KR20080042162A - 신장암 진단, 신장암 환자 예후 예측을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 예후가 나쁜 환자 유래의 신장암 세포에서, 예후가 양호한 환자 유래의 신장암 세포에 비교하여 발현 수준의 변동이 인정되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 폴리뉴클레오티드, 또는 그러한 발현 수준의 변동이 인정되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 포함하는, 신장암의 검출·진단, 신장암의 전이 진단 및/또는 신장암의 예후 예측을 위한 조성물, 키트 또는 DNA 칩, 및 이들의 용도에 관한 것이다.
신장암, 전이 진단, 예후 예측, 폴리뉴클레오티드, 키트, DNA 칩
Description
본 발명은 피험자의 예후의 예측에 유용하고/거나 신장암의 전이의 예측 또는 검출에 유용한 판정(진단)용 조성물, 상기 조성물을 이용한 피험자의 예후의 예측 또는 판정 방법 및/또는 신장암의 전이의 예측 또는 검출 방법 및 상기 조성물을 이용한 피험자의 예후 예측 및/또는 신장암 전이 예측용 키트에 관한 것이다.
신장은 혈액을 여과하여 뇨를 생성함으로써 생체 내의 노폐물을 체외로 배설하는 역할을 갖는 중요한 비뇨기계 기관이다. 또한 동시에 혈압을 컨트롤하는 안지오텐신, 적혈구 조혈 인자인 에리트로포이에틴 등의 호르몬을 생산하는 중요한 내분비 기관이기도 하다.
신장에 발생하는 종양에는, 성인에게 발생하는 신장 세포암과 소아에게 발생하는 윌름(Wilms') 종양, 드문 종양으로서 육종이 있지만, 이후 가장 발생률이 높은 악성 종양인 신세포암을 신장암이라 한다. 일본에서의 신장암의 발생 빈도는 인구 10만명당 2.5명 정도이고, 남녀비는 2 내지 3:1로 남성에게 많은 경향이 있다. 비뇨기과계 악성 종양 중에서는 전립선암, 방광암에 이어서 많은 종양이다.
신장암의 위험 인자로는 유전학적 요인도 알려져 있지만, 일반적으로는 흡연, 과도한 지방 섭취 등을 들 수 있다. 또한 장기간 투석을 받고 있는 환자에게서 상기 종양의 발생률이 높은 것도 알려져 있다.
신장암에서는 종양의 최대 직경이 5 cm 이하인 경우에 어떠한 자각 증상이 있는 경우는 드물고, 검진시 CT 스캔 등에 의해서 발견되는 경우가 많다. 크기가 큰 종양으로는 혈뇨, 복부 종양, 동통 등이 보여진다. 또한 전신적 증상으로서 발열, 체중 감소, 빈혈 등을 초래하는 경우가 있고, 드물게 내분비 인자에 의해서 적혈구 증다증이나 고혈압, 고칼슘혈증 등이 발생되는 경우가 있다. 한편, 신장암의 하대정맥 내에의 진전에 의해서 복부 체표의 정맥의 노장(怒張)이나 정소정맥류가 발생하는 경우가 있다. 신장암의 약 2할은 폐나 뼈 전이로부터 발견된다. 신장암에서는 정맥 중에 종양이 퍼지는 경향이 강하여, 다른 장기에의 전이를 일으키기 쉽다.
신장암의 검사법으로는 초음파 검사, CT 검사, 혈관 조영 검사 등의 방법이 있지만, 특이적인 생화학 마커는 알려져 있지 않고, 기기를 이용한 검진이 필요해진다.
또한 신장암은 추가로 병리학적으로 몇가지 분류가 가능하지만, 그 중 90 %를 차지하는 투명 세포형 신장암의 발생 원인은 암 억제 유전자인 VHL(von-Hippel-Lindau) 유전자의 결손인 것이 알려져 있다(비특허 문헌 1). VHL 유전자의 결손은 HIF-α/VHF 회합의 장해를 통해 저산소 유도 유전자군의 전사 활성화를 가져 오고(비특허 문헌 2), VEGF, TGFβ 등의 유전자 발현 증강이 발생하는 것이 알려져 있 다.
신장암의 주 치료법은 외과 요법이다. 병의 시기에 관계없이 적출할 수 있는 경우는 신장의 적출, 또는 신장을 부분적으로 적출하는 것이 가장 일반적이고, 만일 전이가 있더라도 신장의 외과적 적출이 고려되는 경우가 있다. 외과 요법 이외의 방법으로는 신동맥의 동맥색전술이 있고, 이 방법은 적출이 불가능한 경우나, 큰 종양을 적출하는 경우 수술에 앞서서 시행되는 경우가 있다.
최근 화상 진단 기술의 발전에 의해 신장암은 매우 작은 크기여도 조기에 발견되도록 되어, 초기 암에서의 치료에서는 90 % 이상이 치유된다. 그러나 5 cm 이상의 큰 종양이나 전이가 있는 종양의 치료 성과는 빈약하기 때문에(신장 세포암 전체의 5년 생존율은 약 50 내지 60 %), 종양의 유무나 전이의 유무를 고도의 작업 처리량으로 검사·진단하고, 또한 예후를 예측하여 치료 방침을 책정하는 것이 중요하다.
인간 신장암의 검출 또는 진단에 대해서는 유전자 발현의 차를 이용하는 방법이 특허 문헌 1에 개시되어 있다. 또한 인간 신장암에서 증가하는 것이 알려져 있는 단백질로는, 세포외 기질을 분해함으로써 암 세포의 운동성을 증가시킨다고 생각되는 MMP2(비특허 문헌 3), 신장해에서 발현이 증가하는 것이 알려져 있는 TNFRSF7(비특허 문헌 4) 이외에, PDE8B(특허 문헌 2), FLOT1(특허 문헌 3), CD5(비특허 문헌 5), ECM1(특허 문헌 4) 등도 알려져 있지만, 상대적으로 특이성이 높다고는 할 수 없고, 이들 발현량에만 의존하는 감수성이 높은 신장암의 검사 방법의 임상적 이용은 행해지지 않는다. 또한, 신장암을 포함하는 암의 종양 관련 마커로 서 MCM3AP(특허 문헌 5), KRT19(특허 문헌 6), SLK4(특허 문헌 7), C5P1(특허 문헌 8), FGF2(비특허 문헌 6), MMP14(비특허 문헌 7), ERBB2(비특허 문헌 8) 등이 추정되고 있다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제2005/024603호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제2004/042077호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제2004/048933호 공보
특허 문헌 4: 미국 특허 제6303765호 명세서
특허 문헌 5: 일본 특허 공표 2005-520536
특허 문헌 6: 일본 특허 공표 2005-507997
특허 문헌 7: 국제 공개 제2002/06339호 공보
특허 문헌 8: 일본 특허 공표 2004-518402
비특허 문헌 1: Latif, F. 외, Science, 1993년, 제260권, p.1317-1320
비특허 문헌 2: Maxwell, P. 외, Nature, 1999년, 제399권, p.271-275
비특허 문헌 3: Lein, M. 외, International Journal of Cancer, 2000년, 제85권, p.801-804
비특허 문헌 4: Nakatsuji, T., Clinical and Experimental Medicine, 2003년, 제2권, p.192-196
비특허 문헌 5: Nagase, Y. 외, 일본 비뇨기과 학회 잡지, 1991년, 제82권, p.1781-1789
비특허 문헌 6: Miyake, H. 외, 1996년, Cancer Research, 제56권, p.2440- 2445
비특허 문헌 7: Kitagawa, Y. 외, 1999년, Journal of Urology, 제162권, p.905-909
비특허 문헌 8: Freeman, M. R. 외, 1989년, Cancer Research, 제49권, p.6221-6225
<발명이 해결하고자 하는 과제>
상술한 바와 같이, 신장암의 발현 유전자 마커는 잘 알려져 있지만, 전이를 예측할 수 있는 진단 마커 및 예후를 예측하는 마커에 대해서는 조금 알려져 있는 것에 지나지 않는다. 기존의 마커는 특이성 및/또는 감수성이 떨어진 것이거나, 생체 시료로부터의 그 효율적인 검출 방법이 확립되지 않았기 때문에 일반적으로 임상 상의 이용은 행해지지 않고, 보다 특이성 및 감수성이 높은 신장암 마커가 갈망되고 있다.
만일 유효한 복수개의 신장암 마커가 발견되면 신장암 치료 및 전이 신장암 치료에 큰 진보를 불러올 것으로 예상된다. 특히 전이 신장암 환자의 대부분은 예후 불량이지만, 진단시에 전이의 유무를 알게 됨으로써 보다 강력한 치료를 실시하는 것이 가능해져, 예후를 개선할 수 있다고 기대된다.
본 발명은 신장암의 진단, 신장암 전이(또는 예후)의 진단, 및 신장암의 치료에 유용한 질환 판정용 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용하여 신장암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
마커 탐색의 방법으로는 신장암 환자의 예후를 관찰하고, 예후 양호의 신장암 환자 유래의 신장암 세포와 예후 불량의 신장암 환자 유래의 신장암 세포에서의 유전자 발현이나 단백질 발현, 또는 세포의 대사 산물 등의 양을 특정 수단에 의해서 비교하는 방법이나, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직 또는 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직의 체액 중에 포함되는 유전자, 단백질, 대사산물 등의 양을 측정하는 방법을 들 수 있다.
DNA 어레이를 이용한 발현 유전자량 해석은 최근 이러한 마커 탐색의 수법으로서 특히 범용되고 있다. DNA 어레이에는 수백 내지 수만종의 유전자에 대응한 염기 서열을 이용한 프로브가 고정되어 있다. 피검 시료를 DNA 어레이에 첨가함으로써 시료 중의 유전자가 프로브와 결합하고, 이 결합량을 특정 수단에 의해서 측정함으로써, 피검 시료 중의 유전자량을 알 수 있다. DNA 어레이 상에 고정화하는 프로브에 대응한 유전자의 선택은 자유롭고, 또한 피검 시료에 예후 양호 및 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포를 이용하여 시료 중의 발현 유전자량을 비교함으로써 신장암 전이 및/또는 신장암 환자 예후 예측 마커가 될 수 있는 유전자군을 추정하는 것이 가능하다.
상기한 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 예후 양호의 신장암 환자 유래의 신장암 조직 및 예후 불량의 신장암 환자 유래의 신장암 조직의 유전자 발현을 DNA 어레이에 의해서 해석하였다. 또한 DNA 어레이에 의해서 측정된 유전자 발현량의 각 환자군의 수술 후부터의 경시적인 생존율 변화에 대한 영향을 지표로서 예후 양호의 신장암 환자 유래의 신장암 조직 및 예후 불량의 신장암 환자 유래의 신장암 조직 및/또는 신장암의 전이의 유무를 판별할 수 있는 유전자를 선택하여 본 발명을 완성시켰다.
발명의 개요
본 발명은 이하의 특징을 갖는다.
(1) 하기의 I군 및/또는 II군:
I군:
(a) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,
(b) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
(c) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편
(d) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및
(e) 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편
으로 이루어지는 폴리뉴클레오티드,
II군:
(f) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 의해서 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열 101 내지 110, 112 내지 120, 122 내지 147로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체,
(g) 서열 151, 153, 155 내지 160으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체 및
(h) 서열 161 내지 190으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체
로 이루어지는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체
로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하여 이루어지는 피험자에게서의 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 조성물.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군 및 II군 (f)의 각 프로브에 의해서 신장암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측할 수 있는 조성물.
(3) 상기 (1)에 있어서, 상기 II군 (g), (h)의 각 프로브에 의해서 신장암의 존재를 검출, 판정 또는 예측할 수 있는 조성물.
(4) 상기 (1)에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 DNA 또는 RNA인 조성물.
(5) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
(6) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서, 각각 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
(7) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열, 또는 이들에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
(8) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군의 프로브에 추가로 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 폴리뉴클레오티드를 프로브로서 더욱 포함하는 조성물.
(9) 상기 (8)에 있어서, 상기 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
(10) 상기 (8)에 있어서, 상기 단편이 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에서, 서열 61, 71, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
(11) 상기 (8)에 있어서, 상기 단편이 서열 61, 71, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열, 또는 이것에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
(12) 상기 (1)에 있어서, 상기 II군 (f)의 프로브에 추가로 서열 111, 121, 148 내지 150으로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 조성물.
(13) 상기 (1)에 있어서, 상기 II군 (g)의 프로브에 추가로 서열 152, 154, 191로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 조성물.
(14) 상기 (1)에 있어서, 상기 II군 (h)의 프로브에 추가로 서열 192 내지 197로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 조성물.
(15) 상기 (1), (12), (13) 또는 (14) 중 어느 하나에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 변이체의 단편이 7개 이상의 아미노산으로 이루어지는 에피토프를 포함하는 조성물.
(16) 상기 (1), (12), (13) 또는 (14) 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이성 항체 또는 단일쇄 항체인 조성물.
(17) 상기 (1)에 있어서, 상기 I군 또는 II군 (f), (g), (h)로부터 선택되는 2 이상의 프로브를 조합하여 포함하는 조성물.
(18) 상기 (1)에 정의되는 I군 또는 II군 (f), (g), (h)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하는, 피험자에게서의 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 키트.
(19) 상기 (18)에 있어서, 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더욱 포함하는 키트.
(20) 상기 (18) 또는 (19)에 있어서, 상기 프로브가 서열 1 내지 10, 11, 12 내지 20, 21, 22 내지 47, 48 내지 50 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편인 키트.
(21) 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(22) 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 1 내지 10, 11, 12 내지 20, 21, 22 내지 47, 48 내지 50 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서, 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(23) 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열, 또는 이들에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(24) 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(25) 상기 (18)에 있어서, 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함하는 키트.
(26) 상기 (18)에 있어서, 상기 II군 (f)의 프로브에 추가로 서열 111, 121, 148 내지 150으로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 키트.
(27) 상기 (18)에 있어서, 상기 II군 (g)의 프로브에 추가로 서열 152, 154, 191로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 키트.
(28) 상기 (18)에 있어서, 상기 II군 (h)의 프로브에 추가로 서열 192 내지 197로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 키트.
(29) 상기 (18)에 있어서, 상기 프로브가 단독으로 또는 조합하여 상이한 용기에 포장되어 있는 키트.
(30) 상기 (1)에 정의되는 I군 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하는, 피험자에게서의 신장암의 존재 또는 전이 중 어느 하나를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 DNA 칩.
(31) 상기 (30)에 있어서, 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 및/또는 그의 단편을 더욱 포함하는 DNA 칩.
(32) 상기 (30)에 있어서, 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함하는 DNA 칩.
(33) 피험자 유래의 생체 시료 중 하나 또는 다수의 신장암 관련 표적 핵산의 존재 또는 존재량 또는 발현량을 상기 (1)에 정의되는 I군 및/또는 II군 (f), (g), (h)로부터 선택되는 프로브를 이용하여 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법.
(34) 상기 (33)에 있어서, 상기 측정을 DNA 칩을 이용하여 행하는 방법.
(35) 상기 (33)에 있어서, 상기 신장암의 존재 또는 전이의 검출, 판정 또는 예측을 대조 시료로부터의 변화를 지표로서 결정하는 방법.
(36) 상기 (33)에 있어서, 상기 측정을 면역학적 방법에 의해서 행하는 방법.
(37) 상기 (36)에 있어서, 상기 면역학적 방법에 의한 측정이 상기 II군 (f), (g) 또는 (h)의 항체, 그의 단편, 또는 그의 화학 수식 유도체를 이용하여 행해지는 방법.
(38) 상기 (37)에 있어서, 상기 항체, 그의 단편, 또는 그의 화학 수식 유도체가 표지되어 있는 것인 방법.
(39) 상기 (33)에 있어서, 상기 생체 시료가 신장 유래의 조직 또는 세포, 혈액, 혈장, 혈청, 또는 뇨인 방법.
(40) 피험자 유래의 생체 시료 중 하나 또는 다수의 신장암 관련 표적 핵산의 존재 또는 존재량 또는 발현량을, 상기 (1)에 기재된 조성물, 상기 (18)에 기재된 키트, 또는 상기 (30)에 기재된 DNA 칩을 이용하여 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법.
(41) 상기 (1)에 정의되는 I군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는 상기 (1)에 기재된 조성물, 상기 (18)에 기재된 키트, 또는 상기 (30)에 기재된 DNA 칩을 이용하여, 피험자 유래의 신장암 세포 생체 시료에서의 표적 핵산의 발현 수준을 예후 불량의 신장암 환자 모집단 유래의 신장암 세포에서의 표적 핵산의 발현 수준 및/또는 예후 양호의 환자 모집단 유래의 신장암 세포에서의 표적 핵산의 발현 수준과 비교함으로써 피험자의 예후 및/또는 신장암의 전이의 유무를 시험관 내에서 예측하는 방법이며, 상기 표적 핵산이 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 의해서 검출 가능한 것이고, 또한 피험자 유래의 상기 표적 핵산의 발현 수준이 예후 양호의 신장암 환자 모집단의 발현 수준 및/또는 예후 불량의 환자 모집단의 발현 수준에서 변화가 인정되는 경우, 각각 피험자의 예후가 나쁘거나 또는 피험자의 예후가 좋다고 결정하고/거나 신장암의 전이가 있거나 또는 신장암의 전이가 없다고 결정하는 방법.
(42) 상기 (41)에 있어서, DNA 칩을 이용하는 방법.
(43) 상기 (41) 또는 (42)에 있어서,
(1) 상기 (1)에 정의되는 I군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는 상기 (1)에 기재된 조성물, 상기 (18)에 기재된 키트, 또는 상기 (30)에 기재된 DNA 칩을 이용하여, 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포 및/또는 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포인 것이 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중에서의 표적 핵산의 발현 수준을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정,
(2) 상기 제1 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현 수준의 측정값을 공시한 판별식(서포트 벡터 머신; support vector machine)을 작성하는 제2 공정,
(3) 피험자의 신장암 유래의 생체 시료 중에서의 상기 표적 핵산의 발현 수준을 제1 공정과 마찬가지로 시험관 내에서 측정하는 제3 공정,
(4) 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현 수준의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 피험자의 예후를 예측하고/거나 피험자 유래의 신장암이 전이가 있는 환자 유래의 신장암이거나, 또는 전이가 없는 환자 유래의 신장암이라고 결정하는 제4 공정
을 포함하며, 여기서 상기 표적 핵산이 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 의해서 검출 가능한 것인 방법.
(44) 피험자 유래의 생체 시료 중 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 상기 (1)에 정의되는 I군 및/또는 II군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는 상기 (1)에 기재된 조성물, 상기 (18)에 기재된 키트, 또는 상기 (30)에 기재된 DNA 칩의 용도.
정의
본 명세서 중에서 사용하는 용어는 이하의 정의를 갖는다.
본 명세서에서 "프로브"란, 신장암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 신장 관련 마커인 특정한 유전자류 또는 이들에 의해서 코딩되는 폴리펩티드류와 결합 가능한 핵산, 항체 또는 이들의 균등물을 가리킨다.
뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 등의 약호에 의한 표시는 당기술 분야에서의 관용적 의미 및 표시에 따르는 것으로 한다.
본 명세서에서 "폴리뉴클레오티드"란, RNA 및 DNA를 모두 포함하는 핵산으로서 이용된다. 또한, 상기 DNA에는 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA가 모두 포함된다. 또한 상기 RNA에는 전체 RNA, mRNA, rRNA 및 합성 RNA가 모두 포함된다. 또한, 본 명세서에서는 폴리뉴클레오티드는 핵산과 호환적으로 사용된다.
본 명세서에서 "cDNA"란, 유전자의 발현에 의해서 생긴 RNA에 상보적인 서열의 DNA쇄 전장 및 그 부분 서열로 이루어지는 DNA 단편을 포함한다. cDNA는 RNA를 주형으로 하여, 폴리 T 프라이머를 이용하는 RT-PCR(역전사 효소-중합효소 연쇄 반응)에 의해서 합성될 수 있다.
본 명세서에서 "유전자"란, 2개쇄 DNA뿐만 아니라, 그것을 구성하는 플러스쇄(또는 감지쇄) 또는 상보쇄(또는 안티 감지쇄) 등의 각 1개쇄 DNA를 포함하는 것을 의도하여 이용된다. 또한 그 길이에 의해서 특별히 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 명세서에서 "유전자"는 특별히 언급하지 않는 한 인간게놈 DNA를 포함하는 2개쇄 DNA, cDNA를 포함하는 1개쇄 DNA(플러스쇄), 상기 플러스쇄와 상보적인 서열을 갖는 1개쇄 DNA(상보쇄) 및 이들 단편 모두 포함한다. 또한 상기 "유전자"는 특정한 염기 서열(또는 서열)로 표시되는 "유전자" 뿐만 아니라, 이들에 의해서 코딩되는 단백질과 생물학적 기능이 동등한 단백질, 예를 들면 동족체(즉, 호모로그), 스플라이스 변이체 등의 변이체 및 유도체를 코딩하는 "유전자"가 포함된다. 이러한 동족체, 변이체 또는 유도체를 코딩하는 "유전자"로는, 구체적으로는 후술하는 엄격한 조건하에서 상기한 서열 1 내지 50으로 표시되는 어느 하나의 특정 염기 서열의 상보 서열과 혼성화하는 염기 서열을 갖는 "유전자"를 들 수 있다.
예를 들면 인간 유래의 단백질의 동족체(즉, 호모로그) 또는 그것을 코딩하는 유전자로는, 해당 단백질 또는 그것을 코딩하는 인간 유전자에게 대응하는 타생물종의 단백질 또는 유전자를 예시할 수 있고, 이들 단백질 또는 유전자 호모로그는 호모로진(HomoloGene)(http://www.ncbi.ncbi.nlm.nih.gov/homoloGene/)에 의해 동정할 수 있다. 구체적으로는 특정한 인간 아미노산 또는 염기 서열을 BLAST 프로그램(Karlin, S. 외, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A, 1993년, 제90권, p.5873-5877, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)에 걸쳐서 일치하는(스코어가 가장 높고, E-값이 0이며 동일성이 100 %를 나타냄) 서열의 등록번호(accession number)를 취득할 수 있다. BLAST 프로그램으로는, BLASTN(유전자), BLASTX(단백질) 등이 알려져 있다. 예를 들면, 유전자 검색의 경우, 상기 BLAST 검색으로부터의 등록번호를 유니진(UniGene)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene/)에 입력하여 얻어진 유니진 클러스터(UniGene Cluster) ID(Hs.로 나타내는 번호)를 호모로진에 입력한다. 결과적으로 얻어진 타생물종 유전자와 인간 유전자와의 유전자 호모로그의 상관을 나타낸 리스트로부터, 특정한 염기 서열로 표시되는 인간 유전자에게 대응하는 유전자 호모로그로서 타생물종의 유전자를 선발할 수 있다. 또한 이 방법에서, BLAST 프로그램 대신에 FASTA 프로그램(http://www.ddbj.nig.ac.jp/search/fasta-e.html)을 이용할 수도 있다.
또한, "유전자"는 기능 영역별에 관계없이, 예를 들면 발현 제어 영역, 코딩 영역, 엑손 또는 인트론을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "전사 산물"이란, 유전자의 DNA 서열을 주형으로 하여 합성된 메신저 RNA(mRNA)의 것을 말한다. RNA 폴리머라제가 유전자의 상류에 있는 주최자라 불리는 부위에 결합하고, DNA의 염기 서열에 상보적이 되도록 3' 말단에 리보뉴클레오티드를 결합시키는 형태로 메신저 RNA가 합성된다. 이 메신저 RNA에는 유전자 그 자체뿐만 아니라, 발현 제어 영역, 코딩 영역, 엑손 또는 인트론을 비롯한 전사 개시점에서 폴리 A 서열의 말단에 이르기까지의 전 서열이 포함된다.
본 명세서에서 "번역 산물"이란, 전사에 의해서 합성된 메신저 RNA가 스플라이징 등의 수식을 받는/받지 않는 것에 관계없이, 그 정보를 바탕으로 합성된 단백질을 나타낸다. 메신저 RNA의 번역 과정에서는, 우선 리보솜과 메신저 RNA가 결합하고, 이어서 메신저 RNA의 염기 서열에 따라서 아미노산이 연결되어 단백질이 합성된다.
본 명세서에서 "프라이머"란, 유전자의 발현에 의해서 생긴 RNA 또는 그것에서 유래하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 인식하고 증폭하는, 연속하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
여기서 상보적인 폴리뉴클레오티드(상보쇄, 역쇄)란, 서열에 의해서 정의되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 전장 서열, 또는 그 부분 서열, (여기서는 편의상, 이것을 플러스쇄라 함)에 대하여 A:T(U), G:C라는 염기쌍 관계에 기초하여, 염기적으로 상보적인 관계에 있는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 단, 이러한 상보쇄는 대상으로 하는 플러스쇄의 염기 서열과 완전히 상보 서열을 형성하는 경우에 한하지 않고, 대상으로 하는 플러스쇄와 엄격한 조건으로 혼성화할 수 있을 정도의 상보 관계를 갖는 것일 수도 있다.
본 명세서에서 "엄격한 조건"이란, 프로브가 다른 서열에 대한 것보다도 검출 가능에 의해 큰 정도(예를 들면 백그라운드보다도 적어도 2배)로 그 표적 서열에 대하여 혼성화하는 조건을 말한다. 엄격한 조건은 서열 의존성이고, 혼성화가 행해지는 환경에 따라 다르다. 혼성화 및/또는 세정 조건의 엄격함을 제어함으로써, 프로브에 대하여 100 % 상보적인 표적 서열이 동정될 수도 있다.
본 명세서에서 "변이체"란, 핵산의 경우, 다형성, 돌연변이, 전사시 선택적 스플라이싱 등에 기인한 천연의 변이체, 동족체, 또는 유전 암호의 축중(縮重)에 기초하는 변이체, 또는 서열 1 내지 50으로 표시되는 염기 서열 또는 그 부분 서열에서 1 이상, 바람직하게는 1 또는 수 개의 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 염기 서열 또는 그 부분 서열과 약 80 % 이상, 약 85 % 이상, 바람직하게는 약 90 % 이상, 보다 바람직하게는 약 95 % 이상, 약 97 % 이상, 약 98 % 이상, 또는 약 99 % 이상의 % 동일성을 나타내는 변이체, 또는 상기 염기 서열 또는 그 부분 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드와 상기 정의의 엄격한 조건으로 혼성화하는 핵산을 의미하고, 한편 단백질 또는 펩티드의 경우, 서열 101 내지 197로 표시되는 아미노산 서열 또는 그 부분 서열에서 1 이상, 바람직하게는 1 또는 수개의 아미노산의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 그 부분 서열과 약 80 % 이상, 약 85 % 이상, 바람직하게는 약 90 % 이상, 보다 바람직하게는 약 95 % 이상, 약 97 % 이상, 약 98 % 이상, 또는 약 99 % 이상의 % 동일성을 나타내는 변이체를 의미한다.
본 명세서에서 "수 개"란, 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개 이하의 정수를 의미한다.
본 명세서에서 "% 동일성"은 상기한 BLAST나 FASTA에 의한 단백질 또는 유전자의 검색 시스템을 이용하여 갭을 도입하여 결정할 수 있다(Karlin, S. 외, 1993년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제90권, p.5873-5877; Altschul, S. F. 외, 1990년, Journal of Molecular Biology, 제215권, p.403-410; Pearson, W. R. 외, 1988년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제85권, p.2444-2448).
본 명세서에서 "유도체"란, 핵산의 경우, 형광단 등에 의한 라벨화 유도체, 수식 뉴클레오티드(예를 들면 할로겐, 메틸 등의 알킬, 메톡시 등의 알콕시, 티오, 카르복시메틸 등의 기를 포함하는 뉴클레오티드 및 염기의 재구성, 이중 결합의 포화, 탈아미노화, 산소 분자의 황 분자에의 치환 등을 받은 뉴클레오티드 등)를 포함하는 유도체 등이며, 한편 단백질(항체를 포함함)의 경우, 효소, 형광단, 방사성 동위원소 등의 라벨에 의한 라벨화 유도체, 또는 아세틸화, 아실화, 알킬화, 인산화, 황산화, 글리코실화 등의 화학 수식을 포함하는 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 "진단(또는 검출 또는 판정)용 조성물"이나 "질환 판정용 조성물"이란, 신장암 환자의 예후를 예측하기 위해서 및/또는 신장암의 이환의 유무, 이환의 정도, 신장암의 전이의 유무, 또는 개선의 유무나 개선의 정도를 진단, 또한 신장암의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 후보 물질을 스크리닝하기 위해서 직접 또는 간접적으로 이용되는 조성물을 말한다. 이 조성물에는 신장암의 이환에 관련하여 생체 내, 특히 신장 조직에서 발현이 변동하는 유전자를 특이적으로 인식하고, 또한 결합할 수 있는 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드 및 상기 유전자의 번역 산물인 단백질을 검출할 수 있는 항체 등이 포함된다. 이들 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드는 상기 성질에 기초하여 생체 내, 조직이나 세포내 등으로 발현한 상기 유전자를 검출하기 위한 프로브로서, 또한 생체 내에서 발현한 상기 유전자를 증폭하기 위한 프라이머로서 유효하게 이용할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "조성물"은 본 발명에 관한 단일한 프로브, 또는 2개 이상의 다른 프로브의 혼합물을 포함하는 조성물을 의미하고, 상기 조성물은 고체(예를 들면 동결 건조물 등), 용액(예를 들면 수용액, 완충 용액 등)을 포함하는 임의의 형태를 취할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 필요에 따라서 분석에 영향을 미치지 않는다는 조건으로 안정제, 방부제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 검출·진단 대상이 되는 "생체 시료"란, 신장암의 발생과 함께 본 발명의 표적 유전자가 발현 변화하거나, 또는 본 발명의 표적 폴리펩티드의 양이 정상 대조와 비교하여 변화하는 생체로부터 채취된 시료(또는 검체)를 말한다. 생체 시료에는, 예를 들면 신장 조직, 그 주변의 림프절, 전이가 의심되는 다른 장기 등으로부터의 조직, 이들의 조직에서 유래하는 세포 및 혈액 등의 체액 등이 포함된다.
본 명세서에서 "특이적으로 결합한다"란, 항체 또는 그의 단편이 본 발명의 표적 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편과만 항원-항체 복합체를 형성하고, 다른 펩티드성 또는 폴리펩티드성 물질과는 상기 복합체를 실질적으로 형성하지 않는 것을 의미한다. 여기서 "실질적으로"란, 정도는 작지만 비특이적인 복합체 형성이 발생할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "에피토프"란, 본 발명의 표적 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에서 항원성 또는 면역원성을 갖는 부분 아미노산 영역(항원 결정기)을 가리킨다. 에피토프는 통상 적어도 5개 아미노산, 바람직하게는 적어도 7개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 10개 아미노산을 포함한다.
본 명세서에서 "예후"란 카플란-마이어(Kaplan-Meier)법(예를 들면 BMJ(1998) 317:1572)으로 플로팅한 생존 곡선으로 표시되는 생존 확률을 나타낸다. 또한 "예후가 좋은" 환자군이란, 특정 임상 정보에 의해 신장암 환자를 분류하고, 각각에 대하여 생존 곡선을 카플란-마이어법으로 플로팅한 후에, 그 차를 특정 통계적 수법에 의해서 검정하고, 유의한 차(p<0.05)로 생존율이 높다는 군을 나타낸다. 마찬가지로 "예후가 나쁜" 환자군이란, 특정 임상 정보에 의해 신장암 환자를 분류하고, 각각에 대하여 생존 곡선을 카플란-마이어법으로 플로팅한 후에, 그 차를 특정 통계적 수법에 의해서 검정하고, 유의한 차(p<0.05)로 생존율이 낮다는 군을 나타낸다. 암의 전이의 유무는 환자의 예후에 영향을 미치는 요소 중 하나이기 때문에, 예후의 예측은 일부에는 암의 전이의 예측과 상관한다.
본 명세서에서 사용되는 "PABPN1 유전자" 또는 "PABPN1"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 1)로 표시되는 폴리(A)-결합 단백질 핵 (Poly(A)-Binding Protein, Nuclear) 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 1에 기재된 PABPN1 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000100836)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PABPN1 유전자는, 예를 들면 문헌[Brais, B. 외, 1998년, Nature genetics, 제18권, p.164-167]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. PABPN1 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "PINK1 유전자" 또는 "PINK1"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 2)로 표시되는 PTEN 유도된 추정상 키나제(PTEN Induced Putative Kinase) 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 2에 기재된 PINK1 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000180056)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PINK1 유전자는, 예를 들면 문헌[Unoki, M. 외, 2001년, Oncogene, 제20권, p.4457-4465]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. PINK1 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "TFF2 유전자" 또는 "TFF2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 3)로 표시되는 트리포일 인자(Trefoil Factor) 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 3에 기재된 TFF2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000160181)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. TFF2 유전자는, 예를 들면 문헌[Tomasetto, C. 외, 1990년, EMBO Journal, 제9권, p.407-414]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. TFF2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "EIF3S9 유전자" 또는 "EIF3S9"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 4)로 표시되는 진핵 해독 개시 인자 3 서브유닛 (Eukaryotic Translation Initiation Factor 3 Subunit) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 4에 기재된 EIF3S9 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000106263)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. EIF3S9 유전자는, 예를 들면 문헌[Methot, N. 외, 1997년, Journal of Biological Chemistry, 제272권, p.1110-1116]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. EIF3S9 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "MAX 유전자" 또는 "MAX"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 5)로 표시되는 MAX 단백질 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 5에 기재된 MAX 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000125952)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. MAX 유전자는, 예를 들면 문헌[Wagner, A. 외, 1992년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제89권, p.3111-3115]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. MAX 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "MLL4 유전자" 또는 "MLL4"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 6)로 표시되는 트리토락스 호모로그(Trithorax Homolog) 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 6에 기재된 MLL4 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000105663)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. MLL4 유전자는, 예를 들면 문헌[Nagase, T. 외, 1997년, DNA Research, 제4권, p.141-150]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. MLL4 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "CACNB2 유전자" 또는 "CACNB2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 7)로 표시되는 디히드로피리딘-감수성 L형 칼슘 채널 베타-2 서브유닛(Dihydropyridine-Sensitive L-Type, Calcium Channel Beta-2 Subunit) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 7에 기재된 CACNB2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000165995)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. CACNB2 유전자는, 예를 들면 문헌[Rosenfeld, M. 외, 1993년, Annals of Neurology., 제33권, p.113-120]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. CACNB2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "ZMYND11 유전자" 또는 "ZMYND11"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 8)로 표시되는 아데노바이러스 5 E1A-결합 단백질(Adenovirus 5 E1A-Binding Protein) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 8에 기재된 ZMYND11 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000015171)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. ZMYND11 유전자는, 예를 들면 문헌[Hateboer, G. 외, 1995년, EMBO Journal, 제14권, p.3159-3169]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. ZMYND11 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "BAT2 유전자" 또는 "BAT2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 9)로 표시되는 아데노바이러스 5 E1A-결합 단백질 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 9에 기재된 BAT2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000111960)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. BAT2 유전자는, 예를 들면 문헌[Banerji, J. 외, 1990년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제87권, p.2374-2378]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. BAT2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "NRBP 유전자" 또는 "NRBP"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 10)로 표시되는 핵 수용체 결합 단백질(Nuclear Receptor Binding Protein) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 10에 기재된 NRBP 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000115216)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. NRBP 유전자는, 예를 들면 문헌[Hooper, J. D.. 외, 2000년, Genomics, 제66권, p113-118]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. NRBP 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "MCM3AP 유전자" 또는 "MCM3AP"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 11)로 표시되는 80 KDa MCM3-관련 단백질(MCM3-Associated Protein) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 11에 기재된 MCM3AP 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000160294)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. MCM3AP 유전자는, 예를 들면 문헌[Takei, Y. 외, 1998년, Journal of Biological Chemistry, 제273권, p.22177-22180]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. MCM3AP 유전자의 발현 변동이 신장암의 지표가 되는 것은 일본 특허 공표 2005-520536 중에서 추정되어 있지만, 입증은 되어 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "COL4A1 유전자" 또는 "COL4A1"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 12)로 표시되는 콜라겐 알파 1(IV) 쇄(Collagen Alpha 1(IV) Chain) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 12에 기재된 COL4A1 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000139825)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. COL4A1 유전자는, 예를 들면 문헌[Solomon, E. 외, 1985년 Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제82권, p.3330-3334]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. COL4A1 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "MKNK1 유전자" 또는 "MKNK1"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 13)로 표시되는 MAP 키나제-상호작용 세린/트레오닌 키나제(MAP Kinase-Interacting Serine/Threonine Kinase) 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 13에 기재된 MKNK1 유전자(Ensembl Gene ID,. ENSG00000079277)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. MKNK1 유전자는, 예를 들면 문헌[Fukunaga, R. 외, 1997년, EMBO Journal, 제16권, p.1921-1933]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. MKNK1 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "BBC3 유전자" 또는 "BBC3"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 14)로 표시되는 BCL2 결합 성분(BCL2 Binding Component) 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 14에 기재된 BBC3 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000105327)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. BBC3 유전자는, 예를 들면 문헌[Yu, J. 외, 2001년, Molecular Cell, 제7권, p.673-682]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. BBC3 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "FLJ10359 유전자" 또는 "FLJ10359"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 15)로 표시되는 단백질 BAP28; 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 15에 기재된 FLJ10359 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000119285)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "DPT 유전자" 또는 "DPT"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 16)로 표시되는 더마토폰틴(Dermatopontin) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 16에 기재된 DPT 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000143196)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. DPT 유전자는, 예를 들면 문헌[Superti-Fruga, A. 외, 1993년, Genomics, 제17권, p.463-467]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. DPT 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "C10orf76 유전자" 또는 "C10orf76"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 17)로 표시되는 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 17에 기재된 C10orf76 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000120029)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "DIA1 유전자" 또는 "DIA1"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 18)로 표시되는 NADH-시토크롬 B5 리덕타제(NADH-Cytochrome B5 Reductase) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 18에 기재된 DIA1 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000100243)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. DIA1 유전자는, 예를 들면 문헌[Du, M. 외, 1997년, Biochemical Biophysical Research Communication, 제235권, p.779-783]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. DIA1 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "PBK 유전자" 또는 "PBK"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 19)로 표시되는 T-LAK 세포-기원 단백질 키나제(T-LAK Cell-Originated Protein Kinase) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 19에 기재된 PBK 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000168078)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PBK 유전자는, 예를 들면 문헌[Gaudet, S. 외, 2000년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제97권, p.5167-5172]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. PBK 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "PRKD2 유전자" 또는 "PRKD2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 20)로 표시되는 단백질 키나제 C, D2형 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 20에 기재된 PRKD2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000105287)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PRKD2 유전자는, 예를 들면 문헌[Sturany, S. 외, 2001년, Journal of Biological Chemistry, 제276권, p.3310-3318]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. PRKD2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "KRT19 유전자" 또는 "KRT19"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 21)로 표시되는 케라틴 I형 세포골격(Keratin, Type I Cytoskeletal) 19 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 21에 기재된 KRT19 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000171345)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. KRT19 유전자는, 예를 들면 문헌[Bader, B. 외, 1986년, EMBO Journal, 제5권, p.1865-1875]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. KRT19 유전자의 발현 변동이 신장암의 지표가 되는 것은 일본 특허 공표 2005-507997 중에서 추정되어 있지만, 입증은 되어 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "FLJ23436 유전자" 또는 "FLJ23436"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 22)로 표시되는 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 22에 기재된 FLJ23436 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000169957)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. FLJ23436 유전자는, 예를 들면 문헌[Beausoleil, S. A. 외, 2004년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제101권, p.12130-12135]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. FLJ23436 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "NPHS2 유전자" 또는 "NPHS2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 23)로 표시되는 포도신(Podocin) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 23에 기재된 NPHS2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000H6218)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. NPHS2 유전자는, 예를 들면 문헌[Kestila, M. 외, 1998년, Molecular Cell, 제1권, p.575-582]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. NPHS2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "C3orf14 유전자" 또는 "C3orf14"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 24)로 표시되는 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 HT021 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 24에 기재된 C3orf14 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000114405)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "AGTR2 유전자" 또는 "AGTR2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 25)로 표시되는 2형 안지오텐신 II 수용체(Type-2 Angiotensin II Receptor) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 25에 기재된 AGTR2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000180772)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. AGTR2 유전자는, 예를 들면 문헌[Koike, G. 외, 1994년, Biochemical Biophysical Research Communication, 제203권, p.1842-1850]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. AGTR2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "HTR1F 유전자" 또는 "HTR1F"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 26)로 표시되는 5-히드록시트립타민 1F 수용체(5-Hydroxytryptamine 1F Receptor) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 26에 기재된 HTR1F 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000179097)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. HTR1F 유전자는, 예를 들면 문헌[Lovenberg, T. W. 외, 1993년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제90권, p.2184-2188]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. HTR1F 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "KIF3B 유전자" 또는 "KIF3B"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 27)로 표시되는 키네신 유사 단백질(Kinesin-Like Protein) KIF3B 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 27에 기재된 KIF3B 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000101350)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. KIF3B 유전자는, 예를 들면 문헌[Nagase, T. 외, 1997년, DNA Research, 제4권, p.141-150]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. KIF3B 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "DCN 유전자" 또는 "DCN"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 28)로 표시되는 데코린(Decorin) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 28에 기재된 DCN 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000011465)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. DCN 유전자는, 예를 들면 문헌[Danielson, K. G. 외, 1993년, Genomics, 제15권, p.146-160]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. DCN 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "STK22C 유전자" 또는 "STK22C"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 29)로 표시되는 고환-특이적 세린/트레오닌 키나제(Testis-Specific Serine/Threonine Kinase) 22C 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 29에 기재된 STK22C 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000162526)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. STK22C 유전자는, 예를 들면 문헌[Visconti, P. E. 외, 2001년, Genomics, 제77권, p.163-170]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. STK22C 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "DKFZp566C0424 유전자" 또는 "DKFZp566C0424"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 30)로 표시되는 추정상 MAPK 활성화 단백질(Putative MAPK Activating Protein) PM20 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 30에 기재된 DKFZp566C0424 유전자(ENSG00000055070)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. DKFZp566C0424 유전자는, 예를 들면 문헌[Visconti, P. E. 외, 2001년, Genomics, 제77권, p.163-170]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. DKFZp566C0424 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "CNR1 유전자" 또는 "CNR1"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 31)로 표시되는 칸나비노이드 수용체(Cannabinoid Receptor) 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 칸나비노이드 수용체 1 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 31에 기재된 CNR1 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000118432)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. CNR1 유전자는, 예를 들면 문헌[Matsuda, L. A. 외, 1990년, Nature, 제346권, p.561-564]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. CNR1 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "HOMER3 유전자" 또는 "HOMER3"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 32)로 표시되는 HOMER, 신경세포 조기 발현 유전자(Neuronal Immediate Early Gene) 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 32에 기재된 HOMER3 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000051128)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. HOMER3 유전자는, 예를 들면 문헌[Xiao, B. 외, 2001년, Neuron, 제21권, p.707-716]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. HOMER3 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "GPR2 유전자" 또는 "GPR2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 33)로 표시되는 C-C 케모카인 수용체 10형(Chemokine Receptor Type 10) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 33에 기재된 GPR2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000177032)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. GPR2 유전자는, 예를 들면 문헌[Marchese, A. 외, 1994년, Genomics, 제23권, p.609-618]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. GPR2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "FLJ12442 유전자" 또는 "FLJ12442"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 34)로 표시되는 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 34에 기재된 FLJ12442 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000168268)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. FLJ12442 유전자는, 예를 들면 문헌[Ota, T. 외, 2004년, Nature Genetics, 제36권, p.40-45]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. FLJ12442 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "XLKD1 유전자" 또는 "XLKD1"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 35)로 표시되는 세포외 연결 도메인 함유(Extracellular Link Domain Containing) 1 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 35에 기재된 M-KD1 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000133800)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. XLKD1 유전자는, 예를 들면 문헌[Banerji, S. 외, 1999년, Journal of Cellular Biology, 제144권, p.1789-801]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. XLKD1 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "CASKIN2 유전자" 또는 "CASKIN2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 36)로 표시되는 CASK-상호작용 단백질(CASK-Interacting Protein) 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 36에 기재된 CASKIN2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000177303)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. CASKIN2 유전자는, 예를 들면 문헌[Strausberg, R. L. 외, 2002년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제99권, p.16899-16903]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. CASKIN2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "COL5A2 유전자" 또는 "COL5A2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 37)로 표시되는 콜라겐 알파 2(V) 쇄(Collagen Alpha 2(V) Chain) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 37에 기재된 COL5A2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000179877)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. COL5A2 유전자는, 예를 들면 문헌[Burgeson, R. E. 외, 2002년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제73권, p.2579-2583]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. COL5A2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "BRD3 유전자" 또는 "BRD3"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 38)로 표시되는 브로모도메인-함유 단백질(Bromodomain-Containing Protein) 3 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 38에 기재된 BRD3 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000169925)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. BRD3 유전자는, 예를 들면 문헌[Nomura, N. L. 외, 1994년, DNA Research, 제1권, p.223-229]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. BRD3 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "ATP6V0A4 유전자" 또는 "ATP6V0A4"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 39)로 표시되는 ATPase, H+ 수송 리소좀 V0 서브유닛 A 동종형(ATPase, H+ Transporting, Lysosomal V0 Subunit A ISOFORM) 4 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 39에 기재된 ATP6V0A4 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000105929)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. ATP6V0A4 유전자는, 예를 들면 문헌[Smith, A. N. 외, 2000년, Nature Genetics, 제26권, p.71-75]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. ATP6V0A4 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "PRODH2 유전자" 또는 "PRODH2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 40)로 표시되는 네프린(Nephrin) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 40에 기재된 PRODH2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000161270)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PRODH2 유전자는, 예를 들면 문헌[Chakravarti, A. 외, 2002년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제99권, p.4755-4756]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. PRODH2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "EPHB2 유전자" 또는 "EPHB2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 41)로 표시되는 에프린 B형 수용체(Ephrin Type-B Receptor) 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 41에 기재된 EPHB2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000133216)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. EPHB2 유전자는, 예를 들면 문헌[Chan, J. 외, 1991년, Oncogene, 제6권, p.1057-1061]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. EPHB2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "LYAR 유전자" 또는 "LYAR"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 42)로 표시되는 가정상 단백질(Hypothetical Protein) FLJ20425 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 42에 기재된 LYAR 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000145220)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. LYAR 유전자는, 예를 들면 문헌[Su, L. 외, 1993년, Genes Development, 제7권, p.735-748]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. LYAR 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "COX6B 유전자" 또는 "COX6B"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 43)로 표시되는 시토크롬 C 옥시다제 폴리펩티드(Cytochrome C Oxidase Polypeptide) VIB 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 43에 기재된 COX6B 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000126267)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. COX6B 유전자는, 예를 들면 문헌[Taanman, J-W. 외, 1989년, Nucleic Acids Research, 제17권, p.1766]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. COX6B 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "PRH1 유전자" 또는 "PRH1"이라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 44)로 표시되는 타액 산성 프롤린-풍부 인단백질(Salivary Acidic Proline-Rich Phosphoprotein) 1/2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 44에 기재된 PRH1 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000176621)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. PRH1 유전자는, 예를 들면 문헌[Oppenheim, F. G. 외, 1971년, Biochemistry, 제10권, p.4233-4238]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. PRH1 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "LAPTM5 유전자" 또는 "LAPTM5"라는 용어는, 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 45)로 표시되는 리소좀-관련 다중막횡단 단백질(Lysosomal-Associated Multitransmembrane Protein) 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 45에 기재된 LAPTM5 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000162511)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. LAPTM5 유전자는, 예를 들면 문헌[Adra, C. N. 외, 1996년, Genomics, 제35권, p.328-337]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. LAPTM5 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않지만, 신장암의 마커가 될 수 있는 것은 추정되어 있다(국제 공개 WO 2005/24603).
