KR20080015080A - 흡입기 캡슐 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특히, 흡입 제제용 포장 형태로 이용되고, 벽으로 둘러싸인 적어도 하나의 공동(cavity)을 포함하는 캡슐에 관계한다. 본 발명은 상기 벽의 적어도 한 부분이 적어도 한가지 유형의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물을 포함한다는 점에서 특성화된다. 이의 우선되는 용도, 흡입기 및 상기 캡슐을 보유하는 이차 포장 수단 역시 개시된다.

캡슐

Description

흡입기 캡슐{INHALATOR CAPSULE}

본 발명은 특히, 제약학적 흡입 제제용 일차 포장(packaging)으로서 캡슐에 관계한다. 본 발명에 따른 캡슐은 이용하기 간편한 분말 흡입기(powder inhaler)의 내부 구성요소다.

폐 흡입되는 의학적 에어로졸 요법제는 다수의 폐 질환의 치료에서 중요한 역할을 수행한다. 활성 물질을 포함하는 액체용 분무기(nebulizer) 이외에, 분말 흡입기는 특히, 분말 형태로 활성 물질 제제의 적용에 이용된다.

분말 흡입기 분야에서, 단일분량(single-dose)과 다중분량(multidose) 장치가 알려져 있다. 단일분량 분말 흡입기에서, 투약(dosing)은 전체적으로 실린더형 캡슐 형태로 달성될 수 있는데, 이는 분말 제제를 포함한다. 분말 제제는 미분화된 형태(대략 1-5 ㎛의 입자 크기 보유)로 활성 물질 및 일반적으로, 하나이상의 부형제를 포함한다. 캡슐은 용기(container)로서 이용되는 경우에, 환자의 호흡에 의해 캡슐로부터 분말이 비말 동반되어 환자에 의해 흡입되는 공중 에어로졸(airborne aerosol)을 형성할 수 있도록, 흡입 행동에 앞서 꿰뚫기(piercing), 분쇄(crushing) 또는 절단(cutting)에 의해 분말 흡입기 내에서 개봉된다. 장치에 따라, 하나이상의 캡슐이 장치 내에 함께 보관되거나, 또는 각 캡슐이 이용 시점에 장치 내로 개별적으로 삽입될 수 있다.

적절하게는, 분말 흡입기에 이용되는 캡슐은 2개 이상의 부분을 포함하고, 바람직하게는, 크기 3을 갖는다. 이런 분말 흡입기는 예로써, EP 1342483에 기술된 바와 같은 HandiHaler® 타입의 흡입기다.

흡입용 분말 제제가 캡슐에 의해 포장되는 방식은 제품 품질 및 흡입에 의한 이용의 적합성(suitability)에 결정적이다. 원칙적으로, 흡입 분말이 캡슐 물질과 직접적으로 접촉하기 때문에, 일차 포장(primary packaging)에 대한 품질 기준이 준수되어야 한다. 선택적으로, 일차 포장은 이용에 앞서 제거되는 이차 외부 보호, 이차 포장(secondary packaging)에 의해 둘러싸일 수 있다. 원칙적으로, 이차 포장은 일차 포장을 완전히 둘러싼다. 이차 포장은 특히, 일차 포장이 수분 또는 다른 외부 인자로부터 무제한의 시간 동안 적절한 보호를 제공하지 못하는 경우에 이용된다. 이러한 이차 포장에는 예로써, 알루미늄 포일로 만들어진 필름과 포일 용기(블리스터 등)가 포함될 수 있다.

이런 경우에, 원칙적으로, 이차 포장이 먼저 제거되고, 이후 밀봉된 캡슐이 분말 흡입기 내에 삽입된다. 이후, 캡슐은 분말 흡입기의 적절한 수단에 의해 개봉된다.

캡슐에 적합한 물질의 선택은 2가지 인자에 의해 결정된다: 한편으로, 상기 물질은 특정의 보호 기능을 수행할 수 있어야 한다. 다른 한편, 이러한 물질은 분말 흡입기 내에서 이용하는데 필요한 형태를 캡슐에 제공하고 상기 캡슐이 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 종류이어야 한다. HandiHaler®의 경우에, 캡슐은 환자가 흡입할 때 발생하는 베르누이 효과(Bernoulli effect)의 결과로써 분말이 방출될 수 있도록 하는 종류이어야 한다.

분말 흡입기용 캡슐은 통상적으로, 경성 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산 등을 포함하지만, 합성 플라스틱, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등으로부터 만들어진 캡슐 역시 알려져 있다.

현재 이용되고 있는 물질은 공기로부터 수분이 양쪽 방향으로 침투하는 단점이 있다. 이런 이유로, 흡입 분말을 안정적으로 유지하는 캡슐의 능력을 개선하는 것이 요구된다. 더 나아가, 젤라틴과 같은 물질은 수분에 민감하고 너무 건조하면 부서진다. 반대로, 습한 환경에서, 이들은 끈적끈적해지는데, 이는 예로써, 흡입기 내에서 캡슐의 효율적인 충전 및/또는 이용을 어렵게 한다. 특히, 캡슐 내에서 분말의 방출을 위한 적당한 또는 안정한 통로(opening)를 만들기가 어렵다. 분말의 상당 부분이 캡슐 벽에 여전히 접착하기 때문에, 흡입이후 치료 효과가 충분하게 나타나지 못한다. 요약하면, 앞서 언급된 플라스틱을 이용한 제품을 비롯한 당분야에 공지된 제품은 기계적 특성과 물리화학적 특성이 충분히 만족스럽지 못하다.

본 발명의 설명

캡슐의 주요 기능 중의 하나는 활성 물질 및 전체 흡입 제제를 생물학적, 화학적 또는 물리적 변화로부터 보호하는 것이다. 물리적 변화에는 특히, 미세 입자의 미리 결정된 용량의 방출을 변경시킬 수 있는 변화가 포함된다. “미세 입자의 용량”은 환자의 폐에 도달할 수 있는 용량을 의미한다. 이는 활성 물질의 미분화 된 입자 서로 간의 상호작용 및 이들 미분화된 입자와 부형제와의 상호작용에 의한 영향을 받는다. 특히, 포장 내에 수분 수준에서 변화의 결과로써, 미세 입자의 용량이 현저하게 감소하는 정도까지 이들 상호작용이 증가할 수 있다. 이런 변화에는 포장 내로 물의 침투 및 이와 동등하게, 포장 내부로부터 물의 제거가 포함된다.

이런 이유로, 포장의 주요 기능은 활성 물질 제제의 물리적 또는 화학적 변화를 예방하거나 이러한 흡입 제제를 안정하게 유지하기 위하여, 포장 내에 공기의 화학적 조성을 일정하게 유지시키는 것이다. 이와 관련하여, 실제 이용 기간, 다시 말하면, 제공된 부가적인 보호 포장(이차 포장)으로부터 캡슐의 이동, 흡입기 내로 삽입, 캡슐의 개봉, 흡입 분말의 흡입 사이의 기간 동안 흡입 제제가 보유해야 하는 단기 안정성(short-term stability)(“이용시 안정성”) 및 장기 안정성(long-term stability), 다시 말하면, 흡입 제제가 개봉되지 않은 보호 포장(이차 포장)에 의해 안정적으로 보호되는 동안 담보되어야 하는 안정성이 구별되어야 한다. 본 발명의 다른 목적은 활성 물질 제제에 대한 향상된 보호를 제공하면서 용이하게 생산되고, 유익한 기계적 특성과 물리화학적 특성을 보유하고, 선행 기술의 단점을 극복할 수 있는 캡슐을 제공하는 것이었다.

