CN117126176A - 一种噻吩并嘧啶类化合物及其作为多巴胺d2受体别构拮抗剂的应用 - Google Patents
一种噻吩并嘧啶类化合物及其作为多巴胺d2受体别构拮抗剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117126176A CN117126176A CN202311051219.XA CN202311051219A CN117126176A CN 117126176 A CN117126176 A CN 117126176A CN 202311051219 A CN202311051219 A CN 202311051219A CN 117126176 A CN117126176 A CN 117126176A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- nmr
- amine
- allosteric
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- -1 Thienopyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 10
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 37
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 abstract description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 abstract description 10
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 abstract description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008848 allosteric regulation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 8
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- VSRVNHPIXCUMIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC=CC=1N VSRVNHPIXCUMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OJKONCJPCULNOW-DYVFJYSZSA-N 5-chloro-2-fluoro-4-[(1s,2r)-2-(2-methylpyrazol-3-yl)cyclohexyl]oxy-n-pyrimidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CN1N=CC=C1[C@@H]1[C@@H](OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2N=CN=CC=2)Cl)CCCC1 OJKONCJPCULNOW-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- VYNPRPGSCKKCQV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothiophene Chemical compound ClC1=[C]SC=C1 VYNPRPGSCKKCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- KYEFUDJUFUFPDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC=C(C)C=1N KYEFUDJUFUFPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- PZMKGWRBZNOIPQ-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1SC=C2 PZMKGWRBZNOIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYXDNHXAYQNSHE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(CCl)=NC(=O)C2=C1C=CS2 OYXDNHXAYQNSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUNOTAGXSUAZFB-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-ylmethyl)-1h-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C=2C=CSC=2C(=O)N=C1CN1CCOCC1 KUNOTAGXSUAZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDKUAOWCMDNAEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxythieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound COC1=NC=NC2=C1SC=C2 YDKUAOWCMDNAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 2