본 명세서에서 사용되는 "RPS6KA4 유전자" 또는 "RPS6KA4"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 46)로 표시되는 리소좀 단백질 S6 키나제 90KDA 폴리펩티드(Ribosomal Protein S6 Kinase, 90KDA, Polypeptide) 4 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 46에 기재된 RPS6KA4 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000162302)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. RPS6KA4 유전자는, 예를 들면 문헌[Pierrat, B. 외, 1998년, Journal of Biological Chemistry, 제273권, p.29661-29671]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. RPS6KA4 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "GCC2 유전자" 또는 "GCC2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 47)로 표시되는 GRIP 및 코일드-코일 도메인 함유(GRIP and Coiled-Coil Domain Containing) 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 47에 기재된 GCC2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000144055)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. GCC2 유전자는, 예를 들면 문헌[Eichmuller, S. 외, 2001년, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 제98권, p.629-634]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. GCC2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 알려져 있지 않다.
본 명세서에서 사용되는 "FGF2 유전자" 또는 "FGF2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 48)로 표시되는 헤파린-결합 성장 인자(Heparin-Binding Growth Factor) 2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 48에 기재된 FGF2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000138685)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. FGF2 유전자는, 예를 들면 문헌[Abraham, J. 외, 1986년, Science, 제233권, p.545-548]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. FGF2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 문헌[Miyake, H. 외, 1996년, Cancer Research, 제56권, p.2440-2445]에 도시된 바와 같이 공지이다.
본 명세서에서 사용되는 "MMP14 유전자" 또는 "MMP14"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 49)로 표시되는 매트릭스 메탈로프로테이나제(Matrix Metalloproteinase)-14 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 49에 기재된 MMP14 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000157227)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. MMP14 유전자는, 예를 들면 문헌[Sato, H. 외, 1994년, Nature, 제370권, p.61-65]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. MMP14 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 문헌[Kitagawa, Y. 외, 1999년, Journal of Urology, 제162권, p.905-909] 등에 도시된 바와 같이 공지이다.
본 명세서에서 사용되는 "ERBB2 유전자" 또는 "ERBB2"라는 용어는 서열로 지정하지 않는 한, 특정 염기 서열(서열 50)로 표시되는 수용체 단백질 티로신 키나제(Receptor Protein Tyrosine Kinase) ERBB-2 유전자(DNA), 그의 동족체, 변이체 및 유도체 등을 코딩하는 유전자(DNA)를 포함한다. 구체적으로는, 서열 50에 기재된 ERBB2 유전자(Ensembl Gene ID, ENSG00000141736)나 기타 생물종 호모로그 등이 포함된다. ERBB2 유전자는, 예를 들면 문헌[Yang-Feng, T. L. 외, 1985년, Citogenetic Cell Genetics, 제40권, p.784]에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. ERBB2 유전자의 발현 변동이 신장암 전이의 지표가 되는 것은 문헌[Freeman, M. R. 외, 1989년, Cancer Research, 제49권, p.6221-6225]에 도시된 바와 같이 공지이다.
본 명세서 중에 기재되는 그 밖의 유전자 또는 폴리펩티드에 대해서는 하기의 상세한 설명 중에서 적절하게 설명한다.
발명의 효과
본 발명은 신장암의 존재나 신장암의 전이의 진단, 검출, 판정 또는 예측, 및 신장암의 치료에 유용한 질환 판정용 조성물 및 상기 조성물을 이용한 신장암 및 신장암 전이를 진단, 검출, 판정 또는 예측하기 위한 방법을 제공하는 것이고, 이에 의해서 신장암의 존재나 신장암의 전이에 대하여 특이적이고 또한 고예측률 및 신속하고 간편한 검출, 판정 또는 예측 방법을 제공한다는 각별한 작용 효과를 갖는다.
또한, 본 발명의 신장암 마커 중에는, 신장암 환자의 혈액 등의 생체 시료 중에도 발견되는 것도 있지만, 이는 건강한 정상인에게는 거의 또는 전혀 발견되지 않기 때문에, 단순히 상기 마커의 존재 또는 양을 지표로 함으로써, 예를 들면 혈액에서 용이하게 신장암을 검출할 수 있다는 작용 효과도 갖는다.
본 발명은 본 발명의 신장암을 검출하는 프로브와 신장암의 전이를 검출하는 프로브를 조합함으로써 신장암 환자의 예후의 관리를 위해 유익한 진단을 행하는 것을 가능하게 한다.
[도 1] 수술시에 신장 이외에의 전이가 진단되지 않은 환자군(M=0)과 전이가 진단된 환자군(M=1) 각각의 카플란-마이어법에 의한 생존 곡선을 나타낸다. 종축은 생존율을 나타내고, 횡축은 수술 후의 연수(년)를 나타낸다. 5년 생존율은 M=0에서 96 %, M=1에서 13 %였다.
[도 2] 표 1에 기재된 유전자에게 대응하는 서열 1 내지 19, 48의 폴리뉴클레오티드를 조합하여 DNA 칩으로서 이용한 경우의 예후 양호의 환자 예측률 및 서열 20 내지 47, 49, 50의 폴리뉴클레오티드를 조합하여 DNA 칩으로서 이용한 경우 의 예후 불량의 환자 예측률을 나타낸다. 종축은 예후 양호의 환자 유래/예후 불량의 환자를 예측할 수 있는 확률(예측률), 횡축은 예후 양호의 환자 유래/예후 불량의 환자의 예측에 필요한 유전자의 합계수를 각각 나타낸다. 실선은 예후가 좋은 환자의 예측 확률, 파선은 예후가 나쁜 환자의 예측 확률을 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하에 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
1. 신장암 관련
마커
1.1 신장암 관련 표적 핵산
본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 사용하여 신장암의 존재 및 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 신장암 환자 예후 예측을 위한, 및 신장암 전이 세포의 존재 또는 부재를 판정하기 위한, 신장암 전이 관련 마커로서의 표적 핵산에는, 예를 들면 서열 1 내지 50으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 인간 유전자(즉, 각각, PABPN1, PINK1, TFF2, EIF3S9, MAX, MLL4, CACNB2, ZMYND11, BAT2, NRBP, MCM3AP, COL4A1, MKNK1, BBC3, FLJ10359, DPT, C10orf76, DIA1, PBK, PRKD2, KRT19, FLJ23436, NPHS2, C3orf14, AGTR2, HTR1F, KIF3B, DCN, STK22C, DKFZp566C0424, CNR1, HOMER3, GPR2, FLJ12442, XLKD1, CASKIN2, COL5A2, BRD3, ATP6V0A4, PRODH2, EPHB2, LYAR, COX6B, PRH1, LAPTM5, RPS6KA4, GCC2, FGF2, MMP14 및 ERBB2), 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기서 유전자, 동족체, 전사 산물, cDNA, 변이체 및 유도체는 상기 정의와 같다. 바람직한 표적 핵산은 서열 1 내지 50으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 인간 유전자, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 보다 바람직하게는 상기 전사 산물 또는 cDNA이다.
본 발명에서 신장암 환자 예후 예측의 표적 및/또는 신장암 전이 예측의 표적이 되는 상기 유전자는 모두 예후 양호의 환자 유래의 신장암 조직에 비하여 예후 불량의 환자 유래의 신장암 조직에서 상기 유전자의 발현 수준이 유의하게 변동(즉, 증가 또는 저하)하는 것이다. 하기 표 1에 각 유전자의 Ensemble Gene ID 및 GenBank 등록번호를 통합하여 나타낸다. 표시의 유전자군은 예후 양호의 환자 유래의 신장암 조직을 식별하는 유전자, 예후 불량의 환자 유래의 신장암 조직을 식별하는 유전자를 포함한다.
제1 표적 핵산은 PABPN1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제2 표적 핵산은 PINK1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체 이다.
제3 표적 핵산은 TFF2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제4 표적 핵산은 EIF3S9 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제5 표적 핵산은 MAX 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제6 표적 핵산은 MLL4 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제7 표적 핵산은 CACNB2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제8 표적 핵산은 ZMYND11 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제9 표적 핵산은 BAT2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제10 표적 핵산은 NRBP 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제11 표적 핵산은 MCM3AP 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제12 표적 핵산은 COL4A1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제13 표적 핵산은 MKNK1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제14 표적 핵산은 BBC3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제15 표적 핵산은 FLJ10359 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제16 표적 핵산은 DPT 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제17 표적 핵산은 C10orf76 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제18 표적 핵산은 DIA1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제19 표적 핵산은 PBK 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제20 표적 핵산은 PRKD2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제21 표적 핵산은 KRT19 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제22 표적 핵산은 FLJ23436 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제23 표적 핵산은 NPHS2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제24 표적 핵산은 C3orf14 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제25 표적 핵산은 AGTR2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제26 표적 핵산은 HTR1F 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제27 표적 핵산은 KIF3B 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제28 표적 핵산은 DCN 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제29 표적 핵산은 STK22C 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제30 표적 핵산은 DKFZp566C0424 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제31 표적 핵산은 CNR1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제32 표적 핵산은 HOMER3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제33 표적 핵산은 GPR2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제34 표적 핵산은 FLJ12442 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제35 표적 핵산은 XLKD1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제36 표적 핵산은 CASKIN2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제37 표적 핵산은 COL5A2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제38 표적 핵산은 BRD3 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제39 표적 핵산은 ATP6V0A4 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제40 표적 핵산은 PRODH2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제41 표적 핵산은 EPHB2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제42 표적 핵산은 LYAR 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제43 표적 핵산은 COX6B 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제44 표적 핵산은 PRH1 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제45 표적 핵산은 LAPTM5 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제46 표적 핵산은 RPS6KA4 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제47 표적 핵산은 GCC2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제48 표적 핵산은 FGF2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제49 표적 핵산은 MMP14 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
제50 표적 핵산은 ERBB2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체이다.
1.2 신장암 관련 표적 폴리펩티드 (1)
본 발명의 조성물 또는 키트를 사용하여 신장암의 존재 및 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 신장암 환자 예후 예측을 위한, 및 신장암 전이 세포의 존재 또는 부재를 판정하기 위한 신장암 관련 마커로서의 표적 폴리펩티드에는 PABPN1, PINK1, TFF2, EIF3S9, MAX, MLL4, CACNB2, ZMYND11, BAT2, NRBP, MCM3AP, COL4A1, MKNK1, BBC3, FLJ10359, DPT, C10orf76, DIA1, PBK, PRKD2, KRT19, FLJ23436, NPHS2, C3orf14, AGTR2, HTR1F, KIF3B, DCN, STK22C, DKFZp566C0424, CNR1, HOMER3, GPR2, FLJ12442, XLKD1, CASKIN2, COL5A2, BRD3, ATP6V0A4, PRODH2, EPHB2, LYAR, COX6B, PRH1, LAPTM5, RPS6KA4, GCC2, FGF2, MMP14 및 ERBB2 유전자에 의해서 코딩되는 폴리펩티드, 예를 들면 서열 101 내지 150으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기서 폴리펩티드, 동족체, 변이체 및 유도체는 상기 정의와 같다. 바람직한 표적 폴리펩티드는 서열 101 내지 110, 112 내지 120, 122 내지 147로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 폴리펩티드이다.
본 발명에서 신장암 전이 예측 및/또는 신장암 환자 예후 예측의 표적이 되는 상기 폴리펩티드는 모두 대응하는 유전자 및 그 전사 산물의 발현량과 마찬가지로, 예후 양호의 신장암 환자 유래의 신장암 조직에 비하여 예후 불량의 신장암 환자 유래의 신장암 조직에서 그 발현량이 유의하게 변화(즉, 증가 또는 저하)하고 있는 것, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준이 예후 양호의 신장암 환자에 비하여 예후 불량의 신장암 환자에서 유의하게 변화(즉, 증가 또는 저하)하는 것에 특징이 있다.
1.3 신장암 관련 표적 폴리펩티드 (2)
본 발명의 조성물 또는 키트를 사용하여 신장암을 시험관 내에서 검출하기 위한 신장암 마커로서의 별도의 신장암 관련 표적 폴리펩티드는 서열 151 내지 197, 바람직하게는 서열 151, 153, 155 내지 160, 서열 161 내지 190으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편이다.
본 발명의 서열 151 내지 160, 191, 서열 161 내지 190, 192 내지 197의 폴리펩티드를 그 유전자명 및 단백질 번호(GenBank 등록명 및 등록번호) 및 이들의 특성과 동시에 각각 하기의 표 2, 표 3에 나타낸다. 이들 폴리펩티드는 신장암 환자 혈장 중에 특이적으로 검출되고, 건강한 정상인의 혈장에는 검출되지 않거나, 또는 검출할 수 있는 수준이 아니었다.
본 발명에서 신장암 검출을 위한 상기 표적 폴리펩티드는 모두 신장암 환자에서 혈액 등의 생체 시료 중 상기 폴리펩티드의 수준이 건강한 정상인과 비교하여 신장암에 이환한 피험자에게서 유의하게 또는 각별히 높은 것에 특징이 있다.
2. 신장암 진단용 프로브
본 발명에 따르면, 신장암의 존재 및/또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 또는 피험자의 기술 후의 예후를 예측하기 위한 프로브는 하기의 I군 및/또는 II군:
I군:
(a) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,
(b) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,
(d) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및
(e) 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편
으로 이루어지는 폴리뉴클레오티드,
II군:
(f) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 의해서 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열 101 내지 110, 112 내지 120, 122 내지 147로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체,
(g) 서열 151, 153, 155 내지 160으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체 및
(h) 서열 161 내지 190으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체
로 이루어지는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체로부터 선택된다.
상기한 프로브는 모두 상기 1.1절부터 1.3절에 기재된 신장암 관련 마커 중 어느 하나와 결합 가능한 것으로, 신장암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위해서 사용 가능하다. 예를 들면, 상기 I군 및 II군 (1)의 각 프로브에 의해서 신장암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측할 수 있다. 또한, 상기 II군 (g), (h)의 각 프로브에 의해서 신장암의 존재를 검출, 판정 또는 예측할 수 있다.
본 발명에서 핵산 프로브는 DNA 또는 RNA를 포함하고, 한편 항체 프로브는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 이들의 항체 단편, 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이적 항체, 단일쇄 항체 등을 포함한다.
본 발명자들은 금회 상기 I군 및/또는 II군에 나타낸 프로브가 신장암의 존재 및/또는 전이의 검출, 판정 또는 예측에 사용할 수 있다는 것을 처음으로 발견하였다.
3. 신장암 진단용 및/또는 신장암 예후 예측 또는 전이 예측용 조성물
3.1 핵산 조성물
본 발명의 조성물 또는 키트를 사용하여 신장암의 존재 및 전이를 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 신장암 환자 예후 예측을 위한, 및 신장암 전이 세포의 존재 또는 부재를 판정하기 위한 핵산 조성물은 상기 2절의 I군에 기재한 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하고, 신장암 예후 예측용 또는 신장암 전이 예측용 표적 핵산으로서의 인간 유래의 PABPN1, PINK1, TFF2, EIF3S9, MAX, MLL4, CACNB2, ZMYND11, BAT2, NRBP, MCM3AP, COL4A1, MKNK1, BBC3, FLJ10359, DPT, C10orf76, DIA1, PBK, PRKD2, KRT19, FLJ23436, NPHS2, C3orf14, AGTR2, HTR1F, KIF3B, DCN, STK22C, DKFZp566C0424, CNR1, HOMER3, GPR2, FLJ12442, XLKD1, CASKIN2, COL5A2, BRD3, ATP6V0A4, PRODH2, EPHB2, LYAR, COX6B, PRH1, LAPTM5, RPS6KA4, GCC2, FGF2, MMP14 및 ERBB2 유전자, 이들의 동족체, 이들의 전사 산물 또는 cDNA, 또는 이들의 변이체 또는 유도체의 존재, 발현 수준 또는 존재량을 정성적 및/또는 정량적으로 측정하는 것을 가능하게 한다. 상기한 표적 핵산은 예후 양호의 신장암 환자 유래의 신장암 조직에 비하여 예후 불량의 신장암 환자 유래의 신장암 조직에서 그 발현 수준이 유의하게 변화(즉, 증가 또는 저하)한다. 그렇기 때문에, 본 발명의 조성물은 예후 양호의 신장암 환자 유래의 신장암 조직과 예후 불량의 신장암 환자 유래의 신장암 조직에 대해서 표적 핵산의 발현 수준을 측정하고, 이들을 비교하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 조성물은 신장암에 이환한 환자의 생체 조직에서 서열 1 내지 50으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 상기 염기 서열에 상보적인 염기 서열로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 각각 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군 및 이들의 폴리뉴클레오티드군의 염기 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드군으로부터 선택된 하나 또는 다수의 폴리뉴클레오티드의 조합을 포함한다.
구체적으로는, 본 발명의 조성물은 이하의 하나 또는 다수의 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
(1) 서열 1 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(2) 서열 1 내지 50으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.
(3) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(4) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.
(5) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(6) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.
(7) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열의 각각과 상보적인 염기 서열로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(8) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열의 각각으로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(9) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(10) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.
(11) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(12) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.
(13) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열의 각각과 상보적인 염기 서열로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(14) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열의 각각으로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
상기 (1) 내지 (14)의 폴리뉴클레오티드의 단편은 각 폴리뉴클레오티드의 염기 서열에서, 예를 들면 연속하는 15 내지 서열의 전체 염기수, 15 내지 5000 염기, 15 내지 4500 염기, 15 내지 4000 염기, 15 내지 3500 염기, 15 내지 3000 염기, 15 내지 2500 염기, 15 내지 2000 염기, 15 내지 1500 염기, 15 내지 1000 염기, 15 내지 900 염기, 15 내지 800 염기, 15 내지 700 염기, 15 내지 600 염기, 15 내지 500 염기, 15 내지 400 염기, 15 내지 300 염기, 15 내지 250 염기, 15 내지 200 염기, 15 내지 150 염기, 15 내지 140 염기, 15 내지 130 염기, 15 내지 120 염기, 15 내지 110 염기, 15 내지 100 염기, 15 내지 90 염기, 15 내지 80 염기, 15 내지 70 염기, 15 내지 60 염기, 15 내지 50 염기, 15 내지 40 염기, 15 내지 30 염기 또는 15 내지 25 염기; 25 내지 서열의 전체 염기수, 25 내지 1000 염기, 25 내지 900 염기, 25 내지 800 염기, 25 내지 700 염기, 25 내지 600 염기, 25 내지 500 염기, 25 내지 400 염기, 25 내지 300 염기, 25 내지 250 염기, 25 내지 200 염기, 25 내지 150 염기, 25 내지 140 염기, 25 내지 130 염기, 25 내지 120 염기, 25 내지 110 염기, 25 내지 100 염기, 25 내지 90 염기, 25 내지 80 염기, 25 내지 70 염기, 25 내지 60 염기, 25 내지 50 염기 또는 25 내지 40 염기; 50 내지 서열의 전체 염기수, 50 내지 1000 염기, 50 내지 900 염기, 50 내지 800 염기, 50 내지 700 염기, 50 내지 600 염기, 50 내지 500 염기, 50 내지 400 염기, 50 내지 300 염기, 50 내지 250 염기, 50 내지 200 염기, 50 내지 150 염기, 50 내지 140 염기, 50 내지 130 염기, 50 내지 120 염기, 50 내지 110 염기, 50 내지 100 염기, 50 내지 90 염기, 50 내지 80 염기, 50 내지 70 염기 또는 50 내지 60 염기; 60 내지 서열의 전체 염기수, 60 내지 1000 염기, 60 내지 900 염기, 60 내지 800 염기, 60 내지 700 염기, 60 내지 600 염기, 60 내지 500 염기, 60 내지 400 염기, 60 내지 300 염기, 60 내지 250 염기, 60 내지 200 염기, 60 내지 150 염기, 60 내지 140 염기, 60 내지 130 염기, 60 내지 120 염기, 60 내지 110 염기, 60 내지 100 염기, 60 내지 90 염기, 60 내지 80 염기 또는 60 내지 70 염기 등의 범위의 염기수를 포함할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는 것으로 한다.
본 발명의 실시 형태에 의해 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 단편은 각각 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열, 또는 이들의 연속하는 15 염기 이상의 부분 서열을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에는, 예를 들면 이하의 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
(1) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(2) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(3) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(4) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(5) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에서, 각각 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(6) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 각각 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(7) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에서, 각각 서열 61, 71, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(8) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 각각 서열 61, 71, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
본 발명에서 사용되는 상기 폴리뉴클레오티드류 또는 그의 단편류는 모두 DNA이거나 RNA일 수도 있다.
본 발명의 조성물을 구성하는 폴리뉴클레오티드는 DNA 재조합 기술, PCR법, DNA/RNA 자동 합성기에 의한 방법 등의 일반적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
DNA 재조합 기술 및 PCR법은, 예를 들면 문헌[Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology], 문헌[John Willey & Sons, US(1993)]; 문헌[Sambrook 등, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, US(1989)] 등에 기재되는 기술을 사용할 수 있다.
인간 유래의 PABPN1, PINK1, TFF2, EIF3S9, MAX, MLL4, CACNB2, ZMYND11, BAT2, NRBP, MCM3AP, COL4A1, MKNK1, BBC3, FLJ10359, DPT, C10orf76, DIA1, PBK, PRKD2, KRT19, FLJ23436, NPHS2, C3orf14, AGTR2, HTR1F, KIF3B, DCN, STK22C, DKFZp566C0424, CNR1, HOMER3, GPR2, FLJ12442, XLKD1, CASKIN2, COL5A2, BRD3, ATP6V0A4, PRODH2, EPHB2, LYAR, COX6B, PRH1, LAPTM5, RPS6KA4, GCC2, FGF2, MMP14 및 ERBB2는 공지이고, 그 취득 방법도 알려져 있다. 이 때문에, 이들 유전자를 클로닝함으로써, 본 발명의 조성물로서의 폴리뉴클레오티드를 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 구성하는 폴리뉴클레오티드는 DNA 자동 합성 장치를 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이 합성에는 일반적으로 포스포아미다이트법이 사용되고, 이 방법에 의해서 약 100 염기까지의 1개쇄 DNA를 자동 합성할 수 있다. DNA 자동 합성 장치는, 예를 들면 폴리겐(Polygen)사, ABI사, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied BioSystems)사 등으로부터 시판되고 있다.
또는 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 cDNA 클로닝법에 의해서 제조할 수도 있다. 본 발명에서 표적인 상기 유전자가 발현되는 신장 조직 등의 생체 조직으로부터 추출한 전체 RNA를 올리고 dT 셀룰로오스칼럼으로 처리하여 얻어지는 폴리 A(+) RNA로부터 RT-PCR법에 의해서 cDNA 라이브러리를 제조하고, 이 라이브러리로부터 혼성화 스크리닝, 발현 스크리닝, 항체 스크리닝 등의 스크리닝에 의해서 목적으로 하는 cDNA 클론을 얻을 수 있다. 필요에 따라서, cDNA 클론을 PCR법에 의해서 증폭할 수도 있다. 프로브 또는 프라이머는 서열 1 내지 50에 표시되는 염기 서열에 기초하여 15 내지 100 염기의 연속하는 서열 중으로부터 선택하여 합성할 수 있다. cDNA 클로닝 기술은, 예를 들면 문헌[Sambrook, J. & Russel, D. 저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제1권 7.42 내지 7.45, 제2권 8.9 내지 8.17]에 기재되어 있다.
3.2 항체 조성물
본 발명의 조성물은 신장암 진단용 프로브로서, 상기 2절의 II군에 기재되는 항체, 그의 단편 또는 화학 수식 유도체를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 신장암을 갖는 피험자에게서의 신장암의 존재 및/또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위해서 유용하다. 여기서 전이의 예측은 피험자의 수술 후 예후의 양호, 불량의 예측에 유도할 수 있다.
(A) 본 발명의 항체 조성물의 제1 예는, 상기 II군 (1)에 기재되는 서열 101 내지 110, 112 내지 120, 122 내지 147로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 하나 또는 다수의 항체, 그의 단편, 또는 이들의 화학 수식 유도체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 조성물에는 서열 111, 121, 148 내지 150으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 하나 또는 다수의 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체를 더욱 포함할 수 있다. 이들 항체의 병용에 의해서 예후 예측을 위한 정밀도를 높일 수 있다.
즉, 본 발명에 의해 신장암 예후 예측용 또는 신장암 전이 마커로서의 PABPN1, PINK1, TFF2, EIF3S9, MAX, MLL4, CACNB2, ZMYND11, BAT2, NRBP, MCM3AP, COL4A1, MKNK1, BBC3, FLJ10359, DPT, C10orf76, DIA1, PBK, PRKD2, KRT19, FLJ23436, NPHS2, C3orf14, AGTR2, HTR1F, KIF3B, DCN, STK22C, DKFZp566C0424, CNR1, HOMER3, GPR2, FLJ12442, XLKD1, CASKIN2, COL5A2, BRD3, ATP6V0A4, PRODH2, EPHB2, LYAR, COX6B, PRH1, LAPTM5, RPS6KA4, GCC2, FGF2, MMP14 및 ERBB2 유전자에 의해서 코딩되는 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체를 검출하기 위해서 이들 폴리펩티드에 대한 항체를 하나 또는 다수, 바람직하게는 2 이상 조합하여 이용할 수 있다.
(B) 본 발명의 항체 조성물의 제2 예는, 상기 II군 (g), (h)에 각각 기재되는 서열 151 내지 160, 191, 서열 161 내지 190, 192 내지 197로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 하나 또는 다수의 항체, 그의 단편, 또는 이들의 화학 수식 유도체를 포함하는 조성물이다.
상기한 폴리펩티드는 표 1, 표 2 및 표 3에 기재된 유전자에 의해서 코딩되어 있다. 각 유전자의 염기 서열은 NCBI 홈페이지에 액세스함으로써, 표에 표시되는 유전자명으로부터 용이하게 입수 가능하다.
이들 폴리펩티드는 DNA 재조합 기술에 의해서 얻을 수 있다. 예를 들면, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 cDNA 클론을 발현 벡터에 조립하고, 상기 벡터에 의해서 형질 전환 또는 트랜스펙션된 원핵 또는 진핵 숙주 세포를 배양함으로써 상기 세포 또는 배양 상청으로부터 얻을 수 있다. 벡터 및 발현계는 노바겐(Novagen)사, 다까라 슈죠, 다이이찌 가가꾸 야꾸힝, 키아겐(Qiagen)사, 스트라타진(Stratagene)사, 프로메가(Promega)사, 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnositics)사, 인비트로겐(Invitrogen)사, 제네틱스 인스티튜트(Genetics Institute)사, 아머샨 바이오사이언스(Amersham Bioscience)사 등으로부터 입수 가능하다.
숙주 세포로는 세균 등의 원핵 세포(예를 들면 대장균, 고초균), 효모(예를 들면 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae)), 곤충 세포(예를 들면 Sf 세포), 포유 동물 세포(예를 들면 COS, CHO, BHK) 등을 사용할 수 있다.
벡터에는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 이외에 조절 엘리멘트, 예를 들면 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 시그널, 리보솜, 결합 부위, 복제 개시점, 터미네이터, 선택 마커 등을 포함할 수 있다. 또한 폴리펩티드의 정제를 용이하게 하기 위해서 표지 펩티드를 폴리펩티드의 C 말단 또는 N 말단에 붙인 융합 폴리펩티드일 수도 있다. 대표적인 표지 펩티드에는 6 내지 10 잔기의 히스티딘 리피트, FLAG, myc 펩티드, GFP 폴리펩티드 등을 들 수 있지만, 표지 펩티드는 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한 DNA 재조합 기술에 대해서는 [Sambrook, J. & Russel, D.(상기 문헌)]에 기재되어 있다.
표지 펩티드를 붙이지 않고 본 발명에 따른 폴리펩티드를 생산한 경우에는, 그 정제법으로서 예를 들면 한외 여과, 염석, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피 등에 의한 방법을 들 수 있다. 또한 이것 이외에 친화도 크로마토그래피, HPLC, 소수성 크로마토그래피, 등전점 크로마토그래피 등을 조합하는 방법일 수도 있다. 한편, 해당 단백질에 히스티딘 리피트, FLAG, myc, GFP라는 표지 펩티드를 붙이고 있는 경우에는, 일반적으로 이용되는 각각의 표지 펩티드에 알맞은 친화도-크로마토그래피에 의한 방법을 들 수 있다. 단리·정제가 용이한 발현 벡터를 구축할 수 있다. 특히 폴리펩티드와 표지 펩티드와의 융합 폴리펩티드의 형태로 발현하도록 발현 벡터를 구축하고, 유전자 공학적으로 해당 폴리펩티드를 제조하면 단리·정제도 용이하다.
본 발명에서의 상기 폴리펩티드의 변이체는 상기 정의와 같이 서열 101 내지 197로 표시되는 아미노산 서열 또는 그 부분 서열에서 1 이상, 바람직하게는 1 또는 수개의 아미노산의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 그 부분 서열과 약 80 % 이상, 약 85 % 이상, 바람직하게는 약 90 % 이상, 보다 바람직하게는 약 95 % 이상, 약 97 % 이상, 약 98 % 이상, 약 99 % 이상의 % 동일성을 나타내는 변이체이다. 이러한 변이체에는, 예를 들면 인간과 다른 포유 동물종의 호모로그, 인간의 다형성 변이나 스플라이스 변이에 기초하는 변이체 등의 천연 변이체가 포함된다.
본 발명에서의 상기 폴리펩티드 또는 변이체의 단편은 상기 폴리펩티드의 아미노산 서열의 적어도 5개, 적어도 7개, 적어도 10개, 적어도 15개, 바람직하게는 적어도 20개, 적어도 25개, 보다 바람직하게는 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 50개의 연속하는 아미노산 잔기로 이루어지고, 하나 또는 다수의 에피토프를 유지한다. 이러한 단편은 본 발명의 항체 또는 그의 단편과 면역 특이적으로 결합할 수 있는 것이다. 상기 폴리펩티드는 생체 내에 존재하는 프로테아제나 펩티다제 등의 효소에 의해서 절단되어 단편화되어 존재하는 것도 예상된다.
이와 같이 하여 얻어진 폴리펩티드를 인식하는 항체는 항체의 항원 결합 부위를 통해 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. 구체적으로는, 서열 101 내지 197의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 그의 단편, 그의 변이체폴리펩티드 또는 융합 폴리펩티드 등을 각각에 면역 반응성인 항체를 생산하기 위한 면역원으로서 사용하는 것이 가능하다.
보다 구체적으로는, 폴리펩티드, 단편, 변이체, 융합 폴리펩티드 등은 항체 형성을 인출하는 항원 결정기 또는 에피토프를 포함하지만, 이들 항원 결정기 또는 에피토프는 직쇄일 수도 있고, 보다 고차 구조(단속적)일 수도 있다. 또한, 상기항원 결정기 또는 에피토프는 해당 기술 분야에 알려지는 모든 에피토프 해석법, 예를 들면 파지 제시(phage display)법, 역면역유전학(reverse immunogenetics) 등에 의해서 동정할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드에 의해서 모든 양태의 항체가 유도된다. 상기 폴리펩티드의 전부 또는 일부 또는 에피토프가 단리되어 있으면, 관용적 기술을 이용하여 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체가 모두 제조 가능하다. 이를 위한 방법에는 예를 들면, 문헌[Kennet 등(감수), Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Ple num Press, New York, 1980]에 개시된 방법이 있다.
폴리클로날 항체는, 조류(예를 들면, 닭 등), 포유 동물(예를 들면, 토끼, 염소, 말, 양, 쥐 등) 등의 동물에게 본 발명에 따른 폴리펩티드를 면역함으로써 제조할 수 있다. 목적으로 하는 항체는 면역된 동물의 혈액으로부터 황산암모늄 분획, 이온 교환 크로마와 그래피, 친화도-크로마토그래피 등의 수법을 적절하게 조합하여 정제할 수 있다.
모노클로날 항체는 각 폴리펩티드에 특이적인 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 관용 기술에 의해서 마우스에서 생산하는 것을 포함하는 수법에 의해서 얻을 수 있다. 이러한 하이브리도마 세포주를 생산하기 위한 한가지 방법은 동물을 본 발명의 효소 폴리펩티드로 면역하고, 면역된 동물로부터 비장 세포를 채취하고, 상기 비장 세포를 골수종 세포주에 융합시키고, 그에 따라 하이브리도마 세포를 생성하고, 그리고 이 효소에 결합하는 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정하는 것을 포함한다. 모노클로날 항체는 관용 기술에 의해서 회수 가능하다.
본 발명의 항체로는 본 발명의 표적 폴리펩티드 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 모노클로날 항체나 폴리클로날 항체도 사용할 수 있지만, 모노클로날 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 별도의 항체에는 재조합 항체, 합성 효소, 다중 특이적 항체(예를 들면 이중 특이적 항체), 단일쇄 항체, 항체 단편 등이 포함된다. 그러한 항체의 예는, Fab, F(ab')2, scFv, Fv, dsFv 등이다. 또한, 본 발명의 항체의 글로블린 타입은 상기 특징을 갖는 한 특별히 한정되는 것은 아니고, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD 중 어느 하나일 수도 있다.
<모노클로날 항체의 제조>
(1) 면역 및 항체 생산 세포의 채취
표적 폴리펩티드를 포함하는 면역원을 포유 동물, 예를 들면 래트, 마우스(예를 들면 근교계 마우스의 Balb/c), 토끼 등에 투여한다. 면역원의 1회의 투여량은 면역 동물의 종류, 투여 경로 등에 의해 적절하게 결정되는 것이지만, 동물 1 마리당 약 50 내지 200 ㎍일 수 있다. 면역은 주로 피하, 복강 내에 면역원을 주입함으로써 행해진다. 또한, 면역의 간격은 특별히 한정되지 않으며, 첫회 면역 후, 수일에서 수주간 간격으로, 바람직하게는 1 내지 4주간 간격으로 2 내지 10회, 바람직하게는 3 내지 4회 추가 면역을 행한다. 첫회 면역 후, 면역 동물의 혈청 중 항체가의 측정을 ELISA(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay; 효소 결합 면역 흡착 측정)법 등에 의해 반복하여 행하고, 항체가가 평탄역에 도달했을 때는, 면역원을 정맥 내 또는 복강 내에 주사하여, 최종 면역으로 한다. 그리고 최종 면역 일로부터 2 내지 5일 후, 바람직하게는 3일 후에, 항체 생산 세포를 채취한다. 항체 생산 세포로는 비장 세포, 림프절 세포, 말초혈 세포 등을 들 수 있지만, 비장 세포 또는 국소 림프절 세포가 바람직하다.
(2) 세포 융합
각 표적 폴리펩티드에 특이적인 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 제조한다. 이러한 하이브리도마는 관용적 기술에 의해서 생산하고, 동정하는 것이 가능하다. 이러한 하이브리도마 세포주를 생산하기 위한 한가지 방법은 동물을 본 발명의 단백질로 면역하고, 면역된 동물로부터 비장 세포를 채취하여, 상기 비장 세포를 골수종 세포주에 융합시키고, 그에 따라 하이브리도마 세포를 생성하고, 그리고 이 효소에 결합하는 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정하는 것을 포함한다. 항체 생산 세포와 융합시키는 골수종 세포주로는 마우스 등의 동물의 일반적으로 입수 가능한 주화 세포를 사용할 수 있다. 사용하는 세포주로는 약제 선택성을 갖고, 미융합의 상태로는 HAT 선택 배지화(히포크산틴, 아미노푸테린, 티민을 포함함)에서 생존할 수 없고, 항체 생산 세포와 융합한 상태에서만 생존할 수 있는 성질을 갖는 것이 바람직하다. 또한 주화 세포는 면역 동물과 동종계의 동물에게 유래하는 것이 바람직하다. 골수종 세포주의 구체예로는 BALB/c 마우스 유래의 히포크산틴·구아닌·포스포리보실·전이라제(HGPRT) 결손 세포주인 P3X63-Ag. 8주(ATCC TIB9) 등을 들 수 있다.
이어서, 상기 골수종 세포주와 항체 생산 세포를 세포 융합시킨다. 세포 융합은 혈청을 포함하지 않는 DMEM, RPMI-1640 배지 등의 동물 세포 배양용 배지 중에서 항체 생산 세포와 골수종 세포주를 약 1:1 내지 20:1의 비율로 혼합하고, 세포 융합 촉진제의 존재하에서 융합 반응을 행한다. 세포 융합 촉진제로서 평균 분자량 1500 내지 4000 달톤의 폴리에틸렌글리콜 등을 약 10 내지 80 %의 농도로 사용할 수 있다. 또한 경우에 따라서는 융합 효율을 높이기 위해서, 디메틸술폭시드 등의 보조제를 병용할 수도 있다. 또한, 전기 자극(예를 들면 전기 천공)을 이용한 시판되고 있는 세포 융합 장치를 이용하여 항체 생산 세포와 골수종 세포주를 융합시킬 수도 있다.
(3) 하이브리도마의 선별 및 클로닝
세포 융합 처리 후 세포로부터 목적으로 하는 하이브리도마를 선별한다. 그 방법으로서 세포 현탁액을, 예를 들면 소태아 혈청 함유 RPMI-1640 배지 등으로 적당히 희석한 후, 마이크로타이터 플레이트 상에 200만개/웰 정도 감고, 각 웰에 선택 배지를 첨가하고, 이후 적당히 선택 배지를 교환하여 배양을 행한다. 배양 온도는 20 내지 40 ℃, 바람직하게는 약 37 ℃이다. 골수종 세포가 HGPRT 결손주 또는 티미딘퀴나제 결손주인 경우에는 히포크산틴·아미노프테린·티미딘을 포함하는 선택 배지(HAT 배지)를 이용함으로써, 항체 생산능을 갖는 세포와 골수종 세포주의 하이브리도마만을 선택적으로 배양하고, 증식시킬 수 있다. 그 결과, 선택 배지에서 배양 개시 후, 약 14일 전후에서 생육되는 세포를 하이브리도마로서 얻을 수 있다.
이어서, 증식된 하이브리도마의 배양 상청 중에, 목적으로 하는 항체의 존재 여부를 스크리닝한다. 하이브리도마의 스크리닝은 통상의 방법에 따르면 되고, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 하이브리도마로서 생육한 웰에 포함되는 배양 상청의 일부를 채취하고, 효소 면역 측정법(EIA: Enzyme Immuno Assay 및 ELISA), 방사 면역 측정법(RIA: Radio Immuno Assay) 등에 의해서 행할 수 있다. 융합 세포의 클로닝은 한계 희석법 등에 의해 행하고, 최종적으로 모노클로날 항체 생산 세포인 하이브리도마를 수립한다. 본 발명의 하이브리도마는 후술하는 바와 같이 RPMI-1640, DMEM 등의 기본 배지 중에서의 배양에서 안정적이고, 표적 폴리펩티드와 특이적으로 반응하는 모노클로날 항체를 생산, 분비하는 것이다.
(4) 항체의 회수
모노클로날 항체는 관용적 기술에 의해서 회수 가능하다. 즉 수립한 하이브리도마로부터 모노클로날 항체를 채취하는 방법으로서, 통상의 세포 배양법 또는 복수개 형성법 등을 채용할 수 있다. 세포 배양법에서는, 하이브리도마를 10 % 소태아 혈청 함유 RPMI-1640 배지, MEM 배지 또는 무혈청 배지 등의 동물 세포 배양 배지 중에서, 통상의 배양 조건(예를 들면 37 ℃, 5 % CO2 농도)으로 2 내지 10일간 배양하고, 그 배양 상청으로부터 항체를 취득한다. 복수개 형성법의 경우는 골수종 세포 유래의 포유 동물과 동종계 동물의 복강 내에 하이브리도마를 약 1000만개 투여하고, 하이브리도마를 대량으로 증식시킨다. 그리고 1 내지 2주간 후에 복수 또는 혈청을 채취한다.
상기 항체의 채취 방법에서 항체의 정제가 필요해지는 경우는 황산암모늄 염석법, 이온 교환 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피 등의 공지된 방법을 적당히 선택하거나, 또는 이들을 조합함으로써, 정제된 모노클로날 항체를 얻을 수 있다.
<폴리클로날 항체의 제조>
폴리클로날 항체를 제조하는 경우는 상기와 마찬가지로 토끼 등의 동물을 면역하고, 최종 면역일부터 6 내지 60일 후에 효소 면역 측정법(EIA 및 ELISA), 방사 면역 측정법(RIA) 등으로 항체가를 측정하고, 최대 항체가를 나타낸 날에 채혈하여 항혈청을 얻는다. 그 후에는 항혈청 중 폴리클로날 항체의 반응성을 ELISA법 등으로 측정한다.
<화학 수식 유도체>
본 발명의 항체 또는 그의 단편은 화학 수식된 유도체일 수도 있다. 예를 들면, 효소, 형광단, 방사성 동위원소 등의 라벨에 의한 표식화 유도체, 또는 아세틸화, 아실화, 알킬화, 인산화, 황산화, 글리코실화 유도체, 등의 화학 수식 유도체를 들 수 있다.