이러한 과제는 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물을 포함하는 물질로부터 예로써, HandiHaler®에 이용되는 것들과 같은 캡슐을 제조함으로써 해결되었다.

놀랍게도, 분말 흡입 제제의 보관 방식이 미세 입자의 분포에 긍정적인 영향을 줄 수 있고, 심지어, 방출되는 용량에서 미세 입자의 비율을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 제약학적 제제의 장기 안정성뿐만 아니라 이용시 안정성을 현저하게 연장시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.

이런 이유로, 본 발명은 분말 흡입기와 병용될 수 있고, 결과적으로, 이용하기 간편한 분말 흡입기의 내부 구성요소인 캡슐에 관계한다. 이들 캡슐은 장치 내에 보관되거나, 또는 각 이용 시점에 장치 내로 수동으로 삽입된다.

적절하게는, 이러한 캡슐 및 이의 물질의 한가지 기능은 가스 물질, 특히, 수증기의 그들 내부와 주변 사이에 교환을 지연시키고, 선택적으로 최소화시키는 것이다.

다른 과제는 베르누이 흡입기(Bernoulli-inhaler) 내에 이용될 수 있는 가급적, 크기 3의 캡슐을 제조하는데 적합한 캡슐 물질을 찾는 것이다.

다른 과제는 흡입기로부터 방출에 적합한 총량(total mass)과 기계적 안정성을 보유하는 캡슐을 생산하는 것이다. 이런 경우에, 젤라틴 또는 폴리에틸렌의 밀도가 바람직하다.

본 발명은 특히, 적어도 하나의 공동(cavity)이 벽으로 둘러싸인, 흡입 제제의 포장을 위한 캡슐에 관계하는데, 상기 벽의 적어도 일부분은 적어도 하나의 흡착제(adsorbent)를 함유하는 중합체 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 용기의 형상은 의도된 용도, 예를 들면, 이용되는 분말 흡입기에 좌우된다. 적절하게는, 본 발명에 따른 용기는 2-부분 캡슐이고, 이들 2개의 부분은 서로 엇걸리게 맞춰지고, 따라서 내부 봉입된 공동을 갖는 캡슐이 형성된다. 흡입 제제가 상기 공동에 내포된다. 적절하게는, 본 발명에 따른 캡슐은 둥근 단부를 보유하는 실린더 형상이다. 제약학적 제제는 흡입기 내에서 캡슐이 개봉될 때까지 흡입 행동에 의해 방출될 수 없다. 적절하게는, 캡슐은 이용하기 간편한 흡입기의 내부 구성요소다.

본 명세서에서, “닫힌 공동”은 벽으로 둘러싸인 공동을 지시하는데, 캡슐을 개봉하지 않으면 캡슐에 내포된 분말이 이로부터 벗어날 수 없다.

적절하게는, “흡입 제제”는 제약학적 분말 제제를 지시하는데, 상기 제제는 가급적, 100 ㎛ 이하, 바람직하게는, 1 내지 15 ㎛, 더욱 바람직하게는, 1 내지 5 ㎛의 크기(평균 유체역학적 직경)를 갖는 활성 물질의 용이하게 분무가능한 분말 입자를 함유한다. 이에 더하여, 제약학적 제제는 <500 ㎛, 바람직하게는, <200 ㎛, 특히 바람직하게는, <100 ㎛의 평균 크기를 갖는 용이하게 유동하는 가루 운반체(vehicle), 예를 들면, 락토오스 및 분무 특성을 향상시키기 위한 다른 부형제를 함유할 수 있다.

“이용하기 간편한 흡입기의 내부 구성요소”는 캡슐 또는 요소가 흡입기 내에 존재하고, 이러한 요소가 존재하지 않으면 흡입 목적의 제약학적 제제(흡입 제제)로 흡입기의 충전이 불가능하거나 제공되지 않는다는 것을 의미한다. 이용하기 간편한 상태에서 캡슐은 파괴 없이 또는 흡입기에 대한 손상 없이 제거될 수 없도록 흡입기에 견고하게 연결되거나, 또는 비파괴적으로, 느슨하게 또는 탈착식으로 흡입기에 연결된다.

“이용하기 간편한”은 본 발명에 따른 용기가 흡입기 내에 이미 삽입되어 있음을 의미한다. 이는 공장에서 미리 완성되거나, 또는 캡슐이 환자에 의해 흡입기 내에 삽입된다. 선택적으로, 용기는 흡입기의 구성요소에 의해 기계적으로 개봉되고 및/또는 흡입기 내에서 방출 위치로 수송된다. 이들 두 단계의 순서는 변경될 수 있다.

본 발명에 따른 캡슐 내에 흡입 제제는 선행 기술로부터 공지된 비교되는 캡슐 내에 흡입 제제보다 원치 않는 물질, 특히, 주변 환경으로부터 수분의 침투에 대하여 더욱 효과적으로 보호된다.

본 발명에 따른 캡슐은 흡착제-중합체 조성물을 포함한다, 다시 말하면, 캡슐의 적어도 한 부분이 이런 물질로 구성된다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 캡슐은 흡착성 중합체 조성물, 다시 말하면, 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물을 완전하게 또는 실질적으로 포함한다.

본 명세서에서, 흡착제는 캡슐 내에서(즉, 제약학적 조성물의 주변에서) 원치 않는 화학 성분과 반응하거나 상호작용할 수 있는 성분을 지시하는데, 이러한 성분은 흡착제에 친화성을 보유하고, 흡착제에 의해 거의 유지될 수 있다. 상이한 반응 기전에 기초하긴 하지만, “흡착제(adsorbent)”와 “흡수제(absorbent)"가 본 명세서에서 동의어로 이용된다.

적절하게는, 다소 상이한 방식으로 주변 공기로부터 수분을 흡수하거나 뽑아낼 수 있는 임의의 물질, 또는 주변 공기로부터 다른(원치 않는) 화학 성분을 흡수하거나 뽑아낼 수 있는 임의의 물질이 흡착제로서 이용될 수 있는데, 여기에는 제한 없이, 산소, 이산화탄소, 일산화탄소, 아민, 알데히드, 에폭시드, 알코올이 포함된다.

본 명세서 및 아래의 특허청구범위에서, “흡착제”는 바람직한 구체예에서, “건조제(drying agent)” 또는 “탈수제(dehydrating agent)”와 동의어로 이용될 수도 있다. 적절한 흡착제의 무제한적 실례는 특히, 실리카 겔, 건조 점토 또는 수분이나 물을 흡수하는 점토, 알루미노규산염(aluminosilicate)(가령, 제올라이트 또는 벤토나이트(bentonite)), 분자 체(molecular sieve), 활성화 탄소, 알칼리-토류 산화물, 황산칼슘(calcium sulfate) 또는 이들의 혼합물이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 흡착제는 적어도 하나의 탈수제를 포함한다. 바람직한 탈수제의 무제한적 실례는 실리카겔, 알루미노규산염(가령, 벤토나이트 또는 제올라이트), 분자체 및/또는 황산칼슘이다.

