특히 문헌에 기재된 전기운반 또는 전리요법에 의해 방출될 가능성이 있다[참조: Pharmaceutical Research, 2 (6): 368(1986)].
화학식 I의 화합물은 대사 장애에 바람직한 효과를 나타내는 특징을 갖는다. 이는 유익하게는 지질 및 당 대사에 영향을 주고, 특히 트리글리세라이드 수준을 감소시키고, II형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 및 이의 여러가지 후유증의 예방 및 치료에 적합하다.
다른 약제와의 배합
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 배합하여 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 유사한 약리학적 작용을 갖는 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이들은 대사 장애 또는 이에 관련된 다수의 장애에 바람직한 영향을 주는 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 약제의 예는 다음과 같다:
1. 혈액 글루코스를 감소시키는 약제, 당뇨병약,
2. 고지혈증 치료용 활성 성분,
3. 죽상동맥경화증약,
4. 항비만제,
5. 항염증성 활성 성분,
6. 악성 종양 치료용 활성 성분,
7. 항혈청 활성 성분
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전 치료용 활성 성분,
10. 당뇨병으로 야기되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분,
11. 신경퇴행성 질환 치료용 활성 성분,
12. 중추신경계 질환 치료용 활성 성분,
13. 약물, 니코틴 및 알콜 중독 치료용 활성 성분 및
14. 진통제.
이들은 특히 활성의 상승작용 증강을 위해 화학식 I의 본 발명 화합물과 배합될 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 환자에게 활성 성분의 분리 투여에 의해 수행할 수 있거나, 복수의 활성 성분이 하나의 약제에 존재하는 병용 생성물 형태로 실시할 수 있다.
병용 제제를 위한 특히 적합한 추가의 활성 성분은 다음과 같다: 문헌[the Rote Liste 2006, chapter 12]에 언급된 모든 당뇨병약; 문헌[참조: Rote Liste 2006, Chapter 1]에 언급된 모든 슬리밍제/식욕 억제제; 문헌[참조: Rote Liste 2006, Chapter 58]에 언급된 모든 지질 저하제. 이들은 특히 활성의 상승작용 증강을 위해 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 배합할 수 있다. 활성 화합물 배합물은 활성 화합물의 개별 투여 또는 복수의 활성 화합물이 약제에 존재하는 배합 제제 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 하기 기재된 대부분의 활성 화합물은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
당뇨병약은 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(LantusR)[참조: www.lantus.com] 또는 HMR 1964 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 2005005477 호(Novo Nordisk)]에 기재된 것들, 속작용성 인슐린[참조: US 6,221,633], 흡입용 인슐린, 예를 들면, 엑수베라(ExuberaR) 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105 (Nobex) 또는 오랄-린(Oral-lyn™)(Generex Biotechnology), GLP-1 유도체, 예를 들면, 엑세나타이드(Exenatide), 리라글루타이드(Liraglutide) 또는 문헌[참조: 노보 노르디스크 아/에스(Novo Nordisk A/S)의 국제 공개공보 제WO 98/08871호 또는 제WO 2005027978호, 질랜드(Zealand)의 국제 공개공보 제WO 01/04156호 또는 뷰포어-입센(Beaufour-Ipsen)의 국제 공개공보 제WO 00/34331호]에 기재된 것들, 프람린타이드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals) 및 또한 경구 유효 저혈당 활성 성분을 포함한다.
활성 화합물은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루카곤 길항제, 글루코키나제 활성화제, 푸럭토즈-1,6-비스포스파타제 억제제, 글루코스 전사인자 4(GLUT4)의 조절제, 글루타민:프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제, GLP-1 길항제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, 노보 노르디스크 아/에스의 국제 공개공보 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호에 기재된 것들, 디펩티딜펩티다제 IV (DPP-IV)의 억제제, 인슐린 감작화제, 글루코스 신생합성 및/또는 글리코겐 분해와 관련된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수, 글루코스 전사 및 글루코스 재흡수의 조절제, 11ß-HSD1의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B (PTP1B)의 억제제, 나트륨/글루코스 공전사인자 1 또는 2(SGLT1, SGLT2) 의 조절제, 지질 대사를 변경하는 화합물, 예를 들면, 항과증식성 활성 성분 및 항지질증 활성 성분, 음식 섭취 또는 음식 흡수를 감소시키는 화합물, 열생성을 증가시키는 화합물, PPAR 및 RXR 조절제 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미베, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4 (시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, WO 2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005021497) 또는 국제 공개공보 제WO 2002066464호(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), 제WO 2005062824호(Merck & Co.) 또는 제WO 2005061451호 및 제WO 2005061452호(AstraZeneca AB)에 기재된 화합물과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR γ효능제, 예를 들면, 로지글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR α 효능제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR α/γ 효능 제, 예를 들면, 무라글리타자르, 테스글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004075891, WO 2004076402, WO 2004075815, WO 2004076447, WO 2004076428, WO 2004076401, WO 2004076426, WO 2004076427, WO 2006018118, WO 2006018115, 및 WO 2006018116] 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR δ 효능제, 예를 들면, GW-501516 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005097762, WO 2005097786, WO 2005097763 및 WO 2006029699]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 기타 부분 PPAR γ 효능제/길항제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 벤자피브레이트와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005085226]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 노르세트라핍 또는 JTT-705와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 억제제(참조: US 6,245,744, US 6,221,897 또는 WO 00/61568), 예를 들면, HMR 1741 또는 문헌[참조: DE 10 2005 033099.1 및 DE 10 2005 033100.9]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합성 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티르아민 또는 콜레세벨람과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도체(참조: US 6,342,512), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 문헌[참조: WO 2005097738]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오마코르(OmacorR)(오메가-3 지방산; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산의 고도 농축된 에틸 에스테르)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시미브와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, ß-카로텐 또는 셀레늄과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 조절제, 예를 들면, 이브로리핌(NO-1886)과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP-시트레이트 용해 억제제, 예를 들면, SB-204990와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신타제 억제제, 예를 들면, BMS-188494 또는 문헌[참조: WO 2005077907]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 길항제, 예를 들면, 겜카벤(CI-1027)과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HM74A 수용체 길항제, 예를 들면, 니코틴산과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오르리스타트 또는 세틸스타트(ATL-962)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들 면, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 문헌[참조: 레디 리써치 파운데이션(Dr. Reddy's Research Foundation)의 국제 공개공보 제WO 97/41097호]에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐-메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 언급한 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존 및 인슐린과 로바스타틴 등과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2003084922, WO 2004007455, WO 2005073229-31 또는 WO 2005067932]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 문헌[참조: WO 2004100875 또는 WO 2005065680]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성화 인자, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260(WO 2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는, 예를 들면, 프로시디온(Prosidion)의 문헌[참조: WO 2004072031, WO 2004072066, WO 05103021 또는 WO 06016178], 로쉬(Roche)의 문헌[참조: WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 또는 WO 04052869], 노보 노르디스(Novo Nordisk)의 문헌[참조: EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 또는 WO 05123132], 머크/반유(Merck/Banyu)의 문헌[참조: WO 03080585, WO 03097824, WO 04081001, WO 05063738 또는 WO 05090332], 엘리 릴리(Eli Lilly)의 문헌[참조: WO 04063194], 또는 아스트라 제네카(Astra Zeneca)의 문헌[참조: WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 또는 WO 05121110]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스 신생합성의 억제제[참조: FR-225654]와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프럭토스-1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, CS-917와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스 전사인자 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)]와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루타민:프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 배합하여 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 2004101528호]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글리딘(MK-0431), 사가글립틴((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2003074500, WO 2003106456, WO 200450658, WO 2005058901, WO 2005012312, WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 또는 DE 10 2005 012873.4]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제-1(11ß-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733 또는, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 200190090-94, WO 200343999, WO 2004112782, WO 200344000, WO 200344009, WO 2004112779, WO 2004113310, WO 2004103980, WO 2004112784, WO 2003065983, WO 2003104207, WO 2003104208, WO 2004106294, WO 2004011410, WO 2004033427, WO 2004041264, WO 2004037251, WO 2004056744, WO 2004065351, WO 2004089367, WO 2004089380, WO 2004089470-71, WO 2004089896, WO 2005016877 또는 WO 2005097759]에 기재되어 있는 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: WO 200119830-31, WO 200117516, WO 2004506446, WO 2005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ 또는 DE 10 2004 060542.4]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨/글루코스 공전사인자 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095 및 SGL-0010 또는 특허문헌[참조: WO 2004007517, WO 200452903, WO 200452902, WO 2005121161, WO 2005085237, JP2004359630] 또는 문헌[참조: A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 호르몬-민감성 리파제(HSL)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 01/17981, WO 01/66531, WO 2004035550, WO 2005073199 또는 WO 03/051842]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO199946262, WO 200372197, WO 2003072197 또는 WO 2005044814]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: WO 2004074288]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(GSK-3 beta)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: US2005222220, WO 2004046117, WO 2005085230, WO 2005111018, WO 2003078403, WO 2004022544, WO 2003106410, WO 2005058908, US2005038023, WO 2005009997, US2005026984, WO 2005000836, WO 2004106343, EP1460075, WO 2004014910, WO 2003076442, WO 2005087727 또는 WO 2004046117]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC beta)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린-A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제), 예를 들면, 문헌[참조: WO 2001000610, WO 2001030774, WO 2004022553 또는 WO 2005097129]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005090336]에 기재되어 있는 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558];
NPY 길항제, 예를 들면, {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}나프탈렌-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A);
펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사한 화합물, 예를 들면, CJC-1682 (Cys34를 통해 사람 알부민과 접합된 PYY3-36), CJC-1643(혈청 알부민과 생체내 접합하는 PYY3-36의 유도체) 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005080424]에 기재된 것들;
카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, 리모나반트, SR 14778 또는 문헌[참조: EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005080345, WO 2005080328, WO 2005080343, WO 2005075450, WO 2005080357, WO 200170700, WO 2003026647-48, WO 200302776, WO 2003040107, WO 2003007887, WO 2003027069, US6,509,367, WO 200132663, WO 2003086288, WO 2003087037, WO 2004048317, WO 2004058145, WO 2003084930, WO 2003084943, WO 2004058744, WO 2004013120, WO 2004029204, WO 2004035566, WO 2004058249, WO 2004058255, WO 2004058727, WO 2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO 2004096209, WO 2004096763, WO 2004096794, WO 2005000809, WO 2004099157, US20040266845, WO 2004110453, WO 2004108728, WO 2004000817, WO 2005000820, US20050009870, WO 200500974, WO 2004111033-34, WO 200411038-39, WO 2005016286, WO 2005007111, WO 2005007628, US20050054679, WO 2005027837, WO 2005028456, WO 2005063761-62, WO 2005061509 또는 WO 2005077897]에 기재되어 있는 것들;
MC4 효능제, 예를 들면, [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복스아미드;
(WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 문헌[참조: WO 2005060985, WO 2005009950, WO 2004087159, WO 2004078717, WO 2004078716, WO 2004024720, US20050124652, WO 2005051391, WO 2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO 2004005324, WO 2004037797, WO 2005042516, WO 2005040109, WO 2005030797, US20040224901, WO 200501921, WO 200509184, WO 2005000339, EP1460069, WO 2005047253, WO 2005047251, EP1538159, WO 2004072076, WO 2004072077 또는 WO 2006024390]에 기재되어 있는 것들;
오레신 수용체 길항제, 예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 200196302, WO 200185693, WO 2004085403 또는 WO 2005075458]에 기재되어 있는 것들;
히스타민 H3 수용체 효능제, 예를 들면, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-프로판-1-온 옥살산 염(WO 00/63208) 또는 문헌[참조: WO 200064884, WO 2005082893]에 기재되어 있는 것들;
CRF 길항제, 예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 00/66585);
CRF BP 길항제, 예를 들면, 우로코르틴;
우로코르틴 효능제;
β3 효능제, 예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(WO 01/83451);
MSH(멜라노사이트 자극 호르몬) 효능제;
MCH (멜라닌 농후화 호르몬) 수용체 길항제, 예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2003/15769, WO 2005085200, WO 2005019240, WO 2004011438, WO 2004012648, WO 2003015769, WO 2004072025, WO 2005070898, WO 2005070925, WO 2006018280, WO 2006018279, WO 2004039780, WO 2003033476, WO 2002006245, WO 2002002744, WO 2003004027 또는 FR2868780]에 기재되어 있는 화합물;
CCK-A 효능제, 예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)-티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) 또는 SSR-125180;
세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민);
혼합 세로토닌- 및 노르아드레날린 화합물(예: WO 00/71549);
5-HT 수용체 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 01/09111);
5-HT2C 수용체 효능제, 예를 들면, APD-356, BVT-933 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 200077010, WO 20077001-02, WO 2005019180, WO 2003064423, WO 200242304 또는 WO 2005082859]에 기재되어 있는 것들;
5-HT6 수용체 길항제, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005058858]에 기재되어 있는 것들;
봄베신 수용체 효능제(BRS-3 효능제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬 분비 화합물(3급-부틸 6-프로필-1-(2-디이소프로필아미노-에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 01/85695));
성장 호르몬 분비 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005030734]에 기재되어 있는 것들;
TRH 효능제(참조: EP 0 462 884);
비결합 단백질 2 또는 3 조절제;
렙틴 효능제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881];
DA 효능제(브로모크립틴 또는 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제[참조: 국제 공개공보 WO 00/40569];
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGATs)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참 조: US2004/0224997, WO 2004094618, WO 200058491, WO 2005044250, WO 2005072740, JP2005206492 또는 WO 2005013907]에 기재되어 있는 것들;
지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 문헌[참조: WO 2004005277]에 기재되어 있는 것들;
옥신토모둘린;
올레오일-에스트론; 또는
티로이드 호르몬 수용체 길항제, 예를 들면, KB-2115 또는 문헌[참조: WO 20058279, WO 200172692, WO 200194293, WO 2003084915, WO 2004018421 또는 WO 2005092316]에 기재되어 있는 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 증량제, 바람직하게는 불용성 증량제[참조: carob/Caromaxa (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)]와 배합하여 투여된다. 카로맥스는 뉴트리노바, 뉴트리티온 스페셜티즈 앤드 푸드 인그레디언트 게엠베하(Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH; Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)의 카로브 함유 제품이다. 카로맥스와의 배합은 화학식 I의 화합물과 카로맥스의 하나의 제형 또는 이의 개별 투여에 의해 가능하다. 이와 관련하여 카로맥스는 식품 생성물 형태, 예를 들면, 제빵 제품 또는 뮤즐리 바로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PDE(포스포디에스테라제) 억제제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2003/077949 또는 WO 2005012485]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NAR-1(니코틴산 수용체) 효능제와 배합하여 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2004094429]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CB2(카나비노이드 수용체) 길항제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: US2005/143448]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 히스타민 1 효능제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005101979]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 부프로피온과 배합하여 국제 공개공보 제WO 2006017504호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 길항제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005107806 또는 WO 2004094429]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중성 엔도펩티다제 억제제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 200202513, WO 2002/06492, WO 2002040008, WO 2002040022 또는 WO 2002047670]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NPY 억제제(뉴로펩타이드 Y)와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2002047670호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨/수소 교환 억제제와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2003092694호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2005090336호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴 수용체 길항제와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2004094429호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NRI(노르에피네프린 재흡수 억제제)와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2002053140호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트), 예를 들면, 세겔린, 또는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2002 053 2140호에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항혈전성 활성 성분, 예를 들면, 클로피드로겔과 배합하여 투여된다.
본 발명에 따르는 화합물과 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 임의의 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질의 각각의 적합한 배합은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 언급된 일부 개발 코드에 대한 화학식은 다음과 같다:
Figure 112008022899743-PCT00002
Figure 112008022899743-PCT00003
Figure 112008022899743-PCT00004
Figure 112008022899743-PCT00005
Figure 112008022899743-PCT00006
Figure 112008022899743-PCT00007
화합물의 활성은 다음과 같이 시험된다:
세포 PPARα 검정에서 PPAR 효능제의 EC50 값의 측정
원리
사람 PPARα에 결합하고 효능 방법으로 이를 활성화시키는 물질의 효력은 본원에서 PPARα 리포터 세포주로서 언급된 안정하게 형질전환된 HEK 세포주(HEK= 사람 배아 신장)를 사용하여 분석하였다. 2개의 유전자 요소, 하나의 루시퍼라제 리포터 요소(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo), 및 PPARα 리간드에 의존하여 루시퍼라제 리포터 요소의 발현을 매개하는 하나의 PPARα 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPARα-LBD)을 포함한다. 안정하고 구성적으로 발현된 융합 단백질 GR-GAL4-사람PPARα-LBD는 PPARα 리포터 세포주의 세포 핵에서 GAL4 단백질 부분을 통해, 세포주의 게놈에 안정하게 통합된 루시퍼라제 리포터 요소의 GAL4 DNA 결합 모티프 5'-업스트림에 결합시켰다. 루시퍼라제 리포터 유전자는 PPARα 리간드의 부재하에, 지방산-고갈된 소태아 혈청(cs-FCS)이 검정에 사용되는 경우, 단지 약하게 발현되었다. PPARα 리간드는 PPARα 융합 단백질과 결합하여 이를 활성화시키고, 이에 따라 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 자극한다. 형성된 루시퍼라제는 적합한 기질을 통해 화학발광으로 검출될 수 있다.