표지 물질로는, 효소 면역 측정법의 경우에는 퍼옥시다제(POD), 알칼리포스파타제, β-갈락토시다제, 우레아제, 카탈라제, 글루코스옥시다제, 락트산 탈수소 효소, 아밀라제 또는 비오틴-아비딘 복합체 등의 효소를, 형광 면역 측정법의 경우에는 플루오레세인이소티오시아네이트, 테트라메틸로다민이소티오시아네이트, 치환 로다민이소티오시아네이트, 디클로로트리아진이소티오시아네이트, 알렉사(Alexa) 또는 알렉사플루오로(AlexaFluoro) 등의 형광성 물질 또는 형광단을, 그리고 방사 면역 측정법의 경우에는 트리티움, 요오드(131I, 125I, 123I, 121I), 인(32P), 황(35S), 금속류(예를 들면 68Ga, 67Ga, 68Ge, 54Mn, 99Mo, 99Tc, 133Xe 등) 등의 방사성 동위원소를 사용할 수 있다. 또한, 발광 면역 측정법은 NADH-, FMNH2-, 루시퍼라제계, 루미놀-과산화수소-POD계, 아크리디늄에스테르계 또는 디옥세탄 화합물계 등의 발광성 분자, 발광 물질, 생물 발광 물질을 사용할 수 있다.
또한, 필요에 따라서 아비딘-비오틴계 또는 스트렙토아비딘-비오틴계를 이용하는 것도 가능하고, 이 경우 본 발명의 항체 또는 그의 단편에 예를 들면 비오틴을 결합할 수도 있다. 표지 물질과 항체와의 결합법은 효소 면역 측정법의 경우에는 글루타르알데히드법, 말레이미드법, 피리딜디술피드법 또는 과요오드산법 등의 공지된 방법을, 방사 면역 측정법의 경우에는 클로라민T법, 볼턴헌터법 등의 공지된 방법을 사용할 수 있다.
4. 신장암 진단용 및/또는 신장암 예후 예측 또는 전이 예측용 키트
4.1. 핵산 키트
본 발명은 또한 상기 2절의 I군에 기재되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 및/또는 그의 단편의 하나 또는 다수를 포함하는 신장암의 존재 또는 신장암의 전이 또는 예후 예측을 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 키트를 제공한다.
본 발명의 키트에는 이하에 기재하는 바와 같은 I군으로부터의 핵산 프로브를 함유시킬 수 있다. 이들 프로브의 각각은 단독으로 또는 조합하여 적당한 용기에 수납될 수 있다.
즉, 본 발명의 키트는 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 폴리뉴클레오티드의 단편을 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트에는 또한 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 폴리뉴클레오티드의 단편을 1개 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 키트에 포함할 수 있는 폴리뉴클레오티드 단편은, 예를 들면 하기의 (1) 내지 (5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 DNA이다:
(1) 서열 1 내지 10, 11, 12 내지 20, 21, 22 내지 47, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA.
(2) 서열 1 내지 10, 11, 12 내지 20, 21, 22 내지 47, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA.
(3) 서열 1 내지 10, 11, 12 내지 20, 21, 22 내지 47, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열에서 각각 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA.
(4) 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 DNA.
(5) 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 DNA.
바람직한 실시 형태로는, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편이다.
별도의 바람직한 실시 형태로는, 본 발명의 키트는 상기한 폴리뉴클레오티드에 추가로, 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 더욱 포함할 수 있다.
바람직한 실시 형태로는, 상기 단편은 15 이상, 바람직하게는 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 1 내지 10, 11, 12 내지 20, 21, 22 내지 47, 48 내지 50 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서, 각각 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
별도의 바람직한 실시 형태로는, 상기 단편이 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이다.
상기한 조합의 구체예는, 서열 1 및 2의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 3의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 4의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 5의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 6의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 7의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 8의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 9의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 10의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편, 서열 1 내지 11의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 12의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 13의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 14의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 15의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 16의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 17의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 18의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 19의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 20의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 21의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 22의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 23의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 24의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 25의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 26의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 27의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 28의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 29의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 30의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 31의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 32의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 33의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 34의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 35의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 36의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 37의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 38의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 39의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 40의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 41의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 42의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 43의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 44의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 45의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 46의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 47의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 48의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 49의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편, 서열 1 내지 50의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편이다.
별도의 보다 바람직한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 키트는 서열 51 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함할 수 있다.
별도의 조합의 구체예는 서열 1 내지 19, 48의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는(또는 이루어지는) 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편이다.
또 다른 조합의 구체예는, 서열 20 내지 47, 49 및 50의 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는(또는 이루어지는) 폴리뉴클레오티드 및/또는 그의 단편이다.
본 발명에서 상기한 폴리뉴클레오티드의 단편의 크기는 각 폴리뉴클레오티드의 염기 서열에서, 예를 들면 연속하는 15 내지 서열의 전체 염기수, 15 내지 5000 염기, 15 내지 4500 염기, 15 내지 4000 염기, 15 내지 3500 염기, 15 내지 3000 염기, 15 내지 2500 염기, 15 내지 2000 염기, 15 내지 1500 염기, 15 내지 1000 염기, 15 내지 900 염기, 15 내지 800 염기, 15 내지 700 염기, 15 내지 600 염기, 15 내지 500 염기, 15 내지 400 염기, 15 내지 300 염기, 15 내지 250 염기, 15 내지 200 염기, 15 내지 150 염기, 15 내지 140 염기, 15 내지 130 염기, 15 내지 120 염기, 15 내지 110 염기, 15 내지 100 염기, 15 내지 90 염기, 15 내지 80 염기, 15 내지 70 염기, 15 내지 60 염기, 15 내지 50 염기, 15 내지 40 염기, 15 내지 30 염기 또는 15 내지 25 염기; 25 내지 서열의 전체 염기수, 25 내지 1000 염기, 25 내지 900 염기, 25 내지 800 염기, 25 내지 700 염기, 25 내지 600 염기, 25 내지 500 염기, 25 내지 400 염기, 25 내지 300 염기, 25 내지 250 염기, 25 내지 200 염기, 25 내지 150 염기, 25 내지 140 염기, 25 내지 130 염기, 25 내지 120 염기, 25 내지 110 염기, 25 내지 100 염기, 25 내지 90 염기, 25 내지 80 염기, 25 내지 70 염기, 25 내지 60 염기, 25 내지 50 염기 또는 25 내지 40 염기; 50 내지 서열의 전체 염기수, 50 내지 1000 염기, 50 내지 900 염기, 50 내지 800 염기, 50 내지 700 염기, 50 내지 600 염기, 50 내지 500 염기, 50 내지 400 염기, 50 내지 300 염기, 50 내지 250 염기, 50 내지 200 염기, 50 내지 150 염기, 50 내지 140 염기, 50 내지 130 염기, 50 내지 120 염기, 50 내지 110 염기, 50 내지 100 염기, 50 내지 90 염기, 50 내지 80 염기, 50 내지 70 염기 또는 50 내지 60 염기; 60 내지 서열의 전체 염기수, 60 내지 1000 염기, 60 내지 900 염기, 60 내지 800 염기, 60 내지 700 염기, 60 내지 600 염기, 60 내지 500 염기, 60 내지 400 염기, 60 내지 300 염기, 60 내지 250 염기, 60 내지 200 염기, 60 내지 150 염기, 60 내지 140 염기, 60 내지 130 염기, 60 내지 120 염기, 60 내지 110 염기, 60 내지 100 염기, 60 내지 90 염기, 60 내지 80 염기 또는 60 내지 70 염기 등의 범위의 염기수이다.
본 발명의 키트를 구성하는 상기한 조합은 어디까지나 예시이고, 다른 여러가지 가능한 조합이 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 키트에는 상술한 본 발명에서의 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 추가로, 신장암의 검출 또는 신장암의 전이 예측 또는 예후 예측을 가능하게 하는 이미 알려진 또는 장래 발견될 폴리뉴클레오티드도 포함시킬 수 있다.
4.2. 항체
키트
본 발명은 또한, 상기 2절의 II군에 기재되는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체, 상기 3.2절에 기재되는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체 중 하나 또는 다수를 포함하는 신장암의 존재 또는 신장암의 전이 또는 예후 예측을 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 키트를 제공한다.
본 발명의 키트에는, 이하에 기재하는 바와 같은 II군 (f), (g) 및 (h)로부터의 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체 프로브를 함유시킬 수 있다. 이들 프로브의 각각은 단독으로 또는 조합하여 적당한 용기에 수납될 수 있다.
프로브의 조합의 예는 이하와 같다.
제1 예는, 신장암 예후 예측용 또는 신장암 전이 마커로서의 PABPN1, PINK1, TFF2, EIF3S9, MAX, MLL4, CACNB2, ZMYND11, BAT2, NRBP, MCM3AP, COL4A1, MKNK1, BBC3, FLJ10359, DPT, C10orf76, DIA1, PBK, PRKD2, KRT19, FLJ23436, NPHS2, C3orf14, AGTR2, HTR1F, KIF3B, DCN, STK22C, DKFZp566C0424, CNR1, HOMER3, GPR2, FLJ12442, XLKD1, CASKIN2, COL5A2, BRD3, ATP6V0A4, PRODH2, EPHB2, LYAR, COX6B, PRH1, LAPTM5, RPS6KA4, GCC2, FGF2, MMP14 및 ERBB2 유전자에 의해서 코딩되는 폴리펩티드, 이들의 동족체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체를 검출하기 위해서 이들 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 대한 항체를 하나 또는 다수, 바람직하게는 2 이상 조합하여 포함한다.
구체적으로는 키트에 포함되는 프로브는 서열 101 내지 110, 112 내지 120, 122 내지 147로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 하나 또는 다수의 항체, 그의 단편, 또는 이들의 화학 수식 유도체이다.
이 키트에는 또한 서열 111, 121, 148 내지 150으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체를 포함할 수 있다. 병용에 의해 전이의 예측 또는 수술 후 예후의 예측을 위한 정밀도를 높일 수 있다.
제2 예는, 신장암 마커로서의 상기 II군 (g), (h) 각각에 기재되는 서열 151, 153, 155 내지 160, 서열 161 내지 190으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 하나 또는 다수의 항체, 그의 단편, 또는 이들의 화학 수식 유도체이다.
이 키트에는 또한 서열 152, 154, 191, 192 내지 197로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 항체, 그의 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체를 포함할 수 있다. 병용에 의해 신장암 검출을 위한 정밀도를 높일 수 있다.
본 발명의 키트에 포함되는 항체는 개별적으로 또는 혼합물의 형태로 존재하거나, 또는 고상 담체에 결합되어 있거나 또는 유리의 형태일 수도 있다. 또한 본 발명의 키트는 표지 이차 항체, 담체, 세정 버퍼, 시료 희석액, 효소 기질, 반응 정지액, 정제된 표준 물질로서의 마커(표적) 폴리펩티드, 사용 설명서 등을 포함할 수 있다.
5. DNA 칩
본 발명은 추가로 상기한 3절 및 4절에 기재되는 바와 같은 본 발명의 조성물 및/또는 키트에 포함되는 것과 동일한 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 그의 단편을 단독으로 또는 조합하여, 바람직하게는 조합하여 신장암의 검출 또는 신장암의 예후 예측 또는 전이 예측을 위한 DNA 칩을 제공한다.
DNA 칩의 기판으로는 DNA를 고상화할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없고, 슬라이드 유리, 실리콘제 칩, 중합체제 칩 및 나일론 멤브레인 등을 예시할 수 있다. 또한 이들 기판에는 폴리 L 리신코팅이나 아미노기, 카르복실기 등의 관능기 도입 등의 표면 처리가 되어 있을 수도 있다.
또한 고상화법에 대해서는 일반적으로 이용되는 방법이면 특별히 제한은 없고, 스퍼터 또는 어레이어라 불리는 고밀도 분주기를 이용하여 DNA를 스폿하는 방법이나, 노즐보다 미소한 액적을 압전 소자 등에 의해 분사하는 장치(잉크젯)를 이용하여 DNA를 기판에 분무하는 방법, 또는 기판 상에서 차례로 뉴클레오티드 합성을 행하는 방법을 예시할 수 있다. 고밀도 분주기를 이용하는 경우에는, 예를 들면 다수개의 웰을 갖는 플레이트의 각각의 웰에 다른 유전자 용액을 넣고, 이 용액을 핀(바늘)으로 들어 올려 기판 상에 순서대로 스폿하는 것에 의한다. 잉크젯법에서는 노즐로부터 유전자를 분사하고, 기판 상에 고속도로 유전자를 정렬 배치하는 것에 의한다. 기판 상에서의 DNA 합성은 기판 상에 결합한 염기를 광에 의해서 이탈하는 관능기로 보호하고, 마스크를 이용함으로써 특정 부위의 염기에만 광을 조사하여 관능기를 이탈시킨다. 그 후, 염기를 반응액에 첨가하여, 기판 상의 염기와 커플링시키는 공정을 반복함으로써 행해진다.
고상화될 수 있는 폴리뉴클레오티드는 상술한 본 발명의 모든 폴리뉴클레오티드이다.
예를 들면, 이러한 폴리뉴클레오티드는 이하의 하나 또는 다수의 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
(1) 서열 1 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(2) 서열 1 내지 50으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.
(3) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 아직은 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(4) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(5) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(6) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.
(7) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열의 각각과 상보적인 염기 서열로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(8) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열의 각각으로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(9) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(10) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(11) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드군, 이들의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(12) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군.
(13) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열의 각각과 상보적인 염기 서열로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(14) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열의 각각으로 이루어지는 DNA와 엄격한 조건으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드군, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 이들의 단편.
(15) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(16) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(17) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열의 각각에서 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(18) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열의 각각에서 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(19) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에서, 각각 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(20) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 각각 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(21) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에서, 각각 서열 61, 71, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(22) 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열에서 각각 서열 61, 71, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하고, 또한 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
바람직한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 키트는 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함할 수 있다.
본 발명에서 고상화되는 폴리뉴클레오티드는 게놈 DNA, cDNA, RNA, 합성 DNA, 합성 RNA 중 어느 것일 수도 있고, 1개쇄이거나 또는 2개쇄일 수도 있다.
표적 유전자, RNA 또는 cDNA의 발현 수준을 검출, 측정할 수 있는 DNA 칩의 예로는, 아피메트릭스(Affymetrix)사의 진칩 인간 게놈(GeneChip Human Genome) U133 플러스(Plus) 2.0 어레이(Array), 아질런트(Agilent)사의 전체 인간 게놈 올리고 마이크로어레이(Whole human genome oligo microarray), 다까라 바이오사의 인텔리진(IntelliGene)(등록상표) HS 인간 발현(Human Expression) CHIP, 요철 구조를 갖는 폴리메틸메타크릴레이트제 DNA 칩 기판(일본 특허 공개 제2004-264289) 등을 들 수 있다.
DNA 마이크로 어레이의 제조에 대해서, 예를 들면 미리 제조한 프로브를 고상 표면에 고정화하는 방법을 사용할 수 있다. 미리 제조한 폴리뉴클레오티드프로브를 고상 표면에 고정화하는 방법에서는, 관능기를 도입한 폴리뉴클레오티드를 합성하고, 표면 처리한 고상 담체 표면에 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 점착하고, 공유 결합시킨다(예를 들면, 문헌[J. B. Lamture 외, Nucleic. Acids. Research, 1994년, 제22권, p.2121-2125], 문헌[Z. Guo 외, Nucleic. Acids. Research, 1994년, 제22권, p.5456-5465]). 폴리뉴클레오티드는 일반적으로는 표면 처리한 고상 담체에 스페이서나 크로스 링커를 통해 공유 결합된다. 유리(glass) 표면에 폴리아크릴아미드겔의 미소편을 정렬시키고, 거기에 합성 폴리뉴클레오티드를 공유 결합시키는 방법도 알려져 있다(G. Yershov 외, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 1996년, 제94권, p.4913). 또한, 실리카 마이크로 어레이 상에 미소 전극의 어레이를 제조하고, 전극 상에는 스트렙토아비딘을 포함하는 아가로스의 침투층을 설치하여 반응 부위로 하고, 이 부위를 플러스로 하전시킴으로써 비오틴화 폴리크레오티드를 고정하고, 부위의 하전을 제어함으로써, 고속으로 엄밀한 혼성화를 가능하게 하는 방법도 알려져 있다(R. G. Sosnowski 등, Proceedings of the National Academic Sciences U.S.A., 1997년, 제94권, p.1119-1123).
6. 신장암의 존재의 검출·측정법 및/또는 신장암의 예후 또는 전이 예측법
본 발명은 본 발명의 조성물, 키트, DNA 칩, 또는 이들의 조합을 이용하여, 피험자 유래의 신장암 세포 생체 시료에서의 표적 핵산의 발현 수준을 예후 불량의 신장암 환자 모집단 유래의 신장암 세포에서의 표적 핵산의 발현 수준 및/또는 예후 양호의 환자 모집단 유래의 신장암 세포에서의 표적 핵산의 발현 수준과 비교함으로써 피험자의 예후 및/또는 신장암의 전이의 유무를 시험관 내에서 예측하는 방법이며, 상기 표적 핵산이 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 의해서 검출 가능한 것이고, 또한 피험자 유래의 상기 표적 핵산의 발현 수준이 예후 양호의 신장암 환자 모집단의 발현 수준 및/또는 예후 불량의 환자 모집단의 발현 수준으로부터 변화가 인정되는 경우, 각각 피험자의 예후가 나쁘거나, 또는 피험자의 예후가 좋으면 결정하고/거나 신장암의 전이가 있거나, 또는 신장암의 전이가 없으면 결정하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩의 피험자 유래의 검체 시료 중 전이가 예상되는 신장암 세포의 시험관 내 검출을 위한 사용을 제공한다.
본 발명의 상기 방법에서 조성물, 키트 또는 DNA 칩은 상술한 바와 같은 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편을 단독으로 또는 모든 가능한 조합으로 포함하는 것이 사용된다.
본 발명의 신장암 전이의 예측, 검출 또는 (유전자)진단 및/또는 신장암 환자 예후 예측에서 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편은 프라이머로서 또는 검출 프로브(탐색자)로서 사용할 수 있다. 프라이머로서 이용하는 경우에는, 통상 15 내지 50 염기, 바람직하게는 15 내지 30 염기, 보다 바람직하게는 18 내지 25 염기의 염기 길이를 갖는 것을 예시할 수 있다. 또한 검출 프로브로서 이용하는 경우에는, 예를 들면 15 염기 내지 전체 서열의 염기수, 바람직하게는 25 내지 1000 염기, 보다 바람직하게는 25 내지 100 염기의 염기 길이를 갖는 것을 예시할 수 있지만, 이 범위로 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물 또는 키트에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편은 노던 블로팅법, RT-PCR법, 계내 혼성화법, 서던 혼성화 등의 특정 유전자를 특이적으로 검출하는 공지된 방법에서, 정법에 따라서 프라이머 또는 프로브로서 이용할 수 있다. 측정 대상 시료로는 사용하는 검출 방법의 종류에 따라서 피험자의 신장 조직 또는 신장암 세포의 존재가 의심되는 생체 조직의 일부 또는 전부를 생검 등으로 채취하거나, 또는 수술에 의해서 적출한 생체 조직으로부터 회수한다. 또한 거기에서 통상법에 따라서 제조한 전체 RNA를 이용할 수도 있고, 또한 상기 RNA를 바탕으로 하여 제조되는 cDNA, 폴리 A(+)RNA를 포함하는 각종 폴리뉴클레오티드를 이용할 수도 있다.
또는 생체 조직에서의 본 발명의 유전자, RNA, cDNA 등의 핵산의 발현량은 DNA 칩(DNA 매크로어레이를 포함함)을 이용하여 검출 또는 정량할 수 있다. 이 경우, 본 발명의 조성물 또는 키트는 DNA 어레이의 프로브로서 사용할 수 있다(예를 들면, 아피메트릭스사의 인간 게놈 U133 플러스 2.0 어레이에서는 25 염기의 길이의 폴리뉴클레오티드프로브가 이용됨). 이러한 DNA 어레이를 생체 조직으로부터 채취한 RNA를 바탕으로 제조되는 표지 DNA 또는 RNA와 혼성화시키고, 상기 혼성화에 의해서 형성된 상기 프로브와 표지 DNA 또는 RNA와의 복합체를 상기 표지 DNA 또는 RNA의 표지를 지표로서 검출함으로써, 생체 조직 중에서의 본 발명에 의한 신장암 전이 및/또는 신장암 환자 예후 예측 관련 유전자의 발현의 유무, 또는 발현 수준(발현량)을 평가할 수 있다. 본 발명의 방법에서는, DNA 칩을 바람직하게 사용할 수 있지만, 이는 하나의 생체 시료에 대해서 동시에 복수개 유전자의 발현의 유무 또는 발현 수준의 평가가 가능하다.
본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩은 신장암 환자 예후 예측 및/또는 전이의 예측, 판정 또는 검출(이환의 유무나 이환의 정도의 진단)을 위해 유용하다. 구체적으로는, 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 사용한 신장암 환자 예후 예측 및/또는 전이 예측은 피험자의 신장암 세포의 존재하는 생체 조직에 대해서 상기 진단용 조성물로 검출되는 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 행할 수 있다. 이 경우, 유전자 발현 수준에는 발현의 유무뿐만 아니라, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포의 존재하는 생체 조직과 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포의 존재하는 생체 조직의 양자 모두 발현이 있는 경우에도, 양자 사이의 발현량을 비교했을 때의 차가 검정상 유의(p값<0.05)한 경우가 포함된다. 예를 들면 PABPN1 유전자는 예후 불량의 환자 유래의 신장암으로 발현 유도/감소를 나타내기 때문에, 예후 불량의 피험자의 신장암 조직으로는 발현 증가/감소하고 있고, 상기 발현량과 정상 조직의 발현량과 비교하여 검정을 행했을 때에 그 차가 유의이면 피험자에 대해서 신장암의 전이가 의심되고, 또한 예후 불량으로 예측된다.
본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용한 신장암(세포)의 검출 방법은 피험자의 생체 조직의 일부 또는 전부를 생체 검사 등으로 채취하거나, 또는 수술에 의해서 적출한 생체 조직으로부터 회수하고, 거기에 포함되는 유전자를 본 발명의 폴리뉴클레오티드군으로부터 선택된 단수 또는 복수개의 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편을 이용하여 검출하고, 그 유전자 발현량을 측정함으로써, 신장암의 전이의 예측, 전이의 유무 또는 그 정도를 진단하는 것 및/또는 신장암 환자의 예후를 예측하는 것을 포함한다. 또한 본 발명의 신장암 전이의 예측 방법은, 예를 들면 신장암 환자에게서 상기 질환의 개선을 위해 치료약을 투여한 경우의 상기 질환의 개선의 유무 또는 그 정도를 검출, 판정 또는 진단할 수도 있다.
본 발명의 방법은, 예를 들면 이하의 (a), (b) 및 (c)의 공정:
(a) 피험자 유래의 검체 시료를 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩의 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 공정,
(b) 생체 시료 중 표적 핵산의 발현 수준을 상기 폴리뉴클레오티드를 프로브로서 이용하여 측정하는 공정,
(c) (b)의 결과를 바탕으로 신장암 환자의 예후를 예측하는 공정 및/또는 상기 검체 시료 중 전이가 예상된 신장암(세포)의 존재 또는 부재를 판정하는 공정을 포함할 수 있다.
본 발명 방법에서 이용되는 생체 시료로는 피험자의 생체 조직, 예를 들면 신장 조직 및 그 주변 조직, 신장암의 전이가 의심되는 조직 등으로부터 제조되는 시료를 들 수 있다. 구체적으로는 상기 조직으로부터 제조되는 RNA 함유 시료, 또는 그것으로부터 추가로 제조되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 시료는 피험자의 생체 조직의 일부 또는 전부를 생체 검사 등으로 채취하거나, 또는 수술에 의해서 적출한 생체 조직으로부터 회수하고, 거기에서 통상법에 따라서 제조할 수 있다.
여기서 피험자란, 포유 동물, 예를 들면 비한정적으로 인간, 원숭이, 마우스, 래트 등을 가리키고, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 방법은 측정 대상으로서 이용하는 생체 시료의 종류에 따라서 공정을 변경할 수 있다.
측정 대상물로서 RNA를 이용하는 경우, 신장암(세포)의 검출은, 예를 들면 하기의 공정 (a), (b) 및 (c):
(a) 피험자의 생체 시료로부터 제조된 RNA 또는 그것으로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드(cDNA)를 본 발명의 조성물, 키트 또는 DNA 칩의 폴리뉴클레오티드와 결합시키는 공정,
(b) 상기 폴리뉴클레오티드에 결합한 생체 시료 유래의 RNA 또는 상기 RNA에서 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드를 상기 폴리뉴클레오티드를 프로브로서 이용하여 측정하는 공정,
(c) 상기 (b)의 측정 결과에 기초하여 예후 불량의 환자 유래의 신장암(세포)의 존재 또는 부재를 판정하는 공정
을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해서 전이가 있는 신장암(세포)을 검출, 판정 또는 진단하기 위해서, 예를 들면 여러 가지 혼성화법을 사용할 수 있다. 이러한 혼성화법에는, 예를 들면 노던 블로팅법, 서던 블로팅법, 정량 RT-PCR법, DNA 칩 해석법, 계내 혼성화법, 서던 혼성화법, 등을 사용할 수 있다.
노던 블로팅법을 이용하는 경우는, 본 발명의 진단용 조성물을 프로브로서 이용함으로써, RNA 중 각 유전자 발현의 유무나 그 발현 수준을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 진단용 조성물(상보쇄)을 방사성 동위원소(32P, 33P, 35S 등)나 형광 물질 등으로 표지하고, 그것을 통상법에 따라서 나일론 멤브레인 등에 전이한 피검자의 생체 조직 유래의 RNA와 혼성화시킨 후, 형성된 진단용 조성물(DNA)과 RNA와의 이중쇄를 진단용 조성물의 표지물(방사성 동위원소 또는 형광 물질)에서 유래하는 시그널을 방사선 검출기(BAS-1800II, 후지 샤싱 필름 가부시끼가이샤 등을 예시할 수 있음) 또는 형광 검출기(STORM860, 아머샨 바이오사이언스(Amersham Bioscience)사 등을 예시할 수 있음)로 검출, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
정량 RT-PCR법을 이용하는 경우에는, 본 발명의 상기 진단용 조성물을 프라이머로서 이용함으로써, RNA 중 유전자 발현의 유무나 그 발현 수준을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는, 피검자의 생체 조직 유래의 RNA에서 통상법에 따라서 cDNA를 제조하고, 이것을 주형으로서 표적의 각 유전자의 영역이 증폭할 수 있도록 본 발명의 진단용 조성물로부터 제조한 1쌍의 프라이머(상기 cDNA에 결합하는 플러스쇄와 역쇄로 이루어짐)를 cDNA와 혼성화시켜 통상법에 의해 PCR법을 행하고, 얻어진 2개쇄 DNA를 검출하는 방법을 예시할 수 있다. 또한, 2개쇄 DNA의 검출법으로는, 상기 PCR을 미리 방사성 동위원소나 형광 물질로 표식한 프라이머를 이용하여 행하는 방법, PCR 산물을 아가로스겔로 전기 영동하여, 에티듐브로마이드 등으로 2개쇄 DNA를 염색하여 검출하는 방법, 생산된 2개쇄 DNA를 통상법에 따라서 나일론 멤브레인 등에 전이시켜 표지한 진단용 조성물을 프로브로서 이것과 혼성화시켜 검출하는 방법을 취할 수 있다.
DNA 어레이 해석을 이용하는 경우는, 본 발명의 상기 진단용 조성물을 DNA 프로브(1개쇄 또는 2개쇄)로서 기판에 접착한 DNA 칩을 이용한다. 유전자군을 기판에 고상화한 것에는, 일반적으로 DNA 칩 및 DNA 어레이라는 명칭이 있고, DNA 어레이에는 DNA 매크로어레이와 DNA 마이크로어레이가 포함되지만, 본 명세서에서는 DNA 칩이라는 경우, 상기 DNA 어레이를 포함한다.
혼성화 조건은 한정되지 않지만, 예를 들면 30 ℃ 내지 50 ℃에서 3 내지 4×SSC, 0.1 내지 0.5 % SDS 중에서 1 내지 24 시간의 혼성화, 보다 바람직하게는 40 ℃ 내지 45 ℃에서, 3.4×SSC, 0.3 % SDS 중에서 1 내지 24 시간의 혼성화, 그리고 그 후의 세정을 포함한다. 세정 조건으로는, 예를 들면 2×SSC와 0.1 % SDS를 포함하는 용액 및 1×SSC 용액, 0.2×SSC 용액에 의한 실온에서의 연속한 세정 등의 조건을 들 수 있다. 여기서 1×SSC는 150 mM 염화나트륨 및 15 mM 시트르산나트륨을 포함하는 수용액(pH 7.2)이다. 상보쇄는 이러한 조건으로 세정하여도 대상으로 하는 플러스쇄와 혼성화 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 이러한 상보쇄로서, 대상의 플러스쇄의 염기 서열과 완전히 상보적인 관계에 있는 염기 서열로 이루어지는 쇄 및 상기 쇄와 적어도 80 %의 상동성을 갖는 염기 서열로 이루어지는 쇄를 예시할 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 키트의 폴리뉴클레오티드 단편을 프라이머로서 PCR을 실시할 때의 엄격한 혼성화 조건의 예로는, 예를 들면 10 mM Tris-HCl(pH 8.3), 50 mM KCL, 1 내지 2 mM MgCl2 등의 조성의 PCR 버퍼를 이용하여, 해당 프라이머의 서열로부터 계산된 Tm-5 내지 10 ℃에서 15 초 내지 1 분 정도 처리하는 것 등을 들 수 있다. 이러한 Tm의 계산 방법으로서 Tm=2×(아데닌 잔기수+티민 잔기수)+4×(구아닌 잔기수+시토신 잔기수) 등을 들 수 있다.
이들 혼성화에서의 "엄격한 조건"의 다른 예에 대해서는, 예를 들면 문헌[Sambrook, J. & Russel, D. 저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제1권 7.42 내지 7.45, 제2권 8.9 내지 8.17] 등에 기재되어 있고, 본 발명에서 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 I군 및/또는 II군의 하나 또는 다수의 프로브, 또는 본 발명의 조성물, 키트, DNA칩, 또는 이들의 조합을 이용하여, 피험자 유래의 검체 시료 중 표적 핵산 또는 유전자의 발현량을 측정하고, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 조직과 예후 불량의 환자 유래의 신장암 조직의 유전자 발현량을 공시(시험 샘플)한 서포트 벡터머신(SVM)을 판별식으로서, 신장암 환자의 예후를 예측하는 방법, 및/또는 검체 시료 중에 전이가 예상되는 신장암 세포가 포함되지 않는 것 및/또는 포함되는 것을 판정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 실시 형태에 의해 본 발명의 방법은
(1) 본 발명의 조성물, 키트, DNA칩, 또는 이들의 조합을 이용하고, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직 또는 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직인 것이 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중 표적 핵산의 발현량(발현 수준이라고도 함)을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정,
(2) 상기 제1 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현량의 측정값을 공시한 판별식(서포트 벡터 머신)을 제조하는 제2 공정,
(3) 피험자의 생체 유래의 검체 시료 중 상기 표적 핵산의 발현량을 제1 공정과 마찬가지로 시험관 내에서 측정하는 제3 공정,
(4) 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 아세트산의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 신장암 환자의 예후를 예측하고/거나 검체 시료 중에 전이가 예상되는 신장암 세포가 포함되지 않는 것 및/또는 전이가 예상되는 신장암 세포가 포함되는 것을 판정하는 제4 공정
을 포함하고, 여기서 상기 표적 핵산이 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 의해서 검출 가능한 것이다.
또는 본 발명의 방법은, 예를 들면 하기의 공정 (a), (b) 및 (c):
(a) 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직 또는 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직인 것이 이미 알려진 생체 시료 중 표적 유전자의 발현량을 본 발명에 의한 진단(검출)용 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용하여 측정하는 공정,
(b) (a)에서 측정된 발현량의 측정값을 하기의 수학식 1 내지 수학식 5의 식에 대입하여 SVM이라 불리는 판별식을 제조하는 공정,
(c) 피험자 유래의 검체 시료 중 상기 표적 유전자의 발현량을 본 발명에 의한 진단(검출)용 조성물, 키트 또는 DNA 칩을 이용하여 측정하고, (b)에서 제조한 판별식에 이들을 대입하여 얻어진 결과에 기초하여 신장암 환자의 예후를 예측하고/거나 상기 검체 시료 중에 전이가 있는 신장암 세포의 포함 여부를 판정하는 공정을 포함할 수 있다.
SVM이란 2 클래스의 분류 문제를 해결하기 위해서 만들어진 1995년에 AT&T의 V. Vapnik(The Nature of Statistical Leaning Theory, Springer, 1995년 발행)에 의해서 통계적 학습 이론의 틀로 제안된 학습 기계이다. SVM은 선형의 식별기이지만, 후술하는 커넬을 조합함으로써 비선형 문제를 취급할 수 있다. 상이한 클래스의 시험 샘플에 대해서 이들을 식별하는 다수개의 초평면 중, 그 초평면과 시험 샘플과의 최소 거리가 최대가 되는 초평면을 식별면으로 함으로써, 새롭게 주어지는 테스트샘플이 어떤 클래스에 속하는가를 가장 정확하게 식별할 수 있다.
SVM에서는 선형 문제밖에 취급할 수 없지만, 본질적으로 비선형인 문제에 대응하기 위한 방법으로서, 특징 벡터를 고차원으로 비선형 변환하고, 그 공간에서 선형의 식별을 행하는 방법이 알려져 있다. 이와 같이 하면, 원래의 공간에서 비선형모델을 이용하고 있는 것과 등가가 된다. 그러나 고차원에의 사상(맵핑)을 행하면 방대한 계산량이 필요해지고, 일반화 능력도 감소한다. SVM에서는 식별 함수가 입력 패턴의 내적(內積)에만 의존한 형태가 되고 있고, 내적을 계산할 수 있으면 최적인 식별 함수를 구성하는 것이 가능하다. 비선형으로 사상한 공간에서의 두가지 요소의 내적이 각각의 원래의 공간에서의 입력만으로 표현되는 식의 것을 커넬(Kernel)이라 부르고, 고차원으로 사상하면서 실제로는 사상된 공간에서의 특징의 계산을 피하여 커넬의 계산만으로 최적인 식별 함수, 즉 판별식을 구성할 수 있다("통계 과학의 프론티어 6 패턴 인식과 학습의 통계학" p.107-138, 아소 히데끼, 쯔다 고지, 무라타 노보루 저, 이와나미 서점, 도쿄, 일본, 2003년 4월 11일 발행).
본 발명의 방법으로 사용 가능한 판별식의 산출예를 이하에 나타낸다.
SVM을 결정하기 위해서는 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직 또는 예후 불량의 환자 유래의 신장암 조직인 것이 이미 알려진 생체 시료 중 표적 유전자의 발현량을 공시(시험 샘플)로서 준비하고, 이하의 절차에 의해서 식별 함수의 상수를 결정할 수 있다.
시험 샘플 xi는 (+, -)로 등급 분류되는, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직 또는 예후 불량의 환자 유래의 신장암 조직 중 어느 하나에 속해 있는 것으로 한다. 이들 시험 샘플이 초평면에 의해서 선형 분리할 수 있을 때, 식별 함수는 예를 들면 다음식이 된다.
(식 중, w는 가중 계수, b는 바이어스 상수, x는 샘플의 변수를 나타냄)
단, 이 함수에는 제약 조건
(식 중, T는 내적, y는 샘플의 클래스, ζ는 슬랙 변수를 나타냄)
이 있기 때문에, 라그랑(Lagrange)의 미정 승수법을 이용함으로써 라그랑 승수 α를 이용한 이하의 최적화 문제에 귀착한다.
여기서
(식 중, C는 실험에 의해 결정되는 제한 조건 파라미터를 나타냄)
이 문제를 풀면 최종적으로,
가 얻어지고, 식별 함수를 일의적으로 얻을 수 있다. 이 함수에 새롭게 주어지는 검체 시료(전이가 특정 신장암 세포를 포함하는지의 미지의 조직의 발현 유전자량)에 관한 x를 대입함으로써, f(x)를 등급 분류(즉, + 또는 -)할 수 있고, 검체 시료가 어느 하나의 등급(즉, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직군 또는 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직군)에 속하는지를 식별한다.
이상에서 나타낸 바와 같이, 미지 시료의 등급 분류를 행하기 위한 SVM에 의한 판정식의 작성에는 2군의 공시(시험 샘플)가 필요해진다. 이 시험 샘플은 예를 들면 본 발명의 경우, "예후 양호의 환자 유래의 신장암 환자 유래의 신장암 조직으로부터 얻어진 발현 유전자(유전자 x1, x2, … xi, … xn)"의 각 환자에 대응한 세트 및 "예후 불량의 환자 유래의 신장암 환자 유래의 신장암 조직으로부터 얻어진 발현 유전자(유전자 x1, x2, … xi, … xn)"의 각 환자에 대응한 세트의 2군이다. 이들 세트에 대해서 각각 측정되는 발현 유전자수(n)는 실험의 디자인에 의해서 다양하지만, 개별적으로 유전자에 대해서는 어떠한 실험에서도 2군 사이에서 크게 차가 있는 경우와, 비교적 차가 적거나, 또는 차가 없는 경우가 관찰된다. SVM에 의한 판별식의 정밀도를 높이기 위해서는 시험 샘플이 되는 2군에 명확한 차가 있는 것이 조건이 되기 때문에, 유전자 세트 중으로부터 2군 사이에서 발현량에 차가 있는 유전자만을 추출하여 이용하는 것이 필요하다.
이와 같이, 2군 사이에서 차가 있는 유전자를 추출하는 방법으로는, 평균값의 차를 검출하는 파라미터식 해석인 t-검정, 비-파라미터식 해석인 만-휘트니(Mann-Whitney)의 U 검정 등을 이용할 수 있다. 또는 생존 분석법을 이용하는 방법으로서, 카플란-마이어법에 의한 생존 곡선의 플로팅을 로그-랭크(Log-rank) 검정이나 윌콕손(Wilcoxon) 검정으로 해석하는 방법 등이 있다. 또한 생존 곡선을 회귀모델로서 취급, 콕스(Cox) 비례 해져드 모델로 해석하는 방법은, 어떤 변수가 생존에 관계하고 있는지를 추측하기 위해서 특히 유용하다. 즉 콕스 비례 해져드 모델은 어떤 카테고리로 분할한 환자군에 대해서 카플란-마이어법에 의해 플로팅한 복수개의 생존 곡선에 대하여, 여러가지 변수가 얼마만큼 충분히 회귀 모델을 설명하는지를 나타내는 것이다.
또한 본 발명의 방법에서, 예를 들면 상에 기재한 바와 같은 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47에 기초하는 하나 또는 다수의 상기 폴리뉴클레오티드 및 상술한 바와 같은 서열 11, 21, 48 내지 50에 기초하는 하나 또는 다수의 폴리뉴클레오티드로부터의 임의의 조합을 이용하고, 또한 상기한 50종의 표적 유전자의 발현량이 전부 유의하게 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직과 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직 사이에서 다르고, 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직에서 발현이 변동하고 있는 것을 지표로 하여, 이들 50종의 유전자에 대해서 발현량을 측정함으로써, 신장암 환자의 예후 예측 및/또는 신장암의 전이의 구별을 85 % 이상, 89 % 이상, 90 % 이상, 바람직하게는 92 % 이상, 보다 바람직하게는 93 % 이상, 더욱 바람직하게는 94 % 이상의 확률로 행할 수 있다(도 2).
본 발명은 또한 상기 50종의 유전자(즉, 서열 1 내지 50에 상당함) 또는 그의 단편(예를 들면, 서열 51 내지 100에 상당함)에 의해서 코딩되는 폴리펩티드, 예를 들면 서열 101 내지 150으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드에 대한 하나 또는 다수의 항체 또는 그의 단편을 이용하여, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직과 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직 사이에서의 상기 폴리펩티드의 발현량, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준(또는 존재량)을 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 신장암의 예후를 예측하거나 또는 신장암의 전이를 검출, 판정 또는 예측하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기한 또한 47종의 폴리펩티드(즉, 서열 151 내지 160, 191, 서열 161 내지 190, 192 내지 197에 상당함) 또는 그의 단편에 의해서 코딩되는 폴리펩티드에 대한 1 또는 복수, 예를 들면 2 이상, 3 이상, 5 이상으로부터 전 부의 항체 또는 그의 단편을 이용하여 신장암 조직과 비암 조직 사이에서의 상기 폴리펩티드의 발현량, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준(또는 존재량)을 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는 신장암의 검출, 판정 또는 예측하는 방법을 제공한다.
구체적으로는, 상기한 측정은 면역학적 방법에 의해서 행할 수 있다.
면역학적 측정법으로서 예를 들면, 효소 면역 측정법(ELISA, EIA), 형광 면역 측정법, 방사 면역 측정법(RIA), 발광 면역 측정법, 면역 비탁법, 라텍스 응집 반응, 라텍스 비탁법, 적혈구 응집 반응, 입자 응집 반응 또는 웨스턴 블로팅법을 들 수 있다.
상기한 방법에서 표지를 이용한 면역 측정법에 의해 실시하는 경우에는, 본 발명의 항체를 고상화하거나, 또는 시료 중의 성분을 고상화하고, 이들의 면역학적 반응을 행할 수 있다.
고상 담체로는 폴리스티렌, 폴리카르보네이트, 폴리비닐톨루엔, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 나일론, 폴리메타크릴레이트, 라텍스, 젤라틴, 아가로스, 셀룰로오스, 세파로스, 유리, 금속, 세라믹 또는 자성체 등의 재질로 이루어지는 비드, 마이크로플레이트, 시험관, 스틱 또는 시험편(테스트스트립) 등의 형상의 불용성 담체를 사용할 수 있다.
고상화는, 고상 담체와 본 발명의 항체 또는 시료 성분을 물리적 흡착법, 화학적 결합법 또는 이들 병용 등의 공지된 방법에 따라서 결합시킴으로써 행할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 본 발명의 항체와, 시료 중 표적 폴리펩티드와의 반응을 용이하게 검출하기 위해서, 본 발명의 항체를 표지함으로써 상기 반응을 직접 검출하거나, 또는 표지 이차 항체를 이용함으로써 간접적으로 검출한다. 본 발명의 검출 방법에서는, 감도 면에서 후자의 간접적 검출(예를 들면 샌드위치법 등)을 이용하는 것이 바람직하다.
표지 물질로는, 효소 면역 측정법의 경우에는 퍼옥시다제(POD), 알칼리포스파타제, β-갈락토시다제, 우레아제, 카탈라제, 글루코스옥시다제, 락트산 탈수소 효소, 아밀라제 또는 비오틴-아비딘 복합체 등을, 형광 면역 측정법의 경우에는 플루오레세인이소티오시아네이트, 테트라메틸로다민이소티오시아네이트, 치환 로다민이소티오시아네이트, 디클로로트리아진이소티오시아네이트, 알렉사 또는 알렉사플루오로 등의 형광 물질 또는 형광단을, 그리고 방사 면역 측정법의 경우에는 트리튬, 요오드(131I, 125I, 123I, 121I), 인(32P), 황(35S), 금속류(예를 들면 68Ga, 67Ga, 68Ge, 54Mn, 99Mo, 99Tc, 133Xe 등) 등의 방사성 동위원소를 사용할 수 있다. 또한, 발광 면역 측정법은 NADH-, FMNH2-, 루시퍼라제계, 루미놀-과산화수소-POD계, 아크리듐에스테르계 또는 디옥세탄 화합물계 등을 사용할 수 있다.
또한, 필요에 따라서, 아비딘-비오틴계 또는 스트렙토아비딘-비오틴계를 이용하는 것도 가능하고, 이 경우, 본 발명의 항체 또는 그의 단편에 예를 들면 비오틴을 결합할 수도 있다.
표지 물질과 항체와의 결합법은 효소 면역 측정법의 경우에는 글루타르알데 히드법, 말레이미드법, 피리딜디술피드법 또는 과요오드산법 등의 공지된 방법을 방사 면역 측정법의 경우에는 클로라민 T법, 볼턴 헌터법 등의 공지된 방법을 사용할 수 있다. 측정의 조작법은, 공지된 방법(Current protocols in Protein Sciences, 1995년, John Wiley & Sons Inc., Current protocols in Immunology, 2001년, John Wiley & Sons Inc.)에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체를 직접 표지하는 경우에는, 시료 중의 성분을 고상화하고, 표지한 본 발명의 항체와 접촉시켜, 마커폴리펩티드와 본 발명의 항체와의 복합체를 형성시킨다. 그리고 미결합의 표지 항체를 세정 분리하여, 결합 표지 항체량 또는 미결합 표지 항체량으로부터 시료 중의 표적 폴리펩티드의 양을 측정할 수 있다.
