KR20070099031A - 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용한 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 라세미이고 입체이성질체적으로 순수한 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 이의 전구약물, 염 및 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 라세미이고 입체이성질체적으로 순수한 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 이의 전구약물, 염 및 용매화물의 합성, 사용 방법 및 제약 조성물을 개시한다.
4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온, 라세미, 입체이성질체

Description

4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS USING 4-AMINO-2-(3-METHYL-2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-ISOINDOLE-1,3-DIONE}
본 출원은 2005년 1월 25일자로 출원한 미국 가출원 제60/646,505호를 우선권으로 주장하고, 상기 문헌의 개시 내용은 이 거명을 통해 전문이 포함되어 있다.
1. 발명의 분야
본 발명은 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 이의 입체이성질체 및 전구약물을 사용하여 다양한 질환 및 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
2.1. 암 및 다른 질환의 병리생물학
암은 주로 소정의 정상 조직으로부터 유래한 비정상 세포 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 악성 세포의 국소적 림프절 및 원위 부위로의 림프성 또는 혈액-매개된 확산 (전이)을 특징으로 한다. 임상적 데이타 및 분자생물학적 연구는 암이 특정 조건하에서 신생물로 진행할 수 있는 미미한 전종양적 변화로 시작하는 다단계 과정임을 시사한다. 종양적 병변은 클론적으로 진화하여, 특히 종양세포가 숙주의 면역감시를 회피하는 조건하에서 침습, 성장, 전이 및 이질성에 대한 상승적 능력을 발생시킬 수 있다 (문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)]).
의학적 문헌에 상세히 기술되어 있는 다양한 종류의 암이 있다. 그의 예에는 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 뇌암 및 장암이 포함된다. 암의 발생빈도는 전체 집단이 노화함에 따라, 새로운 암이 발생함에 따라, 그리고 감수성 집단 (예를 들어, AIDS에 감염되거나, 일광에 과도하게 노출된 사람)이 증가함에 따라 계속해서 상승한다. 따라서, 암에 걸린 환자를 치료하기 위해서 사용될 수 있는 새로운 방법 및 조성물에 대한 대단한 필요성이 존재한다.
다수 유형의 암은 혈관형성 (angiogenesis)으로서 알려진 과정인 새로운 혈관 형성과 연관된다. 종양-유도된 혈관형성에 연루된 몇 가지 기전이 밝혀져 있다. 이들 기전 중에서 가장 직접적인 것은 종양세포에 의한 혈관형성 특성을 갖는 사이토킨의 분비이다. 이들 사이토킨의 예에는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장인자 (a,b-FGF), 안지오게닌, 혈관내피 성장인자 (VEGF) 및 TNF-α가 포함된다. 별법으로, 종양세포는 프로테아제의 생산, 및 이어서 일부 사이토킨 (예를 들어, b-FGF)이 저장되는 세포외 매트릭스의 파괴를 통헤서 혈관형성성 펩티드를 방출할 수 있다. 또한, 혈관형성은 염증성 세포 (특히, 대식세포)의 동원, 및 이어서 이들의 혈관형성성 사이토킨 (예를 들어, TNF-α, bFGF) 방출을 통해서 간접적으로 유도될 수 있다.
다른 다양한 질환 및 장애도 또한 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이러한 혈관형성을 특징으로 한다. 예를 들어, 증진되거나 조절되지 않은 혈관형성은 눈의 신생혈관성 질환, 맥락막의 신생혈관성 질환, 망막의 신생혈관성 질환, 피부조홍 (각 (angle)의 혈관신생), 바이러스성 질환, 유전적 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환을 포함하는 (단, 이에 제한되는 것은 아님) 다수의 질환 및 의학적 상태에 연관되어 있다. 이러한 질환 및 상태의 예에는 당뇨병성 망막증; 미숙아 망막증; 각막 이식 거부반응; 신생혈관성 녹내장; 후수정체 섬유증식증; 및 증식성 유리체망막증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 혈관형성을 조절하거나, TNF-α를 비롯한 특정 사이토킨의 생산을 억제할 수 있는 화합물은 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
2.2. 암의 치료 방법
현재의 암 치료법에는 환자에게서 종양세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료가 포함될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 최근, 암 치료법은 또한 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이들 방법은 모두 환자에 대해서 중요한 단점을 갖는다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해서 금기가 될 수 있거나, 환자에게 허용될 수 없을 수 있다. 추가로, 수술은 종양조직을 완전히 제거할 수 없다. 방사선 요법 은 종양조직이 정상조직보다 방사선에 대해서 더 큰 감수성을 나타내는 경우에만 효과적이다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 호르몬 요법은 단일 제제로는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수 있지만, 이것은 종종 다른 치료법으로 암세포의 대부분을 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해서 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 횟수에 있어서 제한되며, 발진 또는 종창, 발열, 오한 및 피로를 비롯한 감기-유사 증상, 소화관 문제 또는 알레르기성 반응과 같은 부작용을 발생시킬 수 있다.
화학요법과 관련하여, 암의 치료에 이용할 수 있는 다양한 화학요법제가 존재한다. 대부분의 암 화학요법제는 DNA 합성을 억제함으로써 직접적으로, 또는 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 간접적으로 작용하여 DNA 복제 및 이에 수반되는 세포분열을 방해한다 (문헌 [Gilman et al, Goodman and Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)]).
다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 다수의 단점을 갖는다 (문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998]). 거의 모든 화학요법제는 독성이며, 화학요법은 심한 오심, 골수 억제 및 면역억제를 비롯한 상당하고, 종종 위험한 부작용을 야기한다. 추가로, 화학요법제의 조합물을 투여하는 경우에도 다수의 종양세포는 화학요법제에 대하여 저항성이거나, 저항성을 발생시킨다. 실제로, 치료 프로토콜에서 사용된 특정한 화학요법제에 대해서 저항성인 세포는, 비록 이들 제제가 특정의 치료에 사용 된 약물의 기전과는 상이한 기전에 의해서 작용한다고 하더라도 종종 다른 약물에 대해서 저항성인 것으로 입증된다. 이러한 현상을 다면성 (pleiotropic) 약물 또는 다중약물 저항성이라 지칭한다. 약물 저항성으로 인하여, 다수의 암은 표준 화학요법적 치료 프로토콜에 대해서 무반응성인 것으로 입증된다.
원치않는 혈관형성과 연관되거나 이러한 혈관형성을 특징으로 하는 그 밖의 다른 질환 또는 장애도 또한 치료하기가 어렵다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부 화합물은 특정 질환의 치료에 유용한 것으로 제안되었다 (문헌 [Taylor et al., Nature 297:307 (1982)]; [Folkman et al., Science 221:719 (1983)]; 및 미국 특허 제5,001,116호 및 동 제4,994,443호).
또한, 통상적인 치료법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 회피하면서 암 및 다른 질환 및 상태, 특히 표준 치료법 (예컨대, 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법)에 대해서 무반응성인 질환을 치료, 예방 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 상당한 필요성이 존재한다.
3. 발명의 요약
본 발명은 부분적으로 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 화합물 및 이의 입체이성질체 및 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다양한 질환 또는 장애를 치료 및 관리하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 상기 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투 여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온은 입체이성질체적으로 순수한 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온, 입체이성질체적으로 순수한 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명은 또한 상기 다양한 질환 및 장애의 예방을 필요로 하는 환자에게 예방적 유효량의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 장애를 예방하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온은 입체이성질체적으로 순수한 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온, 입체이성질체적으로 순수한 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명은 또한 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 투여 섭생 및 키트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온은 입체이성질체적으로 순수한 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온, 입체이성질체적으로 순수한 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이들의 혼합 물이다.
4. 발명의 상세한 설명
한 실시양태에서, 본 발명은 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및 전구약물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 입체이성질체적으로 순수한 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 입체이성질체적으로 순수한 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 질환 및 장애의 치료, 관리 및 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 장애를 치료, 관리 및 예방하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온은 입체이성질체적으로 순수한 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온, 입체이성질체적으로 순수한 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이들의 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 질환 및 장애의 치료, 관리 및 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 전구약물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 장애를 치료, 관리 및 예방하는 방법을 포함한다. 질환 및 장애의 예는 하기에 기술되어 있다.
특정 실시양태에서, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물은 다른 약물 ("제2 활성 제제") 또는 치료와 병용하여 투여된다. 제2 활성 제제에는 본원에 예가 제시되는 작은 분자 및 큰 분자 (예를 들어, 단백질 및 항체) 뿐만 아니라 줄기 세포도 포함된다. 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 투여와 병용하여 사용될 수 있는 방법 또는 요법에는 수술, 수혈, 면역요법, 생물학 요법, 방사선 요법, 및 본원에 기술된 다양한 장애의 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 다른 비-약물 기초 요법이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 제약 조성물 (예를 들어, 단일 단위 투여 형태)를 포함한다. 특정 제약 조성물은 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 임의로 제2 활성 제제를 포함한다.
4.1 화합물
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112007061519777-PCT00001
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112007061519777-PCT00002
다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112007061519777-PCT00003
4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 이의 입체이성질체는 본원에 기술된 방법 및 기타 표준 합성 유기 화학 기술에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 라세미, 입체이성질체적으로 풍부하거나 입체이성질체적으로 순수한 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물을 포함한다.
예를 들어, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 입체이성질체는 하기 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007061519777-PCT00004
다른 실시양태에서, 본 발명은 라세미 또는 입체이성질체적으로 순수한 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 전구약물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 구체적인 실시양태에서, 전구약물은 하기 구조를 갖는 2-아미노-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드이다.
