KR101288174B1 - 용기 폐쇄 전달 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동결건조된 제약적 주입이 가능한 분말 생성물에 적합한 개선된 용기 폐쇄 전달 시스템을 개시한다. 상기 시스템은 저장 안정성의 분말 제제 및 용기 폐쇄 조립체 설계를 포함하며, 여기서 제제는 표준 충전 마감 설비로 충전 및 동결건조될 수 있으며, 제제 및 동결건조 공정은, 이에 의해 개별적인 재구성/혼합/프라이밍 단계의 필요없이 동결건조된 생성물의 직접 주입을 용이하게 하도록, 희석제와 접촉시 쉽게 용해되는 분말을 제조하도록 최적화된다.

Description

용기 폐쇄 전달 시스템{CONTAINER CLOSURE DELIVERY SYSTEM}
본 발명의 분야는, 주입이 가능한 동결건조된 제약적 생성물에 적합하고, 분말과 액체 희석제의 재구성/혼합 단계의 필요성 없이 동결건조된 생성물의 용이한 직접 주입을 가능하게 하는, 용기 폐쇄 전달 시스템에 관한 것이다.
유전자 및 세포 공학 기술의 계속된 진보에 의해, 생체 내에서 다양한 약리 작용을 보이는 것으로 알려진 단백질은 제약적 적용을 위해 대량으로 제조될 수 있다. 그러나, 단백질 의약 개발에 있어서의 가장 도전적인 과업 중의 하나는, 특히 수용성 투약 형태에서, 그러한 단백질의 고유의 물리적 및 화학적 불안정성에 대처하는 것이다. 단백질 의약 및 임의의 다른 유용한 단백질의 안정성을 이해하고 최대화하기 위하여, 특히 과거 20년 동안, 많은 연구가 수행되어 왔다. 이들 연구는, 단백질 접음(protein folding) 및 펼침(unfolding)/변성(denaturation), 단백질의 화학적 및 물리적 불안정성의 메커니즘 뿐만 아니라, 수용성 형태인 단백질을 안정화하는 다양한 수단을 포함하는 많은 영역을 포괄하고 있다: 예를 들어, Manning et al., Pharm Res., 1989;6:903-918; Arakawa et al., Adv Drug Deliv Rev., 2001;46:307-326; Wang W., Int J Pharm., 1999;185:129-188; Chen T., Drug Dev Ind Pharm., 1992;18:1311-1354, 및 이들에 인용된 참조문헌을 참조.
수용성 투약 형태와 연관된 불안정성 문제로 인해, 분말 제제는 그 생성물의 요구되는 보존 기간 동안 충분한 안정성을 달성하는 것이 일반적으로 바람직하다. 건조 분말을 제조하기 위한 다양한 기술이, 의약 및 생명공학 산업에서, 알려지고, 구체화되며, 실시되어 왔다. 이러한 기술은 동결건조, 분무-건조, 분무-냉동 건조, 벌크 결정화, 진공 건조 및 발포 건조를 포함한다. 동결건조(냉동-건조)는 종종 단백질을 함유하는 건조 분말(동결건조제)을 제조하기 위해 사용되는 바람직한 방법이다. 동결건조의 다양한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다; 예를 들어, Pikal MJ., In: Cleland JL, Langer R. eds. Formulation and Delivery of Proteins and Peptides. Washington, DC: American Chemical Society; 1994:120-133; Wang W., Int J Pharm. 2000;203:1-60 및 이들에 인용된 참조문헌을 참조.
동결건조 공정은 냉동, 1차 건조 및 2차 건조의 3 단계로 이루어진다. 단백질 생성물은 건조 공정 전체에 걸쳐 냉동상태를 유지하기 때문에, 동결건조는, 대안적인 기술에 비하여 다음과 같은 장점들을 제공한다: 즉, 섬세하게 가열이 용이한 물질(heat-liable material)에서의 최소한의 손상 및 활성 손실; 재수화(rehydration)의 속도 및 완전도; 입자 및 세균 오염이 감소하도록 하는 최종 생성물 용기로의 정밀하고 청결한 투입 가능성; 동결시보다 더 높은 농도로 생성물 재구성의 가능성; 및 대기온도에서의 생성물 저장의 가능성;을 제공한다. 마지막 장점은 동결기, 특히 극저온냉동기에 용이하게 접근하지 못하는 지역에서의 의료 제품에 특별히 유용할 수 있다.
유감스럽게도, 고체 투약 형태에 있어서도, 약간의 단백질은 비교적 불안정할 수 있으며, 이 불안정성은 고체 투약 형태의 의약을 제조하는데 사용되는 동결건조 방법의 생성물의 불안정성 및/또는 실제 고체 투약 제제 자체의 잠재적 불안정성일 수 있다. 예를 들면, 어떤 경우에, 동결건조 공정 이벤트(lyophilization processing events)는 단백질이 상당한 화학적 물리적 변화를 받도록 힘을 가할 수 있다. 이러한 공정 이벤트는 염의 농축, 침전, 결정화, 화학 반응, 전단, pH, 냉동-건조 후에 잔류하는 잔류 습기량 등을 포함한다. 이러한 화학적 및 물리적 변화는, 예를 들어, 2량체(dimer) 또는 다른 고차 응집체의 형성, 및 삼차 구조의 펼침을 포함한다. 유감스럽게도, 이들 변화는, 단백질의 활성 손실을 초래하거나, 약물에서의 활성 물질의 상당한 부분이 약물에 대한 길항제(antagonist)를 실제로 포함하거나 또는 부작용으로 악영향을 줄 수 있는 열화 생성물(degradation product) 또는 생성물들로 화학적으로 변형되는 것을 초래할 수 있다. 단백질에 초래되는 불안정성에 더하여, 동결건조 공정의 고유의 단계들로 인한 동결건조의 다른 단점들은: 길고 복잡한 공정 시간; 높은 에너지 비용; 및 동결건조 설비의 고비용의 설비 및 유지를 포함한다. 그 때문에, 동결건조의 사용은 통상적으로 고가의 섬세한 열-민감성 물질에 제한된다. 또한, 동결건조 분말은 전형적으로 케이크 형태로 형성되며, 이것은 유동하는 분말을 제공하기 위해 부가적인 분쇄(grinding)와 제분(miling) 및 임의로 체로 치기(seiving) 처리 단계를 필요로 한다. 동결건조 도중 및 동결건조 이후에 단백질 안정성을 이해하고 최적화하기 위하여, 많은 연구가 수행되어 왔다; 예를 들어, Gomez G. et al., Pharm Res. 2001;18:90-97; Strambini GB., Gabellieri E., Biophys J., 1996;70:971-976; Chang BS. et al., J Pharm Sci., 1996;85:1325-1330, Pikal MJ., Biopharm, 1990;3:9, Izutsu k. et al., Pharm. Res., 1994;11-995, Overcashier DE., J Pharm Sci., 1999;88:688, Schmidt EA. et al., J Pharm Sci., 1999;88:291, 및 이들에 인용된 참조문헌 참조.