또한, 예를 들면 표지 이차 항체를 이용하는 경우에는, 본 발명의 항체와 시료를 반응시키고(일차 반응), 또한 표지 이차 항체를 반응시킨다(이차 반응). 일차 반응과 이차 반응은 반대 순서로 행할 수도 있고, 동시에 행할 수도 있고, 또는 시간차를 두고 행할 수도 있다. 일차 반응 및 이차 반응에 의해 고상화한 표적 폴리펩티드-본 발명의 항체-표지 이차 항체의 복합체, 또는 고상화한 본 발명의 항체-표적 폴리펩티드-표지 이차 항체의 복합체가 형성된다. 그리고 미결합의 표지 이차 항체를 세정 분리하여, 결합 표지 이차 항체량 또는 미결합 표지 이차 항체량보다 시료 중 표적 폴리펩티드의 양을 측정할 수 있다.
구체적으로는, 효소 면역 측정법의 경우는 표지 효소에 그 최적 조건하에서 기질을 반응시키고, 그 반응 생성물의 양을 광학적 방법 등에 의해 측정한다. 형광 면역 측정법의 경우에는 형광 물질 표지에 의한 형광 강도를, 방사 면역정법의 경우에는 방사성 물질 표지에 의한 방사능량을 측정한다. 발광 면역 측정법의 경우는 발광 반응계에 의한 발광량을 측정한다.
본 발명의 방법에서는 면역 비탁법, 라텍스 응집 반응, 라텍스 비탁법, 적혈구 응집 반응 또는 입자 응집 반응 등의 면역 복합체 응집물의 생성을, 그 투과광이나 산란광을 광학적 방법에 의해 측정하거나, 육안적으로 측정하는 측정법에 의해 실시하는 경우에는, 용매로서 인산 완충액, 글리신 완충액, 트리스 완충액 또는 물품 완충액 등을 사용할 수 있고, 추가로 폴리에틸렌글리콜 등의 반응 촉진제나 비특이적 반응 억제제를 반응계에 포함시킬 수도 있다.
상기 항체 또는 단편은 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이성 항체(이중 특이성 항체를 포함함), 단일쇄 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편 등을 포함한다. 폴리클로날 항체는 정제 폴리펩티드를 결합한 친화성칼럼에 결합시키는 것을 포함하는, 소위 흡수법에 의해서 특이적 항체로서 제조할 수 있다.
측정은 관용의 효소 또는 형광단으로 표지한 항체 또는 단편과, 조직 절편 또는 균질한 조직 또는 체액(예를 들면 혈액, 혈청, 피정, 뇨 등)을 접촉시키는 공정, 항원-항체 복합체를 정성적으로 또는 정량적으로 측정하는 공정을 포함할 수 있다. 검출은, 예를 들면 면역 전두에 의해 표적 폴리펩티드의 존재와 수준을 측정하는 방법, ELISA나 형광 항체법 등의 관용법에 의해서 표적 폴리펩티드의 수준을 측정하는 방법 등에 의해서 행할 수 있고, 이에 의해서 신장암을 검출할 수 있 을 뿐만 아니라, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포를 포함하는 조직 또는 예후 불량의 환자 유래의 신장암 조직에서 표적 폴리펩티드의 발현량이 감소하는 경우, 또는 혈액 중 상기 폴리펩티드의 수준이 예후 양호의 환자 유래의 신장암에 이환한 피험자와 비교하여 예후 불량의 환자 유래의 신장암에 이환한 피험자에게서 유의하게 변동하고 있는 경우, 예후 불량 및/또는 신장암의 전이가 있다고 결정할 수 있다. 다시 말하자면, 상기 폴리펩티드의 발현량 또는 수준이 정상치와 비교하여 유의하게 변화하고 있는 경우, 신장암이라고 진단하거나, 또는 예후 불량 및/또는 전이가 있는 신장암이라고 결정한다. 여기서 유의한 것은 통계학적으로 유의한 것을 의미한다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해서 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 이 실시예에 의해서 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1>
(1) 실험자의 임상병리학적 소견
사전 동의를 얻은 31명의 일본인의 신장암 환자로부터, 신장암 적출 수술시에 조직을 얻었다. 적출된 조직편에 대해서 육안적 및/또는 병리 조직학적으로 신장암 조직인 것을 판단한 즉시 동결시켜, 액체 질소 중에서 보존하였다.
(2) 전체 RNA 추출과 cDNA의 제조
시료로서 신장암 환자의 신장 조직에서의 신장암 병변부의 조직을 이용하였다. 각각의 조직으로부터 트리졸(Trizol) 시약(인비트로겐사)를 이용하여, 동사 추장의 프로토콜에 의해 전체 RNA를 제조하였다.
상술한 방법으로 얻어진 전체 RNA 1 ㎍에 대해서, 올리고(dT) 프라이머 및 랜덤 노나머를 병용하고, 사이스크라이브 제1-가닥(CyScribe First-Strand) cDNA 표지 키트(Labeling Kit)(GE 헬스케어사, 일본)를 이용하여 제조사 권장의 프로토콜로 역전사 반응을 행하였다. 신장암 조직 유래의 전체 RNA에는 Cy3-dUTP(GE 헬스케어사)를, 기준 전체 RNA(Stratagene 사)에는 Cy5-dUTP(GE 헬스케어사)를 첨가하여, 메이커 추장의 프로토콜로 역전사 반응시에 cDNA의 표지를 행하였다. 표지된 cDNA는 QIA 퀵 PCR 정제 키트(키아겐사)로 정제한 후 혼성화에 이용하였다.
(3) 올리고 DNA 마이크로 어레이의 제조
올리고 DNA 마이크로 어레이로는 아피메트릭스사 진칩(GeneChip)TM(인간 게놈 U133A) 및 본 명세서 중에서 서술하는 방법에 따라서 제조한 DNA 칩을 사용하였다.
DNA 칩의 제조 방법을 이하에 나타낸다. 최초에 탑재하는 올리고 DNA의 종류를 결정하기 위해서, Affymetrix사 진칩TM을 이용하여 유전자의 집광을 행하였다. 진칩TM의 조작에 대해서는 컴플리트 진칩(Complete GeneChip)TM 인스트루먼트 시스템 등의 동사가 정하는 절차에 기초하여 실시하였다. 컴플리트 진칩TM을 이용한 해석의 결과, 신장암에 의해서 발현 변동이 발생할 가능성이 있는 유전자 및 실험 대조가 될 수 있는 유전자를 총 8961종 추출하였다.
추출한 8961종의 유전자에 대해서, 서열의 중복을 일으키지 않도록 서열 특이성이 높은 부위의 서열 60 내지 70 잔기를 각각 선택하여 합성하였다. 4배로 희석한 용액 I(다까라바이오사, 일본)에 30 μM 가 되도록 용해시킨, 서열 21 내지 40의 올리고 DNA를 포함하는 8961종의 60 또는 70 mer로 이루어지는 합성 올리고 DNA를 MATSUNAMI·DNA 마이크로 어레이용 코트 글래스 DMSO 대응 I형 아미노 수식 올리고 DNA 고정 코트(마쯔나미 글래스 고교 가부시끼가이샤, 일본) 상에 스포터(GMS417 어레이어, 아피메트릭스사)를 이용하여 습도 환경 50 내지 60 %로 스폿하였다.
(4) 혼성화
표지한 cDNA1 ㎍을 안티 감지 올리고 칵테일(키아겐사)에 용해시키고, Gap 커버글라스(마쯔나미 글래스 고교사)를 탑재한 DNA 칩에 어플라이하고, 42 ℃에서 16 시간 동안 혼성화를 행하였다. 혼성화 종료 후, DNA 칩을 2×SSC/0.1 % SDS, 1×SSC, 0.2×SSC에서 차례로 세정하였다.
(5) 유전자 발현량의 측정
상술한 방법에 의해 혼성화를 행한 DNA 칩을 아질런트 마이크로 어레이 스캐너(아질런트사)를 이용하여 스캔하고, 화상을 취득하여 형광 강도를 수치화하였다. 통계학적 처리는 문헌[Speed T. 저 "Statistical analysis of gene expression microarray data" Chapman & Hall/CRC] 및 문헌[Causton H. C. 외 저 "A beginner's guide Microarray gene expression data analysis" Blackwell publishing]을 참고로 하여 행하였다. 즉 혼성화 후의 화상 해석으로부터 얻어진 데이터에 대해서, 각각의 로그값을 취하고, 전역 정규화를 LOWESS(locally weighted scatterplot smoother; 국소 가중 산점도 평활기)에 의한 평활화를 행하고, MAD에 의한 스케일링 처리에 의해서 수치 보정을 행하였다.
(6) 예측 스코어링 시스템
여기서, 앞의 예의 환자에 대해서 여러 가지 임상 정보를 검토하여 생존 분석을 행하고, 임상 정보의 차이에 의한 생존 연수의 차가 나타내는지에 대해서 검토하였다. 그 하나의 예로서, 수술시에 신장 이외에의 전이가 진단된 환자군과 전이가 진단되지 않은 환자군으로 분할하고, 각각의 군에 대해서 생존 분석을 하고, 카플란-마이어법에 의해서 그래프화를 행하였다(도 1). 이 때, 수술시에 신장 이외에의 전이가 진단된 환자군과 전이가 진단되지 않은 환자군에서는, 생존 곡선에 로그-랭크법에 의한 검정으로 유의한 차(p<0.05)가 보였다. 이는 양자의 환자군의 예후가 다르고, 전이가 진단된 환자에서는 예후가 비교적 나쁘고, 진단되지 않은 환자에서는 예후가 좋은 것을 나타낸다. 그래서 또한 콕스 비례 해져드 모델법에 의해, 각 발현 유전자에 대해서 전이의 유무로 구분한 환자군의 예후, 즉 생존 곡선의 모델에 대한 영향을 검토하고, 유전자 발현량과 생존 곡선의 적합도의 유의성을 검토하였다. 이 결과, 수술 후 생존 곡선을 지표로서, 생존에 유의하게 유리한 발현 유전자 321종, 불리한 발현 유전자 164종을 얻을 수 있었다(상기 표 1). 그래서 이들 유전자를 이용하고, 신장암 환자의 예후 및/또는 신장암의 전이의 유무를 검출할 수 있다.
이들 유전자를 이용하여 게노믹 프로필러(Genomic Profiler)(미쓰이 죠호 가 이하쯔, 일본)에 탑재한 SVM을 이용하는 판별식을 제조하였다. 이 판별식에 의해서, 전체 31예의 데이터에 대해서 데이터의 예측을 행하였다. 모든 검체를 대상으로서 해석을 행하고, 수술 후 5년의 시점에서의 생존을 지표로서, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 병변부와 예후 불량의 환자 유래의 신장암 병변부의 비교에서, 생존에 유리하게 기여한다고 생각되는 상위의 발현 유전자 데이터를 이용하여 해석한 경우, 서열 1 내지 19 및 48의 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 유전자 발현을 검토함으로써, 96 % 이상의 확률로 예후 양호의 환자를 예측하였다(도 2).
또한 한편, 모든 검체를 대상으로서 해석을 행하고, 수술 후 5년의 시점 에서의 생존을 지표로서, 예후 양호의 환자 유래의 신장암 병변부와 예후 불량의 환자 유래의 신장암 병변부의 비교에서, 생존에 불리하게 기여한다고 생각되는 상위의 발현 유전자 데이터를 이용하여 해석한 경우, 서열 20 내지 47, 49 및 50의 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 유전자 발현을 검토함으로써, 87 % 이상의 확률로 예후 불량의 환자를 예측하였다(도 2).
또한, 상기에서 사용한 프로브 이외의 본 발명의 다른 프로브도 신장암 환자의 예후의 예측을 위해 마찬가지로 사용 가능하다.
상기한 예후의 판정에서는 이들 2개의 예후 양호의 환자 유래의 신장암 조직을 식별하는 SVM과 예후 불량의 환자 유래의 신장암 조직을 식별하는 SVM을 동시에 1개의 피검 조직의 유전자 발현량에 대하여 적용시켜, 해석을 행할 수 있었다.
그 결과, 특정 피검 조직에 대해서 2개의 식별식이 동시에 예후 양호의 환자 유래의 신장암 조직이 있다는 결과가 얻어진 경우, 또는 2개의 식별식이 동시에 예 후 불량의 환자 유래의 신장암 조직하다는 결과가 얻어진 경우, 각각의 진단의 확률은 종래의 1개의 식별식에 의해서 진단하는 방법보다도 유의하게 높다는 결과를 얻었다.
<실시예 2>
(1) 건강한 정상인 및 신장암 환자 혈장의 단백질 동정
일본인의 50 내지 70 세대의 신장암 환자 5명으로부터 신장암 적출 수술 전, 및 신장암 적출 수술 1개월 후의 건강한 정상인 상태에서 EDTA 첨가의 혈장 성분을 각각 얻었다.
혈장을 세공 크기 0.22 ㎛의 필터로 여과하여 불순 물질을 제거하고, 단백질 농도 50 mg/㎖가 되도록 조정하였다. 이 혈장을 추가로 25 mM 중탄산암모늄 용액(pH 8.0) 12.5 mg/㎖에 희석하고, 중공사 필터(도레이, 일본)에 의해서 분자량 분획을 행하였다. 분획 후의 혈장 샘플(전량 1.8 ㎖, 최대 250 ㎍의 단백질을 포함함)을 프로테옴 랩(Proteome Lab)(등록상표) PF2D 시스템(PF2D System)(베크만 코울터(Beckman Coulter)사) 역상 크로마토그래피로 7분획으로 분리하고, 동결 건조 후, 100 ㎕의 25 mM 중탄산암모늄 용액(pH 8.0)에 재용해시켰다. 이 샘플을 단백질의 50분의 1량의 트립신으로 37 ℃, 2 내지 3 시간 동안 소화하여 펩티드화하였다. 각 분획의 펩티드를 추가로 이온 교환 칼럼(KYA 테크놀로지스(KYA technologies), 일본)에 의해서 4분획화하였다.
그 각각의 분획을 역상 칼럼(KYA 테크놀로지)으로 추가로 분획하고, 용출되어 온 펩티드에 대해서 온라인으로 연결된 질량 분석계 Q-TOF 울티마(Ultima)(마이 크로매스(Micromass)사)를 이용하여 서베이 스캔 모드로 측정하였다. 그 측정 데이터를 단백질 동정 소프트웨어인 MASCOT(매트릭스사이언스(MatrixScience))를 이용하여 해석함으로써, 망라적으로 단백질 동정을 행하였다. 그 결과, 수술 전, 수술 후 모두 피장작 성분으로부터도 MASCOT 스코어 40 이상(동정 펩티드수 2개 이상)의 약 3500 종류의 단백질이 동정되었다.
(2) 신장암 환자의 신장암 적출 수술 전 및 수술 후 혈장의 단백질 발현 비교
상기 실시예 2(1)에서 동정된 혈장 단백질에 대해서 신장암 적출 수술 전 및 수술 후 사이에 비교를 행하였다. 수술 후에 발현이 검출되지 않고, 수술 전에 6명 중 4명 이상에서 발현이 검출된 단백질을 발견하였다. 이들 단백질은 상기 표 2에 나타낸 서열 151 내지 160, 191로 표시되는 폴리펩티드이고, 소위 신장암 마커로서 신장암의 검출에서 유용한 것이 판명되었다. 각 환자에서의 발현 빈도를 표 2에 나타내었다. 신장암 적출 수술을 받는 전의 환자에게서 발현(+으로 나타냄)이 6명 중 4명 이상으로 검출되어 있다(하기 표 4).
따라서, 상기한 폴리펩티드의 1개 이상을, 예를 들면 그 특이 항체를 이용하여 상기 폴리펩티드의 존재 또는 양에 대해서 측정함으로써, 신장암을 검출할 수 있다.
<실시예 3>
(1) 건강한 정상인 및 신장암 환자 혈장의 단백질 동정
일본인의 50 내지 70세대의 신장암 환자 7명으로부터 신장암 적출 수술 전, 및 신장암 적출 수술 1개월 후의 건상 상태에서 EDTA 첨가의 혈장 성분을 각각 얻었다.
혈장을 세공 크기 0.22 ㎛의 필터로 여과하여 불순 물질을 제거하고, 단백질 농도 50 mg/㎖가 되도록 조정하였다. 이 혈장을 추가로 25 mM 중탄산암모늄 용액(pH 8.0) 12.5 mg/㎖에 희석하고, 중공사 필터(도레이, 일본)에 의해서 분자량 분획을 행하였다. 분획 후의 혈장 샘플(전량 1.8 ㎖, 최대 250 ㎍의 단백질을 포함함)을 프로테옴 랩(등록상표) PF2D 시스템(베크만 코울터사) 역상 크로마토그래피로 7분획으로 분리하고, 동결 건조 후, 100 ㎕의 25 mM 중탄산암모늄 용액(pH 8.0)에 재용해시켰다. 이 샘플을 단백질의 50분의 1량의 트립신으로 37 ℃, 2 내지 3 시간 동안 소화하여 펩티드화하였다. 각 분획의 펩티드를 더욱 이온 교환 칼럼(KYA 테크놀로지스, 일본)에 의해서 4분획화하였다.
그 각각의 분획을 역상 칼럼(KYA 테크놀로지스)으로 추가로 분획하고, 용출되어 온 펩티드에 대해서 온라인으로 연결된 질량 분석계 Q-TOF 울티마(마이크로매스사)를 이용하여 서베이 스캔 모드로 측정하였다. 그 측정 데이터를 단백질 동정 소프트웨어인 MASCOT(매트릭스사이언스)를 이용하여 해석함으로써, 망라적으로 단백질 동정을 행하였다. 그 결과, 수술 전, 수술 후 모두 혈장 성분으로부터도 MASCOT 스코어 40 이상(동정 펩티드수 2개 이상)의 약 3500 종류의 단백질이 동정되었다.
(2) 신장암 환자의 신장암 적출 수술 전 및 수술 후 혈장의 단백질 발현 비교
상기 실시예 3(1)에서 동정된 혈장 단백질에 대해서 신장암 적출 수술 전 및 수술 후 사이에서 비교를 행하였다. 수술 후에 발현이 검출되지 않고, 수술 전에 7명 중 3명 이상으로 발현이 검출된 단백질을 발견하였다. 이들 단백질은 상기 표 1에 나타낸 서열 번호 161 내지 182, 192, 193으로 표시되는 폴리펩티드이고, 소위 신장암 마커로서 신장암의 검출에서 유용하다는 것이 판명되었다. 각 환자에서의 발현 빈도를 하기 표 5에 나타내었다. 신장암 검출 수술을 받기 전의 환자에게서 상기 단백질의 발현(+로 나타냄)이 7명 중 3명 이상으로 검출되었다.
따라서, 상기한 폴리펩티드의 하나 이상, 바람직하게는 적어도 3 내지 5개를, 예를 들면 그 특이 항체를 이용하여 상기 폴리펩티드의 존재 또는 양에 대해서 측정함으로써, 신장암을 검출할 수 있다.
(3) 신장암 환자의 신장암 적출 수술 전 및 수술 후 혈장의 단백질 발현 비교
상기 (1)에서 동정된 혈장 단백질에 대해서 7명의 환자 개별적으로 신장암 적출 수술 전 및 수술 후 사이에서 비교를 행하였다. 각 개인에게서 수술 후에 발현이 검출되지 않고, 수술 전에 발현이 검출된 동일한 비교에서의 신장암 특이적 단백질이 발견되었다. 이 중, 7명의 환자 중 5명에서 공통으로 발견된 단백질을 하기 표 6에 나타낸다. 이들 단백질은 상기 표 6에 나타낸 서열 번호 183 내지 190, 194 내지 197로 표시되는 폴리펩티드이고, 소위 신장암 마커로서 신장암의 검출에서 유용하다는 것이 판명되었다.
본 발명에 의해 특이성, 감수성이 우수한 신장암의 검출·진단, 전이 예측 및/또는 신장암 환자 예후 예측을 위한 조성물, 키트, DNA칩 및 방법을 제공할 수 있기 때문에, 특히 제약 및 의약 산업에서 유용하다.
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Kyoto University
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<210> 1
<211> 3072
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
aatgaaggtg gacacccaaa tagccccaat acaaatgcct gttcaatcaa ccaaacatct 60
aagcagcaca tctatgtggt agcatattgc caggccgtga gactgcgaat ataaatagga 120
accgcccctc atctgcaggc gctcacaacc tagttagcaa acagtaaaac aattaagcgc 180
gccgtggaca taggcccact tgtcctggga aatgagggga agctggggtt tgcagtggtt 240
tgattgaagg gggactacat gttagaggca cagactgggt gcaggtacac ccaaaggaac 300
gagaagagtg gaaggaaaca acatccacaa agtaaccaca tgctggcgta tcgaaggccg 360
tgatttacgg ttttgagact ttacctcgcc agcaaagggg ggccagtctg ttagcggtgc 420
agattggagg ggtgacattg gaagctgtcc aggaaaaaga aaatggaact ggggagcaga 480
aggcctacgc aagagggcgg gacagacagg acttgtgact agtagctctg gactgaggaa 540
tcctccctgc tttctggtgc gggagagcta gtggatgatg gtgccaataa cctggatggg 600
gaaagtaagc tccctcctgg aatgcttcat tcacaacctc cattttcagc aacatcccat 660
ctactggtgc ttcctggtcg agatacaagt ttcctgaaac tgctgctctg ttttgggcct 720
cacccggcca acagctcact agctggcaag cagtagtatc aagatggcgg ccccctagga 780
ctggctagtc atgtgacctc gggtttccca agtttgaagc ccggcagtcc tttcgggggc 840
aaggttcacc tgtcacgaaa cgagtgtcac cccttcgact ctcgcaagcc aatcggcatc 900
tgagactggg ccactgcggt gaggcgatcg gaagattggt cctttccagt cgcctagcta 960
gggccaatca cggagcgtcc catacttcgc gggcccgccc gtaggccggg gagaagcagg 1020
aatatcgtca cagcgtggcg gtattattac ctaaggactc gataggaggt gggacgcgtg 1080
ttgattgaca ggcagatttc cctaccggga tttgagaatt tggcgcagtg cccgccttag 1140
aggtgcgctt atttgattgc caagtaatat tccccaatgg agtactagct catggtgacg 1200
ggcaggcagc ttgagctaat gagtcctccg tggccggcgc agctctccac atgccgggcg 1260
gcgggcccca gtctgagcgg cgatggcggc ggcggcggcg gcggcagcag cagcgggggc 1320
tgcgggcggt cggggctccg ggccggggcg gcggcgccat cttgtgcccg gggccggtgg 1380
ggaggccggg gagggggccc cggggggcgc aggggactac gggaacggcc tggagtctga 1440
ggaactggag cctgaggagc tgctgctgga gcccgagccg gagcccgagc ccgaagagga 1500
gccgccccgg ccccgcgccc ccccgggagc tccgggccct gggcctggtt cgggagcccc 1560
cggcagccaa gaggaggagg aggagccggg actggtcgag ggtgacccgg gggacggcgc 1620
cattgaggac ccggagctgg aagctatcaa agctcgagtc agggagatgg aggaagaagc 1680
tgagaagcta aaggagctac agaacgaggt agagaagcag atgaatatga gtccacctcc 1740
aggcaatgct ggcccggtga tcatgtccat tgaggagaag atggaggctg atgcccgttc 1800
catctatgtt ggcaatgtgg actatggtgc aacagcagaa gagctggaag ctcactttca 1860
tggctgtggt tcagtcaacc gtgttaccat actgtgtgac aaatttagtg gccatcccaa 1920
agggtttgcg tatatagagt tctcagacaa agagtcagtg aggacttcct tggccttaga 1980
tgagtcccta tttagaggaa ggcaaatcaa ggtgatccca aaacgaacca acagaccagg 2040
catcagcaca acagaccggg gttttccacg agcccgctac cgcgcccgga ccaccaacta 2100
caacagctcc cgctctcgat tctacagtgg ttttaacagc aggccccggg gtcgcgtcta 2160
caggggccgg gctagagcga catcatggta ttccccttac taaaaaaagt gtgtattagg 2220
aggagagaga ggaaaaaaag aggaaagaag gaaaaaaaaa agaattaaaa aaaaaaaaaa 2280
gaaaaacaga agatgacctt gatggaaaaa aaatattttt taaaaaaaag atatactgtg 2340
gaagggggga gaatcccata actaactgct gaggagggac ctgctttggg gagtagggga 2400
aggcccaggg agtggggcag ggggctgctt attcactctg gggattcgcc atggacacgt 2460
ctcaactgcg caagctgctt gcccatgttt ccctgccccc ttcaccccct tgggcctgct 2520
caagggtagg tgggcgtggg tggtaggagg gtttttttta cccagggctc tggaaggaca 2580
ccaaactgtt ctgcttgtta ccttccctcc cgtcttctcc tcgcctttca cagtcccctc 2640
ctgcctgctc ctgtccagcc aggtctacca cccaccccac ccctctttct ccggctccct 2700
gcccctccag attgcctggt gatctatttt gtttcctttt gtgtttcttt ttctgttttg 2760
agtgtctttc tttgcaggtt tctgtagccg gaagatctcc gttccgctcc cagcggctcc 2820
agtgtaaatt ccccttcccc ctggggaaat gcactacctt gttttggggg gtttaggggt 2880
gtttttgttt ttcagttgtt ttgttttttt gttttttttt tttcctttgc cttttttccc 2940
ttttatttgg agggaatggg aggaagtggg aacagggagg tgggaggtgg attttgttta 3000
tttttttagc tcatttccag gggtgggaat ttttttttaa tatgtgtcat gaataaagtt 3060
gtttttgaaa at 3072
<210> 2
<211> 2658
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
cgcagaggca ccgccccaag tttgttgtga ccggcggggg acgccggtgg tggcggcagc 60
ggcggctgcg ggggcaccgg gccgcggcgc caccatggcg gtgcgacagg cgctgggccg 120
cggcctgcag ctgggtcgag cgctgctgct gcgcttcacg ggcaagcccg gccgggccta 180
cggcttgggg cggccgggcc cggcggcggg ctgtgtccgc ggggagcgtc caggctgggc 240
cgcaggaccg ggcgcggagc ctcgcagggt cgggctcggg ctccctaacc gtctccgctt 300
cttccgccag tcggtggccg ggctggcggc gcggttgcag cggcagttcg tggtgcgggc 360
ctggggctgc gcgggccctt gcggccgggc agtctttctg gccttcgggc tagggctggg 420
cctcatcgag gaaaaacagg cggagagccg gcgggcggtc tcggcctgtc aggagatcca 480
ggcaattttt acccagaaaa gcaagccggg gcctgacccg ttggacacga gacgcttgca 540
gggctttcgg ctggaggagt atctgatagg gcagtccatt ggtaagggct gcagtgctgc 600
tgtgtatgaa gccaccatgc ctacattgcc ccagaacctg gaggtgacaa agagcaccgg 660
gttgcttcca gggagaggcc caggtaccag tgcaccagga gaagggcagg agcgagctcc 720
gggggcccct gccttcccct tggccatcaa gatgatgtgg aacatctcgg caggttcctc 780
cagcgaagcc atcttgaaca caatgagcca ggagctggtc ccagcgagcc gagtggcctt 840
ggctggggag tatggagcag tcacttacag aaaatccaag agaggtccca agcaactagc 900
ccctcacccc aacatcatcc gggttctccg cgccttcacc tcttccgtgc cgctgctgcc 960
aggggccctg gtcgactacc ctgatgtgct gccctcacgc ctccaccctg aaggcctggg 1020
ccatggccgg acgctgttcc tcgttatgaa gaactatccc tgtaccctgc gccagtacct 1080
ttgtgtgaac acacccagcc cccgcctcgc cgccatgatg ctgctgcagc tgctggaagg 1140
cgtggaccat ctggttcaac agggcatcgc gcacagagac ctgaaatccg acaacatcct 1200
tgtggagctg gacccagacg gctgcccctg gctggtgatc gcagattttg gctgctgcct 1260
ggctgatgag agcatcggcc tgcagttgcc cttcagcagc tggtacgtgg atcggggcgg 1320
aaacggctgt ctgatggccc cagaggtgtc cacggcccgt cctggcccca gggcagtgat 1380
tgactacagc aaggctgatg cctgggcagt gggagccatc gcctatgaaa tcttcgggct 1440
tgtcaatccc ttctacggcc agggcaaggc ccaccttgaa agccgcagct accaagaggc 1500
tcagctacct gcactgcccg agtcagtgcc tccagacgtg agacagttgg tgagggcact 1560
gctccagcga gaggccagca agagaccatc tgcccgagta gccgcaaatg tgcttcatct 1620
aagcctctgg ggtgaacata ttctagccct gaagaatctg aagttagaca agatggttgg 1680
ctggctcctc caacaatcgg ccgccacttt gttggccaac aggctcacag agaagtgttg 1740
tgtggaaaca aaaatgaaga tgctctttct ggctaacctg gagtgtgaaa cgctctgcca 1800
ggcagccctc ctcctctgct catggagggc agccctgtga tgtccctgca tggagctggt 1860
gaattactaa aagaacttgg catcctctgt gtcgtgatgg tctgtgaatg gtgagggtgg 1920
gagtcaggag acaagacagc gcagagaggg ctggttagcc ggaaaaggcc tcgggcttgg 1980
caaatggaag aacttgagtg agagttcagt ctgcagtcct gtgctcacag acatctgaaa 2040
agtgaatggc caagctggtc tagtagatga ggctggactg aggaggggta ggcctgcatc 2100
cacagagagg atccaggcca aggcactggc tgtcagtggc agagtttggc tgtgaccttt 2160
gcccctaaca cgaggaactc gtttgaaggg ggcagcgtag catgtctgat ttgccacctg 2220
gatgaaggca gacatcaaca tgggtcagca cgttcagtta cgggagtggg aaattacatg 2280
aggcctgggc ctctgcgttc ccaagctgtg cgttctggac cagctactga attattaatc 2340
tcacttagcg aaagtgacgg atgagcagta agtaagtaag tgtggggatt taaacttgag 2400
ggtttccctc ctgactagcc tctcttacag gaattgtgaa atattaaatg caaatttaca 2460
actgcagatg acgtatgtgc cttgaactga atatttggct ttaagaatga ttcttatact 2520
ctgaaggtga gaatattttg tgggcaggta tcaacattgg ggaagagatt tcatgtctaa 2580
ctaactaact ttatacatga tttttaggaa gctatgccta aatcagcgtc aacatgcagt 2640
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<212> DNA
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atgcattctg caagccaccc tggggtgcag ctgagctaga catgggacgg cgagacgccc 60
agctcctggc agcgctcctc gtcctggggc tatgtgccct ggcggggagt gagaaaccct 120
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tcaccagtga ccagtgtttt gacaatggat gctgtttcga ctccagtgtc actggggtcc 240
cctggtgttt ccaccccctc ccaaagcaag agtcggatca gtgcgtcatg gaggtctcag 300
accgaagaaa ctgtggctac ccgggcatca gccccgagga atgcgcctct cggaagtgct 360
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gccattacta agagaggctg gttccagagg atgcatctgg ctcaccgggt gttccgaaac 480
caaagaagaa acttcgcctt atcagcttca tacttcatga aatcctgggt tttcttaacc 540
atcttttcct cattttcaat ggtttaacat ataatttctt taaataaaac ccttaaaatc 600
tgct 604
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gggagagtcg gaagcgcggc ggccgcggag ccctgcgagt aggcagcgtt gggcccatgc 60
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ctccggaggc cgcggggacc gaggcctcca gtgaggaggt ggggatcgcg gaggccgggc 240
cggagtccga ggtgaggacc gagccggcgg ccgaggcaga ggcggcctcc ggcccgtccg 300
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<213> Homo sapiens
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caggagtacc agacgtggct ggacctccga gagctggagg ggaagatggg agagcgatac 2520
atcacgcatg agagtgacga cgcgcgctgg gagcagtttg cagcagagca tccgctgcct 2580
gggtctgggc tgcccacgga cagggatctc ggtggggcct gtccaccaca ggaccacgac 2640
atgcaggggc tggcggagcg catcagtgtt ctctgaggtc ctgtgccctc gtccagctgc 2700
tgccctccac agcggttctt cacaggatcc cagcaatgaa ctgttctagg gaaagtggct 2760
tcctgcccaa actggatggg acacgtgggg agtggggtgg ggggagctat ttccaaggcc 2820
cctccctgtt tccccagcaa ttaaaacgga ctcatctctg gccccatggc cttgatctca 2880
gca 2883
<210> 21
<211> 1463
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
cgcccctgac accattcctc ccttcccccc tccaccggcc gcgggcataa aaggcgccag 60
gtgagggcct cgccgctcct cccgcgaatc gcagcttctg agaccagggt tgctccgtcc 120
gtgctccgcc tcgccatgac ttcctacagc tatcgccagt cgtcggccac gtcgtccttc 180
ggaggcctgg gcggcggctc cgtgcgtttt gggccggggg tcgcctttcg cgcgcccagc 240
attcacgggg gctccggcgg ccgcggcgta tccgtgtcct ccgcccgctt tgtgtcctcg 300
tcctcctcgg gggcctacgg cggcggctac ggcggcgtcc tgaccgcgtc cgacgggctg 360
ctggcgggca acgagaagct aaccatgcag aacctcaacg accgcctggc ctcctacctg 420
gacaaggtgc gcgccctgga ggcggccaac ggcgagctag aggtgaagat ccgcgactgg 480
taccagaagc aggggcctgg gccctcccgc gactacagcc actactacac gaccatccag 540
gacctgcggg acaagattct tggtgccacc attgagaact ccaggattgt cctgcagatc 600
gacaatgccc gtctggctgc agatgacttc cgaaccaagt ttgagacgga acaggctctg 660
cgcatgagcg tggaggccga catcaacggc ctgcgcaggg tgctggatga gctgaccctg 720
gccaggaccg acctggagat gcagatcgaa ggcctgaagg aagagctggc ctacctgaag 780
aagaaccatg aggaggaaat cagtacgctg aggggccaag tgggaggcca ggtcagtgtg 840
gaggtggatt ccgctccggg caccgatctc gccaagatcc tgagtgacat gcgaagccaa 900
tatgaggtca tggccgagca gaaccggaag gatgctgaag cctggttcac cagccggact 960
gaagaattga accgggaggt cgctggccac acggagcagc tccagatgag caggtccgag 1020
gttactgacc tgcggcgcac ccttcagggt cttgagattg agctgcagtc acagctgagc 1080
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gcgcatatcc aggcgctgat cagcggtatt gaagcccagc tgggcgatgt gcgagctgat 1200
agtgagcggc agaatcagga gtaccagcgg ctcatggaca tcaagtcgcg gctggagcag 1260
gagattgcca cctaccgcag cctgctcgag ggacaggaag atcactacaa caatttgtct 1320
gcctccaagg tcctctgagg cagcaggctc tggggcttct gctgtccttt ggagggtgtc 1380
ttctgggtag agggatggga aggaagggac ccttaccccc ggctcttctc ctgacctgcc 1440
aataaaaatt tatggtccaa ggg 1463
<210> 22
<211> 2309
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
cgcgctggag aggcgcgggg tcaagacgtc cggcctcggg ggcccgggct gggccgccga 60
gtcccctggg cggcgctgag cgggcgggag gcgggggccc gcggctcggg gcaaccgagg 120
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ggagccccga agggtacctc agaggcaaca tgagtgagaa tgaggaagag gaaatttctc 300
agcaagaagg cagtggggac tatgaagtcg aagagatacc atttgggctt gaaccccaga 360
gccctgggtt tgagccacaa agcccagagt ttgaacccca aagccccaga tttgagcctg 420
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aaccccaaag ccctggctat gaacctcgga gccccgggta tgaaccccgg agccctggct 600
atgaatctga gagctctaga tatgaatccc agaacactga gctcaaaacc caaagcccag 660
aatttgaagc tcaaagttcc aaattccagg aaggtgcgga gatgcttctg aaccccgacg 720
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ttggggagca gcccacaggg gacctgccca tagggccacc ttttgagatg cccacagggg 840
ccctgctgtc tacaccgcag tttgagatgc ttcagaatcc cctgggtctc acaggagccc 900
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tccacaccgg tgagaagccc tacaaatgtg aggtctgcag caaggccttc tcccagagct 1080
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gccacgcccg ggagaagccc ttcaagtgcc ctgagtgcgg caagcgcttt ggccagagct 1500
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ggaggccagg ccggcagcgg gaggccctgg gagaaatgga gagaggtcag cggagggctg 2040
gcctcagccg cggctccttg gtgggtgcct ggcttggcaa ctgctagagc agggaggggg 2100
gagggcaggg gattacctaa ttagagtggg ttagcttaga ttggtagctg ctgaaactct 2160
cgttgagtca ggagcgggta aaaggtaggt ggggtgggga gtggggcccc ggggtggggc 2220
ctgggcctct gcgtgcaaac cccagcctcc ctcttcttcc tcaggctttg gagcccctga 2280
gtttgagttc aataaaaact ttatgtggt 2309
<210> 23
<211> 1853
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
cacagggact gcgctccctt gcccctagcg ctcccgcgct gctgctccag ccgcccggca 60
gctctgagga tggagaggag ggcgcggagc tcctccaggg agtcccgcgg gcgaggcggc 120
aggactccgc acaaggagaa caagagggca aaggccgaga ggagcggcgg gggccgcggg 180
cgccaggagg ctgggcccga gccgtcgggc tccggacggg cggggacccc gggggagccc 240
cgagcgcccg ccgccacggt ggtggacgtg gatgaggtcc gaggctccgg cgaggagggc 300
accgaggtgg tggcgctgtt ggagagcgag cggcccgagg aaggtaccaa atcctccggc 360
ttaggggcct gtgagtggct tcttgtcctc atttccctgc tcttcatcat catgaccttc 420
cctttttcca tctggttctg cgtaaaggtt gtacaagagt atgaaagagt aattatattc 480
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ggttaaattt tgacttctgg gaacttggtt cagatgtccc tttcactgta tgtcctctga 1560
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gatgtacttg gagtcggata tacaatttat ccctaattaa agcatttaaa agg 1853
<210> 24
<211> 765
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
ggcaagcact ttaacctttt aagcccaacc agatgagttg cctgcagttt tggaggcctt 60
cagagcattt cactagacct ctgtctgtgt cggtccagtg tctttagcca agctttgatt 120
aaagatgact tccttgtttg ctcaagaaat tcgcctttct aaaagacatg aagaaatagt 180
atcacaaaga ttaatgttac ttcaacaaat ggagaataaa ttgggtgatc aacacacaga 240
aaaggcatct caactccaaa ctgttgagac tgcttttaaa aggaacctta gtcttttaaa 300
ggatatagaa gcagcagaaa agtcactaca gaccaggatt cacccacttc cacggcctga 360
ggtggtttct cttgagactc gttactgggc atcagtagaa gaatatattc ccaaatggga 420
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tttaataaag ctgaatgtta aggtgtatgt aggttattgc aggaacttta ggaattaaat 600
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<210> 25
<211> 2448
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
acgtcccagc gtctgagaga acgagtaagc acagaattca aagcattctg cagcctgaat 60
tttgaaggag tgtgtttagg cactaagcaa gctgatttat gataactgct ttaaacttca 120
acaaccaaag gcataagaac taggagctgc tgacatttca atatgaaggg caactccacc 180
cttgccacta ctagcaaaaa cattaccagc ggtcttcact tcgggcttgt gaacatctct 240
ggcaacaatg agtctacctt gaactgttca cagaaaccat cagataagca tttagatgca 300
attcctattc tttactacat tatatttgta attggatttc tggtcaatat tgtcgtggtt 360
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ttgtacaaga tttcattggt gagacatatt tacaacctag aagtaactgg tgatatatct 1500
caaattgtaa ttaataatag attgtgaata atgatttggg gattcagatt tctctttgaa 1560
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acttctaagt tgagtatatt ataatagatt agtactggat tattcaggct ttaggcatat 1740
gcttctttaa aaacgctata aattatattc ctcttgcatt tcacttgagt ggaggtttat 1800
agttaatcta taactacata ttgaataggg ctaggaatat agattaaatc atactcctat 1860
gctttagctt atttttacag ttatagaaag caagatgtac tataacatag aattgcaatc 1920
tataatattt gtgtgttcac taaactctga ataagcactt tttaaaaaac tttctactca 1980
ttttaatgat tgtttaaagg tttctatttt ctctgatact tttttgaaat cagtaaacac 2040
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ctttgatata taggacattg atttgatttt tattattaat gctttggttc tgggttgttt 2160
cctaaaatat ctgggtggct taaaaaaaac tctttaactt gtaataaacc cttaactggc 2220
ataggaaatg gtatccagaa tggaattttg ctacatgggg tctgggtggg ggcaaagaga 2280
cccagtcaat tacatgtttg gtaccaagaa aggaacctgt cagggcagta caatgtgact 2340
ttgaaaatat ataccgtggg ggtagtttta ccctatatct ataaacactg tttgttccag 2400
aatctgtatg attctatgga gctattttaa accaattgca ggtctaga 2448
<210> 26
<211> 1101
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
atggatttct taaattcatc tgatcaaaac ttgacctcag aggaactgtt aaacagaatg 60
ccatccaaaa ttctggtgtc cctcactctg tctgggctgg cactgatgac aacaactatc 120
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ttaatttgtt cccttgcagt cacagatttt cttgtggctg tcctggtgat gcccttcagc 240
attgtgtata ttgtgagaga gagctggatt atggggcaag tggtctgtga catttggctg 300
agtgttgaca ttacctgctg cacgtgctcc atcttgcatc tctcagctat agctttggat 360
cggtatcgag caatcacaga tgctgttgag tatgccagga aaaggactcc aaagcatgct 420
ggcattatga ttacaatagt ttggattata tctgttttta tctctatgcc tcctctattc 480
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tccaccattt actcaacatt tggagctttc tacatcccac tggcattgat tttgatcctt 600
tactacaaaa tatatagagc agcaaagaca ttataccaca agagacaagc aagtaggatt 660
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<212> DNA
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<400> 27
atccggggca gcggggaatg gctgagccag gggttcgccg cccccgccgc cgccgccgcc 60
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tagagatcta ccaggaggag atccgagatt tgctctcaaa ggatcagacc aaaaggcttg 660
agctcaaaga gaggcctgac acaggagtgt atgtgaaaga cctgtcttcc tttgtcacca 720
agagtgtgaa ggagatagag catgtgatga atgtggggaa ccagaaccgt tctgtcggtg 780
ctaccaacat gaacgagcac agctcgcgtt ctcatgcaat tttcgttatc actattgagt 840
gcagcgaggt gggcctcgat ggtgaaaacc acatccgtgt aggaaaattg aaccttgtag 900
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ctaccaagat caacctctcc ctttccgctt tgggtaatgt catctctgct ctagtggacg 1020
gcaaaagcac tcacattcca tatcgggact caaagcttac caggctcctc caagattccc 1080
ttggtggcaa tgccaagact gtgatggtgg ccaacgtggg gcctgcctct tacaacgtag 1140
aagagactct gaccactctg cgatatgcca accgtgccaa aaacattaag aacaaaccaa 1200
gggtcaatga ggaccccaag gatgccctcc ttcgagaatt ccaggaagag attgctcggc 1260
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ttattataga aaactttatc cctctggaag aaaaaagtaa aattatgaat agagccttct 1980
ttgatgaaga ggaagatcat tggaaactac atcctataac cagactggag aaccagcaga 2040
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tggacatgcc cagccggacc accagagact atgagggtcc agccattgcc cccaaggtcc 2220
aggctgcatt ggatgcggct ctgcaggatg aagatgagat acaggtggat gcatcatcat 2280
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aaggagctgt attgtggcac ttctgaattc cccgttttgt tccatattgg tatagagagc 3420
agaagagtag ctaggcagat gcagagatgg agacatgaga ctcagtgcag tgggcaggga 3480
agacataaca gatggaagca aaggaatcct gcctgccttc agcagagaat tcaccgaatc 3540
ctagaactgt ggctccctcc aggcagagcc taagatgctg gtgaagaata gctgtgtgat 3600
tgaataggct caaaggagag ttcagaattc ccatttacat attactagtt tggtttgtaa 3660
gttttagttc cttgtattat tgagattcag agcttcattt tatgttggtc attaggtgaa 3720
tattactcat tttccctcaa gagaagctca taagtgtgtg tgggtgtgag agcacgatgg 3780
tgcctgtgtt ctgtgaatgt gtccatatgt gtctgtaaga gagacagaga ccaagaactt 3840
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cactactgca ttccagcctg ggtgacagag tgagactcca cctcaaaaaa aaaaaaaaaa 4740
aaaaaaaaaa cagaaagaaa gaaaaagaaa actgcagata accctataca ttaatactgg 4800
tatctcgagg tgactcttct gaccaagggt ggttaagtga cacatagaac ttttctaaga 4860
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tttcttctct caaaatggat ccgataaata tttgaataga gcagattgta gaatgtcgtg 5040
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gcgtactgga gacaacacct cagaccatct gaaccccatc agtggacgaa aatggggctg 5700
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gatgtgtaat aaaaatcaat cagatttatt gtacctacaa aaa 6103
<210> 28
<211> 1318
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
atgaaggcca ctatcatcct ccttctgctt gcacaagttt cctgggctgg accgtttcaa 60
cagagaggct tatttgactt tatgctagaa gatgaggctt ctgggatagg cccagaagtt 120
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cttttgaagc tttctgttga tgttaactga gctactagag atattcttat ttcactaaat 780
gtaaaatttg gagtaaatat atatgtcaat atttagtaaa gcttttcttt tttaatttcc 840
aggaaaaaat aaaaagagta tgagtcttct gtaattcatt gagcagttag ctcatttgag 900
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<210> 29
<211> 1313
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
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<210> 30
<211> 3401
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
atgaggaggt cgctgagagc tgggaagagg cggcagacag cggggaaatc caaatctcct 60
cccaaagtgc ccattgtgat tcaggacgat agccttcccg cggggccccc tccacagatc 120
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ggggtaaagc cagtgccagc aataacagtt tatcatgctc attaatttgg gatttcaaaa 780
cacaaatgaa aactcacacc cacccacccc caagtgcatg tctccatcac ttaaaaagta 840
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ttaaccaata ggattttggt gagcttagct tctgtattcc tactgccgcc cagaaaaggg 1080
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ccttatgtaa tagtggtttc ccgcccaaag tgagactttc cttttaattg gagaagggta 2340
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gcgggcagct gcccactccc accccaccct gcaccgcggg ctcctgagtc ggcagattaa 3360
gcattttata aattgtattt taaatacatg ttttaaactt g 3401
<210> 31
<211> 5470
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
gattgccccc tgtgggtcac tttctcagtc attttgagct cagcctaatc aaagactgag 60
gttatgaagt cgatcctaga tggccttgca gataccacct tccgcaccat caccactgac 120
ctcctgtacg tgggctcaaa tgacattcag tacgaagaca tcaaaggtga catggcatcc 180
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aggcccctgg cctataagag gattgtcacc aggcccaagg ccgtggtggc gttttgcctg 780
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gcttcagtca ttaaattact atagcaaagt agtacttctt ctgtaatatt tacaatgtat 5340
taagcccaca gtatatttta tttcaatgta attaaactgt taacttattc aaagagaaaa 5400
catctcatca tgtctattgt ccaaagttac ctggaatcaa ataaaaattc tagattacca 5460
tgaagaacat 5470
<210> 32
<211> 1517
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 32
gcggcgcgga gggcgcgggc ccgggagcca gggagcgagc ggggcgcccg gcagcgcgga 60
gtcagcgccg cgggggccgc acccgactcg cgcctggaca ctcgcggggc gccgacctgg 120
cagggggcca aaccagtgct cctgccacct ctctggctgc cccctagagc ctgcccatcc 180
cagcctgacc aatgtccaca gccagggagc agccaatctt cagcacacgg gcgcacgtgt 240
tccaaattga cccagccacc aagcgaaact ggatcccagc gggcaagcac gcactcactg 300
tctcctattt ctacgatgcc acccgcaatg tgtaccgcat catcagcatc ggaggcgcca 360
aggccatcat caacagcact gtcactccca acatgacctt caccaaaact tcccagaagt 420
tcgggcagtg ggccgacagt cgcgccaaca cagtctacgg cttgggcttt gcctctgaac 480
agcatctgac acagtttgcc gagaagttcc aggaagtgaa ggaagcagcc aggctggcca 540
gggagaaatc tcaggatggc ggggagctca ccagtccagc cctggggctc gcctcccacc 600
aggtgccccc gagccctctc gtcagtgcca acggccccgg cgaggaaaaa ctgttccgca 660
gccagagcgc tgatgccccc ggccccacag agcgcgagcg gctaaagaag atgttgtctg 720
agggctccgt gggcgaggta cagtgggagg ccgagttttt cgcactgcag gacagcaaca 780
acaagctggc aggcgccctg cgagaggcca acgccgccgc agcccagtgg aggcagcagc 840
tggaggctca gcgtgcagag gccgagcggc tgcggcagcg ggtggctgag ctggaggctc 900
aggcagcttc agaggtgacc cccaccggtg agaaggaggg gctgggccag ggccagtcgc 960
tggaacagct ggaagctctg gtgcaaacca aggaccagga gattcagacc ctgaagagtc 1020
agactggggg gccccgcgag gccctggagg ctgccgagcg tgaggagact cagcagaagg 1080
tgcaggacct ggagacccgc aatgcggagt tggagcacca gctgcgggcg atggagcgca 1140
gcctggagga ggcacgggca gagcgggagc gggcgcgggc tgaggtgggc cgggcagcgc 1200
agctgctgga cgtcaggctg tttgagctga gtgagctgcg tgagggcctg gcccgcctgg 1260
ctgaggctgc gccctgagcc ggggctggtt ttctatgaac gattccggcc tgggatgcgg 1320
gccaggctgc aggcggcata gttgggccca ttcgtcctgg aaagggactg gggggtccca 1380
acttagccct gggtgggccg ggccgggctg ggctggggtg ggccccagtc ggctctggtt 1440
gttggcagct ttggggctgt ttttgagctt ctcattgtgt agaatttcta gatcccccga 1500
ttacatttct aagcgtg 1517
<210> 33
<211> 1228
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
agagatgggg acggaggcca cagagcaggt ttcctggggc cattactctg gggatgaaga 60
ggacgcatac tcggctgagc cactgccgga gctttgctac aaggccgatg tccaggcctt 120
cagccgggcc ttccaaccca gtgtctccct gaccgtggct gcgctgggtc tggccggcaa 180
tggcctggtc ctggccaccc acctggcagc ccgacgcgca gcgcgctcgc ccacctctgc 240
ccacctgctc cagctggccc tggccgacct cttgctggcc ctgactctgc ccttcgcggc 300
agcaggggct cttcagggct ggagtctggg aagtgccacc tgccgcacca tctctggcct 360
ctactcggcc tccttccacg ccggcttcct cttcctggcc tgtatcagcg ccgaccgcta 420
cgtggccatc gcgcgagcgc tcccagccgg gccgcggccc tccactcccg gccgcgcaca 480
cttggtctcc gtcatcgtgt ggctgctgtc actgctcctg gcgctgcctg cgctgctctt 540
cagccaggat gggcagcggg aaggccaacg acgctgtcgc ctcatcttcc ccgagggcct 600
cacgcagacg gtgaaggggg cgagcgccgt ggcgcaggtg gccctgggct tcgcgctgcc 660
gctgggcgtc atggtagcct gctacgcgct tctgggccgc acgctgctgg ccgccagggg 720
gcccgagcgc cggcgtgcgc tgcgcgtcgt ggtggctctg gtggcggcct tcgtggtgct 780
gcagctgccc tacagcctcg ccctgctgct ggatactgcc gatctactgg ctgcgcgcga 840
gcggagctgc cctgccagca aacgcaagga tgtcgcactg ctggtgacca gcggcttggc 900
cctcgcccgc tgtggcctca atcccgttct ctacgccttc ctgggcctgc gcttccgcca 960
ggacctgcgg aggctgctac ggggtgggag ctcgccctca gggcctcaac cccgccgcgg 1020
ctgcccccgc cggccccgcc tttcttcctg ctcagctccc acggagaccc acagtctctc 1080
ctgggacaac tagggctgcg aatctagagg agggggcagg ctgagggtcg tgggaaaggg 1140