PPARα 리포터 세포주의 제조
PPARα 리포터 세포주를 2단계로 제조하였다. 먼저, 루시퍼라제 리포터 요소를 구성하고, HEK 세포로 안정하게 형질전환시켰다. 이러한 목적을 위해, 효모 전사 인자 GAL4(Accession # AF264724)의 5개의 결합 부위는 68 bp-길이 소형 MMTV 프로모터(Accession # V01175)의 5'-업스트림에 클로닝시켰다. 소형 MMTV 프로모터 섹션은 CCAAT 박스 및 TATA 요소를 포함하여 RNA 폴리머라제 II로 효율적으로 전사될 수 있다. GAL4-MMTV 작제물의 클로닝 및 염기서열분석은 문헌에 기재된 방법과 유사하게 수행한다[참조: Sambrook J. et. al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]. 이어서, 완전한 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 유전자(Accession # M15077)를 GAL4-MMTV 요소의 3'-다운스트림에 클로닝시켰다. 염기서열분석 후, 5개의 GAL4 결합 부위, MMTV 프로모터 및 루시퍼라제 유전자로 이루어진 루시퍼라제 리포터 요소를 제오신(zeocin) 내성을 제공하는 플라스미드로 재클로닝하여 플라스미드 pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo를 수득하였다. 이 벡터로 HEK 세포로 문헌에 따라 형질감염시켰다[참조: Ausubel, F. M. et al., Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995]. 이어서, 제오신-함유 매질(0.5mg/ml)을 사용하여 루시퍼라제 유전자가 매우 낮게 기저 발현되는 적합하게 안정한 세포 클론을 선택하였다.
두번째 단계에서, PPARα 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPARα-LBD)을 기재된 안정한 세포 클론으로 도입하였다. 이러한 목적을 위해, 초기에 글루코코르티코이드 수용체(Accession # P04150)의 N-말단 76개 아미노산을 암호화하는 cDNA를 효모 전사 인자 GAL4(Accession # P04386)의 아미노산 1-147을 암호화하는 cDNA 섹션에 결합시켰다. 사람 PPARα 수용체(아미노산 S167-Y468; Accession # S74349)의 리간드-결합 도메인의 cDNA는 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에서 클로닝되었다. 이러한 방법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-사람PPARα-LBD)을 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)으로 재클로닝시켜 거대세포바이러스 프로모터에 의해 항상성으로 발현될 수 있게 하였다. 이 플라스미드를 제한 엔도뉴클레아제로 선형화시키고, 상기된 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하는 세포 클론으로 안정하게 형질감염시켰다. 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하고, PPARα 융합 단백질(GR- GAL4-사람 PPARα-LBD)을 항상성으로 발현하는 최종 PPARα 리포터 세포주를 제오신(0.5mg/ml) 및 G418(0.5mg/ml)로 선택하여 분리하였다.
검정 절차
PPARα 효능제의 활성은 하기된 3-일 검정으로 측정된다:
1일
PPARα 리포터 세포주를 다음 부가물과 혼합한 DMEM(# 41965-039, Invitrogen)에서 80% 합류로 배양하였다: 10% cs-FCS(소태아 혈청; #SH-30068.03, Hyclone), 0.5mg/ml 제오신(#R250-01, Invitrogen), 0.5mg/ml G418(#10131-027, Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, Invitrogen). 배양을 표준 세포 배양 병(# 353112, Becton Dickinson)에서 세포 배양 인큐베이터에서 37℃에서 5% CO2의 존재하에 수행하였다. 80%-합류 세포를 PBS(#14190-094, Invitrogen) 15ml로 1회 세척하고, 트립신 용액(#25300-054, Invitrogen) 3ml로 37℃에서 2분 동안 처리하고, 상기한 DMEM 5ml에 흡수시키고, 세포 계수기로 계수하였다. 500,000개 세포/ml로 희석한 후, 35,000개의 세포를 96 웰 미세역가 플레이트의 각 웰에 깨끗한 플라스틱 베이스(#3610, Corning Costar)로 시딩하였다. 플레이트를 세포 배양 인큐베이터에서 37℃ 및 5% C02에서 24시간 동안 배양하였다.
2일
시험될 PPARα 효능제를 DMSO에 10mM 농도로 용해시켰다. 이 원료 용액을 5% cs-FCS(#SH-30068.03, Hyclone), 2mM L-글루타민(#25030-024, Invitrogen) 및 상기된 항생제(제오신, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)와 혼합된 DMEM(#41965-039, Invitrogen)에서 희석시켰다.
시험 물질을 11개의 상이한 농도로 10μM 내지 100pM의 범위로 시험하였다. 보다 효과적인 화합물은 1μM 내지 10pM 또는 100 nM 내지 1pM의 농도 범위로 시험하였다.
1일에 시딩된 PPARα 리포터 세포주의 매질을 흡입하여 완전히 제거하고, 매질에 희석된 시험 물질을 즉시 세포에 가하였다. 물질의 희석 및 첨가는 로 봇(Beckman FX)에 의해 수행되었다. 매질에 희석된 시험 물질의 최종 부피는 96 웰 미세역가 플레이트의 웰당 100㎕이다. 검정 중 DMSO 농도는 0.1%v/v 미만이어서 용매의 세포독성효과를 예방한다.
각각의 플레이트를 11개의 상이한 농도로 희석된 표준 PPARα 효능제로 충전시켜 각각의 개별적인 플레이트에서 검정의 작용을 나타내었다. 검정 플레이트를 인큐베이터에서 37℃ 및 5% C02에서 24시간 동안 배양하였다.
3일
시험물질로 처리한 PPARα 리포터 세포를 인큐베이터로부터 제거하고, 배지를 흡입 제거하였다. 세포를, Bright Glo 시약(제조원: Promega) 50㎕를 96 웰 미세역가 플레이트의 각각의 웰로 피펫팅하여 용해시켰다. 암실에서 10분 동안 실온에서 배양후, 미세역가 플레이트를 발광분석기[제조원: 왈락(Wallac)사의 트리룩스(Trilux)]에서 측정하였다. 미세역가 플레이트의 각 웰에 대해 측정 시간은 1초이다.
평가
발광분석기로부터의 원래 데이타를 마이크로소프트 엑셀 파일로 옮긴다. 투여량-효과 플롯 및 PPAR 효능제의 EC50 값을 제조자(IDBS)에 의해 상술된 바과 같이 XL.Fit 프로그램을 사용하여 계산하였다.
이 검정 중 실시예 1 내지 112의 화합물에 대한 PPARα EC50 값은 5nM 내지 10μM 초과의 범위였다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARα 수용체를 활성화시켰다.
세포 PPARδ 검정에서 PPAR 효능제의 EC50 값의 측정
원리
사람 PPARδ에 결합하고 효능적 방식으로 이를 활성화시키는 물질의 효력은 본원에서 PPARδ 리포터 세포주로서 언급된 안정하게 형질감염된 HEK 세포주(HEK= 사람 배아 신장)를 사용하여 분석하였다. PPARα에 기재된 검정과 유사하게, PPARδ 리포터 세포주는 또한 2개의 유전자 요소, 하나의 루시퍼라제 리포터 요소(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo), 및 PPARδ 리간드에 의존하여 루시퍼라제 리포터 요소의 발현을 매개하는 하나의 PPARδ 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPARδ-LBD)을 포함한다. 안정하고 항상성으로 발현된 융합 단백질 GR-GAL4-사람PPARδ-LBD는 PPARδ 리포터 세포주의 세포 핵에서 GAL4 단백질 부분을 통해, 세포주의 게놈에 안정하게 통합된 루시퍼라제 리포터 요소의 GAL4 DNA 결합 모티프 5'-업스트림에 결합시켰다. 루시퍼라제 리포터 유전자는 PPARδ 리간드의 부재하에, 지방산-고갈된 소태아 혈청(cs-FCS)이 검정에 사용되는 경우, 단지 약하게 발현되었다. PPARδ 리간드는 PPARδ 융합 단백질과 결합하여 이를 활성화시키고, 이에 따라 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 자극한다. 형성된 루시퍼라제는 적합한 기질을 통해 화학발광으로 검출될 수 있다.
PPARδ 리포터 세포주의 제조
안정한 PPARδ 리포터 세포주의 제조는 루시퍼라제 리포터 요소로 안정하게 형질감염된 안정한 HEK-세포 클론을 기준으로 한다. 이러한 단계는 이미 상기 "PPARα 리포터 세포주의 제조" 부분에 기재되어 있다. 두번째 단계에서, PPARδ 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPARδ-LBD)을 이 세포 클론으로 안정하게 도입하였다. 이러한 목적을 위해, 글루코코르티코이드 수용체(Accession # P04150)의 N-말단 76개 아미노산을 암호화하는 cDNA를 효모 전사 인자 GAL4(Accession # P04386)의 아미노산 1-147을 암호화하는 cDNA 섹션에 연결시켰다. 사람 PPARδ 수용체(아미노산 S139-Y441; Accession # L07592)의 리간드-결합 도메인의 cDNA는 이 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에서 클로닝되었다. 이러한 방식으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-사람PPARδ-LBD)을 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)으로 재클로닝시켜 거대세포바이러스 프로모터에 의해 항상성으로 발현될 수 있게 하였다. 이 플라스미드를 제한 엔도뉴클레아제로 선형화시키고, 상기된 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하는 세포 클론으로 안정하게 형질감염시켰다. 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하고, PPARδ 융합 단백질(GR-GAL4-사람 PPARδ-LBD)을 항상성으로 발현하는 수득한 PPARδ 리포터 세포주를 제오신(0.5mg/ml) 및 G418(0.5mg/ml)로 선택하여 분리하였다.
검정 절차 및 평가
PPARδ 효능제의 활성은 PPARδ 리포터 세포주 및 특이적 PPARδ 효능제가 시험 효율을 조절하기 위해 표준으로서 사용되는 것을 제외하고는, PPARα 리포터 세포주에 대해 이미 기재된 절차와 정확히 유사하게 3-일 검정으로 측정된다. 0.2nM 내지 10μM 초과의 범위인 PPARδ EC50 값은 본원에 기재된 실시예 1 내지 112의 PPAR 효능제에 대해 측정되었다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARδ 수용체를 활성화시켰다.
표 I에 주어진 실시예는 발명을 제한하는 것 없이 설명하기 위한 것이다.
Figure 112008022899743-PCT00008
R2 및 R8 = H .
점선은 부착점을 의미한다.
Figure 112008022899743-PCT00009
Figure 112008022899743-PCT00010
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Figure 112008022899743-PCT00018
Figure 112008022899743-PCT00019
Figure 112008022899743-PCT00020
Figure 112008022899743-PCT00021
Figure 112008022899743-PCT00022
사람 GLA4 분석에서 기재된 실시예의 몇몇 효능은 하기의 표에 나타낸다:
Figure 112008022899743-PCT00023
방법
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식에 나타낸 바와 같이 수득될 수 있다:
방법 A
Figure 112008022899743-PCT00024
화학식 A-2의 화합물(여기서, X'는-OH, -SH, - CH2OH 또는 -CH2SH이고 R1, R2, R3 및 B는 상기 정의된 바와 같다)은 디메틸포름아미드와 같은 용매중의 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 A-1의 화합물(여기서, R은 할라이드 (I, Br, Cl) 또는 설포네이트 (OSO2CH3, OSO2C6H4CH3 )이고 R5, R7, R8, U, V, W, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시키거나 디클로로메탄과 같은 비극성 용매(예를 들어, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트)중에서 미쓰노부 반응 조건하에서 화학식 A-1의 알코올(여기서, R 은 OH이고 R5, R7, R8, U, V, W, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 A-4의 화합물(여기서, X는 O, S, -OCH2- 또는 -SCH2-이다)을 수득한다. 당해 방법은 이전에 기재된 반응 조건하에서 화학식 A-3의 화합물(여기서, R은 할라이드 (I, Br, Cl) 또는 설포네이트 (OSO2CH3, OSO2PhCH3 ) 이고 R5, R7, R8, U, V, W, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다) 또는 화학식 A-3의 알코올(여기서, R은 OH이고 R5, R7, R8, U, V, W, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다) 에 적용하여 화학식 A-4의 화합물(여기서, X는-CH2O- 또는 -CH2O-이다)을 수득할 수 있다.
화학식 A-4의 화합물은 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 A-5의 화합물을 수득한다. 당해 반응은 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 가열시킴으로써 촉진시킬 수 있다. 화학식 A-5의 화합물은 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시킴에 이어서 미아크로파 조사하여 반응 혼합물을 가열하여 폐환시키거나 다르게는 수득한 중간체를 분리하고 이를 아세토니트릴과 같은 용매중에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기로 처리함에 의해 화학식 A-6의 생성물로 전환시킨다.
기질 A-5에서 R5가 H인 경우, R5가 C(=O)C6H5인 화학식 A-6의 화합물은 수산화칼륨과 같은 수산화물 염을 사용하여 R5가 H인 화학식 A-6의 생성물로 전환시켜 형성시킬 수 있다.
실시예 54 내지 59는 방법 A에 따라 수행하였다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
방법 B
Figure 112008022899743-PCT00025
화학식 B-1의 화합물(여기서, X는 O, S, CH2O 또는 CH2S이고 R5, R7, R8, U, V, W, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)은 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 화학식 B-2의 플루오로-니트릴(여기서, B, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 B-3의 화합물을 수득한다. 당해 반응은 마이크로파 조사하에 60℃에서 반응 혼합물을 가열하여 수행할 수 있다. 방법 A에 기재된 바와 같이, 화합물 B-3은 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화학식 B-4의 화합물을 수득한다. 당해 반응은 마이크로파 조사하에 반응 혼합물을 가열하여 촉진시킬 수 있다. 화합물 B-4는 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시킴에 이어서 마이크로파 조사하에 반응 혼합물을 가열하여 폐환시키거나 다르게는 수득한 중간체를 분리하고 이를 아세토니트릴과 같은 용매중에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기로 처리함에 의해 화학식 B-5의 생성물로 전환시킨다.
실시예 1 내지 15, 94-98 및 실시예 100은 방법 B에 따라 수행하였다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
방법 C
Figure 112008022899743-PCT00026
화학식 C-1의 화합물(여기서, R1은 F이고 B, R2, R3, R5, R7, R8, U, V, W, Y및 Z는 상기 정의된 바와 같다)은 친핵체, 예를 들어, 나트륨 메틸레이트와 반응시켜 화학식 C-2의 화합물을 수득한다. 화학식 C-2의 화합물은 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하여 하아드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 C-3의 화합물을 수득한다. 당해 반응은 마이크로파 조사하에 반응 혼합물을 가열하여 촉진시킬 수 있다. 화학식 C-3의 화합물은 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 페닐클로로메이트와 반응시킴에 이어서 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 가열시켜 폐환시키거나 다르게는 수득한 중간체를 분리하고 이를 아세토니트릴과 같은 용매중에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기로 처리함에 의해 화학식 C-4의 생성물로 전환시킨다.
실시예 99는 방법 C에 따라 수행하였다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
방법 D:
Figure 112008022899743-PCT00027
화학식 D1의 화합물(여기서, PG는 보호 그룹이고 R1, R2, R3, R7, R8, B, U, V, W, Y 및 X는 상기 정의된 바와 같다)은 당업자에게 공지된 방법에 따라 Y 및 이의 보호 그룹에 따른 적당한 반응 조건하에서 탈보호시켜 화학식 D-2의 화합물을 수득한다. Y가 N인 경우, 화학식 D-2의 화합물은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 디이소프로필에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 알킬 할라이드 또는 아실 할라이드와 같은 친전자체와 반응시켜 화학식 D-3의 화합물(여기서, Y는 N이다)을 수득한다. Y가 S인 경우, 화학식 D-2의 화합물은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 나트륨 메톡사이드와 같은 보다 강한 염기의 존재하에 알킬 할라이드 또는 아실 할라이드와 같은 친전자체와 반응시켜 화학식 D-3의 화합물(여기서, Y는 S이다)을 수득할 수 있다.
Y가 O인 경우, 화학식 D-2의 알코올은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메실 클로라이드 또는 메실 무수물과 처리함에 의해 할라이드(LG= Br, I, Cl) 또는 설포네이트, 예를 들어, 메실레이트(LG= OSO2CH3)와 같은 화학식 D-4의 친전자체로 전환시킬 수 있다. 화학식 D-4의 화합물은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 친핵체, 예를 들어, 1급 또는 2급 아민 또는 티올 또는 알코올의 나트륨 염과 반응시켜 화학식 D-5의 화합물을 수득한다. 당해 반응은 마이크로파 조사하에 반응 혼합물을 가열시킴으로써 촉진시킬 수 있다.
실시예 16, 42-46, 85-91 및 101-112은 방법 D에 따라 수행하였다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
방법 E:
Figure 112008022899743-PCT00028
화학식 E-1의 화합물(여기서, PG는 보호 그룹이고 R1, R2, R3, R7, R8, B, U, V, W, Y 및 X는 상기 정의된 바와 같다)은 당업자에게 공지된 방법에 따라 Y 및 이의 보호 그룹에 의존하는 적합한 반응 조건하에서 탈보호시켜 화학식 E-2의 화합물을 수득한다. Y가 N인 경우, 화학식 E-2의 아민은 메탄올과 같은 용매중에서 알데하이드와 트리에틸아민과의 이민 형성에 이어서 붕소수소화나트륨과 같은 환원제를 첨가함에 의해 환원 시킴을 포함하는 2단계 과정 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 알데하이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 1단계 과정 후 환원성 아민화에 의해 화학식 E-3의 아민으로 전환시킬 수 있다.
