KR20070100295A - 용기 닫힘 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
동결건조 조제용 주입식 분말 제품에 적합한 용기 잠금 전달 시스템이 개시된다. 본 시스템은 저장 안정 분말 제제(formulation)와 용기 잠금 조립체설계을 포함하며, 제제를 표준 충진 마감 장비로 충진하고 동결건조 시켜서 화합물 형성 및 동결건조 공정들을 최적화 시킴으로써 희석제와 접촉 시 쉽게 분해되는 분말을 생산하여 별도의 액상화/혼합/프라이밍 단계를 필요로 하지 않고 상기 동결건조 제품의 직접적인 주입을 용이하게 할 수 있다.
용기 잠금 전달 시스템, 동결건조, 액상화, 차등 전달
Description
본 발명의 분야는 용기 닫힘 전달 시스템으로서 동결건조 조제용 주입식 생산품에 적합하고 분말 및 액체 희석제의 액상화/혼합의 단계가 필요 없이 동결건조 생산품의 직접 주입을 용이하게 하는 용기 닫힘 전달 시스템이다.
유전자 세포 공학 기술의 계속된 발전으로 인해 생체 내에서 다양한 의약적인 작용을 나타내는 것으로 알려진 단백질이 조제약 응용을 위해 대량 생산이 가능해 졌다. 그러나, 단백질 의약품 개발에서 가장 도전적인 과업 중에 하나라 할 수 있는 점은 이러한 단백질의 내재적인 물리 화학적 불안정성, 특히 수용성 투약 형태일 때의 불안정성을 처리하는 것이다. 단백질 의약품 및 기타 유용한 단백질을 이해하고 그 안정성을 극대화하기 위해서 많은 연구가 수행되어 왔는데, 특히 지난 20년 동안 많은 연구가 행해졌다. 이러한 연구는 수용액 상태에서의 단백질을 안정화 시키는 다양한 수단 뿐만 아니라 단백질 접힘(folding) 및 전개(unfolding)/변성(denaturation) 및 단백질의 물리 화학적 불안정성의 메커니즘을 포함한 많은 분야에서 행해지고 있다; 예, Manning et al., Pharm Res., 1989;6:903-918; Arakawa et al., Adv Drug Deliv Rev., 2001;46:307-326; Wang W., Int J Pharm., 1999;185:129-188; Chen T., Drug Dev Ind Pharm., 1992;18;1311-1354, 및 여기서 인용한 참고 문헌 참조.
수용성 투약 형태와 관련된 불안정성의 문제로 인하여, 요망되는 제품 수명을 위한 충분한 안정성을 달성하기 위하여 일반적으로 분말 제제화가 선호된다. 건조 분말을 제조하기 위한 다양한 기법이 의약 및 바이오테크 업계에서 알려져 있으며, 구현 및 실시되고 있다. 이러한 기법에는 동결건조, 살포-건조, 대량 결정화, 진공 건조, 및 발포 건조가 포함된다. 동결건조가 단백질을 포함하는 건조 분말(동결건조체)의 제조에 자주 선호되는 방법이다. 다양한 동결건조 방법이 당업자에게 이미 알려져 있다; 예, Pikal MJ., In: Cleland JL, Langer R. eds. Formulation and Delivery of Proteins and Peptides. Washington, DC; American Chemical Society;1994:120-133;Wang W., Int J Pharm. 2000;203:1-60 및 여기서 인용한 참고 문헌을 참조. 동결건조화 공정은 세 가지 단계로 이루어진다. 즉, 동결, 1차 건조 그리고 2차 건조로 이루어진다. 단백질 제품은 건조 공정 내내 동결 상태를 유지하기 때문에, 동결건조는 여타 다른 기법보다 다음과 같은 탁월한 장점들을 제공한다. 즉, 미세한 열에 민감한 물질의 손상 및 활성 상실의 최소화, 수분 재보충의 신속성 및 완전성, 최종 제품 용기로의 정확하고 청결한 투여를 가능하게 하여 미립자 및 박테리아로 인한 오염 감소, 동결 작업시 보다 더 고농도에서 제품의 액상화 가능, 및 주변 온도에서 상기 제품의 보관 가능 등을 제공한다. 후자는 냉각기, 특히 초-저온 냉각기에 용이하게 접근할 수 없는 지역에서의 병원 제품에 특히 유용할 수 있다.
불행하게도, 고체 투약 형태에서 조차도, 어떤 단백질들은 상대적으로 불 안정하고 이러한 불안정성은 고체 투약 형태를 제조하는데 이용되는 동결건조 방법의 산물 및/또는 실제 고체 투약 제제화 자체내의 내재적인 불안정성일 가능성이 있다. 일례로 어떤 상황에서는 동결건조 공정 과정들은 단백질이 급격한 화학적 물리적 변화를 겪게 할 수 있다. 이러한 공정 과정들은 염 농축, 침전, 결정화, 화학 반응, 전단, pH, 동결건조 후에 남아있는 잔존 수분의 양 등을 포함한다. 이러한 물리 화학적 변화에는 일례로 다음과 같은 이합체 또는 기타 그 이상의 단위 집합체 및 삼차 구조의 전개가 포함된다. 불행하게도, 이러한 변화들은 단백질 활성의 상실을 초래하거나, 또는 약제 속의 상당한 양의 활성 물질이 화학적으로 변화하여 약제에 대한 길항 물질을 실질적으로 포함하거나 악성 부작용을 야기할 수 있는 약효가 떨어진 제품으로 변형될 수 있다. 동결건조 공정의 내재적 단계들로 인하여 단백질에 초래될 수 있는 불안정성에 더하여, 동결건조의 기타 다른 단점들로는 다음과 같은 사항을 포함한다. 즉, 길고 복잡한 공정 시간, 높은 에너지 비용, 및 동결건조 설비의 높은 설치 및 유지 비용 등이 있다. 그 결과, 동결건조법의 사용은 일반적으로 정밀한 열에 민감한 물질과 같은 고부가 가치 물질에 한정된다. 이에 더하여, 동결건조 분말은 전형적으로 케이크 모양을 취하는데, 추가적으로 분쇄 및 제분 과정을 필요로 하며 유체성 분말을 제공하기 위해 체로 거르는 단계들을 선택적으로 필요로 한다. 동결건조 중 및 동결건조 후에 단백질 안정성을 이해하고 최적화하기 위해 그 동안 많은 연구가 수행되었다; 예, Gomez G. et al., Pharm Res. 2001;18:90-97; Strambini GB., Gabellieri E., Biophys J., 1996;70;971-76; Chang BS.et al., J Pharm Sci., 1996; 85: 1325-1330,PiKal MJ., BioPharm, 1990;3:9, Izutsu K.et al., Pharm Res.,1994;11-995, Overcashier DE., J Pharm Sci., 1999;88:688, Schmidt EA. et al., J Pharm Sci., 1999;88:291 및 여기서 인용한 참고 문헌을 참조.