gagtaggtgg gggaacactg agaaagaggc agggacctaa agggactacc tctgtgcctt 1200
gccacattaa attgataaca tggaaatg 1228
<210> 34
<211> 2057
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
aaaaaaaaaa acacaggctt gatgctcgct cccgtttcta caggaggttt tgacggctgg 60
atgctgcagg gcatcccctc gcctggagga ggttcacttg tggccaggtt cccagcacac 120
ccacttgctc actggggccc tggggacacc gccacactcg agcccatcct acggcctcaa 180
tccttaccag tccccaggcc atggactgcc acactgtagg tcttcaatca aggtttagtg 240
gagtttcgaa tgtacacaca ccctgaaaga cagcgaggcc acctcagaaa acaacgcgcg 300
cccagctggc tcccctccga cagggcccac ggctactggg tcggcctcct ccggaccctg 360
agcacagcct ggtatgcgtg cgggctcgga atacggatct gagcagaaga aatgcgagtg 420
gagagcggtt ctgcgcagga aagaggaatt ttgttggaaa gcctgtcgac gttgctagaa 480
aagaccacag catctcacga ggggcgtgcg ccgggaaacc gggagttgac ggacctcctg 540
ccccccgagg tctgcagtct cctgaaccca gcagccatct acgccaacaa cgagatcagc 600
ctgcgtgacg ttgaggtcta cggctttgac tacgactaca ccctggccca gtatgcagac 660
gcactgcacc ccgagatctt cagtaccgcc cgtgacatcc tgatcgagca ctacaagtac 720
ccagaaggga ttcggaagta tgactacaac cccagctttg ccatccgtgg cctccactat 780
gacattcaga agagccttct gatgaagatt gacgccttcc actacgtgca gctggggaca 840
gcctacaggg gcctccagcc tgtgccagac gaggaggtga ttgagctgta tgggggtacc 900
cagcacatcc cactatacca gatgagtggc ttctatggca agggtccctc cattaagcag 960
ttcatggaca tcttctcgct accggagatg gctctgctgt cctgtgtggt ggactacttt 1020
ctgggccaca gcctggagtt tgaccaagca catctctaca aggacgtgac ggacgccatc 1080
cgagacgtgc atgtgaaggg cctcatgtac cagtggatcg agcaggacat ggagaagtac 1140
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ctgttcctca tcaccaacag tcctttcagc ttcgtagaca aggggatgcg gcacatggtg 1260
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ttcactgacc ggcgcaagcc tttcagaaaa ctcgatgaga agggctcact tcagtgggac 1380
cggatcaccc gcttggaaaa gggcaagatc tatcggcagg gaaacctgtt tgacttctta 1440
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ctcacggggc tgctggagcg catgcagacc tatcaggacg cggagtcgag gcaggtgctg 1680
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cagttcggca gcatcttccg caccttccac aaccccacct acttctcaag gcgcctcgtg 1800
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ctttattgtc tgggacaggc cctcagcccc tcctgcccca tccacccaga caagcaataa 2040
aagtggtctc ctccctg 2057
<210> 35
<211> 2413
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
attcatttcc cccagtgacc ttgacaagtc agaagcttga aagcagggaa atccggatgt 60
ctcggttatg aagtggagca gtgagtgtga gcctcaacat agttccagaa ctctccatcc 120
ggactagtta ttgagcatct gcctctcata tcaccagtgg ccatctgagg tgtttccctg 180
gctctgaagg ggtaggcacg atggccaggt gcttcagcct ggtgttgctt ctcacttcca 240
tctggaccac gaggctcctg gtccaaggct ctttgcgtgc agaagagctt tccatccagg 300
tgtcatgcag aattatgggg atcacccttg tgagcaaaaa ggcgaaccag cagctgaatt 360
tcacagaagc taaggaggcc tgtaggctgc tgggactaag tttggccggc aaggaccaag 420
ttgaaacagc cttgaaagct agctttgaaa cttgcagcta tggctgggtt ggagatggat 480
tcgtggtcat ctctaggatt agcccaaacc ccaagtgtgg gaaaaatggg gtgggtgtcc 540
tgatttggaa ggttccagtg agccgacagt ttgcagccta ttgttacaac tcatctgata 600
cttggactaa ctcgtgcatt ccagaaatta tcaccaccaa agatcccata ttcaacactc 660
aaactgcaac acaaacaaca gaatttattg tcagtgacag tacctactcg gtggcatccc 720
cttactctac aatacctgcc cctactacta ctcctcctgc tccagcttcc acttctattc 780
cacggagaaa aaaattgatt tgtgtcacag aagtttttat ggaaactagc accatgtcta 840
cagaaactga accatttgtt gaaaataaag cagcattcaa gaatgaagct gctgggtttg 900
gaggtgtccc cacggctctg ctagtgcttg ctctcctctt ctttggtgct gcagctggtc 960
ttggattttg ctatgtcaaa aggtatgtga aggccttccc ttttacaaac aagaatcagc 1020
agaaggaaat gatcgaaacc aaagtagtaa aggaggagaa ggccaatgat agcaacccta 1080
atgaggaatc aaagaaaact gataaaaacc cagaagagtc caagagtcca agcaaaacta 1140
ccgtgcgatg cctggaagct gaagtttaga tgagacagaa atgaggagac acacctgagg 1200
ctggtttctt tcatgctcct taccctgccc cagctgggga aatcaaaagg gccaaagaac 1260
caaagaagaa agtccaccct tggttcctaa ctggaatcag ctcaggactg ccattggact 1320
atggagtgca ccaaagagaa tgcccttctc cttattgtaa ccctgtctgg atcctatcct 1380
cctacctcca aagcttccca cggcctttct agcctggcta tgtcctaata atatcccact 1440
gggagaaagg agttttgcaa agtgcaagga cctaaaacat ctcatcagta tccagtggta 1500
aaaaggcctc ctggctgtct gaggctaggt gggttgaaag ccaaggagtc actgagacca 1560
aggctttctc tactgattcc gcagctcaga ccctttcttc agctctgaaa gagaaacacg 1620
tatcccacct gacatgtcct tctgagcccg gtaagagcaa aagaatggca gaaaagttta 1680
gcccctgaaa gccatggaga ttctcataac ttgagaccta atctctgtaa agctaaaata 1740
aagaaataga acaaggctga ggatacgaca gtacactgtc agcagggact gtaaacacag 1800
acagggtcaa agtgttttct ctgaacacat tgagttggaa tcactgttta gaacacacac 1860
acttactttt tctggtctct accactgctg atattttctc taggaaatat acttttacaa 1920
gtaacaaaaa taaaaactct tataaatttc tatttttatc tgagttacag aaatgattac 1980
taaggaagat tactcagtaa tttgtttaaa aagtaataaa attcaacaaa catttgctga 2040
atagctacta tatgtcaagt gctgtgcaag gtattacact ctgtaattga atattattcc 2100
tcaaaaaatt gcacatagta gaacgctatc tgggaagcta tttttttcag ttttgatatt 2160
tctagcttat ctacttccaa actaattttt atttttgctg agactaatct tattcatttt 2220
ctctaatatg gcaaccatta taaccttaat ttattattaa catacctaag aagtacattg 2280
ttacctctat ataccaaagc acattttaaa agtgccatta acaaatgtat cactagccct 2340
cctttttcca acaagaaggg actgagagat gcagaaatat ttgtgacaaa aaattaaagc 2400
atttagaaaa ctt 2413
<210> 36
<211> 4977
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
gggaggggcg ggatttcctg cgggaggcgc cgagccggcc ttggaaaagg agaaggagaa 60
aggggggcag gggggagtgg gagccaccgt cctgagtgcc agggaccgag cagggccagc 120
cggaccccgg cgggcggccg ggagagagcc ctgagaccag tgcaccgctg ctgcctgagg 180
cccaagggaa tgctggctgc tctctgggtg ggcactggtg ttccacagcc aagccgggaa 240
gattggtgtg cccagtccca gcccatcctg gagctgtcgg aagccacaag ctgatatcca 300
tccagatttc catgtagcct tcaccccctc aaagattagc tttccttcgt gtggtggcag 360
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accagacttg ctcccccgga accgggagcc ctccaagggg ctgtggcatg gcgccctgac 480
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ccccctgcac ctggctgcac agtatggaca ttatgaggtg tcagaaatgc tcctccagca 960
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atttggccga ctcaaggtgg cccagctgct tctgaacagc cacttatgtg tggcactgct 1080
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ccagaccaag acgggtacgg cgctccacga ggccgcactg tatggcaaga ccgaggtggt 1260
gcggctgctt ctggagggag gtgtggacgt gaacatccgg aatacgtata accagacggc 1320
gctggacata gtgaatcagt tcaccacctc ccaggccagc cgggaaatca agcagctact 1380
gcgggaggcc tcagggatcc tgaaggtccg agcgctcaag gatttctgga acctccacga 1440
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cggccgctgg aagggccaca tccacgagag ccagaggggc acagaccgca taggctactt 1560
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acccccgcac cctcttacct acagccagct tcctcgggtg ggcctcagcc cagacagccc 1740
agcaggtgac aggaatagtg tgggcagtga gggcagcgtg ggcagcatcc gcagtgccgg 1800
cagcgggcag agctctgagg gcactaatgg ccatggccct ggcctcctga ttgagaacgc 1860
ccagccactg ccctctgctg gagaggacca ggtgctgcca ggactccacc cgccgtccct 1920
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ccaggacgtg cggccagaac agctgctgga ggggaaggac gcgcaggcca ttcataactg 2040
gctaagcgag ttccagctgg agggctacac tgcccacttt ctgcaggccg gctatgatgt 2100
gcctaccatc agccgcatga cacctgagga cctgacggcc atcggggtga ccaagcctgg 2160
gcacaggaag aagatcgcct cagagatcgc tcagctcagc atcgccgagt ggctgcccag 2220
ctacatccca acggacctgc tggagtggct gtgtgcactg gggctgccac agtaccacaa 2280
gcagctggtg agcagcggct acgactccat ggggctggtg gccgacctca cctgggagga 2340
gctgcaggag attggggtca acaagctcgg gcatcagaag aagctcatgc tgggggtgaa 2400
gcggctggcg gagcttcggc ggggcctgct gcagggggag gccctcagcg aaggcgggcg 2460
ccggctggcc aagggtccgg agctgatggc catcgaggga ctggagaacg gagaaggccc 2520
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ggcggccatg gcagggggtg gccctgaacc actccccctc ccacctgccc gctctcccag 2640
ccaggagagc atcggggcac gctcacgggg gtctggccac tcacaggaac agcctgcccc 2700
acagcccagc ggtggagatc ccagcccccc ccaggagagg aacctcccag agggcacaga 2760
gcggccccct aagctttgtt cttcacttcc tggccaagga cccccaccct atgtttttat 2820
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gtcccacagc ctaagccgcc ctggccccac agagggggat gctgaggggg aggccgaagg 3000
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ggagagagag ccactgcaga ccgcactgct ggccttcgga gtggccagtg ccacgcctgg 3600
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cgccatgcag cctccagtgc cgccctgccc agggccaggt ctggaaagct cagcagctag 3780
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cctttgcccc agcacagaag aggcccctgc caccctaggg acgggccaag ggctggtcag 4260
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ctggtaagag ctctctcctc agggaggaag taggggtggg gctttggggg tgctttctct 4500
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gtacagagga catgtaaata cacagcggtg gtgcccaggc agctcctgcc cccgccttcc 4680
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taacttttca attgtaaatg ttattttcta agcagagaga aatgcatata ttttaaatgg 4800
aatttattct atcaactgcc tgagaggaca caatggggga ggggcttcgg accacagcag 4860
gagccccgac tgcccacctg agggcaggga gagcctgacc ccattggccc aggccctggc 4920
tctgtaacca ttaacctctt cccccaacta acaccaatga aaacaccatt ccacgtg 4977
<210> 37
<211> 6202
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
cgcagactgt gctggagctg gtgctgaaaa agggggtttg cagaggctgc cctggggctg 60
gtgctgaaag aagagcccac agctgacttc atggtgctac aataacctca gaatctactt 120
ttcactctca ggagaaccca cagtctaata tttagacatg atggcaaact gggcggaagc 180
aagacctctc ctcattctta ttgttttatt agggcaattt gtctcaataa aagcccagga 240
agaagacgag gatgaaggat atggtgaaga aatagcctgc actcagaatg gccagatgta 300
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cattctctgt gacaagatag aatgccagga tgtgctggac tgtgccgacc ctgtaacgcc 420
ccctggggaa tgctgtcctg tctgttcaca aacacctgga ggtggcaata caaattttgg 480
tagaggaaga aagggacaaa agggagaacc aggattagtg cctgttgtaa caggcatacg 540
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tcaacctggt gctccaggac ctcctggaca tccgtcccac ccaggacccg atggcttgag 720
caggccgttt tcagctcaaa tggctgggtt ggatgaaaaa tctggacttg ggagtcaagt 780
aggactaatg cctggctctg tgggtcctgt tggcccaagg ggaccacagg gtttacaagg 840
acagcaaggt ggtgcaggac ctacaggacc tcctggtgaa cctggtgatc ctggaccaat 900
gggtccgatt ggttcacgtg gaccagaggg ccctcctggt aaacctgggg aagatggtga 960
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gcccccaggt ccagttggct ctccaggtct tcctggtgca ataggaactg atggtactcc 1440
tggtcccaaa ggcccaacgg gctctccggg tacctctggt cctcctggct cagcagggcc 1500
tcctggatct ccaggacctc agggtagcac tggtcctcag gggaattcgg gccttccggg 1560
tgatccaggt ttcaaaggag aagctggccc aaaaggggaa ccagggccac atggtattca 1620
gggtccgata ggcccacccg gtgaagaagg caaaagaggt cccagaggtg acccaggaac 1680
acttggtcct ccagggccag tgggagaaag gggtgctcct ggcaatcgtg gttttccagg 1740
ctctgatggt ttacctgggc caaagggtgc tcaaggagaa cggggtcctg taggttcttc 1800
aggacccaaa ggaagccagg gggatccagg acgtccaggg gaacctgggc ttccaggtgc 1860
tcggggtttg acaggaaatc ctggtgttca aggtcctgaa ggaaaacttg gacctttggg 1920
tgcgccaggg gaagatggcc gtccaggtcc tccaggctcc ataggaatca aagggcagcc 1980
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tccttatggt cctcctgggc cgccgggtct acgtggtgaa agaggagaac aaggacctcc 2160
agggcccaca ggttttcagg ggcatcctgg tcctccaggt cctcctggag aaggtggaaa 2220
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ccctggagat acaggcccac caggtcttca aggtatgccg ggagaaagag gaattgcagg 2460
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<210> 38
<211> 3085
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
gacggccgcc ggagccgcga ggccaactgt cgcctggttg ggcccggaaa tgggacgtcg 60
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ggacggcgag gtgccccagc acgcaggcaa gaagggcaag ctgtcggagc acctgcgcta 1080
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
gccccgggaa gcgcagccat ggctctgcgg aggctggggg ccgcgctgct gctgctgccg 60
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cgtgactgca gcagcatccc cagcgtgcct ggctcctgca aggagacctt caacctctat 360
tactatgagg ctgactttga ctcggccacc aagaccttcc ccaactggat ggagaatcca 420
tgggtgaagg tggataccat tgcagccgac gagagcttct cccaggtgga cctgggtggc 480
cgcgtcatga aaatcaacac cgaggtgcgg agcttcggac ctgtgtcccg cagcggcttc 540
tacctggcct tccaggacta tggcggctgc atgtccctca tcgccgtgcg tgtcttctac 600
cgcaagtgcc cccgcatcat ccagaatggc gccatcttcc aggaaaccct gtcgggggct 660
gagagcacat cgctggtggc tgcccggggc agctgcatcg ccaatgcgga agaggtggat 720
gtacccatca agctctactg taacggggac ggcgagtggc tggtgcccat cgggcgctgc 780
atgtgcaaag caggcttcga ggccgttgag aatggcaccg tctgccgagg ttgtccatct 840
gggactttca aggccaacca aggggatgag gcctgtaccc actgtcccat caacagccgg 900
accacttctg aaggggccac caactgtgtc tgccgcaatg gctactacag agcagacctg 960
gaccccctgg acatgccctg cacaaccatc ccctccgcgc cccaggctgt gatttccagt 1020
gtcaatgaga cctccctcat gctggagtgg acccctcccc gcgactccgg aggccgagag 1080
gacctcgtct acaacatcat ctgcaagagc tgtggctcgg gccggggtgc ctgcacccgc 1140
tgcggggaca atgtacagta cgcaccacgc cagctaggcc tgaccgagcc acgcatttac 1200
atcagtgacc tgctggccca cacccagtac accttcgaga tccaggctgt gaacggcgtt 1260
actgaccaga gccccttctc gcctcagttc gcctctgtga acatcaccac caaccaggca 1320
gctccatcgg cagtgtccat catgcatcag gtgagccgca ccgtggacag cattaccctg 1380
tcgtggtccc agccggacca gcccaatggc gtgatcctgg actatgagct gcagtactat 1440
gagaaggagc tcagtgagta caacgccaca gccataaaaa gccccaccaa cacggtcacc 1500
gtgcagggcc tcaaagccgg cgccatctat gtcttccagg tgcgggcacg caccgtggca 1560
ggctacgggc gctacagcgg caagatgtac ttccagacca tgacagaagc cgagtaccag 1620
acaagcatcc aggagaagtt gccactcatc atcggctcct cggccgctgg cctggtcttc 1680
ctcattgctg tggttgtcat cgccatcgtg tgtaacagaa gacgggggtt tgagcgtgct 1740
gactcggagt acacggacaa gctgcaacac tacaccagtg gccacatgac cccaggcatg 1800
aagatctaca tcgatccttt cacctacgag gaccccaacg aggcagtgcg ggagtttgcc 1860
aaggaaattg acatctcctg tgtcaaaatt gagcaggtga tcggagcagg ggagtttggc 1920
gaggtctgca gtggccacct gaagctgcca ggcaagagag agatctttgt ggccatcaag 1980
acgctcaagt cgggctacac ggagaagcag cgccgggact tcctgagcga agcctccatc 2040
atgggccagt tcgaccatcc caacgtcatc cacctggagg gtgtcgtgac caagagcaca 2100
cctgtgatga tcatcaccga gttcatggag aatggctccc tggactcctt tctccggcaa 2160
aacgatgggc agttcacagt catccagctg gtgggcatgc ttcggggcat cgcagctggc 2220
atgaagtacc tggcagacat gaactatgtt caccgtgacc tggctgcccg caacatcctc 2280
gtcaacagca acctggtctg caaggtgtcg gactttgggc tctcacgctt tctagaggac 2340
gatacctcag accccaccta caccagtgcc ctgggcggaa agatccccat ccgctggaca 2400
gccccggaag ccatccagta ccggaagttc acctcggcca gtgatgtgtg gagctacggc 2460
attgtcatgt gggaggtgat gtcctatggg gagcggccct actgggacat gaccaaccag 2520
gatgtaatca atgccattga gcaggactat cggctgccac cgcccatgga ctgcccgagc 2580
gccctgcacc aactcatgct ggactgttgg cagaaggacc gcaaccaccg gcccaagttc 2640
ggccaaattg tcaacacgct agacaagatg atccgcaatc ccaacagcct caaagccatg 2700
gcgcccctct cctctggcat caacctgccg ctgctggacc gcacgatccc cgactacacc 2760
agctttaaca cggtggacga gtggctggag gccatcaaga tggggcagta caaggagagc 2820
ttcgccaatg ccggcttcac ctcctttgac gtcgtgtctc agatgatgat ggaggacatt 2880
ctccgggttg gggtcacttt ggctggccac cagaaaaaaa tcctgaacag tatccaggtg 2940
atgcgggcgc agatgaacca gattcagtct gtggaggttt gacattcacc tgcctcggct 3000
cacctcttcc tccaagcccc gccccctctg ccccacgtgc cggccctcct ggtgctctat 3060
ccactgcagg gccagccact cgccaggagg ccacgggcca cgggaagaac caagcggtgc 3120
cagccacgag acgtcaccaa gaaaacatgc aactcaaacg acggaaaaaa aaagggaatg 3180
ggaaaaaaga aaacagatcc tgggaggggg cgggaaatac aaggaatatt ttttaaagag 3240
gattctcata aggaaagcaa tgactgttct tgcgggggat aaaaaagggc ttgggagatt 3300
catgcgatgt gtccaatcgg agacaaaagc agtttctctc caactccctc tgggaaggtg 3360
acctggccag agccaagaaa cactttcaga aaaacaaatg tgaaggggag agacaggggc 3420
cgcccttggc tcctgtccct gctgctcctc taggcctcac tcaacaacca agcgcctgga 3480
ggacgggaca gatggacaga cagccaccct gagaacccct ctgggaaaat ctattcctgc 3540
caccactggg caaacagaag aatttttctg tctttggaga gtattttaga aactccaatg 3600
aaagacactg tttctcctgt tggctcacag ggctgaaagg ggcttttgtc ctcctgggtc 3660
agggagaacg cggggacccc agaaaggtca gccttcctga ggatgggcaa cccccaggtc 3720
tgcagctcca ggtacatatc acgcgcacag cctggcagcc tggccctcct ggtgcccact 3780
cccgccagcc cctgcctcga ggactgatac tgcagtgact gccgtcagct ccgactgccg 3840
ctgagaaggg ttgatcctgc atctgggttt gtttacagca attcctggac tcgggggtat 3900
tttggtcaca gggtggtttt ggtttagggg gtttgtttgt tgggttgttt tttgtttttt 3960
ggtttttttt aatgacaatg aagtgacact ttgacatttc ctaccttttg aggacttgat 4020
ccttctccag gaagaaggtg ctttctgctt actgacttag gcaatacacc aagggcgaga 4080
ttttatatgc acatttctgg atttttttat acggttttca ttgacactct tccctcctcc 4140
cacctgccac caggcctcac caaagcccac tgccatgggg ccatctgggc cattcagaga 4200
ctggagtgag atttgggtgt ggagggggag gcgccaaggt ggaggagctt cccactccag 4260
gactgttgat gaaagggaca gattgaggag gaagtgggct ctgaggctgc agggctggaa 4320
gtccttgccc acttcccact ctcctgcccc aatctatcta gtacttccca ggcaaatagg 4380
cccctttgag gctcctgagt gccctcagat ggtcaaaacc cagttttccc tctgggagcc 4440
taaaccaggc tgcatcggag gccaggaccc ggatcattca ctgtgatacc ctgccctcca 4500
gagggtgcgc tcagagacac gggcaagcat gcctcttccc ttccctggag agaaagtgtg 4560
tgatttctct cccacctcct tccccccacc agacctttgc tgggcctaaa ggtcttggcc 4620
atggggacgc cctcagtcta gggatctggc cacagactcc ctcctgtgaa ccaacacaga 4680
cacccaagca gagcaatcag ttagtgaatt gaatggaaat aaacgcttta gttataa 4737
<210> 42
<211> 1505
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
agctgcggcg ctgggctggc ggcggcgagt ccacgtgctc cccgcggccg gttgaaaccg 60
ttggcgggcg ctggctgaga ggcaatgttt gctgtcttcc attggagtga ctgaatttct 120
acatgacggc tttttgacaa gacttaaaac ctgtcttgga tagagaatat ttagccattt 180
acctaaaaat ggtatttttt acatgcaatg catgtggtga atcagtgaag aaaatacaag 240
tggaaaagca tgtgtctgtt tgcagaaact gtgaatgcct ttcttgcatt gactgcggta 300
aagatttctg gggcgatgac tataaaaacc acgtgaaatg cataagtgaa gatcagaagt 360
atggtggcaa aggctatgaa ggtaaaaccc acaaaggcga catcaaacag caggcgtgga 420
ttcagaaaat tagtgaatta ataaagagac ccaatgtcag ccccaaagtg agagaacttt 480
tagagcaaat tagtgctttt gacaacgttc ccaggaaaaa ggcaaaattt cagaattgga 540
tgaagaacag tttaaaagtt cataatgaat ccattctgga ccaggtgtgg aatatctttt 600
ctgaagcttc caacagcgaa ccagtcaata aggaacagga tcaacggcca ctccacccag 660
tggcaaatcc acatgcagaa atctccacca aggttccagc ctccaaagtg aaagacgccg 720
tggaacagca aggggaggtg aagaagaata aaagagaaag aaaggaagaa cggcagaaga 780
aaaggaaaag agaaaagaaa gaactaaagt tagaaaacca ccaggaaaac tcaaggaatc 840
agaagcctaa gaagcgcaaa aagggacagg aggctgacct tgaggctggt ggggaggaag 900
tccctgaggc caatggctct gcagggaaga ggagcaagaa gaagaagcag cgcaaggaca 960
gcgccagtga ggaagaggca cgcgtgggcg cagggaagag gaagcggagg cactcggaag 1020
ttgaaacaga ttctaagaag aaaaagatga agctcccaga gcatcctgag ggcggagaac 1080
cagaagacga tgaggctcct gcaaaaggta aattcaactg gaagggaact attaaagcaa 1140
ttctgaaaca ggccccagac aatgaaataa ccatcaaaaa gctaaggaaa aaggttttag 1200
ctcagtacta cacagtgaca gatgagcatc acagatccga agaggaactc ctggtcatct 1260
ttaacaagaa aatcagcaag aaccctacct ttaagttatt aaaggacaaa gtcaagcttg 1320
tgaaatgaac atttgtgtat ttaaaaattg aatccattct gctgacttct tcctttcact 1380
gctgtttata aaatgtgtaa tgaattctaa caactcaaat tttgcttttt gaagctgtat 1440
ttttaagtta agaaaatata tttttggtat aacttttatg agaaaaataa aatatattct 1500
ggtcc 1505
<210> 43
<211> 557
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
cctcctggga gggagctgaa gccgctcgca agactcccgt agtccccacc tctctcagct 60
tccggctggt agtagttccg cttcctgtcc gactgtggtg tctttgctga gggtcacatt 120
gagctgcagg ttgaatccgg ggtgccttta ggattcagca ccatggcgga agacatggag 180
accaaaatca agaactacaa gaccgcccct tttgacagcc gcttccccaa ccagaaccag 240
actagaaact gctggcagaa ctacctggac ttccaccgct gtcagaaggc aatgaccgct 300
aaaggaggcg atatctctgt gtgcgaatgg taccagcgtg tgtaccagtc cctctgcccc 360
acatcctggg tcacagactg ggatgagcaa cgggctgaag gcacgtttcc cgggaagatc 420
tgaactggct gcatctccct ttcctctgtc ctccatcctt ctcccaggat ggtgaagggg 480
gacctggtac ccagtgatcc ccaccccagg atcctaaatc atgacttacc tgctaataaa 540
aactcattgg aaaagtg 557
<210> 44
<211> 662
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 44
ggggggggga gcacaaagtt gggagtgaca ccagagcctc ctgcaagatg cttctgattc 60
tgctgtcagt ggccctgctg gccttcagct cagctcagga tttaaatgaa gatgtcagcc 120
aggaagatgt tcccctcgta atatcagatg gaggagactc tgagcagttc atagatgagg 180
agcgtcaggg accacctttg ggaggacagc aatctcaacc ctctgctggt gatgggaacc 240
aggatgatgg ccctcagcag ggaccacccc aacaaggagg ccagcagcaa caaggtccac 300
cacctcctca gggaaagcca caaggaccac cccaacaggg aggccatccc cctcctcctc 360
aaggaaggcc acaaggacca ccccaacagg gaggccatcc ccgtcctcct cgaggaaggc 420
cacaaggacc accccaacag ggaggccatc agcaaggtcc tcccccacct cctcctggaa 480
agccccaggg accacctccc caagggggcc gcccacaagg acctccacag gggcagtctc 540
ctcagtaatc caggattcaa tgacaggaag tgaataagaa gataacagtg tttcaaatgc 600
cgtgaaacat ggcatcatgc tctaacttca gtataccaat aaaacaatca gcttgcaatt 660
tc 662
<210> 45
<211> 2232
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
cttccccttc tctgccctgc tccaggcacc aggctctttc cccttcagtg tctcagagga 60
ggggacggca gcaccatgga cccccgcttg tccactgtcc gccagacctg ctgctgcttc 120
aatgtccgca tcgcaaccac cgccctggcc atctaccatg tgatcatgag cgtcttgttg 180
ttcatcgagc actcagtaga ggtggcccat ggcaaggcgt cctgcaagct ctcccagatg 240
ggctacctca ggatcgctga cctgatctcc agcttcctgc tcatcaccat gctcttcatc 300
atcagcctga gcctactgat cggcgtagtc aagaaccggg agaagtacct gctgcccttc 360
ctgtccctgc aaatcatgga ctatctcctg tgcctgctca ccctgctggg ctcctacatt 420
gagctgcccg cctacctcaa gttggcctcc cggagccgtg ctagctcctc caagttcccc 480
ctgatgacgc tgcagctgct ggacttctgc ctgagcatcc tgaccctctg cagctcctac 540
atggaagtgc ccacctatct caacttcaag tccatgaacc acatgaatta cctccccagc 600
caggaggata tgcctcataa ccagttcatc aagatgatga tcatcttttc catcgccttc 660
atcactgtcc ttatcttcaa ggtctacatg ttcaagtgcg tgtggcggtg ctacagattg 720
atcaagtgca tgaactcggt ggaggagaag agaaactcca agatgctcca gaaggtggtc 780
ctgccgtcct acgaggaagc cctgtctttg ccatcgaaga ccccagaggg gggcccagca 840
ccacccccat actcagaggt gtgaccctcg ccaggcccca gccccagtgc tgggaggggt 900
ggagctgcct cataatctgc ttttttgctt tggtggcccc tgtggcctgg gtgggccctc 960
ccgcccctcc ctggcaggac aatctgcttg tgtctccctc gctggcctgc tcctcctgca 1020
gggcctgtga gctgctcaca actgggtcaa cgctttaggc tgagtcactc ctcgggtctc 1080
tccataattc agcccaacaa tgcttggttt atttcaatca gctctgacac ttgtttagac 1140
gattggccat tctaaagttg gtgagtttgt caagcaacta tcgacttgat cagttcagcc 1200
aagcaactga caaatcaaaa acccacttgt cagttcagta aaataatttg gtcaaacaac 1260
agtctattgc attgatttat aaatagttgt cagttcacat agcaatttaa tcaagtaatc 1320
attaattagt taccccctat atataaatat atgtaatcaa tttcttcaaa tagcttgctt 1380
acatgataat caattagcca accatgagtc atttagaata gtgataaata gaatacacag 1440
aatagtgatg aaattcaatt taaaaaatca cgttagcctc caaaccattt aattcaaatg 1500
aacccatcaa ctggatgcca actctggcga atgtaggacc tctgagtggc tgtataattg 1560
ttaattcaaa tgaaattcat ttaaacagtt gacaaactgt cattcaacaa ttagctccag 1620
gaaataacag ttatttcatc ataaaacagt cccttcaaac acacaattgt tctgctgaag 1680
agttgtcatc aacaatccaa tgctcaccta ttcagttgct ctgtggtcag tgtggctgca 1740
tagcagtgga ttccatgaaa ggagtcattt tagtgatgag ctgccagtcc attcccaggc 1800
caggctgtcg ctggccatcc attcagtcga ttcagtcata ggcgaatctg ttctgcccga 1860
ggcttgtggt caagcaaaaa ttcagccctg aaatcaggca catctgttcg ttggactaaa 1920
cccacaggtt agttcagtca aagcaggcaa cccccttgtg ggcactgacc ctgccactgg 1980
ggtcatggcg gttgtggcag ctggggaggt ttggccccaa cagccctcct gtgcctgctt 2040
ccctgtgtgt cggggtcctc cagggagctg acccagaggt ggaggccacg gaggcagggt 2100
ctctggggac tgtcgggggg tacagaggga gaaggctctg caagagctcc ctggcaatac 2160
ccccttgtgt aattgctttg tgtgcgacag ggaggaagtt tcaataaagc aacaacaagc 2220
ttcaaggaat tc 2232
<210> 46
<211> 3136
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
gaagcgcccg ccccggccgg agccgccatg taaccggcgc cgcccggagc ccgagccgcg 60
cgggccccag cgacccgccc gccatggggg acgaggacga cgatgagagc tgcgccgtgg 120
agctgcggat cacagaagcc aacctgaccg ggcacgagga gaaggtgagc gtggagaact 180
tcgagctgct caaggtgctg ggcacgggag cctacggcaa ggtgttcctg gtgcggaagg 240
cgggcgggca cgacgcgggg aagctgtacg ccatgaaggt gctgcgcaag gcggcgctgg 300
tgcagcgcgc caagacgcaa gagcacacgc gcaccgagcg ctcggtgctg gagctggtgc 360
gccaggcgcc cttcctggtc acgctgcact acgctttcca gacggatgcc aagctgcacc 420
tcatcctgga ctatgtgagc ggcggggaga tgttcaccca cctctaccag cgccagtact 480
tcaaggaggc tgaggtgcgc gtgtatgggg gtgagatcgt gctggccctg gaacacctgc 540
acaagctcgg catcatttac cgagacctga aactggagaa tgtgctgctg gactccgagg 600
gccacattgt cctcacggac ttcgggctga gcaaggagtt cctgacggag gagaaagagc 660
ggaccttctc cttctgtggc accatcgagt acatggcccc cgaaatcatc cgtagcaaga 720
cggggcatgg caaggctgtg gactggtgga gcctgggcat cttgctcttc gagctgctga 780
cgggggcctc gcccttcacc ctggagggcg agaggaacac gcaggctgag gtgtctcgac 840
ggatcctgaa gtgctcccct cccttccccc ctcggatcgg gcccgtggcg caggacctgc 900
tgcagcggct gctttgtaag gatcctaaga agcgattggg cgcggggccc cagggggcac 960
aagaagtccg gaaccatccc ttcttccagg gcctcgattg ggtggctctg gctgccagga 1020
agattccagc cccattccgg ccccaaatcc gctcagagct ggatgtgggc aactttgcgg 1080
aggaattcac tcggctggag cctgtctact caccccctgg cagcccccca cctggggacc 1140
cccgaatctt tcagggatac tcctttgtgg caccctccat tctctttgac cacaacaacg 1200
cggtgatgac cgatgggctg gaagcgcctg gtgctggaga ccggccaggt cgggcagcgg 1260
tggccaggag cgctatgatg caggactcgc ccttcttcca gcagtacgag ctggacctgc 1320
gggagcctgc gctgggccag ggcagctttt ctgtgtgtcg ccgctgccgc cagcgccaga 1380
gcggccagga gttcgcagtc aagatcctca gtcgcaggct ggaggcgaac acgcagcgcg 1440
aagtggctgc cctgcgcctg tgccagtcac accccaacgt ggtgaatctg cacgaggtgc 1500
atcacgacca gctgcacacg tacctggtcc tggagctgct gcggggcggg gagctgctgg 1560
agcacatccg caagaagcgg cacttcagcg agtcggaagc aagccagatc ctgcgcagcc 1620
tcgtgtcggc cgtgagcttc atgcacgagg aggcgggcgt ggtgcaccgc gacctcaagc 1680
cggagaacat cctgtacgcc gacgacacgc ccggggcccc ggtgaaaatc atcgacttcg 1740
ggttcgcgcg gttgcggccg cagagtcccg gggtgcccat gcagacgccc tgcttcacgc 1800
tgcagtacgc tgcccccgag ctgctggcgc agcagggcta cgacgagtcc tgcgacctct 1860
ggagcctggg cgtcattctg tacatgatgc tgtcggggca ggtccccttc cagggggcct 1920
ctggccaggg cgggcagagc caggcggccg agatcatgtg caaaatccgc gaggggcgct 1980
tctcccttga cggggaggcc tggcagggtg tatccgagga agccaaggag ctggtccgag 2040
ggctcctgac cgtggacccc gccaagcggc tgaagctcga gggactgcgg ggcagctcgt 2100
ggctgcagga cggcagcgcg cgctcctcgc ccccgctccg gacgcccgac gtgctcgagt 2160
cctctgggcc cgcagtgcgc tcgggtctca acgccacctt catggcattc aaccggggca 2220
agcgggaggg cttcttcctg aagagcgtgg agaatgcacc cctggccaag cggcggaagc 2280
agaagctgcg gagcgccacc gcctcccgcc ggggctcccc tgcaccagcc aacccgggcc 2340
gagcccccgt cgcctccaaa ggggcccccc gccgagccaa cggccccctg cccccctcct 2400
aatccccacc actgtgaccc ccttccctca taggggctgt gacctgggag cccggctcac 2460
tcccggaggc ctctgcctgc ggctgacctg atccccaagg gactgtcctt tcctctccta 2520
ccccacccca ctcccagaca gagcagaagt atttttataa gcagagaatt ttttatgtct 2580
taccagatag agttgcaggg aagggggggc ctgctgggga gtggggtttg gggggccctc 2640
tcccaggaca ctgcctcttc tgggcagaag gcccctccag ggggactgct ccaacaggaa 2700
agagcccctc ccccacttct aagcactgag ttaggagtgc taactcctaa actgggaccc 2760
cctaccctgt tctcccctga ggccccgttc ctgggagggg cacccctcaa ctgtcacttt 2820
atggactgtc tgtgcaatta cgtccaccaa agacccgtgt tgggggtact gaaggagagg 2880
ccctggggga ccctctgaag catttctgcc tcactttatg tcatctgctt ctcccctgtt 2940
ggggctaagg aaggagatag gtggctccta aaagaggagg ccatcttctc acccacccct 3000
tcctctttgg cacagctact cctggctggg ggtggggcct tgggggtctg ggctgggcat 3060
ccatggtcac tgcctcagcc cagccaggct gtgcctttga ctttaaaata aaagtccacc 3120
cagtgctgtg tgtggc 3136
<210> 47
<211> 6918
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
ctttgacctg cagtagagcc tacgtcagag gctggcgcaa acagaagtgc agcggtggcg 60
gcggctggtt gcgggccggc ggcgggctgg cggagatgga ggatcttgtt caagatgggg 120
tggcttcacc agctacccct gggaccggga aatctaagct ggaaacattg cccaaagaag 180
acctcatcaa gtttgccaag aaacagatga tgctaataca gaaagctaaa tcaaggtgta 240
cagaattgga gaaagaaatt gaagaactca gatcaaaacc tgttactgaa ggaactggtg 300
atattattaa ggcattaact gaacgtctgg atgctcttct tctggaaaaa gcagagactg 360
agcaacagtg tctttctctg aaaaaggaaa atataaaaat gaagcaagag gttgaggatt 420
ctgtaacaaa gatgggagat gcacataagg agttggaaca atcacatata aactatgtga 480
aagaaattga aaatttgaaa aatgagttga tggcagtacg ttccaaatac agtgaagaca 540
aagctaactt acaaaagcag ctggaagaag caatgaatac gcaattagaa ctttcagaac 600
aacttaaatt tcagaacaac tctgaagata atgttaaaaa actacaagaa gagattgaga 660
aaattaggcc aggctttgag gagcaaattt tatatctgca aaagcaatta gacgctacca 720
ctgatgaaaa gaaggaaaca gttactcaac tccaaaatat cattgaggct aattctcagc 780
attaccaaaa aaatattaat agtttgcagg aagagctttt acagttgaaa gctatacacc 840
aagaagaggt gaaagagttg atgtgccaga ttgaagcatc agctaaggaa catgaagcag 900
agataaataa gttgaacgag ctaaaagaga acttagtaaa acaatgtgag gcaagtgaaa 960
agaacatcca gaagaaatat gaatgtgagt tagaaaattt aaggaaagcc acctcaaatg 1020
caaaccaaga caatcagata tgttctattc tcttgcaaga aaatacattt gtagaacaag 1080
tagtaaatga aaaagtcaaa cacttagaag ataccttaaa agaacttgaa tctcaacaca 1140
gtatcttaaa agatgaggta acttatatga ataatcttaa gttaaaactt gaaatggatg 1200
ctcaacatat aaaggatgag ttttttcatg aacgggaaga cttagagttt aaaattaatg 1260
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ttgcttctct ctgtcccctg gctggcctcc ttcaccctga ccgcctccct ccctcctgcc 2160
ccggcattgc atcttcccta gataggtccc ctgagggctg agtgggaggg cggccctttc 2220
cagcctctgc ccctcagggg aaccctgtag ctttgtgtct gtccagcccc atctgaatgt 2280
gttgggggct ctgcacttga aggcaggacc ctcagacctc gctggtaaag gtcaaatggg 2340
gtcatctgct ccttttccat cccctgacat accttaacct ctgaactctg acctcaggag 2400
gctctgggca ctccagccct gaaagcccca ggtgtaccca attggcagcc tctcactact 2460
ctttctggct aaaaggaatc taatcttgtt gagggtagag accctgagac agtgtgaggg 2520
ggtggggact gccaagccac cctaagacct tgggaggaaa actcagagag ggtcttcgtt 2580
gctcagtcag tcaagttcct cggagatctg cctctgcctc acctacccca gggaacttcc 2640
aaggaaggag cctgagccac tggggactaa gtgggcagaa gaaacccttg gcagccctgt 2700
gcctctcgaa tgttagcctt ggatggggct ttcacagtta gaagagctga aaccaggggt 2760
gcagctgtca ggtagggtgg ggccggtggg agaggcccgg gtcagagccc tgggggtgag 2820
cctgaaggcc acagagaaag aaccttgccc aaactcaggc agctggggct gaggcccaaa 2880
ggcagaacag ccagaggggg caggagggga ccaaaaagga aaatgaggac gtgcagcagc 2940
attggaaggc tggggccggg caggccaggc caagccaagc agggggccac agggtgggct 3000
gtggagctct caggaagggc cctgaggaag gcacacttgc tcctgttggt ccctgtcctt 3060
gctgcccagg cagcgtggag gggaagggta gggcagccag agaaaggagc agagaaggca 3120
cacaaacgag gaatgagggg cttcacgaga ggccacaggg cctggctggc cacgctgtcc 3180
cggcctgctc accatctcag tgaggggcag gagctggggc tcgcttaggc tgggtccacg 3240
cttccctggt gccagcaccc ctcaagcctg tctcaccagt ggcctgccct ctcgctcccc 3300
cacccagccc acccattgaa gtctccttgg gccaccaaag gtggtggcca tggtaccggg 3360
gacttgggag agtgagaccc agtggaggga gcaagaggag agggatgtcg ggggggtggg 3420
gcacggggta ggggaaatgg ggtgaacggt gctggcagtt cggctagatt tctgtcttgt 3480
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<210> 50
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 50
ggaggaggtg gaggaggagg gctgcttgag gaagtataag aatgaagttg tgaagctgag 60
attcccctcc attgggaccg gagaaaccag gggagccccc cgggcagccg cgcgcccctt 120
cccacggggc cctttactgc gccgcgcgcc cggcccccac ccctcgcagc accccgcgcc 180
ccgcgccctc ccagccgggt ccagccggag ccatggggcc ggagccgcag tgagcaccat 240
ggagctggcg gccttgtgcc gctgggggct cctcctcgcc ctcttgcccc ccggagccgc 300
gagcacccaa gtgtgcaccg gcacagacat gaagctgcgg ctccctgcca gtcccgagac 360
ccacctggac atgctccgcc acctctacca gggctgccag gtggtgcagg gaaacctgga 420
actcacctac ctgcccacca atgccagcct gtccttcctg caggatatcc aggaggtgca 480
gggctacgtg ctcatcgctc acaaccaagt gaggcaggtc ccactgcaga ggctgcggat 540
tgtgcgaggc acccagctct ttgaggacaa ctatgccctg gccgtgctag acaatggaga 600
cccgctgaac aataccaccc ctgtcacagg ggcctcccca ggaggcctgc gggagctgca 660
gcttcgaagc ctcacagaga tcttgaaagg aggggtcttg atccagcgga acccccagct 720
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cacactgata gacaccaacc gctctcgggc ctgccacccc tgttctccga tgtgtaaggg 840
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cggtggctgt gcccgctgca aggggccact gcccactgac tgctgccatg agcagtgtgc 960
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gtgctatggt ctgggcatgg agcacttgcg agaggtgagg gcagttacca gtgccaatat 1320
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gggcagtgga ctggccctca tccaccataa cacccacctc tgcttcgtgc acacggtgcc 1680
ctgggaccag ctctttcgga acccgcacca agctctgctc cacactgcca accggccaga 1740
ggacgagtgt gtgggcgagg gcctggcctg ccaccagctg tgcgcccgag ggcactgctg 1800
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tgaccagtgt gtggcctgtg cccactataa ggaccctccc ttctgcgtgg cccgctgccc 2040
cagcggtgtg aaacctgacc tctcctacat gcccatctgg aagtttccag atgaggaggg 2100
cgcatgccag ccttgcccca tcaactgcac ccactcctgt gtggacctgg atgacaaggg 2160
ctgccccgcc gagcagagag ccagccctct gacgtccatc atctctgcgg tggttggcat 2220
tctgctggtc gtggtcttgg gggtggtctt tgggatcctc atcaagcgac ggcagcagaa 2280
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cagcaccttc taccgctcac tgctggagga cgatgacatg ggggacctgg tggatgctga 3300
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catggtccac cacaggcacc gcagctcatc taccaggagt ggcggtgggg acctgacact 3420
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tggctccgat gtatttgatg gtgacctggg aatgggggca gccaaggggc tgcaaagcct 3540
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agaggtggga gggccctccg accacttcca ggggaacctg ccatgccagg aacctgtcct 4140
aaggaacctt ccttcctgct tgagttccca gatggctgga aggggtccag cctcgttgga 4200
agaggaacag cactggggag tctttgtgga ttctgaggcc ctgcccaatg agactctagg 4260
gtccagtgga tgccacagcc cagcttggcc ctttccttcc agatcctggg tactgaaagc 4320
cttagggaag ctggcctgag aggggaagcg gccctaaggg agtgtctaag aacaaaagcg 4380
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<213> Homo sapiens
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Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Glu Glu Pro Pro Arg Pro Arg Ala Pro
65 70 75 80
Pro Gly Ala Pro Gly Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ala Pro Gly Ser Gln