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- XBIMXRVVZSNNGI-UHFFFAOYSA-N ethanamine;oxolane Chemical compound CCN.C1CCOC1 XBIMXRVVZSNNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- OHPVHZKUXSWMQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=NC=NC2=C1SC=C2 OHPVHZKUXSWMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDNMRVPNRIVPS-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C=3SC=CC=3N=CN=2)=C1 IKDNMRVPNRIVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZGRABYMIRIWAG-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CC1NC1=NC=NC2=C1SC=C2 LZGRABYMIRIWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFJNATCVGMPLDU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)NC1=NC=NC2=C1SC=C2 CFJNATCVGMPLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- COQCBADNBTZWQG-KKGVWULHSA-N (3S,6aR)-5-hexyl-6-phenyl-6a-(1-phenylethenyl)-3-(sulfamoylamino)-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pentalene Chemical compound CCCCCCC1=C(C2=CC=CC=C2)[C@@]2(CC[C@H](NS(N)(=O)=O)C2C1)C(=C)C1=CC=CC=C1 COQCBADNBTZWQG-KKGVWULHSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- GXYWIUDRXPSUGB-UHFFFAOYSA-N n-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=NC=2C=CSC=2C=1NC1=CC=CC=C1 GXYWIUDRXPSUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学领域，具体公开了一种噻吩并嘧啶类化合物及其作为多巴胺D2受体(D2R)别构拮抗剂的应用。本发明的目标化合物包含噻吩[3,2‑d]并嘧啶环骨架，其结构式如式1所示。本发明通过GloSensor cAMP累积实验来测试目标化合物对D2R的功能活性以及阐明新化合物对D2R的别构作用机制。药理结果表明，本发明中的所有目标化合物均能够负向别构调节D2R内源性配体多巴胺的功能活性，即目标化合物均是D2R负向别构调节剂或别构拮抗剂。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种噻吩并嘧啶类化合物及其在作为多巴胺D2受体别构拮抗剂中的应用。
背景技术
G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor,GPCR)也称7次跨膜蛋白，是一类由人类基因组编码的、存在于细胞膜表面的、最大的受体蛋白超家族。GPCR具有7次跨膜的α螺旋结构，通过三个胞外环和三个胞内环相连。其中，N-末端在胞外，C-末端在胞内。
多巴胺(dopamine,DA)作为一种重要的儿茶酚胺类神经递质，经中脑腹侧被盖核区投射到前额叶皮质、海马、纹状体、伏隔核、下丘脑等部位的多巴胺受体(dopaminereceptor)，主要参与情感思维、运动功能以及认知活动等。多巴胺受体属于A家族GPCR中的重要一员，根据其药理学和生物化学特征的不同，可以分为D1样受体(D1-like)和D2样受体(D2-like)两大类：其中前者包括多巴胺D1受体(D1R)和多巴胺D5受体(D5R)，主要和Gs蛋白偶联，受体激活后刺激cAMP的产生；后者包括多巴胺D2受体(D2R)、多巴胺D3受体(D3R)和多巴胺D4受体(D4R)，它们和Gi/o蛋白偶联，受体激活则抑制cAMP的产生。其中，D2R是治疗中枢神经***紊乱(包括帕金森病和精神***症)的重要靶点。
小分子化合物1是近期通过虚拟筛选发现的新型D2R负向别构调节剂NAM(J.Med.Chem.2019,62,174-206.)。该化合物结构中包含了一个噻吩[2,3-d]并嘧啶环骨架，该结构骨架具有不同于已知多巴胺配体的全新结构特征，也是有史以来第一次将噻吩并嘧啶类化合物用于D2R的研究。Fyfe等人首次对化合物1进行了初步构效关系(SAR)研究，发现了一个开环且结构简化的类似物2，其功能活性和协同效应仍与先导化合物1相当(Eur.J.Med.Chem.2019,168,474-490.)。进一步的构效关系研究中发现了一些活性必需基团，但是所得到的所有衍生物活性相较于先导化合物1均没有显著性提高，别构调节功能活性均在微摩尔级别，这和D2R配体的成药活性相差甚远。此外，该课题组对化合物1的结构修饰与改造均保留了核心骨架噻吩[2,3-d]并嘧啶环，未对该骨架进行构效关系研究，这也很可能是所得到的衍生物活性较低的原因。
骨架跃迁(Scaffoldhopping)，也称骨架迁越，是一种分子骨架替换的药物化学方法，也是一种重要的药物设计策略(Drug Discov.Today 2012,17,310-324.)。可用于开发具有更好活性/选择性/理化性质和/或改善药代动力学(ADME)等性质的新化合物，是先导化合物的发现和优化的重要途径之一。骨架跃迁的方法主要包括生物电子等排体，杂环的替换、开环或闭环等(J.Med.Chem.2017,60,1238-1246.)。
发明内容
本发明针对背景技术中提到的小分子化合物1进行开环设计，再利用骨架跃迁将噻吩[2,3-d]并嘧啶环替换为新的噻吩[3,2-d]并嘧啶环，并考察取代基对新化合物活性的影响，进行构效关系研究，以期得到活性提高、选择性较好、靶向D2R的新别构调节剂。
本发明提供的一种噻吩并嘧啶类化合物，其结构如式1所示：
其中：
R1为以下结构的一种：
等烷基或芳基；
R2为以下结构的一种：
等脂肪胺、芳香胺或烷氧基团；
R3为以下结构的一种：
氢基、等脂肪胺、芳香胺或杂环胺。
进一步的，噻吩并嘧啶类化合物，R1为-H或-CH3；
R2为以下基团中的一种：
R3为以下基团中的一种：
更进一步的，噻吩并嘧啶类化合物的结构如下：
本发明还提供了式1.噻吩[3,2-d]并嘧啶环化合物的合成方法，具体的，
式1.噻吩[3,2-d]并嘧啶环化合物的合成路线如下：
噻吩[3,2-d]并嘧啶环化合物(式1)的具体合成步骤如下：
一、单取代噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物的合成方法
具体合成步骤为：
(1)将化合物3溶于溶剂中，加热至170℃，回流搅拌。后处理得到酮类中间体4。其中，化合物3为3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸乙酯或3-氨基噻吩-2-羧酸乙酯，溶剂为甲酰胺，甲酰胺既为溶剂也为反应物，大大过量，反应时间为12h。