이러한 분말 약제의 비경구 투여를 위해, 약제는 우선 액체 형태로 두어야만 한다. 이런 목적을 위해서, 환자에게 비경구적으로 전달되기 전에 희석제와 혼합하거나 액상으로 만든다. 액상화 과정은 소독된 상태에서 실시하여야 하나, 액상화를 위한 몇 가지 과정에서는 소독된 상태를 유지하는 것이 어렵다. 분말 약제를 액상화 시키는 한 가지 방법은 액체 희석제를 분말 약제를 함유하고 있는 약병에 직접 주입하는 것이다. 이러한 과정은 희석제를 포함하는 주사기와 주사기바늘 및 관통가능한 고무 마개를 포함하는 약병을 사용하여 수행할 수 있다. 투약 방법은 다음과 같다. 1) 상기 바늘로 상기 약병의 고무 마개를 뚫고 상기 주사기의 액체가 상기 약병으로 주입된다; 2) 상기 약병을 흔들어서 상기 분말 약제를 상기 액체로 혼합한다; 3) 상기 액체와 약제가 완전히 혼합된 뒤에는 액상화된 약제의 측정된 양을 상기 주사기로 뽑아 넣는다; 4) 이후 상기 주사기를 상기 약병에서 빼내고 상기 약제를 환자에게 주입한다.
분말 약제를 투약하는 다른 방법은 이중 챔버로 된 주입 카트리지 및/또는 사전 충진된 주사기 시스템의 사용을 포함한다. 상기 이중 챔버형의 주입 카트리지는 공지 및 공연 실시되고 있다. 주입용으로 준비되고 이후 주입이 될 때 상기 카트리지를 붙잡는 용도로 사용되는 다양한 유형의 주입 기구들을 함께 사용한다. 상기 이중 챔버 형의 주입 카트리지는 일반적으로 정면 단이 병목 모양으로 생겼으며 후면 단이 개방된 모양을 지닌 원통형 배럴을 포함한다. 상기 정면 단은 고무 또는 기타 적당한 재료로 된 격막(septum)으로 폐쇄되어 있는데, 상기 격막은 캡슐 수단에 의해 제자리에 결합된다. 이러한 캡슐은 중심이 열려 있는 개구부를 가지는 데, 여기에 상기 격막이 노출되고 중공 바늘로 꿰뚫어 상기 카트리지의 내부와 연결을 이룰 수 있다;예, US Pat. No. 5,435,076 및 여기서 인용한 참고 문헌을 참조.
이중 챔버로 된 사전 충진된 주사기 시스템은 공지 및 공연 실시되고 있다; 예, US Pat. Nos. 5,080, 649; 5,833,653; 6,419,656; 5,817,056; 5,489,266 및 여기서 인용한 참고 문헌을 참조. 이중 챔버형의 사전 충진된 주사기는 일반적으로 제1 챔버에서 동결 건조되는 활성 성분을 포함하고, 반면에 주사기의 제2 챔버에는 외용 직전에 활성 성분과 혼합되는 용매를 포함한다. 이러한 장치에서, 공기 압축에 대항하여 주사기 플런저의 동작을 용이하게 하기 위하여 동결건조 제품을 함유하는 챔버는 전형적으로 큰 헤드 공간을 가지고 몇 가지 추가적인 메커니즘, 예, 플런저의 회전, 플런저의 나사 작용이 필요하다. 그 결과로 액상화된 약제는 우선 주입 전에 많은 양의 공기를 제거하기 위해 프라임 시킬 필요가 있다; 예, 용매와 용질 구성요소(약용성분)을 지니고 있고 거기에 사용자가 주사기를 눌러 주사기의 플런저를 놓으면 상기 용매와 약용성분이 혼합되는 피하 주사기를 설명하는 US. Pat. No. 6,817,987를 참조. 혼합 완료시에, 사용자는 바늘을 끼워 넣고 주입할 수 있도록 주사기의 플런저를 회전시킨다.
분말 약제의 액상화 및 전달에 쓰는 다른 기구들을 아래의 문헌들에서 기술된다; 예, US. Pat Nos. 4,328,802; 4,410,321; 4,411,662; 4,432,755; 4,458,733; 4,898,209; 4,872,867; 3,826,260 및 여기서 인용한 참고 문헌들 참조. 불행하게도, 이 모든 공지 방법들은 주입 전에 동결건조 제품의 완전한 액상화/혼합/프라임(prime) 과정을 거쳐 희석제로 들어가게 하는 것이 필요하며 이러한 액상화 단계는 환자에게 복잡하고, 고되며 지루할 수 있다. 이러한 추가적인 액상화/혼합/프라임 단계의 필요성으로 인해 자동 주입기와 같은 간편한 전달 기구로 동결건조 제품을 주입하는 것이 어렵게 되었다. 반면에, 액체 제제는 그러한 제조를 필요로 하지 않고 사전 충진된 주사기 및/또는 자동 주입기로 전달될 수 있다.
이러한 연구 및 진보들로 인해 기술을 심화시킨 반면에, 덜 복잡하고 더 경제적이고 공정 중에 단백질 불안정을 초래하지 않고, 제품의 원하는 저장 기간을 위해 (상온에서) 안정한 단백질 분말을 생성하는 개선된 저장 안정성 분말 약제 제제화 및 개선된 동결건조 공정들에 대한 필요는 여전히 분명히 존재한다. 또한 분말 약제와 희석제와의 액상화/혼합/프라임 단계를 필요로 하지 않는 분말 약제의 전달을 위한 개선된 방법에 대한 요구가 여전히 분명히 존재한다.
동결건조 조제용 주입식 제품에 적합하고 그러한 분말과 액체 희석제와의 액상화/혼합 단계 없이 상기 동결건조 제품의 직접 주입을 용이하게 하는 용기 닫힘 전달 시스템이 기재된다. 본 발명은 동결건조 분말의 "신속한" 용해를 일으키는 분말을 생산해내는 데 최적화시킨 분말 제제와 동결건조 공정들을 이용하였다. 즉, 분말이 액체 희석제와 접촉하면 쉽게 곧바로 용해된다.