85 90 95
Glu Glu Glu Glu Glu Pro Gly Leu Val Glu Gly Asp Pro Gly Asp Gly
100 105 110
Ala Ile Glu Asp Pro Glu Leu Glu Ala Ile Lys Ala Arg Val Arg Glu
115 120 125
Met Glu Glu Glu Ala Glu Lys Leu Lys Glu Leu Gln Asn Glu Val Glu
130 135 140
Lys Gln Met Asn Met Ser Pro Pro Pro Gly Asn Ala Gly Pro Val Ile
145 150 155 160
Met Ser Ile Glu Glu Lys Met Glu Ala Asp Ala Arg Ser Ile Tyr Val
165 170 175
Gly Asn Val Asp Tyr Gly Ala Thr Ala Glu Glu Leu Glu Ala His Phe
180 185 190
His Gly Cys Gly Ser Val Asn Arg Val Thr Ile Leu Cys Asp Lys Phe
195 200 205
Ser Gly His Pro Lys Gly Phe Ala Tyr Ile Glu Phe Ser Asp Lys Glu
210 215 220
Ser Val Arg Thr Ser Leu Ala Leu Asp Glu Ser Leu Phe Arg Gly Arg
225 230 235 240
Gln Ile Lys Val Ile Pro Lys Arg Thr Asn Arg Pro Gly Ile Ser Thr
245 250 255
Thr Asp Arg Gly Phe Pro Arg Ala Arg Tyr Arg Ala Arg Thr Thr Asn
260 265 270
Tyr Asn Ser Ser Arg Ser Arg Phe Tyr Ser Gly Phe Asn Ser Arg Pro
275 280 285
Arg Gly Arg Val Tyr Arg Gly Arg Ala Arg Ala Thr Ser Trp Tyr Ser
290 295 300
Pro Tyr
305
<210> 102
<211> 581
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Met Ala Val Arg Gln Ala Leu Gly Arg Gly Leu Gln Leu Gly Arg Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Arg Phe Thr Gly Lys Pro Gly Arg Ala Tyr Gly Leu Gly
20 25 30
Arg Pro Gly Pro Ala Ala Gly Cys Val Arg Gly Glu Arg Pro Gly Trp
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Ala Ala Gly Pro Gly Ala Glu Pro Arg Arg Val Gly Leu Gly Leu Pro
50 55 60
Asn Arg Leu Arg Phe Phe Arg Gln Ser Val Ala Gly Leu Ala Ala Arg
65 70 75 80
Leu Gln Arg Gln Phe Val Val Arg Ala Trp Gly Cys Ala Gly Pro Cys
85 90 95
Gly Arg Ala Val Phe Leu Ala Phe Gly Leu Gly Leu Gly Leu Ile Glu
100 105 110
Glu Lys Gln Ala Glu Ser Arg Arg Ala Val Ser Ala Cys Gln Glu Ile
115 120 125
Gln Ala Ile Phe Thr Gln Lys Ser Lys Pro Gly Pro Asp Pro Leu Asp
130 135 140
Thr Arg Arg Leu Gln Gly Phe Arg Leu Glu Glu Tyr Leu Ile Gly Gln
145 150 155 160
Ser Ile Gly Lys Gly Cys Ser Ala Ala Val Tyr Glu Ala Thr Met Pro
165 170 175
Thr Leu Pro Gln Asn Leu Glu Val Thr Lys Ser Thr Gly Leu Leu Pro
180 185 190
Gly Arg Gly Pro Gly Thr Ser Ala Pro Gly Glu Gly Gln Glu Arg Ala
195 200 205
Pro Gly Ala Pro Ala Phe Pro Leu Ala Ile Lys Met Met Trp Asn Ile
210 215 220
Ser Ala Gly Ser Ser Ser Glu Ala Ile Leu Asn Thr Met Ser Gln Glu
225 230 235 240
Leu Val Pro Ala Ser Arg Val Ala Leu Ala Gly Glu Tyr Gly Ala Val
245 250 255
Thr Tyr Arg Lys Ser Lys Arg Gly Pro Lys Gln Leu Ala Pro His Pro
260 265 270
Asn Ile Ile Arg Val Leu Arg Ala Phe Thr Ser Ser Val Pro Leu Leu
275 280 285
Pro Gly Ala Leu Val Asp Tyr Pro Asp Val Leu Pro Ser Arg Leu His
290 295 300
Pro Glu Gly Leu Gly His Gly Arg Thr Leu Phe Leu Val Met Lys Asn
305 310 315 320
Tyr Pro Cys Thr Leu Arg Gln Tyr Leu Cys Val Asn Thr Pro Ser Pro
325 330 335
Arg Leu Ala Ala Met Met Leu Leu Gln Leu Leu Glu Gly Val Asp His
340 345 350
Leu Val Gln Gln Gly Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Asp Asn Ile
355 360 365
Leu Val Glu Leu Asp Pro Asp Gly Cys Pro Trp Leu Val Ile Ala Asp
370 375 380
Phe Gly Cys Cys Leu Ala Asp Glu Ser Ile Gly Leu Gln Leu Pro Phe
385 390 395 400
Ser Ser Trp Tyr Val Asp Arg Gly Gly Asn Gly Cys Leu Met Ala Pro
405 410 415
Glu Val Ser Thr Ala Arg Pro Gly Pro Arg Ala Val Ile Asp Tyr Ser
420 425 430
Lys Ala Asp Ala Trp Ala Val Gly Ala Ile Ala Tyr Glu Ile Phe Gly
435 440 445
Leu Val Asn Pro Phe Tyr Gly Gln Gly Lys Ala His Leu Glu Ser Arg
450 455 460
Ser Tyr Gln Glu Ala Gln Leu Pro Ala Leu Pro Glu Ser Val Pro Pro
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Asp Val Arg Gln Leu Val Arg Ala Leu Leu Gln Arg Glu Ala Ser Lys
485 490 495
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515 520 525
Gly Trp Leu Leu Gln Gln Ser Ala Ala Thr Leu Leu Ala Asn Arg Leu
530 535 540
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Asn Leu Glu Cys Glu Thr Leu Cys Gln Ala Ala Leu Leu Leu Cys Ser
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Trp Arg Ala Ala Leu
580
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Met Gly Arg Arg Asp Ala Gln Leu Leu Ala Ala Leu Leu Val Leu Gly
1 5 10 15
Leu Cys Ala Leu Ala Gly Ser Glu Lys Pro Ser Pro Cys Gln Cys Ser
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Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
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1 5 10 15
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Gly Leu Leu Arg Pro Ala Gly Pro Gly Ala Pro Glu Ala Ala Gly Thr
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Glu Ala Ser Ser Glu Glu Val Gly Ile Ala Glu Ala Gly Pro Glu Ser
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Ser Glu Ser Pro Ser Pro Pro Ala Ala Glu Glu Leu Pro Gly Ser His
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Ala Glu Pro Pro Val Pro Ala Gln Gly Glu Ala Pro Gly Glu Gln Ala
100 105 110
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Gly Gly Asn Glu Gly Arg Ala Ala Glu Ala Glu Pro Arg Ala Leu Glu
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Glu Arg Tyr Leu Val Thr Phe Ser Pro Leu Met Asp Thr Gln Asp Asp
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Ser Gly Ile Lys Asp Phe Ser Trp Ser Pro Gly Gly Asn Ile Ile Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 105
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1 5 10 15
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Arg Lys Arg Arg Asp His Ile Lys Asp Ser Phe His Ser Leu Arg Asp
35 40 45
Ser Val Pro Ser Leu Gln Gly Glu Lys Ala Ser Arg Ala Gln Ile Leu
50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Thr Ile Ser Ala Phe Asp Gly Gly Ser Asp Ser Ser Ser Glu Ser
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Glu Pro Glu Glu Pro Gln Ser Arg Lys Lys Leu Arg Met Glu Ala Ser
145 150 155 160
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Met Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gly Ser Cys Pro Gly Pro Gly Ser Ala
1 5 10 15
Arg Gly Arg Phe Pro Gly Arg Pro Arg Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Arg Gly Gly Arg Gly Asn Gly Ala Glu Arg Val Arg Val Ala Leu Arg
35 40 45
Arg Gly Gly Gly Ala Thr Gly Pro Gly Gly Ala Glu Pro Gly Glu Asp
50 55 60
Thr Ala Leu Leu Arg Leu Leu Gly Leu Arg Arg Gly Leu Arg Arg Leu
65 70 75 80
Arg Arg Leu Trp Ala Gly Pro Arg Val Gln Arg Gly Arg Gly Arg Gly
85 90 95
Arg Gly Arg Gly Trp Gly Pro Ser Arg Gly Cys Val Pro Glu Glu Glu
100 105 110
Ser Ser Asp Gly Glu Ser Asp Glu Glu Glu Phe Gln Gly Phe His Ser
115 120 125
Asp Glu Asp Val Ala Pro Ser Ser Leu Arg Ser Ala Leu Arg Ser Gln
130 135 140
Arg Gly Arg Ala Pro Arg Gly Arg Gly Arg Lys His Lys Thr Thr Pro
145 150 155 160
Leu Pro Pro Pro Arg Leu Ala Asp Val Ala Pro Thr Pro Pro Lys Thr
165 170 175
Pro Ala Arg Lys Arg Gly Glu Glu Gly Thr Glu Arg Met Val Gln Ala
180 185 190
Leu Thr Glu Leu Leu Arg Arg Ala Gln Ala Pro Gln Ala Pro Arg Ser
195 200 205
Arg Ala Cys Glu Pro Ser Thr Pro Arg Arg Ser Arg Gly Arg Pro Pro
210 215 220
Gly Arg Pro Ala Gly Pro Cys Arg Arg Lys Gln Gln Ala Val Val Val
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Ala Glu Ala Ala Val Thr Ile Pro Lys Pro Glu Pro Pro Pro Pro Val
245 250 255
Val Pro Val Lys His Gln Thr Gly Ser Trp Lys Cys Lys Glu Gly Pro
260 265 270
Gly Pro Gly Pro Gly Thr Pro Arg Arg Gly Gly Gln Ser Ser Arg Gly
275 280 285
Gly Arg Gly Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Gly Gly Leu Pro Phe Val
290 295 300
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Leu Gly Leu Glu Ser Gly Gln Gly Gln Gly Gln His Glu Glu Ser Trp
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Gln Asp Val Pro Gln Arg Arg Val Gly Ser Gly Gln Gly Gly Ser Pro
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385 390 395 400
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Leu Pro Pro Pro Ser Thr Ser Pro Pro Pro Pro Leu Cys Pro Pro Pro
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Pro Pro Pro Val Ser Pro Pro Pro Leu Pro Ser Pro Pro Pro Pro Pro
435 440 445
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450 455 460
Cys Ser Arg Lys Arg Gly Arg Pro Pro Leu Thr Pro Ser Gln Arg Ala
465 470 475 480
Glu Arg Glu Ala Ala Arg Ala Gly Pro Glu Gly Thr Ser Pro Pro Thr
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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Pro Pro Pro Pro Pro Ala Pro Ser Pro Pro Pro Ala Pro Ala Thr Ser
625 630 635 640
Ser Arg Arg Pro Leu Leu Leu Arg Ala Pro Gln Phe Thr Pro Ser Glu
645 650 655
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675 680 685
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Val Lys Gln Ile Ser Asp Arg Gly Pro Val Arg Ser Glu Asp Glu Ser
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850 855 860
Gly Pro Arg Ile Lys His Val Cys Arg His Ala Ala Val Ala Leu Gly
865 870 875 880
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885 890 895
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Ala Ala Gly Pro Gly Gly Glu Ser Glu Pro Thr Gly Ser Gly Gly Thr
930 935 940
Leu Ala His Thr Pro Arg Arg Ser Leu Pro Ser His His Gly Lys Lys
945 950 955 960
Met Arg Met Ala Arg Cys Gly His Cys Arg Gly Cys Leu Arg Val Gln
965 970 975
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980 985 990
Pro Asn Thr Lys Lys Gln Cys Cys Val Tyr Arg Lys Cys Asp Lys Ile
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Met Met Gln Cys Ala Gln Cys Asp His Trp Val His Ala Lys Cys
1355 1360 1365
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1505 1510 1515
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Pro Ser Leu Asp His Val Tyr Ala Gln Trp Arg Gln Gln Glu Pro
1535 1540 1545
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Arg Gln Cys Ala Leu Cys Leu Lys Tyr Gly Asp Ala Asp Ser Lys
1580 1585 1590
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1610 1615 1620
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Ser Asp Leu Ser Asp Cys Glu Gly Arg Leu Phe Pro Ile Gly Tyr
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Thr Ser Gly Glu Leu Ala Pro Pro Gly Pro Ala Pro Ser Pro Pro
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Ser Gly Leu Ser Ala Ala Asp Leu Asp Phe Ala Ala Ser Leu Leu
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885 890 895
Gly Ala Pro Gly Leu Pro Gly Glu Lys Gly Asp His Gly Phe Pro Gly
900 905 910
Ser Ser Gly Pro Arg Gly Asp Pro Gly Leu Lys Gly Asp Lys Gly Asp
915 920 925
Val Gly Leu Pro Gly Lys Pro Gly Ser Met Asp Lys Val Asp Met Gly
930 935 940
Ser Met Lys Gly Gln Lys Gly Asp Gln Gly Glu Lys Gly Gln Ile Gly
945 950 955 960
Pro Ile Gly Glu Lys Gly Ser Arg Gly Asp Pro Gly Thr Pro Gly Val
965 970 975
Pro Gly Lys Asp Gly Gln Ala Gly Gln Pro Gly Gln Pro Gly Pro Lys
980 985 990
Gly Asp Pro Gly Ile Ser Gly Thr Pro Gly Ala Pro Gly Leu Pro Gly
995 1000 1005
Pro Lys Gly Ser Val Gly Gly Met Gly Leu Pro Gly Thr Pro Gly
1010 1015 1020
Glu Lys Gly Val Pro Gly Ile Pro Gly Pro Gln Gly Ser Pro Gly
1025 1030 1035
Leu Pro Gly Asp Lys Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly Gln Ala Gly
1040 1045 1050
Pro Pro Gly Ile Gly Ile Pro Gly Leu Arg Gly Glu Lys Gly Asp
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Gln Gly Ile Ala Gly Phe Pro Gly Ser Pro Gly Glu Lys Gly Glu
1070 1075 1080
Lys Gly Ser Ile Gly Ile Pro Gly Met Pro Gly Ser Pro Gly Leu
1085 1090 1095
Lys Gly Ser Pro Gly Ser Val Gly Tyr Pro Gly Ser Pro Gly Leu
1100 1105 1110
Pro Gly Glu Lys Gly Asp Lys Gly Leu Pro Gly Leu Asp Gly Ile
1115 1120 1125
Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala Gly Leu Pro Gly Thr Pro Gly Pro
1130 1135 1140
Thr Gly Pro Ala Gly Gln Lys Gly Glu Pro Gly Ser Asp Gly Ile
1145 1150 1155
Pro Gly Ser Ala Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Leu Pro Gly Arg
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Gly Phe Pro Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Lys Gly Ser Lys
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Gly Glu Val Gly Phe Pro Gly Leu Ala Gly Ser Pro Gly Ile Pro
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Gly Ser Lys Gly Glu Gln Gly Phe Met Gly Pro Pro Gly Pro Gln
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Gly Gln Pro Gly Leu Pro Gly Ser Pro Gly His Ala Thr Glu Gly
1220 1225 1230
Pro Lys Gly Asp Arg Gly Pro Gln Gly Gln Pro Gly Leu Pro Gly
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1250 1255 1260
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Val Pro Gly Pro Lys Gly Asp Pro Gly Phe Gln Gly Met Pro Gly
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Ile Gly Gly Ser Pro Gly Ile Thr Gly Ser Lys Gly Asp Met Gly
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Pro Pro Gly Val Pro Gly Phe Gln Gly Pro Lys Gly Leu Pro Gly
1310 1315 1320
Leu Gln Gly Ile Lys Gly Asp Gln Gly Asp Gln Gly Val Pro Gly
1325 1330 1335
Ala Lys Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Tyr Asp
1340 1345 1350
Ile Ile Lys Gly Glu Pro Gly Leu Pro Gly Pro Glu Gly Pro Pro
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Gly Leu Lys Gly Leu Gln Gly Leu Pro Gly Pro Lys Gly Gln Gln
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Gly Val Thr Gly Leu Val Gly Ile Pro Gly Pro Pro Gly Ile Pro
1385 1390 1395
Gly Phe Asp Gly Ala Pro Gly Gln Lys Gly Glu Met Gly Pro Ala
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Gly Pro Thr Gly Pro Arg Gly Phe Pro Gly Pro Pro Gly Pro Asp
1415 1420 1425
Gly Leu Pro Gly Ser Met Gly Pro Pro Gly Thr Pro Ser Val Asp
1430 1435 1440
His Gly Phe Leu Val Thr Arg His Ser Gln Thr Ile Asp Asp Pro
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1460 1465 1470
Leu Tyr Val Gln Gly Asn Glu Arg Ala His Gly Gln Asp Leu Gly
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Phe Cys Asn Ile Asn Asn Val Cys Asn Phe Ala Ser Arg Asn Asp
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Tyr Ser Tyr Trp Leu Ser Thr Pro Glu Pro Met Pro Met Ser Met
1520 1525 1530
Ala Pro Ile Thr Gly Glu Asn Ile Arg Pro Phe Ile Ser Arg Cys
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Ala Val Cys Glu Ala Pro Ala Met Val Met Ala Val His Ser Gln
1550 1555 1560
Thr Ile Gln Ile Pro Pro Cys Pro Ser Gly Trp Ser Ser Leu Trp
1565 1570 1575
Ile Gly Tyr Ser Phe Val Met His Thr Ser Ala Gly Ala Glu Gly
1580 1585 1590
Ser Gly Gln Ala Leu Ala Ser Pro Gly Ser Cys Leu Glu Glu Phe
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Tyr Tyr Ala Asn Ala Tyr Ser Phe Trp Leu Ala Thr Ile Glu Arg
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Ser Glu Met Phe Lys Lys Pro Thr Pro Ser Thr Leu Lys Ala Gly
1640 1645 1650
Glu Leu Arg Thr His Val Ser Arg Cys Gln Val Cys Met Arg Arg
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Thr
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<213> Homo sapiens
<400> 113
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1 5 10 15
Glu Pro Leu Pro Ile Ala Asp Gly Asp Arg Arg Arg Lys Lys Lys Arg
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50 55 60
Gly Ala Val Ser Leu Gln Asn Gly Lys Glu Tyr Ala Val Lys Ile Ile
65 70 75 80
Glu Lys Gln Ala Gly His Ser Arg Ser Arg Val Phe Arg Glu Val Glu
85 90 95
Thr Leu Tyr Gln Cys Gln Gly Asn Lys Asn Ile Leu Glu Leu Ile Glu
100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Ser Ile Leu Ala His Ile Gln Lys Gln Lys His Phe Asn Glu
130 135 140
Arg Glu Ala Ser Arg Val Val Arg Asp Val Ala Ala Ala Leu Asp Phe
145 150 155 160
Leu His Thr Lys Asp Lys Val Ser Leu Cys His Leu Gly Trp Ser Ala
165 170 175
Met Ala Pro Ser Gly Leu Thr Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Ser
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195 200 205
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Val Ser Pro Val Lys Ile Cys Asp Phe Asp Leu Gly Ser Gly Met Lys
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245 250 255
Cys Gly Ser Ala Glu Tyr Met Ala Pro Glu Val Val Glu Val Phe Thr
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275 280 285
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305 310 315 320
Gln Asn Lys Leu Phe Glu Ser Ile Gln Glu Gly Lys Tyr Glu Phe Pro
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Lys Leu Leu Val Arg Asp Ala Lys Gln Arg Leu Ser Ala Ala Gln Val
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Leu Gln His Pro Trp Val Gln Gly Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Pro
370 375 380
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Phe Ala Ala Glu Ala Ile Ala Leu Asn Arg Gln Leu Ser Gln His Glu
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Ser Met Lys Leu Ser Pro Pro Cys Lys Ser Arg Leu Ala Arg Arg Arg
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450 455 460
Leu
465
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
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Leu Ala Arg Asp Gly Pro Arg Pro Phe Pro Leu Gly Arg Leu Val Pro
20 25 30
Ser Ala Val Ser Cys Gly Leu Cys Glu Pro Gly Leu Ala Ala Ala Pro
35 40 45
Ala Ala Pro Thr Leu Leu Pro Ala Ala Tyr Leu Cys Ala Pro Thr Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Arg Ser Arg Pro Arg Gly Pro Arg Pro Asp Gly Pro Gln Pro Ser
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Asn
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Glu Lys Phe Asn Val Glu Leu Ile Val Gln Cys Ile Arg Leu Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Thr Phe Met Gly Ala Asn Val Met Arg Leu Asp Asp Thr Tyr Ser Phe
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100 105 110
Ser Asp Ser Gly Asp Ser Ile Glu Val Ser Arg Asn Val Glu Glu Ile
115 120 125
Val Val Lys Ile Ile Ser Val Phe Val Asp Ala Leu Pro His Val Pro
130 135 140
Glu His Arg Arg Leu Pro Ile Leu Val Gln Leu Val Asp Thr Leu Gly
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165 170 175
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Leu Glu Ala Asp Thr Glu Phe Trp Phe Ser Val Cys Cys Glu Phe Ser
195 200 205
Val Gln His Gln Ile Gln Ser Leu Met Asn Ile Leu Gln Tyr Leu Leu
210 215 220
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225 230 235 240
Asn Lys Ser Glu Ser Gln Glu Glu Met Leu Gln Val Phe Asn Val Glu
245 250 255
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Phe Met Ser Gln Leu Leu Ser Ser Asn Asp Phe Leu Lys Lys Val Val
275 280 285
Glu Ser Gly Gly Pro Glu Ile Leu Lys Gly Leu Glu Glu Arg Leu Leu
290 295 300
Glu Thr Val Leu Gly Tyr Ile Ser Ala Val Ala Gln Ser Met Glu Arg
305 310 315 320
Asn Ala Asp Lys Leu Thr Val Lys Phe Trp Arg Ala Leu Leu Ser Lys
325 330 335
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340 345 350
Phe Ile Pro Val Ile Arg Gly Leu Val Gly Asn Pro Leu Pro Ser Val
355 360 365
Arg Arg Lys Ala Leu Asp Leu Leu Asn Asn Lys Leu Gln Gln Asn Ile
370 375 380
Ser Trp Lys Lys Thr Ile Val Thr Arg Phe Leu Lys Leu Val Pro Asp
385 390 395 400
Leu Leu Ala Ile Val Gln Arg Lys Lys Lys Glu Gly Glu Glu Glu Gln
405 410 415
Ala Ile Asn Arg Gln Thr Ala Leu Tyr Thr Leu Lys Leu Leu Cys Lys
420 425 430
Asn Phe Gly Ala Glu Asn Pro Asp Pro Phe Val Pro Val Leu Ser Thr
435 440 445
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450 455 460
Gly Ser Ala Leu Leu Cys Ile Ala Glu Val Thr Ser Thr Leu Glu Ala
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Leu Ala Ile Pro Gln Leu Pro Ser Leu Met Pro Ser Leu Leu Thr Thr
485 490 495
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500 505 510
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Ser Pro Tyr Leu Glu Gly Ile Leu Ser Gln Val Ile His Leu Glu Lys
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Val Val Lys Leu Ser Glu Val Thr Phe Arg Pro Leu Phe Phe Lys Leu
660 665 670
Phe Asp Trp Ala Lys Thr Glu Asp Ala Pro Lys Asp Arg Leu Leu Thr
675 680 685
Phe Tyr Asn Leu Ala Asp Cys Ile Ala Glu Lys Leu Lys Gly Leu Phe
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Gln Val Asn Ile Ser Lys Thr Asp Glu Ala Phe Phe Asp Ser Glu Asn
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Asp Pro Glu Lys Cys Cys Leu Leu Leu Gln Phe Ile Leu Asn Cys Leu
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Tyr Lys Ile Phe Leu Phe Asp Thr Gln His Phe Ile Ser Lys Glu Arg
755 760 765
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Gly Gly Glu Glu Lys Phe Gln Glu Arg Val Thr Lys His Leu Ile Pro
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Cys Ile Ala Gln Phe Ser Val Ala Met Ala Asp Asp Ser Leu Trp Lys
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Pro Leu Asn Tyr Gln Ile Leu Leu Lys Thr Arg Asp Ser Ser Pro Lys
820 825 830
Val Arg Phe Ala Ala Leu Ile Thr Val Leu Ala Leu Ala Glu Lys Leu
835 840 845
Lys Glu Asn Tyr Ile Val Leu Leu Pro Glu Ser Ile Pro Phe Leu Ala
850 855 860
Glu Leu Met Glu Asp Glu Cys Glu Glu Val Glu His Gln Cys Gln Lys
865 870 875 880
Thr Ile Gln Gln Leu Glu Thr Val Leu Gly Glu Pro Leu Gln Ser Tyr
885 890 895
Phe
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Met Asp Leu Ser Leu Leu Trp Val Leu Leu Pro Leu Val Thr Met Ala
1 5 10 15
Trp Gly Gln Tyr Gly Asp Tyr Gly Tyr Pro Tyr Gln Gln Tyr His Asp
20 25 30
Tyr Ser Asp Asp Gly Trp Val Asn Leu Asn Arg Gln Gly Phe Ser Tyr
35 40 45
Gln Cys Pro Gln Gly Gln Val Ile Val Ala Val Arg Ser Ile Phe Ser
50 55 60
Lys Lys Glu Gly Ser Asp Arg Gln Trp Asn Tyr Ala Cys Met Pro Thr
65 70 75 80
Pro Gln Ser Leu Gly Glu Pro Thr Glu Cys Trp Trp Glu Glu Ile Asn
85 90 95
Arg Ala Gly Met Glu Trp Tyr Gln Thr Cys Ser Asn Asn Gly Leu Val
100 105 110
Ala Gly Phe Gln Ser Arg Tyr Phe Glu Ser Val Leu Asp Arg Glu Trp
115 120 125
Gln Phe Tyr Cys Cys Arg Tyr Ser Lys Arg Cys Pro Tyr Ser Cys Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Glu Tyr Pro Gly His Tyr Gly Glu Glu Met Asp Met Ile
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Ser Tyr Asn Tyr Asp Tyr Tyr Ile Arg Gly Ala Thr Thr Thr Phe Ser
165 170 175
Ala Val Glu Arg Asp Arg Gln Trp Lys Phe Ile Met Cys Arg Met Thr
180 185 190
Glu Tyr Asp Cys Glu Phe Ala Asn Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Met Pro Met Arg His Arg Lys Lys Ala Ala Asp Lys Asn Leu Pro Cys
1 5 10 15
Arg Pro Leu Val Cys Ala Val Leu Asp Leu Met Val Glu Phe Ile Val
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Gln Val Val His Lys Leu Leu Cys Tyr Gln Lys Lys Cys Arg Val Arg
50 55 60
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65 70 75 80
Lys Phe Leu Met Ser Asn Glu Thr Val Leu Leu Ala Lys His Asn Ile
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Tyr Glu Ile Ile Arg Met His Gln Ser Phe Asp Asn Leu Tyr Ser Met
130 135 140
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Lys Val Thr His Ala Leu Val Asn Ile Arg Ala Ile Ile Asn His Phe
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Thr Leu Lys Leu Gln Asp Gly Leu Asp Gln Tyr Glu Arg Tyr Ser Glu
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Thr Asn Val Arg Arg Asn Leu Val Phe His Thr Leu Ser Gln Glu Val
245 250 255
Leu Leu Lys Glu Phe Ser Thr Ile Ser
260 265
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Met Lys Leu Phe Gln Arg Ser Thr Pro Ala Ile Thr Leu Glu Ser Pro
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50 55 60
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Asp His Thr Val Cys His Leu Leu Phe Ala Asn Gln Thr Glu Lys Asp
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Tyr Gly Gln Gly Phe Val Asn Glu Glu Met Ile Arg Asp His Leu Pro
225 230 235 240
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260 265 270
Glu Arg Cys Phe Val Phe
275
<210> 119
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Met Glu Gly Ile Ser Asn Phe Lys Thr Pro Ser Lys Leu Ser Glu Lys
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Leu Ala Met Glu Tyr Gly Gly Glu Lys Ser Leu Asn Asp Leu Ile Glu
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130 135 140
Lys Val Ala Leu Asn Met Ala Arg Gly Leu Lys Tyr Leu His Gln Glu
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Lys Lys Leu Leu His Gly Asp Ile Lys Ser Ser Asn Val Val Ile Lys
165 170 175
Gly Asp Phe Glu Thr Ile Lys Ile Cys Asp Val Gly Val Ser Leu Pro
180 185 190
Leu Asp Glu Asn Met Thr Val Thr Asp Pro Glu Ala Cys Tyr Ile Gly
195 200 205
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Thr Asp Lys Ala Asp Ile Phe Ala Phe Gly Leu Thr Leu Trp Glu Met
225 230 235 240
Met Thr Leu Ser Ile Pro His Ile Asn Leu Ser Asn Asp Asp Asp Asp
245 250 255
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260 265 270
Ala Ala Leu Gly Thr Arg Pro Pro Ile Asn Met Glu Glu Leu Asp Glu
275 280 285
Ser Tyr Gln Lys Val Ile Glu Leu Phe Ser Val Cys Thr Asn Glu Asp
290 295 300
Pro Lys Asp Arg Pro Ser Ala Ala His Ile Val Glu Ala Leu Glu Thr
305 310 315 320
Asp Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Met Ala Thr Ala Pro Ser Tyr Pro Ala Gly Leu Pro Gly Ser Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Pro Leu Leu Pro Gln Ile Pro Ala Pro Gly Ser Gly Val Ser Phe His
35 40 45
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50 55 60
Glu Leu Ala His Val Lys Gln Leu Ala Cys Ser Ile Val Asp Gln Lys
65 70 75 80
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165 170 175
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260 265 270
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290 295 300
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340 345 350
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Gly Gly Lys Ala Gln Ser Ser Leu Gly Tyr Ile Pro Leu Met Arg Val
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Val Gln Ser Val Arg His Thr Thr Arg Lys Ser Ser Thr Thr Leu Arg
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His Tyr Trp Arg Leu Asp Cys Lys Cys Ile Thr Leu Phe Gln Asn Asn
420 425 430
Thr Thr Asn Arg Tyr Tyr Lys Glu Ile Pro Leu Ser Glu Ile Leu Thr
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Val Glu Ser Ala Gln Asn Phe Ser Leu Val Pro Pro Gly Thr Asn Pro
450 455 460
His Cys Phe Glu Ile Val Thr Ala Asn Ala Thr Tyr Phe Val Gly Glu
465 470 475 480
Met Pro Gly Gly Thr Pro Gly Gly Pro Ser Gly Gln Gly Ala Glu Ala
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Ala Arg Gly Trp Glu Thr Ala Ile Arg Gln Ala Leu Met Pro Val Ile
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Leu Gln Asp Ala Pro Ser Ala Pro Gly His Ala Pro His Arg Gln Ala
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Ser Leu Ser Ile Ser Val Ser Asn Ser Gln Ile Gln Glu Asn Val Asp
530 535 540
Ile Ala Thr Val Tyr Gln Ile Phe Pro Asp Glu Val Leu Gly Ser Gly
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Gln Phe Gly Val Val Tyr Gly Gly Lys His Arg Lys Thr Gly Arg Asp
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Val Ala Val Lys Val Ile Asp Lys Leu Arg Phe Pro Thr Lys Gln Glu
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 128
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<213> Homo sapiens
<400> 129
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85 90 95
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100 105 110
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225 230 235 240
Leu Leu Lys Arg Leu Leu Glu Pro Asp Met Ile Leu Arg Pro Ser Ile
245 250 255
Glu Glu Val Ser Trp His Pro Trp Leu Ala Ser Thr
260 265
<210> 130
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Met Arg Arg Ser Leu Arg Ala Gly Lys Arg Arg Gln Thr Ala Gly Arg
1 5 10 15
Lys Ser Lys Ser Pro Pro Lys Val Pro Ile Val Ile Gln Asp Asp Ser
20 25 30
Leu Pro Ala Gly Pro Pro Pro Gln Ile Arg Ile Leu Lys Arg Pro Thr
35 40 45
Ser Asn Gly Val Val Ser Ser Pro Asn Ser Thr Ser Arg Pro Thr Leu
50 55 60
Pro Val Lys Ser Leu Ala Gln Arg Glu Ala Glu Tyr Ala Glu Ala Arg
65 70 75 80
Lys Arg Ile Leu Gly Ser Ala Ser Pro Glu Glu Glu Gln Glu Lys Pro
85 90 95
Ile Leu Asp Arg Pro Thr Arg Ile Ser Gln Pro Glu Asp Ser Arg Gln
100 105 110
Pro Asn Asn Val Ile Arg Gln Pro Leu Gly Pro Asp Gly Ser Gln Gly
115 120 125
Phe Lys Gln Arg Arg
130
<210> 131
<211> 472
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Met Lys Ser Ile Leu Asp Gly Leu Ala Asp Thr Thr Phe Arg Thr Ile
1 5 10 15
Thr Thr Asp Leu Leu Tyr Val Gly Ser Asn Asp Ile Gln Tyr Glu Asp
20 25 30
Ile Lys Gly Asp Met Ala Ser Lys Leu Gly Tyr Phe Pro Gln Lys Phe
35 40 45
Pro Leu Thr Ser Phe Arg Gly Ser Pro Phe Gln Glu Lys Met Thr Ala
50 55 60
Gly Asp Asn Pro Gln Leu Val Pro Ala Asp Gln Val Asn Ile Thr Glu
65 70 75 80
Phe Tyr Asn Lys Ser Leu Ser Ser Phe Lys Glu Asn Glu Glu Asn Ile
85 90 95
Gln Cys Gly Glu Asn Phe Met Asp Ile Glu Cys Phe Met Val Leu Asn
100 105 110
Pro Ser Gln Gln Leu Ala Ile Ala Val Leu Ser Leu Thr Leu Gly Thr
115 120 125
Phe Thr Val Leu Glu Asn Leu Leu Val Leu Cys Val Ile Leu His Ser
130 135 140
Arg Ser Leu Arg Cys Arg Pro Ser Tyr His Phe Ile Gly Ser Leu Ala
145 150 155 160
Val Ala Asp Leu Leu Gly Ser Val Ile Phe Val Tyr Ser Phe Ile Asp
165 170 175
Phe His Val Phe His Arg Lys Asp Ser Arg Asn Val Phe Leu Phe Lys
180 185 190
Leu Gly Gly Val Thr Ala Ser Phe Thr Ala Ser Val Gly Ser Leu Phe
195 200 205
Leu Thr Ala Ile Asp Arg Tyr Ile Ser Ile His Arg Pro Leu Ala Tyr
210 215 220
Lys Arg Ile Val Thr Arg Pro Lys Ala Val Val Ala Phe Cys Leu Met
225 230 235 240
Trp Thr Ile Ala Ile Val Ile Ala Val Leu Pro Leu Leu Gly Trp Asn
245 250 255
Cys Glu Lys Leu Gln Ser Val Cys Ser Asp Ile Phe Pro His Ile Asp
260 265 270
Glu Thr Tyr Leu Met Phe Trp Ile Gly Val Thr Ser Val Leu Leu Leu
275 280 285
Phe Ile Val Tyr Ala Tyr Met Tyr Ile Leu Trp Lys Ala His Ser His
290 295 300
Ala Val Arg Met Ile Gln Arg Gly Thr Gln Lys Ser Ile Ile Ile His
305 310 315 320
Thr Ser Glu Asp Gly Lys Val Gln Val Thr Arg Pro Asp Gln Ala Arg
325 330 335
Met Asp Ile Arg Leu Ala Lys Thr Leu Val Leu Ile Leu Val Val Leu
340 345 350
Ile Ile Cys Trp Gly Pro Leu Leu Ala Ile Met Val Tyr Asp Val Phe
355 360 365
Gly Lys Met Asn Lys Leu Ile Lys Thr Val Phe Ala Phe Cys Ser Met
370 375 380
Leu Cys Leu Leu Asn Ser Thr Val Asn Pro Ile Ile Tyr Ala Leu Arg
385 390 395 400
Ser Lys Asp Leu Arg His Ala Phe Arg Ser Met Phe Pro Ser Cys Glu
405 410 415
Gly Thr Ala Gln Pro Leu Asp Asn Ser Met Gly Asp Ser Asp Cys Leu
420 425 430
His Lys His Ala Asn Asn Ala Ala Ser Val His Arg Ala Ala Glu Ser
435 440 445
Cys Ile Lys Ser Thr Val Lys Ile Ala Lys Val Thr Met Ser Val Ser
450 455 460
Thr Asp Thr Ser Ala Glu Ala Leu
465 470
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<211> 361
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Met Ser Thr Ala Arg Glu Gln Pro Ile Phe Ser Thr Arg Ala His Val
1 5 10 15
Phe Gln Ile Asp Pro Ala Thr Lys Arg Asn Trp Ile Pro Ala Gly Lys
20 25 30
His Ala Leu Thr Val Ser Tyr Phe Tyr Asp Ala Thr Arg Asn Val Tyr
35 40 45
Arg Ile Ile Ser Ile Gly Gly Ala Lys Ala Ile Ile Asn Ser Thr Val
50 55 60
Thr Pro Asn Met Thr Phe Thr Lys Thr Ser Gln Lys Phe Gly Gln Trp
65 70 75 80
Ala Asp Ser Arg Ala Asn Thr Val Tyr Gly Leu Gly Phe Ala Ser Glu
85 90 95
Gln His Leu Thr Gln Phe Ala Glu Lys Phe Gln Glu Val Lys Glu Ala
100 105 110
Ala Arg Leu Ala Arg Glu Lys Ser Gln Asp Gly Gly Glu Leu Thr Ser
115 120 125
Pro Ala Leu Gly Leu Ala Ser His Gln Val Pro Pro Ser Pro Leu Val
130 135 140
Ser Ala Asn Gly Pro Gly Glu Glu Lys Leu Phe Arg Ser Gln Ser Ala
145 150 155 160
Asp Ala Pro Gly Pro Thr Glu Arg Glu Arg Leu Lys Lys Met Leu Ser
165 170 175
Glu Gly Ser Val Gly Glu Val Gln Trp Glu Ala Glu Phe Phe Ala Leu
180 185 190
Gln Asp Ser Asn Asn Lys Leu Ala Gly Ala Leu Arg Glu Ala Asn Ala
195 200 205
Ala Ala Ala Gln Trp Arg Gln Gln Leu Glu Ala Gln Arg Ala Glu Ala
210 215 220
Glu Arg Leu Arg Gln Arg Val Ala Glu Leu Glu Ala Gln Ala Ala Ser
225 230 235 240
Glu Val Thr Pro Thr Gly Glu Lys Glu Gly Leu Gly Gln Gly Gln Ser
245 250 255
Leu Glu Gln Leu Glu Ala Leu Val Gln Thr Lys Asp Gln Glu Ile Gln
260 265 270
Thr Leu Lys Ser Gln Thr Gly Gly Pro Arg Glu Ala Leu Glu Ala Ala
275 280 285
Glu Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Val Gln Asp Leu Glu Thr Arg Asn
290 295 300
Ala Glu Leu Glu His Gln Leu Arg Ala Met Glu Arg Ser Leu Glu Glu
305 310 315 320
Ala Arg Ala Glu Arg Glu Arg Ala Arg Ala Glu Val Gly Arg Ala Ala
325 330 335
Gln Leu Leu Asp Val Arg Leu Phe Glu Leu Ser Glu Leu Arg Glu Gly
340 345 350
Leu Ala Arg Leu Ala Glu Ala Ala Pro
355 360
<210> 133
<211> 362
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Met Gly Thr Glu Ala Thr Glu Gln Val Ser Trp Gly His Tyr Ser Gly
1 5 10 15
Asp Glu Glu Asp Ala Tyr Ser Ala Glu Pro Leu Pro Glu Leu Cys Tyr
20 25 30
Lys Ala Asp Val Gln Ala Phe Ser Arg Ala Phe Gln Pro Ser Val Ser
35 40 45
Leu Thr Val Ala Ala Leu Gly Leu Ala Gly Asn Gly Leu Val Leu Ala
50 55 60
Thr His Leu Ala Ala Arg Arg Ala Ala Arg Ser Pro Thr Ser Ala His
65 70 75 80
Leu Leu Gln Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu Leu Ala Leu Thr Leu Pro
85 90 95
Phe Ala Ala Ala Gly Ala Leu Gln Gly Trp Ser Leu Gly Ser Ala Thr
100 105 110
Cys Arg Thr Ile Ser Gly Leu Tyr Ser Ala Ser Phe His Ala Gly Phe
115 120 125
Leu Phe Leu Ala Cys Ile Ser Ala Asp Arg Tyr Val Ala Ile Ala Arg
130 135 140
Ala Leu Pro Ala Gly Pro Arg Pro Ser Thr Pro Gly Arg Ala His Leu
145 150 155 160
Val Ser Val Ile Val Trp Leu Leu Ser Leu Leu Leu Ala Leu Pro Ala
165 170 175
Leu Leu Phe Ser Gln Asp Gly Gln Arg Glu Gly Gln Arg Arg Cys Arg
180 185 190
Leu Ile Phe Pro Glu Gly Leu Thr Gln Thr Val Lys Gly Ala Ser Ala
195 200 205
Val Ala Gln Val Ala Leu Gly Phe Ala Leu Pro Leu Gly Val Met Val
210 215 220
Ala Cys Tyr Ala Leu Leu Gly Arg Thr Leu Leu Ala Ala Arg Gly Pro
225 230 235 240
Glu Arg Arg Arg Ala Leu Arg Val Val Val Ala Leu Val Ala Ala Phe
245 250 255
Val Val Leu Gln Leu Pro Tyr Ser Leu Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ala
260 265 270
Asp Leu Leu Ala Ala Arg Glu Arg Ser Cys Pro Ala Ser Lys Arg Lys
275 280 285
Asp Val Ala Leu Leu Val Thr Ser Gly Leu Ala Leu Ala Arg Cys Gly
290 295 300
Leu Asn Pro Val Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Leu Arg Phe Arg Gln Asp
305 310 315 320
