KR20080017382A - Ｇａｂａ ｂ 매개된 신경계 장애 치료용 피리미딘 유도체 - Google Patents

Ｇａｂａ ｂ 매개된 신경계 장애 치료용 피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20080017382A
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볼프강 프뢰스틀
세바스티엔 구에리
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마누엘 콜러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 신규한 헤테로시클릭 화합물 (여기서, R1, R2, R3, R4 및 A는 본 명세서에서 정의한 바와 같음), 그의 제조 방법, 그의 특정 신경계 장애 치료용 의약으로서의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007091959059-PCT00239
피리미딘 유도체, 신경계 장애, GABA B, 불안증, 우울증, 신경분열증

Description

ＧＡＢＡ Ｂ 매개된 신경계 장애 치료용 피리미딘 유도체 {PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF GABA B MEDIATED NERVOUS SYSTEM DISORDERS}
본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 그의 의약으로서의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007091959059-PCT00001
식 중,
R1은 알킬, 할로겐알킬, 알콕시, 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐알킬티오, 알킬아미노 또는 할로겐알킬아미노를 나타내고;
R2는 할로겐, 히드록시 또는 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 치환기(들)는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 바이시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아다만틸, 비치환 또는 치환된 알킬(CO), 비치환 또는 치환된 시클로알킬(CO), 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아랄킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로겐, 할로겐알킬, 니트로, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 알키닐, 트리알킬실릴알키닐 또는 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 치환기(들)는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 알킬(CO), 비치환 또는 치환된 시클로알킬(CO), 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아랄킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 결합, 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일을 나타내고;
여기서 치환된 아미노기 R2의 아미노 질소 원자는 또한 직접 결합을 통해 또는 카르보닐기를 통해 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 기 R3의 고리 탄소 원자와 연결될 수 있다.
바람직하게는 본 발명은
R1이 알킬, 할로겐알킬 또는 알킬티오를 나타내고;
R2가 할로겐, 히드록시 또는 일치환된 아미노를 나타내고, 여기서 치환기는 비치환된 시클로알킬, 비치환된 바이시클로알킬, 비치환된 아다만틸 및 옥소로 일치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 할로겐, 할로겐알킬, 니트로, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 피리딜, 또는 비치환 또는 치환된 피리미딜을 나타내고;
R4가 수소, 할로겐, 히드록시, 알키닐, 트리알킬실릴알키닐 또는 일치환된 아미노를 나타내고, 여기서 치환기는 비치환 또는 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A가 결합, 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일을 나타내고;
여기서 일치환된 아미노기 R2의 아미노 질소 원자는 또한 직접 결합을 통해 또는 카르보닐기를 통해 비치환 또는 치환된 페닐기 R3의 고리 탄소 원자와 연결될 수 있는,
유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에서, 특정한 다른 정의가 주어지지 않는다면 하기 정의가 적용될 것이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 직쇄 또는 분 지쇄 C1 - 12알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알킬을 나타내고; 예를 들면 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 특히 바람직하다.
"시클로알킬"은 시클릭 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 C3 - 12시클로알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 C3 - 8시클로알킬을 나타내고; 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로도데카닐을 나타내며, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 특히 바람직하다. 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 알킬기로 치환된 시클로알킬-잔기를 포함한다. 비치환된 시클로알킬이 바람직하다.
"알칸디일"은 2개의 상이한 결합에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기를 나타내고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 12알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알칸디일을 나타내고; 예를 들면, 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내며, 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이 특히 바람직하다.
"알켄디일"은 2개의 상이한 결합에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일기를 나타내고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2 - 6알켄디일을 나타내고; 예 를 들면 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-을 나타내며, CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-가 특히 바람직하다.
"알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, 바람직하게는 C2 - 6알키닐을 나타내고, 예를 들면 에테닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 이소프로페닐, 1- (2- 또는 3) 부티닐, 1- (2- 또는 3) 펜테닐, 1- (2- 또는 3) 헥세닐 등을 나타내며, 바람직하게는 C2 - 4알키닐을 나타내고, 특히 바람직하게는 에티닐을 나타낸다.
"알킨디일"은 2개의 상이한 결합에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알킨디일기를 나타내며, 이는 바람직하게는 -CC-를 나타낸다.
"아릴"은 방향족 탄화수소기를 나타내고, 바람직하게는 C6 -10 방향족 탄화수소기를 나타내고; 예를 들면 페닐, 나프틸, 특히 페닐을 나타낸다. 아릴기는 알킬, 할로겐알킬, 알콕시, 할로겐알콕시, 메틸렌디옥시 (인접한 고리 탄소 원자에 결합됨), =N-O-N= (인접한 고리 탄소 원자에 결합됨), 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬술포닐, 아미노, 알킬카르보닐아미노, -N=N-N(디알킬), -P(=O)(디알콕시) 및 -P(=O)(OH)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"아랄킬"은 "알킬"에 결합된 "아릴" ("알킬"과 "아릴"은 둘다 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, 예를 들면 벤질, α-메틸벤질, 2-페닐에틸, α,α-디메틸 벤질, 특히 벤질을 나타낸다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리계를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 11개의 고리 원자로 이루어지고, 이 중 1 내지 3개의 고리 원자가 헤테로 원자이다. 헤테로아릴은 단일 고리계로서 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계로서; 바람직하게는 단일 고리계로서 또는 벤즈-환화된 고리계로서 존재할 수 있다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 산소, 황, 질소와 같은 가교 원자에 의해 또는 알칸디일 또는 알켄디일과 같은 가교기에 의해 2개 이상의 고리를 환화시킴으로써 형성될 수 있다. 헤테로아릴은 히드록실, 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 할로겐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 포화된 고리계를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 3 내지 11개의 고리 원자로 이루어지고, 이 중 1 내지 3개의 고리 원자가 헤테로 원자이다. 헤테로사이클은 단일 고리계로서 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계로서; 바람직하게는 단일 고리계로서 또는 벤즈-환화된 고리계로서 존재할 수 있다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 산소, 황, 질소와 같은 가교 원자에 의해 또는 알칸디일 또는 알켄디일과 같은 가교기에 의해 2개 이상의 고리를 환화시킴으로써 형성될 수 있다. 헤테로사이클은 히드록시, 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 할로겐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 잔기의 예로는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 4-피페리디노-피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-환화된 헤테로사이클, 예를 들면 벤즈이미다졸, 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론시놀린, 이소키놀린, 신놀린 등이 있다.
"헤테로 원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S)이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 나타내고, 특히 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬" 및 "할로겐알킬"의 각각의 알킬 부분은 "알킬"의 상기 언급한 정의에서 기재된 것과 동일한 의미를 가질 것이다. 아릴옥시, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬과 같은 다른 표현에도 동일하게 적용된다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태로 또는 산 부가염 형태로 존재한다. 본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, "화학식 I의 화합물"과 같은 표현은 임의 형태, 예를 들면 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 제약 용도로는 부적합하지만 예를 들어 화학식 I의 유리 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염, 예컨대 피크레이트 또는 퍼클로레이트 또한 포함된다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (적용가능한 경우에는 제약 제제의 형태로), 따라서 이들이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염에 존재할 수 있는 비대칭 탄소 원자(들) 때문에, 화합물은 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태로, 예를 들면 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의, 임의의 변수가 하기 실시예에서 주어진 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이러한 바람직한 실시양태는 각각의 변수에 대해 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합으로 또는 일부-조합으로 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의, 하기 실시예에서 언급한 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 그 이상에 관한 것 이다.
R1은 바람직하게는 메틸, 에틸, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸, 특히 메틸을 나타낸다.
R2는 바람직하게는 시클로펜틸아미노를 나타낸다.
R3은 바람직하게는 특히 4-위치에서 요오도로 또는 바람직하게는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐을 나타낸다.
R4는 바람직하게는 시클로펜틸아미노, 클로로 또는 특히 수소를 나타낸다.
A는 바람직하게는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CC-, 특히 바람직하게는 단일 결합을 나타낸다.
상기 언급한 일반적인 또는 바람직한 라디칼 정의는 화학식 I의 최종 생성물과 또한 상응하게 제조를 위해 각각의 경우에 필요한 출발 물질 또는 중간체에 적용된다. 이러한 라디칼 정의는 원하는대로 서로 조합할 수 있는데, 즉 주어진 바람직한 범위 내에서의 조합을 포함한다. 또한, 개개의 정의가 적용되지 않을 수도 있다.
본 발명에 따라서, 바람직한 것으로서 상기 언급한 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라서, 특히 바람직한 것으로서 상기 열거한 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라서, 매우 특히 바람직한 것으로서 상기 열거한 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치환기 R2 및 R4가 동일한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
Figure 112007091959059-PCT00002
식 중, R1, R3 및 A는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
Figure 112007091959059-PCT00003
식 중,
R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
R5 및 R6은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, PO3H2, H2NC(O), 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 클로르메틸, 디클로르메틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 이소-프로폭시, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부톡시, 플루오르메톡시, 디플루오르메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로르메톡시, 디클로르메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 트리플루오르메톡시카르보닐, C1 - 4메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 트리플루오르메틸티오를 나타낸다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a: A가 단일 결합을 나타내는 경우에는, 스즈끼(Suzuki)식 커플링 반응으로 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음 생성된 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계; 또는
b: A가 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일을 나타내는 경우에는, 소노가시라(Sonogashira)식 커플링 반응으로 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킨 다음, 가능하다면 삼중 결합을 수소화시켜, 생성된 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007091959059-PCT00004
(식 중, R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, X1은 Br 또는 I를 나타냄)
Figure 112007091959059-PCT00005
(식 중, R3은 상기 정의한 바와 같고 A는 단일 결합을 나타냄)
Figure 112007091959059-PCT00006
(식 중, R3은 상기 정의한 바와 같고 A'는 단일 결합 (A가 C2를 나타내는 경우) 또는 화학식 IV의 화합물에서의 A보다 짧은 2개의 C 원자인 알칸디일을 나타냄)
방법 a)에 따른 스즈끼 커플링은 통상의 방법에 따라 실시할 수 있다. 전형적으로, 비스포스핀리간드 존재하의 Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매가 사용된다. 전형적으로, DME 또는 톨루엔/EtOH의 혼합물과 같은 희석제 및 Na2CO3와 같은 염기성 보조제가 사용된다.
방법 b)에 따른 소노가시라 커플링은 통상의 방법에 따라 실시할 수 있다. 전형적으로, CuI 존재하의 Pd(Ph3)2Cl2와 같은 팔라듐 촉매가 사용된다. 전형적으로, TEA와 같은 희석제가 사용된다. 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물은 C-C 삼중 결합을 함유하고, 환원 반응에 의해 이중 결합 또는 단일 결합을 갖는 화학식 I의 또다른 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 환원은 수소 및 불균일 촉매, 예컨대 임의로는 지지체 상의 Pd 또는 Pt 촉매를 사용하여 실시할 수 있다.
화학식 II의 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 수득가능하다. 선택된 화학식 II의 화합물은 신규하고 본 발명의 대상이다. 이러한 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하고 또한 흥미로운 제약학적 성질을 나타낸다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA의 화합물을 제공한다.
Figure 112007091959059-PCT00007
식 중,
R1은 상기 정의한 바와 같고,
R2는 할로겐, 히드록시 또는 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 치환기는 수소, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 상기 정의한 바와 같고,
X1은 I 또는 Br을 나타낸다.
화학식 IIA의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 통상적으로 브롬화 또는 요오드화 반응시킴으로써 수득가능하다.