본 발명의 한가지 목적은 동결건조 조제용 주입식 제품에 적합하고, 주입전에 상기 분말과 희석제를 액상화/혼합/프라임 단계의 필요 없이 동결건조 제품의 직접 주입을 실시하기 위해 설계된 새로운 용기 닫힘 조립체를 제공하는 것이다. 본 발명의 용기 닫힘 조립체는 제작 기능 및 최종 사용자 기능으로 기능 하도록 설계된 세가지 운용 구성요소로 구성되어 있다. 즉, 제품 용기 구성요소, 소프트 플러그 구성요소, 그리고 루어 슬립(luer slip)/루어 락 하드 플러그 구성요소가 된다. 상기 용기 닫힘 조립체는 프라이밍(priming)의 필요를 회피하기 위해 최소 헤드 공간을 가지도록 구체적으로 설계된다. 상기 제품 용기 구성요소는 액체가 동결건조 되게 구체적으로 설계되고 플런저 조립체를 지탱할 수 있게 하였다. 상기 소프트 플러그 구성요소 및 하드 플러그 구성요소는 서로 맞물려서 상기 제품 용기 속으로 삽입될 수 있도록 플런저 조립체를 형성하기 위해 구체적으로 설계되었다. 상기 동결건조 공정을 완료시에 상기 조립체는 압축되어 분말 조제용 제품의 상단에 직접 지지된다, 즉, 분말과 플런저 조립체 사이가 밀착되어 공기가 들어갈 공간이 없고, 상기 플런저 조립체가 일 방향 밸브 역할을 하여 액체의 흐름을 상기 용기 닫힘 조립체 속으로 인도한다, 즉, 액체를 분말과 접하게 하여 신속히 액상화가 일어나게 한다. 중요한 점은, 용기 닫힘 조립체는 산업 표준이나 기존 충진시스템(filling system)을 이용하거나 그에 용이하게 적응할 수 있도록 설계되어 좀 더 경제적인 대안을 제공한다는 것이다. 독특한 조립체 설계로 인하여 상기 용기 닫힘 조립체는 최종 사용자가 분말과 액체 희석제의 액상화/혼합/프라임 단계를 필요로 하지 않고 동결건조 제품의 직접 주입을 용이하게 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조 분말 제품을 함유하는 용기 닫힘 조립체의 제조를 위한 개선된 공정이다. 이러한 개선된 공정은 이하의 단계들을 포함한다: 1) 산업 표준 약병(vial) 제작 충진 라인(filling line)을 이용하여 상기 제품 용기가 표준 정규 약병과 유사한 방법으로 장비에 장착된다; 2) 상기 제품 용기가 액체 활성 성분으로 충진된다; 3) 하드 플러그 부분이 소프트 플러그 부분으로 손쉽게 삽입되어 플런저 조립체를 생기게 한다; 4) 상기 플런저 조립체는 제품 용기의 상단에 "열림" 위치로 하강하여, 표준 정규 약병에 동결건조 마개(stopper)가 장착되는 것과 같은 방법으로 상기 제품 용기를 밀봉한다; 5) 그런 다음 상기 완전한 용기 닫힘 조립체를 상기 동결건조기에 장착한다; 6) 동결건조시에 증기가 상기 플런저 조립체 내의 개구부들을 통해 빠져 나가도록 한다; 그리고 7) 동결건조가 완료시에 상기 동결건조기 선반(shelve)들을 수직으로 압축하면 상기 플런저 조립체를 상기 제품 용기로 밀봉시켜서 활성 성분이 소독된 상태를 유지한 채 밀봉된 용기 닫힘 조립체를 생기게 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 용기 닫힘 시스템을 사용하여 동결건조 조제용 분말 제품의 투약을 위한 개선된 방법이다. 이러한 개선된 투약 방법은 이하의 단계들을 포함한다: 1) 최소 헤드 공간을 가진 상기 동결건조 분말 제품을 포함한 상기 밀봉된 용기 닫힘 조립체는 희석제를 포함하는 루어 잠금 또는 루어-슬립 주사기 중 하나에 마찰 맞춤(friction fit)을 통하여 한쪽 단에 부착된다; 2) 상기 용기 닫힘 조립체의 병목(neck) 부위의 말단에 있는 떼어낼 수 있는 저부(base)에 접선력(tangential force)을 가하여, 상기 저부를 떼어내고 표준형 바늘을 끼워넣기 위해 팁(tip)을 노출시킨다; 3) 표준형 바늘은 용기 닫힘 조립체의 상기 노출된 팁에 부착된다; 4) 그러고 나서 상기 바늘을 상기 주입 지점에 삽입하여 정상적인 주입을 개시한다; 5) 상기 주사기 플런저에 힘을 가하는데 그 위에서 상기 주사기 내의 희석제가 상기 용기 닫힘 조립체를 통해 힘을 받고, 상기 동결건조 분말과 접촉하여 신속히 분말을 액상화시켜 상기 액화된 제품 혼합물을 주입 사이트에 유입하게 하여 주입을 완료한다. 중요한 점은 최종 사용자가 상기 분말과 액체의 액상화/혼합/프라임 단계를 필요로 하지 않는다는 것이다.
도 1은 본 발명의 용기 닫힘 조립체의 제품 용기 구성요소의 단면도이다.
도 2는 본 발명의 용기 닫힘 조립체의 소프트 플러그 부분의 등축도(isometric view)이다.
도 3은 본 발명의 용기 닫힘 조립체의 소프트 플러그 부분의 단면도이다.
도 4는 본 발명의 용기 닫힘 조립체의 하드 플러그 부분의 단면도이다.
도 5는 상기 용기 닫힘 조립체의 한 실시예의 단면도이며, 상기 조립체 상에 플런저 조립체는 소프트 플러그 부분 및 하드 플러그 부분으로 구성되고, 이 두 부분이 액체 활성 성분으로 상기 제품 용기를 채우고 난 이후 및 동결건조 기구 내에서 용기 닫힘 조립체의 설치 전에 상기 제품 용기 위에 설치된다, 즉, 상기 플런저 조립체는 제품 용기의 "열림" 위치에 설치된다.
도 6은 동결건조 사이클(cycle)을 완료시에 상기 용기 닫힘 조립체 상에 액체 활성 성분이 건조 분말로 형성되고 상기 플런저 조립체를 상기 동결건조기 선반들이 압축되어 밀봉된 용기 닫힘 조립체를 생기게 하는 상기 용기 닫힘 조립체의 한 실시예의 단면 부분이다.
도 7은 사전 충진된 주사기 및 바늘이 있는 본 발명의 밀봉된 용기 닫힘 조립체의 의도된 사용이다. 도 7에서는 상기 조립체의 병목 부분에 부착된 상기 저부가 파열되어(broken off) 바늘의 부착을 가능하게 한다.
도 8은 분말 제제화, 동결건조 공정 및 본 발명의 용기 닫힘 조립체를 이용하여 분말 약제의 투약과 관련된 차등 전달 (gradient delivery) 주입 프로파일을 그린 그래프이다. 단백질 용액을 누적 주입 체적에 대하여 플롯 하였다.
도 9는 주입 전에 분말 약과 희석제로 액상화/혼합 단계를 필요로 하는 종래 기술 장치들을 사용하여 분말 약의 투약과 관련된 대표적인 주입 프로파일을 그린 그래프이다.