본 발명에 따른 캡슐은 내포된 제약학적 조성물을 비롯하여, 기능성(functionality), 저장 반감기(shelf life) 또는 보관 안정성(storage stability)과 관련하여, 충전된 캡슐의 유용성(usability)을 향상시킨다. 특히, 이들은 제약학적 조성물과 캡슐 물질에 대한 수분이나 다른 유해한 화학 성분의 부정적인 효과 및 증가된 수분에 기인한 캡슐 벽의 점착성(stickiness)을 예방한다.

더 나아가, 놀랍게도, 중합체 조성물 내에서 적어도 하나의 흡착제 또는 탈수제의 존재는 약간 다른 방법, 특히, 예로써 기존 분말 흡입기 내에서 캡슐의 파괴 또는 분열을 예방하는데 이용되는 핀 또는 커터를 이용한 개봉 장치의 수단에 의한 캡슐 벽의 꿰뚫기(piercing), 절단 개봉 또는 개봉을 유리한 방식으로 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 흡착제는 흡착제가 없는 중합체 조성물과 비교하여 중합체 조성물의 기계적 특성에도 영향을 준다. 이는 놀랍게도, 향상된 장벽 특성 및 이와 동시에, 예로써, 핀 또는 절단/개봉 장치의 수단으로 캡슐 벽 내에 공동을 만드는 것을 가능하게 하는 내구력(strength)과 투과성(penetrability)을 보유하는 캡슐을 제공하는 것을 가능하게 하는데, 상기 공동은 가루로 된 제약학적 조성물의 효율적인 방출을 위하여 충분히 크고 안정적이다. 또한, 예상치 않게, 핀 또는 절단/개봉 장치로 캡슐 벽 내에 절단 또는 꿰뚫기에 의한 생성이후에, 하지만 캡슐로부터 분말의 방출이전에 통로(opening)의 부분적인 또는 완전한 재닫힘(reclosing) 문제가 본 발명에 따른 캡슐에 의해 현저하게 감소하거나 완전히 예방될 수 있다. 본 발명이 이러한 가정에 정확하게 한정되지는 않지만, 이러한 긍정적인 효과는 중합체 조성물의 기계적 특성과 물리적 특성에 대한 흡착제의 영향에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명에 따른 캡슐은 캡슐을 개봉하는 다른 유용한 방법으로, 예를 들면, 캡슐의 두 부분을 분리함으로써, 분말 조성물의 안정적인 최적 보호를 이러한 제약학적 조성물의 방출을 위한 향상된 능력과 결합시킨다.

적절하게는, 중합체 조성물 내에 존재하는 흡착제는 미립자 흡착제다. 따라서, 흡착제는 과립 또는 분말 형태일 수 있다. 하지만, 중합성 흡착제 역시 본 발명의 범위 내에서 이용될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따라, 중합체 조성물은 전체 조성물의 중량 백분율(percentage by weight, wt.%)에 기초하여, 적어도 5 wt.%, 바람직하게는, 적어도 10 wt.%, 특히 바람직하게는, 대략 10 내지 50 wt.%의 흡착제를 함유한다. 일반적으로, 벽 두께가 대략 0.4 ㎜ 이상이면, 가급적, 더욱 높은 함량, 예를 들면, 10 내지 80 wt.% 범위의 흡착제가 이용된다. 캡슐 벽이 더욱 얇은 경우에, 대략 0.4 ㎜ 이하인 경우에, 중합체 조성물은 가급적, 50 wt.% 이하의 흡착제를 함유한다. 물론, 예로써, 중합체 조성물 내에 흡착제의 양을 변화시킴으로써, 캡슐 내에 포장된 제약학적 조성물의 수분과 같은 유해한 화학 성분으로부터 보호의 지속 기간과 정도를 조절하는 것이 가능하다. 흡착 능력(adsorption capacity)과 동역학(kinetics) 역시 흡착제의 유형에 기초하여 조절될 수 있다. 더 나아가, 이의 장벽 기능이 예로써, 중합체 조성물의 구성, 다른 첨가제, 중합체의 함량, 캡슐 벽의 두께, 캡슐 벽의 생산에 이용되는 방법을 통하여 조절될 수 있다. 캡슐의 외부와 내부 공기 사이에 교체를 위한 특정 구역 역시 조절될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 이용되는 중합체 조성물(중합체 구조)은 적어도 하나의 열가소성 물질을 함유한다. 이용될 수 있는 열가소성 물질은 일반적으로, 열가소성 특성을 갖는 모든 물질, 예를 들면, 단일 단량체, 2개 이상의 단량체로부터 공중합체, 각각 단일 단량체로부터 2개 이상의 중합체의 혼합물, 2개 이상의 공중합체의 혼합물, 또는 단일 단량체로부터 획득되는 적어도 하나의 중합체와 적어도 하나의 공중합체의 혼합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따라, 이용되는 열가소성 물질은 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌이다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라, 특히, 캡슐 부분의 밀착(welding)(가령, 초음파 밀착)이 요구되는 경우에, 폴리스티렌이 이용될 수 있다. 예로써, 얇은 캡슐 벽이 요구되는 경우에, 폴리아마이드가 바람직하다. 더욱 “부드러운” 특성을 산출하기 위하여, 예로써, 실리콘을 이용하는 것도 가능하다.

단일 단량체로부터 중합체(열가소성 물질)의 무제한적 실례는 폴리스티렌, 폴리올레핀, 특히, 폴리에틸렌과 폴리프로필렌; 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트; 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리에테르술폰, 폴리아마이드, 폴리에스테르; 폴리비닐클로라이드이다. 공중합체의 무제한적 실례는 에틸렌-아크릴레이트; 말레산 무수물 변형된 중합체와 공중합체; 접합 공중합체(graft copolymer)이다. 공중합체 또는 혼합물이 이용되는 경우에, (적어도) 하나의 화학적 단량체 단위를 공통으로 보유하는 단량체 또는 중합체의 조합을 이용하는 것이 바람직하다. 가령, 선형 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA)를 보유하는 열가소성 물질이 이용될 수 있는데, 여기서 각 성분은 단량체 단위로서 에틸렌을 보유한다.

본 발명의 한가지 가능 구체예에 따라, 중합체 조성물은 탄성중합체를 함유하지 않거나 소량 함유한다. 결과적으로, 많은 경우에, 제약학적 조성물의 방출을 위하여 캡슐 벽 내에 만들어진 통로(opening)의 재닫힘(reclosing) 현상이 현저하게 감소될 수 있다. 하지만, 대안적 구체예에 따라, 중합체 조성물은 적어도 하나의 탄성중합체를 함유하는데, 이번에도 역시, 흡착제-함유 중합체 조성물의 특성은 가루로 된 제약학적 조성물의 일차 포장과 방출에 특히 유효하다. 탄성중합체는 예로써, 스티렌-부타디엔 고무(SBR), 스티렌-에틸렌-부타디엔-스티렌 공중합체(SEBS), 부틸 고무, 에틸렌-프로필렌 고무(EPR), 에틸렌-프로필렌-디엔-단량체 고무(EPDM), 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 부타디엔-아클리로니트릴에서 선택될 수 있다.

바람직한 물질은 사출 성형(injection molding) 또는 블로우 성형(blow molding)으로 가공될 수 있는 플라스틱이다. 게다가, 벽에 충전제의 부착을 유발할 수 있는 “금형 이형제(mold release agent)”의 필요 없이 가공될 수 있는 플라스틱이 유익하다. 이는 예로써, 일차 포장에 금형 이형제의 이용을 제한하는 규정 요건을 충족시키기 위하여, 용기의 내부로부터 금형 이형제를 청소해야 할 필요가 없다는 점에서 유익하다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 중합체 조성물은 5 내지 85 wt.%의 적어도 하나의 중합체, 특히, 적어도 하나의 열가소성 물질 및 5 내지 85 wt.%의 적어도 하나의 흡착제를 함유하거나 포함할 수 있다.