Figure 112007091959059-PCT00008
식 중, R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 III, IV 및 V의 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 수득가능하다.
본 명세서에 주어진 실시예는 화학식 I의 화합물 및 그의 개개의 중간체의 제조 방법을 추가로 예시한다.
하기 내용이 상기 기재된 각각의 반응 단계에 적용된다.
a) 1개 이상의 관능기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토가 출발 물질에서 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다. 사용되는 보호기는 이미 전구체에 존재할 수 있고 원치않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사 반응과 관련하여 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 그들 스스로가 용이하게, 즉 원치않는 2차 반응 없이, 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의해서 또는 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건 하에서의 효소 활성에 의해서 제거되도록 한다는 것이고, 이들이 최종-생성물에 존재하지 않는다는 것이다. 전문가라면 어느 보호기가 상기 및 하기에서 언급한 반응에 적합한지를 알거나, 또는 쉽게 정할 수 있다. 이러한 관능기의 이러한 보호기에 의한 보호, 보호기 자체, 및 그의 제거 반응은 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 문헌 [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], 문헌 ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌 [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 문헌 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 개시되어 있다.
b) 산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다. 광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 널리 공지된 절차에 따라, 예를 들면 키랄 매트릭스를 이용한 HPLC에 따라 상응하는 라세미체로 부터 수득될 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
c) 입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 적합한 분리 방법에 의해 그들의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사 절차에 의해 그들의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산으로의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 이용한 크로마토그래피, 예를 들면 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
d) 상기 기재된 것을 수행하기 위한 적합한 희석제는 특히 비활성 유기 용매이다. 이는 특히 지방족, 지환족 또는 방향족의, 임의로는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 벤진, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-포름아닐리드, N-메틸-피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 술폭사이드, 예컨대 디메틸 술폭사이드, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, 에틸렌 글리콜 모 노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 추가로, 희석제의 혼합물도 사용될 수 있다. 출발 물질, 반응 조건 및 보조제에 따라, 물 또는 물을 함유하는 희석제가 적합할 수 있다. 희석제로서 동시에 출발 물질이기도 한 것을 사용하는 것도 가능하다.
e) 반응 온도는 비교적 광범위한 범위 내에서 다를 수 있다. 일반적으로, 방법을 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 120℃의 온도에서 수행한다. 탈양성자화 반응은 비교적 광범위한 범위 내에서 다를 수 있다. 일반적으로, 방법을 -150℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -75℃ 내지 0℃의 온도에서 수행한다.
f) 반응은 일반적으로 대기압 하에 수행한다. 그러나, 승압 또는 감압하에, 일반적으로 0.1 bar 내지 10 bar에서 본 발명에 따른 방법을 수행하는 것도 가능하다.
g) 출발 물질은 일반적으로 대략 동몰량으로 사용된다. 그러나, 성분 중 하나를 비교적 많은 초과량으로 사용하는 것도 가능하다. 반응은 일반적으로 반응 보조제의 존재하에 적합한 희석제 중에서 수행하고, 반응 혼합물을 일반적으로 수시간 동안 필요한 온도에서 교반한다.
h) 후처리는 통상의 방법으로 수행한다 (제조 실시예 참조).
반응 다음에는 각각의 경우에 임의로 생성 화합물의 환원, 산화 또는 관능화 및/또는 임의로 존재하는 보호기의 분해가 이어질 수 있고, 이렇게 수득가능한 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수한다.
반응은 통상의 방법에 따라, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 그에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 추가의 측면인 또다른 통상의 방법에 의해, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
출발 물질은 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 출발하여 통상의 절차에 따라, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, "본 발명의 작용제"라 함)은 시험관내 및 동물에서 시험하였을 때 유용한 약리 성질을 나타내고, 따라서 의약으로서 유용하다.
특히, 화학식 I의 화합물은 유용한 GABAB-양성 조절 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 작용제는 양성 GABAB 수용체 조절인자로서 작용한다.
기능적 GTP(γ)35S 분석법 (문헌 [Lorenzen A, Fuss M, Vogt H, Schwabe U. Measurement of guanine nucleotide - binding protein activation by A1 adenosine receptor agonists in bovine brain membranes. Stimulation of guanosine-5'-O- (3-[35S]thio)triphosphate binding. Mol. Pharmacol. 1993; 44:115-123])에서, 본 발명의 작용제는 재조합 GABAB 수용체에서 GABA-유도된 GTP (γ)35S 결합을 향상시키며, EC50 값은 약 0.1 μM 내지 약 50 μM이었다.
따라서 본 발명의 작용제는 정신 장애 (예컨대 불안증, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 및 인지 장애, 양극성 장애, 사회적 위축), 수면 장애, 약물 남용 (예를 들면 에탄올, 아편제, 니코틴, 코카인, 헤로인) 및 금단, 통증 (예를 들면 신경병증성 통증), 소양증, 경련 상태 (예컨대 간질) 및 경직을 비롯한, 병인에 GABAB 상승작용(agonism)이 관련된 임의의 병리, 장애 또는 임상 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용제의 불안 완화 활성은 래트에 대한 고가 플러스형 미로 모델(elevated plus maze model), 포겔 콘플릭트 패러다임(Vogel conflict paradigm) 및 사회적 상호작용(social interaction) 시험을 비롯한 통상적인 생체내 분석법으로 확인된다.
고가 플러스형 미로 실험은 문헌 [Handley and Mithani, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1984, 327:1-5]의 방법에 따라 수행한다. 본 발명의 작용제는 비히클과 비교하였을 때, 약 1 내지 약 30 mg/kg의 경구 투여량으로 총 암(arm) 입구수에 대한 개방 암 입구수를 유의하게 증가시켰다.
포겔 콘플릭트 페러다임은 문헌 [Vogel et al., Psycho-pharmacologia 1971, 21: 1-7]에 기재된 방법을 따른다. 본 발명의 작용제는 약 10 내지 약 100 mg/kg의 경구 투여량으로 동물이 수용하는 쇼크 (고통스러운 음용) 횟수를 유의하게 증가시켰다.
사회적 상호작용 시험은 문헌 [Vassout et al., Regulatory Peptides, 2000, 96:7-16]의 방법에 따라 수행한다. 본 발명의 작용제는 비히클-처치 군과 비교하였을 때, 약 1 내지 약 30 mg/kg의 경구 투여량으로 상주하는 래트에 대한 외래로부터의 래트의 사회적 접촉 지속시간을 유의하게 증가시켰다.
상기 언급한 징후에 대하여, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료할 증상의 특성 및 중증도에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 동물 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량으로 얻어지는 것으로 나타났다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 경우에, 알맞게 투여되는, 예를 들면 1일 4회 이하로 나누어 투여되거나 또는 서방형으로 투여되는 본 발명의 작용제의 지시된 1일 투여량은 약 10 내지 약 2000, 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg의 범위이다.
상기 언급한 징후에 대하여, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료할 증상의 특성 및 중증도에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 동물 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg의 1일 투여량으로 얻어지는 것으로 나타났다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 경우에, 알맞게 투여되는, 예를 들면 1일 4회 이하로 나누어 투여되거 나 또는 서방형으로 투여되는 본 발명의 작용제의 지시된 1일 투여량은 약 5 내지 약 500 mg의 범위이다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상의 경로로, 특히 장내로, 바람직하게는 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구로, 또는 예를 들어 주사액제 또는 현탁액제 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 예를 들어 대뇌순환장애, 우울증, 불안증 및 간질의 치료를 위해 제약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 작용제를 1종 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들면 본 발명에 따른 화합물을 약 0.25 내지 약 150, 바람직하게는 0.25 내지 약 25 mg 함유한다.
게다가 본 발명은 상기 언급한 임의 증상, 예를 들면 간질, 대뇌순환장애, 우울증 및 불안증 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 상기 언급한 임의 증상, 예를 들면 "소발작" 유형의 간질, 대뇌순환장애, 우울증 및 불안증의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 대상체의 상기 언급한 임의 증상, 예를 들면 "소발작" 유형의 간질, 대뇌순환장애, 우울증 및 불안증의 치료 방법을 제공한다.
따라서 본 발명의 작용제는 전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되 는 신경계 장애의 치료에 유용하다.
전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되는 신경계 장애로는 예를 들면 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 진행, 예컨대 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예컨대 정신분열증 및 불안증, 우울증, 통증, 가려움증, 안과 장애, 위장관 장애, 피부 장애 및 약물 남용이 있다. 불안증 관련 장애에는 공황 장애, 사회 불안 장애, 강박증 (OCD), 외상후 스트레스 장애 (ATSD), 범불안장애 (GAD), 공포증이 포함된다.
상기에 따라서, 본 발명은 또한 예를 들어 전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되는 신경계 장애의 치료에서 제약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
본 발명은 또한 전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되는 신경계 장애의 치료에서의 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되는 신경계 장애의 치료를 목적으로 하는 제약 조성물의 제조에 있어서의 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 온혈 유기체에 투여하는 것을 포함하는, 전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 작용제를 1종 이상의 제약학적 담체 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효량의 약리 활성 성분을 단독으로 또는 유의한 양의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈동물 (인간 및 동물)에게 장내, 예컨대 비내, 직장내 또는 경구, 또는 비경구, 예컨대 근육내 또는 정맥내 투여하기 위한 조성물이다. 활성 성분의 투여량은 온혈동물의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 개체의 약물동력학적 데이터, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 다르다.
제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 95％, 바람직하게는 대략 20％ 내지 대략 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들면 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐제 형태와 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면 통상의 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제조제 공정에 의해 제조된다.
본 발명의 바람직한 작용제는 포함한다.
또한, 적절하게 동위원소-표지된 본 발명의 작용제는 GABA B 수용체의 선택적 표지를 위한 조직병리학적 표지 물질, 영상화제 및/또는 생체마커 (이하, "마커(marker)"라 함)로서 유용한 성질을 나타낸다. 보다 특히, 본 발명의 작용제는 시험관내 또는 생체내에서 GABA B 수용체를 표지하기 위한 마커로서 유용하다. 특히, 적절하게 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 PET 마커로서 유용하다. 이 러한 PET 마커는 11C, 13N, 15O, 18F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자로 표지된다.
따라서 본 발명의 작용제는 예를 들면, GABA B 수용체에서 작용하는 약물의 수용체 수용능력 수준을 측정하거나, GABA B 수용체의 불균형 또는 기능장애에 기인한 질환을 진단하는데, 또한 이러한 질환의 약물 요법의 효능을 모니터링하는데 유용하다.
상기에 따라서, 본 발명은 신경영상검사를 위한 마커로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 작용제를 포함하는, 생체내 및 시험관내에서 GABA B 수용체를 포함하는 뇌 및 말초 신경계 구조체를 표지하기 위한 조성물을 제공한다.
또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 뇌 조직을 본 발명의 작용제와 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 GABA B 수용체를 포함하는 뇌 및 말초 신경계 구조체를 표지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 작용제가 표적 구조체를 표지하였는지를 측정하기 위한 추가 단계를 포함할 수 있다. 상기 추가 단계는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술 (SPECT)을 이용하거나, 방사선의 검출이 가능한 장치를 이용하여 표적 구조체를 관찰함으로써 실시할 수 있다.
하기 비제한적 실시예가 본 발명을 예시한다. 사용된 약어의 목록이 하기에 나타나 있다.