당업자에게 자명하듯이, 이전의 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 특정 실시예들을 기술하였고, 이는 단지 대표적인 것이며 본 발명의 실제적인 범위를 묘사하지 않는다. 본 발명을 상세히 기술하기 전에, 본 발명은 기술된 특정 측면과 실시예들이 변할 수 있기 때문에, 이러한 측면과 실시예들에만 한정되지 않음을 유념해야 한다. 또한 여기서 사용한 용어는 특정 실시예들을 기술하기 위해 사용되며, 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아님을 유념해야 한다.
이제 도면들을 좀 더 자세히 참조하면, 도 1은 기술하고자 하는 용기 닫힘 조립체(600)의 제품 용기(100) (이하, 구성요소 C라 칭함)를 도시한다. 상기 제품 용기(100)는 그 수직축이 축 A로 기술되는데, 적절한 플라스틱 재료로 만들었고, 모양이 원통형이고, 한 쪽 단에는 개구부(opening)를 가지고, 다른 쪽 단에는 분리할 수 있는 베이스(detachable base)(110)를 지닌 배출 포트(ejection port)를 가진다. 상기 제품 용기(100) 벽의 원형 반지름은 액체 활성 성분(200)의 보유 부피가 충분한 공간을 만들어 낸다. 축 A를 따라 아래로 내려가면서 상기 용기의 반지름은 감소하여 상기 제품 용기의 병목 부분(120)을 형성하게 된다. 이러한 병목 부분의 외부 표면 면적은 반지름이 충분히 커서 표준형 루어 슬립이나 루어 잠금 주사기 바늘 부착의 마찰 맞춤(friction fit)을 가능하게 한다. 병목 부분(120)의 상기 단에는 브레이크 또는 스코어링 지점이 형성되어 있어서 상기 베이스(110)가 회전력을 받으면 본 지점(130)에서 상기 베이스가 떨어져 나가게 된다. 상기 베이스(110)는 원형이며 손으로 쥐어서 회전시킬 수 있도록 설계되어 있고 축 A를 따라 힘이 수직 외의 다른 방식으로 가해지는 경우 제거된다. 상기 플런저 조립체(500)의 완전한 삽입하에서 상기 플런저 조립체(500)가 떨어져 나가지 못하도록 잠금 리지(140)가 상기 제품 용기(100)의 측벽에 통합된다.
도 2 및 3은 상기 서술한 용기 닫힘 조립체(600)의 소프트 플러그 부분(300) (이하, 구성요소 B라고 칭함)을 도시한다. 이러한 소프트 플러그 부분(300)은 적당한 밀봉 특성을 줄 수 있는 적절한 물질로 제작하도록 파악된다. 상기 소프트 플러그 부분(300)은 중공 내부를 가지고 있고 상기 하드 플러그 부분(400)을 수용하여 상기 용기 닫힘 조립체(600)를 위한 플런저 조립체(500)를 생성하도록 제작된다. 도 2에서는, 동결건조 공정 도중에 증기가 빠져나갈 수 있도록 배기공(310)들을 도시 하였다. 도 3에서는, 밀봉 리지(320)들을 도시하였는데, 이는 상기 제품 용기의 내부 벽에 대해 상기 소프트 플러그 부분을 밀봉하는 역할을 한다. 또한 도 3에 도시된 콘 모양의 밀봉 마운드(330)는 제작 도중에 활성 성분을 밀봉하는 역할을 하고, 밀봉된 용기 닫힘 조립체(600)에서 하드 플러그 부분(400)의 함몰부(depression, 430)와 짝을 이루는 때에 환자가 사용하는 동안에 일 방향 밸브를 형성하는 수컷 부분이 된다.
도 4는 상기 용기 닫힘 조립체(600)의 루어 슬립/루어 잠금 하드 플러그 부분(또한 여기서는 구성요소 A라고 칭함)을 도시한다. 이러한 하드 플러그 부분(400)은 그 수직축을 축 A로 표기하였는데, 적절한 플라스틱 재료로 제작하도록 파악된다. 도 4는 암컷 루어 슬립 맞춤 공동부(female lure slip fitting cavity, 410)를 도시하였는데, 여기에 표준형 루어 슬립 주사기를 마찰적으로 부착할 수 있다. 또한, 도 4에는 원형 공동부(420)를 도시하였는데(축 A를 따라 아래로 본 경우) 대부분의 기존 루어 잠금 주사기 상에 발견되는 전형적인 루어 잠금 맞춤을 수용할 수 있다. 또한 도 4에서는 함몰부(430)와 상기 밀봉된 용기 닫힘 조립체(600)의 소프트 플러그 부분(300)의 콘 모양의 밀봉 마운드(330)와 짝을 이루는 암컷 부분(female portion)을 도시하였는데, 환자에게 사용 도중에는 일 방향 밸브를 형성한다.
도 5는 상기 용기 닫힘 조립체(600)의 실시예의 단면도를 보여주는 것으로, 제품 용기(100)를 액체 활성 성분(200)으로 채운 후 동결건조 장치 내에 상기 용기 닫힘 조립체를 배치하기 전에, 소프트 플러그 부분(300)과 하드 플러그 부 분(400)으로 구성된 플런저 조립체(500)가 상기 제품 용기(100) 상에 설치된다, 즉, 플런저 조립체(500)는 상기 제품 용기(100)에서 "열림" 위치에서 설치된다.
도 6은 동결건조 사이클이 완료 시에 상기 용기 닫힘 조립체(600)의 일 실시예의 단면도를 보여주는 것으로, 액체 활성 성분이 건조 분말로 형성되었고 상기 플런저 조립체(500)는 상기 동결건조 선반에 의해 압축되어 밀봉된 용기 닫힘 조립체(600)를 생성하였다.
도 7은 사전 충진된 주사기(700) 및 바늘(800)로 본 발명의 밀봉된 용기 닫힘 조립체(600)의 의도된 사용을 보여준다. 도 7에서, 상기 조립체(600)의 병목부분(120)에 부착된 베이스(110)가 떨어져 나가 바늘(800)의 부착이 가능하게 된다.
제약품의 저장 안정성 분말 형성은 본 발명의 용기 닫힘 조립체에의 사용 목적으로 고려되었다. 중요한 점은 본 발명의 분말 제제를 최적화시켜서 동결건조 분말의 "신속한" 용해가 일어날 수 있는 분말을 생산해 낸다는 것이다, 즉, 분말을 액체 희석제와 접촉시켰을 때 쉽게 즉시 용해된다는 것이다. 본 발명의 동결건조 분말은 활성 성분, 예를 들어, 단백질 및 안정제를 포함한다. 안정제를 동결건조 제제에 첨가함으로써 활성 성분의 안정성을 향상시킨다. 예를 들어 계면활성제, 당분, 고분자, 산화방지제, 아미노산 같은 안정제를 첨가하여 동결 공정 도중에 활성 성분을 안정화시킬 수 있고; 탈수 공정 도중에 물의 수소 결합을 대체할 수 있는 첨가제, 예로 설탕, 트레할로스(trehalose), 젖당, 단백질 또는 기타 당분들을 첨가하여 그들 본래 성질을 유지하면서 조제약들을 안정화시킬 수 있다.