이들 분말화된 약제의 비경구적인 투약(parenteral administration)을 가능하게 하기 위해, 약제는 우선 액체 형태로 놓여있어야 한다. 이것을 위해, 분말 약제는 환자에게 비경구적으로 전달(delivery)되기 전에 희석제와 혼합되거나 또는 희석제와 함께 재구성된다. 재구성 절차는 반드시 무균 조건하에서 실시되어야 하며, 재구성을 위한 일부 절차들에서, 무균 조건을 유지하는 것이 어렵다. 분말 약제를 재구성하는 한가지 방식은, 분말 약제를 수용하는 약제 유리병 속으로 액체 희석제를 직접 주입하는 것이다. 이 방식은, 그 내부에 수용되는 희석제를 구비하는 주사기와 주사기 바늘의 조합 및 관통가능한 고무 스토퍼를 포함하는 약제 유리병의 사용에 의해 실시될 수 있다. 투약 방법은 다음과 같다: 1) 약제 유리병의 고무 스토퍼가 바늘에 의해 관통되고 주사기 내의 액체가 유리병 내로 주입된다; 2) 약제 유리병을 흔들어서, 분말 약제를 액체와 혼합한다; 3) 액체와 분말 약제가 완전히 혼합된 후에, 측정량의 재구성 약제를 주사기 안으로 뽑아낸다; 4) 이어서 주사기가 약제 유리병으로부터 빼내진 다음에 약제가 환자에게 주입된다.
약제의 빈번한 비경구적인 투여를 요구하는 사람들의 경우, 주사 카트리지들, 사전-충전 주사기들, 펜 주입기들 및/또는 자동주입기들을 포함하는 가정용 키트들을 자기-투약 목적으로 구비하는 것이 통상의 관행이다. 바늘식 주입 메커니즘을 포함하는 자동주입기는 잘 알려져 있으며, 간단한 피하 주사기들과 비교하여 몇몇의 이점을 보이는 것으로 생각되어 진다. 그러한 바늘식 자동주입기는 일반적으로, 본체 또는 하우징, 바늘식 주사기 또는 유사한 기기, 및 대상부위의 조직 내로 바늘을 삽입하고 삽입된 바늘을 통해 액체 약제의 바람직한 1회 투여량(dose)을 전달하는 하나 이상의 구동 메커니즘을 포함한다. 현재까지, 알려진 모든 자동주입기 기기는 액체 제제와 함께 사용되어 왔다. 분말 제제를 전달하는데 사용될 수 있는 자동주입기에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
분말 약제의 다른 투약 방법들은 듀얼-챔버 주입 카트리지 및/또는 사전-충전 주사기 시스템의 사용을 포함한다. 듀얼-챔버형의 주입 카트리지는 잘 알려져 있으며, 폭넓게 사용되고 있다. 이들 듀얼-챔버형의 주입 카트리지는, 주입이 준비되고 이어서 주입이 시행될 때, 카트리지를 유지하는 역할을 하는 다양한 형태의 주입 장치와 함께 사용된다. 듀얼-챔버형의 주입 카트리지는 일반적으로, 전방 단부에 병목과 같이 성형된 원통형 배럴을 포함하며, 개방된 후방 단부를 구비한다. 전방 단부는, 캡슐에 의해 적소에 고정되는, 고무 또는 다른 적절한 재료의 격막(septum)에 의해 폐쇄된다. 이 캡슐은, 격막이 노출되는 중앙 개구부를 구비하며, 카트리지의 내부와의 연결을 이루기 위해 중공 바늘에 의해 관통될 수 있다; 예를 들어, 미국특허 제5,435,076호 및 이에 인용된 참조문헌 참조.
듀얼-챔버 사전-충전 주사기 시스템은 잘 알려져 있으며, 폭넓은 상업 용도로 사용되고 있다; 예를 들어, 미국특허 제5,080,649호, 제5,833,653호, 제6,419,656호, 제5,817,056호, 제5,489,266호 및 이들에 인용된 참조문헌 참조. 듀얼-챔버형의 사전-충전 주사기는 일반적으로 하나의 챔버에 동결건조된 활성 성분을 포함하며, 주사기의 제2 챔버가 사용 직전에 활성 물질과 혼합되는 용매를 수용하고 있다. 그러한 장치들에서, 공기의 압축에 대항한 주사기 플런저의 이동을 용이하게 하기 위해, 동결건조 생성물을 수용하는 챔버는 전형적으로 큰 헤드 공간을 구비하며, 예를 들어, 플런저의 회전, 플런저에서의 나사회전과 같은 어떤 추가적인 메커니즘이 필요하다. 그 결과, 재구성된 약제는 주입 전에 사전에 다량의 공기를 제거하는 것을 필요로 한다; 예를 들어, 미국특허 제6,817,987호 참조. 이 미국특허는 용제 및 가용성 성분(약제)을 수용하는 피하 주사기를 개시하며, 사용자가 주사기의 플런저를 가압하고 이어서 이완시킴에 따라 용제와 가용성 약제가 혼합되는 것을 개시한다. 완전히 혼합되었을 때, 사용자는 바늘을 부착하고 이어서 주입을 허용하도록 주사기의 플런저를 회전시킨다.
동결건조의 다양한 구성 및 다양한 공정의 여러 주사기기가, 예를 들어, 미국특허 제5,752,940호, 제5,876,372호, 제6,149,628호, 제 6,440,101호 및 이들에 인용되는 참조문헌들에서 설명된 바 있다. 중요한 것은, 각 경우에서, 기기들은 복수의 부품들을 포함하고, 동결건조 분말 약제의 전달을 위한 적어도 2단계의, 2방향 재구성 공정을 요구한다. 분말 약제의 재구성 및 전달을 위해 사용되는 다른 장치들이, 예를 들어 미국특허 제4,328,802호, 제4,410,321호, 제4,411,662호, 제4,432,755호, 제4,458,733호, 제4,898,209호, 제4,872,867호, 제3,826,260호 및 이들에 인용되는 참조문헌들에서 설명된다.
유감스럽게도, 이들 알려진 방법들 모두는 주입 전에 희석제 내로의 동결건조 생성물의 완전한 재구성/혼합을 요구하므로, 이들은 전형적으로 투약 이전에 고체 약제를 액체 제제로 재구성하기 위한 긴 절차(10 단계를 초과하는 절차)를 포함할 수 있다. 그러한 긴 재구성 단계들은 환자에게 복잡하고, 힘들며, 지루할 수 있고, 동결건조 생성물의 주입을 실행하기 어려운 상태가 되도록 할 수 있다. 더욱이, 이들 복잡한 절차들은, 거품형성 위험, 오염 위험 및 우발적인 바늘 찌름의 위험을 수반한다. 개선된 전달 기기 및 방법에 대한 필요성이 여전히 명확하게 존재한다.
국제공개공보 제2006/073505호(PCT/US2005/028035)('035 출원)는, 진보된 기술을 제공하며, 동결건조 주입이 가능한 제약적 생성물에 적합하고, 주입 전에 분말과 희석제의 재구성/혼합/프라이밍(priming) 단계가 필요없는 동결건조 생성물의 직접 주입을 제공하도록 설계된 용기 폐쇄 조립체에 관한 것이다. 개시된 용기 폐쇄 조립체의 구성요소는 제조 기능 및 최종 사용자 기능에서 기능을 다하도록 설계되었으며, 동결건조 공정이 완료되었을 때, 조립체는 프라이밍의 필요성을 회피하도록 최소의 헤드 공간을 갖는다. 개시된 용기 폐쇄 조립체는, 산업 표준 또는 현존 충전 시스템에 사용하거나 쉽게 적응되도록 설계되며, 이에 따라 종래기술의 기기보다 더욱 경제적 대안을 제공한다.