(2)将所需的化合物4溶于溶剂中，加入催化剂，缓慢滴加三氯氧磷，加热至120℃，回流搅拌，后处理得到中间体5。其中，溶剂为甲苯，催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应时间为3-5h。中间体4：催化剂：三氯氧磷的摩尔比为1:0.3:4。
(3)将所需的化合物5溶于溶剂中，加入缚酸剂，缓慢加入所需胺，氮气保护条件下加热至50摄氏度，搅拌反应，后处理得到胺类目标化合物6。其中，溶剂为四氢呋喃，缚酸剂为三乙胺，所需胺为各类脂肪胺或芳香胺，反应时间为10h。中间体5:所需胺：缚酸剂的摩尔比为1:1.2:3。
(4)将所需的化合物5溶于除水的溶剂中，冰浴条件下搅拌加入碱拔氢，反应半小时后，撤去冰浴，加入所需醇，常温搅拌，后处理得到醚类目标化合物6。其中，溶剂为1,4-二氧六环，碱为NaH，所需醇为甲醇、异丙醇，第二次反应时间为5h，中间体5：所需醇：NaH的摩尔比为1:1.5:3。
二、双取代噻吩[3,2-d]并嘧啶类化合物的合成方法
具体合成步骤为：
(1)将化合物3溶于溶剂中，缓慢滴加氯乙腈，并通入氯化氢气体，在加热的条件下搅拌反应，生成的沉淀即中间化合物7。其中，化合物3为3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸乙酯或3-氨基噻吩-2-羧酸乙酯，溶剂为1，4-二氧六环，反应温度为50℃，反应时间为6-12h。化合物3：氯乙腈的摩尔比为1:1.2。
(2)将所需的化合物7溶于溶剂中，加入缚酸剂，缓慢加入所需胺，氮气保护条件下加热至50摄氏度，搅拌反应，后处理得到化合物8。其中，溶剂为四氢呋喃，缚酸剂为三乙胺，所需胺为各类脂肪胺或芳香胺，反应时间为10h。中间体7:所需胺：缚酸剂的摩尔比为1:1.2:3。
(3)将所需的化合物8溶于溶剂中，加入催化剂，缓慢滴加三氯氧磷，加热至120℃，回流搅拌，后处理得到中间体9。其中，溶剂为甲苯，催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应时间为3-5h。中间体4：催化剂：三氯氧磷的摩尔比为1:0.3:4。
(4)将所需的化合物9溶于溶剂中，加入缚酸剂，缓慢加入所需胺，氮气保护条件下加热至50摄氏度，搅拌反应，后处理得到目标化合物10。其中，溶剂为四氢呋喃，缚酸剂为三乙胺，所需胺为各类脂肪胺或芳香胺，反应时间为10h。中间体9:所需胺：缚酸剂的摩尔比为1:1.2:3。
本发明通过GloSensor cAMP累积实验来测试目标化合物对D2R的功能活性以及阐明新化合物对D2R的别构作用机制。药理结果表明，本发明中的所有目标化合物均能够负向别构调节D2R内源性配体多巴胺的功能活性，即目标化合物均是D2R负向别构调节剂或别构拮抗剂。
本发明所提供的噻吩并嘧啶类化合物中的一种或多种可作为活性成分与药学上接受的载体制备成药物制剂，更具体的，噻吩并嘧啶类化合物在制备D2R别构拮抗剂中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明的优点：对小分子化合物1进行开环设计，再利用骨架跃迁将噻吩[2,3-d]并嘧啶环替换为全新的噻吩[3,2-d]并嘧啶类骨架，并通过cAMP的累积实验来测试目标化合物对D2R的功能活性。药理结果显示，合成的一系列目标化合物对D2R具有较好的别构调节功能；深入的机制研究表明本发明中的目标化合物均是D2R别构拮抗剂。此外，D2R与中枢神经***疾病密切相关，其中包括帕金森病和精神***症等。目前，临床上治疗帕金森病和精神***症的D2R药物均结合于受体的正构位点，该类药物长期使用会引起明显的副作用，如锥体外系运动功能障碍、体重增加或代谢功能紊乱等。而别构调节剂对受体的调节功能具有一定的饱和极限，不会过度激活或者完全阻断受体的功能，因此能够克服正构配体药物所引起的副作用，从而有望开发出更加安全、有效的中枢神经***药物。
附图说明：
图1为化合物6o别构调节DA的浓度依赖曲线；
图2为化合物6q别构调节DA的浓度依赖曲线。
具体实施方式
现在结合实例对本发明做进一步的说明。
一、单取代噻吩[3,2-d]并嘧啶环胺类化合物的制备：
实施例1
N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6a)的制备
步骤一：将3-氨基噻吩-2-羧酸乙酯(3g，17.54mmol)溶于甲酰胺(45mL)中，加热至170℃，回流搅拌12h，点板检测，反应结束后，冷却至室温，在-20℃的低温箱中搅拌使产物析出，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到中间体化合物噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，2.11g灰白色固体，产率79％。
步骤二：将中中间体化合物4噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2.0g,13.16mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(304μL，3.95mmol)，缓慢滴加三氯氧磷(4.82mL,52.64mmol)，加热至120℃，回流反应12h后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，浓缩柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝10:1]，得到中间化合物4-氯噻吩[3,2-d]嘧啶，1.63g白色固体，产率73％。
步骤三：将中间化合物4-氯噻吩[3,2-d]嘧啶(60mg,0.35mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入盐酸二甲胺(34.25mg，0.42mmol)，缓慢滴加三乙胺(194μL,1.40mmol)，加热至50℃，搅拌反应10h，点板检测，反应结束后，浓缩柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1],得到目标化合物N、N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺，42mg白色固体，产率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.68(d,J＝5.5Hz,1H),7.37(d,J＝5.5Hz,1H),3.39(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.6,158.8,154.4,131.8,125.0,114.7,39.1.
实施例2