AcOEt: 에틸 아세테이트
BuMeIm BF4 -: 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸 아닐린
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
M.P.: 융점
m: 다중 피크
q: 4중 피크
quint: 5중 피크
RT: 실온
s: 단일 피크
sext: 6중 피크
TEA: 트리에틸아민
TES: 트리에틸실란
Tr: 체류 시간
실시예 1: 6- 플루오로 -2-( 메틸티오 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4(3H)-온:
Figure 112007091959059-PCT00009
티오우레아 (19.8 mmol, 1 당량) 1.51 g을 DMF 3 mL에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 요오도메탄 1.23 mL (19.8 mmol, 1.0 당량)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 또한, DMF 10 mL 중의 1,1,3,3,3-펜타플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필 에테르 (19.4 mmol, 0.98 당량) 3.02 mL의 용액을 제조하여 0℃로 냉각시켰다. 그 후에 TEA 5.44 mL (38.9 mmol, 2.0 당량)를, 온도가 20℃를 초과하여 상승하지 않는 속도로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 메틸 이미도티오카르바메이트 히드로요오다이드의 용액을, 온도가 25℃를 초과하여 상승하지 않는 속도로 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 45℃에서 가열하고, 오일조를 제거하고, TEA 5.44 mL (38.9 mmol, 2.0 당량)를, 온도가 70℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1 시간 동안 가열하였 다. 용액을 물에 붓고 생성 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 갈색 고체 3.27 g을 제공하였고, 이를 벤젠 30 mL 중에서 재결정화하여 백색 고체 2.30 g을 수득하였다.
수율: 51％
융점: 192-193℃
LC-MS: Tr = 3.89 분 (순도: 100％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00010
N,N'- 디시클로펜틸 -2-( 메틸티오 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4,6- 디아민 트리플루오로아세테이트 :
Figure 112007091959059-PCT00011
6-플루오로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 1 g (4.34 mmol, 1.0 당량)을 톨루엔 9 mL에 용해시켰다. DEA 1.10 mL (11.4 mmol, 2.6 당량)를 첨가하고 톨루엔 3.5 mL 중의 POCl3 1.10 mL (12.1 mmol, 2.75 당량)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온 으로 냉각시키고 얼음물 45 mL에 부었다. 수성상을 AcOEt 30 mL로 1회, 또한 AcOEt 25 mL로 3회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 물 15 mL로 2회, 또한 염수 15 mL로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 780 mg을 제공하였다. 이 화합물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 72％
LC-MS: Tr = 2.43 분 (80.8％) 및 Tr = 2.74 분 (19.2％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
4-클로로-6-플루오로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘 100 mg (0.41 mmol, 1 당량)을 디옥산 1.6 mL에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디옥산 700 ㎕ 중의 시클로펜틸아민 320 ㎕ (3.24 mmol, 8.0 당량)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온이 되도록 하고 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 감압하에 제거하고 조 화합물을 정제용 HPLC [컬럼: 마케레이-나겔(Macherey-Nagel), VP 125/21 뉴클레오두르(Nucleodur) 100-7 C-18 ec, 21 x 125 mm, 7 ㎛ 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％: 50-100％ CH3CN (15 분), 100％ CH3CN (6 분)]로 정제하여 무색 오일 93 mg을 수득하였다.
수율: 48％
LC-MS: Tr = 6.23 분 (100％) (ES-MS: m/z 361.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00012
실시예 2: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2-( 메틸티오 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00013
4-클로로-6-플루오로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘 100 mg (0.41 mmol, 1 당량)을 디옥산 1.6 mL에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디옥산 700 ㎕ 중의 시클로펜틸아민 84 ㎕ (3.24 mmol, 8.0 당량)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온이 되도록 하고 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 디옥산을 감압하에 제거하고 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 102 mg을 제공하였다.
수율: 81％
LC-MS: Tr = 4.41 분 (100％) (ES-MS: m/z 312.0 (M+H); 314.0 (M+2+H)) [컬 럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00014
실시예 3: 6- 클로로 -2-( 메틸티오 )피리미딘-4-올:
Figure 112007091959059-PCT00015
4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘 (51.3 mmol, 1.0 당량) 10 g을 NaOH의 2 N 수용액 250 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 120℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, pH = 6이 될 때까지 AcOH를 첨가하였다. 백색 고체가 생성되었고 이를 여과하여 물로 세척하였다. 고체를 Et2O 200 mL로 분쇄하고 여과하고 진공하에 건조시켜 백색 고체 7.67 g을 제공하였다.
수율: 85％
LC-MS: Tr = 2.72 분 (85％) (ES-MS: m/z 177.0 (M+H); 179.0 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00016
6- 클로로 -5- 요오도 -2-( 메틸티오 )피리미딘-4-올:
Figure 112007091959059-PCT00017
6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-올 4 g (22.6 mmol, 1.0 당량) 및 NaOH 1.09 g (27.2 mmol, 1.2 당량)을 500 mL 플라스크에 넣었다. 물 156 mL를 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 요오드 6.78 g (26.7 mmol, 1.18 당량)을 첨가하고 용액을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고 EtOH 200 mL로 재결정화하였다. 용액을 절반으로 증발시키고 0℃로 1 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다 (1차 분획). 용액을 대략 50 mL로 증발시키고 0℃로 1 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하였다 (2차 분획). 수성층을 대략 40 mL로 증발시켰다. 침전물을 여과하고 Et2O로 분쇄하여 황색을 제거하였다 (3차 분획). 모든 분획을 합하여 백색 고체 3.34 g을 제공하였다.
수율: 49％
LC-MS: Tr = 3.93 분 (85％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00018
4,6- 디클로로 -5- 요오도 -2-( 메틸티오 )피리미딘:
Figure 112007091959059-PCT00019
6-클로로-5-요오도-2-(메틸티오)피리미딘-4-올 1 g (3.31 mmol, 1.0 당량)을 톨루엔 6.8 mL에 부었다. 이 현탁액을 교반하고 DEA 832 ㎕ (8.59 mmol, 2.60 당량)를 첨가하였다. 톨루엔 2.6 mL 중의 POCl3 832 ㎕ (9.09 mmol, 2.75 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후에, 혼합물을 120℃로 3 시간 15 분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 얼음물 34 mL에 붓고 AcOEt 25 mL로 추출하였다. 수성층을 AcOEt 20 mL로 3회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 물 10 mL로 2회, 또한 염수 10 mL로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체 6.14 mg을 제공하였다.
수율: 58％
융점: 98-100℃
LC-MS: Tr = 6.24 분 (100％) (ES-MS: m/z 320.8 (M), 322.8 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00020
6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -5- 요오도 -2-( 메틸티오 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00021
4,6-디클로로-5-요오도-2-(메틸티오)피리미딘 200 mg (0.62 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 2 mL에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디옥산 1 mL 중의 시클로펜틸아민 259 ㎕ (2.62 mmol, 4.2 당량)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온이 되도록 하고 2 시간 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 178 mg을 제공하였다.
수율: 77％
LC-MS: Tr = 7.21 분 (100％) (ES-MS: m/z 370.0 (M)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00022
Figure 112007091959059-PCT00023
N,N'- 디시클로펜틸 -5- 요오도 -2-( 메틸티오 )피리미딘-4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00024
6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 78 mg (0.21 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 800 ㎕에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디옥산 400 ㎕ 중의 시클로펜틸아민 83 ㎕ (0.84 mmol, 4.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온이 되도록 하고 5 일간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 화합물을 정제용 HPLC (컬럼: 마케레이-나겔, VP 125/21 뉴클레오두르 100-7 C18 ec, 21 x 125 mm, 7 μM; 구배 CH3CN/H2O/0.05％ TFA : 50％-100％ 아세토니트릴 (15 분), 100％ 아세토니트릴 (6 분))로 정제하여 황색 오일 3.4 mg을 제공하였다.
수율: 3％
LC-MS: Tr = 5.12 분 (100％) (ES-MS: m/z 351.0 (M-시클로펜틸+H); 419.0 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00025
실시예 4: 2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4,6- 디올 :
Figure 112007091959059-PCT00026
나트륨 (178.5 mmol, 1.05 당량) 4.11 g을 조금씩 EtOH 140 mL에 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 디에틸말로네이트 31 mL (204 mmol, 1.20 당량), 이어서 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 15 mL (170.0 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 혼합물을 물 115 mL에 부었다. 생성 용액을 수성 6 N HCl로 산성화하였다. 생성 침전물을 여과하고, 벤젠 50 mL로 분쇄하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 백색 고체 6.5 g을 제공하였다.
수율: 21％
LC-MS: Tr = 2.82 분 (88％) (ES-MS: m/z 181.0 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 5-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00027
6- 클로로 -5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-올:
Figure 112007091959059-PCT00028
퓨밍(fuming) HNO3 5 mL (122.2 mmol, 11 당량)를 +4℃ (int. T°)에서 냉각시켰다. 이어서 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4,6-디올 2 g (11.11 mmol, 1.0 당량)을, 온도를 +4 내지 +6℃로 유지하기 위해 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 +4℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 25 mL에 붓고 수용액을 20 분 동안 교반하였다. 이어서 용액을 감압하여 증발 건조시켰다. 생성 고체를 진공하에 밤새 건조시켜 황색 고체 2.72 g을 제공하였다. 이 화합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
LC-MS: Tr = 2.10 분 (95.7％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 0-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00029
5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4,6-디올 2.72 g을 POCl3 20 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 120℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 T로 냉각시 키고 과량의 POCl3를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물을 조각 얼음 47 g에 붓고 생성된 수성상을 AcOEt 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 승화 (P = 20 mBar)에 의해 정제하여 엷은 황색 고체 1.57 g을 제공하였다.
수율: 58％
LC-MS: Tr = 3.46 분 (94％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00030
6-( 시클로펜틸아미노 )-5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-올:
Figure 112007091959059-PCT00031
6-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 200 mg (0.82 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 3 mL에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 디옥산 1.3 mL 중의 시클로펜틸아민 325 ㎕ (3.28 mmol, 4.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거 하고 잔류물을 EtOH 4.5 mL 중에서 재결정화하였다. 투명 용액을 실온으로 냉각시키고 이를 냉장실에 하룻밤 두었다. 생성 고체를 여과하여 황색 고체 220 mg을 수득하였다.
수율: 92％
융점: 분해
LC-MS: Tr = 4.66 분 (100％) (ES-MS: m/z 293.0 (M+H); 315.0 (M+Na)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00032
실시예 5: 4,6- 디클로로 -5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘:
Figure 112007091959059-PCT00033
6-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 1.14 g (4.68 mmol, 1.0 당량)을 POCl3 11.5 mL에 현탁시키고, DMF 한 방울을 첨가하고 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 과량의 POCl3를 감압하에 제거하였다. 오일성 잔류물을 얼음에 붓고 생성된 수성상을 AcOEt 20 mL로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수 20 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체 828 mg을 제공하였다.
수율: 68％
LC-MS: Tr = 5.47 분 (100％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
N,N'- 디시클로펜틸 -5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00035
4,6-디클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 200 mg (0.76 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 3 mL에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 디옥산 1.3 mL 중의 시클로펜틸아민 603 ㎕ (6.11 mmol, 8.0 당량)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온이 되도록 하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 268 mg을 제공하였다.
수율: 98％
LC-MS: Tr = 5.96 분 (100％) (ES-MS: m/z 360.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00036
실시예 6: 4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘:
Figure 112007091959059-PCT00037
4-히드록시-2-트리플루오로메틸피리미딘 1.5 g (8.59 mmol, 1.0 당량)을 POCl3 15 mL에 용해시켰다. DMF 한 방울을 첨가하고 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 감압하에 제거하고 혼합물을 얼음에 부었다. 생성된 수성상을 AcOEt 25 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 25 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체 656 mg을 제공하였다.