Figure 112007061519777-PCT00005
다른 실시양태에서, 전구약물은 (3S)-2-아미노-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드이다.
Figure 112007061519777-PCT00006
본 발명의 전구약물은 본원에 기술된 방법 및 기타 표준 합성 유기 화학 기술에 따라 제조될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 유기산 및 무기산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 적합한 비독성 산에는 무기 및 유기산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루코렌산, 갈락투론산, 글리시드산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 파모 산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이 적합하다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 다른 반응에 의해 화합물을 제공할 수 있는 상기 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예에는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 화합물이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예에는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 화합물이 있다. 전구약물은 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 전형적으로 제조될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않고 화합물에 흡수, 작용의 지속, 또는 작용의 개시와 같은 생체내 유리한 특성을 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서는 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 및 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 카르바메이트의 예에는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수하고 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 본 발명의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하며, 해당 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 상기 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 두개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 상기 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％보다 많은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량％ 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체, 보다 바람직하게는 약 90 중량％보다 많은 상기 화합물 의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량％ 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체, 보다 더 바람직하게는 약 95 중량％보다 많은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량％ 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97 중량％보다 많은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량％ 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 약 55 중량％보다 많은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체, 약 60 중량％보다 많은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체, 바람직하게는 약 70 중량％보다 많은, 보다 바람직하게는 약 80 중량％보다 많은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 많은 중점을 둔다는 것을 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않은 경우에는, 구조 또는 구조의 일부분은 그 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.
4.2 치료, 예방 및 관리 방법
본 발명은 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물을 사용하여 다양한 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 "전구약물"은 라세미, 입체이성질체적으로 순수하고 입체이성질체적으로 풍부한 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 전구약물을 포함한다. 질환 또는 장애의 예에는 암, 혈관형성과 관련된 장애, 복합 국소 통증 증후군 ("CRPS"), 황반 병성 ("MD") 및 관련 증후군을 포함하는 통증, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생성 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성 동맥경화증 및 관련 장애, 수면 기능장애 및 관련 장애, 헤모글로빈병증 및 관련 장애 (예를 들어, 빈혈), TNFα 관련 장애, 및 다른 다양한 질환 및 장애가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 근절 또는 개선시키는 것을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 상기 질환 또는 장애를 앓는 대상체에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여하여 상기 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 가리킨다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "예방하다," "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병, 재발 또는 확산을 예방하는 것을 가리킨다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "관리하다," "관리하는" 및 "관 리"는 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 감속시키는 것을 가리킨다. 예방제 또는 치료제로부터 유래하는 대상체의 유익한 효과는 종종 질환 또는 장애의 치료를 야기하지 못한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 화합물의 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하거나, 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 단독으로 또는 다른 요법과 병용하여 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전반적으로 요법을 개선시키거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피시키거나, 다른 치료제의 치료적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 화합물의 "예방적 유효량"은 질환 또는 장애를 예방하거나, 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 단독으로 또는 다른 제제와 병용하여 질환의 예방에서 예방적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전반적으로 예방을 개선시키거나, 다른 예방제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
암 및 전암성 상태의 예로는 뮐러 (Muller) 등의 미국 특허 제6,281,230호 및 동 제5,635,517호, 젤디스 (Zeldis)의 각종 미국 특허 출원, 예를 들어 2003년 4월 11일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/411,649호 (골수형성이상 증후군의 치료); 2003년 5월 15일자로 출원한 동 제10/438,213호 (각종 유형의 암 치료); 및 2003년 4월 11일자로 출원한 동 제10/411,656호 (골수증식 질환의 치료)에 기술된 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예에는 또한 2004년 5월 5일자로 출원한 PCT/US04/14004에 기술되어 있는 것들이 포함된다. 모든 이들 문헌은 이 거명을 통해 전문이 본원에 포함되어 있다.
구체적인 암의 예에는 피부암 (예컨대, 흑색종); 림프절암; 유방암; 자궁경부암; 자궁암; 위장관암; 폐암; 난소암; 전립선암; 결장암; 직장암; 구강암; 뇌암; 두부 및 경부암; 인후암; 고환암; 신장암; 췌장암; 골암; 비장암; 간암; 방광암; 후두암; 비도암 및 AIDS-관련 암이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 화합물은 특히 혈액 및 골수암 (예컨대, 다발성 골수종), 및 급성 및 만성 백혈병 (예를 들어, 림프모구성, 골수성, 림프성 및 골수구성 백혈병)을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 일차 또는 전이성 종양을 치료, 예방 또는 관리하는데 사용될 수 있다.
다른 구체적인 암으로는 진행된 (advanced) 악성종양, 아밀로이드증, 신경아세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교아종, 교아종, 뇌간 신경교종, 열등한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 퇴행성 성상세포종, 퇴행성 회돌기교종, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크 (Dukes) C ＆ D 결장직장암, 절제할 수 없는 결장직장암, 전이성 간세포암, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 핵형 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 전이성 흑색종 (안흑색종을 포함하는 (단, 이에 제한되는 것은 아님) 국소성 흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막삼출액 중 피종 증후군, 복막 암종, 유두 장액성 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 공피증, 피부 맥관염, 랑게르한스 세포 조직구증식증 (Langerhans cell histiocytosis), 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성, 호르몬 무반응성 전립선암, 절제된 고-위험 연조직 육종, 절제할 수 없는 간세포 암종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia), 아급성 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로겐-비의존성 전립선암, 안드로겐-의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두상 갑상선 암종, 여포상 갑상선 암종, 수질상 갑상선 암종 및 평활근종이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 실시양태에서, 암은 전이성이다. 다른 실시양태에서, 암은 화학요법 또는 방사선 요법에 불응하거나 저항성이다.
원치않는 혈관형성과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애의 예에는 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 유전성 질환, 알레르기성 질환, 박테리아성 질환, 안구 혈관신생성 질환, 맥락막 혈관신생성 질환, 망막 혈관신생성 질환 및 피부홍조 (각의 혈관신생)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 원치않는 혈관형성과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예에는 자궁내막증, 크론병, 심부전증, 진행된 심부전증, 신장 장애, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약증, 수막염, 실리카-유발성 섬유증, 석면증-유발성 섬유증, 수의과적 장애, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 뇌졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 및 5q-증후군이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
통증의 예에는 2003년 10월 23일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/693,794호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 통증의 구체적인 예에는 침해성 통증, 신경병증성 통증, 통각성 통증과 신경병증성 통증의 혼합 통증, 내장 통증, 편두통, 두통 및 수술후 통증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
침해성 통증의 예에는 화학적 또는 열화상과 관련된 통증, 피부 절개, 피부 타박성, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염증 및 근육근막 통증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
신경병증성 통증의 예에는 CRPS 유형 I, CRPS 유형 II, 반사교감신경 이상증 (RSD), 반사신경혈관 이상증, 반사신경 이상증, 교감신경에 의해 유지되는 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱 (Sudeck) 위축증, 통증성 이상증, 어깨 손 증후군, 외상후 이상증, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 암 관련 통증, 환상지 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추 뇌졸중후 통증, 신경근병증, 당뇨성 신경병증, 뇌졸중후 통증, 매독 신경병증, 및 다른 통증성 신경병증 상태, 예컨대 빈크리스틴 및 벨케이드와 같은 약물에 의해 유발된 상태가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된, 용어 "복합 국소 통증 증후군," "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"은 이질통증 (통상적으로 통증이 아닌 자극에 대한 통증 반응) 및 통각과민 (통상적으로 단지 온화한 통증인 자극에 대해 악화된 반응)을 비롯한 자발성 또는 유발성 통증; 고무적 사건에 어울리지 않는 통증 (예를 들어, 발목 염좌 후 수년간 의 심각한 통증 기간); 단일 말초 신경 분포에 제한되지 않은 국소 통증; 및 피부 영양 변화 (두발 및 손톱 성장 이상 및 피부 궤양)와 관련된 자율신경 조절곤란 (예를 들어, 부종, 혈류 변경 및 다한증) 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 통증 장애를 의미한다.
MD 및 관련 증후군의 예에는 2003년 10월 30일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/699,154호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 위축성 (건조) MD, 삼출성 (습윤) MD, 노화-관련 황반병증 (ARM), 맥락막 혈관신생 (CNVM), 망막 색소 상피 박리 (PED), 및 망막 색소 상피 (RPE) 위축증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
피부 질환의 예에는 2004년 3월 22일자로 출원한 미국 가출원 제60/554,923호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 각화증 및 관련 증상, 표피의 과잉 성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 여드름 및 주름이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "각화증"은 비제한적으로 광선 각화증, 지루성 각화증, 각질가시세포종, 여포성 각화증 (다리에병), 역화 여포성 각화증, 손발바닥 각피증 (PPK, 손발바닥 각화증), 모공 각화증 및 벽토양피부 각화증을 비롯한, 각질층의 국한된 과잉성장의 존재를 특징으로 하는 표피 상의 임의의 손상을 지칭한다. 용어 "광선 각화증"은 또한 노인성 각화증, 노년성 각화증, 노인성 사마귀, 노인성 편평 사마귀, 일광 각화증, 각질피부증 또는 각화종을 지칭한다. 용어 "지루성 각 화증"은 또한 지루성 사마귀, 노인성 사마귀 또는 기저 세포 유두종을 지칭한다. 각화증은 노출 표면 (예를 들어, 얼굴, 손, 귀, 목, 다리 및 인후) 상의 거칠어보임, 인설, 홍반성 구진, 플라크, 침상골 또는 결절, 피부 각질로서 언급된 케라틴 돌출, 과다각화증, 모세혈관확장, 탄력섬유증, 색소 흑색증, 가시세포증, 부전각화증, 이상각화증, 유두종증, 기저 세포의 과다색소침착, 세포성 이형성, 유사분열상, 세포-세포 이상 부착, 조밀 염증성 침윤물 및 편평 세포 암종의 적은 유병률 중 하나 이상을 특징으로 한다.