표면적을 넓게 유지하기 위해서는 분말 제제는 결정질 매트릭스들(예를 들어, 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 등)을 형성할 수 있는 팽화제(bulking agent)를 더 포함할 수 있다. 이와는 다르게, 당분 및 고분자와 같은 기타 유리 팽화제, 예를 들어, 설탕, 트레할로스, 젖당, 단백질, 덱스트란 및 그 유도체들, 사이클로덱스트란, 카복시메틸 셀룰로스, PVA, PVC, 전분 및 기타 유도체들을 상기 제제에 첨가할 수 있다.
상기 분말 제제에는 계면활성제 및 완충제를 더 포함할 수 있다. 그런 계면활성제는 폴리소베이트 80(또는 트윈 80), 폴리소베이트 20(또는 트윈 20) 또는 플루로닉계열 물질들(pluronics)을 포함한다. 그러한 완충제로는 예를 들어, 인산염, 히스티딘(histidine), 이미다졸(imidazole), 구연산염(citrate), 아세트산염(acetate), 호박산염(succinate), 글루탐산염(glutamate) 및 글리신을 첨가하여 원하는 pH를 유지할 수 있다.
주입 도중에 용해에 필요한 질량을 줄이기 위해서, 상기 분말 형성에는 대부분 활성 성분으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 단백질 또는 펩티드 제품들은 단백질 또는 펩티드의 최종 고체 함유량이 95%이고 안정제가 5%인 상태로 동결건조 될 수 있다.
사용 목적으로 심사숙고되는 제약품들(활성 성분들)은 작은 분자들, 백신들, 살아 있거나 약화된 세포들, 올리고뉴클레오타이드, DNA, 펩티드들 및 재조합 또는 자연 발생 단백질들을 포함하는데, 이들은 인체 또는 동물에 예방용, 치료용 또는 진단용으로 사용할 수 있는 물질이다. 상기 활성 물질은 자연산, 합성, 반합 성 또는 그 유도체들일 수 있다. 게다가, 본 발명의 활성 성분들은 인지 가능할 수 있다. 다양한 범위의 활성 성분을 숙고하였다. 여기에는 호르몬, 사이토카인(cytokines), 조혈 인자, 성장 인자, 비만방지(antiobesity) 인자, 영양 인자, 항 염증 인자 및 효소를 포함 하지만 여기에 국한되지는 않는다. 당업자는 용이하게 본 발명의 분말 제제에 원하는 활성 성분을 개조할 수 있다.
활성 성분에는 인슐린, 가스트린, 황체 자극 호르몬(prolactin), 부신 피질 자극 호르몬(ACTH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 황체 형성 호르몬(LH), 여포 자극 호르몬(FSH), 인간 난막 성선 자극 호르몬(HCG), 모틸린(motilin), 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터류킨(IL-1 내지 IL-12), 인터류킨-1 수용 길항제(IL-1ra), 종양 괴사 인자(TNF), 종양 괴사 인자-결합 단백질(TNF-bp), 에리트로포이에틴(EPO), 과립성 백혈구-군체 자극 인자(G-CSF), 줄기 세포 인자(SCF), 렙틴(OB 단백질), 뇌-유도 향신경성 인자(BDNF), 글리아 세포-유도 향신경성 인자(GDNF), 향신경성 인자 3(NT3), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 향신경성 성장 인자(NGF), 오스테오프로테게린과 같은 뼈 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 매크로파지 군체 자극 인자(M-CSF), 과립성 백혈구 매크로파지 군체 자극 인자(GM-CSF), 거핵구 성장 발생인자(MGDF), 피부각질세포 성장인자(KGF), 혈소판형성소(thrombopoietin), 혈소판-유도 성장 인자(PGDF), 신규한 에리트로포이에틴 자극 단백질(NESP), 골 형성 단백질(BMP), 과산화 불균등화효소(superoxide dismutase, SOD), 조직 플라스미노겐 활성화 물질(tissue plasminogen activator), 우로키나아제(urokinase), 스트렙토키나아제 및 칼리크레인(streptokinase and kallikrein)이 포함될 수 있지만 여기에 국한되는 것은 아니다. 여기서 사용한 단백질이라는 용어는 펩타이드들, 폴리펩타이드들, 그 총량 분자들(consensus molecules), 유사체들(analogs), 유도체들 또는 그 조합들(derivatives or combinations thereof)을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 동결건조 제제는 단백질 약제 물질, 인터류킨-1 수용 길항제(IL-1ra) 및 표준 부형제들(standard excipients), 글리신, 설탕 및 폴리소베이트 20을 포함한다.
상기 용기 닫힘 조립체 내에 함유된 분말과 함께 사용되는 희석제는 또한 최상의 안정성 및 환자 적합성을 위해 맞춤 생산할 수 있다. 사용 목적으로 고려되는 희석제로는 상업적으로 이용가능한 주입용 물(WFI), 주입용 정균성 물(BWFI), 인산염 완충 식염수(PBS) 등이 포함된다. 맞춤 생산용으로 개발한 희석제로는 예를 들어, 초산염, 인산염, 히스티딘, 구연산염, 호박산염, 글루탐산염 및 글리신 같은 완충제(buffering agent); 계면활성제들; 안정제들; 염화 나트륨 같은 삼투 조절제들; 금속 이온들; 리도카인 또는 벤질 알코올 같은 국소 마취제 및 배출 조절을 위한 히드로겔(hydrogel) 등을 더 포함할 수 있다.
상기 제품 용기의 제작을 위해 사용목적으로 숙고되는 물질 및 본 발명의 하드 플러그 부분은 예를 들어, 폴리카보네이트, 폴리스타이렌, 테플론 등을 포함한다. 그러한 물질들은 당업자에게 공지되었으며 입수가 용이하다.
본 발명의 소프트 플러그 부분의 제작을 위해 사용목적으로 숙고되는 물질로는 고무 또는 적당한 밀봉 특성을 줄 수 있는 약학적으로 허용되는 물질을 포함 한다. 그러한 물질들은 당업자에게 공지되었으며 입수가 용이하다.