N,N-二乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6b)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为二乙胺，产物为白色固体，产率为71％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),3.79(q,J＝7.1Hz,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.3,154.5,131.4,125.0,113.5,43.7,14.0.
实施例3
N-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6c)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为甲胺盐酸盐，产物为白色固体，产率为67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.65(d,J＝5.3Hz,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),5.63(s,1H),3.19(d,J＝4.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.4,158.1,155.1,131.1,125.3,115.4,28.2.
实施例4
N-乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6d)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为乙胺四氢呋喃溶液，产物为白色固体，产率为72％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.65(d,J＝5.3Hz,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),5.37(s,1H),3.71-3.64(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.5,156.3,154.0,129.8,124.2,114.1,35.20,14.0.
实施例5
N-异丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6e)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为异丙胺，产物为白色固体，产率为73％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.65(d,J＝5.3Hz,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),5.37(s,1H),3.71-3.64(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.6,156.7,155.0,130.7,125.4,115.1,43.0,23.0.
实施例6
N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6f)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为环丙胺，产物为白色固体，产率为65％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.38(d,J＝1.3Hz,1H),6.38(s,1H),3.03-2.98(m,1H),2.42(d,J＝1.2Hz,3H),0.97-0.93(m,2H),0.76-0.72(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.7,154.7,133.1,124.9,24.2,9.5.
实施例7
N-环己基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6g)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为环己胺，产物为白色固体，产率为71％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.90(d,J＝5.4Hz,1H),7.25(d,J＝5.4Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),1.98(d,J＝10.9Hz,2H),1.77(d,J＝10.0Hz,2H),1.65(d,J＝10.0Hz,1H),1.43-1.15(m,6H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ159.4,158.0,155.3,133.8,124.7,116.7,51.2,33.8,26.7,26.5.
实施例8
N-(3-溴苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6h)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为间溴苯胺，产物为白色固体，产率为76％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.11-8.10(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.29-7.28(m,2H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ161.0,157.0,154.9,141.7,135.3,131.2,128.0,126.1,124.9,123.1,121.9,117.6.
实施例9
N-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6i)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为苯胺，产物为白色固体，产率为72％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.42-7.38(m,3H),7.24-7.22(m,1H),7.13(s,1H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ160.8,157.5,155.0,139.7,135.1,129.8,126.0,124.7,124.6,117.3,106.2.