수율: 42％
LC-MS: Tr = 4.24 분 (100％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00038
N- 시클로펜틸 -2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00039
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 600 mg (3.29 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 13 mL에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 디옥산 5 mL 중의 시클로펜틸아민 1.3 mL (13.15 mmol, 4.0 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이를 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 핑크색의 오일 754 mg을 제공하였다.
수율: 99％
LC-MS: Tr = 4.98 분 (100％) (ES-MS: m/z 232.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00040
Figure 112007091959059-PCT00041
5- 브로모 -N- 시클로펜틸 -2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00042
N-시클로펜틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 383 mg (1.66 mmol, 1.0 당량) 및 AcOK 211 mg (2.15 mmol, 1.3 당량)을 AcOH 6.66 mL에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 AcOH 460 ㎕ 중의 브롬 102 ㎕ (1.99 mmol, 1.2 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고 2 시간 45 분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 Na2CO3의 포화 용액 50 mL에 부었다. 수성상을 AcOEt 20 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 20 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 414 mg을 제공하였다.
수율: 80％
LC-MS: Tr = 6.21 분 (100％) (ES-MS: m/z 310.0 (M); 312.0 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00043
스즈끼 교차 커플링 반응의 일반적 절차:
팔라듐 아세테이트 1 mg (0.006 mmol, 0.02 당량) 및 dppf 4 mg (0.007 mmol, 0.03 당량)을 탈기한 DME 743 ㎕ 중에서 아르곤하에 15 분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 DME 1.12 mL 중의 5-브로모-N-시클로펜틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 90 mg의 용액, 이어서 K3PO4.3H2O 155 mg (0.58 mmol, 2.0 당량), 상응하는 보론산 0.38 mmol (1.3 당량) 및 물 558 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 85℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 5 mL, 이어서 AcOEt 10 mL를 첨가하였다. 수성상을 AcOEt 10 mL로 3회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수 10 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.
5-(3- 부틸페닐 )-N- 시클로펜틸 -2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00044
외관: 무색 오일 수득 질량: 88 mg
수율: 83％
LC-MS: Tr = 5.81 분 (100％) (ES-MS: m/z 364.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00045
실시예 7: N- 시클로펜틸 -5-(4- 에틸페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00046
외관: 무색 오일 수득 질량: 88 mg
수율: 85％
LC-MS: Tr = 4.59 분 (100％) (ES-MS: m/z 336.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00047
실시예 8: N- 시클로펜틸 -5-(4- 메틸페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00048
외관: 무색 오일 수득 질량: 92 mg
수율: 99％
LC-MS: Tr = 4.06 분 (100％) (ES-MS: m/z 322.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00049
실시예 9: N- 시클로펜틸 -5-(4- 메톡시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00050
외관: 무색 오일 수득 질량: 93 mg
수율: 95％
LC-MS: Tr = 3.44 분 (100％) (ES-MS: m/z 338.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00051
실시예 10: N- 시클로펜틸 -5-(3- 메틸페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00052
외관: 무색 오일 수득 질량: 88 mg
수율: 94％
LC-MS: Tr = 4.03 분 (100％) (ES-MS: m/z 338.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00053
실시예 11: 5-(4- 부틸페닐 )-N- 시클로펜틸 -2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00054
외관: 무색 오일 수득 질량: 101 mg
수율: 96％
LC-MS: Tr = 5.79 분 (100％) (ES-MS: m/z 364.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00055
실시예 12: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00056
4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 5 g (30.67 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 121 mL에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 디옥산 53 mL 중의 시클로펜틸아민 12.12 mL (122.7 mmol, 4.0 당량)의 용액을 9℃ (int. T°)에서 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 용액을 실온이 되도록 하고 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일 6.15 g을 제공하였다.
수율: 95％
LC-MS: Tr = 3.29 분 (100％) (ES-MS: m/z 212.2 (M+H); 214.2 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00057
6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -5- 요오도 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00058
6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 5 g (23.62 mmol, 1.0 당량)을 DMF 37 mL에 용해시키고, 이어서 NIS 5.3 g (70.85 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. NIS 5.3 g (70.85 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이를 추가로 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. NIS 5.3 g (70.85 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 추가로 22 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물 370 mL를 첨가하였다. 수성상을 AcOEt 200 mL로 5회 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 N NaOH 200 mL로 3회, 포화 Na2CO3 용액 100 mL로 1회, 또한 염수 100 mL로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 7.43 g을 제공하였다.
수율: 93％
LC-MS: Tr = 6.37 분 (100％) (ES-MS: m/z 338.0 (M+H); 340.0 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00059
Pd( OAc ) 2 를 이용하는 스즈끼 교차 커플링 반응의 일반적 절차:
팔라듐 아세테이트 2 mg (0.009 mmol, 0.02 당량) 및 dppf 7 mg (0.013 mmol, 0.03 당량)을 탈기한 DME 1.14 mL 중에서 아르곤하에 15 분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 DME 1.7 mL 중의 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 150 mg (0.44 mmol, 1.0 당량)의 용액, 이어서 K3PO4.3H2O 237 mg (0.89 mmol, 2.0 당량), 상응하는 보론산 0.47 mmol (1.05 당량) 및 물 847 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 10 mL, 이어서 AcOEt 20 mL를 첨가하였다. 수성상을 AcOEt 20 mL로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수 20 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 유도체를 제공하였다.
5-(4- 부틸페닐 )-6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00060
외관: 백색 고체 수득 질량: 149 mg
수율: 98％
융점: 80-85℃
LC-MS: Tr = 3.83 분 (100％) (ES-MS: m/z 344.2 (M+H); 346.2 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00061
촉매작용 수소화의 일반적 절차:
상응하는 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-페닐피리미딘-4-아민 (1.0 당량)을 EtOH 2 mL에 용해시켰다. 1.1 당량의 AcONa, 이어서 10％ (m/m)의 Pd/C 10％를 첨가하였다. 혼합물을 대기압 및 실온에서 수소화하였다. 반응이 완료되면, 촉매를 여과에 의해 제거하고 감압하에 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 이어서 조 화합물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.
5-(4- 부틸페닐 )-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00062
이 화합물은 5-(4-부틸페닐)-6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 (0.14 mmol) 50 mg으로 출발하여 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 무색 오일 수득 질량: 35 mg
수율: 78％
LC-MS: Tr = 4.92 분 (100％) (ES-MS: m/z 310.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00063
Figure 112007091959059-PCT00064
실시예 13: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -5-(4- 에틸페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00065
이 화합물은 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 고체 수득 질량: 136 mg
수율: 97％
융점: 72-75℃
LC-MS: Tr = 6.01 분 (100％) (ES-MS: m/z 316.2 (M+H); 318.2 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00066
N- 시클로펜틸 -5-(4- 에틸페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00067
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-(4-에틸페닐)-2-메틸피리미딘-4-아민 50 mg (0.16 mmol)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 무색 오일 수득 질량: 34 mg
수율: 76％
LC-MS: Tr = 4.26 분 (100％) (ES-MS: m/z 282.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00068
실시예 14: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-(4- 메틸페닐 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00069
이 화합물은 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 121 mg
수율: 90％
융점: 96-100℃
LC-MS: Tr = 5.70 분 (100％) (ES-MS: m/z 302.2 (M); 304.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00070
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-(4- 메틸페닐 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00071
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-아민 45 mg (0.16 mmol)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 무색 오일 수득 질량: 29 mg
수율: 73％
LC-MS: Tr = 3.95 분 (100％) (ES-MS: m/z 268.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00072
실시예 15: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -5-(4- 메톡시페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00073
이 화합물은 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 89 mg
수율: 63％
융점: 100-107℃
LC-MS: Tr = 5.25 분 (100％) (ES-MS: m/z 318.2 (M); 320.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00074
N- 시클로펜틸 -5-(4- 메톡시페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00075
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸피리미딘-4-아민 40 mg (0.13 mmol)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 무색 오일 수득 질량: 28 mg
수율: 78％
LC-MS: Tr = 3.77 분 (100％) (ES-MS: m/z 284.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00076
실시예 16: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-(3- 메틸페닐 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00077
이 화합물은 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 114 mg
수율: 85％
융점: 107-109℃
LC-MS: Tr = 5.69 분 (100％) (ES-MS: m/z 302.2 (M); 304.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00078
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-(3- 메틸페닐 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00079
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-(3-메틸페닐)피리미딘-4-아민 50 mg (0.17 mmol)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 무색 오일 수득 질량: 32 mg
수율: 72％
LC-MS: Tr = 3.96 분 (100％) (ES-MS: m/z 268.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00080
실시예 17: 5-(3- 부틸페닐 )-6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00081
이 화합물은 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 오일 수득 질량: 143 mg
수율: 94％
LC-MS: Tr = 6.76 분 (93.8％) (ES-MS: m/z 344.2 (M); 346.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00082
5-(3- 부틸페닐 )-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00083
이 화합물은 5-(3-부틸페닐)-6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 45 mg (0.13 mmol)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 무색 오일 수득 질량: 31 mg
수율: 77％
LC-MS: Tr = 4.87 분 (100％) (ES-MS: m/z 310.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00084
실시예 18: 5-(4- 부틸페닐 )-N,N'- 디시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00085
5-(4-부틸페닐)-6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 40 mg (0.12 mmol, 1.0 당량)을 시클로펜틸아민 2 mL에 용해시키고 용액을 마이크로파 조사하에 150℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 과량의 반응물을 감압하에 제거하고 조 혼합물을 AcOEt 15 mL와 물 10 mL 사이에 분배하였다. 유기층을 물 10 mL로 1회, 또한 염수 10 mL로 1회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 30 mg을 제공하였다.
수율: 66％
LC-MS: Tr = 5.92 분 (100％) (ES-MS: m/z 393.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00086
실시예 19: 5-(4- 에틸페닐 )-N,N'- 디시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00087
6-클로로-N-시클로펜틸-5-(4-에틸페닐)-2-메틸피리미딘-4-아민 40 mg (0.13 mmol, 1.0 당량)을 시클로펜틸아민 2 mL에 용해시키고 용액을 마이크로파 조사하에 160℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 과량의 반응물을 감압하에 제거하고 흑색 타르질 잔류물을 AcOEt 15 mL에 용해시켰다. 유기상을 물 10 mL로 2회, 또한 염수 10 mL로 1회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 29 mg을 제공하였다.
수율: 63％
LC-MS: Tr = 5.36 분 (100％) (ES-MS: m/z 365.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00088
실시예 20: 마이크로파 조사하에서의 6- 클로로피리미딘의 시클로펜틸아민에 의한 친핵성 치환의 일반적 절차:
상응하는 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-페닐피리미딘-4-아민 (1.0 당량)을 시클로펜틸아민 2 mL에 용해시켰다. BuMeIm BF4 - 2 방울을 첨가하고 용액을 마이크로파 조사하에 200℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 감압하에 증발시켜 과량의 아민을 제거하고 조 화합물을 AcOEt 15 mL에 용해시켰다. 수성상을 물 10 mL로 2회, 또한 염수 10 mL로 1회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제 하여 목적하는 유도체를 제공하였다.