표피의 과잉성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애의 예에는 표피의 과잉성장의 존재를 특징으로 하는 임의의 상태, 질환 또는 장애, 예를 들어 유두종 바이러스와 관련된 감염, 비소 각화증, 레제르-트렐라 (Leser-Trelat) 증상, 사마귀성 이상각화종 (WD), 소극성 속모증 (TS), 가변성 홍색각피증 (EKV), 태아 비늘증 (뱀피부 비늘증), 지관절 후방결절증, 피부 멜라닌가시세포종, 한공각화증, 편평 세포 암종, 융합성 및 망상형 유두종증 (CRP), 피부꼬리표, 피부 각질, 코우덴병 (다발성 과오종 증후군), 흑색 구진성 피부병증 (DPN), 표피 모반 증후군 (ENS), 심상성 비늘증, 물사마귀, 결절성 양진 및 흑색가시세포증 (AN)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
폐 장애의 예에는 2004년 4월 23일자로 출원한 미국 가출원 제60/565,172호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 폐고혈압 및 관련 장애가 포함된다. 폐고혈압 및 관련 장애의 예에는 원발성 폐고혈압 (PPH); 속발성 폐고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 전모세혈관 폐고혈압; 폐동맥 고혈압 (PAH); 폐동맥 고혈압; 특발성 폐고혈압; 혈전성 폐동맥병증 (TPA); 총형성 폐동맥병증; 기능성 I군 내지 IV군 폐고혈압; 및 좌측 심실 기능이상, 승모 판막 질환, 협착성 심장막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격 섬유증, 폐정맥 이상 배출, 폐정맥폐색성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 약물 및 독소 (예컨대, 펜플루라민), 선천성 심장 질환, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐질환, 간질성 폐질환, 수면-호흡 장애, 폐포 호흡저하 장애, 만성 고소성 노출증, 신생아 폐질환, 폐포-모세혈관 형성이상증, 겸상적혈구성 질환, 다른 응고 장애, 만성 혈전색전증, 연결 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐모세혈관 혈관종증과 관련되거나 이에 수반되는 폐고혈압이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
석면증-관련 장애의 예에는 2004년 11월 3일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/981,189호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 중피종, 석면증, 악성 흉막 삼출, 양성 삼출성 삼출, 흉막 플라크, 흉막 석회증, 확산 흉막 비후증, 원형 무기폐, 섬유성 덩어리 및 폐암이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
기생성 질환의 예에는 2004년 11월 12일자로 출원한 미국 가출원 제60/626,975호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기생성 질환에는 인간 세포내 기생충, 예컨대 비제한적으로 피. 팔시파리움 (P. falcifarium), 피. 오베일 (P. ovale), 피. 비박스 (P. vivax), 피. 말라리애 (P. malariae), 엘. 도노바리 (L. donovari), 엘. 인판툼 (L. infantum), 엘. 애티오피카 (L. aethiopica), 엘 메이저 (L. major), 엘. 트로피카 (L. tropica), 엘. 멕시카나 (L. mexicana), 엘. 브라질리엔시스 (L. braziliensis), 티. 곤디이 (T. Gondii), 비. 마이크로티 (B. microti), 비. 디버젠스 (B. divergens), 비. 콜라이 (B. coli), 시. 파르붐 (C. parvum), 시. 카예타넨시스 (C. cayetanensis), 이. 히스토리티카 (E. histolytica), 아이. 벨리 (I. belli), 에스. 만소니이 (S. mansonii), 에스. 해마토비움 (S. haematobium), 트리파노소마 (Trypanosoma) 아종, 톡소플라스마 (Toxoplasma) 아종 및 오. 볼부루스 (O. volvulus)에 의해 야기되는 질환 및 장애가 포함된다. 비-인간 세포내 기생충, 예컨대 비제한적으로 바베시아 보비스 (Babesia bovis), 바베시아 카니스 (Babesia canis), 바네시아 깁소니 (Banesia Gibsoni), 베스노이티아 다르링기 (Besnoitia darlingi), 시타욱스준 펠리스 (Cytauxzoon felis), 에이메리아 (Eimeria) 아종, 함몬디아 (Hammondia) 아종 및 테일레리아 (Theileria) 아종에 의해 야기되는 다른 질환 및 장애도 포함된다. 구체적인 예에는 말라리아, 바베시아증, 트리파노소마증, 리슈마니아증, 톡소플라즈마증, 수막뇌염, 각막염, 아메바증, 지알디아증, 크립토스포리디움증, 이소스포라증, 시클로스포라증, 미포자충증, 회충증, 편충증, 구충증, 분선충증, 개회충증, 선모충증, 림프사상충증, 회선사상충증, 사상충증, 주혈흡충증, 및 동물 주혈흡충에 의해 야기되는 피부염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
면역결핍성 장애의 예에는 2004년 12월 1일자로 출원한 미국 가출원 제60/631,870호에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구 체적인 예에는 아데노신 데아미나제 결핍증, 정상 또는 상승 Ig을 동반한 항체 결핍증, 조화운동불능-모세혈관확장증, 무표지 림프구 증후군, 공통 가변성 면역결핍증, 과다 IgM을 동반한 Ig 결핍증, Ig 중쇄 결실증, IgA 결핍증, 가슴샘종을 동반한 면역결핍증, 세망 이생증, 네젤로프 (Nezelof) 증후군, 선택적 IgG 아군 결핍증, 유아 일과성 저감마글로불린혈증, 비스코트-알드리치 (Wistcott-Aldrich) 증후군, X-연관 무감마글로불린혈증 및 X-연관 중증 복합형 면역결핍증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
CNS 장애의 예에는 2003년 12월 30일자로 출원한 미국 가출원 제60/533,862호 및 상기 제60/533,862호의 우선권을 청구하는 공계류중인 미국 비가출원 (둘 다 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 다른 신경면역학적 장애 (예컨대, 뚜렛 증후군, 섬망), 또는 단기간에 일어나는 인지 장애 및 기억상실증, 또는 다른 중추신경계 손상의 부재시 일어나는 분리 기억 손상이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
CNS 손상 및 관련 증후군의 예에는 2004년 11월 23일자로 출원한 미국 가특허 출원 제60/630,599호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군, 비제한적으로 원발성 두뇌 손상, 속발성 두뇌 손상, 외상성 두뇌 손상, 국소 두뇌 손상, 확산 축삭 손상, 두부 손상, 진탕, 진탕후 증후군, 뇌좌상 및 열창, 경막하혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물 상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중추 척수 증후군, 브라운 세까르 (Brown-Sequard) 증후군, 척수 전삭 증후군, 척수 원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 인지 수준 변화, 두통, 구역질, 입덧, 기억상실증, 현기증, 복시, 흐린 시력, 정서 불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 부족, 신경질, 행동 장애, 인지 결핍 및 발작이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 질환 또는 장애에는 바이러스성, 유전성, 알레르기성 및 자가면역 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 HIV, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 골 흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 혈류역학 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유성 질환, 악액질, 이식 대 숙주 질환, 이식 거부반응, 자가면역 질환, 류마티스성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성-장 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 나병 중 ENL, 방사선 상해, 암, 천식 또는 고산소성 폐포 손상이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
아테롬성 동맥경화증 및 관련 상태의 예에는 2000년 12월 11일자로 출원한 미국 출원 제09/734,460호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 혈관 시술 (예컨대, 혈관성형술, 부목, 아테롬절제술 및 이식) 후 재협착을 비롯한, 아테롬성 동맥경화증을 수반하는 모든 형태의 상태가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 모든 형태의 혈관 시술은 심혈관 및 신장계 질환, 예컨대 비제한적으로 신장 혈관성형술, 경피 심장동맥 시술 (PCI), 경피 경혈관 심장동맥 혈관성형술 (PTCA), 목동맥 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA), 심장동맥 우회로 이식, 부목을 삽입하는 혈관성형술, 엉덩뼈의 말초 경피 경혈관 시술, 대퇴 또는 오금 동맥, 및 수정된 인공 이식편을 사용한 외과 시술을 포함하는 것으로 고려된다. 다음의 표는 치료를 필요로 할 수 있는 주요 전신 동맥의 목록을 제공하며, 이들 모두 본 발명에서 고려된다.