E-2에서 Y가 O이고 W가 W'CH2 (여기서 W'는 이전에 언급된 W의 정의에 따른다)인 경우, 화학식 E4의 상응하는 1급 알코올은 디클로로메탄 또는 다메틸포름아미드와 같은 용매중에서 데쓰-마틴 페리오디난으로 처리함과 같은 당업자에게 공지된 방법중 하나를 사용하여 화학식 E-5의 알데하이드로 산화시킬 수 있다. 화학식 E-5의 화합물은 메탄올과 같은 용매중에서 1급 또는 2급 아민 및 트리에틸아민과의 이민 형성 후 붕소수소화나트륨과 같은 환원제의 첨가에 의해 환원시킴을 포함하는 2단계 공정 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 1급 또는 2급 아민 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 1단계 공정 후의 환원성 아민화에 의해 화학식 E-6의 아민으로 전환시킨다.
실시예 35 - 41 및 47 - 53은 방법 E에 따라 수행하였다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
방법 F :
Figure 112008022899743-PCT00029
화학식 F-1의 화합물(여기서, WYR5는 CH3이고 R1, R2, R3, R7, R8, B, U, V 및 X는 상기 정의된 바와 같다)은 AIBN 또는 퍼옥사이드와 같은 라디칼 개시제의 존재하에 사염화탄소와 같은 불활성 용매(헥사플루오로이소프로판올과 같은 불활성 극성 조용매를 첨가하여 출발 물질의 용해를 도와줄 수 있다)에서 N-브로모 숙신이미드 또는 브롬과 반응시켜 화학식 F-2의 화합물을 수득한다. 화학식 F-2의 수득한 브로마이드는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 친핵체, 예를 들어, 1급 또는 2급 아민으로 대체하여 화학식 F-3의 화합물을 수득한다.
실시예 17 - 32 및 92 - 93는 방법 F에 따라 수행하였다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
방법 G:
Figure 112008022899743-PCT00030
화학식 G-1의 화합물(여기서, B는 C(R4)이고, WYR5은 CH3이고, V는 N이고, X는 O 또는 OCH2이고 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 U는 상기 정의된 바와 같다)은 디클로로메탄과 같은 용매(헥사플루오로이소프로판올과 같은 극성 조용매를 첨가하여 출발 물질의 용해를 도와줄 수 있다)중에서 메타클로로퍼벤조산 MCPBA와 같은 산화제와 반응시켜 화학식 G-2의 N-산화물을 수득한다. 화학식 G-2의 화합물은 이를 아세트산 무수물과 함께 가열시켜 화학식 G-3 의 아세테이트를 수득함에 의해 폴로노브스키(Polonovsky)형 재배열에 적용한다. 당해 아세테이트는 예를 들어, 물중 수산화리튬 및 메탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매를 사용하여 화학식 G-4의 상응하는 알코올로 가수분해시킬 수 있다. 화학식 G-4의 알코올은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메실 클로라이드 또는 메실 무수물로 처리하여 할라이드(LG = Br, I, Cl) 또는 설포네이트, 예를 들어, 메실레이트(LG = OSO2CH3)와 같은 화학식 G-5의 친전자체로 전환시킬 수 있다. 화학식 G-5의 화합물은 친핵체, 예를 들어, 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화학식 G-6의 화합물을 수득한다.
또한, 화학식 G-4의 알코올은 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 이산화망간을 사용하거나 데쓰-마틴 페리오디난을 사용하는 처리와 같은 당업자에게 공지된 방법중 하나를 사용하여 화학식 G-7의 알데하이드로 산화시킬 수 있다. 화학식 G-7의 화합물은 메탄올과 같은 용매중에서1급 또는 2급 아민 및 트리에틸아민을 사용한 이민 형성에 이어서 붕소수소화나트륨과 같은 환원제의 첨가에 의해 환원시킴을 포함하는 2단계 공정 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 1급 또는 2급 아민 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 1단계 공정 후 환원성 아민화에 의해 화학식 G-8의 아민으로 전환시킨다.
실시예 33 - 34는 방법 G에 따라 수행하였다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
방법 H:
Figure 112008022899743-PCT00031
화학식 H-1의 3-옥소-카복실산 메틸- 또는 에틸 에스테르(여기서, R5, Y 및 W는 상기 정의된 바와 같다)는 설푸릴 클로라이드 또는 염소와 반응시켜 화학식 H-2의 상응하는 클로라이드를 수득한다. 상기 화학식 H-2의 화합물을 화학식 H-3의 벤즈아미드 또는 티오벤즈아미드(여기서, U는 S 또는 O이고 R7, R8 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 H-4의 페닐티아졸 또는 페닐옥사졸을 수득한다. 화학식 H-4의 에스테르는 환원제, 예를 들어, 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 화학식 H-5의 알코올을 수득한다. 화학식 H-5의 알코올을 디클로로메탄과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 H-6의 빌딩 블록(여기서, R5, R7, R8, U, W, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)을 수득한다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
방법 I:
본 방법은 방법 A의 화학식 A-1(여기서, R은 OH이고, W는 CH2이고, R9 및 R10은 H이고, Z는 결합, (C2-C6)알킬, -CH=CH- 또는 -CC-이고 U, V, Y, R5, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다)에 상응하는 빌딩 블록 I-4 및 방법 A의 화학식 A-3(여기서, R은 Cl이고, W는 CH2이고, R9 및 R10 은 H이고, Z는 결합, (C2-C6)알킬, -CH=CH-, 또는 -CC- 이고 U, V, Y, R5, R7 및 R8은 정의된 바와 같다)에 상응하는 빌딩 블록 I-5를 합성하는데 사용한다.
Figure 112008022899743-PCT00032
화학식 I-1의 옥사졸 또는 티아졸 에스테르(여기서, Z는 결합, (C2-C6)알킬, -CH=CH- 또는 -CC-이고, W는 CH2이고, Y는 결합이고, R5는 H 이고U, V, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다)는 AIBN과 같은 라디칼 개시제의 존재하에 환류 테트라클로로메탄중의 N-브로모 숙신이미드로 처리하여 브롬화시켜 화학식 I-2의 브롬화된 생성물을 수득한다. Z가(C2-C6)알킬인 경우, 옥사졸 또는 티아졸 환에 직접 부착된 탄소 원자는 또한 브롬화된다. 화학식 I-2의 브롬화된 생성물은 DBU와 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매중에서 친핵체 Y-R5(여기서, Y는 OH 이고 Y는 NH(R6)이고 R5는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 수득한다. 화학식 I-2의 옥사졸 또는 티아졸 환에 직접 부착된 탄소원자가 또한 브롬화되는 경우에 이것은 이중 결합을 수득하기 위한 조건하에서 제거한다. Z가 CH2-CH2-인 경우, 브롬화 조건하에서 제거한다. 이중 결합은 에탄올 또는 메탄올과 같은 극성 용매중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 수소화시킬 수 있다.
화학식 I-3의 에스테르는 환원제, 예를 들어, 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 화학식 I-4의 알코올을 수득한다. 화학식 I-4의 알코올을 디클로로메탄과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 I-5의 빌딩 블록을 수득한다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
방법 J:
본 방법을 사용하여 방법 A의 화학식 A-1(여기서, R5는 PG(PG = 보호 그룹)이고, Y는 O이고, Z는 결합이고, W는 CH2이고 R9 및 R10은 H이고, R은 OH 또는 Cl이고 U, V, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다)에 상응하는 빌딩 블록 J-5 및 J-6을 합성하는데 사용한다
Figure 112008022899743-PCT00033
화학식 J-1의 화합물(여기서, R는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이고 U, V, R8 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)은 테트라클로로메탄과 같은 비극성 용매중에서 N-브로모 숙신이미드를 사용한 처리로 브롬화시켜 화학식 J-2의 화합물을 수득한다. 화학식 J-2의 브로마이드를 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 은 트리플루오로아세테이트로 처리함에 이어서 수득한 트리플루오로아세테이트를 에탄올과 같은 용매중에서 가열하여 화학식 J-3의 알코올로 전환시킨다. 화학식 J-2의 화합물의 하이드록실 그룹을 예를 들어, 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트와 같은 산의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매중에서 3,4-디하이드로-2H-피란으로 처리하고 테트라하이드로피라닐에테르로 보호하여 화학식 J-4의 화합물을 수득한다. 화학식 J-4의 화합물의 에스테르는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 수소화리튬알루미늄과 같은 제제로 환원시켜 화학식 J-5의 화합물(여기서, R은 OH이다)을 수득한다. 하이드록실 그룹은 디클로로메탄과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐클로라이드로 처리하여 염소로 전환시켜 화학식 J-6의 화합물(여기서, R은 Cl이다)을 수득할 수 있다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
방법 K:
본 방법은 방법 A의 화학식 A-1(여기서, R5는 PG (PG = 보호 그룹) 이고, Y는 O이고, W는 -CH2-이고, V는 O이고 U는 N이고, R은-OH 또는 OMs이고, R9은 H이고, R10은 H이고, Z는 결합이고 R8 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)에 상응하는 빌딩 블록 K7 및 K-8을 합성하는데 사용한다.
Figure 112008022899743-PCT00034
메틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 (R= Me) 또는 에틸-2-디아조-3-옥소부타노에이트 (R= Et)은 1,2-디클로로에탄과 같은 비극성 용매중에서 디로듐 테트라아세테이트의 존재하에 화학식 K-1의 벤즈아미드(여기서, R8 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 K-2의 화합물을 수득한다. 화학식 K-2의 화합물은 디클로로메탄과 같은 비극성 용매중에서 트리페닐포스핀 및 요오드를 사용한 처리로 폐환시켜 화학식 K-3의 화합물을 수득한다.
화학식 K-3의 화합물은 테트라하이드로메탄과 같은 비극성 용매중에서 N-브로모숙신이미드로 처리하여 브롬화시켜 화학식 K-4의 화합물을 수득한다. 화학식 K-4의 브로마이드를 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 은 트리플루오로아세테이트로 처리함에 이어서 에탄올과 같은 용매중에서 수득한 트리플루오로아세테이트의 가열하여 화학식 K-5의 알코올로 전환시킨다. 화학식 K-5의 화합물의 하이드록실 그룹을 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트와 같은 산의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매중에서 3,4-디하이드로-2H-피란으로 처리하여 테트라하이드로피라닐에테르로서 보호하여 화학식 K-6의 화합물을 수득한다. 화학식 K-6의 화합물의 에스테르는 테트라하이드로푸란과 같은 수소화리튬알루미늄과 같은 환원제로 환원시켜 화학식 K-7의 화합물을 수득한다. 하이드록실 그룹은 디클로로메탄과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐클로라이드로 처리하여 메실레이트로 전환시켜 화학식 K-8의 화합물을 수득할 수 있다.
방법 L
Figure 112008022899743-PCT00035
화학식 L-1의 화합물(이것은 방법 A에 따라 합성될 수 있고 여기서 빌딩 블록 A-1의 W-Y-R5는-CH2-OPG이고; 당해 빌딩 블록의 합성은 방법 J 및 K에 기재되어 있다) 의 B, U, V, X, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고 PG는 보호 그룹, 예를 들어, 테트라하이드로피라닐에테르를 의미한다. 화학식 L-1의 화합물의 보호 그룹은 PG가 테트라하이드로피라닐에테르인 경우, 예를 들어, 메탄올과 같은 극성 용매중에서 산으로 처리하여 제거함으로써 화학식 I-2의 화합물을 수득한다. 화학식 I-2의 화합물의 하이드록실 그룹은 디클로로메탄과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐클로라이드로 처리하여 이탈그룹(LG), 예를 들어, 메실레이트 또는 클로라이드로 전환시켜 화학식 L-3의 화합물을 수득한다. 화학식 L-3의 화합물은 DBU와 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매중에서 친핵체 Y-R5(여기서, Y는 OH이거나 Y는 NH(R6)이고 R5는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 L-4의 화합물을 수득한다. 화학식 L-4의 화합물은 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 L-5의 화합물을 수득한다. 화학식 5의 화합물은 피리딘과 같은 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시키고 당해 중간체를 아세토니트릴과 같은 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기로 처리함으로써 화학식 L-6의 생성물로 전환시킨다.
실시예 60 - 83은 방법 L에 따라 수행하였다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
방법 M:
본 방법은 방법 B의 화학식 B-2(여기서, B는 C(R4)이고, R1은 OR이고, R은 (C1-C4)알킬 또는 (C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 R2, R3 및 R4는 H이다)에 상응하는 빌딩 블록 M-2를 합성하는데 사용한다.
Figure 112008022899743-PCT00036
화학식 M1의 2,4-디플루오로-벤조니트릴을 0 내지 5℃에서 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 알코올 ROH로 처리하여 화학식 M-2의 에테르(여기서, R은 (C1-C4)알킬 또는 (C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)를 수득한다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
방법 N:
본 방법은 방법 B의 화학식 B-2(여기서, B는 C(R4)이고, R1은 OR이고, R은 (C1-C4)알킬 또는 (C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)에 상응하는 빌딩 블록 N-3을 합성하는데 사용한다.
Figure 112008022899743-PCT00037
화학식 N-1의 아릴 메틸 에테르(여기서, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)는 환류 디클로로에탄중에서 삼염화알루미늄으로 처리하여 탈메틸화하여 화학식 N-2의 페놀을 수득한다. 화학식 N-2의 페놀은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 친전자체 RX(여기서, X는 할라이드 또는 설포네이트와 같은 이탈그룹이다)와 반응시켜 화학식 N-3의 화합물을 수득한다. 메틸 클로로디플루오로아세테이트가 친전자체로서 사용되고 반응 혼합물이 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 용매중에서60 내지 120℃에서 가열되는 경우, 화학식 N-3의 화합물(여기서, R은 CHF2이다)이 수득된다.
기타 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112008022899743-PCT00038
Figure 112008022899743-PCT00039
Figure 112008022899743-PCT00040
화학식 I의 추가의 화합물은 상응하게 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 실시예의 실험적 제조 과정은 하기에 기재한다:
방법 I에 따른 빌딩 블록 합성:
2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00041
4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(WO02067912)
Figure 112008022899743-PCT00042
8 mL의 사염화탄소중의 4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 1g의 용액에 0.1 g의 벤조일 퍼옥사이드 및 0.56 g 의 NBS를 분획으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 0.1 g의 NBS를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 추가로 0.1 g의 NBS를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 이어서 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(헵탄 1/톨루엔 1에 이어서 순수한 톨루엔)상에 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.02 g의 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르를 수득하였다.
C14H11BrF3NO2S (394.21), MS(EI): 394 (M+H+).
4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00043
5ml의 아세토니트릴중의 500 mg의 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 용액에 190 mg 의 탄산칼륨 및 110.5 mg의 모르폴린을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(100/0 내지 50/50의 디클로로메탄/메탄올의 농도구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제함에 이어서 수거된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 355 mg의 4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르를 수득하였다.
C18H19F3N2O3S (400.42), MS(EI): 400 (M+).
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00044
1 mL의 테트라하이드로푸란중의 355 mg의 4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 용액에 테트라하이드로푸란중의 0.88 mL의 1M 용액의 수소화리튬알루미늄을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 물을 서서히 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(100/0 내지 50/50의 디클로로메탄/메탄올의 농도구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 276 mg의 [4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 수득하였다.
C16H17F3N2O2S (358.39), MS(EI): 358 (M+).
[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00045
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 4-트리플루오로메틸-피페리딘으로부터 수득하였다.
C18H18F6N2OS (424.41), MS(ESI): 425 (M+H+).
[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00046
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, 4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 4,4-디플루오로-피페리딘으로부터 수득하였다.
C17H17F5N2OS (392.39), MS(EI): 392 (M+).
[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00047
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 1-메틸-피페라진으로부터 수득하였다.
C17H20F3N3OS (371.43), MS(EI): 371 (M+).
[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00048
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 피롤리딘으로부터 수득하였다.
C16H17F3N2OS (342.38), MS(ESI): 343 (M+H+).
[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00049
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 4-플루오로-피페리딘으로부터 수득했다.
C17H18F4N2OS (374.40), MS(ESI): 375 (M+H+).
[4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00050
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 디에틸아민으로부터 수득했다.
C16H19F3N2OS (344.40), MS(ESI): 345 (M+H+).
[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00051
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, 라세믹 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 라세믹 4-트리플루오로메틸-피롤리딘으로부터 수득했다.
C17H16F6N2OS (410.38), MS(ESI): 411 (M+H+).
[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00052
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 수득했다.
C17H21F3N2O2S (374.42), MS(ESI): 375 (M+H+).
[4-[([1,4]디옥산-2-일메틸-메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00053
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, 라세믹 [4-[([1,4]디옥산-2-일메틸-메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 라세믹 [1,4]디옥산-2-일메틸-메틸-아민으로부터 수득했다.
C18H21F3N2O3S (402.43), MS(ESI): 403 (M+H+).
[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00054
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 4-메톡시-피페리딘으로부터 수득했다.
C18H21F3N2O2S (386.44), MS(ESI): 387 (M+H+).
[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00055
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 1-피페라진-1-일-에타논으로부터 수득했다. 피페라진 그룹중에 아미드 기능성 그룹을 환원 단계에서 상응하는 아민으로 환원시켰다. 당해 빌딩 블록을 또한 4-에틸-피페라진으로부터 출발하여 제조할 수 있었다.
C18H22F3N3OS (385.45), MS(ESI): 386 (M+H+).
[4-사이클로프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00056
[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올에 대해 기재된 방법에 따라, [4-사이클로프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 및 사이클로프로필아민으로부터 수득하였다.
C15H15F3N2OS (328.36), MS(ESI): 329 (M+H+).
5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00057
4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00058
90ml의 테트라클로로메탄중의 6.40 g의 2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르 [3-(4-메톡시페닐)프로피오아미드 및 2-클로로아세토아세테이트로부터 5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸에 대해 기재된 방법에 따라 합성됨]의 환류 용액에 9.82 g의 N-브로모숙신이미드 및 3.63 g의 2,2-아조비스 (2-메틸프로피오니트릴)의 혼합물을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하고 여과물을 진공 증발시키고 수득한 잔사를 용출제 n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 15:1 => 5:1를 사용하는 실리카 겔상에서의 크로마토그래피로 정제하여 11.0 g 의 4-브로모메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 및 2-[1-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4-브로모메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 혼합물을 수득했다.