본 발명은, 최종 사용자에 의한 분말과 액체 희석제의 재구성/혼합/프라이밍 단계를 필요로 하지 않고 동결건조 생성물의 용이하고 직접적인 주입을 가능하게 하는, 개선된 대안적인 용기 폐쇄 설계를 제공한다. '035 출원에 설명된 조립체와 같이, 개시된 용기 폐쇄 조립체는 산업 표준 또는 현존 충전 시스템에 사용되거나 용이하게 적응되도록 설계되며, 이에 따라 종래기술의 기기보다 더욱 경제적 대안을 제공한다.
동결건조 주입이 가능한 생성물에 적합하고, 분말과 액체 희석제의 재구성/혼합/프라이밍 단계를 필요로 하지 않고 동결건조 생성물의 용이하고 직접적인 주입을 가능하게 하는, 용기 폐쇄 전달 시스템이 개시된다. 본 발명은 동결건조 분말의 "빠른" 용해, 즉 분말이 액체 희석제와 접촉시에 곧 바로 즉시 용해되는 분말을 제조하는데 최적화되는 분말 제제 및 동결건조 공정을 이용한다.
본 발명의 목적은, 동결건조 주입이 가능한 제약적 생성물에 적합하고, 주입 전에 분말과 액체 희석제의 재구성/혼합/프라이밍 단계를 필요로 하지 않고 동결건조 생성물의 직접 주입을 제공하도록 설계되는, 새로운 용기 폐쇄 조립체를 제공하는 것이다. 본 발명의 용기 폐쇄 조립체는, 제조 기능 및 최종 사용자 기능에서 기능하도록 설계되는 3개의 작용 구성요소, 즉, 플러그 구성요소; 상부 컵 구성요소; 및 생성물 용기 구성요소로 이루어진다. 플러그 구성요소 및 상부 컵 구성요소는 서로 꼭 들어맞게 맞물리도록 특별히 설계되어, 생성물 용기 속으로 삽입될 수 있는 플런저 조립체를 형성한다. 선택적으로, 플런저 조립체는, 상부 컵 구성요소와 플러그 구성요소의 구체적인 특징을 포함하는 단일품(one piece)의 구성요소일 수 있다. 따라서, 플런저 조립체는 크기 및 구성이 변할 수 있으며, 변형 제조 및/또는 최종 사용자 기능성을 가질 수 있다. 생성물 용기 구성요소는 동결건조될 액체를 수용하고 플런저 조립체를 수용할 수 있도록 특별히 설계된다. 생성물 용기는 크기 및 구성이 변할 수 있지만, 전형적으로 원통 형상이며, 일단에 개구부를 가지며, 대향하는 단부에 배출 포트를 갖는다. 생성물 용기의 중요하고 독특한 설계 특징은, 하부 베이스에서 생성물 용기로 일체화된 나선형 혼합 채널을 포함하며 이 채널이 생성물 수율을 향상시키는 역할을 하는 것이다.
중요하게는, 본 발명의 용기 폐쇄 조립체는 산업 표준 또는 현존 동결건조 시스템에 사용하거나 용이하게 적응될 수 있도록 설계되며, 이에 따라 경제적 대안을 제공한다. 동결건조 공정 완료시에, 플런저 조립체는 분말 의약물을 압축하도록, 즉 생성물 용기와 플런저 조립체 사이에 최소 헤드 공간이 존재하도록 압축되며, 플런저 조립체는 용기 폐쇄 조립체 내로의 액체 유동을 가능하게 하는, 즉 액체가 분말과 마주치도록 그리고 프라이밍의 필요없이 빠르게 재구성을 가능하게 하는 경로로서 역할을 수행한다. 본 발명의 독특한 용기 폐쇄 조립체 설계로 인해, 용기 폐쇄 조립체는 최종 사용자에 의한 분말과 액체 희석제의 재구성/혼합/프라이밍 단계를 필요로 하지 않고 동결건조 생성물의 용이하고 직접적인 주입을 가능하게 한다.
본 발명의 다른 목적은 동결건조 분말 생성물을 수용하는 용기 폐쇄 조립체의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다. 이 개선된 방법은 다음의 단계들을 포함한다: 1) 산업 표준 약제 유리병 제조 충전 라인을 이용하여, 생성물 용기를 통상의 약제 유리병과 유사한 방식으로 설비 내에 장전하는 단계; 2) 상기 생성물 용기가 액체 활성 성분으로 충전되는 단계; 3) 플런저 조립체가 상기 생성물 용기의 상부의 "개방" 위치 내로 하강하여, 통상의 약제 유리병에 장착되는 것과 동일한 방식으로 상기 생성물 용기와 맞물리게 되는 단계; 4) 다음에, 완성된 용기 폐쇄 조립체가 동결건조기 내에 위치하게 되는 단계; 5) 동결건조시에, 증기를 플런저 조립체와 생성물 용기 사이의 개구부를 경유하여 배출시키는 단계; 6) 동결건조 완료시에, 동결건조기 선반들의 수직 압축이 플런저 조립체를 최소 헤드 공간을 갖는 생성물 용기 내에 밀봉하는 단계; 및 7) 상기 밀봉된 용기 폐쇄 조립체가, 활성 성분의 무균상태(sterility)를 유지하는 탬퍼 저항 조립체(tamper resistant assembly)를 제공하도록 접합되는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은, 본 발명의 용기 폐쇄 시스템을 사용하는 동결건조 제약적 분말 생성물의 투약을 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다. 일 실시예에서, 이 개선된 투약 방법은 다음의 단계들을 포함한다: 1) 동결건조 분말 생성물을 수용하는 밀봉된 용기 폐쇄 조립체의 상단부에 있는 탭 시일(tap seal)에, 희석제를 수용하는 루어-록(luer-lock) 또는 루어-슬립(luer-slip) 주사기 중 어느 하나에 마찰 끼워 맞춤을 경유하는 부착을 허용하도록, 접선력(tangential force)을 가하는 단계; 2) 용기 폐쇄 조립체의 배출 포트 단부에 있는 탈착가능한 베이스가 분리되고, 따라서 표준형 바늘의 부착을 위한 팁(tip)을 노출시키는 단계; 3) 표준형 바늘이 용기 폐쇄 조립체의 상기 노출된 팁에 부착되는 단계; 4) 이어서 바늘을 주입부위 속으로 삽입함에 의해 주입이 개시되는 단계; 및 5) 주사기 내의 희석제가 플런저 위에서 용기 폐쇄 조립체를 통해 힘을 받게 되어, 동결건조 분말을 마주치도록 그리고 액화된 생성물의 혼합물이 주입을 완료하는 주입 부위 내로 유동하는 것을 허용하기 위해 분말을 빠르게 재구성하도록, 힘이 주사기 플런저에 가해지는 단계;를 포함한다. 중요한 것은, 사용자에 의한 분말과 희석제의 재구성/혼합/프라이밍 단계에 대한 요구가 없다.