본 발명의 용기 닫힘 조립체는 크키가 다양할 수 있고 어떠한 표준형 사전 충진된 주사기 및 표준형 바늘로 쉽게 개조가 가능하고 함께 기능이 가능하다는 것을 알게 된다. 그러한 주사기와 바늘들은 당업자에게 공지되었으며 입수가 용이하다. 일반적으로 용기의 물리적 크기는 대략 15㎜ х 15㎜ х 15㎜ 정도이고 상기 용기는 동결건조되는 액체 제약품의 최대 1.5㎖까지 채울 수 있는 준비가 되어 있어야 한다.
동결건조 분말 제품을 담고 있는 용기 닫힘 조립체의 제작을 위한 개선된 공정에서, 1) 상기 빈 제품 용기를 통상의 약병과 유사한 방식으로 산업 표준 약병 제작 충진 라인으로 로딩한다; 2) 상기 제품 용기는 제약품을 포함한 최적화된 액체 제제로 충진된다; 3) 상기 하드 플러그 구성요소를 소프트 플러그 구성요소에 손쉽게 삽입시켜 플런저 조립체를 생성한다; 4) 상기 플런저 조립체는 제품 용기 상에서 "열림"위치로 내려가게 되어 동결건조 마개가 산업 표준 약병에 장착되어 용기 닫힘 조립체를 생기게 하는 것과 같은 방법으로 제품 용기를 밀봉하게 된다; 5) 그러고 나서 상기 용기 닫힘 조립체를 동결건조기에 장착하여 동결건조 공정을 거치게 한다; 6) 동결건조 도중에, 증기가 상기 플런저 조립체 내에 나 있는 개구부들을 통해서 빠져나간다; 7) 동결건조가 완료시에 상기 동결건조 선반의 수직 압축으로 인하여 상기 플런저 조립체를 상기 제품 용기 속으로 밀봉시켜 헤드 공간이 최소화 된 밀봉된 용기 닫힘 조립체를 생성하고 상기 제약품의 소독된 상태를 유지한다. 중요한 점은 이러한 공정에서 상기 플런저 조립체는 조제용 분말 상부에 직 접 두어 상기 분말과 상기 플런저 조립체 사이에 빈 공간이 없도록 압축된다는 것이다(도 6 참조). 이러한 설계 개념은 분말과 희석제의 별도의 액상화/혼합/프라임 단계를 거칠 필요 없이 상기 동결건조 분말의 직접 주입을 용이하게 한다. 이에 더하여, 상기 본 발명의 밀봉된 용기 닫힘 조립체는 조제용 분말 제품의 소독된 상태를 유지할 수 있고 상온에서 상기 제품의 저장 수명에 걸쳐 저장 안정적이다.
상기 본 발명의 용기 닫힘 조립체를 사용하는 동결건조 제약품의 투약을 위한 개선된 방법에서, 1) 상기 밀봉된 용기 닫힘 조립체는 희석제를 포함하는 루어 잠금(luer-lock) 또는 루어-슬립(luer-slip) 사전 충진된 주사기 중 하나에 마찰 맞춤(friction fit)을 통하여 한쪽 단에서 부착된다; 2) 상기 용기 닫힘 조립체의 병목(neck) 부위의 말단 상에 위치한 떼어낼 수 있는 베이스를 상기 베이스에 접선력(tangential force)을 가하여 떼어내어 바늘을 부착하기 위한 루어-슬립 팁(tip)을 노출시킨다; 3) 루어-슬립 바늘을 상기 용기 닫힘 조립체의 상기 노출된 팁에 마찰 맞춤을 통하여 부착시킨다; 4) 그러고 나서 상기 바늘을 상기 주입 위치로 삽입하여 주입을 개시한다; 5) 상기 주사기 플런저에 힘을 가함으로써 상기 주사기 내의 희석제가 상기 플런저 조립체를 통해 힘을 받게 된다(좀 더 구체적으로, 상기 희석제는 구성요소 A를 거쳐 구성요소 A 및 B의 결합에 의해 생겨난 일 방향 밸브를 거쳐 구성요소 B로 흘러들어가게 되고, 그러고 나서 중앙 채널을 통해 흘러 들어가 구성요소 B에 나 있는 개구부를 빠져나간다.); 6) 상기 희석제는 구성요소 C의 동결건조 분말과 접하게 되고 신속히 액상화된다; 7) 상기 액상화된 제품 혼합물은 구성요소 C의 병목 부분의 말단에 있는 상기 루어-팁에서 용기 닫힘 조립체를 빠져나가고 상기 부착된 바늘을 거쳐 상기 주입 지점으로 주입된다. 상기 단계 2) 및 3)의 대안으로, 상기 용기 닫힘 조립체는 병목 말단에 부착된 (바늘 쉴드를 가지는) 적층된 바늘을 포함할 수 있고, 상기 바늘 쉴드는 단계4) 동작 전에 제거된다. 중요한 점은 본 방법은 별도의 액상화/혼합/프라임 단계를 요하지 않으며, 이에 의해 환자 및/또는 최종 사용자의 좀 더 간편하고 용이한 사용을 제공한다.
그리고, 중요한 점은 본 발명의 상기 개선된 전달 방법은 주입 가능한 제약품의 차등 전달 (gradient delivery) 을 제공하는 것이다. 예를 들어, 본 발명은 상기 희석제와 접촉시 분말 약의 즉각적인 액상화를 제공하기 때문에, 상기 제품이 좀 더 고농도의 제품이 초기에 주입되는 방식으로 환자에게 주입된다. 별도의 액상화/혼합 단계를 거칠 필요 없이 분말 활성 성분의 직접 투약을 용이하게 하는 것은 여기서 설명한 개선된 공정 및 용기 닫힘 조립체 설계 개념이다. 그래서 여기서 설명한 동결건조 제제, 동결건조 공정 및 닫힘 조립체 설계 개념을 기존의 전달 장치, 예를 들어, 펜 시스템(pen system), 자동주입기 시스템, 바늘이 없는 주입기 시스템, 이중-챔버 주입 카트리지 및/또는 사전 충진된 주사기 시스템에 응용시켜 차등 전달을 제공하고 환자 및/또는 최종 사용자에게 좀 더 사용자 친화적인 개선된 투약방법을 제공할 수 있다.
예 1
본 예에서, 본 발명의 제제들(formulations), 동결건조 공정들 및 용기 닫힘 조립체 설계을 사용하여 분말 약제의 투여와 관련된 차등 전달 주입 프로파일을 작성하기 위한 연구를 수행하였다.