당해 혼합물을 50 ml의 메탄올 및 10 ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물중에 용해시켰다. 1.87 g의 수소화나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 65℃에서 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 아세트산 (pH ~ 6)을 첨가하여 중화시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 100ml의 에틸 아세테이트중에 용해시키고 50 ml의 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에 건조시켰다. 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 오일로서 1.1 g의 4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 수득했다.
C16H17NO5 (303.32), MS(ESI): 304.2 (M+H+).
{4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00059
1.10 g의 4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 15 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 7ml의 테트라하이드로푸란중의 137mg의 수소화리튬알루미늄의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 50 ml의 에틸 아세테이트 및 20 ml의 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물의 유기층을 분리하였다. 여과물의 수성층을 100ml의 에틸 아세테이트의 분획으로 2회 추출하였다. 배합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 오일로서 420 mg의 {4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-메탄올을 수득했다.
C15H17NO4 (275.31), MS(ESI): 276.2.
5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00060
420 mg 의 {4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-메탄올을 5ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 빙욕조에서 냉각시켰다. 0.32 ml의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 141 l의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 50 ml의 디클로로메탄을 첨가하고 반응 혼합물을 이어서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여 오일로서 491 mg의 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C15H16ClNO3 (293.75), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1) = 0.44.
5-클로로메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00061
4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00062
180ml의 테트라클로로메탄중의 21.5 g의 4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르 (4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 및 2-클로로아세토아세테이트로부터 5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸에 대해 기재된 방법에 따라 합성함)의 환류 용액에15.4 g의 N-브로모숙신이미드 및 4.73 g의 2,2-아조비스 (2-메틸프로피오니트릴의 혼합물을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드상에서 건조시키고 여과물을 진공 증발시키고 수득한 잔사를 용출제 석유 벤젠: 디클로로메탄 = 7:3을 사용하여 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하여 18.5 g의 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르를 수득했다.
C14H11BrF3NO3 (378.15), MS(ESI): 378.3, 380.3 (M+H+).
4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 및 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산
Figure 112008022899743-PCT00063
4.0 g의 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르를 20 ml의 테트라하이드로푸란 및 50 ml의 2,2,2-트리플루오로에탄올의 혼합물중에 용해시킨다. 635 mg의 수소화나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 60℃에서 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 아세트산 (pH ~ 6)을 첨가하여 중화시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 250 ml의 에틸 아세테이트중에 용해시키고 100 ml의 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC 로 정제하여 1.0 g 의 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산 C14H9F6NO4 (369.22), MS(ESI): 369.9 (M+H+) 및 830 mg 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 C16H13F6NO4 (397.28), MS(ESI): 398.0 (M+H+)를 수득했다.
[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00064
1.0 g의 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-카복실산을 30 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서 6.6 ml의 1몰 용액의 보란 테트라하이드로푸란 착물을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 및 60℃에서 1시간동안 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 100 ml 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석시키고 50ml의 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시킴에 이어서 용매를 진공 제거했다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 422 mg의 [4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-메탄올을 수득했다.
C14H11F6NO3 (355.24), MS(ESI): 356.0 (M+H+).
5-클로로메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00065
422 mg 의 [4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-메탄올을 5 ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 빙욕조중에서 냉각시켰다. 247 l의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 110 l의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 50 ml의 디클로로메탄을 첨가하고 이어서 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여 오일로서 509 mg의 5-클로로메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C14H10ClF6NO2 (373.68), MS(ESI): 373.9 (M+H+).
방법 H에 따른 빌딩 블록 합성:
[4-(3-프로필-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00066
6-프로필-2-클로로-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00067
10 ml의 무수 디클로로메탄중의 1 g의 6-프로필-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르(Paulvannan, K.; Stille, J.R. J. Org. Chem., 1994, 59, 1613-1620)의 용액에 0℃에서 0.307 ml의 설푸릴클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0℃에서 30분동안 및 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20ml의 물상에 붓고 100ml의 디클로로메탄의 분획으로 2회 추출하였다. 배합 유기 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 1.15 g의 6-프로필-2-클로로-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르를 수득하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-(3-프로필-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00068
10ml의 에탄올중의1.15 g의 6-프로필-2-클로로-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르 용액에 0.932 g의 4-(트리플루오로메틸)티오 벤즈아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 90/에틸 아세테이트 10)상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 1.15 g의 4-(3-프로필-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르를 수득했다.
C23H22F3NO3S (449.49), MS(ESI): 450 (M+H+).
[4-(3-프로필-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00069
50 mL의 테트라하이드로푸란 중의 2.76 g 의 4-(3-프로필-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르 용액에 테트라하이드로푸란중의 6.14 mL 의 1M 용액의 수소화리튬알루미늄을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가함에 이어서 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가했다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 배합 유기 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 70/ 에틸 아세테이트 30)상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1.69 g의 [4-(3-프로필-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 수득하였다.
C21H20F3NO2S (407.45), MS(ESI): 408 (M+H+).
4-(3-프로필-프로필)-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸
Figure 112008022899743-PCT00070
15ml의 디클로로메탄중의 1.5 g의 [4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 용액에 1.026 mL의 트리에틸아민 및 0.484 mL의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물을 첨가했다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 배합 유기 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 90/ 에틸 아세테이트 10)상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 0.84 g의 4-(3-벤질옥시-프로필)-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 수득했다.
C21H19ClF3NOS (425.90), MS(EI): 425 (M+).
5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00071
3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008022899743-PCT00072
20.0 g의 4-(트리플루오로메틸)하이드로신남산을 150ml의 티오닐 클로라이드중에서 환류하여 3시간동안 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 진공 제거하고 잔사를 150 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 물중의 농축된 암모니아 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 15분 후 유기층을 분리하고 수성층을 100 ml의 에틸 아세테이트 분획으로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 백색 고체로서 18.6 g의 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드를 수득했다.
C10H10F3NO (217,19), MS(ESI): 218.1.
4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00073
18.6 g 의 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 및 42.8 ml의 에틸 2-클로로아세토아세테이트를 혼합하고 8시간동안 150℃에서 교반시켰다. 과량의 에틸 2-클로로아세토아세테이트를 진공 제거(오일 펌프)하고 잔사를 용출제 석유 벤젠: 에틸 아세테이트 = 3:1을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 13.75 g의 4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득했다.
C16H16F3NO3 (327,31), MS(ESI): 328.2.
{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일}-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00074
9.70 g의 4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 20 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 10ml의 테트라하이드로푸란중의 1.13g의 1.13 g 수소화리튬알루미늄 의 빙냉 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 100 ml의 에틸 아세테이트 및 50 ml의 포화된 NH4Cl 용액을 첨가했다. 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 여과물의 유기층을 분리하였다. 여과물의 수성층을 100 ml의 에틸 아세테이트 분획으로 2회 추출하였다. 배합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 용출제 석유 벤젠 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4.20 g {4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일}-메탄올을 수득했다.
C14H14F3NO2 (285,27), MS(ESI): 286.2.
5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00075
4.20 g의 {4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일}-메탄올을 20 ml 디클로로메탄중에 용해시키고 빙 욕조에서 냉각시켰다. 3.10 ml의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 1.37 ml의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여 오일로서 4.0 g의 5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸을 수득했고 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.
C14H13ClF3NO (303.71), MS(ESI): 304.1 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1) = 0.52.
2-벤질옥시메틸-5-클로로메틸-4-메틸-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00076
5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸에 대해 기재된 방법에 따라, 2-벤질옥시메틸-5-클로로메틸-4-메틸-옥사졸을 벤질옥사아세트산 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득했다.
C13H14ClNO2 (251.72), Rf (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.51.
5-클로로메틸-2-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00077
5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸에 대해 기재된 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-옥사졸을 4-메톡시페닐아세트아미드 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득했다.
C13H14ClNO2 (251.72), MS(ESI): 252.1 (M+H+), Rf (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.49.
2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00078
46.0 g의 메틸 4-메톡시아세토아세테이트를 500 ml의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 28.1 ml의 설푸릴 클로라이드를 1분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 수득한 잔사를 300 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 100 ml의 물 및 100 ml의 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 잔사를 용출제 n-헵탄:에틸 아세테이트 = 5:1 => 2:1를 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 45.0g의 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르를 수득했다.
C6H9ClO4 (180.59), MS(ESI): 181.2 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.31.
5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-티아졸
Figure 112008022899743-PCT00079
5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸에 대해 기재된 방법에 따라, 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-티아졸을 4-(트리플루오로메틸)신나미드 및 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르로부터 수득했다.
C15H13ClF3NOS (347.79), MS(ESI): 348.0 (M+H+).
5-클로로메틸-4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸
Figure 112008022899743-PCT00080
2-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00081
염소를 실온에서 15분동안 10.0 g의 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트에 기포 주입하였다. 이어서 아르곤을 기포 주입하였다. 11.67 g의 2-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 조 물질로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C6H7ClF2O3 (200.57), MS(ESI): 200.95 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.10.
4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00082
8.84 g의 4-메톡시티오 벤즈아미드를 100ml의 에탄올중에 용해시키고 50℃로 가온시켰다. 이어서 10.59 g의 2-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 환류하에 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 증발시키고 잔사를 용출제 에틸 아세테이트 / 석유 벤젠 = 1 : 4를 사용하는 실리카 셀상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 7.04 g의 4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르를 수득했다.
C14H13F2NO3S (313.33), MS(ESI): 313.95 (M+H+).
4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카복실산
Figure 112008022899743-PCT00083
3.0 g의 4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카복실산 에틸에스테르를 90 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 30ml의 물중에 용해된 2.29 g의 수산화리튬 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 농축된 아세트산을 첨가하여 pH가 6에 도달하도록 함에 이어서 테트라하이드로푸란을 진공 제거하였다. 잔여 수성상을 100 ml 에틸 아세테이트의 분획으로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 진공 제거하여 담황색 고체로서 2.73 g의 4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카복실산을 수득했다.
C12H9F2NO3S (285.27), MS(ESI): 285.90 (M+H+).
[4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00084
2.73 g의 4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카복실산을 30 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 23 ml의 1몰 용액의 보란 테트라하이드로푸란 착물을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 40℃에서 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수에 붓고 100 ml의 에틸 아세테이트 분획으로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 진공 제거하고 2.70 g의 [4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 수득했다.
C12H11F2NO2S (271.29), MS(ESI): 272.0 (M+H+).
5-클로로메틸-4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸
Figure 112008022899743-PCT00085
2.70 g의 [4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올을 15 ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 빙욕조에서 냉각시켰다. 2.07 ml의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 0.92ml의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하였다. 빙 욕조를 제거하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 2.07 ml의 트리에틸아민 및 0.92 ml의 메탄설포닐클로라이드를 다시 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 4시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여 오일로서 3.0 g의 조 5-클로로메틸-4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C12H10ClF2NOS (289.73), MS(ESI): 289.9 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1) = 0.76.
방법 J에 따른 빌딩 블록 합성:
[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일]-메탄올 및 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00086
4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00087
250 ml의 테트라클로로-메탄중의 23.5 g의 2-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르의 비등 용액에 5.92 g의 2,2-아조비스 (2-메틸프로피오니트릴) 및 19.3 g의 N-브로모숙신이미드의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 7시간동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과시키고 용매를 진공 제거하여 30.7 g의 조 4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르를 수득했다. 당해 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
C14H14BrNO4 (340.18), MS(ESI): 340.0 and 342.0 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 7:3) = 0.43).
4-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00088
30.7 g의 조 4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르를 170ml의 무수 디메틸포름아미드중에 용해시켰다. 29.95 g의 은 트리플루오로아세테이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 100 ml의 염수를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 용매를 진공 제거하고 수득한 잔사를 200ml의 에탄올중에 용해시켰다. 혼합물을 3시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어서 용매를 진공 제거하고 잔사를 물중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 배합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하고 잔사를 실리카 겔 (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 5:1 => 에틸아세테이트로 용출시킴)상에서 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 17.8 g의 4-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르를 수득했다.
C14H15NO5 (277.28), MS(ESI): 278.1 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:2) = 0.11.
2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00089
10.0 g의 4-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르를 85 ml의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 4.0 ml의 3,4-디하이드로-2H-피란 및 1.85 mg의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 실리카 겔 (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 => 1:1로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 12.3 g의 2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득했다.
C19H23NO6 (361.40), MS(ESI): 362.2 (M+H+), 278.2 (M-THP+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1) = 0.56.
[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00090
180 ml의 테트라하이드로푸란중의 2.73 g 수소화리튬알루미늄의 냉각 현탁액에 120ml의 테트라하이드로푸란중의 12.3 g의 2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-카복실산 에틸에스테르 용액을 0℃에서 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 다시 냉각시키고 100ml의 에틸 아세테이트를 첨가함에 이어서 300 ml의 메틸-3급-부틸 에테르를 첨가하였다. 이어서 12.3ml의 물중에 10.92 g의 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 고체 침전물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 용매를 진공 제거하여 고체로서 11.8 g의 [2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일]-메탄올을 수득했다.
C17H21NO5 (319.36), MS(ESI): 320.2 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1) = 0.18.
5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸
Figure 112008022899743-PCT00091
2.0 g의 [2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일]-메탄올을 30 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고 빙욕조에서 냉각시켰다. 0.88 ml의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 0.49ml의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여 오일로서 2.5 g의 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C17H20ClNO4 (337.81), MS(ESI): 338.2 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1) = 0.42.
방법 K에 따른 빌딩 블록 합성:
[2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일]-메탄올 및 메탄설폰산 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00092
2-(4-메톡시-벤조일아미노)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00093
100 ml 의 1,2-디클로로에탄중의 12.1 g 의 에틸-2-디아조-3-옥소부타노에이트(J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 591-600)의 용액을 5시간에 걸쳐 200 ml의 무수 1,2-디클로로에탄중의 9.0 g의 4-메톡시벤즈아미드 및 1.05 g의 로듐 (II)아세테이트 이량체의 비등 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분동안 환류시키고 냉각시키고 진공 증밝시키고 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 11.3 g의 2-(4-메톡시-벤조일아미노)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 수득했다.
C14H17NO5 (279.30), MS(ESI): 280.2 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1) = 0.32.
2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00094
200 ml 디클로로메탄 중의 23.2 ml의 트리에틸아민 및 11.3 g의 2-(4-메톡시-벤조일아미노)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 용액을 500ml의 무수 디클로로메탄중의 20.5 g 의 요오드 및 21.2 g의 트리페닐포스핀 의 교반 용액에 연속으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공 증발시키고 수득한 잔사를 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 6.0 g의 2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르를 수득했다.
C14H15NO4 (261.28), MS(ESI): 262.2 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 2:1) = 0.31.
5-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00095
100ml의 테트라클로로-메탄중의 6.0 g의 2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르의 비등 용액에 1.51 g의 2,2-아조비스 (2-메틸프로피오니트릴) 및 4.9 g의 N-브로모숙신이미드의 혼합물을 적하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하고 용매를 진공 제거하여 10.6 g 의 조 5-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르를 수득하였고, 이것은 임의의 정도로 디브롬화된 부산물을 함유하였다. 당해 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
C14H14BrNO4 (340.18), MS(ESI): 340.0 and 342.0 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 2:1) = 0.27).
5-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르
Figure 112008022899743-PCT00096
8.0 g의 5-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르를 50ml의 무수 디메틸 포름아미드중에 용해시켰다. 7.8 g의 은 트리플루오로아세테이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 30 ml의 염수를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공 제거하고 수득한 잔사를 200ml의 에탄올중에 용해시켰다. 혼합물을 3시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어서 용매를 진공 제거하고 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 5회 추출했다. 배합 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 제거하고 잔사를 실리카 겔 (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 => 에틸아세테이트를 사용하여 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 4.8 g의 5-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르를 수득했다.
C14H15NO5 (277.28), MS(ESI): 278.1 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:2) = 0.09.
2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00097
4.8 g의 5-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸에스테르를 75 ml의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 1.9 ml의 3,4-디하이드로-2H-피란 및 870 mg 의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 실리카 겔 (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 => 1:1로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 5.3 g의 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
C19H23NO6 (361.40), MS(ESI): 362.2 (M+H+), 278.1 (M-THP+H+).
[2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일]-메탄올
Figure 112008022899743-PCT00098
5.3 g의 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 100 ml의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고 빙 욕조에서 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란중의 21.8 ml의 1몰 용액의 수소화리튬알루미늄을 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 빙욕조에서 냉각시키고 6 ml의 물, 12 ml의 15% NaOH 및 18 ml의 물을 연속으로 첨가하였다. 1시간동안 실온에서 교반시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하고 잔사를 실리카 겔 (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 6:4 => 9:1 => 에틸 아세테이트로 용출시킴 )상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g의 [2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일]-메탄올을 수득하였다.
C17H21NO5 (319.36), MS(ESI): 320.2 (M+H+).
메탄설폰산 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00099
0,44 g의 [2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일]-메탄올을 30 ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 빙욕조에서 냉각시켰다. 0.29 ml 의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 0.13 ml의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하였다.. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 빙욕조를 제거하고 수득한 혼합물을 추가의 시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여 오일로서 0,55 mg 의 메탄설폰산 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르를 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C18H23NO7S (397.45), MS(ESI): 398.2 (M+H+).
방법 N에 따른 빌딩 블록 합성:
2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00100
4-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴을 이전의 공개된 것에 따라 제조하였다 (JP9143139).