5-(4- 메틸페닐 )-N,N'- 디시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00089
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-아민 40 mg (0.13 mmol)으로 출발하여 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 엷은 갈색 고체 수득 질량: 15 mg
수율: 34％
융점: 115-128℃
LC-MS: Tr = 5.08 분 (100％) (ES-MS: m/z 351.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00090
실시예 21: 5-(4- 메톡시페닐 )-N,N'- 디시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00091
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸피리미딘-4-아민 40 mg (0.13 mmol)으로 출발하여 실시예 20에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 22 mg
수율: 48％
LC-MS: Tr = 4.90 분 (100％) (ES-MS: m/z 367.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00092
실시예 22: 5-(3- 메틸페닐 )-N,N'- 디시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00093
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-(3-메틸페닐)피리미딘-4-아민 40 mg (0.13 mmol)으로 출발하여 실시예 20에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 23 mg
수율: 49％
융점: 95-98℃
LC-MS: Tr = 5.07 분 (100％) (ES-MS: m/z 351.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00094
실시예 23: 5-(3- 부틸페닐 )-N,N'- 디시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00095
이 화합물은 5-(3-부틸페닐)-6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 40 mg (0.12 mmol)으로 출발하여 실시예 20에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 무색 오일 수득 질량: 19 mg
수율: 42％
LC-MS: Tr = 5.88 분 (91％) (ES-MS: m/z 393.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00096
실시예 24: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00097
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 300 mg (0.89 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 오일 수득 질량: 312 mg
수율: 94％
LC-MS: Tr = 6.23 분 (100％) (ES-MS: m/z 372.0 (M); 374.0 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00098
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00099
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐] 피리미딘-4-아민 100 mg (0.27 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 71 mg
수율: 78％
융점: 46-54℃
LC-MS: Tr = 4.35 분 (100％) (ES-MS: m/z 338.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00100
실시예 25: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00101
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 300 mg (0.89 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 오렌지색 고체 수득 질량: 309 mg
수율: 93％
융점: 46-53℃
LC-MS: Tr = 6.33 분 (100％) (ES-MS: m/z 372.0 (M); 374.0 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00102
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00103
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-아민 100 mg (0.27 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 70 mg
수율: 77％
융점: 90-94℃
LC-MS: Tr = 4.30 분 (100％) (ES-MS: m/z 338.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00104
실시예 26: 에틸 4-[4- 클로로 -6-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일] 벤조에이트 :
Figure 112007091959059-PCT00105
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 300 mg (0.89 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 225 mg
수율: 70％
융점: 119-122℃
LC-MS: Tr = 6.05 분 (100％) (ES-MS: m/z 360.2 (M); 362.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00106
에틸 4-[4-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일] 벤조에이트 :
Figure 112007091959059-PCT00107
이 화합물은 에틸 4-[4-클로로-6-(시클로펜틸아미노)-2-메틸피리미딘-5-일]벤조에이트 100 mg (0.28 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 72 mg
수율: 80％
LC-MS: Tr = 4.00 분 (100％) (ES-MS: m/z 326.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00108
실시예 27: 4-[4-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일]벤조산:
Figure 112007091959059-PCT00109
EtOH 70 ㎕ 중의 에틸 4-[4-(시클로펜틸아미노)-2-메틸피리미딘-5-일]벤조에이트 30 mg (0.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4 N NaOH 35 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 42 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 화합물을 정제용 HPLC (컬럼: 워터스(Waters) C18-ODB, 19 x 50 mm, 5 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/ HCOOH 0.05％ : 5-100％ CH3CN (10 분), 100％ CH3CN (2.5 분), 유량: 20 mL/분)로 정제하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 23 mg
수율: 84％
융점: 252-255℃
LC-MS: Tr = 3.16 분 (100％) (ES-MS: m/z 298.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00110
실시예 28: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00111
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 200 mg (0.59 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 174 mg
수율: 82％
융점: 135-138℃
LC-MS: Tr = 6.25 분 (100％) (ES-MS: m/z 356.2 (M); 358.0 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00112
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00113
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-아민 80 mg (0.23 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 67 mg
수율: 93％
융점: 94-97℃
LC-MS: Tr = 4.19 분 (100％) (ES-MS: m/z 322.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00114
실시예 29: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00115
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 200 mg (0.59 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 엷은 황색 고체 수득 질량: 186 mg
수율: 88％
융점: 97-100℃
LC-MS: Tr = 6.17 분 (100％) (ES-MS: m/z 356.0 (M); 358.0 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00116
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00117
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-아민 80 mg (0.23 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 68 mg
수율: 94％
융점: 105-108℃
LC-MS: Tr = 4.18 분 (100％) (ES-MS: m/z 322.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00118
실시예 30: 5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00119
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 200 mg (0.59 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 66 mg
수율: 26％
융점: 108-118℃
LC-MS: Tr = 3.97 분 (100％) (ES-MS: m/z 424.0 (M); 426.0 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 65-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00120
5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00121
이 화합물은 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 80 mg (0.23 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 38 mg
수율: 83％
융점: 124-126℃
LC-MS: Tr = 4.57 분 (100％) (ES-MS: m/z 390.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00122
실시예 31: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -5-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00123
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 200 mg (0.59 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 포말체 수득 질량: 147 mg
수율: 71％
LC-MS: Tr = 4.81 분 (100％) (ES-MS: m/z 348.2 (M); 350.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00124
N- 시클로펜틸 -5-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00125
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피리미딘-4-아민 80 mg (0.23 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 64 mg
융점: 143-145℃
LC-MS: Tr = 4.81 분 (100％) (ES-MS: m/z 314.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00126
실시예 32: 4-[4- 클로로 -6-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일] 벤즈아미드 :
Figure 112007091959059-PCT00127
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 200 mg (0.59 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 고체 수득 질량: 185 mg
수율: 94％
융점: 209-212℃
LC-MS: Tr = 3.89 분 (100％) (ES-MS: m/z 331.2 (M+H); 333.2 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00128
4-[4-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일] 벤즈아미드 :
Figure 112007091959059-PCT00129
이 화합물은 4-[4-클로로-6-(시클로펜틸아미노)-2-메틸피리미딘-5-일]벤즈아미드 80 mg (0.23 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 59 mg
수율: 82％
융점: 226-228℃
LC-MS: Tr = 2.68 분 (100％) (ES-MS: m/z 297.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00130
실시예 33: N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00131
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 3.81 g (18.0 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 무색 오일 수득 질량: 3.05 g
수율: 95％
LC-MS: Tr = 1.95 분 (100％) (ES-MS: m/z 178.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00132
5- 브로모 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00133
N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 3.05 g (17.21 mmol, 1.0 당량) 및 AcOK 2.20 g (22.37 mmol, 1.3 당량)을 AcOH 69.2 mL에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 AcOH 4.77 mL 중의 브롬 1.06 mL (20.65 mmol, 1.2 당량)의 용액을 4분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 얼음물에 부었다. 수성상을 2 N NaOH로 알칼리화하고 AcOEt 100 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 Na2CO3 용액 100 mL로 1회, 또한 염수 100 mL로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 3.58 g을 제공하였다.
수율: 81％
융점: 78-83℃
LC-MS: Tr = 2.63 분 (100％) (ES-MS: m/z 256.0 (M); 258.0 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00134
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-(4- 니트로페닐 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00135
이 화합물은 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 120 mg (0.47 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 고체 수득 질량: 15 mg
수율: 11％
융점: 185-188℃
LC-MS: Tr = 3.65 분 (100％) (ES-MS: m/z 299.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00136
실시예 34: 5-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00137
이 화합물은 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 120 mg (0.47 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 오일 수득 질량: 63 mg
수율: 45％
LC-MS: Tr = 3.65 분 (100％) (ES-MS: m/z 298.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00138
실시예 35: N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-(3- 니트로페닐 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00139
이 화합물은 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 120 mg (0.47 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 오일 수득 질량: 51 mg
수율: 36％
LC-MS: Tr = 3.64 분 (100％) (ES-MS: m/z 299.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00140
실시예 36: 4-[4-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일] 벤조니트릴 :
Figure 112007091959059-PCT00141
이 화합물은 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 120 mg (0.47 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 66 mg
수율: 51％
융점: 176-180℃
LC-MS: Tr = 3.44 분 (100％) (ES-MS: m/z 279.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
실시예 37: N- 시클로펜틸 -5-(3,4- 디플루오로페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00143
이 화합물은 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 120 mg (0.47 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 61 mg
수율: 45％
LC-MS: Tr = 3.77 분 (100％) (ES-MS: m/z 290.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00144
실시예 38: Pd( PPh 3 ) 4 를 사용하는 스즈끼 교차 커플링 반응의 일반적 절차:
물 784 ㎕ 중의 탄산나트륨 108 mg (1.00 mmol, 2.55 당량)의 용액을, 톨루엔 784 ㎕ 및 EtOH 784 ㎕ 중의 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 100 mg (0.39 mmol, 1.0 당량), 상응하는 벤젠보론산 0.43 mmol (1.10 당량) 및 Pd(PPh3)4 16 mg (0.014 mmol, 0.04 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 AcOEt 15 mL, 이어서 물 10 mL를 첨가하였다. 수성상을 AcOEt 15 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 10 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5- 페닐피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00145
이 화합물은 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 오일 수득 질량: 90 mg
수율: 91％
LC-MS: Tr = 3.57 분 (100％) (ES-MS: m/z 254.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00146
실시예 39: N- 시클로펜틸 -5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00147
이 화합물은 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 고체 수득 질량: 97 mg
수율: 91％
융점: 83-86℃
LC-MS: Tr = 3.68 분 (100％) (ES-MS: m/z 272.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00148
실시예 40: N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00149
이 화합물은 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 80 mg
수율: 62％
융점: 160-164℃
LC-MS: Tr = 3.14 분 (100％) (ES-MS: m/z 332.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00150
실시예 41: 5-[2,4-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00151
이 화합물은 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 94 mg
수율: 62％
융점: 128-132℃
LC-MS: Tr = 4.45 분 (100％) (ES-MS: m/z 390.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00152
실시예 42: 5-(4- 클로로페닐 )-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00153
이 화합물은 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 84 mg
수율: 75％
융점: 103-106℃
LC-MS: Tr = 4.00 분 (100％) (ES-MS: m/z 288.2 (M); 290.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00154
실시예 43: N- 시클로펜틸 -5-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00155
이 화합물은 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 102 mg
수율: 81％
융점: 111-116℃
LC-MS: Tr = 4.19 분 (100％) (ES-MS: m/z 322.0 (M); 324.0 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00156
실시예 44: N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00157
이 화합물은 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 엷은 황색 고체 수득 질량: 106 mg
수율: 84％
융점: 80-84℃
LC-MS: Tr = 3.99 분 (100％) (ES-MS: m/z 322.0 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00158
실시예 45: 5-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00159
이 화합물은 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 250 mg (0.98 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 황색 고체 수득 질량: 238 mg
수율: 68％
융점: 120-132℃
LC-MS: Tr = 4.41 분 (100％) (ES-MS: m/z 356.2 (M); 358.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00160
실시예 46: N-{4-[4-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일] 페닐 } 아세트아미드 :
Figure 112007091959059-PCT00161
이 화합물은 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 후에, 이 유도체를 AcOEt 4.5 mL 중에서 재결정화하였다. 생성 고체를 여과하고 냉각된 AcOEt 1.5 mL로 세척하여 황색 고체 74 mg을 제공하였다.