열가소성 물질과 흡착제의 상대적 농도는 이용되는 열가소성 물질 및 이용되는 흡착제의 함수로서, 가급적 앞서 언급된 범위 내에서 변할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에 따라, 흡착성 중합체 조성물은 폴리에틸렌, 특히, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 및 대략 20 내지 50 wt.%, 특히, 20 내지 40 wt.%의 적어도 하나의 미립자 흡착제 또는 탈수제를 함유한다.

적절하게는, 흡착제는 각 경우에 max. 2% 체 잔류물(sieve residue)로서 측정하는 경우에, 50 ㎛ 이하, 바람직하게는, 40 ㎛ 이하, 특히 바람직하게는, 25 ㎛ 이하의 최대 입자 크기를 갖는다. 레이저 회절 방법(laser diffraction method)(Malvern, 제조업체의 사용설명서에 따라 대기에서 측정)에 의해 결정되는 평균 입자 크기는 대략 0.5 내지 50 ㎛, 바람직하게는, 0.5 내지 40 ㎛, 특히 바람직하게는, 1 내지 20 ㎛, 더욱 바람직하게는, 1 내지 10 ㎛이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 적어도 일부분에서 캡슐 벽의 두께는 대략 0.05 내지 2 ㎜, 바람직하게는, 대략 0.1 내지 1.1 ㎜, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 0.5 ㎜이다. 원칙적으로, 이런 벽 두께는 본 발명에 따른 캡슐 내에서 활성 물질 제제의 적절한 안정성을 제공하고, 또한 유익한 방출 능력을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

이에 더하여, 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 흡착제의 입자 크기 : 캡슐 벽의 두께의 비율은 0.01 내지 0.2, 특히, 0.02 내지 0.1이 되는 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 이러한 비율이 활성 물질 제제의 특히 유익한 안정성 및 매우 우수한 방출 능력을 제공하기 때문이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 기본 혼합물(base mixture)은 중합체(열가소성 물질)를 가열하여 용융물을 생산하고, 흡착제(완전 소모되지 않은 경우)와 다른 통상적인 첨가제를 추가하고, 이들을 혼합함으로써 적어도 하나의 중합체와 적어도 하나의 흡착제로 통상적으로 제조되고, 이후 상기 혼합물은 과립으로 전환되고 이러한 형태로 보관될 수 있다. 이들 과립은 예로써, 압출 성형(extrusion forming), 특히, 사출 성형에 의한 원하는 구조(캡슐)의 생산에 이용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 적어도 하나의 흡착제는 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물로부터 만들어지는 캡슐 벽 또는 이의 일부분에 균일하게 분배된다. 이러한 구체예에서, 중합체 조성물은 모놀리식(monolithic)으로 간주될 수 있다.

하지만, 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라, 적어도 하나의 흡착제는 캡슐 내부에서보다는 캡슐 벽 또는 중합체 조성물의 표면 부근에서 더욱 높은 농도로 존재한다. 따라서, 이용되는 중합체 조성물은 캡슐 벽의 한 표면 상에 적어도 하나의 이동 구역(migration zone) 및 내부 영역(inner region)을 보유하는데, 상기 이동 구역 내에서 적어도 하나의 흡착제의 최대 농도는 상기 내부 영역 내에서 적어도 하나의 흡착제의 최대 농도보다 적어도 2배 높다. 이는 많은 경우에, 캡슐 벽의 장벽 기능과 관련하여 유익하다. 이런 중합체 구조는 예로써, PCT/FR03/03465 또는 PCT/IB2004/004402에서 기술된다. 이들 공개공보는 본 명세서에서 순전히 참조로서 편입된다.

하지만, 일반적으로, 본 발명의 가능 구체예에 따라, 임의의 다른 흡착성 중합체 조성물, 예를 들면, US 5 432 214, US 5 911 937, US 4 665 050, EP 0 432 438 또는 EP 0 400 460에 기술된 것들 역시 본 발명의 범위 내에서 이용될 수 있다. 이들 특허공보는 본 명세서에서 순전히 참조로서 편입된다.

앞서 언급된 바와 같이, 이용되는 흡착성 중합체 물질은 (통상적인) 유기 또는 무기 첨가제, 예를 들면, 섬유, 안정화제, 염료, 색소, 발포제(expanding agent), 또는 이들의 조합, 또는 플라스틱 가공 분야에 공지된 다른 첨가제를 더욱 함유할 수 있다. 적절하게는, 이들 부가적인 물질의 양은 최소한으로 한정된다. 바람직한 구체예에 따라, 흡착성 중합체 조성물은 적어도 하나의 흡착성 섬유 성분, 특히, 예로써, 폴리아크릴레이트의 초강력 흡착제-섬유를 함유한다. 본 발명의 다른 구체예에 따라, 중합체 조성물에 위킹 섬유(wicking fiber)가 이용되지 않는다.

바람직한 구체예에서, 탈수성 플라스틱은 제약학적 화학물질, 특히, 호흡가능 크기의 입자에 대한 연장된 부착을 보유하지 않고, 따라서 이러한 용기가 흡입기 내에 이용되면 캡슐의 전체 내용물이 방출될 수 있다. 이는 특히, 제약학적 제제의 호흡가능 미세 분획물의 더욱 정확한 투약을 담보한다.

가능한 중합체 조성물 또는 가능한 처리에 관한 추가적인 정보는 앞서 언급된 기존 문헌, 특히, EP-A 0 559 690과 PCT/IB2004/004403에서 확인할 수 있다.

한 구체예에서, 용기는 중합체/흡착제의 가변 조성을 보유하는 영역을 포함할 수 있다. 이는 예로써, 여러 상이한 부분을 포함하는 캡슐의 경우에 적용된다.

일부 구체예에서, 캡슐 벽은 적어도 2개의 층, 내부 층(inner layer) 및 내부 층 위에 적어도 하나의 외부 층(outer layer)을 보유한다. 상기 내부 층은 캡슐 공동의 바로 인접한 벽을 형성하고, 이런 이유로, 흡입 제제와 접촉한다. 이런 경우에, 이들 두 층 중에서 한 층은 흡착제를 함유하는 중합체 조성물을 포함하고, 다른 층은 약학적 중성 물질을 포함할 수 있다. 샌드위치 구조(sandwich structure) 역시 가능한데, 여기서 최외층(outermost layer)은 수분에 대한 일차 장벽을 형성하고, 중간층(middle layer)은 흡착제를 함유하는 중합체 조성물을 포함하고, 내부 층(inner layer)은 약학적 중성 물질을 포함한다. 다른 층 배열도 가능하다. 적합한 약학적 중성 물질은 당업자에게 공지되어 있고, (본 발명에 따라 이용되는 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물 이외에) 예로써, 중합체 조성물 또는 플라스틱, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌을 포함한다.

개별 층의 물질은 내부에서 서로 연결되지 않도록, 또는 내부에서 서로 연결되도록 선택될 수 있다.