15ml의 디클로로에탄중의 1g의 4-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴의 용액에 1.1g의 삼염화알루미늄 1.1g을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1일동안 환류시킴에 이어서 서서히 물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 10%의 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 배합된 유기 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 농 염산 수용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물로, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 0.78 g의 4-플루오로-2-하이드록시-벤조니트릴을 수득하였다.
C7H4FNO (137.11), MS(ESI): 138.17 (M+H+).
15ml의 무수 디메틸아세트아미드중의 4.6 g의 4-플루오로-2-하이드록시-벤조니트릴의 용액에 6.8 g의 메틸 클로로디플루오로아세테이트 및 6.5 g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 이를 통한 아르곤 기포주입에 의해 탈기시키고 2시간동안 110℃로 가열함에 이어서 6.5 g의 메틸클로로디플루오로아세테이트 및 6.5 g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 또 다른 시간동안 110℃로 가열함에 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수산화나트륨의 몰 수용액, 물 및 염수로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 100에서 헵탄 80/에틸 아세테이트 20으로 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 4.78 g의 2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴을 수득하였다.
C8H4F3NO (187.12), MS(ESI): 188.0 (M+H+).
2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00101
5 mL의 무수 디메틸아세트아미드중의 시판되는 4,5-디플루오로-2-하이드록시-벤조니트릴 1g의 용액에 1.3 g의 메틸 클로로디플루오로아세테이트 및 1.28 g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 이를 통한 아르곤 기포주입에 의해 탈기시키고 1.5시간동안 110℃로 가열함에 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 수산화나트륨의 몰 수용액으로 2회, 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 100에서 헵탄 80/ 에틸 아세테이트 20으로의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 0.42 g의 2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴을 수득했다.
C8H3F4NO (205.11), MS(EI): 205 (M+).
방법 M에 따른 빌딩 블록 합성:
4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00102
5℃에서 무수 테트라하이드로푸란 3ml중의 트리플루오로에탄올 359 mg의 용액에 3급 부탄올중의 칼륨 3급 부톡사이드의 몰 용액 3.6ml을 서서히 첨가하였다. 수득한 용액을 5℃에서 30분동안 교반하고 5℃에서 무수 테트라하이드로푸란 3ml중의 500 mg의 2,4-디플루오로-벤조니트릴의 용액에 서서히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반함에 이어서 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 100에서 헵탄 90/ 에틸 아세테이트 10으로의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 640 mg의 4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조니트릴을 수득하였다.
C9H5F4NO (219.14), MS(ESI): 220 (M+H+).
4-플루오로-2-이소프로폭시-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00103
4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조니트릴에 대해 기재된 방법에 따라, 4-플루오로-2-이소프로폭시-벤조니트릴을 2,4-디플루오로-벤조니트릴 및 이소프로판올로부터 수득하였다.
C10H10FNO (179.20), MS(ESI): 180 (M+H+).
2-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00104
4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조니트릴에 대해 기재된 방법에 따라, 2-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤조니트릴을 2,4-디플루오로-벤조니트릴 및 사이클로프로필메탄올로부터 수득하였다.
C11H10FNO (191.21), MS(EI): 205 (M+).
하기의 실시예는 방법 B에 따라 실시하였다:
실시예 1
3-{2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00105
2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00106
2.9ml의 디메틸포름아미드중의 474 mg 의 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 용액에 60mg의 수소화나트륨을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시킴에 이어서 208mg의 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴을 첨가하였다. 30분동안 0℃에서 교반 시킨 후, 온도를 실온으로 가온시키고 반응 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄/물을 잔사에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 배합 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 95/ 메탄올 5)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 279 mg의 2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 수득했다.
C26H23F6N3O2S (555.55), MS(ESI): 556 (M+H+).
N -하이드록시-2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘
Figure 112008022899743-PCT00107
3 mL의 테트라하이드로푸란 및 1.5 mL의 메탄올중의 279 mg의 2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 용액에 333 mg의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가함에 이어서 0.69 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 95/ 메탄올 5으로의 농도구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 154 mg 의 N-하이드록시-2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘을 수득하였다.
C26H26F6N4O3S (588.58), MS(ESI): 589 (M++H).
3-{2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00108
0℃에서 무수 디클로로메탄 5ml중의 150 mg의 N-하이드록시-2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘 용액에 50 L의 피리딘을 적가함에 이어서 40 L의 페닐클로로메이트를 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킴에 이어서 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 2.7ml의 아세토니트릴 중의 수득한 잔사 용액에 60 L의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 당해 용매를 진공 제거하였다. 수득한 잔사를 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트 50/50에 용해시키고, 물로세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 90/ 메탄올 10으로의 농도구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 105 mg의 3-{2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C27H24F6N4O4S (614.57), MS (EI): 614 (M+).
실시예 2
3-{2-클로로-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00109
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 2-클로로-4-플루오로-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C24H20ClF3N4O4S (552.96), MS(EI): 552 (M+).
실시예 3
3-{2-메톡시-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00110
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C25H23F3N4O5S (548.54), MS(ESI): 549 (M+H+).
실시예 4
3-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00111
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C26H23F5N4O4S (582.55), MS(ESI): 583 (M+H+).
실시예 5
3-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00112
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C26H26F3N5O4S (561.59), MS(ESI): 562 (M+H+).
실시예 6
3-{2-메톡시-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00113
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C25H23F3N4O4S (532.54), MS(ESI): 533 (M+H+).
실시예 7
3-{4-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00114
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C26H24F4N4O4S (564.56), MS(ESI): 565 (M+H+).
실시예 8
3-{4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00115
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C25H25F3N4O4S (534.56), MS(ESI): 535 (M+H+).
실시예 9
3-{2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00116
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 라세믹 3-{2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 라세믹 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C26H22F6N4O4S (600.54), MS(ESI): 601 (M+H+).
실시예 10
3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00117
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C26H27F3N4O5S (564.59), MS(CI): 565 (M+H+).
실시예 11
3-{4-[4-[([1,4]디옥산-2-일메틸-메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00118
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 라세믹 3-{4-[4-[([1,4]디옥산-2-일메틸-메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 라세믹 [4-[([1,4]디옥산-2-일메틸-메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C27H27F3N4O6S (592.60), MS(ESI): 593 (M+H+).
실시예 12
3-{2-메톡시-4-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00119
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C27H27F3N4O5S (576.60), MS(ESI): 577 (M+H+).
실시예 13
3-{4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00120
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다.
C27H28F3N5O4S (575.61), MS(ESI): 576 (M+H+).
실시예 14
사이클로프로필-[5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-카밤산 페닐 에스테르
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 사이클로프로필-[5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-카밤산 페닐 에스테르을 [4-사이클로프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 및 시판되는 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득하였다. 옥사디아졸론 환의 형성 동안에 2급 사이클로프로필 아민을 페닐클로로포르메이트와 반응시켜 상기 페닐 카바메이트를 수득하였다.
C31H25F3N4O6S (638.63), MS(CI): 639 (M+H+).
실시예 15
3-{4-[4-사이클로프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00122
2ml의 에틸중의 32.6 mg의 사이클로프로필-[5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-카밤산 페닐 에스테르 용액에 물중의 2 mL의 포화 용액의 수산화나트륨을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100℃까지 25분동안 마이크로파 조사하에 밀봉 튜브에서 교반시킴에 이어서 추가로 10분동안 120℃까지 최종적으로 15분 더 140℃까지 교반시켰다. 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 90/ 메탄올 10으로의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 9.5 mg의 3-{4-[4-사이클로프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C24H21F3N4O4S (518.52), MS(ESI): 519 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 D에 따라 제조하였고 이에 따라 첫번째 2개의 반응 단계를 방법 B에 따라 수행하였다:
실시예 16
3-{4-[4-(3-아제티딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00123
4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00124
0℃에서 20ml의 디메틸포름아미드중의 1.34 g의 [4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 용액에 미네랄 오일중의 158 mg의 60% 현탁액의 수소화나트륨을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반시킴에 이어서 497 mg의 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴을 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반시킨 후, 당해 온도를 실온으로 가온시킴에 이어서 반응 혼합물을 종료할때까지 교반시켰다. 당해 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄/물을 잔사에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 감압하게 농축시켜 1.82 g의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1/1 용액의 헵탄/ 디이소프로필 에테르를 잔사에 첨가하고 고형화된 생성물을 여과하여 제1 1.26 g의 목적하는 생성물을 수득하였다. 모액을 농축시키고 실리카 겔 (헵탄 60/ 에틸 아세테이트 40)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 110 mg을 추가로 수득하였다. 2개의 분획물을 배합하여 1.37 g의 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-벤조니트릴을 수득하였다.
C29H25F3N2O3S (538.59), MS(ESI): 539 (M+H+).
4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]- N -하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘
Figure 112008022899743-PCT00125
1.8ml의 메탄올 및 2ml의 메탄돌중의 300 mg의 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-벤조니트릴 용액에 387 mg의 하이드록시아민 하이드로클로라이드를 첨가함에 이어서 0.62 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10분동안 마이크로파 조사하에 150℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄/물을 잔사에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 50/ 에틸 아세테이트 50)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 162 mg의 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-N-하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘을 수득하였다.
C29H28F3N3O4S (571.62), MS(ESI): 572 (M+H+).
3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00126
5ml의 테트라하이드로푸란중의 1.05 g의 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-N-하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘 용액에 254 mL의 페닐클로로포르메이트 및 607 mL의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 20분동안 마이크로파 조사하에 150℃까지 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄/물을 잔사에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 디이소프로필 에테르를 잔사에 첨가하고 고체를 여과로 수거하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 558 mg의 3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C30H26F3N3O5S (597.62), MS(ESI): 598 (M+H+).
3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00127
118 mg의 3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 가열하고 실온으로 냉각시킴에 의해 14 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 수득한 용액에 144 mL의 요오도트리메틸실란을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 6.5시간동안 실온에서 교반시키고 6ml의 메탄올을 첨가함에 이어서 포화된 용액의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 당해 혼합물을 1시간동안 교반시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄/물을 잔사에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 90/ 메탄올 10)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 40 mg의 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득했다.
C23H20F3N3O5S (507.49), MS(ESI): 508 (M+H+).
메탄설폰산 3-[5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-프로필 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00128
15ml의 디클로로메탄중의 300 mg의 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 용액에 1.2 mL 의 트리에틸아민 및 217 mg의 메탄설폰산 무수물을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 포화된 수용액의 염화암모늄을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 228 mg의 메탄설폰산 3-[5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-프로필 에스테르를 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
C24H22F3N3O7S2 (585.58), MS(ESI): 586 (M+H+).
3-{4-[4-(3-아제티딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00129
7ml의 아세토니트릴중의 130 mg 의 메탄설폰산 3-[5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-프로필 에스테르의 현탁액에 25 mL 의 아제티딘 및 57 mg 의 디이소프로필 에틸아민을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30분동안 마이크로파 조사하에 60℃로 밀봉 튜브에서 가열함에 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 90/ 메탄올 10/물 1/아세트산 1로의 농도구배)상에서 칼럼 크로마토그래피에 이어서 MeOH중의 CH2Cl2/MeOH 30/70 에서 7N NH3로의 농도구배의 2g SCX Waters 칼럼 크로마토그래피 및 실리카 겔 (디클로로메탄 90/ 메탄올 10으로의 용출)상에서 또 다른 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.5 mg의 3-{4-[4-(3-아제티딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C26H25F3N4O4S (546.57), MS(ESI): 547 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 F에 따라 수행하였다:
실시예 17
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00130
3-{4-[4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-
Figure 112008022899743-PCT00131
4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3ml의 사염화탄소 및 2ml의 헥사플루오로이소프로판올중 환류하에 있는 100 mg의 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온(WO2005/097786의 실시예 1)의 혼합물에 100 mg의 N-브로모숙신이미드 및 10 mg의 AIBN을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 이어서 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 디이소프로필 에테르를 첨가하여 침전시키고 여과하고 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 백색 고체를 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 100/0에서 80/20까지의 농도구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 59 mg의 3-{4-[4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C20H12BrF4N3O3S (530.29), MS(CI): 530 (M+H+).
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00132
17ml의 아세토니트릴중의 136 mg의 3-{4-[4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 혼합물에 48.6 mg의 4-트리플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 및 70 mg의 탄산칼륨을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시켰다. 이어서 이것을 디클로로메탄중에 용해시키고 물로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 98/메탄올 2)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 51.6 mg 의 3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C26H21F7N4O3S (602.53), MS(ESI): 603 (M+H+).
실시예 18
3-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00133
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2,6-디플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 4,4-디플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 수득하였다.
C25H20F6N4O3S (570.51), MS(ESI): 571 (M+H+).
실시예 19
3-{2-플루오로-4-[4-{[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00134
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-{[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 2-메틸아미노에탄올로부터 수득하였다.
C23H20F4N4O4S (524.49), MS(ESI): 525 (M+H+).
실시예 20
3-{2-플루오로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00135
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 기재된 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 and 4-메틸-피페라진으로부터 수득하였다.
C25H23F4N5O3S (549.55), MS(ESI): 550 (M+H+).
실시예 21
3-{2-플루오로-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00136
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 모르폴린로부터 수득하였다.
C24H20F4N4O4S (536.50), MS(ESI): 537 (M+H+).
실시예 22
3-{4-[4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00137
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 3-{4-[4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 2,3-디하이드로-1H-이소인돌로부터 수득하였다.
C28H20F4N4O3S (568.55), MS(ESI): 569 (M+H+).
실시예 23
3-{2-플루오로-4-[4-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00138
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 4-플루오로-벤질아민으로부터 수득하였다.
C27H19F5N4O3S (574.53), MS(ESI): 575 (M+H+).
실시예 24
3-{2-플루오로-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00139
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 라세믹 3-{2-플루오로-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 라세믹 2-하이드록시메틸-피롤리딘으로부터 수득하였다.
C25H22F4N4O4S (550.53), MS(ESI): 551 (M+H+).
실시예 25
3-{2-플루오로-4-[4-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00140
2.5ml의 아세토니트릴중의 50 mg의 3-{4-[4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 용액에 12 mg 의 푸르푸릴 아민 및 25 mg의 디이소프로필 에틸 아민을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5분동안 마이크로파 조사하에 90℃까지 밀봉 튜브에서 가열함에 이어서 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 90/ 메탄올 10/물 1/아세트산 1까지의 농도구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제함에 이어서 디이소프로필로 세척하여 18 mg 의 3-{2-플루오로-4-[4-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C25H18F4N4O4S (546.50), MS(ESI): 547 (M+H+).
실시예 26
3-{2-플루오로-4-[4-[(3-메틸설파닐-프로필아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00141
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-[(3-메틸설파닐-프로필아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 3-메틸설파닐-프로필아민로부터 수득하였다.
C24H22F4N4O3S2 (554.59),MS(ESI): 555 (M+H+).
실시예 27
4-[5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-피페라진-2-온
Figure 112008022899743-PCT00142
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 4-[5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-피페라진-2-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 피페라진-2-온으로부터 수득하였다.
C24H19F4N5O4S (549.50), MS(ESI): 550 (M+H+).
실시예 28
3-{2-플루오로-4-[4-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00143
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 4-메톡시-벤질아민으로부터 수득하였다.
C28H22F4N4O4S (586.56), MS(ESI): 587 (M+H+).
실시예 29
3-{4-[4-[(1R,4R)-1-(2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00144
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-[(1R,4R)-1-(2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 (1R,4R)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 수득하였다.
C25H21F4N5O3S (547.53), MS(ESI): 548 (M+H+).
실시예 30
3-{2-플루오로-4-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00145
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 라세믹 3-{2-플루오로-4-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 라세믹 3-하이드록시메틸-피페리딘으로부터 수득하였다.
C26H24F4N4O4S (564.56), MS(ESI): 565 (M+H+).
실시예 31
3-{5-브로모-2-메톡시-4-[4-피페리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00146
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{5-브로모-2-메톡시-4-[4-피페리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{2-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 (WO2005/097786의 실시예 11) 및 피페리딘으로부터 수득하였다. 3-{2-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대한 브롬화 단계 동안에, 3-{5-브로모-4-[4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다. 이어서 피리딘과 반응시켜 상기 생성물로 전환시켰다.
C26H24BrF3N4O4S (625.46), MS(ESI): 625 (M+H+).
실시예 32
3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00147
3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00148
40ml의 트리플루오로아세트산중의 1.13 g의 3-{2-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 용액에 738 mg의 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (F-TEDA)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 6시간동안 70℃로 가열함에 이어서 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 80/ 메탄올 20까지로의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 164 mg의 1/1 혼합물의 3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 출발 물질을 수득하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다..
C21H15F4N3O4S (481.42), MS(ESI): 482 (M+H+).
3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00149
3-{2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 4-트리플루오로메틸-피페리딘으로부터 수득하였다.
C27H23F7N4O4S (632.55), MS(ESI): 633 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 G에 따라 제조하였다:
실시예 33
아세트산 5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00150
3-{2-플루오로-4-[4-메틸-3-옥시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00151
1 g의 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-3-옥시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 23 mL의 헥사플루오로이소프로판올에 용해시켰다. 수득한 용액에 2.1 g의 MCPBA (70% 순도)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 6시간동안 50℃에서 가열하고 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고 8 mL의 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하였다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 0.48 g의 제1의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고 메탄올중에서 재결정화하여 백색 고체로서 0.19 g의 목적하는 생성물을 수득하였다. 모액을 농축시키고 실리카 겔 (헵탄 1/ 에틸 아세테이트 3 이어서 디클로로메탄 95/ 메탄올 5)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 당해 생성물을 배합하여 0.67 g의 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-3-옥시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 백색 고체로서 수득하였다.