实施例10
N-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6j)的制备
其他条件同实施例1，将盐酸二甲胺改为间氨基三氟甲苯，产物为白色固体，产率为74％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,2H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ157.8,155.3,152.6,140.0,138.1,130.8,127.4,122.7,122.3,120.7,117.9.
实施例11
N,N,7-三甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6k)的制备
其他条件同实施例1，将3-氨基噻吩-2-羧酸乙酯改为3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸乙酯，产物为白色固体，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.31(d,J＝1.3Hz,1H),3.37(s,6H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.3,158.8,154.0,133.3,126.8,114.9,39.0,13.2.
实施例12
N,N-二乙基-7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6l)的制备
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为二乙胺，产物为白色固体，产率为72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.29(s,1H),3.75(q,J＝7.1Hz,4H),2.39(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.5,157.5,154.2,133.4,126.2,113.7,43.5,14.1,13.4.
实施例13
N,7-二甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6m)的制备
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为甲胺盐酸盐，产物为白色固体，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.22(s,1H),5.39(s,1H),3.12(d,J＝4.9Hz,3H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.4,158.1,154.7,134.0,125.657,115.5,28.1,13.1.
实施例14
N-乙基-7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6n)的制备
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为乙胺四氢呋喃溶液，产物为白色固体，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.29(s,1H),5.11(s,1H),3.71-3.64(m,2H),2.43(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.6,157.5,154.8,134.2,125.7,115.4,36.2,15.1,13.2.
实施例15
N-异丙基-7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6o)的制备
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为异丙胺，产物为白色固体，产率为70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.31(d,J＝1.3Hz,1H),4.65(s,1H),4.56-4.48(m,1H),2.45(s,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.7,156.9,154.9,134.3,125.5,115.4,43.1,23.2,13.2.
实施例16
N-环丙基-7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6p)的制备
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为环丙胺，产物为白色固体，产率为76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.38(d,J＝1.3Hz,1H),6.38(s,1H),3.03-2.98(m,1H),2.42(d,J＝1.2Hz,3H),0.97-0.93(m,2H),0.76-0.72(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.6,159.4,154.3,133.3,127.9,114.7,24.0,13.0,9.3.
实施例17
N-环己基-7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6q)的制备
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为环己胺，产物为白色固体，产率为74％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.52(s,1H),4.15-4.08(m,1H),2.36(s,3H),2.01(d,J＝9.6Hz,2H),1.80(d,J＝12.5Hz,2H),1.68(d,J＝13.6Hz,1H),1.48-1.16(m,6H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ158.4,158.2,155.1,134.0,128.5,117.0,51.1,33.86,26.7,26.,13.0.
实施例18
N-(3-溴苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6r)的制备
/>
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为间溴苯胺，产物为白色固体，产率为73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.68(s,1H),8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.4,154.9,153.6,141.2,132.7,130.4,129.1,125.6,123.5,121.3,120.0,116.0,12.6.
实施例19
N-苯基-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6s)的制备
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为苯胺，产物为白色固体，产率为69％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.61(s,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.2,155.3,153.8,139.2,132.7,128.7,128.5,123.5,122.,115.7,12.7.
实施例20
7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物6t)的制备
其他条件同实施例11，将盐酸二甲胺改为间氨基三氟苯胺，产物为白色固体，产率为67％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),2.43(s,3H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ160.0,157.1,154.7,141.3,134.3,130.5,129.9,126.2,121.2,119.5,118.1,13.0.
二、单取代噻吩[3,2-d]并嘧啶环醚类化合物的制备：
实施例21
4-甲氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物6u)的制备
前两步同实施例1。
步骤三：将中间化合物4-氯噻吩[3,2-d]嘧啶(60mg,0.35mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，冰浴条件下加入40％含量的NaH(42mg，1.05mmol)，搅拌半小时后撤去冰浴，加入无水甲醇(21.2μL,0.53mmol),室温搅拌5h，点板检测，反应结束后，浓缩柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1],得到目标化合物4-甲氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶，42mg白色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.83(d,J＝5.4Hz,1H),7.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.6,161.9,154.5,134.2,124.6,117.8,54.3.