동맥 제공되는 신체 부위
액와동맥 어깨 밑 겨드랑이
상완동맥 위쪽 팔
완두동맥 두부, 경부 및 팔
복강동맥 좌위, 비장 및 간 동맥으로 나뉘는 곳
통상 목동맥 목
통상 엉덩동맥 외부 및 내부 엉덩이 동맥으로 나뉘는 곳
심장동맥 심장
대퇴심동맥 허벅지
수지동맥 손가락
발등동맥 발
외부 목동맥 목 및 외부 두부
외부 엉덩동맥 대퇴동맥
심동맥 허벅지
위동맥 위
간동맥 간, 쓸개, 췌장 및 십이지장
하장간막동맥 결장 하부, 직장 및 골반 벽
내부 목동맥 목 및 내부 두부
내부 엉덩동맥 직장, 신장, 외부 생식기, 엉덩이 근육, 자궁 및 질
좌위동맥 식도 및 위
중천골동맥 엉치
난소동맥 난소
손바닥 동맥 손
종아리동맥 종아리
오금동맥 무릎
후경골동맥 종아리
폐동맥 폐
노동맥 앞팔
신장동맥 방광
비장동맥 위, 췌장 및 비장
쇄골밑동맥 어깨
위창자간막동맥 췌장, 소장, 종 및 횡결장
고환동맥 정소
자동맥 아래쪽 팔
수면 기능장애 및 관련 증후군의 예에는 2004년 4월 1일자로 출원한 미국 가 출원 제60/559,261호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 코골이, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 하지불편 증후군, 수면 공포증, 몽유병, 수면 식사, 및 만성 신경성 또는 염증성 상태와 관련된 수면 기능장애가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 만성 신경성 또는 염증성 상태에는 복합 국소 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암과 관련된 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 신경병증 (당뇨성, 포진후, 외상성 또는 염증성), 및 신경퇴행성 장애 (예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 운동완만증); 근육 강직증; 파킨슨병 환자의 떨림; 파킨슨병 환자의 보행; 운동 정지; 우울증; 장기 기억 상실증, 루빈스타인-타이비 (Rubinstein-Taybi) 증후군 (RTS); 치매; 자세 불안정; 저운동성 장애; 시누클레인 (synuclein) 장애; 다발성 계통 위축증; 선조흑질 변성증; 올리브교소뇌 위축증; 샤이-드래거 (Shy-Drager) 증후군; 파킨슨병 환자의 특징인 운동신경 질환; 루이체 (Lewy body) 치매; 타우 (Tau) 병리 장애; 진행성 핵상마비; 기저피질 퇴행; 전측두엽 치매; 아밀로이드 병리 장애; 경인지손상; 파킨슨증을 동반하는 알츠하이머병; 윌슨 (wilson) 병; 할러포르텐-스파츠병 (Hallervorden-Spatz); 체디악-하가시병 (Chediak-Hagashi); SCA-3 척수소뇌성 실조증; X-연관 근육긴장이상 파킨슨증; 프리온병; 운동과다 장애; 무도병; 발리스무스; 근육긴장이상 떨림; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); CNS 외상 및 간대성근경련증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤모글로빈병증 및 관련 장애의 예에는 2004년 12월 2일자로 출원한 미국 출원 제11/004,736호 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 헤모글로빈병증, 겸상적혈구성 빈혈, 및 CD34+ 세포의 분화와 관련된 임의의 다른 장애가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
TNFα 관련 장애의 예에는 WO 98/03502 및 WO 98/54170 (둘 다 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 내독소혈증 또는 독소 쇼크 증후군; 악액질; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환 (예컨대, 관절염); 고칼슘혈증; 이식 대 숙주 반응; 뇌 말라리아; 염증; 종양 성장; 만성 폐 염증성 질환; 재관류 손상; 심근경색증; 뇌졸중; 순환성 쇼크; 류마티스성 관절염; 크론병; HIV 감염 및 AIDS; NFκB 관련 장애 (예컨대, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 다른 관절 상태), 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 이식 대 숙주 질환, 소모병, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반 루푸스, 나병 중 ENL, HIV, AIDS, 및 AIDS 내 기회 감염; cAMP 관련 장애 (예컨대, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 혈류역학 쇼크 및 패혈증 증후군), 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아성 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장 기능상실, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부반응, 발암성 또는 암 상태, 천식, 자가면역 질환, 방사선 상해 및 과산소성 폐포 손상; 바이러스성 감염, 예컨대 헤르페스 바이러스에 의해 야기된 것; 바이러스성 결막염; 또는 아토피 피부염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물의 투여량은 치료, 예방 또는 관리되는 구체적인 증상; 환자의 연령 및 상태; 및 제2 활성 제제가 사용될 경우 이의 양과 같은 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물은 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 양으로 사용될 수 있고, 통상의 방식 (예를 들어, 치료, 예방 또는 관리 기간의 각 일에 투여되는 동일한 양), 주기 (예를 들어, 1주 투여 후, 1주 휴식), 또는 치료, 예방 또는 관리 과정에 따라 증가 또는 감소되는 양으로 조정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있다.
4.3 제2 활성 제제
4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물은 본 발명의 방법 및 조성물에서 다른 약리학적 활성 화합물 ("제2 활성 제제")과 병용될 수 있다. 일부 조합물은 특정한 유형의 질환 또는 장애, 및 상기 질환 또는 장애와 관련된 상태 및 증상의 치료시에 상승적으로 작용할 수 있는 것으로 믿어진다. 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물은 또한 특정의 제2 활성 제제와 연관된 부작용을 경감시키는 작용을 할 수 있으며, 그 역도 가능하다.
본 발명의 방법 및 조성물에서는 하나 이상의 제2 활성 성분 또는 제제가 사용될 수 있다. 제2 활성 제제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성 제제의 예에는 조혈성 성장인자, 사이토킨, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 활성 제제의 구체적인 예로는 항-CD40 모노클로날 항체 (예를 들어, SGN-40); 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어, SAHA 및 LAQ 824); 열-쇼크 단백질-90 억제제 (예를 들어, 17-AAG); 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장인자 수용체 키나제 억제제 (예를 들어, PTK787); 인슐린 성장인자 수용체 억제제; 라이소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예를 들어, 게피티니브 및 에를로티니브 HCL); HER-2 항체 (예를 들어, 트라스투주마브 (Herceptin (등록상표) 및 퍼투주마브 (옴니타르그 (Omnitarg)(상표명)); VEGFR 항체 (예를 들어, 베바시주마브 (아바스틴 (Avastin)(상표명)); VEGFR 억제제 (예를 들어, flk-1 특이 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예를 들어, 보르트만닌); C-Met 억제제 (예를 들어, PHA-665752); 모노클로날 항체 (예를 들어, 리툭시마브 (리툭산 (Rituxan)(상표명)), 토시투모마브 (벡사르 (Bexxar)(상표명)), 에드레콜로마브 (파노렉스 (Panorex)(등록상표)) 및 G250); 및 항-TNF-α 항체가 있다.
본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 구체적인 제2 활성 화합물은 치료, 예방 또는 관리되는 구체적인 증상에 따라 달라진다.
예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제2 활성 제제에는 세막사니브; 시클로스포린; 에타너셉트; 독시시클린; 보르테조미브; 애시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스로이킨; 알트레타민; 앰보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나파이드 데메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베타이머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕시브; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 다이아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록스 유리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메트유레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토테인; 미톡산트론 히드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파라가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플레오마이신 술페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스테인; 포르피머 나트륨; 프로피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르조마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술포페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포린; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이 트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 제2 제제에는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이페놀; 아도젤레신; 알데스로이킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배부화 형태발생성 단백질-1; 안티안드로겐, 전립선 암종; 안티에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아팝토시스 유전자 변조제; 아팝토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스테인; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시 타빈; 카르복사마이드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 상동체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 상동체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포융해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타존; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자사이티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 상동체; 에스트로겐 효능; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스테인; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레겔라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스테인; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐렉스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이 드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티니브 (예를 들어, 글리벡 (Gleevec) (등록상표)); 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 요오벤구안; 요오도독소루비신; 이포미아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 쟈스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 로이프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미졸; 리아로졸; 선형 폴리아민 상동체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 상동체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스 (Erbitux), 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 변조제; 질산화물 항산화제; 니트룰린; 오블 리메르센 (게나센스 (Genasense)(등록상표)); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구용 사이토킨 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 상동체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라즈미노겐 활성화제 억제제; 백금 컴플렉스; 백금 화합물; 백금-트리아민 컴플렉스; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기본 면역 변조제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제; 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 데메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나마이드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 세인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사체; 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트 륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합성 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플리노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아마이드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관작용성 장관 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 요생식동-유도된 성장억제인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 제2 활성 제제에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포에서 아팝토시스의 유도제 (예를 들어, TRAIL), 스타틴, 세막사니브, 시클로스포린, 에타너셉트, 독시시클린, 보르테조미브, 오블리메르센 (게나센스 (등록상표), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타존 (데카드론 (Decadron)(등록상표)), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티늄, 테모졸로마이드, 에 토포시드, 시클로포스파마이드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사 (Arisa (등록상표)), 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페길화된 인터페론 알파 (예를 들어, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실 (Doxil)(등록상표)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠시트 (Emcyt)(등록상표)), 술린닥 및 에토포시드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유사하게, 치료, 예방 또는 관리되는 상기 증상에 따른 구체적인 제2 활성 제제의 예는, 이 거명을 통해 이의 전문이 본원에 포함된 미국 특허 제6,281,230호 및 동 제5,635,517호; 미국 특허 출원 제10/411,649호, 동 제10/483,213호, 동 제10/411,656호, 동 제10/693,794호, 동 제10/699,154호, 및 동 제10/981,189호; 및 미국 가출원 제60/554,923호, 동 제60/565,172호, 동 제60/626,975호, 동 제60/630,599호, 동 제60/631,870호, 및 동 제60/533,862호에서 확인할 수 있다.