표본 단백질 약제 물질, 표준 부형제 글리신에 대한 인터류킨-1 수용 길항제, 설탕 및 폴리소베이트 20을 사용하여 본 연구를 수행하였다. 본 연구는 본 발명의 공정을 이용하여 제작되고 전형적인 동결건조 공정에서 건조시킨 인터류킨-1 수용 길항제 10 ㎎을 포함하는 밀봉된 용기 닫힘 조립체를 이용하여 수행하였다. 희석제(물) 1 ㎖를 함유하는 주사기를 상기 용기 닫힘 조립체의 플런저 조립체에 부착하였고, 상기 용기 닫힘 조립체의 병목 말단에 떼어낼 수 있는 베이스를 제거하였다. 상기 주사기 플런저에 힘을 가하여 물이 상기 조립체를 거쳐 흘러가고 분말을 액상화시키고, 그 결과로 생긴 용액은 상기 조립체의 배출 포트 밖으로 물방울이 떨어지듯이 조금씩 떨어진다. 인터류킨-1 용액 각 방울의 농도는 자외선 분광계로 측정하였다. 도 8에 수집되고 도시된 데이터는 본 발명의 혼합물, 동결건조 공정 및 용기 닫힘 조립체 설계을 이용한 분말 약의 투약과 관련된 차등 전달의 전체 프로파일을 특징지운다. 도 8에서 서술한 바와 같이, 차등 전달을 위해 주입 부피 상에 걸쳐 전달된 투약 농도는 주입 초기 부분 동안에 전달되는 활성 조제약 성분의 부피(bulk)와 일치하지 않는다.
상기 주입식 조제 분말 제품의 이러한 독특한 차등 전달은 어떤 치료적인 환경에서는 환자에게 유리할 수 있다. 지금까지, 분말 약의 전달을 위해 어떠한 기존 공지의 전달 기술 및 장치도 주입 전에 분말 약을 희석제와 액상화 및/또는 혼합 단계를 필요로 하기 때문에 그러한 프로파일을 보이지 않으며, 그래서, 도 9에서 도시된 것과 유사한 주입 프로파일을 가지지 않는다. 비록 이러한 특정 단백질을 사용하였지만, 당업자 및 대부분의 표준 활성 제약 제품, 부황제 및 기타 성분 으로는 같은 결과를 달성하고 같은 특성들과 주입 반응을 반영할 가능성이 상당히 높다.
본 발명의 개선된 동결건조 혼합물, 동결건조 공정 및 닫힘 조립체 설계 개념은 환자 및 최종 사용자들에게 현재 동결건조 제품을 위한 현재 사용되는 첨단 전달 시스템보다는 값이 저렴하고 사용하기에 더 편한 대안을 제공한다. 본 발명의 용기 닫힘 조립체 용으로 설명한 설계 개념을 기존의 전달 장치에 이용하게 된다면 치료 환경상 분말 약에 의존하는 환자들에게 가치있고 좀 더 필요한 혜택을 제공하게 될 것이다.
Claims (9)
- 일단에 배치된 배출 포트, 희석제 저장부를 수용하는 챔버 및 상기 배출 포트를 통해 상기 희석제의 흐름을 촉진시키는 활성화 수단을 구비하는 제1 구성요소; 및최소화된 헤드 공간을 지닌 동결건조 약제 분말을 함유하는 제 2 구성요소로서, 일단에서 상기 제1 구성요소와 맞물리고 타단에서 표준형 바늘과 맞물릴 수 있으며, 상기 첫번째 구성요소가 활성화 시에 상기 제1 구성요소에서 배출된 희석제가 상기 제2 구성요소에 있는 상기 분말과 접촉하여 신속히 액상화 되어 바늘을 통과시키게 하는 밸브 구조(valve mechanism)를 구비하는 제2 구성요소를 포함하는 분말 제약품의 투약을 위한 전달 장치.
- 제1항에 있어서,상기 제2 구성요소는 용기 잠금 조립체이며, 상기 용기 잠금 조립체는표준형 루어 슬립 주사기의 마찰 맞춤을 가능하게 하는 암 루어 슬립 맞춤 공동부(female lure slip fitting cavity), 통상의 루어 잠금 주사기를 수용할 수 있는 원형 공동부; 및 소프트 플러그 구성요소의 원추형 밀봉 마운드와 짝을 이루어서 일 방향 밸브를 생성하는 함몰부(depression) 및 암 부분을 구비하는 하드 플러그 구성요소;상기 하드 플러그 구성요소를 수용하여 플런저 조립체를 생성하는 중공 내 부, 동결건조 공정 도중에 증기를 배출시키게 하는 배기구들; 제품 용기의 내부 벽에 상기 소프트 플러그 구성요소를 밀봉시키는 역할을 하는 밀봉 리지, 및 상기 하드 플러그 구성요소의 상기 암 부분과 짝을 이뤄 일 방향 밸브를 만들어내는 원추형 밀봉 마운드를 구비하는 소프트 플러그 구성요소; 및액체를 동결건조시키고 상기 플런저 조립체를 수용할 수 있는 챔버를 구비한 개방단, 및 표준형 루어 슬립이나 루어 잠금 주사기 바늘을 부착할 수 있게 떼어낼 수 있는 베이스를 구비한 반대편 병목단을 구비하는 제품 용기 구성요소를 포함하여 이루어지는 용기 잠금 조립체인 것을 특징으로 하는 전달 장치.
- 표준형 루어 슬립 주사기의 마찰 맞춤을 가능하게 하는 암 루어 슬립 맞춤 공동부(female lure slip fitting cavity), 통상의 루어 잠금 주사기를 수용할 수 있는 원형 공동부, 및 소프트 플러그 구성요소의 원추형 밀봉 마운드와 짝을 이루어서 일 방향 밸브를 생성하는 함몰부(depression) 및 암 부분을 구비하는 하드 플러그 구성요소;상기 하드 플러그 구성요소를 수용하여 플런저 조립체를 생성하는 중공 내부, 동결건조 공정 도중에 증기를 배출시키게 하는 배기구들; 제품 용기의 내부 벽에 상기 소프트 플러그 구성요소를 밀봉시키는 역할을 하는 밀봉 리지, 및 상기 하드 플러그 구성요소의 상기 암 부분과 짝을 이뤄 일 방향 밸브를 만들어내는 원추형 밀봉 마운드를 구비하는 소프트 플러그 구성요소; 및액체를 동결건조시키고 상기 플런저 조립체를 수용할 수 있는 챔버를 구비한 개방단, 및 표준형 루어 슬립이나 루어 잠금 주사기 바늘을 부착할 수 있게 떼어낼 수 있는 베이스를 구비한 반대편 병목단을 구비하는 제품 용기 구성요소를 포함하는 동결건조 제약품에 적합한 용기 잠금 조립체.