实施例22
4-异丙氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物6v)的制备
其他条件同实施例21，将甲醇改为异丙醇，产物为白色固体，产率为62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.40(d,J＝5.4Hz,1H),5.60-5.50(d,J＝37.3Hz,1H),1.38(d,J＝6.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.0,162.0,154.5,133.9,124.6,118.2,70.4,22.0.
实施例23
4-甲氧基-7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶(化合物6w)的制备
其他条件同实施例21，将3-氨基噻吩-2-羧酸乙酯改为3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸乙酯，产物为白色固体，产率为73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),4.15(s,3H),2.47(d,J＝1.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.7,161.0,154.2,133.5,129.0,118.1,54.19,13.0.
实施例24
4-异丙氧基-7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶(化合物6x)的制备
其他条件同实施例23，将甲醇改为异丙醇，产物为白色固体，产率为64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),5.64-5.58(m,1H),2.47(d,J＝1.2Hz,3H),1.44(d,J＝6.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.1,161.0,154.2,133.4,128.8,118.5,70.29,22.0,13.0.
三、双取代噻吩[3,2-d]并嘧啶环胺类化合物的制备：
实施例25
2-(吗啉甲基)-N-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物10a)的制备
步骤一：将3-氨基噻吩-2-羧酸乙酯(3g，17.54mmol)溶于1，4-二氧六环(45mL)中，加热至50℃，缓慢加入氯乙腈(1.33mL,21.05mmol)，加料完成后，通入氯化氢气体(20mL),搅拌反应20min，反应结束后，冷却至室温，将产生的沉淀抽滤，用乙酸乙酯洗涤(50mL)，干燥后得到中间体化合物2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，2.74g灰白色固体，产率78％。
步骤二：将2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(500mg,2.50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入吗啉(261μL，3.00mmol)，缓慢滴加三乙胺(194μL,1.40mmol)，加热至50℃，搅拌反应10h，点板检测，反应结束后，浓缩柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1],得到中间化合物2-(吗啉甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，526mg白色固体，产率84％。
步骤三：将中间化合物2-(吗啉甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(500mg,1.99mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(46μL，0.60mmol)，缓慢滴加三氯氧磷(729μL,7.96mmol)，加热至120℃，回流反应12h后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，浓缩柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]，得到中间化合物4-(4-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)吗啉，474mg棕黄色固体，产率88％。
步骤四：将中间化合物4-(4-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)吗啉(80mg,0.30mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入苯胺(33μL，0.36mmol)，缓慢滴加三乙胺(125μL,0.9mmol)，加热至50℃，搅拌反应10h，点板检测，反应结束后，浓缩柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷):V(甲醇)＝20:1],得到目标化合物2-(吗啉甲基)-N-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺，71mg白色固体，产率73％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.45-7.41(m,3H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.52(s,4H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ161.3,157.8,157.0,139.4,136.0,129.9,126.5,125.1,124.9,116.4,65.1,61.4,54.2.
实施例26
N-(3-溴苯基)-2-(吗啉甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物10b)的制备
其他条件同实施例25，将苯胺改为间溴苯胺，产物为白色固体，产率为74％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝5.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝5.4Hz,1H),7.34(d,J＝26.0Hz,2H),4.55(s,2H),3.98(t,J＝4.9Hz,4H),3.55(s,4H).13CNMR(101MHz,CD3OD)δ161.7,157.4,157.0,141.4,136.2,131.4,128.7,126.9,125.2,123.1,122.8,65.1,61.6,54.1.
实施例27
2-(吗啉甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物10c)的制备
其他条件同实施例25，将苯胺改为间氨基三氟甲苯，产物为白色固体，产率为71％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),4.58(s,2H),3.99(t,J＝4.8Hz,4H),3.57(s,4H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ162.6,161.8,157.3,156.9,140.8,136.2,130.8,127.2,125.3,121.9,117.0,65.0,61.6,54.1.