통증의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 통증의 치료 또는 예방에 사용되는 통상적인 치료제, 예컨대 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사제, 항염증제, cox-2 억제제, 면역조절제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 다른 마취제, NMDA 길항제, 및 예를 들어 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 기재된 다른 치료제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (Aspirin)(등록상표)), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex)(등록상표)), 에브렐 (Enbrel)(등록상표), 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin)(등록상표)), 페니토인 (딜란틴 (Dilantin)(등록상표)), 카르바마제핀 (테그레톨 (Tegretol)(등록상표)), 옥스카르바제핀 (트리렙탈 (Trileptal)(등록상표)), 발프로산 (데파켄 (Depakene)(등록상표)), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토롤락 (아쿨라 (Acular)(등록상표)), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스 (Catapress)(등록상표)), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨아민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트리프틸린 (파멜로르 (Pamelor)(등록상표)), 아미트리프틸린 (엘라빌 (Elavil)(등록상표)), 이미프라민 (토프라닐 (Tofranil)(등록상표)), 독세핀 (시네쿠안 (Sinequan)(등록상표)), 클로미프라민 (아마프라닐 (Anafranil)(등록상표)), 플루옥세틴 (프로작 (Prozac)(등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트 (Zoloft)(등록상표)), 네파조돈 (세르존 (Serzone)(등록상표)), 벤라팍신 (에펙소르 (Effexor)(등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (Desyrel)(등록상표)), 부프로피온 (웰부트린 (Wellbutrin)(등록상표)), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리진, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤즈아민이 포함되 나, 이에 제한되는 것은 아니다.
MD 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 스테로이드, 광 민감화제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 향신경성 인자, 혈관신생 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증성 화합물 또는 항혈관형성 화합물, 또는 이들의 조합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 베르테포르핀, 푸르리틴, 혈관억제 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α, 펜톡시필린, 주석 에티오푸르푸린, 모텍사핀 루테튬, 9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-l-메틸에틸리딘비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트 (미국 특허 제6,225,348호 참조), 테트라시클린 및 이의 유도체, 리파마이신 및 이의 유도체, 마크로리드, 메트로니다졸 (미국 특허 제6,218,369호 및 동 제6,015,803호), 게니스테인, 게니스틴, 6'-O-Mal 게니스틴, 6'-O-Ac 게니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인, 글리시틴, 6'-O-Mal 글리시틴, 바이오카닌 A, 포르모노넥틴 (미국 특허 제6,001,368호), 트리암시놀론 아세토미드, 덱사메타손 (미국 특허 제5,770,589호), 탈리도미드, 글루타티온 (미국 특허 제5,632,984호), 염기성 섬유모세포 성장인자 (bFGF), 형질전환 성장인자 b (TGF-b), 두뇌-유도 향신경성 인자 (BDNF), 플라스미노겐 활성화 인자 유형 2 (PAI-2), EYE101 (아이테크 파마슈티컬즈 (Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531 (일라이 릴리 (Eli Lilly)), 미라반트 (Miravant), 및 RETISERT 임플란트 (바슈 앤 롬 (Bausch ＆ Lomb))가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 인용된 모든 참 고문헌은 이 거명을 통해 전문이 본원에 포함되어 있다.
피부 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 각질용해제, 레티노이드, α-히드록시산, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론 및 면역조절제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 락트산암모늄, 우레아, 트레티노인, 이소트레티노인, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 코르티코스테로이드, 트랜스레티노산 및 콜라겐 (예컨대, 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐), 더마로겐 (Dermalogen), 알로덤 (AlloDerm), 파스키아 (Fascia), 키메트라 (Cymetra), 오토로겐 (Autologen), 자이덤 (Zyderm), 자이플라스트 (Zyplast), 레조플라스트 (Resoplast) 및 이소라겐 (Isolagen)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
폐고혈압 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 항응고제, 이뇨제, 심장 글리코시드, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장신경제, 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 저하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥압을 감소시키는 것으로 알려진 다른 치료제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 워파린 (코우마딘 Coumadin(등록상표)), 이뇨제, 심장 글리코시드, 디곡신-산소, 딜티아젬, 니페디핀, 혈관확장제, 예컨대 프로스타시클린 (예를 들어, 프로스타글란딘 I2 (PGI2)), 에포프로스테놀 (EPO, 플로란 (Floran)(등록상표)), 트레프로스티닐 (레모듈린 (Remodulin)(등록상표)), 질산 (NO), 보센탄 (트라클리어 (Tracleer)(등록상표)), 암로디핀, 에포프로스테놀 (플로란 (Floran)(등록상표)), 트레프로스티닐 (Remodulin(등록상표)), 프로스타시클린, 타달라필 (시알리스 (Cialis)(등록상표)), 심바스타틴 (조코르 (Zocor)(등록상표)), 오마파트릴라트 (반레브 (Vanlev)(등록상표)), 이르베사르탄 (아바프로 (Avapro)(등록상표)), 프라바스타틴 (프라바콜 (Pravachol)(등록상표)), 디곡신, L-아르기닌, 일로프로스트, 베타프로스트 및 실데나필 (비아그라 (Viagra)(등록상표))가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
석면증-관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 안트라시클린, 백금, 알킬화제, 오블리머센 (게나센스 (Genasense(등록상표)), 시스플라티눔, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 탁소테레, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 도세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화아르센, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실 (Doxil)(등록상표)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알루로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라시클린 및 겜시타빈이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
기생성 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 클로로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 피리메타민, 술파디아진, 독시시클린, 클린다마이신, 메플로퀸, 할로판트리엔, 프리마퀸, 히드록시클로로퀸, 프로구아닐, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 수라민, 펜타미딘, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 벤즈니다졸, 암포테리신 B, 5가 안티몬 화합물 (예를 들어, 나트륨 스티보글루쿠로네이트), 인터페론 감마, 이트라코나졸, 사멸 프로마스티고트와 BCG의 조합물, 류코보린, 코르코스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신, IgG (혈청), 트리메토프림 및 술파메톡사졸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
면역결핍성 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 항생제 (치료적 또는 예방적), 예컨대 비제한적으로 앰피실린, 테트라시클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 에리트로마이신; 항바이러스제, 예컨대 비제한적으로 아만타딘, 리만타딘, 아시클로비르 및 리바비린; 면역글로불린; 혈장; 면역증진성 약물, 예컨대 비제한적으로 레바미솔 및 이소프리노신; 생물학적 제제, 예컨대 비제한적으로 감마글로불린, 전달 인자, 인터류킨 및 인터페론; 호르몬, 예컨대 비제한적으로 흉선 호르몬; 및 다른 면역 제제, 예컨대 비제한적으로 B 세포 자극제 (예를 들어, BAFF/BlyS), 사이토킨 (예를 들어, IL-2, IL-4 및 IL-5), 성장인자 (예를 들어, TGF-α), 항체 (예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT) 및 백신 (예를 들어, 바이러스 및 종양 펩티드 백신)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
CNS 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예 에는 도파민 효능제 또는 길항제, 예컨대 비제한적으로 레보도파 (Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 (Sinemet) CR 및 시메트렐 (Symmetrel); MAO 억제제, 예컨대 비제한적으로 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진 및 이소카르복사지드; COMT 억제제, 예컨대 비제한적으로 톨카폰 및 엔타카폰; 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 비제한적으로 피소스티그민 살리클레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민 및 데메카륨; 항염증제, 예컨대 비제한적으로 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, Rho-D 면역글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크로리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루비노프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질루톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 다른 글루코코르티코이드; 및 항구토제, 예컨대 비제한적으로 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀸아미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
CNS 상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신제, 항우울제, 벤조디아젠, 부스피론, 아만타딘, 및 다른 공지되어 있거나 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에서 사용되는 통상의 제제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 스테로이드 (예를 들어, 글루코코르티코이드, 예컨대 비제한적으로 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손); 항염증제, 예를 들어 비제한적으로 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플 루노미드, 술파살라진, 금 염, RH0-D 면역글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크로리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루비노프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질루톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; cAMP 유사체, 예를 들어 비제한적으로 db-cAMP; 메틸페니데이트 약물 (l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, 1-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트 및 이의 혼합물 포함)을 포함하는 제제; 및 이뇨제, 예컨대 비제한적으로 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 및 우레아가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
수면 기능장애 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제 (가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥사카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증성 매개 억제제, 아편유사제, 2차 면역조절 화합물, 조합제, 및 다른 공지되어 있거나, 수면 요법에 사용되는 통상의 제제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 뉴 론틴 (Neurontin), 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트리프틸린, 노르트리프틸린, 카르바마제핀, 레보도파, L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 (Sinemet) CR, 심메트렐 (Symmetrel), 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진, 이소카르복사지드, 톨카폰, 엔타카폰, 피소스티그민 살리클레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민, 데메카륨, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHO-D 면역글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크로리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루비노프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질루톤, 아우로티오글 루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 베타메타손 및 다른 글루코코르티코이드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀸아미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나비론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤모글로빈병증 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 제제의 예에는 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 포함), IL-IO, IL- 12, 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-Ib; 및 G-CSF; 히드록시우레아; 부티레이트 또는 부티레이트 유도체; 아산화질소; 헤목신 (HEMOXIN)(상표명) (NIPRISAN(상표명); 미국 특허 제5,800,819호 참조); 가르도스 (Gardos) 채널 길항제, 예컨대 클로트리마졸 및 트리아릴 메탄 유도체; 데페록사민 (Deferoxamine); 단백질 C; 및, 수혈 또는 혈액 대체물, 예컨대 헤모스판 (Hemospan)(상표명) 또는 헤모스판 (상표명) PS (산가르트 (Sangart))의 주입이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 제2 활성 제제를 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정한 활성 제제를 위해 사용되는 특정한 투여 경로의 적합성은 활성 제제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질환에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성 제제 또는 성분의 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)]을 참조한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 활성 제제는 정맥 내 또는 피하를 통해, 1일 1회 또는 2회로, 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 제2 활성 제제의 구체적인 양은 사용되는 특정 제제, 치료 또는 관리되는 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 본 발명의 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가 활성 제제의 양에 따라 좌우될 것이다.