도 1은 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 생성물 용기를 상부 베이스로부터 바라본 사시도,
도 2는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 생성물 용기의 사시도로서, 수직 평면을 따라 도시된 사시도,
도 3은 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 상부 컵 구성요소를 하부로부터 바라본 사시도,
도 4는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 상부 컵 구성요소를 도시한 사시도,
도 5는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 플러그 부분을 도시한 사시도,
도 6은 본 발명의 용기 폐쇄 조립체의 일 실시예에 대한 요소들 및 부품들의 배치를 도시한 사시도,
도 7은 용기 폐쇄 조립체의 일 실시예를 도시한 사시도로서, 액체 활성 성분으로 생성물 용기를 충전한 후 및 냉동건조 장치 내에 용기 폐쇄 조립체를 위치시키기 전에, 즉 플런저 조립체가 생성물 용기 내의 "개방" 위치에 설치되기 전에, 상부 컵 구성요소와 플러그 구성요소로 이루어지는 플런저 조립체가 생성물 용기에 설치되는 것을 도시한 사시도,
도 8은 동결건조 사이클의 완료후의 용기 폐쇄 조립체의 일 실시예를 도시한 사시도로서, 액체 활성 성분이 건조 분말로 형성되고, 플런저 조립체가 동결 건조기 선반들에 의해 압축되어 밀봉된 용기 폐쇄 조립체를 형성하는 것을 도시한 사시도,
도 9는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에서의 용도로 의도된 다른 형태의 생성물 용기 설계를 도시한 사시도로서, 생성물 용기의 배출 포트가 코 전달(nasal delivery)용 노즐 스프레이 팁을 포함하는 것을 도시한 사시도,
도 10은 분말 제제, 동결건조 공정 및 본 발명의 용기 폐쇄 조립체를 사용하여 분말 약제를 투여하는 것에 관한 "구배 전달(gradient delivery)" 주입 프로파일을 도시하는 그래프로서, 단백질 농도가 누적 주입량에 대해 표시되는 것을 도시한 그래프,
도 11은 주입 전에 분말 약제의 희석제와의 재구성 및/또는 혼합 단계를 요구하는 종래기술의 장치를 사용하여 분말 약제를 투여하는 것에 관한 주입 프로파일을 도시하는 그래프로서, 단백질 농도가 누적 주입량에 대해 표시되는 것을 도시한 그래프이다.
당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 전술한 상세한 설명은 본 발명의 특정한 바람직한 실시예를 상세히 기술하는 것이지만, 단지 대표적인 예이며 본 발명의 실제 범위를 나타내는 것은 아니다. 본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명의 양태들 및 실시예들은 변경될 수 있으므로, 본 발명이 본 명세서에서 설명되는 특정한 양태들 및 실시예들에 한정되는 것은 아니라는 것을 이해해야 할 것이다. 또한, 본 명세서에서 사용된 전문용어는 단지 특정 실시예들을 설명하기 위한 목적으로 사용되며, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한할 의도가 없다는 것을 이해해야 할 것이다.
도면을 보다 상세히 참조하면, 도 1 및 도 2는 설명된 용기 폐쇄 조립체(600)의 생성물 용기(100)를 도시한다. 생성물 용기(100)는 적절한 플라스틱 재료로 구성되며 원통형상이다. 생성물 용기(100)의 상부 베이스(110)는 완전히 개방되어 있다. 생성물 용기(100)는 액체 활성 성분의 충분한 수용 체적을 생성하기 위해 중공 원형 내부를 구비하며, 상부 컵 구성요소(300)가 플러그 구성요소(400)와 완전하게 맞물릴 때 형성되는 플런저 조립체(500)를 수용하도록 특별히 설계된다. 하부 베이스(120)는 동축 중공 배출 포트(130)를 포함하며, 거기에 내부 튜브(140)가 형성되어 액체 활성 성분이 내부 튜브(140)를 통하여 주입 바늘을 향해 흐른다. 배출 포트(130)의 외측 표면 영역은, 표준형 루어 슬립(luer slip) 또는 루어 록(luer lock) 주사기 바늘 부착체와의 포트의 팁에서의 마찰 끼워맞춤이 가능하도록 충분한 반경을 갖는다. 플런저 조립체의 완전한 삽입후에 플런저 조립체가 제거될 수 없도록 하기 위해, 잠금 융기부(locking ridge)(170)는 생성물 용기(100)의 측벽에 일체화된다. 나선형 혼합 채널(190)이 하부 베이스(120)에서 생성물 용기에 일체화된다. 도 2에 도시된 생성물 용기(100)는 배출 포트(130)에 막대형 바늘(needle)(160)을 포함한다.
도 3 및 도 4는 설명된 용기 폐쇄 조립체(600)의 상부 컵 구성요소(300)를 도시한다. 이 상부 컵 구성요소(300)는 적절한 플라스틱 재료로 구성될 것으로 예상된다. 상부 컵 구성요소(300)는, 중공 원통형 내부(310)를 가지며, 용기 폐쇄 조립체(600)를 위한 플런저 조립체(500)를 형성하도록, 플러그 부분(400)을 수용하여 완전히 맞물리도록 구성되어 있다. 도 4에, 탭 시일(330)이 도시되며, 탭 시일(330)의 베이스에 파단 또는 새김눈 지점(340: break or scoring point)이 형성되어, 탭 시일(330)이 비틀릴 때, 이 지점(340)에서 파단될 수 있도록 한다. 탭 시일(330)이 제거될 때, 유체 전달 채널이 형성되어, 부착 주사기로부터 조립 플런저 조립체(500)를 통하여 흐르는 희석제의 유동을 용이하게 하여, 생성물 용기(100)에서 동결건조 분말과 마주치게 된다. 힘이 주사기 플런저에 가해질 때, 재구성 동결건조 분말을 환자에게 투약하기 위한 수단을 제공하기 위해, 탭 시일(330)의 제거 후에 (희석제를 수용하는) 표준형 루어 슬립 주사기가 마찰식으로 부착될 수 있는, 루어 록 탭(320)이 도시된다.
도 5는 용기 폐쇄 조립체(600)의 플러그 구성요소(400)를 도시한다. 이 플러그 구성요소(400)는 적절한 플라스틱 재료로 구성되고, 꼭 들어맞는 끼워맞춤으로 상부 컵 구성요소(300)와 완전하게 맞물려서, 플런저 조립체(500)를 형성하도록 설계된다. 플러그 구성요소(400)의 기단부(410:proximal end)는, 상부 컵 구성요소(300)와 완전하게 맞물릴 때 최소 유체 헤드 공간, 즉 전달 희석제의 최소 정체 체적이 존재하도록 설계된다. 플러그 구성요소(400)의 말단부(420)는, 플런저 조립체가 생성물 용기(100)와 완전하게 맞물릴 때, 플런저 조립체가 분말 활성 성분의 바로 상부에 정지하여 최소 유체 헤드 공간이 존재하도록 설계된다. 플러그 구성요소(400)의 외측면 상에서 기단부로부터 말단부까지 축방향으로 연장되는 유체 전달 채널(430)은, 상기 플런저 조립체(500)를 통한 희석제의 이동을 가능하게 한다.
도 6은, 본 발명의 용기 폐쇄 조립체(100)의 일 실시예를 위한, 상부 컵 구성요소(300), 플러그 부분(400) 및 (액체 활성 성분(200)을 수용하는) 생성물 용기(100)의, 산업 표준 약제 유리병/주사기/카트리지 제조 충전 라인 내로 장전되기 전의, 배치를 도시한다. 도 6에 도시된 실시예에서, 생성물 용기는, 바늘 차폐물로서 역할을 수행하는 탈착가능한 베이스(195)에 의해 덮혀지는, 배출 포트에 지지된 바늘(160)을 포함한다.
도 7은 도 6의 실시예의 용기 폐쇄 조립체(600)의 사시도로서, (플러그 구성요소와 완전하게 맞물린 상부 컵 구성요소로 이루어지는) 플런저 조립체(500)는 액체 활성 성분(200)으로 생성물 용기(100)를 충전한 후에 동결 건조 장치 내에 용기 폐쇄 조립체를 위치시키기 전에, 즉 플런저 조립체(500)가 생성물 용기(100) 내의 "개방" 위치에 설치되며 생성물 용기(100)가 바늘 차폐물/베이스(195)에 놓이기 전에, 생성물 용기(100)상에 설치된다.