- 동결건조 조제용 분말 제품을 함유하는 용기 잠금 조립체를 제조하기 위한 개선된 공정에 있어서,1) 빈 제품 용기를 산업용 표준 약병 제작 충진 라인에 로딩시키는 단계;2) 상기 제품 용기를 제약품을 포함하는 액체 제제로 충진하는 단계;3) 소프트 플러그 구성요소에 삽입된 하드 플러그 구성요소를 구비하는 플런저 조립체를 상기 제품 용기의 상부로 하강시켜 용기 잠금 조립체를 생성하는 단계;4) 상기 용기 잠금 조립체를 동결건조 장치에 위치시키는 단계;5) 상기 용기 잠금 조립체에 대해 동결건조 공정을 수행하는 단계; 및6) 상기 동결건조기 선반의 수직 압축으로 상기 플런저 조립체를 상기 제품 용기에 밀봉시켜 최소한의 헤드 공간으로 동결건조 조제용 분말 제품을 함유하는 밀봉된 용기 잠금 조립체를 생성하는 단계를 포함하는 용기 잠금 조립체의 제조하기 위한 개선된 공정.
- 동결건조 조제용 분말 제품의 투약을 위한 개선된 방법에 있어서,1) 일단에 배치된 배출 포트, 희석제 저장부를 수용하는 챔버 및 상기 배출 포트를 통해 상기 희석제의 흐름을 촉진시키는 활성화 수단을 구비하는 제1 구성요소, 및 최소화된 헤드 공간을 지닌 동결건조 약제 분말을 함유하는 제 2 구성요소로서, 일단에서 상기 제1 구성요소와 맞물리고 타단에서 표준형 바늘과 맞물릴 수 있으며, 상기 제1 구성요소가 활성화 시에 상기 제1 구성요소에서 배출된 희석제가 상기 제2 구성요소에 있는 상기 분말과 접촉하고 상기 제2 구성요소의 배출 포트를 통해 흘러가게 하는 밸브 구조(valve mechanism)를 구비하는 제2 구성요소를 포함하는 전달 장치를 제공하는 단계;2) 상기 제2 구성요소의 배출 포트에 표준형 바늘을 부착시키는 단계;3) 상기 바늘을 상기 주입 위치에 삽입시켜서 주입을 개시하는 단계; 및4) 상기 제1 구성요소를 활성화시켜서 상기 희석제가 상기 제2 구성요소에서 상기 동결건조 분말과 접촉하여, 신속히 액상화되어 상기 바늘을 통해 통과시키게 하는 단계를 포함하는 동결건조 조제용 분말의 투약을 위한 개선된 방법.
- 동결건조 조제용 분말 제품의 차등 전달을 제공하는 방법에 있어서,1) 일단에 배치된 배출 포트, 희석제 저장부를 수용하는 챔버 및 상기 배출 포트를 통해 상기 희석제의 흐름을 촉진시키는 활성화 수단을 구비하는 제1 구성요소, 및 최소화된 헤드 공간을 지닌 동결건조 약제 분말을 함유하는 제 2 구성요소로서, 일단에서 상기 제1 구성요소와 맞물리고 타단에서 표준형 바늘과 맞물릴 수 있으며, 상기 제1 구성요소가 활성화 시에 상기 제1 구성요소에서 배출된 희석제가 상기 제2 구성요소에 있는 상기 분말과 접촉하고 상기 제2 구성요소의 배출 포트를 통해 흘러가게 하는 밸브 구조(valve mechanism)를 구비하는 제2 구성요소를 포함하는 전달 장치를 제공하는 단계;2) 상기 제2 구성요소의 배출 포트에 표준형 바늘을 부착시키는 단계;3) 상기 바늘을 상기 주입 위치에 삽입시켜서 주입을 개시하는 단계; 및4) 상기 제1 구성요소를 활성화시켜서 상기 희석제가 상기 제2 구성요소에서 상기 동결건조 분말과 접촉하여, 신속히 액상화되어 상기 바늘을 통해 통과시키게 하는 단계를 포함하는 동결건조 조제용 분말의 차등 전달을 위한 개선된 방법.
- 동결건조 조제용 분말 제품의 투약을 위한 개선된 방법에 있어서,1) 최소화된 헤드 공간을 지닌 동결건조 약제 분말을 구비하는 밀봉된 용기 잠금 조립체를 제공하는 단계;2) 상기 밀봉된 용기 잠금 조립체의 일단에 희석제를 함유하는 표준형 주사기를 부착시키는 데 단계;3) 상기 밀봉된 용기 잠금 조립체의 타단에 표준형 바늘을 부착시키는 단계;4) 상기 바늘을 주입 지점에 삽입시켜 주입을 개시하는 단계; 및5) 상기 주사기 플런저에 힘을 가하여 상기 주사기에 있는 상기 희석제가 상기 밀봉된 용기 잠금 조립체를 통해 힘을 받아, 상기 동결건조 분말과 접촉하고 신속히 액상화되고, 상기 용기 잠금 조립체를 빠져나가 상기 바늘을 통해 상기 주입 지점으로 이동하는 단계를 포함하는 동결건조 조제용 분말 제품의 투약을 위한 개선된 방법.
- 동결건조 조제용 분말 제품의 차등 전달을 제공하는 방법에 있어서,1) 최소화된 헤드 공간을 지닌 동결건조 약제 분말을 구비하는 밀봉된 용기 잠금 조립체를 제공하는 단계;2) 상기 밀봉된 용기 잠금 조립체의 일단에 희석제를 함유하는 표준형 주사기를 부착시키는 데 단계;3) 상기 밀봉된 용기 잠금 조립체의 타단에 표준형 바늘을 부착시키는 단계;4) 상기 바늘을 주입 지점에 삽입시켜 주입을 개시하는 단계; 및5) 상기 주사기 플런저에 힘을 가하여 상기 주사기에 있는 상기 희석제가 상기 밀봉된 용기 잠금 조립체를 통해 힘을 받아, 상기 동결건조 분말과 접촉하고 신속히 액상화되고, 상기 용기 잠금 조립체를 빠져나가 상기 바늘을 통해 상기 주입 지점으로 이동하는 단계를 포함하는 동결건조 조제용 분말 제품의 차등 전달을 제공하는 방법.
- 일단에 표준형 주사 바늘을 부착하게 하기 위한 수단을 갖는 배출 포트를 구비하는 튜브형 몸체;상기 몸체 내에서 축상으로 활주가능한 플런저;희석제 공급원을 구비한 제1 챔버;최소화된 헤드 공간을 지닌 동결건조 약제 분말을 포함하는 제2 챔버; 및상기 제1 챔버 및 제2 챔버 사이에 형성된 밸브 메커니즘을 포함하되,상기 제2 챔버안에서 상기 플런저를 압축시에, 상기 밸브 메커니즘은 상기 제1 챔버에서 나온 희석제가 상기 제2 챔버에 있는 상기 분말과 접촉하고, 신속히 액상화하고 상기 부착된 바늘을 통해 흘러가게 하는 것을 특징으로 하는 동결건조 제약품에 적합한 용기 잠금 조립체.
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