본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 통상의 요법, 예를 들어 비제한적으로, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학 요법 및 면역요법과 관련된 역효과 또는 원치않은 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 통상의 요법과 관련된 역효과 전에, 동안 또는 후에 환자에게 투여할 수 있다.
4.4 주기 요법
특정 실시양태에서, 본 발명의 예방적 또는 치료적 제제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안 활성 제제를 투여한 후에, 이어서 일정 기간 동안의 휴지기를 두고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 하나 이상의 요법에 대한 저항성의 발생을 감소시키고, 요법 중의 하나의 부작용을 회피하거나 감소시키고/시키거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 4 내지 6주 주기로 단일용량 또는 분할용량으로 매일 투여하고, 약 1 또는 2주의 휴지기를 둔다. 본 발명은 추가로 투여 주기의 빈도, 수 및 길이를 증가시키도록 허용한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태는 본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 경우에 전형적인 것보다 더 다수의 주기 동안 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제2 활성 성분이 투여되지 않는 환자에게서 전형적으로 용량-제한적 독성을 야기할 수 있는 더 큰 수의 주기 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 3 내지 4주 동안 매일 지속적으로 투여한 다음, 1 또는 2주 동안 휴식한다. 다른 실시양태에서, 투여량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있고, 이후에 휴식한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제2 활성 성분은 제2 활성 성분을 투여하기 30 내지 60분 전에 4 내지 6주 주기 동안 본 발명의 화합물과 함께 경구 투여된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 제2 활성 성분의 조합물은 매 주기에서 약 90분에 걸쳐 정맥 내로 주입하여 투여한다.
전형적으로, 환자에게 투여되는 병용 치료 동안 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24 주기, 더 전형적으로 약 2 내지 약 16 주기, 보다 전형적으로 약 4 내지 약 3 주기일 것이다.
4.5 제약 조성물 및 투여 형태
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 추가로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한, 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 임의의 제2 (즉, 추가) 활성 성분은 상기 섹션 4.3에 기술되어 있다.
본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질, 구강, 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사 (bolus injection), 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 그 밖의 다른 안과용 제제), 경피 (transdermal) 또는 피하 (transcutaneous) 투여에 적합하다. 투여 형태의 예에는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 겔라틴 캡슐; 사셰제; 트로키제; 로젠지제; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁제, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는, 환자에게 경구적 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 점안제 또는 국소 투여하기에 적합한 다른 안과용 제제; 및 재구성하여 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 전형적으로 그들의 용도에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 하나 이상의 활성 성분을 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구적 투여 형태는 하나 이상의 활성 성분을 동일한 질환을 치료하는데 사용되는 경구적 투여 형태보다 더 소량으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함된 특정 투여 형태가 서로 달라질 수 있는 이들 및 그 밖의 다른 방식은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조).
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예가 본원에 제공되어 있다. 특정한 부형제를 제약 조성물 또는 투여 형태에 포함시키는데 적합한지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 다양한 요인에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수도 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한 투여 형태에서 특이한 활성 성분에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 물에 노출될 때 락토스와 같은 일부 부형제에 의해 가속화될 수도 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 가속화 분해되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 락토스, 다른 단당류 또는 이당류가 거의 없거나 아주 소량을 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "락토스-비함유"는, 락토스가 존재하더라도 그 양은 유효성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.
본 발명의 락토스-비함유 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 나열된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 락토스-비함유 조성물은 제약상 적합하고 제약상 허용되는 양으로 활성 성분, 결합제/충전재 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토스-비함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 예비-겔라틴화 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 또한 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 시간에 따른 저장 수명 또는 제형 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해, 장기간 보관을 모의 실험하기 위한 수단으로서 물을 첨가하는 것 (예를 들어, 5％)이 제약 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 적재 및 사용 과정에서 통상적으로 수분 및/또는 습기에 노출되기 때문에, 제제에 미치는 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 과정에서 수분 및/또는 습도와의 실질적 접촉이 예상되는 경우, 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 무수성인 것이 바람직하다.
무수 성질이 유지되도록 무수 제약 조성물을 제조하고 보관해야 한다. 따라서, 무수 조성물이 적합한 제제 키트에 포함될 수 있도록, 물에의 노출을 예방하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예에는 밀폐 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 화합물은, 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
부형제의 양 및 유형과 유사하게, 투여 형태에서 활성 성분의 양 및 특정 유 형은 비제한적으로 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 좌우될 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 양으로 포함한다.
전형적인 투여 형태는 제2 활성 성분을 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg으로 포함한다. 물론, 특정한 양의 제2 활성 제제는, 사용되는 구체적인 제제, 치료되거나 관리되는 암의 유형 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 활성 제제의 양에 따라 좌우될 것이다.
4.5.1. 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 비제한적으로 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액 (예를 들어, 맛이 나는 시럽)와 같은 별개의 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는, 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1종 이상의 부형제와 친밀하게 혼합된 활성 성분을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하기에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 종류의 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예에는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 필요에 따라 활성 성분을 액체 담체, 미세 분리된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 제약 조성물 및 투여 형태가 제조된다.
예를 들어, 압착 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 압착 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예에는 결합제, 충전재, 붕해제 및 윤활제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 겔라틴, 천연 및 합성 검 (예컨대, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검), 셀룰로스 및 이의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-겔라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로스 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미세결정성 셀룰로스의 적합한 형태에는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (입수 가능한 제조원: 펜실배니아주, 마르쿠스 후크, 아비셀 세일즈, 아미레칸 비스코스 디비젼, FMC 코포레이션)로 시판되는 물질 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정한 결합제는 미세결정성 셀룰로스 및 아비셀 RC-581로 시판되는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103 (상표명) 및 전분 1500 LM을 포함한다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전재의 예에는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-겔라틴화 전분 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전재는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
본 발명의 조성물에서 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공한다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 저장 과정 중에 붕해될 수 있는 반면, 붕해제를 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도 또는 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성하기 위하여, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 정도의 충분한 양의 붕해제를 사용해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형을 기초로 변하고, 당업자가 쉽게 판별할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량％의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5중량％의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제에는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-겔라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제에는, 예를 들어 실로이드 실리카겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 제조원: 메릴랜드주, 발티모어 소재, W.R. 그레이스 컴파니), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (제조원: 텍사스주, 플라 노, 소재 데구사 컴파니), CAB-O-SIL (발열성 이산화규소 제품, 제조원: 메사추세츠주 보스톤 소재 캐보트 컴파니) 및 이의 혼합물이 포함된다. 사용할 경우, 윤활제는 전형적으로 이들이 포함되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 투여 형태에는 본 발명의 화합물, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 겔라틴이 포함된다.
4.5.2. 지연 방출 투여 형태
본 발명의 활성 성분은 조절 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 동 제3,916,899호; 동 제3,536,809호; 동 제3,598,123호, 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제 5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호 (이들 각각의 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 것들이 포함된다. 이러한 투여 형태는 1종 이상의 활성 성분의 서방 또는 조절 방출을 제공하기 위하여, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구 또는 이들의 조합을 사용하여 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해, 본원에 기재된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적절한 조절-방출 제형을 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 비제한적으로 조절-방출에 적절한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 조절-방출 제약 생성물은, 조절되지 않는 상대부에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선하기 위한 통상의 목표를 갖는다. 이상적으로, 의료 치료에서 최적으로 설계된 조절-방출 제제의 사용은, 최소의 기간 동안 질환을 치료하거나 조절하기 위해 최소량의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점은, 약물의 연장 활성, 투여 빈도 감소 및 환자 순응성의 증가를 포함한다. 또한, 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치기 위해 조절-방출 제제가 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에도 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는 원하는 치료 효과를 신속히 불러 일으키는 약물 (활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 장기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위하여 약물의 양을 서서히 연속적으로 방출하도록 설계한다. 신체 내에 일정한 약물 수준을 유지하기 위하여, 약물은 투여 형태로부터 신체로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 촉진될 수 있다.
4.5.3. 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥 내 (볼루스 주사 포함), 근육 내 및 동맥 내 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어기전을 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 무균성이거나 또는 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 주사용 용액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁하여 사용하는 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀젼이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 비히클이 당업자에게 공지되어 있다. 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 포함된다.
또한, 본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 본 발명의 비경구 투여 형태 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 이의 유도체는 본 발명의 면역조절 화합물 및 이의 유도체의 용해도를 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,134,127호 (이 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함되어 있음)를 참조한다.
4.5.4. 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 다른 안과용 제제, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]; 및 [Introduction to Pharamaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내에서 점막 조직을 치료하기에 적합한 투여 형태를 구강 세정제 또는 경구용 겔로 제제화할 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질이 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 특정 조직에 따라 다르다. 이러한 사실을 염두에 둘 때, 전형적인 부형제는 비제한적으로 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물을 포함하여 비-독성이고 제약상 허용되는 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성한다. 필요한 경우, 제약 조성물 및 투여 형태에 보습제 또는 습윤제를 첨가할 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]을 참조한다.