实施例28
N-(3-溴苯基)-2-((二乙基氨基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物10d)的制备
其他条件同实施例26，将吗啉改为二乙胺，产物为白色固体，产率为73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.09(t,J＝1.9Hz,1H),7.87(dt,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),4.42(s,2H),3.27(d,J＝7.3Hz,4H),1.31(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.5,156.3,155.1,140.5,136.0,130.5,126.3,124.4,124.1,121.2,121.0,115.4,54.8,48.0,9.2.
实施例29
N-苯基-2-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物10e)的制备
其他条件同实施例25，将吗啉改为四氢吡咯，产物为白色固体，产率为64％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝5.4Hz,1H),7.69-7.67(m,2H),
7.44-7.38(m,3H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),4.56(s,2H),3.55(s,4H),2.13(s,4H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ161.7,158.2,157.7,139.6,135.7,129.9,126.2,125.0,124.9,116.3,60.0,56.2,24.2.
实施例30
N-苯基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物10f)的制备
其他条件同实施例25，将吗啉改为哌啶，产物为白色固体，产率为69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,1H),6.85(s,2H),6.61(s,3H),6.41(s,1H),4.10(s,4H),3.58(s,2H),1.08(s,4H),0.90(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.7,157.6,157.3,139.5,135.8,129.9,126.3,125.0,125.0,116.4,61.5,55.4,24.3,22.6.
实施例31
7-甲基-2-(吗啉甲基)-N-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物10g)的制备
其他条件同实施例25，将3-氨基噻吩-2-羧酸乙酯改为3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸乙酯，产物为白色固体，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.30(s,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.78(t,J＝4.7Hz,4H),2.70(s,4H),2.43(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.6,160.9,156.2,137.8,133.8,129.1,127.6,125.6,124.0,113.7,67.1,65.1,54.0,13.2.
生物活性测试
GloSensor cAMP的累积实验被用来测试目标化合物对D2R的功能活性以及阐明新化合物的别构作用机制。简要来说，将能稳定表达D2R的HEK 293T细胞接种入6孔板中，每孔种500,000个细胞。第二天，使用FuGene转染试剂(Promega)将GloSensor-22F cAMP质粒转染到HEK 293T D2R细胞中。用CO2独立培养基洗涤转染后的细胞，再和含有2％v/vGloSensor cAMP试剂母液(溶于10％FBS的CO2独立培养基)的平衡液一起孵育。在37℃条件下孵育1h后，检测生物发光信号直到获得稳态的基线信号。接着，向细胞中加入100μM的待测化合物，置于37℃恒温细胞孵育箱孵育30min后，继续加入浓度梯度的DA(最终浓度1nM-10μM)室温孵育5min，再向细胞中加入10μM的Forskolin，用酶标仪读取生物发光的变化。
表1目标化合物的别构拮抗活性与阳性药2活性比较结果统计表
/>
/>
别构拮抗活性筛选
应用GloSensor cAMP累积实验，以不同浓度梯度的DA为空白对照(最终浓度梯度为1nM-10μM)，以化合物2(最终浓度为100μM)为阳性对照，比较目标化合物(最终浓度为100μM)的别构拮抗活性与阳性药2的差异。测试结果表明(表1)本发明中的化合物均对D2R具有不同程度的别构拮抗作用。总体来说，当噻吩环上有甲基取代时别构拮抗活性相对更好一些，其中一些化合物对D2R的别构拮抗活性明显优于阳性药2，如6d，6e，6f，6j，6n，6o，6q，6s，10d；其中化合物6e，6o，6q，6s，10d的活性分别达到了阳性药2的1.28倍，1.39倍，1.15倍，1.14倍，1.38倍。
别构作用机制研究
通过GloSensor cAMP累积实验进一步研究该类化合物能否别构调节D2R内源性配体多巴胺(DA)的功能活性，进一步确认该类化合物是D2R的负向别构调节剂(NAM)。以化合物6o为例(如图1所示)，当化合物6o的浓度达到60μM时，DA的量效曲线呈现出了大幅度的下移并几乎达到量效调节DA功能活性的最大下移下限，这说明化合物6o的IC50值可能小于60μM，具体表现在量效曲线的骤降，再当6o的浓度从60μM增加到120μM时，DA的量效曲线下移程度很微弱。该现象阐释了随着化合物6o浓度的增加，DA的浓度依赖曲线呈现出了有限的下移，表明化合物6o能够有效负向别构调节D2R内源性配体DA的功能活性，此别构调节现象与已报道的D2R别构拮抗调节机制相吻合。化合物6q别构调节DA的浓度依赖曲线(如图2所示)与6o的结果一致，即本发明中的目标化合物均是D2R的负向别构调节剂(NAM)或别构拮抗剂。
Claims (5)
1.一种噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述的噻吩并嘧啶类化合物结构如式1所示：
其中，R1为以下基团中的一种：
R2为以下基团中的一种：
R3为以下基团中的一种：