다른 구체예에서, 용기의 벽은 흡착제를 함유하는 중합체 조성물로 외부 코팅되고, 연속적인 밀봉 표면을 생성한다. 이러한 이형(variant)은 흡착 층, 특히, 탈수 층을 적용하는 경우에, 공동의 벽이 보유하는 임의의 이음매(join)가 밀봉되는 이점을 갖는다. 이러한 이형은 2-부분 캡슐에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 바람직한 캡슐은 2-부분 캡슐이다. 적절하게는, 이런 캡슐은 서로 엇걸리는 두 부분, 캡슐 몸체(capsule body) 및 캡슐 캡(capsule cap)을 포함하는데, 이들은 제약학적 제제를 수용하는 한정된 크기의 안정적이고 닫힌 공동이 형성되도록 서로 연결될 수 있다. 캡슐의 크기는 예로써, 캡슐에 맞춰진 통상적으로 구입가능한 분말 흡입기 내에서 이용될 수 있을 만큼이다.

특히 바람직한 구체예에서, 캡슐의 캡(cap)과 몸체(body)는 원형 횡단면 및 거의 반구 형상의 닫힌 볼록 단부를 보유하는 실린더 형상이다.

바람직한 구체예에서, 캡슐은 60 내지 80, 바람직하게는, 65 내지 73의 쇼어 굳기(Shore hardness)를 갖는 탈수성 플라스틱을 포함한다.

적절하게는, 상기 캡슐은 세로축(longitudinal axis) 또는 가로축(transverse axis)을 따라, 최대 10 N, 바람직하게는, 최대 15 N의 힘을 견뎌낼 수 있을 만큼 충분히 안정적이다. 이의 이점은 캡슐이 생산, 충전, 포장, 수송 등의 과정 동안 캡슐에 가해지는 스트레스를 더욱 효과적으로 견뎌낼 수 있다는 것이다.

바람직한 구체예에서, 캡슐의 캡과 몸체는 서로 유사한 실린더형이고, 각 경우에 닫힌 단부와 열린 단부를 보유하는 자기 독립식(self-contained) 외피를 포함한다. 이러한 캡과 캡슐은 몸체의 열린 단부가 캡의 열린 단부 내로 엇걸리게 삽입되어 캡이 몸체에 견고하게 연결될 수 있도록 하는 형상과 크기를 갖는다.

특정 구체예에서, 캡과 몸체에는 닫힘 장치(closing device)가 제공되는데, 이들은 캡슐의 일시적인 및/또는 최종적인 닫힘(closure)에 유효하다.

이런 구체예에서, 캡의 내부 표면에 도드라진 도트(dot)가 존재하고, 몸체의 외부 표면에 약간 더 큰 도트-모양 함몰이 존재하는데, 이들은 캡슐의 닫힘 동안, 도드라진 도트가 몸체의 함몰 내로 잠금되도록 정렬된다. 대안으로, 도드라진 도트가 몸체의 외부 표면에 형성되고, 함몰이 캡의 내부 표면에 형성될 수도 있다. 도드라진 도트 또는 함몰은 각 경우에, 외피 주변에 원이나 나선 모양으로 정렬되는 것이 바람직하다. 도드라진 도트와 도트-모양 함몰 대신에, 이들은 캡과 몸체의 외피 주변에 연속 고리를 형성할 수도 있다.

한 구체예에서, 하나이상의 연속적인 원형 돌출(projection)이 캡의 내부 표면 및 몸체의 외부 표면에 형성되는데, 캡슐이 닫힌 상태에서 캡의 돌출은 각 경우에, 몸체의 돌출에 인접한다.

상기 원형 함몰 및/또는 돌출과 관련된 구체예에서, 이들은 연속적이거나 간헐적일 수 있다.

다른 구체예에서, 돌출은 몸체의 외부에서 개방 단부 근처에 형성되고, 홀(hole)은 캡 내에서 개방 단부 근처에 형성되는데, 캡슐의 닫힌 상태에서 몸체의 돌출은 캡 내에서 홀(hole)로 잠금된다. 이런 경우에, 이들 돌출은 캡슐에 대한 손상 없이 임의의 시점에서 캡이 개방될 수 있도록 하는 형태이거나, 또는 대안으로, 일단 닫힌 캡슐이 더 이상 비파괴적으로 개봉될 수 없도록 하는 형태일 수 있다.

다른 구체예에서, 캡과 몸체 사이의 연결 축(connecting axis)에 수직으로 몸체를 회전하는 비드(bead)가 몸체의 외부 상에 형성된다. 이러한 비드는 캡이 몸체에 끼워 맞춰질 때 몸체가 캡에 의하여 밀려 움직이는 것을 예방하는, 캡에 대한 스톱(stop)으로서 기능한다. 몸체의 열린 단부와 비드 사이의 영역은 캡이 끼워 맞춰질 수 있는 몸체의 영역에 해당한다. 비드는 캡이 몸체 상에서 충분히 밀려 움직여 캡과 몸체 사이에 견고한 닫힘이 산출될 수 있도록 하는 방식으로 몸체 상에 배치된다. 이는 비드가 예로써, 몸체의 열린 단부에 직접적으로 배치되지 않는다는 것을 의미한다. 몸체의 열린 단부를 지향하는 비드의 측면은 몸체의 외부 벽에서 “수직 모서리(vertical edge)”로서 위치하고, 따라서, 닫힘 동안 캡이 비드를 초과하여 움직일 수 없다. 몸체의 닫힌 단부를 지향하는 비드의 측면은 거의 직각 모서리 형태이거나, 또는 몸체의 닫힌 단부를 향하여 평형하게 될 수 있다. 거의 직각 모서리를 보유하는 설계는 캡 홀더(cap holder) 내에서 캡의 느슨한 끼워 맞춤의 경우에 유효할 수 있고, 평형하게 되는 비드를 보유하는 이형은 견고한 끼워 맞춤의 경우에 유효할 수 있다. 비드는 연속적이거나 간헐적일 수 있다.

바람직한 구체예에서, 비드는 몸체의 닫힌 단부를 향하여 연속적으로 평형하고, 몸체의 열린 단부를 지향하는 측면은 캡슐 몸체 상에서 수직으로 위치한다. 이렇게 형성된 모서리의 높이는 캡슐이 닫힌 상태에서 이러한 모서리가 캡슐 캡을 초과하여 돌출하지 않도록 하는 정도이고, 따라서, 캡슐 캡에서부터 캡슐 몸체까지 편평한 이행부(transition)가 존재한다.

캡과 몸체의 벽의 두께는 서로 다른 영역에서 상이할 수 있다. 따라서, 원칙적으로, 벽 두께는 벽이 일직선인 구역에서보다 캡이나 몸체의 둥근 구역에서 또는 비드가 형성되는 몸체의 지점에서 더욱 크다. 한 구체예에서, 캡과 몸체의 벽은 0.1 ㎜ 내지 0.5 ㎜의 두께를 갖는다.