1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위하여, 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조절할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 삼투압을 조절하여 전달을 개선시킬 수 있다. 전달성을 개선시키기 위해, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1종 이상의 활성 성 분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트가 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여, 얻어진 조성물의 성질을 추가로 조정할 수 있다.
4.5.5. 키트
전형적으로, 본 발명의 활성 성분은 동시에 또는 동일한 투여 경로로 환자에게 투여하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의료진에 의해 사용되는 경우, 환자에게 적절한 양의 활성 성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 본 발명의 화합물의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 포함된 키트는 또한 추가의 활성 제제, 예컨대 오블리머센 (게나센스(등록상표)), 멜파란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카르바진, 이리노테칸, 탁소테레, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레티노산 또는 이의 약리학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다. 추가 활성 제제의 예에는 본원에 개시된 것들 (예를 들어, 섹션 4.3 참조)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용하는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 주사기, 점적 백 (drip bag), 패치 및 흡입기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 또한 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 제약상 허용되는 비히클 뿐만 아니라 이식을 위한 세포 또는 혈액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함하여 비경구 투여에 적합한 무입자 멸균 용액을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
5. 실시예
본 발명의 특정 실시양태는 하기의 비제한적인 실시예를 통해 예시된다.
5.1 4-아미노-2-(3- 메틸 -2.6- 디옥소피페리딘 -3-일)- 이소인돌 -1,3- 디온의 입체이성질체의 합성
4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 입체이성질체는 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007061519777-PCT00007
5.1.1 2-( 벤질리덴아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007061519777-PCT00008
디클로로메탄 (DCM, 1,250 mL) 중 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (125.0 g, 895 mmol) 및 황산마그네슘 (75.0 g)의 슬러리에, 10분에 걸쳐 TEA (150 mL, 1,076 mmol)를 첨가한 다음, 10분에 걸쳐 벤즈알데히드 (91.0 mL, 895 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 고체를 DCM (250 mL)으로 세척하였다. DCM 용액을 물 (3x500 mL)로 세척하고, 농축시켜 갈색 오일로서 생성물 159.9 g (93％ 조 수율)을 수득하였다.
Figure 112007061519777-PCT00009
5.1.2 3-( 벤질리덴아미노 )-3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온
Figure 112007061519777-PCT00010
THF (1,250 mL) 중 2-(벤질리덴아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (62.1 g, 325 mmol) 및 아크릴아미드 (34.7 g, 488 mmol)의 용액에, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 KOtBu (40.2 g, 95％ 순도, 341 mmol)를 25분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. KOtBu를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서, 고체 NH4Cl (20.0 g, 341 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙냉수 (1,250 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 증류액 약 1.3 L를 제거하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물 (3x310 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜, 백색 고체로서 생성물 55.8 g (75％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112007061519777-PCT00011
5.1.3 3-아미노-3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온 히드로클로라이드 모노히드레이트
Figure 112007061519777-PCT00012
THF (520 mL) 중 3-(벤질리덴아미노)-3-메틸피페리딘-2,6-디온 (52.0 g, 226 mmol)의 용액에, 반응 온도를 3-10℃로 유지하면서 4 M 수성 HCl (68.0 mL, 272 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고, THF (2x100 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 회백색 고체로서 생성물 38.2 g (84％ 수율)을 수득하였다. m.p. 292-294℃.
Figure 112007061519777-PCT00013
5.1.4 (3R)-3- 메틸 -2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)- 카르밤산 2-이소프로필-5-메틸 시클로 헥실 에스테르
Figure 112007061519777-PCT00014
물 (30 mL)과 THF (30 mL)의 혼합물 중 3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 모노히드레이트 (5.68 g, 28.9 mmol)의 슬러리에, 0℃에서 (-)-멘틸 클로로포르메이트 (6.4 mL, 29.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물에, 반응 온도를 0-5℃로 유지시키면서 5분에 걸쳐 고체 NaHCO3 (10.1 g, 120.0 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. NaHCO3를 첨가한 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 추가 5시간 동안 교반하고, 추가 (-)-멘틸 클로로포르메이트 (2.0 mL, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 증류액 약 30 mL를 제거하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 물 (3x15 mL) 및 헥산 (3x15 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 공기-건조시킨 다음, 30분 동안 EtOAc (20 mL)와 함께 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 재빨리 냉 EtOAc (20 mL)로 세정하였다. 생성물을 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켜 백색 결정성 물질 3.60 g (단일 이성질체 전환률을 기준으로 77％ 수율)을 수득하였다. m.p. 175-177℃. HPLC (워터스 노바-팩 (Waters Nova-Pak) C18 컬럼, 3.9x150 mm, 4 μm, 40/60 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 1.0 mL/분, 210 nm): 11.95분 (>99.0％). 키랄 HPLC (다이셀 키랄팩 (Daicel ChiralPak) AD 컬럼, 4.6x250 mm, 15/85 IPA/헥산, 1.0 mL/분, 210 nm): 9.53분 (>99.0％ ee).
Figure 112007061519777-PCT00015
5.1.5 (3S)-(3- 메틸 -2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)- 카르밤산 2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르
Figure 112007061519777-PCT00016
(3S)-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-카르밤산 2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르를, (3R)-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-카르밤산 2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르의 합성에 사용된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 생성물은 융점이 170-172℃인 백색 결정성 고체였다. HPLC (워터스 노바-팩 C18 컬럼, 3.9x150 mm, 4 μm, 40/60 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 1.0 mL/분, 210 nm): 12.09분 (>99.0％). 키랄 HPLC (다이셀 키랄팩 AD 컬럼, 4.6x250 mm, 15/85 IPA/헥산, 1.0 mL/분, 210 nm): 7.88분 (>99.0％ ee).
Figure 112007061519777-PCT00017
5.1.6 (3R)-3-아미노-3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온 히드로브로마이드 모노히드레 이트
Figure 112007061519777-PCT00018
50 mL 용량의 3N RBF를 HOAc (31.0 mL) 중 (3R)-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-카르밤산 2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르 (3.13 g, 9.6 mmol) 및 30％ HBr로 충전하였다. 상기 혼합물을 90-100℃로 천천히 가열한 다음, 동일한 온도 범위 내에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, HOAc (3x10 mL) 및 EtOAc (3x10 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 백색 결정성 고체로서 생성물 2.0 g (85％ 수율)을 수득하였다. m.p. 305-307℃. 키랄 HPLC (레지스 키로실 (Regis ChiroSil) CH SCA 컬럼, 4.6x150 mm, 70/30 EtOH/0.02％ 수성 H3PO4, 1.0 mL/분, 210 nm): 3.71분 (>99.5％ ee).
Figure 112007061519777-PCT00019
5.1.7 (3S)-3-아미노-3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온 히드로브로마이드 모노히드레 이트
Figure 112007061519777-PCT00020
(3S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 히드로브로마이드 모노히드레이트를 (3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 히드로브로마이드 모노히드레이트의 합성 에 사용되는 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 생성물은 융점이 305-307℃인 백색 결정성 고체였다. 키랄 HPLC (레지스 키로실 CH SCA 컬럼, 4.6x150 mm, 70/30 EtOH/0.02％ 수성 H3PO4, 1.0 mL/분, 210 nm): 4.71분 (>99.5％ ee).
Figure 112007061519777-PCT00021
5.1.8 (3R)-2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-니트로- 이소인돌 -1,3- 디온
Figure 112007061519777-PCT00022
HOAc (31 mL) 중 3-니트로프탈산 무수물 (1.49 g, 7.7 mmol), (3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 히드로브로마이드 모노히드레이트 (1.56 g, 6.2 mmol), 및 NaOAc (0.66 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 교반하지 않고, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 추가 30분 동안 방치하였다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, HOAc (15 mL), 물 (2x15 mL) 및 MTBE (2x15 mL)로 세척하고, 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 회백색 고체로서 생성물 1.24 g을 수득하였다. 여액 및 HOAc 세척물을 합하고, 거의 건조상태로 농축시켰다. 물 (30 mL) 및 MTBE (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물 (2x15 mL) 및 MTBE (2x15 mL)로 세척하고, 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 회백색 물질로서 추가 생성물 0.25 g을 수득하였다. 이 실험에 대한 총 수율은 76％였다. HPLC (워터스 노바-팩 C18 컬럼, 3.9x150 mm, 4 μm, 35/65 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 1.0 mL/분, 210 nm): 2.85분 (>99.5％).
Figure 112007061519777-PCT00023
5.1.9 (3S)-2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-니트로- 이소인돌 -1,3- 디온
Figure 112007061519777-PCT00024
HOAc (31 mL) 중 3-니트로프탈산 무수물 (1.49 g, 7.7 mmol), (3S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 히드로브로마이드 모노히드레이트 (1.56 g, 6.2 mmol), 및 NaOAc (0.66 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 격렬하게 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 추가 30분 동안 실온에서 계속 교반하였다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, HOAc (15 mL), 물 (2x15 mL) 및 MTBE (2x15 mL)로 세척하고, 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 회백색 고체로서 생성물 1.43 g을 수득하였다. 여액 및 HOAc 세척물을 합하고, 거의 건조상태로 농축시켰다. 물 (30 mL) 및 MTBE (30 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물 (2x15 mL) 및 MTBE (2x10 mL)로 세척하고, 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜, 회백색 물질로서 추가 생성물 0.15 g을 수득하였다. 이 실험에 대한 총 수율은 80％였다. HPLC (워터스 노파-팩 C18 컬럼, 3.9x150 mm, 4 μm, 35/65 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 1.0 mL/분, 210 nm): 2.85분 (96.5％).