도 8은 동결 건조 사이클의 완료후의 도 7의 실시예의 용기 폐쇄 조립체(600)의 사시도로서, 액체 활성 성분은 건조 분말(도시되지 않음)로 형성되며, 플런저 조립체(500)는 생성물 용기(100)와 완전하게 맞물려서, 최소 유체 헤드 공간에 의해 분말 활성 성분을 압축하게 된다.
도 9는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 다른 생성물 용기 설계를 도시하며, 여기서 생성물 용기의 배출 포트는 코 전달을 위한 노즐 스프레이 팁(198)을 포함한다.
제약적 생성물의 저장 안정성이 있는 분말 제제가 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하는 것이 고려된다. 중요하게, 본 발명의 분말 제제는 동결건조 분말의 "빠른" 용해를 제공하는 분말을 제조하는데 최적화된다. 즉, 상기 분말은 액체 희석제와 접촉시 즉시 용이하게 용해된다. 본 발명의 동결건조 분말은 활성 성분, 예를 들어 단백질 및 안정제를 포함한다. 활성 성분의 안정성을 향상시키기 위해, 안정제들이 동결건조 제제에 첨가된다. 예를 들어, 계면활성제, 당, 중합체, 항산화제, 아미노산, 염 등과 같은 안정제가, 동결 공정 도중에 활성 성분을 안정화시키기 위해서 첨가될 수 있으며; 탈수 공정 도중에 물의 수소 결합을 대체할 수 있는 첨가제, 예를 들어 수크로오스(sucrose), 트레할로스(trehalose), 락토오스(lactose) 또는 다른 당들이, 이들의 본래 구조를 유지시킴으로써 약제들을 안정화시키기 위해 첨가될 수 있다.
큰 표면적을 유지하기 위해, 분말 제제는 결정성 매트릭스(예를 들면, 마니톨(mannitol), 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 등)를 형성할 수 있는 팽화제(bulking agent)를 더 포함할 수 있다. 선택적으로, 예를 들어 수크로오스, 트레할로스, 단백질, 덱스트런 및 그의 유도체, 시클로덱스트런(cyclodextran), 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose), PVA, PVC, 전분 및 그의 유도체 등의, 당 및 중합체와 같은 다른 그라스 형상의 팽화제가, 제제에 첨가될 수 있다.
분말 제제는 계면활성제와 완충제(buffers)를 더 포함할 수 있다. 그러한 계면활성제들은 폴리소르베이트 80(또는 트윈 80), 폴리소르베이트 20(또는 트윈 20), 또는 플루로닉(pluronic)을 포함한다. 그러한 완충제들은 예를 들어 인산염, 히스티딘, 이미다졸, 시트르산염, 아세테이트, 호박산염, 글루타민산염, 트리스(Tris)를 포함하며, 글리신이 바람직한 pH를 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
주입 중에 용해될 필요가 있는 분량(mass)을 최소화하기 위해서, 제제는 대부분 활성 성분들로 구성될 수 있다. 예를 들어, 단백질 또는 펩티드 생성물은 95 %의 단백질 또는 펩티드 및 5 %의 안정제인 최종 고체 함량으로 동결건조될 수 있다.
사용이 예상되는 제약적 생성물(활성 성분)은, 사람이든지 동물이든지, 예방, 치료 또는 진단용으로 유용한, 작은 분자, 백신, 생(live) 또는 약해진 세포, 올리고뉴클레오티드, DNA, 펩티드, 항체 및, 재조합 또는 자연 발생 단백질을 포함한다. 활성 성분은 천연, 합성, 반합성 또는 이들의 유도체일 수 있다. 또한, 본 발명의 활성 성분은 인지할 수 있다. 광범위한 범위의 활성 성분이 예상된다. 이들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 호르몬, 사이토카인, 조혈 인자, 성장 인자, 항비만 인자, 영양 인자, 항-염증 인자 및 효소를 포함한다. 당업자는 요구되는 활성 성분을 본 발명의 분말형 제제에 용이하게 적용시킬 수 있을 것이다.
활성 성분은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인슐린, 가스트린, 프롤락틴, 인간 성장 호르몬(HGH), 부신피질 자극 호르몬(ACTH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 황체형성 호르몬(LH), 여포 자극 호르몬(FSH), 인간 부갑상선 호르몬(PTH), 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1), 성장 호르몬 방출 인자(GRF), 인간 융모막성 생식선 자극 호르몬(HCG), 모틸린(motilin), 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터로이킨(IL-1 내지 IL-12), 인터로이킨-1 수용체 길항제(IL-1ra), 종양 괴사 인자(TNF), 종양 괴사 인자 결합 단백질(TNF-bp), 에리트로포이에틴(EPO), 과립구 집단 자극 인자(G-CSF), 줄기 세포 인자(SCF), 렙틴(leptin: OB 단백질), 뇌 유래 향신경성 인자(BDNF), 글리아세포 유래 향신경성 인자(GDNF), 향신경성 인자 3(NT3), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 향신경성 성장 인자(NGF), 오스테오프로테게린(OPG)과 같은 뼈 성장 인자, 인슐린 유사 성장 인자(IGFs), 대식세포 집단 형성 자극 인자(M-CSF), 과립구 대식세포 집단 자극 인자(GM-CSF), 거대핵세포 유래 성장 인자(MGDF), 케라틴형성세포 성장 인자(KGF), 트롬보포이에틴, 혈소판-유래 성장 인자(PGDF), 신규 적혈구 생성 자극 인자(NESP), 뼈 형성 단백질(DMP), 항산화 효소(SOD), 조직 플라즈미노젠 활성제(TPA), 우로키나아제, 스트렙토키나아제, 및 칼리크레인, 및 다양한 인간 항체들 및 인간화된 항체들을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 '단백질'이란 용어는, 펩티드, 폴리펩티드, 공통 분자, 유사체, 유도체 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 동결건조 제제는, 표준 부형약(excipient)인 만니톨 및 인산염과 함께, 모델 단백질 약제 물질, 재조합 인간 부갑상선 호르몬(PTH)을 포함한다.
용기 폐쇄 조립체 내에 수용되는 분말과 함께 사용될 희석제는, 최상의 안정성 및 환자 수용 상태(patient compliance)를 위해 주문에 따라 만들어질 수도 있다. 사용이 예상되는 희석제는, 상업적으로 이용가능한 주사용수(WFI), 항생제 첨가 주사용수(BWFI) 또는 인산염 완충 식염수(PBS) 등을 포함한다. 맞춤 개발된 희석제는, 예를 들어 아세테이트, 인산염, 히스티딘, 시트르산염, 아세테이트, 호박산염, 글루타민산염 및 글리신과 같은 완충제; 계면 활성제; 안정제; 염화나트륨과 같은 탄력 변경 인자; 금속 이온; 리도카인 또는 벤질 알코올과 같은 국소 마취제, 및 제어된 방출을 위한 히드로겔 등을 더 함유할 수 있다.
본 발명의 생성물 용기, 상부 컵 구성요소, 플러그 구성요소 및/또는 플런저 조립체의 제조에는, 예를 들어 사이클로 올레핀 공중합체, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 테플론 등을 포함하는 재료가 사용될 것이 예상된다. 그러한 재료들은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 용이하게 입수할 수 있다.