다른 구체예에서, 캡슐의 외부에 작은 돌기(pimple)가 형성되고, 또 다른 구체예에서, 캡슐의 세로축에 평행하는 3개 이상의 립(rib)이 존재한다. 이들 정렬의 이점은 캡슐이 손상되거나 개봉되지 않으면서, 예로써, 앞서 언급된 분말 흡입기 내에 이용되는 캡슐 홀더(capsule holder)로부터 이동될 수 있다는 점이다. 이들 립 또는 돌기는 캡슐의 전체 외부 또는 이의 일부분을 커버할 수 있다. 대안으로, 이들은 캡 상에서만, 또는 캡슐이 닫힌 상태에서 외부로부터 가시화되는 몸체 영역 내에서만 형성될 수 있다. 립은 캡슐의 세로축에 평행하고 상개 캡슐 홀더 내에서 수직으로 캡슐을 잠금한다. 캡슐의 원형 횡단면의 경우에, 이들 립은 가급적, 캡슐의 횡단면이 중심축(central axis) 주변에 회전 대칭(rotational symmetry)을 보유하지 않도록 정렬된다. 이런 구체예에서, 립은 캡슐이 닫힌 상태에서 가시화되는 몸체 영역 내에서만 형성될 수 있다. 이런 구체예는 캡슐 홀더 내에서 캡슐의 재밍(jamming)을 예방한다.

비드가 없지만, 캡의 닫힌 상태에서 가시화되는 몸체 일부분에 립이 존재하는 한 구체예에서, 이들 립은 몸체의 개방 단부를 지향하는 립의 단부가 비드의 기능을 수행하도록, 다시 말하면, 캡과 몸체를 서로 끼워 맞추는 경우에 캡에 대한 스톱(stop)으로서 기능하도록 형성된다.

다른 구체예에서, 캡과 몸체의 외피는 원형, 타원형, 삼각형, 사각형, 육각형, 팔각형 또는 다각형 횡단면의 속이 빈 실린더를 나타내는데, 각 경우에 상부가 개방되고 하부가 닫힌다. 닫힌 바닥은 편평하거나 볼록일 수 있다. 각진 구체예는 예로써, 보관 공간을 절약하는 이점을 갖는다.

한 구체예에서, 캡슐의 신장(elongation)(캡슐이 닫힌 상태에서 직경과 관련하여, 몸체의 닫힌 단부에서부터 캡의 닫힌 단부까지의 거리)은 1 초과이고, 다른 구체예에서, 신장은 1에 상당하고, 또 다른 구체예에서, 신장은 1 미만이다. 후자는 몸체가 충전을 위한 더욱 큰 통로(opening)를 보유한다는 이점을 갖는다. 1에 상당하는 신장을 갖는 한 구체예에서, 캡과 몸체는 닫힌 캡슐이 구 형상이 되도록 하는 형태를 보유하는데, 이런 형상은 저장소(reservoir)로부터 캡슐의 흡입기 내로의 자동 적하(automatic loading)에 유리할 수 있다.

충전된 캡슐이 닫힌 상태에서 캡과 몸체 사이에 더욱 우수한 밀봉(seal)을 달성하기 위하여, 캡과 몸체 사이의 이음매(join)가 밀착(welding), 접착(gluing) 또는 결찰(banding)에 의해 밀봉될 수 있고, 따라서 수증기의 침투성이 현저하게 감소한다. 캡과 몸체의 밀착이 선호된다. 대안으로, 전체 캡은 연속적인 보호 필름으로 코팅될 수 있다. 후자는 본 발명에서 선호되는 물질로 만들어질 수 있다. 이런 경우에, 캡슐 자체는 흡착제를 함유하지 않는 물질로 만들어질 수 있다.

다른 바람직한 구체예에서, 갭은 충전제로 밀봉될 수 있다. 갭의 충전에 적합한 충전제는 제약학적으로 허용되는 충전제 물질, 예를 들면, 메타크릴산과 메타크릴레이트에 기초한 중합체의 한 부류인 Eudragit이다. 상기 충전제는 적절한 용제, 바람직하게는, 고도 휘발성 용제에 담긴 용액이나 현탁액으로서 갭 내에 도입될 수 있다.

이런 캡슐은 흡입기, 예를 들면, 상품명 HandiHaler®, Spinhaler®, Rotahaler®, Aerolizer®, Flowcaps®, Turbospin®, AIR DPI®, Orbital®으로 알려진 흡입기 및/또는 DE 33 45 722, EP 0 591 136, DE 43 18 455, WO 91/02558, FR-A-2 146 202, US-A-4 069 819, EP 666085, US3991761, WO 99/45987에 기술된 흡입기에 적합한 본 발명에 따른 유형의 용기이다.

바람직한 발명은 가루로 된 의약 제품과 본 발명에 따른 캡슐, 특히, 둥근 단부를 보유하는 실린더 형상의 2-부분 캡슐의 흡입을 위한 흡입기의 어셈블리(assembly)에 관계하는데, 상기 흡입기는 아래의 부분으로 특성화된다: a) 외피 내에 2개의 마주보는 윈도우(window)를 보유하고 통로의 모서리에서 첫 번째 힌지(hinge) 요소를 보유하는 상향-개방 컵-모양 하부 부분; b) 상기 하부 부분의 통로를 커버하고 두 번째 힌지 요소를 보유하는 플레이트(plate); c) 캡슐을 수용하기 위한 흡입 챔버(inhalation chamber), 이는 하부 부분을 지향하는 플레이트의 측면 상에서 상기 플레이트의 평면에 수직으로 형성되고, 여기에 스프링(spring)에 반하여 움직이는 헤드((head)가 제공되고, 상기 헤드에는 2개의 연마된 바늘이 제공된다; d) 마우스피스(mouthpiece)와 세 번째 힌지 영역을 보유하는 상부 부분; e) 네 번째 힌지 요소를 보유하는 뚜껑(lid), 여기서 상기 하부 부분, 상기 플레이트, 상기 상부 부분, 상기 뚜껑의 힌지 요소는 서로 연결된다.

적절하게는, 흡입기는 HandiHaler® 타입의 흡입기다.

본 발명의 다른 측면은 앞서 기술된 적어도 하나의 캡슐을 포함하는 이차 포장에 관계하는데, 이러한 이차 포장은 바람직하게는, 내습성(moistureproof)이고, 더욱 바람직하게는, 알루미늄 포일(가령, 블리스터)을 적어도 부분적으로 보유한다.

본 발명의 또 다른 측면은 소량의 흡입가능 제약학적 제제의 건조에 관계한다. 따라서, 본 발명에 따른 캡슐은 캡슐 내로 수분의 침입을 예방하거나 지연시켜 흡입가능 제약학적 제제를 건조 상태로 유지할 수 있는 방법을 제공할 수 있을 뿐만 아니라 흡입가능 제약학적 제제가 낮은 잔류 수분(residual moisture)까지 건조될 수 있도록 한다. 최대 50 ㎎, 바람직하게는, 최대 30 ㎎, 특히 바람직하게는, 최대 15 ㎎, 더욱 바람직하게는, 최대 10 ㎎ 양의 제약학적 제제가 특히 바람직하다. 이러한 수분 수준(moisture level)은 예로써, 상기 제제의 최대 5 wt.%를 나타낼 수 있다. 제공된 도면은 크기 3의 캡슐에 관계한다. 이와 같은 적합한 캡슐 크기는 실시예에서 더욱 상세하게 기술된다.

최종적으로, 본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기술된 캡슐의 생산을 위한 본 명세서에 기술된 중합체 조성물(적어도 하나의 흡착제 함유)의 용도에 관계한다.

본 발명은 아래의 도면에 기초하여 더욱 상세하게 설명될 것이다.

도 1에서는 본 발명에 따른 캡슐(1)의 가장 간단한 구체예를 횡단면(cross-section)에서 도시한다. 캡슐(1)은 캡(2)과 몸체(3)를 포함하는데, 이들은 서로 엇걸리게 삽입된다. 캡(2)과 몸체(3)는 동일한 형상이고, 각각 볼록 하부(4)를 보유한다.