C20H13F4N3O4S (467.40), MS(ESI): 468 (M+H+).
아세트산 5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00152
5ml의 아세트산 무수물중의 470 mg의 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-3-옥시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 혼합물을 18분동안 170℃로 가열하였다. 당해 혼합물을 물/에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 4/ 에틸 아세테이트 1에서 헵탄 1/ 에틸 아세테이트 1로의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 180 mg의 아세트산 5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르를 베이지 고체로서 수득하였다.
C22H15F4N3O5S (509.43), MS(ESI): 510 (M+H+).
실시예 34
아세트산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00153
3-{2-메톡시-4-[4-메틸-3-옥시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00154
7.55 g의 3-{2-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 210ml의 헥사플루오로이소프로판올을 첨가함에 이어서 2.5ml의 디클로로메탄을 첨가하여 용해시켰다. 수득한 용액에 16.3 g의 MCPBA (70% 순도)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5시간동안 50℃로 가열하고 서서히 실온에서 주말동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고 3ml의 헥사플루오로이소프로판올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고 250 mL의 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 3시간동안 교반시킴에 이어서 여과하고 헥산 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 세척하여 4.77 g의 3-{2-메톡시-4-[4-메틸-3-옥시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 백색 고체로서 수득하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
C21H16F3N3O5S (479.43), MS(ESI): 480 (M+H+).
아세트산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00155
15ml의 아세트산 무수물중의 0.4 g의 3-{2-메톡시-4-[4-메틸-3-옥시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 현탁액을 1.5시간동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 20 mL의 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 감압하게 농축시켜 0.5 g의 아세트산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르를 수득하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
C21H16F3N3O5S (479.43), MS(ESI): 478 (M-H+).
하기의 실시예는 방법 E에 따라 수행하였다:
3-{2-플루오로-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00156
3-{2-플루오로-4-[4-하이드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00157
0℃에서 5ml의 메탄올중의 150 mg 의 아세트산 5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 현탁액에 0.29 mL의 1 몰 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 10℃에서 15분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/1 몰 수용액의 인산수소나트륨을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 110 mg의 3-{2-플루오로-4-[4-하이드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 황색 고체로서 수득하였다.
C20H13F4N3O4S (467.40), MS(ESI): 468 (M+H+).
5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드
Figure 112008022899743-PCT00158
10ml의 클로로포름중의 20 mg의 3-{2-플루오로-4-[4-하이드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 홉합물에 23 mg의 이산화망간을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄/메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 200 mg의 5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드를 베이지색 고체로서 수득하였다.
C20H11F4N3O4S (465.39), MS(CI): 483 (M+NH4+).
3-{2-플루오로-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00159
2ml의 메탄올중의 50 mg의 5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드의 현탁액에 0.03 mL의 피롤리딘을 첨가하였다. 수득한 용액을 1.5시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 13.5mg의 수소화시아노붕소나트륨을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/물을 잔사에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 80/ 메탄올 20)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 9 mg의 3-{2-플루오로-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 베이지색 고체로서 수득하였다.
C24H20F4N4O3S (520.51), MS(ESI): 521 (M+H+).
실시예 36
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00160
3-{4-[4-하이드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00161
0℃에서 5ml의 메탄올중의 0.5 g의 아세트산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 현탁액에 0.22 g의 수산화리튬을 첨가하였다. 수득한 용액을 0℃에서 45분동안 교반시킴에 이어서 실온까지 가온시켰다. 용매를 부분적으로 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트/ 1 몰 수용액의 KH2PO4를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 40 mL의 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 30분동안 교반시킨 후 수득한 고체를 여과로 수거하여 225 mg의 3-{4-[4-하이드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 베이지색 고체로서 수득하였다.
C21H16F3N3O5S (479.44), MS(ESI): 480 (M+H+).
5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드
Figure 112008022899743-PCT00162
50 mg 의 3-{4-[4-하이드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 60℃로 가열함에 의해 2ml의 디메틸포름아미드중에 용해시키고 2ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 수득한 용액에 90 mg의 이산화망간을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 5 mL의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 고온 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄/메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 30 mg의 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드를 수득하고 다음단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
C21H14F3N3O5S (477.42), MS(ESI): 478 (M+H+).
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00163
1.5ml의 메탄올중의 30 mg의 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드의 현탁액에 0.018 mL의 트리에틸아민, 10 mg의 3,3,3-트리플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드 및 0.5 g의 4 분말 분자체를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 수소화붕소나트륨 2.4mg을 첨가하였다. 45분동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 90/ 메탄올 10/ 물 1/ 아세트산 1)상에서 정제용 박층 크로마토그래피로 정제함에 이어서 사이클로헥산을 사용하여 미량의 아세트산을 공비 제거하여 6.5 mg 의 3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 백색 고체로서 수득하였다.
C24H20F6N4O4S (574.50), MS(ESI): 575 (M+H+).
실시예 37
3-{4-[4-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00164
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 엑소-2-아미노노르보난으로부터 수득하였다.
C28H27F3N4O4S (572.61), MS(ESI): 573 (M+H+).
실시예 38
3-{2-메톡시-4-[4-({[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00165
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-({[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴 아민으로부터 수득하였다.
C26H25F3N4O5S (562.57), MS(ESI): 563 (M+H+).
실시예 39
3-{2-메톡시-4-[4-({[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00166
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-({[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 (R)-(-)-테트라하이드로프루푸릴아민으로부터 수득하였다.
C26H25F3N4O5S (562.57), MS(ESI): 563 (M+H+).
실시예 40
3-{4-[4-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00167
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 사이클로프로필메틸 아민으로부터 수득하였다.
C25H23F3N4O4S (532.54), MS(ESI): 533 (M+H+).
실시예 41
3-{4-[4-사이클로부틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00168
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-사이클로부틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 사이클로부틸아민으로부터 수득하였다.
C25H23F3N4O4S (532.54), MS(ESI): 533 (M+H+).
하기의 실시예는 방법D에 따라 수행하였다:
실시예 42
3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00169
메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00170
8ml의 디메틸포름아미드중의 400 mg의 3-{4-[4-하이드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 의 용액에 0.42 mL의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 0.1 mL의 메탄설포닐 클로라이드를 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 45분동안 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시켜 830 mg의 조 메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르를 수득하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
C22H18F3N3O7S2 (557.52), MS(ESI): 558 (M+H+).
3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00171
2ml의 디메틸포름아미드중의 50 mg의 메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 용액에 80 mL의 디이소프로필 에틸 아민 및 19.2 mg의 1-메틸설포닐피페라진을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5분동안 마이크로파 조사하에 밀봉 튜브에서 90℃까지 가열함에 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH 중의 CH2Cl2/MeOH 30/70 에서 7N NH3의 농도구배를 사용하는 SCX Waters 칼럼상에서의 크로마토그래피로 정제함에 이어서 디클로로메탄 9/ 메탄올 1중에서 재결정화하여 6.7 mg의 3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C26H26F3N5O6S2 (625.65), MS(ESI): 626.
실시예 43
3-{4-[4-{[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00172
3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-{[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 디 에탄올아민으로부터 수득하였다.
C25H25F3N4O6S (566.55), MS(ESI): 567.
실시예 44
3-{4-[4-[(2-메탄설피닐-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00173
3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-[(2-메탄설피닐-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 2-메탄설피닐-에틸아민으로부터 수득하였다.
C24H23F3N4O5S2 (568.59), MS(ESI): 569.
실시예 45
3-{2-메톡시-4-[4-티오모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00174
3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-티오모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 티오 모르폴린으로부터 수득하였다.
C25H23F3N4O4S2 (564.61), MS(ESI): 565.
실시예 46
3-{4-[4-(1,1-디옥소-1l 6 -티오모르폴린-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00175
50 mg의 3-{2-메톡시-4-[4-티오모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 에테르중의 3ml의 2N 용액의 염산중에 현탁시키고 3 mL의 메탄올을 첨가하였다. 수득한 용액을 감압하에 농축시켰다. 1.5ml의 아세토니트릴 및 0.5ml의 물중의 수득한 하이드로클로라이드 현탁액에 108 mg의 Oxone® (칼륨 퍼옥시모노설페이트)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 디클로로메탄/물에 부었다. 유기층을 분리하고 포화 수용액의 Na2S2O3로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 95/ 아세톤 5)상에서 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 4.5 mg의 3-{4-[4-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C25H23F3N4O6S2 (596.60), MS(ESI): 597.
하기의 실시예는 방법 E에 따라 수행하고 이에 따라 첫번째 반응 단계는 방법 B에 따라 수행하였다:
실시예 47
3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00176
2-메틸-4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00177
50ml의 디메틸포름아미드중의 1.09 g의 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 교반 용액에 3.0 g의 [4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올(WO 2002067912, WO 2002059098)
및 2.62 g의 탄산세슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 250 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 50ml의 물 및 염수의 분획으로 5회 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 용출제로서 n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 15: 1 => 2 : 1을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g의 2-메틸-4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다.
C25H23F3N2O3S (488.53), MS(ESI): 489.2, 405.2, Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2: 1) = 0.36.
3-{2-메틸-4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00178
1.5 g의 2-메틸-4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 10 ml의 테트라하이드로푸란 및 10 ml의 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 2.12 g의 하이드록실 아민 하이드로클로라이드를 첨가함에 이어서 5.08 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고 수득한 잔사를 물에 붓고 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 10 ml 디클로로메탄중에 용해시켰다. 0.32 ml의 피리딘 및 0.49 ml의 페닐클로로포르메이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시켰다. 혼합물을 50 ml 아세토니트릴을 첨가하여 희석시키고 2.28 ml의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 당해 혼합물을 진공 증발시키고 수득한 조 물질을 용출제로서 n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4: 1 => 에틸 아세테이트 => 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 4:1를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.05 g 의 3-{2-메틸-4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 담황색 고체로서 수득하였다.
C26H24F3N3O5S (547.56), MS(ESI): 464.2.
5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드
Figure 112008022899743-PCT00179
1.05 g의 3-{2-메틸-4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 80 ml 메탄올중에 현탁시켰다. 66.0 mg의 p-톨루엔설폰산을 첨가하고 반응 혼합물을 혼합물이 투명한 용액이 될때까지 60℃로 가온시켰다. 냉각 반응 혼합물을 진공 증발시켰다. 잔사를 10 ml의 디 메틸포름아미드 및 40 ml 의 디클로로메탄의 혼합물중에 용해시켰다. 활성 탄상의 3.76 g의 산화망간 (IV)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 증발시켜 670 mg의 조 5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 를 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C21H14F3N3O4S (461.42), MS(ESI):462.0, Rf(에틸 아세테이트 : 메탄올 = 19: 1) = 0.52.
3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00180
100 mg의 5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 12.8 mg의 프로필 아민을 3 ml의 메탄올중에 현탁시켰다. 30.0 l의 트리에틸아민을 반응 혼합물이 투명한 용액이 되는 즉시 첨가하였다. 4옴스트롱의 400 mg의 분자체를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 8.2 mg의 수소화붕소나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 증발시킴에 이어서 진공 증발시켰다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 45.7 mg의 3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C24H23F3N4O3S.C2HF3O2(618.56), MS(ESI):505.1.
실시예 48
3-{4-[4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00181
실시예 47에서 3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 2-메톡시에틸아민으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C24H23F3N4O4S.C2HF3O2 (634.56), MS(ESI):521.1.
실시예 49
3-{2-메틸-4-[4-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00182
실시예 47에서 3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-메틸-4-[4-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C24H23F3N4O3S.C2HF3O2 (618.56), MS(ESI):574.2.
실시예 50
3-{2-메틸-4-[4-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00183
실시예 47에서 3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 기재된 방법에 따라, 3-{2-메틸-4-[4-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 N-(2-아미노에틸)피롤리딘으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C27H28F3N5O3S.2C2HF3O2 (787.66), MS(ESI):560.2.
실시예 51
3-{2-메틸-4-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00184
실시예 47에서 3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-메틸-4-[4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 N-(2-아미노에틸)-모르폴린으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C27H28F3N5O4S.C2HF3O2 (803.66), MS(ESI):576.2.
실시예 52
3-{2-메틸-4-[4-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00185
실시예 47에서 3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 기재된 방법에 따라, 3-{2-메틸-4-[4-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C28H30F3N5O3S.C2HF3O2 (801.69), MS(ESI):574.2.
실시예 53
3-{4-[4-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00186
실시예 47에 서 3-{2-메틸-4-[4-프로필아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-[3-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카브알데하이드 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H26F3N5O3S.C2HF3O2 (761.63), MS(ESI):534.2.
하기의 실시예는 방법 A에 따라 수행하였다:
실시예 54
3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00187
2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00188
25ml의 디메틸포름아미드중의 2.63 g의 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴의 용액에 4.0 g의 5-클로로메틸-4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸 및 8.58 g 탄산세슘을 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 150 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 40ml의 물 및 염수로 세척함에 이어서 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하였다. 수득한 조 물질을 RP-HPLC 로 정제하여 3.0 g의 2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-벤조니트릴을 수득했다.
C21H16ClF3N2O2 (420.82), MS(ESI): 421.1 (M+H+).
2-클로로-N-하이드록시-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-벤즈아미딘
Figure 112008022899743-PCT00189
3.0 g의 2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-벤조니트릴을 20 ml의 테트라하이드로푸란 및 20 ml의 메탄올의 혼합물중에 용해시켰다. 9.91 g의 하이드록실 아민 하이드로클로라이드를 첨가함에 이어서 19.9 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반시켰다. 당해 용매를 진공 제거하고 수득한 잔사를 물에 붓고 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 4.4 g의 조 2-클로로-N-하이드록시-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-벤즈아미딘을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C21H19ClF3N3O3 (453.85), MS(ESI): 454.2 (M+H+).
3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00190
4.4 g의 조 2-클로로-N-하이드록시-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-벤즈아미딘을 20 ml의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 0.94 ml의 피리딘 및 1.46 ml의 페닐클로로포르메이트를 첨가하고 10분동안 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 당해 혼합물을 40 ml의 아세토니트릴을 첨가하여 희석시키고 7.25 ml의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 첨가하였다. 당해 혼합물을 10분동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 진공 증발시키고 수득한 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 460 mg의 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득했다.
C22H17ClF3N3O4 (479.85), MS(ESI): 479.98 (M+H+).
실시예 55
3-(2-클로로-4-{4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00191
실시예 54에서 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸 및 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C23H20ClN3O6 (469.88), MS(ESI): 470.0 (M+H+).
실시예 56
3-[4-(2-벤질옥시메틸-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00192
실시예 54에서 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-[4-(2-벤질옥시메틸-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-벤질옥시메틸-5-클로로메틸-4-메틸-옥사졸 및 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C21H18ClN3O5 (427.85), MS(ESI): 428.4 (M+H+).
실시예 57
3-{2-클로로-4-[2-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00193
실시예 54에서 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[2-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-옥사졸 및 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C21H18ClN3O5 (427.85), MS(ESI): 428.2 (M+H+).
실시예 58
3-(2-클로로-4-{4-메톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00194
실시예 54에서 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{4-메톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-티아졸 및 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C23H17ClF3N3O4S (523.92), MS(ESI): 524.0 (M+H+).
실시예 59
3-{2-클로로-4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00195
실시예 54에서 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸 및 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C22H14ClF6N3O5 (549.82), MS(ESI): 550.2 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 L에 따라 수행하였고 이에 따라 첫번째 반응 단계는 방법 B[B1 + B2 => B3]에 따라 수행하였다:
실시예 60
3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00196
4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00197
50ml의 디메틸포름아미드중의 3.2 g의 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴의 용액에 5.0g 의 [2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일]-메탄올을 첨가함에 이어서 10.2 g의 탄산세슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 140℃에서 교반시켰다. 냉각 반응 혼합물을 200 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고 50ml의 물 및 염수의 분획으로 5회 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 n-헵탄:에틸 아세테이트 = 5:1 => 2:1을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 5.96 g의 4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴을 오일로서 수득하였다.
C25H26N2O5 (434.50), MS(ESI): 435.2 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.42.
4-[4-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00198
5.96 g의 4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴을 100 ml의 메탄올중에 용해시켰다. 522 mg의 p-톨루엔설폰산 1수화물을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 150 ml의 에틸 아세테이트중에 용해시켰고 80ml의 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 4.1 g의 4-[4-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다.
C20H18N2O4 (350.38), MS(ESI): 351.2 (M+H+).
4-[4-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00199
4.1 g의 4-[4-하이드록시메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴을 90 ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 빙욕조에서 냉각시켰다. 2.44 ml의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 1.08 ml의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여 2.5 g의 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸을 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
C20H17ClN2O3 (368.82), MS(ESI): 369.1 (M+H+), Rf(에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1) = 0.59.
4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00200
200 mg의 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸 및 224 mg의 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 5 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 6시간동안 60℃에서 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 50 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고 20ml의 물 및 염수의 분획으로 세척함에 이어서 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 158 mg의 4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴을 오일로서 수득하였다.
C25H29N3O4 (435.53), MS(ESI): 436.3 (M+H+).
3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00201
실시예 54에서 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-벤조니트릴로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C26H30N4O6.C2HF3O2 (608.57), MS(ESI): 495.1 (M+H+).
실시예 61
3-{4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00202
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸 및 디에틸아민으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득했다.
C25H28N4O5.C2HF3O2 (578.55), MS(ESI): 465.1 (M+H+).
실시예 62
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00203
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸 및 피롤리딘으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H26N4O5.C2HF3O2 (576.53), MS(ESI): 463.2 (M+H+).
실시예 63
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00204
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸 및 모르폴린으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H26N4O6.C2HF3O2 (592.53), MS(ESI): 479.3 (M+H+).