수율: 61％
융점: 203-210℃
LC-MS: Tr = 3.08 분 (100％) (ES-MS: m/z 311.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00162
실시예 47: 시클로펜틸 -[2- 메틸 -5-(5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-아민:
Figure 112007091959059-PCT00163
병렬의 합성 플라스크에서, 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 150 mg (0.59 mmol, 1.0 당량) 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘 132 mg (0.58 mmol, 1.0 당량)을 DMSO 1.75 mL에 용해시켰다. Pd2(dba)3 16 mg (0.02 mmol, 0.03 당량), 이어서 Cu 186 mg (2.93 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서 26 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘 132 mg (0.58 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 추가로 14 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 AcOEt 25 mL를 첨가하였다. 생성 용액을 하이플로(Hyflo) 패드 상에서 여과하였다. 고체를 AcOEt 10 mL로 5회 세척하였다. 합한 여과물을 물 15 mL로 4회, 또한 염수 20 mL로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 우선 실리카겔 상의 플래쉬 크로마 토그래피로 정제하고, 이어서 정제용 TLC로 정제하여 백색 고체 41 mg을 제공하였다.
수율: 22％
융점: 130-133℃
LC-MS: Tr = 4.31 분 (100％) (ES-MS: m/z 323.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00164
실시예 48: 9- 시클로펜틸 -2- 메틸 -7-( 트리플루오로메틸 )-9H- 피리미도[4,5-b]인돌 :
Figure 112007091959059-PCT00165
5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 100 mg (0.28 mmol, 1.0 당량), tBuOK 39 mg (0.34 mmol, 1.20 당량), rac-BINAP 9 mg (0.014 mmol, 0.05 당량), Pd2(dba)3 13 mg (0.014 mmol, 0.05 당량)을 아르곤하에 플라스크에 넣고 DMF 1 mL를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 60 시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 물 15 mL와 AcOEt 20 mL 사이에 분배하였다. 수성상을 제거하고 AcOEt 20 mL로 6회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 30 mL로 세척 하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 정제용 TLC로 정제하였다. 생성 조 화합물을 MeOH 0.5 mL 중에서 재결정화하였다. 생성 고체를 여과하고, 냉각된 MeOH 2 mL로 세척하여 백색 고체 20 mg을 제공하였다.
수율: 22％
융점: 133-134℃
LC-MS: Tr = 4.41 분 (100％) (ES-MS: m/z 320.2 (M+H); 322.2 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00166
19F-NMR (CDCl3, 282 MHz) δ. -62.0.
실시예 49: 5-(2,1,3- 벤족사디아졸 -5-일)-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00167
5-브로모-2,1,3-벤족사디아졸 200 mg (1.00 mmol, 1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 326 mg (1.10 mmol, 1.10 당량), AcOK 986 mg (3.32 mmol, 3.30 당량) 및 PdCl2(dppf) 8 mg (0.01 mmol, 0.01 당량)을 아르곤하에 플라스크에 넣었다. 무 수 DMF 3.5 mL를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 170 mg (0.66 mmol, 0.66 당량), PdCl2(dppf) 8 mg (0.01 mmol, 0.01 당량), 이어서 물 1.41 mL 중의 Na2CO3 352 mg (3.32 mmol, 3.30 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 실험에서 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물 35 mL와 AcOEt 15 mL 사이에 분배하였다. 수성상을 AcOEt 15 mL로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수 15 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 조 화합물을 고온의 MeOH 1 mL 중에서 재결정화하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 절반으로 증발시키고, 냉장실에 밤새 두었다. 고체를 여과하고, Et2O 2 mL로 세척하고 고 진공하에서 건조시켜 황색 고체 34 mg을 제공하였다.
수율: 11％
융점: 165-167℃
LC-MS: Tr = 3.61 분 (100％) (ES-MS: m/z 296.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00168
실시예 50: N- 시클로펜틸 -6- 요오도 -2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00169
HI 4 mL 중의 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-아민 150 mg (0.42 mmol, 1.0 당량)의 용액을 NaI 632 mg (4.22 mmol, 10 당량)으로 처리하고 48 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 이를 Na2CO3 포화 용액으로 알칼리화하였다. 수성상을 분별 깔때기로 옮기고 AcOEt 15 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 15 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 170 mg을 제공하였다.
수율: 90％
융점: 140-143℃
LC-MS: Tr = 5.15 분 (100％) (ES-MS: m/z 448.0 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00170
N- 시클로펜틸 -6-( 트리메틸실릴에티닐 )-2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로 - 메틸 ) 페닐 ]-피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00171
CH3CN 3.7 mL 및 TEA 2.77 mL 중의 N-시클로펜틸-6-요오도-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-아민 200 mg (0.45 mmol, 1.0 당량)의 용액을 아르곤하에 주위 온도에서 에티닐트리메틸실란 124 ㎕ (0.89 mmol, 2.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 16 mg (0.022 mmol, 0.05 당량) 및 CuI 5 mg (0.027 mmol, 0.06 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 40 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체 117 mg을 제공하였다.
수율: 63％
융점: 151-154℃
LC-MS: Tr = 5.34 분 (100％) (ES-MS: m/z 418.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00172
Figure 112007091959059-PCT00173
N- 시클로펜틸 -6- 에티닐 -2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00174
N-시클로펜틸-6-(트리메틸실릴에티닐)-2-메틸-5-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]-피리미딘-4-아민 117 mg (0.28 mmol, 1.0 당량)을 MeOH 1 mL에 용해시켰다. K2CO3의 1 M 수용액 1 mL를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성 잔류물을 물 10 mL와 DCM 10 mL 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM 10 mL로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수 10 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 갈색 고체 75 mg을 제공하였다.
수율: 77％
융점: 159-162℃
LC-MS: Tr = 4.40 분 (100％) (ES-MS: m/z 346.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00175
실시예 51: 6- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-(4- 니트로페닐 )피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00176
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-아민 1.5 g (4.44 mmol)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 후에, MeOH 37.5 mL 중에서 재결정화하여 엷은 황색 고체 872 mg을 제공하였다.
수율: 59％
융점: 188-192℃
LC-MS: Tr = 5.74 분 (100％) (ES-MS: m/z 333.2 (M); 335.2 (M+2)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00177
5-(4- 아미노페닐 )-N- 시클로펜틸 -2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00178
이 화합물은 6-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-5-(4-니트로페닐)피리미딘-4-아민 800 mg (2.40 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후에, 조 화합물을 AcOEt 100 mL에 용해시켰다. 유기상을 Na2CO3의 포화 용액 80 mL로 2회, 또한 염수 80 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 황색 고체 638 mg을 제공하였다.
수율: 99％
융점: 120-124℃
LC-MS: Tr = 2.40 분 (100％) (ES-MS: m/z 269.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00179
N- 시클로펜틸 -5-[4-(3,3- 디에틸트리아즈 -1-엔-1-일) 페닐 ]-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아민 :
Figure 112007091959059-PCT00180
진한 HCl 300 ㎕와 물 300 ㎕의 혼합물 중에 5-(4-아미노페닐)-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 100 mg (0.37 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 용액에, 물 100 ㎕ 중의 아질산나트륨 28 mg (0.40 mmol, 1.08 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30 분 동안 교반한 다음, 물 746 ㎕ 중에 K2CO3 232 mg (1.68 mmol, 4.50 당량) 및 디에틸아민 174 ㎕ (1.68 mmol, 4.50 당량)를 함유하는 용액에 옮겼다. 이를 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. Et2O 10 mL를 첨 가하고 용액을 분별 깔때기에 옮겼다. 유기상을 제거하고 수성상을 Et2O 10 mL로 2회 이상 추출하였다. 수성상을 Na2CO3의 포화 용액으로 알칼리화하고 이를 Et2O로 3회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 Na2CO3의 포화 용액 10 mL로 1회, 물 10 mL로 1회, 또한 염수 10 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 114 mg을 제공하였다.
수율: 87％
질량 스펙트럼 (트리아젠): ES-MS: m/z 353.2 (M+H)
Figure 112007091959059-PCT00181
N- 시클로펜틸 -5-(4- 요오도페닐 )-2- 메틸피리미딘 -4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00182
아세토니트릴 3.23 mL 중의 N-시클로펜틸-5-[4-(3,3-디에틸트리아즈-1-엔-1-일)페닐]-2-메틸-피리미딘-4-일아민 114 mg (0.32 mmol, 1.0 당량) 및 NaI 194 mg (1.29 mmol, 4.0 당량)의 용액에 TMSCl 102 ㎕ (0.81 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 5 분 동안 가열하였다. NaI 194 mg (1.29 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 추가로 55 분 동안 가열하였다. TMSCl 102 ㎕ (0.81 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 추가로 30 분 동안 가열하였다. NaI 194 mg (1.29 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 추가로 1 시간 30 분 동안 교반하였다. NaI 95 mg (0.647 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 Na2CO3의 포화 용액 30 mL를 첨가하였다. 수성층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 1회, 또한 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC (컬럼: 워터스 C18-ODB, 19 x 50 mm, 5 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％ : 5-100％ CH3CN (10 분), 100％ CH3CN (2.5 분), 유량: 20 mL/분)로 정제하여 백색 고체 53 mg을 제공하였다.
수율: 43％
융점: 110-113℃
LC-MS: Tr = 4.23 분 (100％) (ES-MS: m/z 380.0 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00183
디에틸 {4-[4-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일] 페닐 }- 포스포네이트 :
Figure 112007091959059-PCT00184
PdCl2(PPh3)2 9 mg (0.013 mmol, 0.05 당량)을 아르곤하에 병렬의 합성 플라스크에 넣었다. 이어서 톨루엔 150 ㎕ 중의 TES 2 ㎕ (0.013 mmol, 0.05 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 10 분 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하였다. 디에틸 수소 포스페이트 37 ㎕ (0.29 mmol, 1.10 당량), N-시클로펜틸-5-(4-요오도페닐)-2-메틸피리미딘-4-아민 100 mg (0.264 mmol, 1.0 당량), TEA 44 ㎕ (0.32 mmol, 1.2 당량) 및 톨루엔 150 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성 오일을 정제용 HPLC (컬럼: 워터스 C18-ODB, 19 x 50 mm, 5 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％ : 5-100％ CH3CN (10 분), 100％ CH3CN (2.5 분), 유량: 20 mL/분)로 정제하여 황색 오일 19 mg을 제공하였다.
수율: 19％
LC-MS: Tr = 3.61 분 (100％) (ES-MS: m/z 390.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
{4-[4-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸피리미딘 -5-일] 페닐 }-포스폰산:
Figure 112007091959059-PCT00186
디에틸 {4-[4-(시클로펜틸아미노)-2-메틸피리미딘-5-일]페닐}-포스포네이트 19 mg (0.049 mmol, 1.0 당량)을 DCM 1 mL에 용해시켰다. TMSBr 32 ㎕ (0.24 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고 조 화합물을 정제용 HPLC (컬럼: 워터스 C18-ODB, 19 x 50 mm, 5 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％ : 5-100％ CH3CN (10 분), 100％ CH3CN (2.5 분), 유량: 20 mL/분)로 정제하여 백색 고체 12 mg을 제공하였다.
수율: 74％
융점: 254-259℃
LC-MS: Tr = 1.99 분 (100％) (ES-MS: m/z 334.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00187
실시예 52: 6- 클로로 -2- 메틸피리미딘 -4-올:
Figure 112007091959059-PCT00188
4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 10 g (61.35 mmol, 1.0 당량)을 물 106 mL에 현탁시켰다. 진한 HCl 43 mL를 첨가하고 용액을 2 시간 10 분 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 화합물을 물 200 mL 중에서 재결정화하였다. 용액을 냉장실에 하룻밤 두었다. 생성 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 이를 고 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 모액을 증발시키고 물 45 mL 중에서 2차 재결정화하였다. 용액을 냉장실에 밤새 두었다. 고체를 여과하고 고 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 두 배치를 혼합하여 백색 침상체 7.29 g을 제공하였다.