도 2a에서는 비드(5)가 캡슐(1)의 몸체(3) 상에 형성된 구체예를 횡단면에서 도시하는데, 상기 비드는 몸체의 닫힌 단부를 향하여 점점 가늘어진다. 몸체의 열린 단부를 지향하는 비드(5)의 측면은 몸체와 거의 직립한다. 이렇게 형성된 모서리는 캡(2)이 엇걸리게 밀어 넣어질 수 있는 몸체 영역을 제한한다.

다른 구체예는 도 2b에 도시된다. 상기 횡단면도에서 캡(2) 또는 몸체(3)의 벽 두께가 전체 영역에서 동일하지 않고 개별 부분 영역에서 변한다는 점에서, 상기 구체예는 도 2a에 도시된 구체예와 상이하다. 이에 더하여, 캡과 몸체의 볼록 하부(4)가 각각, 정점(vertex)에서 오목 표시(concave identification)를 보유한다. 도 2c와 2d에서는 내부 표면(6) 상에 돌출(projection)을 보유하는 캡슐 캡을 도시한다. 도 2e에서는 벽 두께와 관련하여 도 1, 2a, 2b에서 도시된 것과 상이한 캡슐 몸체의 추가 구체예를 도시한다.

도 3에서는 비드(5)가 몸체의 상부와 하부 모두에서, 몸체와 거의 직각으로 존재하는 구체예를 도시한다.

도 4에 도시된 구체예는 도 2a에 도시된 구체예의 추가적인 진전을 나타내는데, 여기서 원형 함몰 또는 돌출(6 또는 7)이 캡슐(1)의 더욱 향상된 밀봉을 위하 여 캡(2) 또는 몸체(3) 내에 형성된다.

도 5에서는 도 4의 횡단면도에 도시된 구체예의 정면도(front view)를 도시한다.

도 6에서는 정면도에서 도트-모양 함몰(8과 9)을 보유하는 본 발명의 다른 이형(variant)을 도시한다.

도 7에서는 몸체(3) 상에서 열린 단부 인근에 형성된 돌출(10) 및 캡(2) 내에서 열린 단부 인근에 형성된 홀(11)을 보유하는 캡슐(1)의 이형을 도시하는데, 여기서 캡슐의 밀봉 동안, 돌출(10)이 홀(11) 내로 잠금된다.

도 8에서는 캡슐(1)의 구체예의 외면도(external view)를 도시하는데, 여기서 립(12)이 몸체(3) 상에 형성된다.

이들 도면에 도시된 캡슐은 한 구체예에서, 본 발명에 따른 물질, 특히, 탈수제(dehydrating agent)를 포함하는 폴리에틸렌으로부터 만들어 질수 있다. 다른 구체예에서, 캡슐은 임의의 중합체로부터 만들어지고, 이후 상기 물질이 여기에 비말로서 뿌려진다. 다른 구체예에서, 캡슐은 금속 포일, 예를 들면, 알루미늄 포일로 단결되거나 적층된다.

크기 3의 캡슐은 아래와 같이 생산하였다:

흡착제-중합체 조성물은 67 wt.% 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 3 wt.% EVA(탄성중합체), 30 wt.% 합성 제올라이트(분자 체 4A, 최대 입자 크기 20 ㎛)를 함유하였다. 먼저, HDPE와 EVA의 예비 혼합물을 수공으로 제조하였다. 이는 2축 압출 기(twin -screw extruder) 내에서 합성 제올라이트와 혼합하였다. 화합물은 과립으로 전환시켰다. 이들 과립은 추가적인 처리가 즉시 진행되지 않는 경우에, 수분을 배제하기 위하여 용접된 알루미늄 백 내에 보관을 위하여 밀봉될 수 있다. 이들 과립은 크기 3의 캡슐로 사출 성형(injection molding)하고, 대략 18의 MFI(melt flow index, 용융 흐름 지수)를 설정하고, 0.6 ㎜ 사출 채널(injection channel)을 이용함으로써 처리하였다. 두 번째 이형에 따라, 흡착성 중합체 조성물은 66 wt.% 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 3 wt.% EVA(탄성중합체), 30 wt.% 합성 제올라이트(분자 체 4A, 최대 입자 크기 20 ㎛) 및 부가적으로 1 wt.% 합성 폴리아크릴레이트 초강력 흡착제 섬유를 함유하였다.

획득된 캡슐은 5.5 ㎎의 물-민감성 제제로 충전하고, 캡슐의 상부와 하부 부분은 서로 밀착시켰다.

이렇게 생산된 캡슐은 40℃ 온도와 75% 상대 습도에서 열린 상태로, 다시 말하면, 부가적인 이차 포장 없이 보관하였다.

다양한 시간이후, 분말 흡입기로 방출에서 입자의 흡입가능 분획(5 ㎛ 이하의 유체역학적 크기를 갖는 입자의 중량 비율)을 측정하였다. 이용되는 분말 흡입기는 HandiHaler® 타입의 장치(WO 94/28958)이고, 흡입가능 분획은 39 ℓ/min의 유속에서 캐스케이드 임팩터(cascade impactor)의 수단으로 측정하였다.

결과로써, 분자 체의 추가 없이 통상적인 물질을 포함하는 캡슐 내에서 이러한 제제의 이용시(in-use) 안정성이 1일에서 적어도 9일로 연장될 수 있는 것으로 밝혀졌다. “이용시 안정성”은 포장(가령, 블리스터)로부터 캡슐의 제거 및 흡입 행동에서 캡슐의 이용 사이의 기간을 의미한다. 이러한 기간 동안, 캡슐은 내포된 활성 물질을 예로써, 수분으로부터 보호하기 위하여 적절한 안정성을 보여야 한다. 이는 다중분량 흡입기의 경우에 특히 중요하다.

적절하게는, 본 발명에 따른 캡슐은 아래의 크기를 갖는다:

a) 캡슐 몸체의 길이: 22.2± 0.46 ㎜; 20.22± 0.46 ㎜; 20.98± 0.46 ㎜; 18.4± 0.46 ㎜; 16.61± 0.46 ㎜; 15.27± 0.46 ㎜; 13.59± 0.46 ㎜; 12.19± 0.46 ㎜; 9.3± 0.46 ㎜.

b) 캡슐 캡의 길이: 12.95± 0.46 ㎜; 11.74± 0.46 ㎜; 11.99± 0.46 ㎜; 10.72± 0.46 ㎜; 9.78± 0.46 ㎜; 8.94± 0.46 ㎜; 8.08± 0.46 ㎜; 7.21± 0.46 ㎜; 6.2± 0.46 ㎜.

c) 캡슐 몸체의 외부 직경: 9.55 ㎜; 8.18 ㎜; 7.36 ㎜; 7.34 ㎜; 6.63 ㎜; 6.07 ㎜; 5.57 ㎜; 5.05 ㎜; 4.68 ㎜.

d) 캡슐 캡의 외부 직경: 9.91 ㎜; 8.53 ㎜; 7.66 ㎜; 7.64 ㎜; 6.91 ㎜; 6.35 ㎜; 5.83 ㎜; 5.32 ㎜; 4.91 ㎜.

e) 닫힌 캡슐의 전체 길이: 26.1± 0.3 ㎜; 23.3± 0.3 ㎜; 24.2± 0.3 ㎜; 21.7± 0.3 ㎜; 19.4± 0.3 ㎜; 18.0± 0.3 ㎜; 15.9± 0.3 ㎜; 14.3± 0.3 ㎜; 11.1± 0.3 ㎜.

f) 캡슐 용적: 1.37 ㎖; 0.95 ㎖; 0.78 ㎖; 0.50 ㎖; 0.37 ㎖; 0.30 ㎖; 0.21 ㎖; 0.13 ㎖.