Figure 112007061519777-PCT00025
5.1.10 (3R)-4-아미노-2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소피페리딘 -3-일- 이소인돌 -1,3- 디온
Figure 112007061519777-PCT00026
DMF (22 mL) 중 (3R)-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-니트로-이소인돌-1,3-디온 (1.12 g, 3.5 mmol) 및 10％ Pd/C (140 mg)의 슬러리에 실온에서 19시간 동안 60 psi H2로 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 셀라이트 베드를 DMF (2x6 mL)로 세척하였다. 여액을 실온에서 2시간 동안 챠콜 (560 mg)과 함께 교반하고, 0.2 μm 밀리포어 나일론 막 필터를 통해 여과하고, 실온에서 2시간 동안 3-머캅토프로필-관능화된 실리카겔 (1.12 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 거의 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 주말 동안 물 (22 mL) 중에 재슬러리화하였다. 상기 슬러리를 여과하고, 물 (4x11 mL)로 세척하고, 각각 THF (6 mL) 및 DCM (2x11 mL)로 세정하였다. 생성물이 THF 및 DCM 중에서 우수한 용해도를 가질 수 있음에 주의해야 한다. 고체를 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜, 연황색 고체로서 융점이 236-238℃인 생성물 0.57 g (57％ 수율)을 수득하였다. HPLC (워터스 노바-팩 C18 컬럼, 3.9x150 mm, 4 μm, 20/80 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 1.0 mL/분, 240 nm): 6.92분 (>99.0％). 키랄 HPLC (다이셀 키랄팩 AD 컬럼, 4.6x250 mm, 70/30 IPA/헥산, 0.75 mL/분, 240 nm): 13.30분 (>99.0％ ee).
Figure 112007061519777-PCT00027
5.1.11 (3S)-4-아미노-2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)- 이소인돌 -1,3- 디온
Figure 112007061519777-PCT00028
(3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온을, (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 사용된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 생성물 (0.88 g, 71％ 수율)은 융점이 235-237℃인 연황색 고체였다. HPLC (워터스 노바-팩 C18 컬럼, 3.9x150 mm, 4 μm, 20/80 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 1.0 mL/분, 240 nm): 6.92 분 (>99.0％). 키랄 HPLC (다이셀 키랄팩 AD 컬럼, 4.6x250 mm, 70/30 IPA/헥산, 0.75 mL/분, 240 nm): 26.35분 (>99.0％ ee).
Figure 112007061519777-PCT00029
5.2 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌린-1,3-디 온의 합성 별법
(3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온은 하기의 별도의 합성법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007061519777-PCT00030
(3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온은 또한 (S)-(+)-BNPPA를 (R)-(+)-BNPPA로 대체한 것을 제외하고는 동일한 절차를 사용하여 합성할 수 있다.
5.3 2-아미노-N-[2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-1,3- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112007061519777-PCT00031
5.3.1 2-클로로-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4-일]- 아세트아미드
클로로아세틸 클로라이드 (0.6 mL, 7.8 mmol)를 THF (20 mL) 중 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (1.5 g, 5.2 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 회백색 고체로서 2-클로로-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 (1.6 g, 84％)를 수득하였다.
Figure 112007061519777-PCT00032
5.3.2 3- 아지도 -N-[2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-1,3- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4-일]- 아세트아미드
아세톤 (50 mL) 중 2-클로로-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 (1.5 g, 4.1 mmol), 나트륨 아지드 (0.4 g, 6.2 mmol) 및 요오드화나트륨 (20 mg)의 혼합물을 17시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)과 함께 교반하고, 여과하여 조 생성물 1.5 g을 수득하였다. 조 생성물을 에탄올 (15 mL)과 함께 교반하여 3-아지도-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 (1.4 g, 91％)를 수득하였다.
Figure 112007061519777-PCT00033
5.3.3 2-아미노-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드
4 N HCl (20 mL) 및 메탄올 (100 mL) 중 2-아지도-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 (1.4 g, 3.8 mmol)와 10％ Pd/C (0.15 g)의 혼합물을 50 psi에서 5시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물 0.5 g을 수득하였다. 여과한 촉매를 물 (15 mL)로 재슬러리화하고 여과하고, 여액을 농축시켜 추가 조 생성물 0.6 g을 수득하였다. 합한 조 생성물을 고온의 메탄올 (30 mL)로 슬러리화하여 융점이 111-113℃인 황색 고체로서 2-아미노-N-[2-(3-메틸-2,6-디 옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드 (0.5 g, 35％)를 수득하였다.
Figure 112007061519777-PCT00034
5.4 (3S)-2-아미노-N-[2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-1,3- 디옥소 -2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112007061519777-PCT00035
5.4.1 (3S)-2- 클로로 -N-[2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-1,3- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4-일]- 아세트아미드
클로로아세틸 클로라이드 (0.6 mL, 7.8 mmol)를 THF (40 mL) 중 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (1.5 g, 5.2 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하여 회백색 고체로서 (3S)-2-클로로-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 (1.9 g, 100％)를 수득하였다.
Figure 112007061519777-PCT00036
5.4.2 (3S)-2-아지도-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4-일]- 아세트아미드
아세톤 (70 mL) 중 (3S)-2-클로로-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 (1.9 g, 4.1 mmol), 나트륨 아지드 (0.5 g, 7.8 mmol), 및 요오드화나트륨 (40 mg)의 혼합물을 17시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 30분 동안 물 (30 mL)과 함께 교반한 다음, 여과하였다. 상기 고체를 에탄올 (20 mL) 중에 슬러리화하여 (3S)-2-아지도-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 (1.8 g, 94％)를 수득하였다.
Figure 112007061519777-PCT00037
5.4.3 (3S)-2-아미노-N-[2-(3- 메틸 -2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-1,3- 디옥소 -2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드
4 N HCl (40 mL) 및 메탄올 (400 mL) 중 (3S)-2-아지도-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 (1.8 g, 4.9 mmol)와 10％ Pd/C (0.3 g)의 혼합물을 50 psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL)과 함께 교반하여 고체 2 g을 수득하였다. 상기 고체를 고온의 메탄올 (30 mL)로 슬러리화하여 조 생성물 1.4 g을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올 (150 mL)로부터 재결정화하여 융점이 260℃ 초과인 황색 고체로서 (3S)-2-아미노-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드 (0.9 g, 46％)를 수득하였다.
Figure 112007061519777-PCT00038
상기 기술된 본 발명의 실시양태는 단지 예시를 목적으로 하는 것이며, 당업자는 일상적인 실험만 이용하더라도 특정 화합물, 물질 및 절차에 대한 무수한 등가물을 인지할 것이고, 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려되고, 첨부된 청구의 범위에 포함된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 명세서 및 공보는 모두 그 거명을 통해 전문이 본원에 포함되어 있다. 또한, 본 출원에서 임의의 참고문헌에 대한 인용 또는 언급이 그러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 입수될 수 있음을 시인하는 것은 아니다. 본 발명의 전체 범위는 첨부된 특허청구범위를 참고로 하여 더 잘 이해된다.

Claims (27)

  1. 암, 혈관형성 관련 장애, 통증, 황반 병성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생성 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성 동맥경화증 또는 관련 장애, 수면 기능장애 또는 관련 장애, 헤모글로빈병증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  2. 암, 혈관형성 관련 장애, 통증, 황반 병성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생성 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성 동맥경화증 또는 관련 장애, 수면 기능장애 또는 관련 장애, 헤모글로빈병증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  3. 암, 혈관형성 관련 장애, 통증, 황반 병성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생성 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아 테롬성 동맥경화증 또는 관련 장애, 수면 기능장애 또는 관련 장애, 헤모글로빈병증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애인 원치않는 혈관 형성과 관련된 질환의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성 제제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 경구로 또는 비경구로 투여하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 경구로 투여하는 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 경구로 또는 비경구로 투여하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 경구로 투여하는 것인 방법.
  9. 제3항에 있어서, (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 경구로 또는 비경구로 투여하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 경구로 투여하는 것인 방법.
  11. 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물.
  12. (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  13. (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성 제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  16. (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  17. (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성 제제를 추가로 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태.
  20. 제19항에 있어서, 경구 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태.
  21. 제20항에 있어서, 정제 또는 캡슐인 단일 단위 투여 형태.
  22. 암, 혈관형성 관련 장애, 통증, 황반 병성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생성 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성 동맥경화증 또는 관련 장애, 수면 기능장애 또는 관련 장애, 헤모글로빈병증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 전구약물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  23. 제22항에 있어서, 전구약물이 2-아미노-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드인 방법.
  24. 암, 혈관형성 관련 장애, 통증, 황반 병성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생성 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성 동맥경화증 또는 관련 장애, 수면 기능장애 또는 관련 장애, 헤모글로빈병 증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 (3R)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 전구약물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  25. 제24항에 있어서, 전구약물이 (3R)-2-아미노-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드인 방법.
  26. 암, 혈관형성 관련 장애, 통증, 황반 병성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생성 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성 동맥경화증 또는 관련 장애, 수면 기능장애 또는 관련 장애, 헤모글로빈병증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 (3S)-4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 전구약물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  27. 제26항에 있어서, 전구약물이 (3S)-2-아미노-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드인 방법.
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