생성물 용기는 크기 및 구성이 변할 수 있지만, 전형적으로 원통 형상이며, 일단에 개구부를 가지며 타단에 배출 포트를 갖는다. 생성물 용기의 중요하고 독특한 설계 특징은 하부 베이스에서 생성물 용기에 일체화된 나선형 혼합 채널이다. 나선형 혼합 채널은 용기 내의 유체 통로로 인해 분말의 회수(recovery)를 촉진시키는 역할을 수행한다. 생성물 용기는 충분한 양의 액체 활성 성분을 유지하도록 특별히 설계될 것이며, 플런저 조립체를 수용하도록 특별히 설계된다. 배출 포트 단부에서, 생성물 용기는 특별히, 1) 루어-록 또는 루어-슬립 표준 바늘 중 어느 하나에 마찰 끼워맞춤을 통한 부착을 가능하게 하고; 2) (바늘 차폐물을 갖는) 막대형 바늘을 포함하며; 3) 코 전달을 위한 노즐 스프레이 팁을 포함하고; 또는 4) 입(oral) 또는 눈(ocular) 적용을 위한 뭉툭한 팁(blunt tip)을 포함하도록 설계될 수 있다. 각 구성에서, 생성물 용기의 배출 포트 단부는 충전 시 및 동결건조 공정 시에 생성물 용기를 유지하고 안정화시키는 역할을 수행하는 탈착가능한 베이스를 구비할 것이다. 또한, 탈착가능한 베이스는, 생성물 용기의 배출 포트 단부가 막대형 바늘을 포함할 때, 바늘 차폐물로서 역할을 수행한다.
상부 컵 구성요소는 크기 및 구성이 변할 수 있으며, 가변 제조 및/또는 최종 사용자 기능성을 갖는 플런저 조립체를 형성하기 위해 꼭 들어맞는 끼워맞춤으로 플러그 구성요소와 맞물릴 수 있다. 상부 컵 구성요소는, 비틀리고 분리될 때, 루어-록 또는 루어-슬립 주사기 중 어느 하나로의 상부 컵의 마찰 끼워맞춤을 통한 부착을 가능하게 하는, 탈착가능한 탭 시일을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상부 컵은 탭 시일 대신에 잠금-링 캡(lock-ring cap)을 포함할 수 있다. 상부 컵 구성요소는, 희석제를 부착 주사기로부터 플런저 조립체를 통하여 유동시켜 생성물 용기 내의 동결건조 분말과 마주치게 하는, 하나 이상의 유체 전달 채널을 포함하도록 특별히 설계될 수 있다.
플러그 구성요소는 크기 및 구성이 변할 수 있으며, 가변 제조 및/또는 최종 사용자 기능성을 갖는 플런저 조립체를 형성하기 위해 꼭 들어맞는 끼워맞춤으로 상부 컵 구성요소와 맞물릴 수 있다. 플러그 구성요소는, 플런저 조립체를 형성하기 위해 상부 컵 구성요소와 완전하게 맞물릴 때 최소 유체 헤드 공간, 즉 전달 희석제의 최소 정체 체적이 존재하도록 특별히 설계되며, 그리고 플런저 조립체가 생성물 용기와 완전하게 맞물릴 때 플런저 조립체가 분말 활성 성분을 압축하고 최소 유체 헤드 공간이 존재하도록 특별히 설계될 것이다. 플러그 구성요소는, 희석제를 부착 주사기로부터 플런저 조립체를 통하여 유동시켜 생성물 용기 내의 동결건조 분말과 마주치게 하는, 하나 이상의 유체 전달 채널을 포함하도록 특별히 설계될 수 있다.
또한, 플런저 조립체가 생성물 용기와 완전하게 맞물릴 때 플런저 조립체가 분말 활성 성분을 압축하여 최소 유체 헤드 공간이 존재하도록, 생성물 용기에 의해 수용되도록 특별히 설계되는 단일품 플런저 조립체가 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에서 사용될 것이 예상된다. 단일품 플런저 조립체는: 상단부에서 표준형 루어 슬립 주사기의 마찰 끼워맞춤을 가능하게 하기 위한 탈착가능한 탭 시일 및 루어 록 탭 맞춤 캐비티(luer lock tap fitting cavity); 전형적인 루어 록 주사기를 수용할 수 있는 원형 캐비티; 및 상기 플런저 조립체를 통한 유체의 유동을 가능하게 하는 한정된 유체 전달 채널을 포함할 것이다.
본 발명의 용기 폐쇄 조립체는 크기가 변할 수 있고, 어떠한 표준형 사전-충전 주사기 및 표준형 바늘들에 쉽게 적용할 수 있는 기능이 있다는 것이 이해된다. 그러한 주사기들 및 바늘들은 당업자에게 잘 알려져 있으며 쉽게 입수 가능하다. 일반적으로, 용기의 물리적 치수는 대략 25mm x 25mm x 150mm 이하이어야 하며, 용기는 동결건조될 액체 제약적 생성물을 20 ml까지 충전할 수 있는 설비를 구비해야 한다.
동결건조 분말 생성물을 수용하는 용기 폐쇄 조립체의 제조를 위한 개선된 공정에서, 1) (탈착가능한 베이스를 갖는) 빈 생성물 용기가 통상의 약제 유리병, 주사기 또는 카트리지와 유사한 방식으로 산업표준의 약제 유리병/주사기/카트리지 제조 충전 라인 내로 장전되며; 2) 생성물 용기가 제약적 생성물을 함유하는 최적화된 액체 제제로 충전되며; 3) 플런저 조립체가 생성물 용기의 상부의 "개방" 위치 내로 하강하여, 동결건조 스토퍼가 통상의 약제 유리병에 장착되는 것과 동일한 방식으로 생성물 용기와 맞물려서, 용기 폐쇄 조립체를 형성하며; 4) 다음에, 용기 폐쇄 조립체가 동결건조기 내로 위치하게 되고 동결건조 공정을 받게 되며; 5) 동결건조 도중에, 증기가 플런저 조립체와 생성물 용기 사이의 개구부를 통해 배출되고; 6) 동결건조 완료시에, 동결건조기 선반들의 수직 압축에 의해 플런저 조립체가 생성물 용기 내로 밀려져, 밀봉된 용기 폐쇄 조립체가 형성되며 건조 분말이 최소 헤드 공간으로 압축되며; 그리고 7) 밀봉된 용기 폐쇄 조립체가 활성 성분의 무균상태를 유지하는 탬퍼 저항 조립체를 제공하도록 접합된다. 중요한 것은, 이 공정에서, 플런저 조립체는, 약제 분말을 압축하여 생성물 용기와 플런저 조립체 사이에 최소 공기 공간이 존재하도록, 아래로 밀리게 된다. 이 설계 개념은 공기 체적을 감소시키고, 주입 완료시 잔류 약제를 감소시키며, 희석제와 분말의 별도의 재구성/혼합/프라이밍 단계를 필요로 하지 않고 동결건조 분말의 직접 주입을 가능하게 한다.
밀봉된 조립체를 접합하는데 사용될 방법 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 접착, 용접을 포함한다. 접합은 밀봉 완전성을 유지하는데 도움되며, 활성 성분의 무균상태를 유지하는 탬퍼 저항 조립체를 제공하는 역할을 수행한다. 이와 같이, 본 발명의 접합된 밀봉 용기 폐쇄 조립체는, 제약적 분말 생성물의 무균상태를 유지하는 것이 가능하며, 생성물의 보존 기간에 걸쳐 실온에서 저장이 안정적이다.