Leu Arg Arg Leu Leu Arg Gly Gly Ser Ser Pro Ser Gly Pro Gln Pro
325 330 335
Arg Arg Gly Cys Pro Arg Arg Pro Arg Leu Ser Ser Cys Ser Ala Pro
340 345 350
Thr Glu Thr His Ser Leu Ser Trp Asp Asn
355 360
<210> 134
<211> 520
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Met Arg Val Glu Ser Gly Ser Ala Gln Glu Arg Gly Ile Leu Leu Glu
1 5 10 15
Ser Leu Ser Thr Leu Leu Glu Lys Thr Thr Ala Ser His Glu Gly Arg
20 25 30
Ala Pro Gly Asn Arg Glu Leu Thr Asp Leu Leu Pro Pro Glu Val Cys
35 40 45
Ser Leu Leu Asn Pro Ala Ala Ile Tyr Ala Asn Asn Glu Ile Ser Leu
50 55 60
Arg Asp Val Glu Val Tyr Gly Phe Asp Tyr Asp Tyr Thr Leu Ala Gln
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ala Leu His Pro Glu Ile Phe Ser Thr Ala Arg Asp Ile
85 90 95
Leu Ile Glu His Tyr Lys Tyr Pro Glu Gly Ile Arg Lys Tyr Asp Tyr
100 105 110
Asn Pro Ser Phe Ala Ile Arg Gly Leu His Tyr Asp Ile Gln Lys Ser
115 120 125
Leu Leu Met Lys Ile Asp Ala Phe His Tyr Val Gln Leu Gly Thr Ala
130 135 140
Tyr Arg Gly Leu Gln Pro Val Pro Asp Glu Glu Val Ile Glu Leu Tyr
145 150 155 160
Gly Gly Thr Gln His Ile Pro Leu Tyr Gln Met Ser Gly Phe Tyr Gly
165 170 175
Lys Gly Pro Ser Ile Lys Gln Phe Met Asp Ile Phe Ser Leu Pro Glu
180 185 190
Met Ala Leu Leu Ser Cys Val Val Asp Tyr Phe Leu Gly His Ser Leu
195 200 205
Glu Phe Asp Gln Ala His Leu Tyr Lys Asp Val Thr Asp Ala Ile Arg
210 215 220
Asp Val His Val Lys Gly Leu Met Tyr Gln Trp Ile Glu Gln Asp Met
225 230 235 240
Glu Lys Tyr Ile Leu Arg Gly Asp Glu Thr Phe Ala Val Leu Ser Arg
245 250 255
Leu Val Ala His Gly Lys Gln Leu Phe Leu Ile Thr Asn Ser Pro Phe
260 265 270
Ser Phe Val Asp Lys Gly Met Arg His Met Val Gly Pro Asp Trp Arg
275 280 285
Gln Leu Phe Asp Val Val Ile Val Gln Ala Asp Lys Pro Ser Phe Phe
290 295 300
Thr Asp Arg Arg Lys Pro Phe Arg Lys Leu Asp Glu Lys Gly Ser Leu
305 310 315 320
Gln Trp Asp Arg Ile Thr Arg Leu Glu Lys Gly Lys Ile Tyr Arg Gln
325 330 335
Gly Asn Leu Phe Asp Phe Leu Arg Leu Thr Glu Trp Arg Gly Pro Arg
340 345 350
Val Leu Tyr Phe Gly Asp His Leu Tyr Ser Asp Leu Ala Asp Leu Met
355 360 365
Leu Arg His Gly Trp Arg Thr Gly Ala Ile Ile Pro Glu Leu Glu Arg
370 375 380
Glu Ile Arg Ile Ile Asn Thr Glu Gln Tyr Met His Ser Leu Thr Trp
385 390 395 400
Gln Gln Ala Leu Thr Gly Leu Leu Glu Arg Met Gln Thr Tyr Gln Asp
405 410 415
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420 425 430
Leu Arg Cys Ile Thr Lys Ala Leu Phe Asn Ala Gln Phe Gly Ser Ile
435 440 445
Phe Arg Thr Phe His Asn Pro Thr Tyr Phe Ser Arg Arg Leu Val Arg
450 455 460
Phe Ser Asp Leu Tyr Met Ala Ser Leu Ser Cys Leu Leu Asn Tyr Arg
465 470 475 480
Val Asp Phe Thr Phe Tyr Pro Arg Arg Thr Pro Leu Gln His Glu Ala
485 490 495
Pro Leu Trp Met Asp Gln Leu Cys Thr Gly Cys Met Lys Thr Pro Phe
500 505 510
Leu Gly Asp Met Ala His Ile Arg
515 520
<210> 135
<211> 322
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Met Ala Arg Cys Phe Ser Leu Val Leu Leu Leu Thr Ser Ile Trp Thr
1 5 10 15
Thr Arg Leu Leu Val Gln Gly Ser Leu Arg Ala Glu Glu Leu Ser Ile
20 25 30
Gln Val Ser Cys Arg Ile Met Gly Ile Thr Leu Val Ser Lys Lys Ala
35 40 45
Asn Gln Gln Leu Asn Phe Thr Glu Ala Lys Glu Ala Cys Arg Leu Leu
50 55 60
Gly Leu Ser Leu Ala Gly Lys Asp Gln Val Glu Thr Ala Leu Lys Ala
65 70 75 80
Ser Phe Glu Thr Cys Ser Tyr Gly Trp Val Gly Asp Gly Phe Val Val
85 90 95
Ile Ser Arg Ile Ser Pro Asn Pro Lys Cys Gly Lys Asn Gly Val Gly
100 105 110
Val Leu Ile Trp Lys Val Pro Val Ser Arg Gln Phe Ala Ala Tyr Cys
115 120 125
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130 135 140
Thr Thr Lys Asp Pro Ile Phe Asn Thr Gln Thr Ala Thr Gln Thr Thr
145 150 155 160
Glu Phe Ile Val Ser Asp Ser Thr Tyr Ser Val Ala Ser Pro Tyr Ser
165 170 175
Thr Ile Pro Ala Pro Thr Thr Thr Pro Pro Ala Pro Ala Ser Thr Ser
180 185 190
Ile Pro Arg Arg Lys Lys Leu Ile Cys Val Thr Glu Val Phe Met Glu
195 200 205
Thr Ser Thr Met Ser Thr Glu Thr Glu Pro Phe Val Glu Asn Lys Ala
210 215 220
Ala Phe Lys Asn Glu Ala Ala Gly Phe Gly Gly Val Pro Thr Ala Leu
225 230 235 240
Leu Val Leu Ala Leu Leu Phe Phe Gly Ala Ala Ala Gly Leu Gly Phe
245 250 255
Cys Tyr Val Lys Arg Tyr Val Lys Ala Phe Pro Phe Thr Asn Lys Asn
260 265 270
Gln Gln Lys Glu Met Ile Glu Thr Lys Val Val Lys Glu Glu Lys Ala
275 280 285
Asn Asp Ser Asn Pro Asn Glu Glu Ser Lys Lys Thr Asp Lys Asn Pro
290 295 300
Glu Glu Ser Lys Ser Pro Ser Lys Thr Thr Val Arg Cys Leu Glu Ala
305 310 315 320
Glu Val
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<211> 1202
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Met Gly Arg Glu Gln Asp Leu Ile Leu Ala Val Lys Asn Gly Asp Val
1 5 10 15
Thr Gly Val Gln Lys Leu Val Ala Lys Val Lys Ala Thr Lys Thr Lys
20 25 30
Leu Leu Gly Ser Thr Lys Arg Leu Asn Val Asn Tyr Gln Asp Ala Asp
35 40 45
Gly Phe Ser Ala Leu His His Ala Ala Leu Gly Gly Ser Leu Glu Leu
50 55 60
Ile Ala Leu Leu Leu Glu Ala Gln Ala Thr Val Asp Ile Lys Asp Ser
65 70 75 80
Asn Gly Met Arg Pro Leu His Tyr Ala Ala Trp Gln Gly Arg Leu Glu
85 90 95
Pro Val Arg Leu Leu Leu Arg Ala Ser Ala Ala Val Asn Ala Ala Ser
100 105 110
Leu Asp Gly Gln Ile Pro Leu His Leu Ala Ala Gln Tyr Gly His Tyr
115 120 125
Glu Val Ser Glu Met Leu Leu Gln His Gln Ser Asn Pro Cys Leu Val
130 135 140
Asn Lys Ala Lys Lys Thr Pro Leu Asp Leu Ala Cys Glu Phe Gly Arg
145 150 155 160
Leu Lys Val Ala Gln Leu Leu Leu Asn Ser His Leu Cys Val Ala Leu
165 170 175
Leu Glu Gly Glu Ala Lys Asp Pro Cys Asp Pro Asn Tyr Thr Thr Pro
180 185 190
Leu His Leu Ala Ala Lys Asn Gly His Arg Glu Val Ile Arg Gln Leu
195 200 205
Leu Arg Ala Gly Ile Glu Ile Asn Arg Gln Thr Lys Thr Gly Thr Ala
210 215 220
Leu His Glu Ala Ala Leu Tyr Gly Lys Thr Glu Val Val Arg Leu Leu
225 230 235 240
Leu Glu Gly Gly Val Asp Val Asn Ile Arg Asn Thr Tyr Asn Gln Thr
245 250 255
Ala Leu Asp Ile Val Asn Gln Phe Thr Thr Ser Gln Ala Ser Arg Glu
260 265 270
Ile Lys Gln Leu Leu Arg Glu Ala Ser Gly Ile Leu Lys Val Arg Ala
275 280 285
Leu Lys Asp Phe Trp Asn Leu His Asp Pro Thr Ala Leu Asn Val Arg
290 295 300
Ala Gly Asp Val Ile Thr Val Leu Glu Gln His Pro Asp Gly Arg Trp
305 310 315 320
Lys Gly His Ile His Glu Ser Gln Arg Gly Thr Asp Arg Ile Gly Tyr
325 330 335
Phe Pro Pro Gly Ile Val Glu Val Val Ser Lys Arg Val Gly Ile Pro
340 345 350
Ala Ala Arg Leu Pro Ser Ala Pro Thr Pro Leu Arg Pro Gly Phe Ser
355 360 365
Arg Thr Pro Gln Pro Pro Ala Glu Glu Pro Pro His Pro Leu Thr Tyr
370 375 380
Ser Gln Leu Pro Arg Val Gly Leu Ser Pro Asp Ser Pro Ala Gly Asp
385 390 395 400
Arg Asn Ser Val Gly Ser Glu Gly Ser Val Gly Ser Ile Arg Ser Ala
405 410 415
Gly Ser Gly Gln Ser Ser Glu Gly Thr Asn Gly His Gly Pro Gly Leu
420 425 430
Leu Ile Glu Asn Ala Gln Pro Leu Pro Ser Ala Gly Glu Asp Gln Val
435 440 445
Leu Pro Gly Leu His Pro Pro Ser Leu Ala Asp Asn Leu Ser His Arg
450 455 460
Pro Leu Ala Asn Cys Arg Ser Gly Glu Gln Ile Phe Thr Gln Asp Val
465 470 475 480
Arg Pro Glu Gln Leu Leu Glu Gly Lys Asp Ala Gln Ala Ile His Asn
485 490 495
Trp Leu Ser Glu Phe Gln Leu Glu Gly Tyr Thr Ala His Phe Leu Gln
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Leu Thr Trp Glu Glu Leu Gln Glu Ile Gly Val Asn Lys Leu Gly His
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Lys Gly Pro Glu Leu Met Ala Ile Glu Gly Leu Glu Asn Gly Glu Gly
645 650 655
Pro Ala Thr Ala Gly Pro Arg Leu Leu Thr Phe Gln Gly Ser Glu Leu
660 665 670
Ser Pro Glu Leu Gln Ala Ala Met Ala Gly Gly Gly Pro Glu Pro Leu
675 680 685
Pro Leu Pro Pro Ala Arg Ser Pro Ser Gln Glu Ser Ile Gly Ala Arg
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Ser Arg Gly Ser Gly His Ser Gln Glu Gln Pro Ala Pro Gln Pro Ser
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725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
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785 790 795 800
Leu Ser Arg Pro Gly Pro Thr Glu Gly Asp Ala Glu Gly Glu Ala Glu
805 810 815
Gly Pro Val Gly Ser Thr Leu Gly Ser Tyr Ala Thr Leu Thr Arg Arg
820 825 830
Pro Gly Arg Ser Ala Leu Val Arg Thr Ser Pro Ser Val Thr Pro Thr
835 840 845
Pro Ala Arg Gly Thr Pro Arg Ser Gln Ser Phe Ala Leu Arg Ala Arg
850 855 860
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885 890 895
Glu Gly Ala Thr Gly Pro Arg Arg Arg Thr Leu Ser Glu Pro Ala Gly
900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
Ser Ser Gly Glu Gly Leu Pro Phe Ala Glu Glu Gly Asn Leu Thr Ile
945 950 955 960
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965 970 975
Pro Pro Gly Leu Asp Phe Asn Leu Thr Glu Ser Asp Thr Val Lys Arg
980 985 990
Arg Pro Lys Cys Arg Glu Arg Glu Pro Leu Gln Thr Ala Leu Leu Ala
995 1000 1005
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1010 1015 1020
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1025 1030 1035
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1040 1045 1050
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1070 1075 1080
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1085 1090 1095
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1100 1105 1110
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Leu Arg Ala Ala Glu Lys Ser Ile Gly Thr Lys Glu Gln Glu Gly
1160 1165 1170
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1175 1180 1185
Met Phe Asp Ala Leu Ala Asp Gln Leu Asp Ala Met Leu Asp
1190 1195 1200
<210> 137
<211> 1496
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Met Met Ala Asn Trp Ala Glu Ala Arg Pro Leu Leu Ile Leu Ile Val
1 5 10 15
Leu Leu Gly Gln Phe Val Ser Ile Lys Ala Gln Glu Glu Asp Glu Asp
20 25 30
Glu Gly Tyr Gly Glu Glu Ile Ala Cys Thr Gln Asn Gly Gln Met Tyr
35 40 45
Leu Asn Arg Asp Ile Trp Lys Pro Ala Pro Cys Gln Ile Cys Val Cys
50 55 60
Asp Asn Gly Ala Ile Leu Cys Asp Lys Ile Glu Cys Gln Asp Val Leu
65 70 75 80
Asp Cys Ala Asp Pro Val Thr Pro Pro Gly Glu Cys Cys Pro Val Cys
85 90 95
Ser Gln Thr Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asn Phe Gly Arg Gly Arg Lys
100 105 110
Gly Gln Lys Gly Glu Pro Gly Leu Val Pro Val Val Thr Gly Ile Arg
115 120 125
Gly Arg Pro Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Ser Gln Gly Pro Arg Gly
130 135 140
Glu Arg Gly Pro Lys Gly Arg Pro Gly Pro Arg Gly Pro Gln Gly Ile
145 150 155 160
Asp Gly Glu Pro Gly Val Pro Gly Gln Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro
165 170 175
Gly His Pro Ser His Pro Gly Pro Asp Gly Leu Ser Arg Pro Phe Ser
180 185 190
Ala Gln Met Ala Gly Leu Asp Glu Lys Ser Gly Leu Gly Ser Gln Val
195 200 205
Gly Leu Met Pro Gly Ser Val Gly Pro Val Gly Pro Arg Gly Pro Gln
210 215 220
Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Gly Ala Gly Pro Thr Gly Pro Pro Gly
225 230 235 240
Glu Pro Gly Asp Pro Gly Pro Met Gly Pro Ile Gly Ser Arg Gly Pro
245 250 255
Glu Gly Pro Pro Gly Lys Pro Gly Glu Asp Gly Glu Pro Gly Arg Asn
260 265 270
Gly Asn Pro Gly Glu Val Gly Phe Ala Gly Ser Pro Gly Ala Arg Gly
275 280 285
Phe Pro Gly Ala Pro Gly Leu Pro Gly Leu Lys Gly His Arg Gly His
290 295 300
Lys Gly Leu Glu Gly Pro Lys Gly Glu Val Gly Ala Pro Gly Ser Lys
305 310 315 320
Gly Glu Ala Gly Pro Thr Gly Pro Met Gly Ala Met Gly Pro Leu Gly
325 330 335
Pro Arg Gly Met Pro Gly Glu Arg Gly Arg Leu Gly Pro Gln Gly Ala
340 345 350
Pro Gly Gln Arg Gly Ala His Gly Met Pro Gly Lys Pro Gly Pro Met
355 360 365
Gly Pro Leu Gly Ile Pro Gly Ser Ser Gly Phe Pro Gly Asn Pro Gly
370 375 380
Met Lys Gly Glu Ala Gly Pro Thr Gly Ala Arg Gly Pro Glu Gly Pro
385 390 395 400
Gln Gly Gln Arg Gly Glu Thr Gly Pro Pro Gly Pro Val Gly Ser Pro
405 410 415
Gly Leu Pro Gly Ala Ile Gly Thr Asp Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly
420 425 430
Pro Thr Gly Ser Pro Gly Thr Ser Gly Pro Pro Gly Ser Ala Gly Pro
435 440 445
Pro Gly Ser Pro Gly Pro Gln Gly Ser Thr Gly Pro Gln Gly Asn Ser
450 455 460
Gly Leu Pro Gly Asp Pro Gly Phe Lys Gly Glu Ala Gly Pro Lys Gly
465 470 475 480
Glu Pro Gly Pro His Gly Ile Gln Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Glu
485 490 495
Glu Gly Lys Arg Gly Pro Arg Gly Asp Pro Gly Thr Leu Gly Pro Pro
500 505 510
Gly Pro Val Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Asn Arg Gly Phe Pro Gly
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Ser Asp Gly Leu Pro Gly Pro Lys Gly Ala Gln Gly Glu Arg Gly Pro
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Val Gly Ser Ser Gly Pro Lys Gly Ser Gln Gly Asp Pro Gly Arg Pro
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Gly Glu Pro Gly Leu Pro Gly Ala Arg Gly Leu Thr Gly Asn Pro Gly
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Val Gln Gly Pro Glu Gly Lys Leu Gly Pro Leu Gly Ala Pro Gly Glu
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Asp Gly Arg Pro Gly Pro Pro Gly Ser Ile Gly Ile Lys Gly Gln Pro
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Lys Pro Gly Glu Ala Gly Asn Pro Gly Val Pro Gly Gln Arg Gly Ala
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Pro Gly Lys Asp Gly Lys Val Gly Pro Tyr Gly Pro Pro Gly Pro Pro
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Gly Leu Arg Gly Glu Arg Gly Glu Gln Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly
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Gly Pro Arg Gly Glu Arg Gly Asn Pro Gly Glu Arg Gly Glu Pro Gly
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Gly Pro Pro Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Glu Arg Gly Ile Ala Gly
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Thr Pro Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Gly Ile Gly Glu Lys Gly Ala
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Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Leu Leu Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly
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Gly Ser Asp Gly Gln Pro Gly Val Lys Gly Glu Pro Gly Glu Pro Gly
850 855 860
Gln Lys Gly Asp Ala Gly Ser Pro Gly Pro Gln Gly Leu Ala Gly Ser
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Pro Gly Pro His Gly Pro Asn Gly Val Pro Gly Leu Lys Gly Gly Arg
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900 905 910
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Gly Ser His Gly Arg Val Gly Val Arg Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly
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Gly Pro Gly Asp Lys Gly Asp Pro Gly Glu Asp Gly Gln Pro Gly Pro
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Glu Lys Pro Gly Ser Ala Pro Ser Gly Gly Pro Ser Arg Leu Ser Ser
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Val Ile Ala Glu Ile Trp Phe Pro Val Ala Asp Ala Thr Arg Ile Lys
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
Met Glu Glu Ser Leu Tyr Leu Gln Leu Asp Pro Ala Ile Pro Gly Val
500 505 510
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515 520 525
Ala Ser Asn Lys Leu Thr Phe Leu Asn Ser Tyr Lys Met Lys Met Ser
530 535 540
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545 550 555 560
Phe Asn His Ile Tyr Phe Arg Arg Thr Leu Asn Ile Ile Leu Gln Phe
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Ile Pro Glu Met Ile Phe Ile Leu Cys Leu Phe Gly Tyr Leu Val Phe
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Met Ile Ile Phe Lys Trp Cys Cys Phe Asp Val His Val Ser Gln His
595 600 605
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610 615 620
Ser Asp Ser Ser Asn Ala Pro Leu Tyr Lys His Gln Gln Glu Val Gln
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Ser Phe Phe Val Val Met Ala Leu Ile Ser Val Pro Trp Met Leu Leu
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Leu Leu Leu Ser Asn Ala Ser Cys Val Gly Gly Val Leu Trp Gln Arg
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Pro Gly Ser Arg Asp Ser Leu Ala Ser Ala Ser Arg Ile Ala Gly Ile
245 250 255
Thr Ala Pro Trp Glu Ala Glu Val Ser Arg Ser Pro Gln Gly Thr Gln
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580 585 590
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Gly Pro Trp Val Trp Asn Thr Tyr Gln Ala Cys Leu Lys Asp Thr Phe
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Glu Arg Leu Gly Arg Asp Ala Glu Ala Ala His Arg Ala Gly Leu Ala
645 650 655
Phe Gly Val Lys Leu Val Arg Gly Ala Tyr Leu Asp Lys Glu Arg Ala
660 665 670
Val Ala Gln Leu His Gly Met Glu Asp Pro Thr Gln Pro Asp Tyr Glu
675 680 685
Ala Thr Ser Glu Leu Asn Arg Ala Ser Pro Phe Ser Tyr Ser Arg Cys
690 695 700
Leu Glu Leu Met Leu Thr His Val Ala Arg His Gly Pro Met Cys His
705 710 715 720
Leu Met Val Ala Ser His Asn Glu Glu Ser Val Arg Gln Ala Thr Lys
725 730 735
Arg Met Trp Glu Leu Gly Ile Pro Leu Asp Gly Thr Val Cys Phe Gly
740 745 750
Gln Leu Leu Gly Met Cys Asp His Val Ser Leu Ala Leu Gly Gln Ala
755 760 765
Gly Tyr Val Val Tyr Lys Ser Ile Pro Tyr Gly Ser Leu Glu Glu Val
770 775 780
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785 790 795 800
Gly Ala Arg Arg Glu Gln Glu Leu Leu Ser Gln Glu Leu Trp Arg Arg
805 810 815
Leu Leu Pro Gly Cys Arg Arg Ile Pro His
820 825
<210> 141
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Met Ala Leu Arg Arg Leu Gly Ala Ala Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
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275 280 285
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Gln Ser Pro Phe Ser Pro Gln Phe Ala Ser Val Asn Ile Thr Thr Asn
420 425 430
Gln Ala Ala Pro Ser Ala Val Ser Ile Met His Gln Val Ser Arg Thr
435 440 445
Val Asp Ser Ile Thr Leu Ser Trp Ser Gln Pro Asp Gln Pro Asn Gly
450 455 460
Val Ile Leu Asp Tyr Glu Leu Gln Tyr Tyr Glu Lys Glu Leu Ser Glu
465 470 475 480
Tyr Asn Ala Thr Ala Ile Lys Ser Pro Thr Asn Thr Val Thr Val Gln
485 490 495
Gly Leu Lys Ala Gly Ala Ile Tyr Val Phe Gln Val Arg Ala Arg Thr
500 505 510
Val Ala Gly Tyr Gly Arg Tyr Ser Gly Lys Met Tyr Phe Gln Thr Met
515 520 525
Thr Glu Ala Glu Tyr Gln Thr Ser Ile Gln Glu Lys Leu Pro Leu Ile
530 535 540
Ile Gly Ser Ser Ala Ala Gly Leu Val Phe Leu Ile Ala Val Val Val
545 550 555 560
Ile Ala Ile Val Cys Asn Arg Arg Arg Gly Phe Glu Arg Ala Asp Ser
565 570 575
Glu Tyr Thr Asp Lys Leu Gln His Tyr Thr Ser Gly His Met Thr Pro
580 585 590
Gly Met Lys Ile Tyr Ile Asp Pro Phe Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Glu
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Ala Val Arg Glu Phe Ala Lys Glu Ile Asp Ile Ser Cys Val Lys Ile
610 615 620
Glu Gln Val Ile Gly Ala Gly Glu Phe Gly Glu Val Cys Ser Gly His
625 630 635 640
Leu Lys Leu Pro Gly Lys Arg Glu Ile Phe Val Ala Ile Lys Thr Leu
645 650 655
Lys Ser Gly Tyr Thr Glu Lys Gln Arg Arg Asp Phe Leu Ser Glu Ala
660 665 670
Ser Ile Met Gly Gln Phe Asp His Pro Asn Val Ile His Leu Glu Gly
675 680 685
Val Val Thr Lys Ser Thr Pro Val Met Ile Ile Thr Glu Phe Met Glu
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Asn Gly Ser Leu Asp Ser Phe Leu Arg Gln Asn Asp Gly Gln Phe Thr
705 710 715 720
Val Ile Gln Leu Val Gly Met Leu Arg Gly Ile Ala Ala Gly Met Lys
725 730 735
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740 745 750
Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu
755 760 765
Ser Arg Phe Leu Glu Asp Asp Thr Ser Asp Pro Thr Tyr Thr Ser Ala
770 775 780
Leu Gly Gly Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr Ala Pro Glu Ala Ile Gln
785 790 795 800
Tyr Arg Lys Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Val
805 810 815
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820 825 830
Asn Gln Asp Val Ile Asn Ala Ile Glu Gln Asp Tyr Arg Leu Pro Pro
835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
Leu Asp Lys Met Ile Arg Asn Pro Asn Ser Leu Lys Ala Met Ala Pro
885 890 895
Leu Ser Ser Gly Ile Asn Leu Pro Leu Leu Asp Arg Thr Ile Pro Asp
900 905 910
Tyr Thr Ser Phe Asn Thr Val Asp Glu Trp Leu Glu Ala Ile Lys Met
915 920 925
Gly Gln Tyr Lys Glu Ser Phe Ala Asn Ala Gly Phe Thr Ser Phe Asp
930 935 940
Val Val Ser Gln Met Met Met Glu Asp Ile Leu Arg Val Gly Val Thr
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Leu Ala Gly His Gln Lys Lys Ile Leu Asn Ser Ile Gln Val Met Arg
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<213> Homo sapiens
<400> 142
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 144
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<213> Homo sapiens
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260
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Ile Arg Ser Lys Thr Gly His Gly Lys Ala Val Asp Trp Trp Ser Leu
210 215 220
Gly Ile Leu Leu Phe Glu Leu Leu Thr Gly Ala Ser Pro Phe Thr Leu
225 230 235 240
Glu Gly Glu Arg Asn Thr Gln Ala Glu Val Ser Arg Arg Ile Leu Lys
245 250 255
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260 265 270
Leu Gln Arg Leu Leu Cys Lys Asp Pro Lys Lys Arg Leu Gly Ala Gly
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Pro Arg Ile Phe Gln Gly Tyr Ser Phe Val Ala Pro Ser Ile Leu Phe
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450 455 460
Asn Val Val Asn Leu His Glu Val His His Asp Gln Leu His Thr Tyr
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Leu Val Leu Glu Leu Leu Arg Gly Gly Glu Leu Leu Glu His Ile Arg
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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Met Cys Lys Ile Arg Glu Gly Arg Phe Ser Leu Asp Gly Glu Ala Trp
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675 680 685
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Thr Phe Met Ala Phe Asn Arg Gly Lys Arg Glu Gly Phe Phe Leu Lys
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Ser Val Glu Asn Ala Pro Leu Ala Lys Arg Arg Lys Gln Lys Leu Arg
725 730 735
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Leu Pro Pro Ser
770
<210> 147
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Leu Leu Glu Lys Ala Glu Thr Glu Gln Gln Cys Leu Ser Leu Lys
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Leu Leu Gln Leu Lys Ala Ile His Gln Glu Glu Val Lys Glu Leu Met
245 250 255
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260 265 270
Leu Asn Glu Leu Lys Glu Asn Leu Val Lys Gln Cys Glu Ala Ser Glu
275 280 285
Lys Asn Ile Gln Lys Lys Tyr Glu Cys Glu Leu Glu Asn Leu Arg Lys
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Phe Lys Ile Asn Glu Leu Leu Leu Ala Lys Glu Glu Gln Gly Cys Val
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Ile Glu Lys Leu Lys Ser Glu Leu Ala Gly Leu Asn Lys Gln Phe Cys
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1580 1585 1590
Lys Leu Leu Lys Ser Glu Ile Arg Arg Leu Glu Arg Asn Gln Glu
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Arg Glu Lys Ser Ala Ala Asn Leu Glu Tyr Leu Lys Asn Val Leu
1610 1615 1620
Leu Gln Phe Ile Phe Leu Lys Pro Gly Ser Glu Arg Glu Arg Leu
1625 1630 1635
Leu Pro Val Ile Asn Thr Met Leu Gln Leu Ser Pro Glu Glu Lys
1640 1645 1650
Gly Lys Leu Ala Ala Val Ala Gln Gly Glu Glu Glu Asn Ala Ser
1655 1660 1665
Arg Ser Ser Gly Trp Ala Ser Tyr Leu His Ser Trp Ser Gly Leu
1670 1675 1680
Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
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1 5 10 15
Gly Gly Cys Gln Ile Ser Gly Arg Ala Ala Arg Gly Cys Asn Gly Ile
20 25 30
Pro Gly Ala Ala Ala Trp Glu Ala Ala Leu Pro Arg Arg Arg Pro Arg
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Arg His Pro Ser Val Asn Pro Arg Ser Arg Ala Ala Gly Ser Pro Arg
50 55 60
Thr Arg Gly Arg Arg Thr Glu Glu Arg Pro Ser Gly Ser Arg Leu Gly
65 70 75 80
Asp Arg Gly Arg Gly Arg Ala Leu Pro Gly Gly Arg Leu Gly Gly Arg
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Gly Arg Gly Arg Ala Pro Glu Arg Val Gly Gly Arg Gly Arg Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Ala Ala Pro Arg Ala Ala Pro Ala Ala Arg Gly Ser Arg Pro
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Gly Pro Ala Gly Thr Met Ala Ala Gly Ser Ile Thr Thr Leu Pro Ala
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Leu Pro Glu Asp Gly Gly Ser Gly Ala Phe Pro Pro Gly His Phe Lys
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Asp Pro Lys Arg Leu Tyr Cys Lys Asn Gly Gly Phe Phe Leu Arg Ile
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Gly Pro Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Met Ser Ala Lys Ser
275 280 285
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 149
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1 5 10 15
Thr Leu Gly Thr Ala Leu Ala Ser Leu Gly Ser Ala Gln Ser Ser Ser
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Ala Asp Thr Met Lys Ala Met Arg Arg Pro Arg Cys Gly Val Pro
85 90 95
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195 200 205
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245 250 255
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260 265 270
Asp Asp Asp Arg Arg Gly Ile Gln Gln Leu Tyr Gly Gly Glu Ser Gly
275 280 285
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370 375 380
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Lys His Ile Lys Glu Leu Gly Arg Gly Leu Pro Thr Asp Lys Ile Asp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 150
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<213> Homo sapiens
<400> 151
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115 120 125
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Val Ala Thr Leu Leu Met His Met Leu Gln Val Asp Pro Leu Lys Arg
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Pro Ser Tyr Leu Phe Pro Glu Asp Pro Ser Tyr Asp Ala Asn Val Ile
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Ala Val Ala Tyr His Leu Ile Ile Asp Asn Arg Arg Ile Met Asn Gln
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435 440 445
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485 490 495
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545 550
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
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<210> 153
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<213> Homo sapiens
<400> 153
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Asp Val Ala His Asn Pro Arg Pro Arg Arg Ile Ala Gln Arg Gly Arg
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Gln Glu Lys Val Arg His His Ser Gly Glu Ile Gln Asp Leu Arg Gly
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Ser Met Asn Gln Leu Ile Ala Lys Leu Gln Glu Met Glu Ala Met Ser
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Asp Glu Gln Lys Met Ala Gln Lys Ile Met Lys Met Ile His Gly Asp
180 185 190
Tyr Ile Glu Lys Pro Asp Phe Ala Leu Lys Ser Ile Gly Ala Ser Ile
195 200 205
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210 215 220
Tyr Trp Asn Trp Ile Gln Leu Trp Asn Tyr Ala Gln Pro Pro Asp Val
225 230 235 240
Ile Leu Glu Pro Asn Val Thr Pro Gly Asn Cys Trp Ala Phe Glu Gly
245 250 255
Asp Arg Gly Gln Val Thr Ile Gln Leu Ala Gln Lys Val Tyr Leu Ser
260 265 270
Asn Leu Thr Leu Gln His Ile Pro Lys Thr Ile Ser Leu Ser Gly Ser
275 280 285
Leu Asp Thr Ala Pro Lys Asp Phe Val Ile Tyr Gly Met Glu Gly Ser
290 295 300
Pro Lys Glu Glu Val Phe Leu Gly Ala Phe Gln Phe Gln Pro Glu Asn
305 310 315 320
Ile Ile Gln Met Phe Pro Leu Gln Asn Gln Pro Ala Arg Ala Phe Ser
325 330 335
Ala Val Lys Val Lys Ile Ser Ser Asn Trp Gly Asn Pro Gly Phe Thr
340 345 350
Cys Leu Tyr Arg Val Arg Val His Gly Ser Val Ala Pro Pro Arg Glu
355 360 365
Gln Pro His Gln Asn Pro Tyr Pro Lys Arg Asp
370 375
<210> 154
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
Met His Pro Leu Gln Cys Val Leu Gln Val Gln Arg Ser Leu Gly Trp
1 5 10 15
Gly Pro Leu Ala Ser Val Ser Trp Leu Ser Leu Arg Met Cys Arg Ala
20 25 30
His Ser Ser Leu Ser Ser Thr Met Cys Pro Ser Pro Glu Arg Gln Glu
35 40 45
Asp Gly Ala Arg Lys Asp Phe Ser Ser Arg Leu Ala Ala Gly Pro Thr
50 55 60
Phe Gln His Phe Leu Lys Ser Ala Ser Ala Pro Gln Glu Lys Leu Ser
65 70 75 80
Ser Glu Val Glu Asp Pro Pro Pro Tyr Leu Met Met Asp Glu Leu Leu
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Gly Arg Gln Arg Lys Val Tyr Leu Glu Thr Tyr Gly Cys Gln Met Asn
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Cys Ser Ile Arg Glu Lys Ala Glu Gln Thr Ile Trp Asn Arg Leu His
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Gln Leu Lys Ala Leu Lys Thr Arg Arg Pro Arg Ser Arg Val Pro Leu
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Arg Ile Gly Ile Leu Gly Cys Met Ala Glu Arg Leu Lys Glu Glu Ile
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Leu Asn Arg Glu Lys Met Val Asp Ile Leu Ala Gly Pro Asp Ala Tyr
195 200 205
Arg Asp Leu Pro Arg Leu Leu Ala Val Ala Glu Ser Gly Gln Gln Ala
210 215 220
Ala Asn Val Leu Leu Ser Leu Asp Glu Thr Tyr Ala Asp Val Met Pro
225 230 235 240
Val Gln Thr Ser Ala Ser Ala Thr Ser Ala Phe Val Ser Ile Met Arg
245 250 255
Gly Cys Asp Asn Met Cys Ser Tyr Cys Ile Val Pro Phe Thr Arg Gly
260 265 270
Arg Glu Arg Ser Arg Pro Ile Ala Ser Ile Leu Glu Glu Val Lys Lys
275 280 285
Leu Ser Glu Gln Val Phe Leu Pro Pro Arg Pro Pro Lys Val Leu Gly
290 295 300
Leu Gln Gly Leu Lys Glu Val Thr Leu Leu Gly Gln Asn Val Asn Ser
305 310 315 320
Phe Arg Asp Asn Ser Glu Val Gln Phe Asn Ser Ala Val Pro Thr Asn
325 330 335
Leu Ser Arg Gly Phe Thr Thr Asn Tyr Lys Thr Lys Gln Gly Gly Leu
340 345 350
Arg Phe Ala His Leu Leu Asp Gln Val Ser Arg Val Asp Pro Glu Met
355 360 365
Arg Ile Arg Phe Thr Ser Pro His Pro Lys Asp Phe Pro Asp Glu Val
370 375 380
Leu Gln Leu Ile His Glu Arg Asp Asn Ile Cys Lys Gln Ile His Leu
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Pro Ala Gln Ser Gly Ser Ser Arg Val Leu Glu Ala Met Arg Arg Gly
405 410 415
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435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Arg Ala Tyr His Arg Leu Lys Asp Asp Val Pro Glu Glu Val Lys Leu
485 490 495
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Gly Leu Arg Val Arg Ala Gln Pro Gly Asp Tyr Val Leu Val Lys Ile
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580 585 590
Thr Leu Arg Asp Ser Ser Ala Tyr Cys
595 600
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 155
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1 5 10 15
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Ser Ala Leu Cys Val Val Val Leu Cys Trp Leu Tyr Ile Phe Pro Val
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<213> Homo sapiens
<400> 156
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115 120 125
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355 360 365
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370 375 380
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450 455 460
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Asn Tyr Ser Val Gly Ser Arg Pro Leu Lys Pro Leu Ser Pro Leu Arg
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<400> 158
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275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
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<400> 159
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
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195 200 205
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210 215 220
Lys Leu Val Ala Ile Lys Ala Phe Pro Pro Arg Ser Val Ala Gln Phe
225 230 235 240
Gln Ala Glu Arg Ala Leu Tyr Glu Leu Pro Gly Leu Gln His Asp His
245 250 255
Ile Val Arg Phe Ile Thr Ala Ser Arg Gly Gly Pro Gly Arg Leu Leu
260 265 270
Ser Gly Pro Leu Leu Val Leu Glu Leu His Pro Lys Gly Ser Leu Cys
275 280 285
His Tyr Leu Thr Gln Tyr Thr Ser Asp Trp Gly Ser Ser Leu Arg Met
290 295 300
Ala Leu Ser Leu Ala Gln Gly Leu Ala Phe Leu His Glu Glu Arg Trp
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Gln Asn Gly Gln Tyr Lys Pro Gly Ile Ala His Arg Asp Leu Ser Ser
325 330 335
Gln Asn Val Leu Ile Arg Glu Asp Gly Ser Cys Ala Ile Gly Asp Leu
340 345 350
Gly Leu Ala Leu Val Leu Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ala Trp Thr
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Pro Thr Gln Pro Gln Gly Pro Ala Ala Ile Met Glu Ala Gly Thr Gln
370 375 380
Arg Tyr Met Ala Pro Glu Leu Leu Asp Lys Thr Leu Asp Leu Gln Asp
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Trp Gly Met Ala Leu Arg Arg Ala Asp Ile Tyr Ser Leu Ala Leu Leu
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Leu Trp Glu Ile Leu Ser Arg Cys Pro Asp Leu Arg Pro Asp Ser Ser
420 425 430
Pro Pro Pro Phe Gln Leu Ala Tyr Glu Ala Glu Leu Gly Asn Thr Pro
435 440 445
Thr Ser Asp Glu Leu Trp Ala Leu Ala Val Gln Glu Arg Arg Arg Pro
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Thr Ala Glu Cys Val Gln Gln Arg Leu Ala Ala Leu Ala His Pro Gln
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<400> 162
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50 55 60
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65 70 75 80
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305 310 315 320
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Thr His
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<213> Homo sapiens
<400> 163
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115 120 125
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Ser Arg Asp Leu Gly Ser Val Val Cys Asp Ile Lys Phe Ser Glu Leu
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325
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<213> Homo sapiens
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195 200 205
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210 215 220
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305 310 315 320
Met Ala Tyr Asp Arg Arg Gly Arg Pro Gly Asp Arg Tyr Asp Gly Met
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Asn Ile Leu Arg Leu Gly Glu Gln Glu Ala Lys Arg Asn Gly Thr Gly
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Ile Asn Pro Tyr Cys Ala Leu Ile Glu Glu Ala Tyr Gly Leu Asp Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 169