수율: 82％
융점: 230-232℃
LC-MS: Tr = 2.57 분 (100％) (ES-MS: m/z 145.0 (M+H); 147.0 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 5-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00189
6- 클로로 -5- 요오도 -2- 메틸피리미딘 -4-올:
Figure 112007091959059-PCT00190
6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올 6 g (41.50 mmol, 1.0 당량) 및 NaOH 1.99 g (99.61 mmol, 2.40 당량)을 물 39.5 mL에 용해시켰다. 이어서 요오드 12.43 g (90.48 mmol, 2.18 당량)을 첨가하고 용액을 50℃에서 3 시간 20 분 동안 가열하였다. 요오드 5.27 g (20.76 mmol, 0.5 당량) 및 NaOH 1 g (49.81 mmol, 0.6 당량)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 추가로 24 시간 40 분 동안 가열하였다. 요오드 5.27 g (20.76 mmol, 0.5 당량) 및 NaOH 1 g (49.81 mmol, 0.6 당량)을 첨가하고 혼합물을 추가로 17 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 AcOH로 산성화하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 이어서 이를 EtOH 170 mL 중에서 재결정화하였다. 용액을 밤새 냉장실에 두었다. 생성 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고, 고 진공하에 40℃에서 건조시켜 갈색 고체 8.74 g을 제공하였다.
수율: 78％
융점: 263℃에서 분해
LC-MS: Tr = 3.62 분 (100％) (ES-MS: m/z 271.0 (M+H); 272.8 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 5-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00191
3-벤질-6- 클로로 -5- 요오도 -2- 메틸피리미딘 -4(3H)-온:
Figure 112007091959059-PCT00192
DMF 11 mL 중의 6-클로로-5-요오도-2-메틸피리미딘-4-올 1 g (3.70 mmol, 1.0 당량)의 냉각된 용액에 Cs2CO3 1.33 g (4.07 mmol, 1.10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, BnBr 483 ㎕ (4.07 mmol, 1.10 당량)를 0℃에서 적가하고 용액을 실온이 되도록 하고 2 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 물 110 mL와 AcOEt 50 mL 사이에 분배하였다. 수성상을 따라내고 AcOEt 50 mL로 3회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수 50 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 716 mg을 제공하였다.
수율: 54％
융점: 135-148℃
LC-MS: Tr = 4.98 분 (100％) (ES-MS: m/z 383.0 (M+Na); 385.0 (M+2+Na)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00193
3-벤질-6- 클로로 -2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4(3H)-온:
Figure 112007091959059-PCT00194
이 화합물은 3-벤질-6-클로로-5-요오도-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 600 mg (4.44 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 12에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 추출한 후에, 정제용 HPLC (컬럼: 워터스 C18-ODB, 19 x 50 mm, 5 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％ : 5-100％ CH3CN (10 분), 100％ CH3CN (2.5 분), 유량: 20 mL/분)를 수행하여 백색 고체 352 mg을 제공하였다.
수율: 56％
융점: 114-117℃
LC-MS: Tr = 5.91 분 (100％) (ES-MS: m/z 379.0 (M+H); 401.0 (M+2+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00195
3-벤질-6- 클로로 -2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4(3H)-온:
Figure 112007091959059-PCT00196
3-벤질-6-클로로-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4(3H)-온 100 mg (0.26 mmol, 1.0 당량)을 시클로펜틸아민 2 mL에 용해시켰다. BuMeIm BF4 - 2 방울을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 조사하에 200℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말체 105 mg을 제공하였다.
수율: 93％
LC-MS: Tr = 6.78 분 (100％) (ES-MS: m/z 428.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00197
6-( 시클로펜틸아미노 )-2- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-피리미딘-4-올 히드로클로라이드:
Figure 112007091959059-PCT00198
3-벤질-6-클로로-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4(3H)-온 50 mg (0.12 mmol, 1.0 당량)을 EtOH 5 mL에 용해시켰다. Pd/C 10％ 15 mg을 첨가하고 용액을 4 bar 및 실온에서 9일간 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 조 화합물을 정제용 TLC로 우선 정제한 다음, AcOEt 5 mL에 용해시키고 Et2O 중의 2 M HCl 용액 74 ㎕를 첨가하였다. 이어서 용액을 대략 1 mL로 증발시켰다. 생성 고체를 여과하고 Et2O 2 mL로 세척하여 백색 고체 23 mg을 제공하였다.
수율: 53％
LC-MS: Tr = 5.18 분 (100％) (ES-MS: m/z 338.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00199
실시예 53: 메틸 2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트 :
Figure 112007091959059-PCT00200
아세틸 클로라이드 1.81 mL (25.38 mmol, 2.85 당량)를 MeOH 20 mL에 0℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤조산 2 g (8.91 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 한 다음 2.5 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 AcOEt 100 mL에 용해시키고 유기상을 Na2CO3의 포화 수용액 50 mL로 2회, 또한 염수 50 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 무색 액체 2.05 g을 제공하였다.
수율: 96％
LC-MS: Tr = 5.44 분 (100％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00201
메틸 5- 트리플루오로메틸 -2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-벤조에이트:
Figure 112007091959059-PCT00202
Pd(dba)2 145 mg (0.25 mmol, 0.06 당량), P(Cy)3 170 mg (0.59 mmol, 0.14 당량)을 플라스크에 아르곤하에 충전하였다. 디옥산 25 mL를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 비스(피나콜레이토)디보란 1.19 g (4.61 mmol, 1.10 당량), AcOK 617 mg (6.29 mmol, 1.50 당량) 및 메틸 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 1 g (4.19 mmol, 1.0 당량)을 연속 첨가하였다. 이어서 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 물 25 mL, 이어서 AcOEt 15 mL를 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 수성상을 AcOEt 15 mL로 3회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수 15 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 161 mg을 제공하였다.
수율: 12％
융점: 54-59℃
LC-MS: Tr = 6.18 분 (100％) (ES-MS: m/z 231.0) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00203
5- 시클로펜틸 -3- 메틸 -8-( 트리플루오로메틸 ) 피리미도 [4,5-c]-이소퀴놀린-6(5H)-온:
Figure 112007091959059-PCT00204
이 화합물은 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 118 mg (0.46 mmol, 1.0 당량)으로 출발하여 실시예 38에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
외관: 백색 고체 수득 질량: 14 mg
수율: 9％
융점: 137-141℃
LC-MS: Tr = 6.36 분 (100％) (ES-MS: m/z 280.0 (M-시클로펜틸); 348.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00205
실시예 54: 5- 브로모 -2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘:
Figure 112007091959059-PCT00206
KF 1.77 g (30.35 mmol, 1.33 당량)과 CuI 5.79 g (30.35 mmol, 1.33 당량)의 혼합물을 교반하고 진공 (1 mm)하에서 20 분 동안 히트건(heat gun)을 사용하여 함께 가열하였다. 냉각시킨 후에, DMF 20 mL 및 MNP 20 mL, 이어서 CF3-TMS 4.1 mL (27.38 mmol, 1.20 당량) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘 6.5 g (22.82 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 6 N NH4OH 200 mL에 붓고 수성상을 AcOEt 50 mL로 6회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2CO3의 포화 용액 50 mL로 3회, 또한 염수 50 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 940 mg을 제공하였다.
수율: 18％
융점: 33-39℃
LC-MS: Tr = 4.32 분 (100％) (이온화 일어나지 않음) [컬럼: 뉴클레오실 C- 18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00207
N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 )-5,5'- 비피리미딘 -4-아민 히드로클로라이드 :
Figure 112007091959059-PCT00208
병렬의 합성 플라스크에서 아르곤하에, 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 100 mg (0.39 mmol, 1.0 당량) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 177 mg (0.78 mmol, 2.0 당량)을 DMSO 1.75 mL에 용해시켰다. Pd2(dba)3 11 mg (0.012 mmol, 0.03 당량), 이어서 Cu 186 mg (1.95 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 격렬하게 교반하면서 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 27％ NH4OH 20 mL에 부었다. 이 수용액을 AcOEt 10 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 10 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성 화합물을 Et2O 5 mL에 용해시키고 Et2O 중의 2 M HCl 용액 140 ㎕를 첨가하였다. 고체를 여과하고 Et2O 1 mL로 세척하여 백색 고체 36 mg을 제공하였다.
수율: 26％
융점: 249-254℃
LC-MS: Tr = 3.55 분 (100％) (ES-MS: m/z 324.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00209
실시예 55: N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에티닐 }-피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00210
TEA 1 mL 중의 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-아민 100 mg (0.39 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 4'-트리플루오로메틸페닐 아세틸렌 127 ㎕ (0.78 mmol, 2.0 당량), CuI 4 mg (0.023 mmol, 0.06 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 14 mg (0.02 mmol, 0.05 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 70℃에서 17 시간 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 AcOEt 50 mL에 용해시켰다. 유기상을 물 25 mL로 2회, 또한 염수 25 mL로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체 99 mg을 제공하였다.
수율: 73％
융점: 90-93℃
LC-MS: Tr = 4.67 분 (100％) (ES-MS: m/z 346.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00211
실시예 56: N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-{(Z)-2-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]비닐}-피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00212
N-시클로펜틸-2-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}-피리미딘-4-아 민 25 mg (0.072 mmol, 1.0 당량)을 EtOH 2 mL에 용해시켰다. 린들러(Lindlar) 촉매 2 mg을 첨가하고 용액을 대기압 및 실온에서 1 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성 조 화합물을 정제용 HPLC (컬럼: 워터스 C18-ODB, 19 x 50 mm, 5 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％ : 5-100％ CH3CN (10 분), 100％ CH3CN (2.5 분), 유량: 20 mL/분)로 정제하여 무색 오일 5 mg을 제공하였다.
LC-MS: Tr = 4.36 분 (100％) (ES-MS: m/z 348.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00213
실시예 57: N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -5-{2-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-피리미딘-4-아민:
Figure 112007091959059-PCT00214
N-시클로펜틸-2-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}-피리미딘-4-아민 25 mg (0.072 mmol, 1.0 당량)을 EtOH 2 mL에 용해시켰다. Pd/C 10％ 2 mg을 첨가하고 용액을 대기압 및 실온에서 1 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성 조 화합물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 24 mg을 제공하였다.
수율: 95％
LC-MS: Tr = 4.56 분 (100％) (ES-MS: m/z 350.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00215
실시예 58: 시클로헥실 -[2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-아민:
Figure 112007091959059-PCT00216
HI (47％) 1 mL 중의 5-브로모-2-클로로-4-메틸술파닐-피리미딘 100 mg의 현탁액에 요오드화나트륨 125 mg을 첨가하고 혼합물을 40 시간 동안 가열하였다. 그 동안 2회의 추가 분량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 Na2CO3의 포화 용액 20 mL에 붓고, 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 헥산/에틸 아세테이트 (97.5:2.5)를 이용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 5-브로모-2-요오도-4-메틸술파닐-피리미딘 83 mg을 수득하였다 (융점 = 72-76℃).
Figure 112007091959059-PCT00217
병렬의 합성 플라스크에 5-브로모-2-요오도-4-메틸술파닐-피리미딘 50 mg 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 9 mg을 아르곤하에 충전하였다. 건조 테트라히드로푸란 1.51 mL를 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후에, 메틸아연 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M)의 용액 76 ㎕를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 5 시간 30 분 동안 가열하였고, 그 동안 2차 분량의 메틸아연 클로라이드 용액 20 ㎕를 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 10 mL에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하였고 이를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 5-브로모-2-메틸-4-메틸술파닐-피리미딘 15.1 mg을 수득하였다.