본 발명의 용기 폐쇄 조립체를 사용하는 동결건조 제약적 생성물의 투약을 위한 개선된 방법에서, 1) 조립체의 상부의 탈착가능한 탭 시일은 접선력을 가함으로써 제거되고, 이에 따라 희석제를 함유하는 사전-충전 주사기의 부착을 위해 플런저 조립체의 상부가 노출되고; 2) 용기 폐쇄 조립체의 대향하는 배출 포트 단부에 위치하게 되는 탈착가능한 베이스가 제거되고, 이에 따라 바늘의 부착을 위해 루어-슬립 팁이 노출되며; 3) 루어-슬립 바늘이 용기 폐쇄 조립체의 노출된 루어-슬립 팁에 마찰 끼워맞춤을 통해 부착되고; 4) 이어서, 바늘을 주입 부위로 삽입함으로써 주입이 시작되며; 5) 힘이 주사기 플런저에 가해지고, 이에 따라 주사기 내의 희석제가 플런저 조립체를 통해 힘을 받게 되며; 6) 희석제는 설계된 통로를 통해 안내되어 생성물 용기 내의 동결건조 분말과 마주치게 되어 빠르게 재구성되며; 7) 재구성된 액화 생성물 혼합물은 배출 포트를 통해 용기 폐쇄 조립체를 빠져나가, 부착된 바늘을 통하여 주입 부위 내로 통과된다. 단계 2) 및 3)에 대한 대안으로서, 용기 폐쇄 조립체는 배출 포트 단부에, 탈착가능한 베이스가 제거될 때 노출되는 막대형 바늘을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 단계 2) 및 3)에 대한 대안으로서, 용기 폐쇄 조립체는 배출 포트 단부에, 탈착가능한 베이스가 제거될 때 노출되는 노즐 스프레이 팁을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 단계 2 및 3)에 대한 대안으로서, 용기 폐쇄 조립체는 배출 포트 단부에, 탈착가능한 베이스가 제거될 때 노출되는 뭉툭한 팁을 포함할 수 있다. 중요한 것은, 이상에서 설명한 방법 중 어느 것도 별도의 재구성/혼합/프라이밍 단계를 요구하지 않으며, 이에 의해 환자 및/또는 최종 사용자를 위한 더욱 편리하고 쉬운 사용을 제공한다.
중요하게, 본 발명의 개선된 전달 방법은, 주입가능한 제약적 생성물의 "구배 전달(gradient delivery)"을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 희석제와 접촉시 분말 약품의 즉각적인 재구성을 제공하기 때문에, 보다 높게 농축된 생성물이 초기에 주입되는 방식으로 생성물이 환자에게 주입된다. 이것이, 여기서 설명된 개선된 공정 및 용기 폐쇄 조립체 설계 개념이며, 별도의 재구성/혼합 단계를 필요로 하지 않고 분말 활성 성분의 직접 투약을 가능하게 한다. 따라서, 여기서 설명된 동결건조 제제, 동결건조 공정 및 폐쇄 조립체 설계 개념은, 구배 전달을 제공하고 환자 및/또는 최종 사용자에게 더욱 사용자-친화적인 분말 약제의 개선된 투약 방법을 제공하기 위해, 기존의 전달 장치 즉, 펜 시스템, 자동주입기 시스템, 무-바늘 주입기 시스텝, 듀얼-챔버 주입 카트리지 및/또는 사전-충전 주사기 시스템에 적용될 수 있다.
실예 1
이 실예에서, 본 발명에서의 제제를 사용하는 분말 약품의 투약, 동결건조 공정 및 용기 폐쇄 조립체와 연관되는, "구배 전달" 주입 프로파일을 실증하기 위해 하나의 연구가 수행되었다.
이 연구는, 모델 단백질 약제 물질, 표준 부형제인 만티놀 및 인산염을 갖는 재조합 인간 부갑상선 호르몬(PTH)을 이용하여 수행되었다. 이 연구는, 본 발명의 공정을 사용하여 제조되고 전형적인 동결건조 공정에서 건조된 10 mg의 PTH 분말을 수용하는, 밀봉된 용기 폐쇄 조립체를 사용하여 수행되었다. 1 ml의 희석제(물)를 수용하는 주사기가 용기 폐쇄 조립체의 플런저 조립체에 부착되었고, 용기 폐쇄 조립체의 목 단부에 있는 탈착가능한 베이스는 제거되었다. 힘이 가해져, 물이 조립체를 관통하여 유동하고, 분말이 재구성되며, 결과적으로 생성되는 용액이 조립체의 배출 포트 밖으로 똑똑 떨어지도록 한다. 각 방울의 용액에서의 PTH의 농도가 자외선 분광기로 측정되었다. 수집된 도 10에 도시된 데이터는, 본 발명의 제제를 사용하는 분말 약제의 투약, 동결건조 공정 및 용기 폐쇄 조립체 설계와 연관되는, 구배 전달의 일반적 프로파일의 특성을 나타낸다. 도 10에 도시된 바와 같이, 구배 전달의 경우에 주입량에 대한 전달 투여량의 농도는 일정하지 않으며, 대부분의 활성 제약적 성분이 주입의 초기에 전달된다.
주입가능한 제약적 분말 생성물의 이러한 독특한 구배 전달은, 특정한 치료 세팅에서 환자에게 이로울 수 있다. 지금까지 분말 약제의 전달을 위해 사용되는 전달 기술들 및 기기들 모두는 주입 전에 희석제와 분말 약품의 재구성 및/또는 혼합 단계를 요구하고 따라서 도 11에 도시된 것과 유사한 주입 프로파일을 구비함에 따라, 분말 약제의 전달을 위해 사용되는 알려진 종래 기술의 전달 기술들 및 기기들 어떤 것도, 본 발명에서의 프로파일을 갖는 것은 없다. 비록 이러한 특정 단백질이 사용되었지만, 당업자가 예측할 수 있는 바와 같이, 대부분의 표준 활성 제약적 생성물의 경우에 부형제 및 동일한 결과를 얻을 수 있는 다른 성분들이 달성될 수 있고 이러한 동일한 특성 및 주입 반응을 반영한다.
본 발명의 개선된 동결건조 제제, 동결건조 공정 및 폐쇄 조립체 설계 개념은, 동결건조 생성물에 대한 현재의 최첨단 기술의 전달 시스템보다, 저가이자 사용이 쉬운 대안적인 기기를, 환자 및 최종 사용자에게 제공한다. 기존의 전달 기기에서 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 대해 설명된 설계 개념의 이용은, 그들의 치료 세팅에서 분말 약제에 의존하는 환자에게, 가치있는 대단히 필요한 이익을 제공할 것이다.