실시예 64
3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00205
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸 및 비스-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C27H32N4O7.C2HF3O2 (638.60), MS(ESI): 525.1 (M+H+).
실시예 65
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00206
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸 및 피페리딘으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C26H28N4O5.C2HF3O2 (590.56), MS(ESI): 477.2 (M+H+).
실시예 66
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00207
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-피페리딘-1-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르, 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 및 피페리딘으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C26H28N4O5.C2HF3O2 (590.56), MS(ESI): 477.3 (M+H+).
실시예 67
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00208
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-피롤리딘-1-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르, 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 및 피롤리딘으로부터 수득했다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H26N4O5.C2HF3O2 (576.53), MS(ESI): 463.3 (M+H+).
실시예 68
3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00209
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르, 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 및 모르폴린으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H26N4O6.C2HF3O2 (592.53), MS(ESI): 479.2 (M+H+).
실시예 69
3-{4-[5-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00210
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[5-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 2-(4-메톡시-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르, 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 및 비스-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 수득하였다.
C27H32N4O7 (524.57), MS(ESI): 525.2 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 L에 따라 수행하였고 이에 따라 첫번째 반응 단계는 방법 A[A1 + A2 => A3]에 따라 수행하였다:
실시예 70
3-{2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00211
2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00212
2.5 g의 5-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸 및 1.48 g 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴을 20 ml의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 4.82 g의 탄산세슘을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 200 ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 50ml의 물 및 염수의 분획으로 5회 세척했다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 4.0 g의 조 2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 수득하였다. 당해 물질은 추가의 정제 없이 사용했다.
C24H23ClN2O5 (454.91), MS(ESI): 455.2 (M+H+).
3-{2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00213
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 및 모르폴린으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C24H23ClN4O6.C2HF3O2 (612.95), MS(ESI): 499.2 (M+H+).
실시예 71
3-{2-클로로-4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00214
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 및 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H27ClN4O6.C2HF3O2 (628.99), MS(ESI): 515.2 (M+H+).
실시예 72
3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00215
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-[2-(4-메톡시-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-옥사졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 및 비스-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C26H29ClN4O7.C2HF3O2 (659.02), MS(ESI): 545.3 (M+H+).
실시예 73
3-{2-클로로-4-[4-피페리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르
Figure 112008022899743-PCT00216
2.0g의 2-클로로-4-[4-하이드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 [실시예 70에 기재된 방법에 따라 5-클로로메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸(WO 2002067912, WO 2002059098) 및 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴 로부터 수득된]을 50ml의 디클로로메탄중에 현탁시켰다. 0C에서 0.44 ml의 메탄설포닐 클로라이드 및 0.98 ml의 트리에틸아민을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 150 ml 에틸 아세테이트로 희석시키고 50 ml의 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 용매를 진공 증발시켜 2.5 g 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다.
C20H14ClF3N2O4S2 (502.92), MS(ESI): 503.1 (M+H+).
3-{2-클로로-4-[4-피페리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00217
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-피페리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 피페리딘으로부터 수득하였다.
C25H22ClF3N4O3S (550.99), MS(ESI): 551.1 (M+H+).
실시예 74
3-{4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00218
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 4-아세틸피페라진으로부터 수득하였다.
C26H23ClF3N5O4S (594.02), MS(ESI): 594.2 (M+H+).
실시예 75
3-{2-클로로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00219
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 4-메틸-피페라진으로부터 수득하였다.
C25H23ClF3N5O3S (566.01), MS(ESI): 566.2 (M+H+).
실시예 76
3-{2-클로로-4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00220
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민으로부터 수득하였다.
C25H24ClF3N4O4S (569.01), MS(ESI): 569.1 (M+H+).
실시예 77
3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00221
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 비스-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 수득했다.
C26H26ClF3N4O5S (599.03), MS(ESI): 599.2 (M+H+).
실시예 78
3-{2-클로로-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00222
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-피롤리딘-1-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 피롤리딘으로부터 수득했다.
C24H20ClF3N4O3S (536.96), MS(ESI): 537.2 (M+H+).
실시예 79
3-{2-클로로-4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00223
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-디에틸아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 디에틸아민으로부터 수득하였다.
C24H22ClF3N4O3S (538.98), MS(ESI): 539.1 (M+H+).
실시예 80
3-{2-클로로-4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00224
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 4,4-디플루오로-피페리딘로부터 수득했다.
C25H20ClF5N4O3S (586.97), MS(ESI): 587.1 (M+H+).
실시예 81
3-{2-클로로-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00225
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 4-페닐-피페리딘으로부터 수득하였다.
C30H25ClF3N5O3S (628.08), MS(ESI): 628.1 (M+H+).
실시예 82
3-{2-클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
2-클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00226
120 mg의 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르를 5 ml의 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린중에 용해시켰다. 10 mg의 수소화나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 50℃에서 교반시켰다. 10 ml의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 50 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 20 ml의 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 이어서 진공 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 40 mg의 2-클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H23ClF3N3O3S.C2HF3O2 (652.02), MS(ESI): 538.2 (M+H+).
3-{2-클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00227
실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴로부터 수득하였다. 당해 화합물을 이의 트리플루오로-아세테이트 염으로서 수득하였다.
C26H24ClF3N4O5S.C2HF3O2 (711.04), MS(ESI): 597.3 (M+H+).
실시예 83
3-{2-클로로-4-[4-(2-사이클로헥실-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00228
실시예 82에서 3-{2-클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법 및 실시예 60에서 3-{4-[4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-(2-사이클로헥실-에톡시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 수득하였다.
C28H27ClF3N3O4S (594.06), MS(ESI): 594.3 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 A에 따라 수행되었다:
실시예 84
3-{2-클로로-4-[4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00229
실시예 54에서 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥사졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-4-디플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸 및 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴으로부터 수득하였다.
C20H14ClF2N3O4S (465.87), MS(ESI): 466.0 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 D에 따라 수행하였다:
실시예 85
3-{4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00230
3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 4-하이드록시-피페리딘으로부터 수득하였다.
C26H25F3N4O5S (562.57), MS(ESI): 563 (M+H+).
실시예 86
3-{4-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]덱-8-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00231
3-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]덱-8-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸으로부터 수득하였다.
C28H27F3N4O6S (604.61), MS(ESI): 605 (M+H+).
실시예 87
3-{4-[4-(4,4-디하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00232
2ml의 디옥산중의 10 mg의 3-{4-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]덱-8-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 의 현탁액에 0.5 mL의 6N 염산 수용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간동안 50℃까지 가열함에 이어서 포화된 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴중에서 재결정화하여 6 mg의 3-{4-[4-(4,4-디하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 황색 고체로서 수득하였다.
C26H25F3N4O6S (578.57), MS(ESI): 579 (M+H+).
실시예 88
3-{2-메톡시-4-[4-(1-옥소-1l 4 -티오모르폴린-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00233
1ml의 메탄올중의 80 mg의 3-{2-메톡시-4-[4-티오모르폴린-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 용액에 디에틸에테르중의 2 mL의 2N 용액의 염산을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 1ml의 아세토니트릴중의 잔기의 용액에 1 mL의 물 및 88 mg의 Oxone®을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킴에 이어서 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산마그넥슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄중의 메탄올의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 10.5 mg의 3-{2-메톡시-4-[4-(1-옥소-1l4-티오모르폴린-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 백색 고체로서 수득하였다.
C25H23F3N4O5S2 (580.61), MS(ESI): 581 (M+H+).
실시예 89
3-{2-메톡시-4-[4-메틸설파닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00234
5ml의 디메틸포름아미드중의 200 mg의 메탄설폰산 5-[3-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸 에스테르 용액에 50.3 mg의 나트륨 메톡사이드를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5분동안 마이크로파 조사하에 90℃까지 가열하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물로 세척하고 감압하게 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄중의 아세톤의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 55 mg의 3-{2-메톡시-4-[4-메틸설파닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C22H18F3N3O4S2 (509.53), MS(ESI): 510 (M+H+).
실시예 90
3-{4-[4-메탄설피닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00235
4ml의 디메틸포름아미드중의 32 mg의 3-{2-메톡시-4-[4-메틸설파닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 용액에 15 mg의 메타클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 45분동안 교반시킴에 이어서 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수용액의 중탄산나트륨으로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄중의 메탄올의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 25 mg의 3-{4-[4-메탄설피닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 백색 고체로서 수득하고 디이소프로필 에테르로 연마하여 추가로 정제하였다.
C22H18F3N3O5S2 (525.53), MS(ESI): 526 (M+H+).
실시예 91
3-{4-[4-메탄설포닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00236
4ml의 아세토니트릴중의 35 mg의 3-{2-메톡시-4-[4-메틸설파닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온의 현탁액에 1 mL의 물 및 84 mg의 Oxone®을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킴에 이어서 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/ 메탄올/테트라하이드로푸란/아세톤으로 연마하여 26 mg의 3-{4-[4-메탄설포닐메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 백색 고체로서 수득하였다.
C22H18F3N3O6S2 (541.53), MS(ESI): 542 (M+H+).
하기 실시예는 방법F에 따라 수행하였다:
실시예 92
3-{4-[4-아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00237
3-{4-[4-Azido메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
1.3ml중의 디메틸포름아미드중의 126 mg의 3-{4-[4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 용액에 43.5 mg의 아지드화나트륨을 첨가하였다. 수득한 용액을 5시간동안 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시켜 118mg의 3-{4-[4-azido메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 수득하고 다음의 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
3-{4-[4-아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00238
0.25ml의 디메틸포름아미드 및 0.022ml의 물중의 118 mg 의 3-{4-[4-azido메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온의 혼합물에 31 mg의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 90/ 메탄올 10/물 1/아세트산 1으로의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제함에 이어서 MeOH중의 CH2Cl2/MeOH 30/70 에서 7N NH3로의 농도 구배를 사용한 SCX Waters 칼럼의 크로마토그래피로 정제하여 5.5 mg의 3-{4-[4-아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C20H14F4N4O3S (466.42), MS(ESI): 467 (M+H+).
실시예 93
N-[5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-아세트아미드
Figure 112008022899743-PCT00239
1ml의 디클로로메탄중의 53.3 mg의 3-{4-[4-아미노메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온의 현탁액에 27 mg의 피리딘 및 19 mg의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킴에 이어서 1소적의 피리딘 및 아세트산 무수물을 첨가하였다. 실온에서 25분동안 교반시킨 후 이것을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 90/ 메탄올 10/물 1/아세트산 1으로의 농도 구배) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.2 mg의 N-[5-[3-플루오로-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일메틸]-아세트아미드를 수득하였다.
C22H16F4N4O4S (508.45), MS(ESI): 509 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 B에 따라 수행하였다:
실시예 94
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00240
2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00241
5℃에서 12ml의 디메틸포름아미드중의 3 g의 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 용액에 미네랄 오일중의 319 mg의 55% 의 수소화나트륨 현탁액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5℃에서 30분동안 교반시켰다. 4.7 mL의 수득한 용액을 5℃에서 1.2ml의 디메틸포름아미드중의 319mg의 2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴의 용액에 서서히 첨가했다. 수득한 혼합물을 5℃에서 교반시키고 당해 온도를 실온으로 가온시켰다. 이어서 15분동안 마이크로파 조사하에 밀봉 튜브에서 60℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 100에서 헵탄 50/ 에틸 아세테이트 50으로의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.83 g의 2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 수득했다.
C26H22F8N3O2S (592.54), MS(ESI): (M+H+) 593.1 (M+H+).
2-디플루오로메톡시-N-하이드록시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘
Figure 112008022899743-PCT00242
13ml의 메탄올중의 830 mg의 2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 용액에 5.7 mL의 트리에틸아민을 첨가함에 이어서 430 mg의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30분동안 마이크로파 조사하에 밀봉된 튜브에서 140℃로 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헵탄 100에서 헵탄 60/ 에틸 아세테이트 40으로의 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 480 mg의 2-디플루오로메톡시-N-하이드록시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘을 수득했다.
C26H24F8N4O3S (624.56), MS(ESI): 625.0 (M+H+).
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00243
0℃에서 7.8ml의 테트라하이드로푸란중의 475 mg의 2-디플루오로메톡시-N-하이드록시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘의 용액에 1.8 mL의 디이소프로필 에틸아민을 첨가함에 이어서 0.1 mL의 페닐클로로포르메이트를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반시킴에 이어서 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 7.8 mL의 테트라하이드로푸란 및 0.33 mL의 디이소프로필에틸아민중에 용해시켰다. 수득한 용액을 15분동안 마이크로파 조사하에 150℃까지 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (디이소프로필 에테르 100에 이어서 디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 90/메탄올 10으로의 농도구배에 의한)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제함에 이어서 실리카 겔 (디클로로메탄 100에서 디클로로메탄 90/ 테트라하이드로푸란 10으로의 농도 구배)상에서의 또 다른 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 70 mg의 3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C27H22F8N4O4S (650.55), MS(ESI): 651.2 (M+H+).
실시예 95
3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00244
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C27H21F9N4O4S (668.54), MS(ESI): 669.9 (M+H+).
실시예 96
3-{2-이소프로폭시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00245
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-이소프로폭시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 4-플루오로-2-이소프로폭시-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C29H28F6N4O4S (642.63), MS(ESI): 643.0 (M+H+).
실시예 97
3-{2-사이클로프로필메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00246
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 기재된 방법에 따라, 3-{2-사이클로프로필메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 2-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C30H28F6N4O4S (654.64), MS(ESI): 656.1 (M+H+).
실시예 98
3-{2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00247
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C28H23F9N4O4S (682.57), MS(ESI): 683.1 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 C에 따라 수행하였다:
실시예 99
3-{5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00248
2,5-디플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00249
5℃에서 4ml의 테트라하이드로푸란중의 800 mg의 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 용액에 2.13 mL의 1몰 용액의 칼륨 3급-부톡사이드를 서서히 첨가하였다. 30분동안 5℃에서 교반시킨 후, 수득한 용액을 60℃에서 1ml의 테트라하이드로푸란중의 296 mg의 2,4,5-트리플루오로-벤조니트릴의 용액에 서서히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간동안 60℃에서 교반시킴에 이어서 밤새 교반시키고 온도를 실온으로 가온시켰다. 이어서 이것을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 890 mg의 2,5-디플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 수득하였다.
C25H19F8N3OS (561.50), MS(ESI): 563.1 (M+H+).
5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00250
5℃에서 1.16ml의 테트라하이드로푸란중의 190 mg의 트리플루오로 에탄올의 용액에 3급-부탄올중의 2.2 mL의 1몰 용액의 3급 부톡사이드를 서서히 첨가하였다. 30분동안 5℃에서 교반시킨 후, 수득한 용액을 60℃에서 3.1ml중의 테트라하이드로푸란중의 890 mg 의 2,5-디플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴의 용액에 서서히 첨가하였다. 수득한 용액을 밤새 교반시키고 온도를 실온으로 가온시킨다. 이것을 이어서 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르로 연마하고 여과하여 410 mg의 5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
C27H21F10N3O2S (641.54), MS(ESI): 642.1 (M+H+).
3-{5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00251
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C28H22F10N4O4S (700.56), MS(ESI): 701.9 (M+H+).
3-{5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온은 [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 4,5-디플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조니트릴(WO2005/111003) 로부터 개시하여 3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기의 실시예는 방법 B에 따라 수행하였다:
실시예 100
3-{6-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-피리딘-3-일}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00252
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{6-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메틸-피리딘-3-일}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 [4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올(EP1586573)
및 시판되는 6-플루오로-2-메틸-니코티노니트릴로부터 수득하였다.
C23H21F3N4O3S (490.51), MS(ESI): 491 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 D에 따라 수행하였다:
실시예 101
3-{2-메톡시-4-[4-(3-메틸설파닐-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00253
0℃에서 1ml의 디메틸포름아미드중의 100 mg의 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 용액에 0.077 mL의 트리에틸아민 및 0.015 mL의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시켰다. 생성물을 3 mL의 디메틸포름아미드중에 용해시켰다. 수득한 용액에 5.5 mg의 나트륨 메탄티올레이트 및 13 mg의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 마이크로파 조사하에 10분동안 90℃까지 가열하였다. 이어서 이것을 감압하에 농축시켜 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 20 mg의 3-{2-메톡시-4-[4-(3-메틸설파닐-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C24H22F3N3O4S2 (537.58), MS(ESI): 538 (M+H+).
실시예 102
3-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00254
2ml의 아세토니트릴 및 0.5ml의 물중의 60 mg 의 메톡시-4-[4-(3-메틸설파닐-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온의 현탁액에 230 mg의 Oxone® (칼륨 퍼옥시모노설페이트)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기층을 분리하고 포화 수용액의 Na2S2O3로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 1 mL의 아세토니트릴로 연마하고 여과하여 16 mg의 3-{4-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 베이지색 고체로서 수득하였다.
C24H22F3N3O6S2 (569.58), MS(ESI): 570 (M+H+).
실시예 103
3-{2-메톡시-4-[4-(3-티오모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00255
0℃에서 1.5ml의 디메틸포름아미드중의 50 mg의 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 용액에 0.015 mL의 트리에틸아민 및 0.008 mL의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시키고 디클로로메탄중에 용해시키고 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 4 mL의 디메틸포름아미드중에 용해시켰다. 수득한 용액에 0.012 mL의 티오 모르폴린, 0.017 mL의 디이소프로필에틸아민 및 29 mg의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 마이크로파 조사하에 10분동안 90℃로 가열하였다. 이것을 이어서 감압하에 농축시키고 디클로로메탄으로 용해시키고 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (디클로로메탄중의 메탄올 농도 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 아세토니트릴중에서 연마하고 여과하여 5.3 mg의 3-{2-메톡시-4-[4-(3-티오모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C27H27F3N4O4S2 (592.66), MS(ESI): 593 (M+H+).