LC-MS: Tr = 4.60 분 (95.4％) (ES-MS: m/z 219.0 (M); 221 (M+2) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00218
물 14.5 mL 중의 탄산나트륨 1.94 g의 용액을, 톨루엔 14.5 mL 및 에탄올 14.5 mL 중의 5-브로모-2-메틸-4-메틸술파닐-피리미딘 1.57 g, 4-트리플루오로벤젠보론산 1.43 g 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 331 mg의 혼합물에 첨가하였다. 110℃에서 3.5 시간 동안 가열한 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 100 mL와 물 150 mL 사이에 분배하였다. 유기상을 에틸 아세테이트로 주의하여 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (75:25)를 이용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-메틸-4-메틸술파닐-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘 1.85 g을 수득하였다 (융점 = 109-112℃).
Figure 112007091959059-PCT00219
디클로로메탄 3.5 mL 중의 2-메틸-4-메틸술파닐-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘 50 mg의 용액에, 디클로로메탄 3.5 mL 중의 3-클로로퍼벤조산 87 mg의 용액을 서서히 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 중아황산나트륨 용액 (물 중 5％) 15 mL를 첨가하고 2상 용액을 분별 깔때기에 옮겼다. 층을 진탕하고 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 상을 탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-메탄술포닐-2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘 38.5 mg을 수득하였다.
LC-MS: Tr = 4.69 분 (100％) (ES-MS: m/z 317.0 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.05％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
Figure 112007091959059-PCT00220
4-메탄술포닐-2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘 50 mg, 디메틸 포름아미드 2 mL 및 시클로헥실아민 72 ㎕의 혼합물을 150℃에서 20 분 동안 마이크로파 반응기 (바이오타게(Biotage); 등록상표)에서 가열하였다. 조 혼합물을 증발 건조시키고 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에테르 중의 2 M HCl 용액으로 처리하여 시클로헥실-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 16 mg을 그의 염화수소염으로서 제공하였다: 백색 고체, 융점 = 220 - 225℃.
하기 화합물들을 4-메탄술포닐-2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미 딘으로 출발하고 적절한 아민을 사용하여 실시예 58과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 59: (1R,2R,4S)- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-[2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-아민:
Figure 112007091959059-PCT00221
융점 = 92 - 96℃
실시예 60: 아다만탄 -2-일-[2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-아민:
Figure 112007091959059-PCT00222
융점 = 149 - 154℃
실시예 61: 시클로헵틸 -[2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-아민:
Figure 112007091959059-PCT00223
무색 오일
LC-MS: Tr = 4.65 분 (100％) (ES-MS: m/z 350.2 (M+H)) [컬럼: 뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 ㎛, 구배 CH3CN/H2O/TFA 0.1％ : 20-100％ CH3CN (6 분), 100％ CH3CN (1.5 분), 유량: 1 mL/분].
실시예 62: 3-[2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 ]- 아제판 -2-온:
Figure 112007091959059-PCT00224
융점 = 191 - 196℃
실시예 63: (1R,2S,4S)- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-[2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-일]-아민:
Figure 112007091959059-PCT00225
융점 = 131 - 135℃
실시예 64: (6- 클로로 -2-에틸-5- 페닐 -피리미딘-4-일)- 시클로펜틸 -아민:
Figure 112007091959059-PCT00226
6-클로로-2-에틸-피리미딘-4-올 500 mg, 수산화나트륨 151 mg 및 물 3 mL의 혼합물을 요오드 944 mg으로 처리하고 50℃로 가열하였다. 4 시간 후에, 다시 물 3 mL를 첨가하고 1 시간 동안 계속해서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 현탁액을 아세트산으로 산성화하고 침전물을 여과하고 에탄올로부터 결정화하여, 백색 침상체로서 6-클로로-2-에틸-5-요오도-피리미딘-4-올 547 mg을 수득하였다 (융점 > 230℃).
Figure 112007091959059-PCT00227
6-클로로-2-에틸-5-요오도-피리미딘-4-올 500 mg과 인 옥시클로라이드 880 ㎕의 혼합물을 환류 온도에서 45 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음에 붓고 탄산나트륨으로 pH 9로 염기성화하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 오일로서 4,6-디클로로-2-에틸-5-요오도-피리미딘 460 mg을 수득하였다.
Figure 112007091959059-PCT00228
Figure 112007091959059-PCT00229
4,6-디클로로-2-에틸-5-요오도-피리미딘 8.80 g, 시클로펜틸아민 5.55 mL 및 n-부탄올 50 mL의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증 발기에서 증류시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서 (6-클로로-2-에틸-5-요오도-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아민 9.20 g을 수득하였다.
MS (EI): m/z 351/353 (3:1) (M+)
Figure 112007091959059-PCT00230
(6-클로로-2-에틸-5-요오도-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아민 2.5 g, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.246 g, 페닐보론산 0.954 g, 2 M 탄산나트륨 용액 8 mL, 에탄올 4 mL 및 톨루엔 15 mL로 이루어진 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 수득된 생성물을 에테르 중의 염화수소 용액으로 처리하여 (6-클로로-2-에틸-5-페닐-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아민 히드로클로라이드 염 2.41 g을 백색 분말로서 수득하였다 (융점 = 112℃ (분해)).
실시예 65: N,N'- 디시클로펜틸 -2-에틸-5- 페닐 -피리미딘-4,6- 디아민 :
Figure 112007091959059-PCT00231
(6-클로로-2-에틸-5-페닐-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아민 341 mg과 시클로펜틸아민 3 mL의 혼합물을 환류 온도에서 8일간 가열하였다. 시클로펜틸아민을 증발시킨 후에, 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 수산화암모늄 용액을 첨가하고 (pH = 10), 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 진한 색의 잔류물을 제공하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 수득된 생성물을 이소프로판올/물로부터 결정화하여 백색 분말로서 N,N'-디시클로펜틸-2-에틸-5-페닐-피리미딘-4,6-디아민 162 mg을 수득하였다 (융점 70 - 71℃).
GABAB 수용체에 대한 생물학적 분석법을 하기 절차에 따라 수행하였다:
GTPγ[35S] 결합. 분석 혼합물은 pH 7.7인 50 mM 트리스-HCl 완충액; 10 mM MgCl2; 1.8 mM CaCl2; 100 mM NaCl 중의 인간 GABA-B1b/래트 GABA-B2를 발현하는 CHO-K1 세포주로부터의 막 10 ㎍, 30 μM 구아노신 5'-디포스페이트 (30 μM; 시그마(Sigma)), 0.2 nM [35S]GTP(γ)S, 및 시험 화합물 (Urwyler et al, 2001)을 함유하였다. 96-웰 패커드(Packard) 피코-플레이트 (300 ㎕ 부피)를 사용하였다. 표 지되지 않은 GTP(γ)S (10 μM, 시그마)의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 반응물을 실온에서 40 분 동안 인큐베이션하고, 이어서 여과하였다 (패커드 유니필터 - GF/C). 상기와 같은 분석 완충액으로 2회 세척한 후에 플레이트를 1 시간 동안 50℃에서 건조시키고, 신틸레이션 용액 (마이크로신트(Microscint)) 50 ㎕를 첨가하고 방사성을 카운팅하였다. 데이터 분석을 위해, 모든 다른 값에서 비-특이적 결합을 뺐다. 화합물 효능을 기저 수준 활성에 대한 비율로 나타냈다. 모든 데이터 계산을 위해 프리즘(Prism) 3.0 소프트웨어 (미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 그래프 패드 소프트웨어(Graph Pad software))를 사용하였다 (문헌 [Urwyler S, Mosbacher J, Lingenhoehl K, Heid J, Hofstetter K, Froestl W, Bettler B, Kaupmann K. Mol Pharmacol. 2001, 60:963-71]).
본 발명의 화합물은 전형적으로 하기 표에 요약된 생물학적 활성 (BA)을 갖는다.
GABA 20 μM GABA 1 μM
Cpd 2.5 μM Cpd 25 μM Cpd 2.5 μM Cpd 25 μM
생물학적 활성 (％) 90<BA<165 또는 그 이상 130<BA<220 또는 그 이상 40<BA<80 또는 그 이상 65<BA<140 또는 그 이상
실시예 62의 생물학적 활성 (％) 159 192 77 129

Claims (12)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007091959059-PCT00232
    식 중,
    R1은 알킬, 할로겐알킬, 알콕시, 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐알킬티오, 알킬아미노 또는 할로겐알킬아미노를 나타내고;
    R2는 할로겐, 히드록시 또는 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 치환기(들)는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 바이시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아다만틸, 비치환 또는 치환된 알킬(CO), 비치환 또는 치환된 시클로알킬(CO), 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아랄킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 할로겐, 할로겐알킬, 니트로, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
    R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 알키닐, 트리알킬실릴알키닐 또는 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 치환기(들)는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 알킬(CO), 비치환 또는 치환된 시클로알킬(CO), 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아랄킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 결합, 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일을 나타내고;
    여기서 치환된 아미노기 R2의 아미노 질소 원자는 또한 직접 결합을 통해 또는 카르보닐기를 통해 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 기 R3의 고리 탄소 원자와 연결될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물.
    <화학식 IA>
    Figure 112007091959059-PCT00233
    식 중, R1, R3 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물.
    <화학식 IB>
    Figure 112007091959059-PCT00234
    식 중,
    R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
    R5 및 R6은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, PO3H2, H2NC(O), 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 클로르메틸, 디클로르메틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 이소-프로폭시, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부톡시, 플루오르메톡시, 디플루오르메톡시, 트리플루오르메톡시, 클로르메톡시, 디클로르메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 트리플루오르메톡시카르보닐, C1 - 4메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 트리플루오르메틸티오를 나타낸다.
  4. a: A가 단일 결합을 나타내는 경우에는, 스즈끼(Suzuki)식 커플링 반응으로 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음 생성된 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계; 또는
    b: A가 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일을 나타내는 경우에는, 소노가시라(Sonogashira)식 커플링 반응으로 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킨 다음 생성된 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하고, 임의로는 각각의 경우에 생성 화합물의 환원, 산화 또는 관능화 및/또는 임의로 존재하는 보호기의 분해가 이어질 수 있고, 이렇게 수득가능한 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007091959059-PCT00235
    (식 중, R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, X1은 Br 또는 I를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure 112007091959059-PCT00236
    (식 중, R3은 상기 정의한 바와 같고 A는 단일 결합을 나타냄)
    <화학식 IV>
    Figure 112007091959059-PCT00237
    (식 중, R3은 상기 정의한 바와 같고 A'는 단일 결합 (A가 C2를 나타내는 경우) 또는 화학식 I의 화합물에서의 A보다 짧은 2개의 C 원자인 알칸디일을 나타냄)
  5. 제1항에 있어서, 제약으로서 사용하기 위한, 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화합물.
  6. 전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되는 신경계 장애의 치료를 목적으로 하는 제약 조성물의 제조에 있어서 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  7. 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물을, 제약학적 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 불안증 치료용 의약의 제조에 있어서 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  9. 우울증 치료용 의약의 제조에 있어서 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  10. 정신분열증 치료용 의약의 제조에 있어서 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  11. 치료 유효량의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물을, 전적으로 또는 부분적으로 GABA B에 의해 매개되는 신경계 장애 및 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련있는 장애의 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  12. 하기 화학식 IIA의 화합물.
    <화학식 IIA>
    Figure 112007091959059-PCT00238
    식 중,
    R1 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R2는 할로겐, 히드록시 또는 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 치환기는 수소, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 I 또는 Br을 나타낸다.
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