Met Leu Leu Pro Cys His Trp Val Leu Asp Ala Thr Phe Ser Asp Gly
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Ser Ser Ile Ile Pro Ser Ala Phe Pro Ser Trp Tyr Met Asp Ala Leu
595 600 605
Lys Asp Met Glu Asp Arg Ala Gln Ala Ile Ile Asp Thr Thr Asp Asp
610 615 620
Ala Thr Ala Met Ala Ser Ala Ser Pro Ser Val Met Ser Thr Asn Phe
625 630 635 640
Cys Pro Glu
<210> 170
<211> 902
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Met Gly Ala Ala Ser Cys Glu Asp Glu Glu Leu Glu Phe Lys Leu Val
1 5 10 15
Phe Gly Glu Glu Lys Glu Ala Pro Pro Leu Gly Ala Gly Gly Leu Gly
20 25 30
Glu Glu Leu Asp Ser Glu Asp Ala Pro Pro Cys Cys Arg Leu Ala Leu
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Gly Glu Pro Pro Pro Tyr Gly Ala Ala Pro Ile Gly Ile Pro Arg Pro
50 55 60
Pro Pro Pro Arg Pro Gly Met His Ser Pro Pro Pro Arg Pro Ala Pro
65 70 75 80
Ser Pro Gly Thr Trp Glu Ser Gln Pro Ala Arg Ser Val Arg Leu Gly
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Gly Pro Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Gly Arg Val Leu Glu
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Cys Pro Ser Ile Arg Ile Thr Ser Ile Ser Pro Thr Pro Glu Pro Pro
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Ala Ala Leu Glu Asp Asn Pro Asp Ala Trp Gly Asp Gly Ser Pro Arg
130 135 140
Asp Tyr Pro Pro Pro Glu Gly Phe Gly Gly Tyr Arg Glu Ala Gly Ala
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Gln Gly Gly Gly Ala Phe Phe Ser Pro Ser Pro Gly Ser Ser Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Trp Ser Phe Phe Ser Asp Ala Ser Asp Glu Ala Ala Leu Tyr
180 185 190
Ala Ala Cys Asp Glu Val Glu Ser Glu Leu Asn Glu Ala Ala Ser Arg
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Arg Gly Pro Glu Asp Ser Trp Leu Leu Leu Ser Ala Pro Gly Pro Thr
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Pro Ala Ser Pro Arg Pro Ala Ser Pro Cys Gly Lys Arg Arg Tyr Ser
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Ser Ser Gly Thr Pro Ser Ser Ala Ser Pro Ala Leu Ser Arg Arg Gly
275 280 285
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Leu Ala Arg Asp Pro Gly Ser Pro Gly Pro Phe Asp Tyr Val Gly Ala
305 310 315 320
Pro Pro Ala Glu Ser Ile Pro Gln Lys Thr Arg Arg Thr Ser Ser Glu
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Gln Ala Val Ala Leu Pro Arg Ser Glu Glu Pro Ala Ser Cys Asn Gly
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355 360 365
Arg Lys Glu Val Ala Gly Met Asp Tyr Leu Ala Val Pro Ser Pro Leu
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435 440 445
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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900
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 171
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<400> 172
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<400> 173
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Ala Val Cys Glu Phe Leu Gln Asn Asn Asn Leu Leu Ser Ile Ile Arg
275 280 285
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Glu Leu Met Thr Glu Gly Glu Asp Gln Phe Asp Gly Ser Ala Ala Ala
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Arg Lys Glu Ile Ile Arg Asn Lys Ile Arg Ala Ile Gly Lys Met Ala
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Arg Val Phe Ser Val Leu Arg Glu Glu Ser Glu Ser Val Leu Thr Leu
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435 440 445
Gly Arg Gln Thr Leu Gln Ser Ala Thr Val Glu Ala Ile Glu Ala Glu
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Glu Ala Lys Gly Leu Asp Arg Ile Asn Glu Arg Met Pro Pro Arg Lys
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<210> 174
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<213> Homo sapiens
<400> 174
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Ile Leu Lys Gln Gly Ile Glu Thr Pro Glu Asp Gln Asn Asp Leu Arg
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Lys Met Gln Leu Arg Glu Leu Ala Arg Leu Asn Gly Thr Leu Arg Glu
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Ile Thr Asn Thr Thr Val Cys Thr Lys Cys Gly Gly Ala Gly His Ile
275 280 285
Ala Ser Asp Cys Lys Phe Gln Arg Pro Gly Asp Pro Gln Ser Ala Gln
290 295 300
Asp Lys Ala Arg Met Asp Lys Glu Tyr Leu Ser Leu Met Ala Glu Leu
305 310 315 320
Gly Glu Ala Pro Val Pro Ala Ser Val Gly Ser Thr Ser Gly Pro Ala
325 330 335
Thr Thr Pro Leu Ala Ser Ala Pro Arg Pro Ala Ala Pro Ala Asn Asn
340 345 350
Pro Pro Pro Pro Ser Leu Met Ser Thr Thr Gln Ser Arg Pro Pro Trp
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435 440 445
Gln Tyr Leu Gly Ser Thr Pro Val Gly Ser Gly Val Tyr Arg Leu His
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Gln Gln Gln Gln Ala Ala Ala Ala Ala Ser Pro Gly Ala Pro Gln Met
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<400> 175
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Leu Ile Gly Val Phe Ile Ala His Ser Asn Val Gly Ile Gly Thr Ile
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275 280 285
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ile Leu His Lys Ile Ala Lys Lys Lys Cys His Val Asp Glu Asn Glu
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500 505 510
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515 520 525
Gly Ile Ser Glu Glu Ile Met Gly Leu Thr Ile Leu Ala Ala Gly Thr
530 535 540
Ser Ile Pro Asp Leu Ile Thr Ser Val Ile Val Ala Arg Lys Gly Leu
545 550 555 560
Gly Asp Met Ala Val Ser Ser Ser Val Gly Ser Asn Ile Phe Asp Ile
565 570 575
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595 600 605
Leu Leu Phe Ile Met Leu Leu Phe Val Ile Leu Ser Ile Ala Leu Cys
610 615 620
Lys Trp Arg Met Asn Lys Ile Leu Gly Phe Ile Met Phe Gly Leu Tyr
625 630 635 640
Phe Val Phe Leu Val Val Ser Val Leu Leu Glu Asp Arg Ile Leu Thr
645 650 655
Cys Pro Val Ser Ile
660
<210> 176
<211> 780
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 176
Met Ala Ala Pro Gly Gly Arg Ser Glu Pro Pro Gln Leu Pro Glu Tyr
1 5 10 15
Ser Cys Ser Tyr Met Val Ser Arg Pro Val Tyr Ser Glu Leu Ala Phe
20 25 30
Gln Gln Gln His Glu Arg Arg Leu Gln Glu Arg Lys Thr Leu Arg Glu
35 40 45
Ser Leu Ala Lys Cys Cys Ser Cys Ser Arg Lys Arg Ala Phe Gly Val
50 55 60
Leu Lys Thr Leu Val Pro Ile Leu Glu Trp Leu Pro Lys Tyr Arg Val
65 70 75 80
Lys Glu Trp Leu Leu Ser Asp Val Ile Ser Gly Val Ser Thr Gly Leu
85 90 95
Val Ala Thr Leu Gln Gly Met Ala Tyr Ala Leu Leu Ala Ala Val Pro
100 105 110
Val Gly Tyr Gly Leu Tyr Ser Ala Phe Phe Pro Ile Leu Thr Tyr Phe
115 120 125
Ile Phe Gly Thr Ser Arg His Ile Ser Val Gly Pro Phe Pro Val Val
130 135 140
Ser Leu Met Val Gly Ser Val Val Leu Ser Met Ala Pro Asp Glu His
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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275 280 285
Asn Asp Arg Phe Arg His Lys Ile Pro Val Pro Ile Pro Ile Glu Val
290 295 300
Ile Val Thr Ile Ile Ala Thr Ala Ile Ser Tyr Gly Ala Asn Leu Glu
305 310 315 320
Lys Asn Tyr Asn Ala Gly Ile Val Lys Ser Ile Pro Arg Gly Phe Leu
325 330 335
Pro Pro Glu Leu Pro Pro Val Ser Leu Phe Ser Glu Met Leu Ala Ala
340 345 350
Ser Phe Ser Ile Ala Val Val Ala Tyr Ala Ile Ala Val Ser Val Gly
355 360 365
Lys Val Tyr Ala Thr Lys Tyr Asp Tyr Thr Ile Asp Gly Asn Gln Glu
370 375 380
Phe Ile Ala Phe Gly Ile Ser Asn Ile Phe Ser Gly Phe Phe Ser Cys
385 390 395 400
Phe Val Ala Thr Thr Ala Leu Ser Arg Thr Ala Val Gln Glu Ser Thr
405 410 415
Gly Gly Lys Thr Gln Val Ala Gly Ile Ile Ser Ala Ala Ile Val Met
420 425 430
Ile Ala Ile Leu Ala Leu Gly Lys Leu Leu Glu Pro Leu Gln Lys Ser
435 440 445
Val Leu Ala Ala Val Val Ile Ala Asn Leu Lys Gly Met Phe Met Gln
450 455 460
Leu Cys Asp Ile Pro Arg Leu Trp Arg Gln Asn Lys Ile Asp Ala Val
465 470 475 480
Ile Trp Val Phe Thr Cys Ile Val Ser Ile Ile Leu Gly Leu Asp Leu
485 490 495
Gly Leu Leu Ala Gly Leu Ile Phe Gly Leu Leu Thr Val Val Leu Arg
500 505 510
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515 520 525
Ile Tyr Lys Ser Thr Lys Asn Tyr Lys Asn Ile Glu Glu Pro Gln Gly
530 535 540
Val Lys Ile Leu Arg Phe Ser Ser Pro Ile Phe Tyr Gly Asn Val Asp
545 550 555 560
Gly Phe Lys Lys Cys Ile Lys Ser Thr Val Gly Phe Asp Ala Ile Arg
565 570 575
Val Tyr Asn Lys Arg Leu Lys Ala Leu Arg Lys Ile Gln Lys Leu Ile
580 585 590
Lys Ser Gly Gln Leu Arg Ala Thr Lys Asn Gly Ile Ile Ser Asp Ala
595 600 605
Val Ser Thr Asn Asn Ala Phe Glu Pro Asp Glu Asp Ile Glu Asp Leu
610 615 620
Glu Glu Leu Asp Ile Pro Thr Lys Glu Ile Glu Ile Gln Val Asp Trp
625 630 635 640
Asn Ser Glu Leu Pro Val Lys Val Asn Val Pro Lys Val Pro Ile His
645 650 655
Ser Leu Val Leu Asp Cys Gly Ala Ile Ser Phe Leu Asp Val Val Gly
660 665 670
Val Arg Ser Leu Arg Val Ile Val Lys Glu Phe Gln Arg Ile Asp Val
675 680 685
Asn Val Tyr Phe Ala Ser Leu Gln Asp Tyr Val Ile Glu Lys Leu Glu
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Gln Cys Gly Phe Phe Asp Asp Asn Ile Arg Lys Asp Thr Phe Phe Leu
705 710 715 720
Thr Val His Asp Ala Ile Leu Tyr Leu Gln Asn Gln Val Lys Ser Gln
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770 775 780
<210> 177
<211> 670
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
Met Gly Glu Thr Glu Lys Arg Ile Glu Thr His Arg Ile Arg Cys Leu
1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
Phe Ile Leu Val Ser Val Ile Gln Phe Asn Ala Phe Val Asn Met Ile
325 330 335
Ser Phe Met Pro Lys Tyr Leu Glu Gln Gln Tyr Gly Ile Ser Ser Ser
340 345 350
Asp Ala Ile Phe Leu Met Gly Ile Tyr Asn Leu Pro Pro Ile Cys Ile
355 360 365
Gly Tyr Ile Ile Gly Gly Leu Ile Met Lys Lys Phe Lys Ile Thr Val
370 375 380
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Leu Tyr Phe Leu Ser Phe Leu Met Thr Cys Glu Asn Ser Ser Val Val
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Leu Gly Leu Cys Asp Lys Gly Pro Asp Cys Ser Leu Met Leu Gln Tyr
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Ile Pro Gly Tyr Met Val Leu Leu Arg Cys Met Lys Ser Glu Glu Lys
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<213> Homo sapiens
<400> 178
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
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325
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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275 280 285
Val Leu Val Ser Phe Gly Ala Gly Val Lys Tyr Leu Ser Glu Asp Ile
290 295 300
Ala Asn Lys Leu Ala Gly Ala Leu Gly Arg Leu Pro Gln Lys Val Ile
305 310 315 320
Trp Arg Phe Ser Gly Pro Lys Pro Lys Asn Leu Gly Asn Asn Thr Lys
325 330 335
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Lys Ala Phe Leu Ser His Gly Gly Leu Asn Ser Ile Phe Glu Thr Met
355 360 365
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
His Gln Ile Ser Phe Cys Gln Tyr Phe Leu Leu Asp Ile Ala Phe Val
465 470 475 480
Leu Leu Leu Gly Ala Ala Leu Leu Tyr Phe Leu Leu Ser Trp Val Thr
485 490 495
Lys Phe Ile Tyr Arg Lys Ile Lys Ser Leu Trp Ser Arg Asn Lys His
500 505 510
Ser Thr Val Asn Gly His Tyr His Asn Gly Ile Leu Asn Gly Lys Tyr
515 520 525
Lys Arg Asn Gly His Ile Lys His Glu Lys Lys Val Lys
530 535 540
<210> 181
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Tyr Gly Cys His Glu Cys Gly Lys Thr Phe Gly Arg Arg Phe Ser Leu
165 170 175
Val Leu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Ala Cys Lys
180 185 190
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195 200 205
Met Ile His Thr Gly Lys Lys Pro His Glu Cys Lys Asp Cys Asn Lys
210 215 220
Thr Phe Ser Tyr Leu Ser Phe Leu Ile Glu His Gln Arg Thr His Thr
225 230 235 240
Gly Glu Lys Pro Tyr Glu Cys Thr Glu Cys Gly Lys Ala Phe Ser Arg
245 250 255
Ala Ser Asn Leu Thr Arg His Gln Arg Ile His Ile Gly Lys Lys Gln
260 265 270
Tyr Ile Cys Arg Lys Cys Gly Lys Ala Phe Ser Ser Gly Ser Glu Leu
275 280 285
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Gly Glu Lys Leu Tyr Glu Cys Asp Glu Cys Gly Lys Val Phe Thr Trp
355 360 365
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Tyr Ala Cys Ala Glu Cys Asp Lys Ala Phe Ser Arg Ser Phe Ser Leu
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450 455
<210> 182
<211> 653
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 182
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Trp Met Ser Glu Glu Glu Val Leu Pro Ala Gly Gln Pro Ala Glu Gly
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<210> 183
<211> 715
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 183
Met Glu Thr Leu Glu Ser Glu Leu Thr Cys Pro Ile Cys Leu Glu Leu
1 5 10 15
Phe Glu Asp Pro Leu Leu Leu Pro Cys Ala His Ser Leu Cys Phe Ser
20 25 30
Cys Ala His Arg Ile Leu Val Ser Ser Cys Ser Ser Gly Glu Ser Ile
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50 55 60
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100 105 110
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180 185 190
Leu Ile Cys Ala Leu Cys Lys Leu Val Gly Arg His Arg Asp His Gln
195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
Met His Glu Ala Lys Leu Met Glu Glu Cys Asp Glu Leu Val Glu Ile
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Gln Tyr Thr Ile Phe Thr Gly Gln Ala Asn Phe Ile Ser Lys Ser Trp
420 425 430
Cys Ser Trp Gly Leu Trp Pro Glu Ile Arg Lys Cys Lys Glu Ala Val
435 440 445
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Gln Tyr Glu Arg Lys Val Asn Ala Ser Val Pro Arg Gly Phe Pro Phe
545 550 555 560
His Ser Ser Glu Ile Gln Arg Asp Glu Leu Ala Pro Ala Gly Thr Gly
565 570 575
Val Ser Arg Glu Ala Val Ser Gly Leu Leu Ile Met Gly Ala Gly Gly
580 585 590
Gly Ser Leu Ile Val Leu Ser Met Leu Leu Leu Arg Arg Lys Lys Pro
595 600 605
Tyr Gly Ala Ile Ser His Gly Val Val Glu Val Asp Pro Met Leu Thr
610 615 620
Leu Glu Glu Gln Gln Leu Arg Glu Leu Gln Arg His Gly Tyr Glu Asn
625 630 635 640
Pro Thr Tyr Arg Phe Leu Glu Glu Arg Pro
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<211> 651
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
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1 5 10 15
Pro Glu Ala Ser Arg Pro His Gln Trp Gln Thr Asp Glu Glu Gly Val
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Cys Ser Phe Pro Val Lys Tyr Leu Gly His Val Glu
35 40 45
Val Asp Glu Ser Arg Gly Met His Ile Cys Glu Asp Ala Val Lys Arg
50 55 60
Leu Lys Ala Glu Arg Lys Phe Phe Lys Gly Phe Phe Gly Lys Thr Gly
65 70 75 80
Lys Lys Ala Val Lys Ala Val Leu Trp Val Ser Ala Asp Gly Leu Arg
85 90 95
Val Val Asp Glu Lys Thr Lys Asp Leu Ile Val Asp Gln Thr Ile Glu
100 105 110
Lys Val Ser Phe Cys Ala Pro Asp Arg Asn Phe Asp Arg Ala Phe Ser
115 120 125
Tyr Ile Cys Arg Asp Gly Thr Thr Arg Arg Trp Ile Cys His Cys Phe
130 135 140
Met Ala Val Lys Asp Thr Gly Glu Arg Leu Ser His Ala Val Gly Cys
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Ser Pro Thr Ser Pro Thr Ser Asp Ala Thr Thr Ser Leu Glu Met Asn
245 250 255
Asn Pro His Ala Ile Pro Arg Arg His Ala Pro Ile Glu Gln Leu Ala
260 265 270
Arg Gln Gly Ser Phe Arg Gly Phe Pro Ala Leu Ser Gln Lys Met Ser
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Pro Phe Lys Arg Gln Leu Ser Leu Arg Ile Asn Glu Leu Pro Ser Thr
290 295 300
Met Gln Arg Lys Thr Asp Phe Pro Ile Lys Asn Ala Val Pro Glu Val
305 310 315 320
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325 330 335
Ala Phe Ser Thr Pro Glu Asp Pro Phe Ser Ser Ala Pro Met Thr Lys
340 345 350
Pro Val Thr Val Val Ala Pro Gln Ser Pro Thr Phe Gln Ala Asn Gly
355 360 365
Thr Asp Ser Ala Phe His Val Leu Ala Lys Pro Ala His Thr Ala Leu
370 375 380
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385 390 395 400
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530 535 540
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545 550 555 560
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645 650
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<213> Homo sapiens
<400> 189
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Val
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305 310 315 320
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<213> Homo sapiens
<400> 192
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50 55 60
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115 120 125
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His Ala Phe Ala Pro Gly Thr Gly Val Gly Gly Asp Ser His Phe Asp
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260 265 270
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275 280 285
Gln Pro Cys Lys Phe Pro Phe Arg Phe Gln Gly Thr Ser Tyr Asp Ser
290 295 300
Cys Thr Thr Glu Gly Arg Thr Asp Gly Tyr Arg Trp Cys Gly Thr Thr
305 310 315 320
Glu Asp Tyr Asp Arg Asp Lys Lys Tyr Gly Phe Cys Pro Glu Thr Ala
325 330 335
Met Ser Thr Val Gly Gly Asn Ser Glu Gly Ala Pro Cys Val Phe Pro
340 345 350
Phe Thr Phe Leu Gly Asn Lys Tyr Glu Ser Cys Thr Ser Ala Gly Arg
355 360 365
Ser Asp Gly Lys Met Trp Cys Ala Thr Thr Ala Asn Tyr Asp Asp Asp
370 375 380
Arg Lys Trp Gly Phe Cys Pro Asp Gln Gly Tyr Ser Leu Phe Leu Val
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<213> Homo sapiens
<400> 193
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
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195 200 205
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Ser Val Leu Pro Leu Leu His Ala Gly Phe Asn Arg Arg Phe Met Glu
225 230 235 240
Asn Ser Ser Ile Ile Ala Cys Tyr Asn Glu Leu Ile Gln Ile Glu His
245 250 255
Gly Glu Val Arg Ser Gln Phe Lys Leu Arg Ala Cys Asn Ser Val Phe
260 265 270
Thr Ala Leu Asp His Cys His Glu Ala Ile Glu Ile Thr Ser Asp Asp
275 280 285
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290 295 300
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420 425 430
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435 440 445
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610 615 620
His Ala Thr Ala Phe Phe Leu Gly Lys Glu Arg Val Lys Gly Ser Leu
625 630 635 640
Asp Gln Leu Asp Glu Val Ala Ala Leu Ile Ala Ala Thr Val His Asp
645 650 655
Val Asp His Pro Gly Arg Thr Asn Ser Phe Leu Cys Asn Ala Gly Ser
660 665 670
Glu Leu Ala Val Leu Tyr Asn Asp Thr Ala Val Leu Glu Ser His His
675 680 685
Thr Ala Leu Ala Phe Gln Leu Thr Val Lys Asp Thr Lys Cys Asn Ile
690 695 700
Phe Lys Asn Ile Asp Arg Asn His Tyr Arg Thr Leu Arg Gln Ala Ile
705 710 715 720
Ile Asp Met Val Leu Ala Thr Glu Met Thr Lys His Phe Glu His Val
725 730 735
Asn Lys Phe Val Asn Ser Ile Asn Lys Pro Met Ala Ala Glu Ile Glu
740 745 750
Gly Ser Asp Cys Glu Cys Asn Pro Ala Gly Lys Asn Phe Pro Glu Asn
755 760 765
Gln Ile Leu Ile Lys Arg Met Met Ile Lys Cys Ala Asp Val Ala Asn
770 775 780
Pro Cys Arg Pro Leu Asp Leu Cys Ile Glu Trp Ala Gly Arg Ile Ser
785 790 795 800
Glu Glu Tyr Phe Ala Gln Thr Asp Glu Glu Lys Arg Gln Gly Leu Pro
805 810 815
Val Val Met Pro Val Phe Asp Arg Asn Thr Cys Ser Ile Pro Lys Ser
820 825 830
Gln Ile Ser Phe Ile Asp Tyr Phe Ile Thr Asp Met Phe Asp Ala Trp
835 840 845
Asp Ala Phe Ala His Leu Pro Ala Leu Met Gln His Leu Ala Asp Asn
850 855 860
Tyr Lys His Trp Lys Thr Leu Asp Asp Leu Lys Cys Lys Ser Leu Arg
865 870 875 880
Leu Pro Ser Asp Ser
885
<210> 195
<211> 427
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 195
Met Phe Phe Thr Cys Gly Pro Asn Glu Ala Met Val Val Ser Gly Phe
1 5 10 15
Cys Arg Ser Pro Pro Val Met Val Ala Gly Gly Arg Val Phe Val Leu
20 25 30
Pro Cys Ile Gln Gln Ile Gln Arg Ile Ser Leu Asn Thr Leu Thr Leu
35 40 45
Asn Val Lys Ser Glu Lys Val Tyr Thr Arg His Gly Val Pro Ile Ser
50 55 60
Val Thr Gly Ile Ala Gln Val Lys Ile Gln Gly Gln Asn Lys Glu Met
65 70 75 80
Leu Ala Ala Ala Cys Gln Met Phe Leu Gly Lys Thr Glu Ala Glu Ile
85 90 95
Ala His Ile Ala Leu Glu Thr Leu Glu Gly His Gln Arg Ala Ile Met
100 105 110
Ala His Met Thr Val Glu Glu Ile Tyr Lys Asp Arg Gln Lys Phe Ser
115 120 125
Glu Gln Val Phe Lys Val Ala Ser Ser Asp Leu Val Asn Met Gly Ile
130 135 140
Ser Val Val Ser Tyr Thr Leu Lys Asp Ile His Asp Asp Gln Asp Tyr
145 150 155 160
Leu His Ser Leu Gly Lys Ala Arg Thr Ala Gln Val Gln Lys Asp Ala
165 170 175
Arg Ile Gly Glu Ala Glu Ala Lys Arg Asp Ala Gly Ile Arg Glu Ala
180 185 190
Lys Ala Lys Gln Glu Lys Val Ser Ala Gln Tyr Leu Ser Glu Ile Glu
195 200 205
Met Ala Lys Ala Gln Arg Asp Tyr Glu Leu Lys Lys Ala Ala Tyr Asp
210 215 220
Ile Glu Val Asn Thr Arg Arg Ala Gln Ala Asp Leu Ala Tyr Gln Leu
225 230 235 240
Gln Val Ala Lys Thr Lys Gln Gln Ile Glu Glu Gln Arg Val Gln Val
245 250 255
Gln Val Val Glu Arg Ala Gln Gln Val Ala Val Gln Glu Gln Glu Ile
260 265 270
Ala Arg Arg Glu Lys Glu Leu Glu Ala Arg Val Arg Lys Pro Ala Glu
275 280 285
Ala Glu Arg Tyr Lys Leu Glu Arg Leu Ala Glu Ala Glu Lys Ser Gln
290 295 300
Leu Ile Met Gln Ala Glu Ala Glu Ala Ala Ser Val Arg Met Arg Gly
305 310 315 320
Glu Ala Glu Ala Phe Ala Ile Gly Ala Arg Ala Arg Ala Glu Ala Glu
325 330 335
Gln Met Ala Lys Lys Ala Glu Ala Phe Gln Leu Tyr Gln Glu Ala Ala
340 345 350
Gln Leu Asp Met Leu Leu Glu Lys Leu Pro Gln Val Ala Glu Glu Ile
355 360 365
Ser Gly Pro Leu Thr Ser Ala Asn Lys Ile Thr Leu Val Ser Ser Gly
370 375 380
Ser Gly Thr Met Gly Ala Ala Lys Val Thr Gly Glu Val Leu Asp Ile
385 390 395 400
Leu Thr Arg Leu Pro Glu Ser Val Glu Arg Leu Thr Gly Val Ser Ile
405 410 415
0
Ser Gln Val Asn His Lys Pro Leu Arg Thr Ala
420 425
<210> 196
<211> 495
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 196
Met Pro Met Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Thr Leu Tyr Leu Leu Gly
1 5 10 15
Met Leu Val Ala Ser Cys Leu Gly Arg Leu Ser Trp Tyr Asp Pro Asp
20 25 30
Phe Gln Ala Arg Leu Thr Arg Ser Asn Ser Lys Cys Gln Gly Gln Leu
35 40 45
Glu Val Tyr Leu Lys Asp Gly Trp His Met Val Cys Ser Gln Ser Trp
50 55 60
Gly Arg Ser Ser Lys Gln Trp Glu Asp Pro Ser Gln Ala Ser Lys Val
65 70 75 80
Cys Gln Arg Leu Asn Cys Gly Val Pro Leu Ser Leu Gly Pro Phe Leu
85 90 95
Val Thr Tyr Thr Pro Gln Ser Ser Ile Ile Cys Tyr Gly Gln Leu Gly
100 105 110
Ser Phe Ser Asn Cys Ser His Ser Arg Asn Asp Met Cys His Ser Leu
115 120 125
Gly Leu Thr Cys Leu Glu Pro Gln Lys Thr Thr Pro Pro Thr Thr Arg
130 135 140
Pro Pro Pro Thr Thr Thr Pro Glu Pro Thr Ala Pro Pro Arg Leu Gln
145 150 155 160
Leu Val Ala Gln Ser Gly Gly Gln His Cys Ala Gly Val Val Glu Phe
165 170 175
Tyr Ser Gly Ser Leu Gly Gly Thr Ile Ser Tyr Glu Ala Gln Asp Lys
180 185 190
Thr Gln Asp Leu Glu Asn Phe Leu Cys Asn Asn Leu Gln Cys Gly Ser
195 200 205
Phe Leu Lys His Leu Pro Glu Thr Glu Ala Gly Arg Ala Gln Asp Pro
210 215 220
Gly Glu Pro Arg Glu His Gln Pro Leu Pro Ile Gln Trp Lys Ile Gln
225 230 235 240
Asn Ser Ser Cys Thr Ser Leu Glu His Cys Phe Arg Lys Ile Lys Pro
245 250 255
Gln Lys Ser Gly Arg Val Leu Ala Leu Leu Cys Ser Gly Phe Gln Pro
260 265 270
Lys Val Gln Ser Arg Leu Val Gly Gly Ser Ser Ile Cys Glu Gly Thr
275 280 285
Val Glu Val Arg Gln Gly Ala Gln Trp Ala Ala Leu Cys Asp Ser Ser
290 295 300
Ser Ala Arg Ser Ser Leu Arg Trp Glu Glu Val Cys Arg Glu Gln Gln
305 310 315 320
Cys Gly Ser Val Asn Ser Tyr Arg Val Leu Asp Ala Gly Asp Pro Thr
325 330 335
Ser Arg Gly Leu Phe Cys Pro His Gln Lys Leu Ser Gln Cys His Glu
340 345 350
Leu Trp Glu Arg Asn Ser Tyr Cys Lys Lys Val Phe Val Thr Cys Gln
355 360 365
Asp Pro Asn Pro Ala Gly Leu Ala Ala Gly Thr Val Ala Ser Ile Ile
370 375 380
Leu Ala Leu Val Leu Leu Val Val Leu Leu Val Val Cys Gly Pro Leu
385 390 395 400
Ala Tyr Lys Lys Leu Val Lys Lys Phe Arg Gln Lys Lys Gln Arg Gln
405 410 415
Trp Ile Gly Pro Thr Gly Met Asn Gln Asn Met Ser Phe His Arg Asn
420 425 430
His Thr Ala Thr Val Arg Ser His Ala Glu Asn Pro Thr Ala Ser His
435 440 445
Val Asp Asn Glu Tyr Ser Gln Pro Pro Arg Asn Ser Arg Leu Ser Ala
450 455 460
Tyr Pro Ala Leu Glu Gly Val Leu His Arg Ser Ser Met Gln Pro Asp
465 470 475 480
Asn Ser Ser Asp Ser Asp Tyr Asp Leu His Gly Ala Gln Arg Leu
485 490 495
<210> 197
<211> 540
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 197
Met Gly Thr Thr Ala Arg Ala Ala Leu Val Leu Thr Tyr Leu Ala Val
1 5 10 15
Ala Ser Ala Ala Ser Glu Gly Gly Phe Thr Ala Thr Gly Gln Arg Gln
20 25 30
Leu Arg Pro Glu His Phe Gln Glu Val Gly Tyr Ala Ala Pro Pro Ser
35 40 45
Pro Pro Leu Ser Arg Ser Leu Pro Met Asp His Pro Asp Ser Ser Gln
50 55 60
His Gly Pro Pro Phe Glu Gly Gln Ser Gln Val Gln Pro Pro Pro Ser
65 70 75 80
Gln Glu Ala Thr Pro Leu Gln Gln Glu Lys Leu Leu Pro Ala Gln Leu
85 90 95
Pro Ala Glu Lys Glu Val Gly Pro Pro Leu Pro Gln Glu Ala Val Pro
100 105 110
Leu Gln Lys Glu Leu Pro Ser Leu Gln His Pro Asn Glu Gln Lys Glu
115 120 125
Gly Thr Pro Ala Pro Phe Gly Asp Gln Ser His Pro Glu Pro Glu Ser
130 135 140
Trp Asn Ala Ala Gln His Cys Gln Gln Asp Arg Ser Gln Gly Gly Trp
145 150 155 160
Gly His Arg Leu Asp Gly Phe Pro Pro Gly Arg Pro Ser Pro Asp Asn
165 170 175
Leu Asn Gln Ile Cys Leu Pro Asn Arg Gln His Val Val Tyr Gly Pro
180 185 190
Trp Asn Leu Pro Gln Ser Ser Tyr Ser His Leu Thr Arg Gln Gly Glu
195 200 205
Thr Leu Asn Phe Leu Glu Ile Gly Tyr Ser Arg Cys Cys His Cys Arg
210 215 220
Ser His Thr Asn Arg Leu Glu Cys Ala Lys Leu Val Trp Glu Glu Ala
225 230 235 240
Met Ser Arg Phe Cys Glu Ala Glu Phe Ser Val Lys Thr Arg Pro His
245 250 255
Trp Cys Cys Thr Arg Gln Gly Glu Ala Arg Phe Ser Cys Phe Gln Glu
260 265 270
Glu Ala Pro Gln Pro His Tyr Gln Leu Arg Ala Cys Pro Ser His Gln
275 280 285
Pro Asp Ile Ser Ser Gly Leu Glu Leu Pro Phe Pro Pro Gly Val Pro
290 295 300
Thr Leu Asp Asn Ile Lys Asn Ile Cys His Leu Arg Arg Phe Arg Ser
305 310 315 320
Val Pro Arg Asn Leu Pro Ala Thr Asp Pro Leu Gln Arg Glu Leu Leu
325 330 335
Ala Leu Ile Gln Leu Glu Arg Glu Phe Gln Arg Cys Cys Arg Gln Gly
340 345 350
Asn Asn His Thr Cys Thr Trp Lys Ala Trp Glu Asp Thr Leu Asp Lys
355 360 365
Tyr Cys Asp Arg Glu Tyr Ala Val Lys Thr His His His Leu Cys Cys
370 375 380
Arg His Pro Pro Ser Pro Thr Arg Asp Glu Cys Phe Ala Arg Arg Ala
385 390 395 400
Pro Tyr Pro Asn Tyr Asp Arg Asp Ile Leu Thr Ile Asp Ile Gly Arg
405 410 415
Val Thr Pro Asn Leu Met Gly His Leu Cys Gly Asn Gln Arg Val Leu
420 425 430
Thr Lys His Lys His Ile Pro Gly Leu Ile His Asn Met Thr Ala Arg
435 440 445
Cys Cys Asp Leu Pro Phe Pro Glu Gln Ala Cys Cys Ala Glu Glu Glu
450 455 460
Lys Leu Thr Phe Ile Asn Asp Leu Cys Gly Pro Arg Arg Asn Ile Trp
465 470 475 480
Arg Asp Pro Ala Leu Cys Cys Tyr Leu Ser Pro Gly Asp Glu Gln Val
485 490 495
Asn Cys Phe Asn Ile Asn Tyr Leu Arg Asn Val Ala Leu Val Ser Gly
500 505 510
Asp Thr Glu Asn Ala Lys Gly Gln Gly Glu Gln Gly Ser Thr Gly Gly
515 520 525
Thr Asn Ile Ser Ser Thr Ser Glu Pro Lys Glu Glu
530 535 540
Claims (44)
- 하기의 I군 및/또는 II군:I군:(a) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편,(b) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드(c) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편(d) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및(e) 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그의 단편으로 이루어지는 폴리뉴클레오티드,II군:(f) 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47로 표시되는 염기 서열에 의해 서 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열 101 내지 110, 112 내지 120, 122 내지 147로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체,(g) 서열 151, 153, 155 내지 160으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체 및(h) 서열 161 내지 190으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 이들의 변이체, 또는 이들의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체로 이루어지는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하여 이루어지는, 피험자에게서의 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 I군 및 II군 (f)의 각 프로브에 의해서 신장암의 존재 또는 전이를 검출, 판정 또는 예측할 수 있는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 II군 (g), (h)의 각 프로브에 의해서 신장암의 존재를 검출, 판정 또는 예측할 수 있는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 DNA 또는 RNA인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 1 내지 10, 12 내지 20, 22 내지 47 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서, 각각 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 51 내지 60, 62 내지 70, 72 내지 97 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열, 또는 이들에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 I군의 프로브에 추가로 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함 하는 단편으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 폴리뉴클레오티드를 프로브로서 더욱 포함하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 단편이 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열에서, 서열 61, 71, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 단편이 서열 61, 71, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열, 또는 이것에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 II군 (f)의 프로브에 추가로 서열 111, 121, 148 내지 150으로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 II군 (g)의 프로브에 추가로 서열 152, 154, 191로 표 시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 II군 (h)의 프로브에 추가로 서열 192 내지 197로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 변이체의 단편이 7개 이상의 아미노산으로 이루어지는 에피토프를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이성 항체 또는 단일쇄 항체인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 I군, 또는 II군 (f), (g), (h)로부터 선택되는 2 이상의 프로브를 조합하여 포함하는 조성물.
- 제1항에 정의되는 I군, 또는 II군 (f), (g), (h)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하는, 피험자에게서의 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내 에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 키트.
- 제18항에 있어서, 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 폴리뉴클레오티드의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편을 프로브로서 더욱 포함하는 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 프로브가 서열 1 내지 10, 11, 12 내지 20, 21, 22 내지 47, 48 내지 50 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 이들의 폴리뉴클레오티드와 엄격한 조건하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 단편인 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 1 내지 10, 11, 12 내지 20, 21, 22 내지 47, 48 내지 50 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열에서, 60 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 중에 각각 서열 51 내지 60, 61, 62 내 지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 서열에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열, 또는 이들에 상보적인 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 I군에서의 단편이 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100 중 어느 하나로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드인 키트.
- 제18항에 있어서, 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함하는 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 II군 (f)의 프로브에 추가로 서열 111, 121, 148 내지 150으로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 II군 (g)의 프로브에 추가로 서열 152, 154, 191로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 II군 (h)의 프로브에 추가로 서열 192 내지 197로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 하나 이상과 특이적으로 결합하는 항체, 그의 단편 또는 그의 화학 수식 유도체를 더욱 포함하는 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 프로브가 단독으로 또는 조합하여 상이한 용기에 포장되어 있는 키트.
- 제1항에 정의되는 I군 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 프로브를 포함하는, 피험자에게서의 신장암의 존재 또는 전이 중 어느 하나를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한 DNA 칩.
- 제30항에 있어서, 서열 11, 21, 48 내지 50으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 및/또는 그의 단편을 더욱 포함하는 DNA 칩.
- 제30항에 있어서, 서열 51 내지 60, 61, 62 내지 70, 71, 72 내지 97, 98 내지 100으로 표시되는 염기 서열 또는 그의 상보적 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 2 이상 내지 전부를 포함하는 DNA 칩.
- 피험자 유래의 생체 시료 중 하나 또는 다수의 신장암 관련 표적 핵산의 존재 또는 존재량 또는 발현량을, 제1항에 정의되는 I군 및/또는 II군 (f), (g), (h)로부터 선택되는 프로브를 이용하여 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 측정을 DNA 칩을 이용하여 행하는 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 신장암의 존재 또는 전이의 검출, 판정 또는 예측을 대조 시료로부터의 변화를 지표로서 결정하는 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 측정을 면역학적 방법에 의해서 행하는 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 면역학적 방법에 의한 측정이 상기 II군 (f), (g) 또는 (h)의 항체, 그의 단편, 또는 그의 화학 수식 유도체를 이용하여 행해지는 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 항체, 그의 단편, 또는 그의 화학 수식 유도체가 표지되어 있는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 생체 시료가 신장 유래의 조직 또는 세포, 혈액, 혈장, 혈청, 또는 뇨인 방법.
- 피험자 유래의 생체 시료 중 하나 또는 다수의 신장암 관련 표적 핵산의 존재 또는 존재량 또는 발현량을, 제1항에 기재된 조성물, 제18항에 기재된 키트, 또는 제30항에 기재된 DNA 칩을 이용하여 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는, 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하는 방법.
- 제1항에 정의되는 I군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는 제1항에 기재된 조성물, 제18항에 기재된 키트, 또는 제30항에 기재된 DNA 칩을 이용하여, 피험자 유래의 신장암 세포 생체 시료에서의 표적 핵산의 발현 수준을 예후 불량의 신장암 환자 모집단 유래의 신장암 세포에서의 표적 핵산의 발현 수준 및/또는 예후 양호의 환자 모집단 유래의 신장암 세포에서의 표적 핵산의 발현 수준과 비교함으로써 피험자의 예후 및/또는 신장암의 전이의 유무를 시험관 내에서 예측하는 방법이며, 상기 표적 핵산이 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 의해서 검출 가능한 것이고, 또한 피험자 유래의 상기 표적 핵산의 발현 수준이 예후 양호의 신장암 환자 모집단 의 발현 수준 및/또는 예후 불량의 환자 모집단의 발현 수준에서 변화가 인정되는 경우, 각각 피험자의 예후가 나쁘거나 또는 피험자의 예후가 좋다고 결정하고/거나 신장암의 전이가 있거나 또는 신장암의 전이가 없다고 결정하는 방법.
- 제41항에 있어서, DNA 칩을 이용하는 방법.
- 제41항에 있어서,(1) 제1항에 정의되는 I군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는 제1항에 기재된 조성물, 제18항에 기재된 키트, 또는 제30항에 기재된 DNA 칩을 이용하여, 예후 불량의 환자 유래의 신장암 세포 및/또는 예후 양호의 환자 유래의 신장암 세포인 것이 이미 알려진 복수개의 생체 시료 중에서의 표적 핵산의 발현 수준을 시험관 내에서 측정하는 제1 공정,(2) 상기 제1 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현 수준의 측정값을 공시한 판별식(서포트 벡터 머신; support vector machine)을 작성하는 제2 공정,(3) 피험자의 신장암 유래의 생체 시료 중에서의 상기 표적 핵산의 발현 수준을 제1 공정과 마찬가지로 시험관 내에서 측정하는 제3 공정,(4) 상기 제2 공정에서 얻어진 판별식에 제3 공정에서 얻어진 상기 표적 핵산의 발현 수준의 측정값을 대입하여 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 기초하여 피험자의 예후를 예측하고/거나 피험자 유래의 신장암이 전이가 있는 환자 유래의 신장암이거나 또는 전이가 없는 환자 유래의 신장암이라고 결정하는 제4 공정을 포함하며, 여기서 상기 표적 핵산이 상기 조성물, 키트 또는 DNA 칩에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 그의 변이체 또는 그의 단편에 의해서 검출 가능한 것인 방법.
- 피험자 유래의 생체 시료 중 신장암의 존재 또는 전이를 시험관 내에서 검출, 판정 또는 예측하기 위한, 제1항에 정의되는 I군 및/또는 II군으로부터 선택되는 프로브, 또는 상기 프로브를 포함하는 제1항에 기재된 조성물, 제18항에 기재된 키트, 또는 제30항에 기재된 DNA 칩의 용도.
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