Claims (29)

1. 적어도 하나의 공동(cavity)이 벽으로 둘러싸인, 흡입 제제의 포장용 캡슐에 있어서, 상기 벽의 적어도 일부분은 적어도 하나의 흡착제(adsorbent)를 함유하는 중합체 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
2. 청구항 1에 있어서, 캡슐은 서로 엇걸리게 삽입될 수 있는 적어도 2개의 실린더형 부분 요소에 의해 형성되고, 상기 캡슐은 이용하기 간편한 분말 흡입기(powder inhaler)의 내부 구성요소인 것을 특징으로 하는 캡슐.
3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 벽의 적어도 일부분은 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물을 일차적으로, 실질적으로 또는 완전하게 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
4. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체 조성물은 적어도 하나의 열가소성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
5. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 열가소성 물질은 적어도 하나의 폴리올레핀, 바람직하게는, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
6. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 흡착제는 50 ㎛ 이하, 바람직하게는, 40 ㎛ 이하, 특히 바람직하게는, 20 ㎛ 이하의 최대 입자 크기를 갖는 입자 형태인 것을 특징으로 하는 캡슐.
7. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 적어도 일부분에서 캡슐 벽의 두께가 대략 0.05 내지 2 ㎜, 바람직하게는, 대략 0.1 내지 1.1 ㎜, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 0.5 ㎜인 것을 특징으로 하는 캡슐.
8. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 흡착제의 입자 크기 : 캡슐 벽의 두께의 비율이 0.01 내지 0.2, 특히, 0.02 내지 0.1인 것을 특징으로 하는 캡슐.
9. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 열가소성 물질은 폴리스티렌, 폴리올레핀, 특히, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌; 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트; 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리에테르술폰, 폴리아마이드, 폴리에스테르; 폴리비닐클로라이드; 스티렌-에틸렌-부타디엔-스티렌 공중합체(SEBS); 부틸 고무; 에틸렌-프로필렌 고무(EPR); 에틸렌-프로필렌-디엔-단량체 고무(EPDM); 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA); 에틸렌-아크릴레이트 또는 부타디엔-아크릴로니트릴; 말레산 무수물 변형된 중합체와 공중합체; 접합 공중합체(graft copolymer)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
10. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 흡착제는 실리카 겔, 제올라이트(zeolite), 건조 점토 또는 수분이나 물을 흡수하는 점토, 알루미노규산염(aluminosilicate)(가령, 제올라이트 또는 벤토나이트(bentonite)), 분자 체(molecular sieve), 활성화 탄소, 알칼리-토류 산화물, 황산칼슘(calcium sulfate), 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
11. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 흡착제는 실리카겔, 알루미노규산염(가령, 벤토나이트), 분자체 및/또는 황산칼슘에서 선택되는 적어도 하나의 탈수제(dehydrating agent)인 것을 특징으로 하는 캡슐.
12. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체 조성물 또는 열가소성 물질은 단일 단량체, 2개 이상의 단량체로부터 공중합체, 각각 단일 단량체로부터 2개 이상의 중합체의 혼합물, 2개 이상의 공중합체의 혼합물, 단일 단량체로부터 적어도 하나의 중합체와 적어도 하나의 공중합체의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
13. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체 조성물 또는 열가소성 물질은 단일 단량체로부터 적어도 하나의 중합체와 적어도 하나의 공중합체, 바람직하게는, 상기 중합체와 공통의 단량체 단위를 보유하는 열가소성 물질의 적어도 하나의 공 중합체의 혼합물, 특히, 2개의 공중합체와 적어도 하나의 공통 단량체 단위의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
14. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 벽은 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물; 상기 캡슐 벽의 적어도 한 표면 상에 적어도 하나의 이동 구역(migration zone); 내부 영역(inner region)을 포함하고, 상기 이동 구역 내에서 흡착제의 최대 농도가 상기 내부 영역 내에서 흡착제의 최대 농도보다 적어도 2배 높은 것을 특징으로 하는 캡슐.
15. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 벽은 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물로부터 균일하게 형성되고, 모놀리식(monolithic) 구조를 나타내는 것을 특징으로 하는 캡슐.
16. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 벽은 2개 이상의 층, 특히, 2개 또는 3개의 층으로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
17. 청구항 16에 있어서, 캡슐 벽은 내부 층(inner layer) 및 내부 층 위에 적어도 하나의 외부 층(outer layer)을 보유하고, 상기 내부 층은 캡슐 공동의 바로 인접한 벽을 형성하고, 이들 두 층 중에서 한 층은 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물을 포함하고, 다른 층은 약학적 중성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
18. 청구항 16에 있어서, 캡슐 벽은 샌드위치 구조(sandwich structure)를 포함하고, 여기서 최외층(outermost layer)은 수분에 대한 장벽을 형성하고, 중간층(middle layer)은 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물을 포함하고, 내부 층(inner layer)은 약학적 중성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
19. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체 조성물은 가소제, 안정화제, 착색제 또는 색소를 더욱 함유하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
20. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 캡슐은 2-부분 캡슐이고, 상기 캡슐은 닫힌 상태에서 둥근 닫힌 단부를 보유하는 실린더 형상이고, 상기 형상은 캡슐 몸체(capsule body)에 의해 형성되고, 상기 몸체는 캡슐 캡(capsule cap) 내로 엇걸리게 삽입되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
21. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 캡슐은 캡슐 몸체와 캡슐 캡을 포함하고, 이들의 벽은 0.1 ㎜ 내지 0.5 ㎜의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 캡슐.
22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 몸체와 캡 사이의 이음매(join)가 밀착(welding)에 의해 밀봉되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
23. 전술한 항중 어느 한 항에 따른 캡슐의 생산을 위한, 적어도 하나의 흡착제를 함유하는 중합체 조성물의 용도.
24. 청구항 1 내지 22중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 캡슐을 포함하는 흡입기.
25. 청구항 1 내지 22중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 캡슐을 포함하는 이차 포장.
26. 최대 50 ㎎, 바람직하게는, 최대 30 ㎎, 특히 바람직하게는, 최대 15 ㎎, 더욱 바람직하게는, 최대 10 ㎎의 양으로 최대 5 wt.%의 잔류 수분(residual moisture)을 보유하는 흡입가능 분말의 미리 계량된 양을 건조시키는 방법에 있어서, 상기 분말을 청구항 1 내지 22중 어느 한 항에 따른 캡슐 내에 보관하는 것을 특징으로 하는 방법.
27. 청구항 26에 있어서, 캡슐은 이차 포장 내에 싸여지는 것을 특징으로 하는 방법.
28. 청구항 27에 있어서, 이차 포장은 내습성(moistureproof)인 것을 특징으로 하는 방법.
29. 청구항 27 또는 28에 있어서, 이차 포장은 적어도 부분적으로 알루미늄 포일을 보유하는 블리스터(blister)인 것을 특징으로 하는 방법.

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