Claims (11)

  1. 전달 전에 분말을 재구성하도록 희석제와 혼합하기 위하여 용기 내에 배치된 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치(600)에 있어서,
    플런저(500)가 기단부(410) 및 말단부(420)를 구비하며, 상기 플런저가 주사기와 같은 희석제의 외부 공급원의 커넥터를 수용하도록 구성된 상기 기단부에 배치되며 외부 공급원이 커넥터를 통하여 힘이 가해질 때 외부 공급원의 희석제를 수용하기 위한 제 1 유체 전달 채널을 포함하며, 상기 제 1 유체 전달 채널에 수용된 희석제를 말단부로 안내하도록 상기 제 1 유체 전달 채널과 연결된 제 2 유체 전달 채널(430)을 구비하며;
    생성물 용기(100)는 상기 플런저가 수용되는 개방 기단부, 및 배출 포트(130)와 나선형 혼합 채널(190)이 배치된 폐쇄 말단부(120)를 구비하며,
    상기 나선형 혼합 채널이 상기 배출 포트와 유체 연통되는 중심부를 가지고 상기 중심부로부터 바깥쪽을 향하여 생성물 용기의 벽쪽으로 점차 멀어지며,
    상기 생성물 용기가 동결 건조 약제 분말을 수용하고, 상기 플런저가 상기 나선형 혼합 채널내로 상기 약제 분말을 압축하여 상기 생성물 용기와 상기 플런저 사이에 최소 헤드 공간을 남기고,
    상기 제 1 유체 전달 채널 및 제 2 유체 전달 채널(430)이 상기 제 1 유체 전달 채널에 유입된 희석제를 상기 생성물 용기를 통하여 상기 나선형 혼합 채널(190)로 안내하고,
    상기 나선형 혼합 채널(190)에서 상기 희석제가 나선형 혼합 채널을 통하여 흘러서 상기 배출 포트(130)를 통과하면서 상기 희석제가 상기 약제 분말과 직접 마주쳐서 상기 분말 약제를 재구성하며,
    상기 재구성된 분말이 농도가 변화하면서 상기 배출 포트를 통과하며,
    이에 따라, 별도의 혼합 챔버 또는 공정이 요구되지 않는 것을 특징으로 하는 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 생성물 용기(100)가 잠금 융기부(170)를 포함하며,
    상기 플런저(500)가 상기 생성물 용기내에서 개방 위치에 설치될 때, 액체 활성 성분이 분말 형태로의 동결 건조를 위하여 상기 생성물 용기내에 위치되며,
    동결 건조가 발생하면, 상기 플런저가 상기 생성물 용기내로 눌려지며, 이에 의해 동결 건조 분말이 상기 나선형 혼합 채널(190)내로 압축되며,
    상기 플런저가 폐쇄 위치까지 상기 생성물 용기내로 완전히 삽입되면, 상기 플런저가 상기 잠금 융기부와 맞물려서 움직일 수 없는 것을 특징으로 하는 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 플런저(500)는,
    상기 플런저의 기단부에 위치된 제 1 유체 전달 채널을 구비하며 주사기와 같은 희석제의 외부 공급원과 연결되도록 구성된 상부 컵 구성요소(300); 및
    상기 상부 컵 구성요소 내에 배치되며 상기 상부 컵 구성요소와 꼭 들어맞게 완전히 맞물리도록 구성된 플러그 구성요소(400)를 포함하며,
    제 2 유체 전달 채널(430)이 상기 상부 컵 구성요소내에 배치되어 상기 상부 컵 구성요소와 상기 플러그 구성요소 사이에 위치되며, 상기 제 1 유체 전달 채널에 수용된 희석제를 상기 플런저의 말단부로 안내하여 상기 플런저 및 상기 생성물 용기를 통하여 희석제를 완전하게 유동시키는 것을 가능하게 하는 것을 특징으로 하는 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 제 2 유체 전달 채널이 상기 플러그 구성요소의 외측면에 길이 방향의 그루브로서 형성되며, 상기 길이 방향의 그루브가 상기 상부 컵 구성요소와 상기 플러그 구성요소 사이에 위치되는 것을 특징으로 하는 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 플러그 구성요소의 외측면에 형성된 상기 그루브가 상기 플러그 구성요소의 길이방향으로 배향된 것을 특징으로 하는 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치.
  6. 동결건조 제약적 분말 생성물을 준비, 저장 및 재구성하기 위한 방법에 있어서,
    기단부(410) 및 말단부(420)를 구비하며, 플런저가 주사기와 같은 희석제의 외부 공급원의 커넥터를 수용하도록 구성된 상기 기단부에 배치되며 외부 공급원이 커넥터를 통하여 힘이 가해질 때 외부 공급원의 희석제를 수용하기 위한 제 1 유체 전달 채널을 포함하며, 상기 제 1 유체 전달 채널에 수용된 희석제를 말단부로 안내하도록 상기 제 1 유체 전달 채널과 연결된 제 2 유체 전달 채널(430)을 구비하하는 플런저(500)를 포함하며; 상기 플런저가 수용되는 개방 기단부, 및 배출 포트(130)와 나선형 혼합 채널(190)이 배치된 폐쇄 말단부(120)를 구비하며, 상기 나선형 혼합 채널이 상기 배출 포트와 유체 연통되는 중심부를 가지고 상기 중심부로부터 바깥쪽을 향하여 생성물 용기의 벽쪽으로 점차 멀어지는 빈 생성물 용기(100)를 산업 표준 약제 유리병 제조 충전 라인 내로 장전하는 단계;
    상기 생성물 용기를 제약적 생성물을 함유하는 액체 제제로 충전하는 단계;
    액체 제제로부터 나오는 증기가 상기 생성물 용기로부터 배출되도록 개방 위치에서 상기 생성물 용기의 기단부 안으로 플런저를 위치시켜, 용기 폐쇄 조립체를 형성하는 단계;
    상기 용기 폐쇄 조립체가 동결건조 공정을 받도록 하여, 상기 액체 제제가 건조 분말로 축소되는 단계;
    상기 플런저를 상기 생성물 용기 안으로 완전히 밀어서 상기 건조 분말을 상기 플런저의 말단부에 의해 상기 나선형 혼합 채널 안으로 압축함으로써 상기 동결건조 공정을 완료하여, 이에 의해 최소 헤드 공간으로 동결건조 제약적 분말 생성물을 수용하는 밀봉된 용기 폐쇄 조립체를 형성하는 단계;
    상기 밀봉된 용기 폐쇄 조립체를 접합하는 단계;
    주사기와 같은 외부 희석제 공급원을 상기 제 1 유체 전달 채널에 연결시켜서, 상기 제 1 유체 전달 채널 안으로 희석제에 힘을 가하는 단계;
    상기 희석제를 상기 플런저를 통하여 상기 나선형 혼합 채널(190)로 안내하는 단계; 및
    상기 희석제가 나선형 혼합 채널(190)을 통하여 흘러서 상기 배출 포트(130) 밖으로 흐르는 동안 상기 건조 분말을 상기 희석제로 재구성하며, 이에 의해 재구성된 제제에 농도의 변화를 제공하는 단계를 포함하며,
    이에 따라, 별도의 혼합 공정 또는 혼합 챔버가 요구되지 않는 것을 특징으로 하는 동결건조 제약적 분말 생성물을 준비, 저장 및 재구성하기 위한 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 유체 전달 채널이 루어 록 주사기 커넥터를 수용하는 형상을 구비한 캐비티를 포함하는 것을 특징으로 하는 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치.
  10. 제 2 항에 있어서,
    상기 배출 포트(130)는 동결 건조 공정 동안 상기 전달 장치가 탈착가능한 베이스에 받쳐질 수 있도록 구성된 탈착가능한 베이스(195)를 포함하는 것을 특징으로 하는 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 배출 포트(130)는 바늘(160) 또는 커넥터가 부착될 수 있는 루어-슬립 팁을 포함하는 것을 특징으로 하는 분말 제약적 생성물의 투약을 위한 전달 장치.
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