실시예 104
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00256
6ml의 아세토니트릴중의 150 mg의 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 의 혼합물에 0.100 mL의 피리딘 및 0.200 mL의 메탄설폰산 무수물을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 0.250 mL의 헥사메틸렌이민을 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 MS (NH4OH를 함유하는 디클로로메탄중의 메탄올 5의 농도구배)에 커플링된 정상 상의 정제용 HPLC로 정제함에 이어서 디클로로메탄/펜탄으로부터 침전시켜 26 mg 의 3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 백색 고체로서 수득하였다.
C29H31F3N4O4S (588.65), MS(ESI): 589 (M+H+).
실시예 105
3-{2-메톡시-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00257
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 모르폴린으로부터 수득하였다.
C27H27F3N4O5S (576.60), MS(ESI): 577 (M+H+).
실시예 106
3-{2-메톡시-4-[4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00258
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 1-메틸피페라진으로부터 수득하였다.
C28H30F3N5O4S (589.64), MS(ESI): 590 (M+H+).
실시예 107
3-{2-메톡시-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00259
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 피페리딘으로부터 수득하였다.
C28H29F3N4O4S (574.63), MS(ESI): 575 (M+H+).
실시예 108
3-{2-메톡시-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00260
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대개 기재된 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 피롤리딘으로부터 수득하였다.
C27H27F3N4O4S (560.60), MS(ESI): 561 (M+H+).
하기의 실시예는 방법 D에 따라 수행하고 이에 따라 첫번째 2개의 반응 단계는 방법 B에 따라 수행하였다:
실시예 109
3-{2-플루오로-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00261
4-(3-벤질옥시-프로필)-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸
Figure 112008022899743-PCT00262
15ml의 디클로로메탄중의 1.5g의 {4-[3-(벤질옥시)프로필]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일} 메탄올의 교반 용액에 0.484g 의 메탄설포닐클로라이드 및 1.03 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 당해 용액을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 당해 혼합물을 디클로로메탄 으로 희석시키고 물에 부었다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 1.65 g의 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 (헵탄 90/ 에틸 아세테이트 10)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.840 g의 4-(3-벤질옥시-프로필)-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 수득하였다.
C21H19ClF3NOS (425.90), MS(ESI): 426 (M+H+).
4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112008022899743-PCT00263
0℃에서 12ml의 DMF중의 0.82 g의 4-(3-벤질옥시-프로필)-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 교반 용액에 0.1 g의 NaH 55 %를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 2 내지 0.264g의 플루오로-4-하이드록시벤조니트릴을 당해 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 30분동안 0℃에서 교반시키고 실온으로 가온되도록 방치시킴에 이어서 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 수득한 잔사를 디클로로메탄중에 용해시킴에 이어서 물을 첨가하였다. 기울여 버리고 분리한 후, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 0.91 g의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 (헵탄 1/ 에테르 1)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 840 mg의 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-벤조니트릴을 백색 발포체로서 수득하였다.
C28H22F4N2O2S (526.56), MS(ESI): 527 (M+H+).
4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미딘
Figure 112008022899743-PCT00264
5ml의 테트라하이드로푸란 및 5.6ml의 메탄올중의 0.84 g의 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-벤조니트릴 교반 용액에 1.14 g 의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가함에 이어서 1.8 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 온도에서 교반시킴에 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 추가로 2시간동안 환류시킴에 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시킴에 이어서 물을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 0.840 g의 조 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 헵탄중에서 침전시켜 620 mg의 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미딘을 베이지색 분말로서 수득하였다.
C28H25F4N3O3S (559.59), MS(ESI): 560 (M+H+).
3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00265
아르곤 하의 0℃에서 17ml의 디클로로메탄중에서 0.62 g의 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미딘의 교반 현탁액에 0.23mL의 피리딘 및 154 L의 페닐클로로포르메이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 수득한 잔사를 아르곤하에 10ml의 아세토니트릴에 용해시키고 0.165 mL의 1,4-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킴에 이어서 40℃로 2시간동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 1M의 NaH2PO4 수용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 770 mg의 조 생성물을 황색 분말로서 수득하였다. 실리카 겔 (헵탄 1/ 에틸 아세테이트 1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 150 mg을 수득하고 이어서 100% MeOH로 칼럼 세척하여 320mg의 표제 화합물을 수득하였다. 전체 470 mg의 3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 백색 분말로서 수득하였다.
C29H23F4N3O4S (585.58), MS(ESI): 586 (M+H+).
3-{2-플루오로-4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00266
-70℃에서 3ml의 디클로로메탄중의 100 mg의 3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 교반 용액에 디클로로메탄중의 0.34 mL의 1M 삼브롬화붕소 용액을 첨가하였다. 60℃에서 1시간 후, TLC 모니터링 (디클로로메탄 / 아세톤 8 / 2)은 잔여 출발 물질을 보여주었고 따라서 디클로로메탄중의 1ml의 1M 용액의 삼브롬화붕소를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 30ml의 메탄올에 붓고 NaHCO3의 포화 수용액 5ml로 중화시켰다. 현탁액을 여과시키고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시킴에 이어서 물을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 60 mg의 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 (디클로로메탄 1/ 아세톤 1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 13 mg의 제1 배치의 표제 화합물 (순도 > 95%) 및 50 mg 의 제2 배치의 표제 화합물 (순도 > 90%)를 수득했다. 제2 배치를 실리카 겔 (디클로로메탄 90/메탄올 10)상에서 칼럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 총 48 mg의 3-{2-플루오로-4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 수득하였다.
C22H17F4N3O4S (495.46), MS(ESI): 496 (M+H+).
3-{2-플루오로-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00267
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 기재된 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 및 모르폴린으로부터 수득하였다.
C26H24F4N4O4S (564.56), MS(ESI): 565 (M+H+).
실시예 110
3-{2-플루오로-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00268
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 3-{2-플루오로-4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 및 피롤리딘으로부터 수득하였다.
C26H24F4N4O3S (548.56), MS(ESI): 549 (M+H+).
실시예 111
3-{4-[4-[3-(벤질-메틸-아미노)-프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00269
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-{4-[4-[3-(벤질-메틸-아미노)-프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 벤질-메틸-아민으로부터 수득하였다.
C31H29F3N4O4S (610.66), MS(ESI): 611 (M+H+).
실시예 112
3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[3-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022899743-PCT00270
3-{2-메톡시-4-[4-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재된 방법에 따라, 3-(2-메톡시-4-{2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4-[3-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-{4-[4-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-2-메톡시-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 4-트리플루오로메틸-피페리딘로부터 수득하였다.
C29H28F6N4O4S (642.63), MS(ESI): 643 (M+H+).

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 에난티오머 형태 및 임의의 비율의 이의 혼합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 토토머 형태.
    화학식 I
    Figure 112008022899743-PCT00271
    상기식에서,
    B는 C(R4) 또는 N이고;
    R1은 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C2)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, SCH3 또는 CN이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로,
    H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    X는 O, S, S(O), S(O)2, O-CH2, S-CH2, CH2-O 또는 CH2-S이고;
    U 및 V중 하나는 N이고 다른 하나는 S 또는 O이고;
    W는 결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, (C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌, (C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌이고, 이때, 알킬렌 및 알케닐렌 및 사이클로알킬렌은 비치환되거나 OH 및 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    Y는 결합, O, S, S(O), S(O)2 또는 N(R6)이고;
    R5는 H, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C6-C14)아릴, (C2-C8)알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌- H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F, S-(C1-C4)알킬, SO-(C1-C4)알킬, SO2-(C1-C4)알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    단,
    Y가 S, S(O) 또는 S(O)2인 경우
    R5는 동일하지 않은 SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고;
    단,
    Y가 결합 또는 O인 경우,
    Z는 동일하지 않은 결합이거나;
    단,
    Y가 결합인 경우,
    R5는 CN 또는 (C1-C8)알킬이고, 이때, 알킬이 F, CO-(C1-C4)알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-H, (C1-C6)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, 또는 (C5-C15) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    단
    Y가 O인 경우,
    R5는 F, CO-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, CO- N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, 또는 (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C8)알킬이고;
    R6은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬 및 알케닐은 비치환되거나 F 및 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R5 및 R6는 이들이 결합된 질소원자(Y = N(R6))와 함께 (C3-C15)-헤테로사이클로알킬, (C3-C15)-헤테로사이클로알케닐, 또는 (C5-C15)-헤테로아릴이고, 이것이 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O, S를 함유할 수 있고 여기서, 헤테로원자는 추가로 산화되고, 비치환되거나 할로겐, CN, CF3, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬 렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-S-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-SO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-SO2-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴, (C0-C4)알킬렌-(C6-C14)아릴 및 (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이에 따라 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐은 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있고 여기서, 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    Z는 결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, (C2-C8)알킬리덴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬렌이고;
    R7 및 R8은 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, (C0-C4)알킬렌-O-(C6-C12)아릴, (C0-C4)알킬렌 (C6-C12)아릴 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 알킬 및 알킬렌은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 아릴은 비치환되거나 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R4 가 H, (C1-C8)알킬 또는 (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된
    화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    B가 C(R4)이고,
    R4가 H인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-H, O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 (C1-C3)알킬렌이고;
    Y가 N(R6)이고,
    R5 및 R6가 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6))와 함께 (C3-C7)-헤테로사이클로알킬, (C4-C7)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C8)-헤테로아릴을 형성하고, 이것은 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S 를 추가로 함유할 수 있고, 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-O-(C0-C3)알킬렌-H, SO2-(C1-C3)알킬, CO-(C1-C3)알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)알킬, 페닐, (C5-C6) 헤테로아릴, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 및 (C4-C7) 헤테로사이클로알케닐에 의해 일치환 또는 이치환되고, 이에 따라 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴이 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 (C1-C3)알킬렌이고;
    Y가 N(R6)이고;
    R5가 H, (C1-C4)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-페닐, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C4-C7) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C3)알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴, CO-(C0-C3)알킬 또는 CO-O-페닐이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 F, S-(C1-C3)알킬, SO-(C1-C3)알킬, SO2-(C1-C3)알킬, N((C0-C3)알킬렌-H)-(C0-C3)알킬렌-H, CO-O(C1-C3)알킬 및 O-(C0-C3)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴이 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R6이 H, (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬이 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나;
    Y가 S, S(O) 또는 S(O)2 이고,
    R5가 (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나;
    Y가 O이고,
    R5가 F, CO-(C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C3)알킬렌-(C5-C8) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C4)알킬이거나;
    Z가 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    V가 N 이고 U가 O이거나;
    V가 N이고 U가 S인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O 또는 O-CH2인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W가 결합 또는 -CH2-인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 파라-위치에 있는 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-H 또는 O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    W가 (C1-C3)알킬렌이고;
    Y가 N(R6)이고;
    R5 및 R6가 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C7)-헤테로사이클로알킬, (C4-C7)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C8)-헤테로아릴을 형성하고, 이것이 추가로 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유할 수 있고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-O-(C0-C3)알킬렌-H, SO2-(C1-C3)알킬, CO-(C1-C3)알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)알킬, 페닐, (C5-C6) 헤테로아릴, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 및 (C4-C7) 헤테로사이클로알케닐에 의해 일치환 또는 이치환되고, 이에 따라, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴이 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    W가 (C1-C3)알킬렌이고;
    Y가 N(R6)이고;
    R5가 H, (C1-C4)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-페닐, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C4-C7) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C3)알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴, CO-(C0-C3)알킬 또는 CO-O-페닐이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 F, S-(C1-C3)알킬, SO-(C1-C3)알킬, SO2-(C1-C3)알킬, N((C0-C3)알킬렌-H)-(C0-C3)알킬렌-H, CO-O(C1-C3)알킬 및 O-(C0-C3)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴이 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0- C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R6이 H, (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬이 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    Y가 S, S(O), 또는 S(O)2이고;
    R5가 (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    Y가 O이고;
    R5가 F, CO-(C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C3)알킬렌-(C5-C8) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C4)알킬이거나;
    Z가 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 C(R4)이고;
    R4가 H이고;
    R1이 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬렌-H, 또는 (C0-C2)알킬렌-O-(C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R2가 H이고;
    R3이 H, F, 또는 Br이고;
    R4가 H이고;
    X가 O, 또는 O-CH2이고;
    U가 S 또는 O이고;
    V가 N이거나;
    U가 N이고;
    V가 O이고;
    W가 결합, 또는 (C1-C4)알킬렌이고;
    Y가 N(R6)이고;
    R5가 (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C6-C12)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, CO-(C0-C4)알킬, 및 CO-O-(C6-C10)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, 알킬 및 알킬렌이 S-(C1-C4)알킬, SO-(C1-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H 및 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 이때 아릴 및 헤테로사이클로알킬이 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    Y가 O이고;
    R5가 F, CO-(C1-C4)알킬, 또는 (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C8)알킬이거나;
    Z가 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, 또는 -CH=CH-이고;
    Y가 S, S(O), 또는 S(O)2이고;
    R5가 (C1-C3)알킬이고;
    R6이 H, (C1-C8)알킬 또는 (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자 (Y = N(R6))와 함께 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C10)-헤테로사이클로알케닐을 형성하고, 이것이 추가로 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유할 수 있고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-(C1-C4)알킬, 또는 CO-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이에 따라 헤테로사이클로알킬이 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    Z가 결합, (C1-C2)알킬렌, (C2)알케닐렌, 또는 (C1-C2)알킬렌-O-(C1-C2)알킬렌이고;
    R7이 H, O-(C1-C4)알킬, 또는 CF3이고;
    R8이 H인 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, (C1-C4)알킬, OH, 또는 O-(C1-C3)알킬이고, 이때, 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R2가 H이고;
    R3이 H 또는 F이고;
    B가 C(R4) 또는 N이고,
    R4가 H이고;
    X가 O이고;
    U 및 V중 하나가 N이고 다른 하나가 S 또는 O이고;
    W가 (C1-C3)알킬렌이고;
    Y가 N(R6)이고;
    R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6))와 함께 (C3-C7)-헤테로사이클로알킬, (C4-C7)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C8)-헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이것이 추가로 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유할 수 있고 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-O-(C0-C3)알킬렌-H, SO2-(C1-C3)알킬, CO-(C1-C3)알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)알킬, 페닐, (C5-C6) 헤테로아릴, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 및 (C4-C7) 헤테로사이클로알케닐에 의해 일치환 또는 이치환되고, 이에 따라 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴이 옥소 잔기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    Y가 N(R6)이고;
    R5가 H, (C1-C4)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-페닐, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C4-C7) 헤테로사이클로알케닐, (C0-C3)알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴, CO-(C0-C3)알킬 또는 CO-O-페닐이고, 이때 알킬 및 알킬렌이 F, S-(C1-C3)알킬, SO-(C1-C3)알킬, SO2-(C1-C3)알킬, N((C0-C3)알킬렌-H)-(C0-C3)알킬렌-H, CO-O(C1-C3)알킬 및 O-(C0-C3)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이 클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R6이 H, (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 O-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    Y가 S, S(O), 또는 S(O)2이고;
    R5가 (C1-C3)알킬 또는 (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, 이때, 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    Y가 O이고;
    R5가 F, CO-(C1-C3)알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C3)알킬렌-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C3)알킬렌-(C5-C8) 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C4)알킬이고;
    Z가 CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH=CH-이거나;
    Z가 결합, (C1-C2)알킬렌, (C2)알케닐렌, 또는 (C1-C2)알킬렌-O-(C1-C2)알킬렌이고;
    R7이 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, 또는 O-(C1-C3)알킬이고, 이때 알킬은 비치환되거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R8이 H인 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 F, OH, OCH3, OCHF2 또는 OCH2CF3이고;
    R2가 H이고;
    R3이 H 또는 F이고;
    B가 C(R4) 또는 N이고,
    R4가 H이고;
    X가 O이고;
    U 및 V중 하나가 N이고 다른 하나가 S 또는 O이고;
    W가 CH2 또는 CH2CH2CH2이고;
    Y가 N(R6)이고;
    R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자(Y = N(R6)) 와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S-디옥사이드, 피페라진, 피페라지논 또는 이소 인돌린을 형성하고, 이것은 비치환되거나 F, CF3, (C1-C3)알킬, O-(C1-C3)알킬, OH, CH2OH, SO2CH3, COCH3 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환되고;
    Y가 S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    R5가 CH3이고;
    Z가 결합이고;
    R7이 CF3이고;
    R8이 H인 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, F 또는 Cl이고;
    R2가 H이고;
    R3이 H이고;
    B가 C(R4) 또는 N이고;
    R4가 H이고;
    X가 O이고;
    U가 S 또는 O이고;
    V가 N이고;
    W가 CH2이고;
    Y가 결합 또는 O이고;
    Z가 결합이고;
    R5가 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R7이 파라 위치에 있고 (C1-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SF5 또는 (C0-C4)알킬렌-O-페닐이고, 이때 알킬, 알킬렌 및 페닐이 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R8이 H인 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 대사 장애 또는 흔히 이와 연관된 장애에 대해 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
  21. 지방산 대사 및 글루코스 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 인슐린 내성이 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  23. 진성 당뇨병과 연관된 합병증의 예방을 포함하는, 진성 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 고지혈증 및 이의 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 대사 증후군과 관련될 수 있는 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  26. 중추 및 말초 신경계의 탈수초화 및 기타 신경퇴행성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 지방산 대사의 장애 및 글루코스 이용 장애의 치료를 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 인슐린 내성이 관련된 장애의 치료를 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계 및 당해 혼합물을 투여용으로 적합한 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법.
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