2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：R1为-H或-CH3；R2为以下基团中的一种：
R3为以下基团中的一种：
3.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述噻吩并嘧啶类化合物的结构如下：
4.一种如权利要求1～3任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物的应用，其特征在于：所述噻吩并嘧啶类化合物中的一种或多种作为活性成分与药学上接受的载体制备成药物制剂。
5.根据权利要求4所述的噻吩并嘧啶类化合物的应用，其特征在于：所述噻吩并嘧啶类化合物在制备多巴胺D2受体别构拮抗剂中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311051219.XA CN117126176A (zh) | 2023-08-21 | 2023-08-21 | 一种噻吩并嘧啶类化合物及其作为多巴胺d2受体别构拮抗剂的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311051219.XA CN117126176A (zh) | 2023-08-21 | 2023-08-21 | 一种噻吩并嘧啶类化合物及其作为多巴胺d2受体别构拮抗剂的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117126176A true CN117126176A (zh) | 2023-11-28 |
Family
ID=88850186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311051219.XA Pending CN117126176A (zh) | 2023-08-21 | 2023-08-21 | 一种噻吩并嘧啶类化合物及其作为多巴胺d2受体别构拮抗剂的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117126176A (zh) |
-
2023
- 2023-08-21 CN CN202311051219.XA patent/CN117126176A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI434846B (zh) | 新穎化合物 | |
| AU2020213282B2 (en) | Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases | |
| CN113372358B (zh) | 噻吩并嘧啶衍生物的制备方法 | |
| EP2844652B1 (en) | Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators | |
| CA2989684A1 (en) | Hpk1 inhibitors and methods of using same | |
| KR20080017382A (ko) | Ｇａｂａ ｂ 매개된 신경계 장애 치료용 피리미딘 유도체 | |
| AU2015276699B2 (en) | Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as PI3K inhibitor | |
| AU2014250836A1 (en) | Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of RAS/RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT/PTEN/mTOR pathways | |
| JP2007517045A (ja) | イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法 | |
| JPWO2002102807A1 (ja) | 新規イソキサゾロピリドン誘導体及びその用途 | |
| AU2021280113B2 (en) | Pyrimidine compound as AXL inhibitor | |
| EP2519519A2 (en) | Substituted naphthalenyl-pyrimidine compounds | |
| CA3210332A1 (en) | Tricyclic-amido-bicyclic prmt5 inhibitors | |
| JP2020530451A (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト | |
| WO2015165352A1 (zh) | 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 | |
| AU2022325367A1 (en) | Sulfonamide derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
| EP3369733B1 (en) | Crystal form of 4h-pyrazolo[1,5- ]benzoimidazole compound, preparation method therefor and intermediate thereof | |
| WO2021180952A9 (en) | Fused pyrimidine compounds as kcc2 modulators | |
| CN103492392B (zh) | 噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其用于治疗心律失常的用途 | |
| CN117126176A (zh) | 一种噻吩并嘧啶类化合物及其作为多巴胺d2受体别构拮抗剂的应用 | |
| EP2188285A1 (en) | Pyrazoloquinoline and pyrazolonaphthyridine derivatives as gaba alpha ligands | |
| EP2188284A2 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds as gaba a modulators | |
| CN1312132C (zh) | 1－苄基四氢异喹啉化合物，制备方法和应用 | |
| CN113979915B (zh) | 一种多巴胺d2受体双位配体型化合物和应用 | |
| CN113582971B (zh) | 一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |