JP6161629B2

JP6161629B2 - （＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの製剤

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Description

（1.分野）
(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの製剤及び剤形が本明細書に提供される。該製剤及び剤形を使用する方法も本明細書に提供される。

（2.背景）
原薬は、通常、種々の特殊な医薬機能を果たす１種以上の他の薬剤と組み合わせて製剤の一部として投与される。様々な種類の剤形は、医薬賦形剤の選択的な使用により製造できる。医薬賦形剤は、種々の機能を有し、かつ例えば、可溶化、希釈、濃厚化、安定化、保存、着色、香味付けなどの多くの異なる方法で医薬製剤に貢献している。活性薬剤物質を製剤する際に通常考えられる性質には、バイオアベイラビリティ、製造の容易さ、投与の容易さ、及び剤形の安定性がある。製剤すべき活性薬剤物質の種々の性質のために、剤形は、典型的には、有利な物性及び医薬的性質を得るために活性薬剤物質に独自に調整された医薬賦形剤を必要とする。

(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン(「化合物A」)は、種々の慢性炎症状態の治療のための臨床開発における抗炎症活性を有する化合物である。薬理学的には、化合物Aは、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)酵素の阻害により環状アデノシンモノホスフェート(cAMP)の分解を妨げ、単球、T細胞、及び好中球を含むPDE4-発現細胞におけるcAMPの増加をもたらす。U937ヒト単核球細胞由来の精製されたPDE4酵素を使用する酵素アッセイデータは、化合物Aが、約74nMのPDE4 IC₅₀を有することを示す。化合物A及びその合成方法は、例えば、引用によりその開示が全体として本明細書に組み込まれる米国特許第6,962,940号に記載されている。

その多様な薬理学的性質のため、化合物Aは、種々の疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理するのに有用である。そのため、有利な物性及び医薬的性質を有する化合物Aの剤形に関する必要性が存在する。

（3.概要）
(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン(「化合物A」)、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、若しくはクラスレートの医薬剤形が本明細書に提供される。本明細書に記載される剤形中の化合物A、又はその医薬として許容し得る立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、若しくはクラスレートを使用して、癌、疼痛、黄斑変性、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連疾患、寄生虫疾患、免疫不全疾患、CNS疾患、CNS損傷、アテローム性動脈硬化、睡眠障害、異常ヘモグロブリン症、貧血、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼の血管新生病、脈絡膜血管新生病、網膜血管新生病、及びルベオーシスなどがあるが、これらに限定されない疾患及び状態を治療、管理、又は予防する方法も本明細書に提供される。

（4.詳細な説明）
（4.1定義）
本明細書では、用語「化合物A」は、エナンチオマー的に純粋な2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンを意味する。理論により拘束されずに、化合物Aは、以下の構造を有する(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンであると考えられる。

本明細書では、特記されない限り、ある化合物を「実質的に含まない」組成物は、該組成物が、該化合物を約20重量%未満、より好ましくは約10重量%未満、さらにより好ましくは約5重量%未満、最も好ましくは約3重量%未満含むことを意味する。

本明細書では、特記されない限り、用語「立体異性体的に純粋な」は、ある化合物のある立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないだろう。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないだろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物のある立体異性体を約80重量%超、その化合物の他の立体異性体を約20重量%未満、より好ましくは、その化合物のある立体異性体を約90重量%超、その化合物の他の立体異性体を約10重量%未満、さらにより好ましくは、その化合物のある立体異性体を約95重量%超、その化合物の他の立体異性体を約5重量%未満、最も好ましくは、その化合物のある立体異性体を約97重量%超、その化合物の他の立体異性体を約3重量%未満含む。

本明細書では、特記されない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。

本明細書では、特記されない限り、用語「医薬として許容し得る塩(類)」は、本明細書に提供される化合物の酸性部分又は塩基性部分の塩を含むが、これに限定されない。塩基性部分は、種々の無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成できる。そのような塩基性化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を調製するのに使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩を形成するものである。好適な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸(glucaronic)、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はパモ酸(すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)酸があるが、これらに限定されない。好適な無機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、又は硝酸があるが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、上述の酸に加え、種々のアミノ酸と医薬として許容し得る塩を形成できる。本質的に酸性である化学部分は、種々の薬理学的に許容し得るカチオンと塩基性塩を形成できる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、又は鉄の塩である。

本明細書では、特記されない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合分子間力により結合している化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

本明細書では、特記されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化、又は生物学的条件下で他の方法で反応して（インビトロ又はインビボ）、ある化合物を与えることができる、その化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カーボナート、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスファートアナログなどの生物加水分解性部分を含むサリドマイドの誘導体があるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、-NO、-NO₂、-ONO、又は-ONO₂部分を含むサリドマイドの誘導体がある。

本明細書では、特記されない限り、用語「生物加水分解性カルバマート」、「生物加水分解性カーボナート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスファート」は、それぞれ、1)ある化合物の生物学的活性に干渉しないが、その化合物に、吸収、作用の持続時間、若しくは作用の開始などの有利な性質をインビボで与えることができるか；又は2)生物学的に不活性だが、インビボで生物学的に活性な化合物に転化される、ある化合物のカルバマート、カーボナート、ウレイド、又はホスファートを意味する。生物加水分解性カルバマートの例には、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンがあるがこれらに限定されない。

本明細書では、特記されない限り、用語「生物加水分解性エステル」は、1)ある化合物の生物学的活性に干渉しないが、その化合物に、吸収、作用の持続時間、若しくは作用の開始などの有利な性質をインビボで与えることができるか；又は2)生物学的に不活性だが、インビボで生物学的に活性な化合物に転化される、ある化合物のエステルを意味する。生物加水分解性エステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルがあるが、これらに限定されない。

本明細書では、特記されない限り、用語「生物加水分解性アミド」は、1)ある化合物の生物学的活性に干渉しないが、その化合物に、吸収、作用の持続時間、若しくは作用の開始などの有利な性質をインビボで与えることができるか；又は2)生物学的に不活性だが、インビボで生物学的に活性な化合物に転化される、ある化合物のアミドを意味する。生物加水分解性アミドの例には、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがあるが、これらに限定されない。

本明細書では、特記されない限り、用語「治療する」、「治療している」、及び「治療」は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に起こる行為であって、疾患若しくは障害の重症度を低減するか、又は該疾患若しくは障害の進行を阻止若しくは遅くする行為を意図する。

本明細書では、特記されない限り、用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の開始、再発、又は広がりの予防を意味する。用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、患者が特定の疾患又は障害を患い始める前に起こる行為であって、該疾患又は障害の重症度を抑制又は低減する行為を意図する。

本明細書では、特記されない限り、用語「管理する」、「管理している」、及び「管理」は、特定の疾患若しくは障害をすでに患った患者の該疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び/又は該疾患若しくは障害をすでに患った患者が寛解したままである時間を長くすることを包含する。該用語は、該疾患又は障害の閾値、進展、及び/若しくは期間を調節するか、又は患者が疾患又は障害に反応する方法を変更することを含む。

本明細書では、特記されない限り、用語「約」は、組成物又は剤形の成分の投与量、量、又は重量%と共に使用される場合、特定の投与量、量、又は重量%から得られるものと同等な薬理学的効果を与えると当業者に認識されている投与量、量、又は重量%が包含されることを意味する。具体的には、用語「約」は、特定の投与量、量、又は重量%の30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、又は0.25%以内の投与量、量、又は重量%が包含されることを意図する。

本明細書では、特記されない限り、用語「安定な」は、製剤又は剤形と共に使用される場合、製剤又は剤形の有効成分が、特定の時間可溶化されたままであり、著しく分解若しくは凝集せず、又は(例えば、目視検査などの物理的方法又はHPLCなどの分析法により決定して)他の方法で変化しないことを意味する。

（4.2製剤及び剤形）
(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン(「化合物A」)、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、若しくはクラスレートの医薬製剤及び剤形が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、該剤形は、患者への経口投与に好適である。他の実施態様において、本明細書に提供される製剤及び剤形は、有利な物性及び/又は薬理学的性質を示す。そのような性質には、速い崩壊、低い破損性、アッセイの容易さ、内容均一性、製造のための流動性、溶解及びバイオアベイラビリティ、並びに/又は安定性があるが、これらに限定されない。本明細書にて提供される医薬製剤及び剤形を含むキットも本明細書に提供される。本明細書に提供される医薬製剤又は剤形を、その必要のある患者に投与することを含む、疾患又は状態を治療、管理、及び/又は予防する方法も本明細書に提供される。

いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製剤及び剤形は、特に錠剤の形態で経口投与に好適である。特定の実施態様において、製剤及び剤形は、有効成分を含むコア及び機能のないフィルムコーティングを含む。

一実施態様において、化合物Aを含むコア製剤が本明細書に提供される。一実施態様において、コア製剤は、化合物Aを、全コア組成物の重量で約0.5%〜約30%、約1%〜約25%、約5%〜約25%、約5%〜約20%、約10%〜約15%、又は約5%〜15%の量で含む。一実施態様において、コア製剤は、化合物Aを、全コア組成物の重量で、約1%、5%、10%、15%、20%、又は25%の量で含む。具体的な実施態様において、コア製剤は、化合物Aを、全コア組成物の重量で、約10%の量で含む。
一実施態様において、化合物Aを含むコア製剤は、充填剤、崩壊剤、及び/又は滑沢剤の1種以上をさらに含む。

一実施態様において、充填剤はラクトースである。具体的な実施態様において、充填剤はラクトース一水和物(例えば、Fast-Flo(登録商標))である。一実施態様において、コア製剤は、ラクトースを、全コア組成物の重量で、約20%〜約85%、約30%〜約75%、約40%〜約70%、又は約50%〜約65%の量で含む。一実施態様において、コア製剤は、ラクトースを、全コア組成物の重量で、約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は85%の量で含む。具体的な実施態様において、コア製剤は、ラクトースを、全コア組成物の重量で約60%の量で含む。

一実施態様において、充填剤はセルロースである。具体的な実施態様において、充填剤は微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標))である。一実施態様において、コア製剤は、セルロースを、全コア組成物の重量で、約5%〜約60%、約10%〜約50%、約15%〜約40%、約20%〜約30%、又は約25%〜約30%の量で含む。一実施態様において、コア製剤は、セルロースを、全コア組成物の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、及び50%の量で含む。具体的な実施態様において、コア製剤は、セルロースを、全コア組成物の重量で約26.25%の量で含む。

一実施態様において、本明細書に提供される製剤又は剤形は2種以上の充填剤を含むことがある。
一実施態様において、崩壊剤はクロスカルメロースである。具体的な実施態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム(例えば、Ac-di-sol(登録商標))である。一実施態様において、コア製剤は、クロスカルメロースを、全コア組成物の重量で、約0.1%〜約10%、約0.5%〜約8%、約1%〜約5%、又は約2%〜約8%の量で含む。一実施態様において、コア製剤は、クロスカルメロースを、全コア組成物の重量で、約0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、又は8%の量で含む。具体的な実施態様において、コア製剤は、クロスカルメロースを、全コア組成物の重量で約3%の量で含む。

一実施態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。一実施態様において、コア製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、全コア組成物の重量で、約0.1%〜約5%、約0.25%〜約5%、約0.3%〜約2%、約0.5%〜約1%、又は約0.5%〜約2%の量で含む。一実施態様において、コア製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、全コア組成物の重量で、約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、又は5%の量で含む。具体的な実施態様において、コア製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、全コア組成物の重量で約%の量で含む。

一実施態様において、全コア組成物の重量で約10%の量の化合物A;全コア組成物の重量で約60%の量のラクトース;全コア組成物の重量で約26.25%の量の微結晶性セルロース;全コア組成物の重量で約3%の量のクロスカルメロース;及び全コア組成物の重量で約0.75%の量のステアリン酸マグネシウムを含むコア製剤が本明細書に提供される。

特定の理論により限定されないが、色の変化(例えば、退色)は、錠剤製剤にしばしば観察される。この現象は、ブルーミング効果（ｂｌｏｏｍｉｎｇｅｆｆｅｃｔ）としても知られ、製剤に使用されている低分子量の物質が高温及び高湿条件下で表面に拡散するときに起きる。例えば、中鎖トリグリセリドなどの賦形剤は、フィルムコーティングにおける可塑剤として通常使用されるが、錠剤表面に移動又は拡散し、色を変化させる。しかし、該現象は、低分子量物質が製剤に使用されているときに必ず観察されるわけでなく、すなわち、低分子量物質の存在はブルーミング効果を起こすことも起こさないこともある。特定の低分子量物質と製剤の他の成分との相互作用並びに低分子量物質と他の成分の実際の量が、特定の製剤が色又は外観の変化の点で不安定性を示すかどうかを評価するのに重要であることが発見された。

したがって、特定の実施態様において、本明細書に提供される製剤又は剤形は、組成物の表面に拡散し得る低分子量賦形剤を含まない。他の実施態様において、本明細書に提供される経口製剤又は剤形は低分子量賦形剤を含むが、ブルーミング効果を引き起こさない量である。他の実施態様において、本明細書に提供される経口製剤又は剤形は、他の賦形剤の存在下で低分子量賦形剤を、生じる製剤又は剤形に関連してブルーミング効果が観察されない方法で含む。その結果、本明細書に提供される製剤及び剤形は、特に色又は外観の変化の点で向上した安定性を示す。

一実施態様において、錠剤を被覆するための製剤が本明細書に提供される。一実施態様において、そのような製剤は、中鎖トリグリセリドを含まない。そのような実施態様において、製剤は、コーティング剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、可塑剤、接着剤、流動促進剤、及び/又は希釈剤などの他の種々の賦形剤を含み得る。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される被覆製剤は、任意に着色剤を含む。これらの賦形剤は当分野に周知である。

一実施態様において、中鎖トリグリセリドを含まない被覆製剤が本明細書に提供される。
被覆製剤が中鎖トリグリセリドを含まない一実施態様において、賦形剤はポリデキストロースである。具体的な実施態様において、ポリデキストロース（polydesctrose）はポリデキストロースFCCである。一実施態様において、ポリデキストロース（polydexrose）は、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約20%〜約40%、又は約25%〜約30%の量で存在する。他の実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で約26%の量で存在する。

この実施態様の一態様において、賦形剤はヒプロメロースである。具体的な実施態様において、賦形剤はヒプロメロース15cPである。一実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約25%〜約40%、又は約30%〜約35%の量で存在する。他の実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、又は35%の量で存在する。具体的な実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で約31%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤はタルクである。一実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で、約0.1%〜約25%、約1%〜約20%、約3%〜約15%、又は約5%〜約10%の量で存在する。他の実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で、約1%、2%、3%、4%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の量で存在する。具体的な実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で約7%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤はマルトデキストリンである。一実施態様において、マルトデキストリンは、全被覆製剤の重量で、約0.1%〜約25%、約1%〜約20%、約3%〜約15%、又は約5%〜約10%の量で存在する。他の実施態様において、マルトデキストリンは、全被覆製剤の重量で、約1%、2%、3%、4%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の量で存在する。具体的な実施態様において、マルトデキストリンは、全被覆製剤の重量で約5%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤は1種以上の着色剤であり、それは異なる量の有効成分を含む剤形を区別するのに有用になり得る。着色剤の例には、酸化鉄（例えば、赤色、黄色、及び黒色)及び二酸化チタンがあるが、これらに限定されない。適切な着色剤を混合して、被覆製剤の望ましい色を得ることができる。いくつかの実施態様において、2種以上の着色剤を被覆製剤に使用できる。一実施態様において、着色剤は二酸化チタン及び赤色酸化鉄を含む。他の実施態様において、着色剤は、二酸化チタン、赤色酸化鉄、及び黄色酸化鉄を含む。他の実施態様において、着色剤は、二酸化チタン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、及び黒色酸化鉄を含む。

この実施態様の他の態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約20%〜約40%、又は約25%〜約35%の量で存在する。他の実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、又は35%の量で存在する。具体的な実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約31%の量で存在する。

具体的な実施態様において、全被覆製剤の重量で約26%の量のポリデキストロース;全被覆製剤の重量で約31%の量のヒプロメロース;全被覆製剤の重量で約7%の量のタルク;全被覆製剤の重量で約5%の量のマルトデキストリン;及び全被覆製剤の重量で約31%の量の着色剤の混合物を含む被覆製剤が本明細書に提供される。

被覆製剤が中鎖トリグリセリドを含まない他の実施態様において、賦形剤はポリデキストロースである。具体的な実施態様において、ポリデキストロース（polydesctrose）はポリデキストロースFCCである。一実施態様において、ポリデキストロース（polydexrose）は、全被覆製剤の重量で、10%〜約60%、約15%〜約50%、約20%〜約40%、又は約25%〜約30%の量で存在する。他の実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で約26%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤はトリアセチンである。一実施態様において、トリアセチンは、全被覆製剤の重量で、約0.1%〜約20%、約0.5%〜約25%、約1%〜約10%、又は約1%〜約5%の量で存在する。他の実施態様において、トリアセチンは、全被覆製剤の重量で、約1%、2%、3%、4%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の量で存在する。具体的な実施態様において、トリアセチンは、全被覆製剤の重量で約4%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約20%〜約40%、又は約25%〜約30%の量で存在する。他の実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で約27%の量で存在する。

具体的な実施態様において、全被覆製剤の重量で約26%の量のポリデキストロース;全被覆製剤の重量で約31%の量のヒプロメロース;全被覆製剤の重量で約7%の量のタルク;全被覆製剤の重量で約5%の量のマルトデキストリン;全被覆製剤の重量で約4%の量のトリアセチン;及び全被覆製剤の重量で約27%の量の着色剤の混合物を含む被覆製剤が本明細書に提供される。

被覆製剤が中鎖トリグリセリドを含まない他の実施態様において、賦形剤はポリビニルアルコールである。一実施態様において、ポリビニルアルコールは、全被覆製剤の重量で、約20%〜約75%、約25%〜約65%、約30%〜約55%、又は約35%〜約45%の量で存在する。他の実施態様において、ポリビニルアルコールは、全被覆製剤の重量で、約10%、20%、30%、40%、50%、又は60%の量で存在する。具体的な実施態様において、ポリビニルアルコールは、全被覆製剤の重量で約40%の量で存在する。

この実施態様の一態様において、賦形剤はポリエチレングリコールである。具体的な一実施態様において、賦形剤はポリエチレングリコール3350である。一実施態様において、ポリエチレングリコールは、全被覆製剤の重量で、約5%〜約50%、約10%〜約40%、約15%〜約30%、又は約20%〜約25%の量で存在する。他の実施態様において、ポリエチレングリコールは、全被覆製剤の重量で、約10%、20%、30%、40%、又は50%の量で存在する。具体的な実施態様において、ポリエチレングリコールは、全被覆製剤の重量で約20%(例えば、20.2%)の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤はタルクである。一実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で、約1%〜約30%、約3%〜約25%、約5%〜約20%、又は約10%〜約15%の量で存在する。他の実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で、約1%、5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で約15%(例えば、14.8%)の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤は1種以上の着色剤である。一実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約20%〜約40%、又は約25%〜約30%の量で存在する。他の実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で約25%の量で存在する。

具体的な実施態様において、全被覆製剤の重量で約40%の量のポリビニルアルコール;全被覆製剤の重量で約20%の量のポリエチレングリコール;全被覆製剤の重量で約15%の量のタルク;及び全被覆製剤の重量で約25%の量の着色剤の混合物を含む被覆製剤が本明細書に提供される。

被覆製剤が中鎖トリグリセリドを含まない他の実施態様において、賦形剤はラクトースである。一実施態様において、ラクトースは、全被覆製剤の重量で約10%〜約60%、約20%〜約50%、約25%〜約40%、又は約30%〜約35%の量で存在する。他の実施態様において、ラクトースは、全被覆製剤の重量で、約5%、15%、25%、35%、45%、55%、又は65%の量で存在する。具体的な実施態様において、ポリビニルアルコールは、全被覆製剤の重量で約33%の量で存在する。

この実施態様の一態様において、賦形剤はヒプロメロースである。具体的な実施態様において、賦形剤はヒプロメロース6cPである。一実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約25%〜約40%、又は約30%〜約35%の量で存在する。他の実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、又は35%の量で存在する。具体的な実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で約31%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤はポリエチレングリコールである。具体的な実施態様において、賦形剤はポリエチレングリコール3350である。一実施態様において、ポリエチレングリコールは、全被覆製剤の重量で、約0.1%〜約20%、約0.3%〜約10%、約0.5%〜約15%、又は約1%〜約5%の量で存在する。他の実施態様において、ポリエチレングリコールは、全被覆製剤の重量で、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の量で存在する。具体的な実施態様において、ポリエチレングリコールは、全被覆製剤の重量で約5%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤はトリアセチンである。一実施態様において、トリアセチンは、全被覆製剤の重量で、約0.1%〜約20%、約0.5%〜約25%、約1%〜約10%、又は約1%〜約5%の量で存在する。他の実施態様において、トリアセチンは、全被覆製剤の重量で、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の量で存在する。具体的な実施態様において、トリアセチンは、全被覆製剤の重量で約4%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤は1種以上の着色剤である。一実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約20%〜約40%、又は約25%〜約30%の量で存在する。他の実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で約27%の量で存在する。

具体的な実施態様において、全被覆製剤の重量で約33%の量のラクトース;全被覆製剤の重量で約31%の量のヒプロメロース;全被覆製剤の重量で約5%の量のポリエチレングリコール;全被覆製剤の重量で約4%の量のトリアセチン;及び被覆製剤の全重量の約27%の量の着色剤の混合物を含む被覆製剤が本明細書に提供される。

他の実施態様において、中鎖トリグリセリド及び他の賦形剤を含むが、ブルーミング効果、例えば、保存時の色又は外観の変化を起こさない被覆製剤が本明細書に提供される。

被覆製剤が中鎖トリグリセリドを含む一実施態様において、中鎖トリグリセリドは、全被覆製剤の重量で、約0.1〜約15%、約0.5〜約10%、約1%〜約5%、又は約1%〜3%の量で存在する。他の実施態様において、中鎖トリグリセリドは、全被覆製剤の重量で、約0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、又は5%の量で存在する。具体的な実施態様において、中鎖トリグリセリドは、全被覆製剤の重量で、約2%の量で存在する。

この実施態様の一態様において、他の賦形剤はポリデキストロースである。一実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約20%〜約40%、又は約25%〜約30%の量で存在する。他の実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で約26%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、他の賦形剤はヒプロメロースである。具体的な一実施態様において、ヒプロメロースはヒプロメロース15cPである。一実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約25%〜約40%、又は約30%〜約35%の量で存在する。他の実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、又は35%の量で存在する。具体的な実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で約31%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、他の賦形剤はタルクである。一実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で、約1%〜約20%、約3%〜約15%、約5%〜約10%、又は約5%〜約10%の量で存在する。他の実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で、約1%、5%、10%、15%、又は20%の量で存在する。具体的な実施態様において、タルクは、全被覆製剤の重量で約7%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、他の賦形剤はマルトデキストリンである。一実施態様において、マルトデキストリンは、全被覆製剤の重量で、約0.1%〜約20%、約0.5%〜約25%、約1%〜約10%、又は約1%〜約5%の量で存在する。他の実施態様において、マルトデキストリンは、全被覆製剤の重量で、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の量で存在する。具体的な実施態様において、マルトデキストリンは、全被覆製剤の重量で約5%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、賦形剤は1種以上の着色剤である。一実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約10%〜約60%、約15%〜約50%、約20%〜約40%、又は約25%〜約30%の量で存在する。他の実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、着色剤は、全被覆製剤の重量で約29%の量で存在する。

具体的な実施態様において、全被覆製剤の重量で約26%の量のポリデキストロース;全被覆製剤の重量で約31%の量のヒプロメロース;全被覆製剤の重量で約7%の量のタルク;全被覆製剤の重量で約5%の量のマルトデキストリン;全被覆製剤の重量で約2%の量の中鎖トリグリセリド;及び被覆製剤の全重量の約29%の量の着色剤の混合物を含む被覆製剤が本明細書に提供される。

被覆製剤が中鎖トリグリセリドを含む他の実施態様において、中鎖トリグリセリドは、全被覆製剤の重量で、約0.1〜約15%、約0.5〜約10%、約1%〜約5%、又は約1%〜3%の量で存在する。他の実施態様において、中鎖トリグリセリドは、全被覆製剤の重量で、約0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、又は5%の量で存在する。具体的な実施態様において、中鎖トリグリセリドは、全被覆製剤の重量で約4%の量で存在する。

この実施態様の一態様において、他の賦形剤はポリデキストロースである。一実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で、約1%〜約40%、約5%〜約30%、約10%〜約20%、又は約10%〜約15%の量で存在する。他の実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で、約5%、10%、15%、20%、25%、又は30%の量で存在する。具体的な実施態様において、ポリデキストロースは、全被覆製剤の重量で約13%の量で存在する。

この実施態様の他の態様において、他の賦形剤はヒプロメロースである。具体的な一実施態様において、ヒプロメロースはヒプロメロース15cPである。一実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で、約10%〜約65%、約20%〜約60%、約25%〜約50%、又は約35%〜約45%の量で存在する。他の実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、又は60%の量で存在する。具体的な実施態様において、ヒプロメロースは、全被覆製剤の重量で約44%の量で存在する。

具体的な実施態様において、全被覆製剤の重量で約13%の量のポリデキストロース;全被覆製剤の重量で約44%の量のヒプロメロース;全被覆製剤の重量で約7%の量のタルク;全被覆製剤の重量で約5%の量のマルトデキストリン;全被覆製剤の重量で約4%の量の中鎖トリグリセリド;及び被覆製剤の全重量の約27%の量の着色剤の混合物を含む被覆製剤が本明細書に提供される。

本明細書に提供されるコア製剤と被覆製剤の任意の組み合わせを使用できる。
一実施態様において、化合物A又はその医薬として許容し得る塩;充填剤;崩壊剤;及び滑沢剤を含む製剤であって、化合物Aが全組成物の重量で約5%〜約25%の量で存在する製剤が本明細書に提供される。この実施態様の一態様において、充填剤はラクトースであり、全組成物の重量で約20%〜85%の量で存在する。この実施態様の他の態様において、組成物は、セルロースを充填剤としてさらに含み、全組成物の重量で約10%〜約50%の量で存在する。この実施態様の他の態様において、崩壊剤はクロスカルメロースであり、全組成物の重量で約2%〜約8%の量で存在する。この実施態様の他の態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、全組成物の約0.25%〜約5%の量で存在する。

一実施態様において、医薬組成物は被覆製剤により被覆されており、被覆製剤は1種以上の賦形剤を含み、賦形剤はポリビニルアルコールであり、全被覆製剤の重量で約35%〜約45%の量で存在する。他の実施態様において、賦形剤はポリエチレングリコールであり、全被覆製剤の重量で約20%〜約25%の量で存在する。他の実施態様において、賦形剤はタルクであり、全被覆製剤の重量で約10%〜約15%の量で存在する。他の実施態様において、賦形剤は、全被覆製剤の重量で約25%〜約30%の量で存在する1種以上の着色剤である。

具体的な実施態様において、(1)全組成物の重量で約5%〜約25%の量の化合物A又はその医薬として許容し得る塩;(2)全組成物の重量で約20%〜85%の量のラクトース;(3)全組成物の重量で約10%〜約50%の量のセルロース;(4)全組成物の重量で約2%〜約8%の量のクロスカルメロース;及び(5)全組成物の約0.25%〜約5%の量のステアリン酸マグネシウムを含む製剤が本明細書に提供される。

具体的な実施態様において、医薬組成物は被覆製剤により被覆されており、該被覆製剤は、(1)全被覆製剤の重量で約35%〜約45%の量のポリビニルアルコール;及び/又は(2)全被覆製剤の重量で約20%〜約25%の量のポリエチレングリコール;及び/又は(3)全被覆製剤の重量で約10%〜約15%の量のタルク;及び/又は(4)全被覆製剤の重量で約25%〜約30%の量の1種以上の着色剤を含む。

具体的な実施態様において、化合物Aの製剤であって、コア製剤が
全コア組成物の重量で約10%の量の化合物A;全コア組成物の重量で約60%の量のラクトース;全コア組成物の重量で約26.25%の量の微結晶性セルロース;全コア組成物の重量で約3%の量のクロスカルメロース;及び全コア組成物の重量で約0.75%の量のステアリン酸マグネシウム
を含み、且つ被覆製剤が
全被覆製剤の重量で約40%の量のポリビニルアルコール;全被覆製剤の重量で約20%の量のポリエチレングリコール;全被覆製剤の重量で約15%の量のタルク;及び全被覆製剤の重量で約25%の量の着色剤の混合物
を含む、化合物Aの製剤が本明細書に提供される。

本明細書に提供される医薬組成物及び製剤は、個別の剤形として呈され得る。好ましい経口投与単位形態は錠剤の形態であるが、他の形態の剤形も利用できる。例えば、コア製剤を、カプセル又はカプレットなどの他の形態の剤形に関連して使用することが可能である。いくつかの実施態様において、製剤は錠剤の形態である。

いくつかの実施態様において、100%未満の純度で化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはクラスレートを得るのが典型的であるので、本明細書に提供される製剤及び剤形は、特定の量の純度100%の化合物Aの効力を与える量で、化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはクラスレートを含む組成物、製剤、又は剤形と定義されることがある。

特定の実施態様において、水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、有効成分を含む無水医薬組成物及び剤形が本明細書に提供される。例えば、水の添加(例えば、5パーセント)は、貯蔵寿命又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特性を決定するために、貯蔵寿命、すなわち長期貯蔵を模する手段として医薬分野に広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物の安定性:原理及び実践（Drug Stability: Principles & Practice）(第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80)を参照されたい。実際に、水及び熱は分解を加速させる。このように、水分及び/又は湿度は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の間に通常遭遇されるので、製剤に対する水の効果は重要になり得る。

無水医薬組成物は、無水の性質が維持されるように、製造及び貯蔵されるべきである。したがって、いくつかの実施態様において、無水組成物は、それらが好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例には、密封ホイル、プラスチックなど、投薬単位容器、ブリスターパック、及びストリップパックなどがあるが、これらに限定されない。

この点で、有効成分と賦形剤を無水又は低水分/湿度条件下で混合することによる有効成分を含む固体医薬製剤を製造する方法であって、該成分が実質的に水を含まない方法も本明細書に提供される。該方法は、無水又は非吸湿性固体製剤を低湿度条件下で包装することをさらに含み得る。そのような条件を利用することにより、水との接触の危険性が低減され、有効成分の分解を予防することができるか、又は実質的に低減できる。

（4.1.1.第二の活性薬）
特定の実施態様において、化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはクラスレートの組成物及び剤形であって、1種以上の第2の有効成分をさらに含み得る組成物及び剤形が本明細書に提供される。特定の組み合わせは、特定の種類の疾患又は障害並びにそのような疾患又は障害に伴う状態及び症状の治療に相乗作用的に機能できる。化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはクラスレートは、特定の第2の活性薬に付随する有害作用を緩和するように機能でき、その逆も同様である。

本明細書に提供される製剤及び剤形に含まれ得る具体的な第2の活性化合物は、治療、予防、又は管理されるべき具体的な適応症により変わる。

例えば、癌の治療、予防又は管理では、第2の活性薬としては、セマキサニブ;シクロスポリン;エタネルセプト;ドキシシクリン;ボルテゾミブ;アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴル;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミツルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。

他の第2の薬としては、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子修飾物質;アポトーシス調節薬;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害薬;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタソン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドクス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害薬;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イミキモド;免疫刺激ペプチド;インシュリン様成長因子-1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチン;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビツクス;ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+マイコバクテリア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節薬;ニトロキシド酸化防止剤;ニトルリン;オブリメルセン(Genasense(登録商標));O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲン活性体阻害薬;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソム阻害薬;タンパク質A系免疫調節薬;タンパク質キナーゼC阻害薬;タンパク質キナーゼC阻害薬、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras-GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1ミメティクス;セムスチン;老化誘導阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメリシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチンミメティク;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソル;ベラミン;ベルジンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。

さらに他の第2の活性薬としては、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質(例えば、TRAILなど)、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシシクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミカデ、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタソン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナ、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、デカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パシリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及びエトポシドが挙げられるが、それらに限定されない。

別の実施態様において、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第2の薬の例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すことができる：米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号;米国公開第2004/0220144号、第2004/0190609号、第2004/0087546号、第2005/0203142号、第2004/0091455号、第2005/0100529号、第2005/0143344号、第2005/0214328号、第2005/0239842号、第2006/0122228号、第2006/0154880号、及び第2006/0188475号。

疼痛の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害薬、免疫調節薬、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)2003に見出される他の治療薬などの疼痛を治療又は予防するのに使用する従来の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテート(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)、ケタミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルヒネ、ヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラク(Acular(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセタミノフェン、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ナプロキセン、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロル、トラマドール、ラモトリギン、バイオックス、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。

黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、ステロイド、感光剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子(neutrotrophic factor)、血管新生調節薬、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィン、ルセンティス、ルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト(米国特許第6,225,348号参照)、テトラシクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール(米国特許第6,218,369号及び第6,015,803号)、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン(米国特許第6,001,368号)、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン(米国特許第5,770,589号)、サリドマイド、グルタチオン(米国特許第5,632,984号)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、トランスフォーミング成長因子b(TGF-b)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、プラスミノゲン活性化因子2型(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、ミラバント及びRETISERTインプラント(Bausch & Lomb)が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に挙げた参考文献のすべてが引用により組み込まれている。

皮膚病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、角質溶解薬、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチノイン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ、オートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲンが挙げられるが、それらに限定されない。

肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタシクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、PDE V阻害薬)、エンドペプチダーゼ阻害薬、脂質降下薬、トロンボキサン阻害薬、及び肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタシクリンなどの血管拡張薬(例えば、プロスタグランジンI2(PGI2)、エポプロステノール(EPO、Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、一酸化窒素(NO)、ボセンタン(Tracleer(登録商標))、アムロジピン、エポプロステノール(Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、プロスタシクリン、タダラフィン(Cialis(登録商標))、シムバスタチン(Zocor(登録商標))、オマパトリラート(Vanlev(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィル(Viagra(登録商標))が挙げられるが、それらに限定されない。

アスベスト関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アントラシクリン、白金、アルキル化薬、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、シスプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラシクリン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。

寄生虫病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシシクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物(例えば、スチボグルコン酸ナトリウム(sodium stiboglucuronate))、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、死んだプロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG(血清)、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられるが、それらに限定されない。

免疫不全障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アンピシリン、テトラシクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシンなどの(但し、それらに限定されない)抗生物質(治療又は予防);アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの(但し、それらに限定されない)抗ウイルス薬;免疫グロブリン;血漿;レバミソール及びイソプリノシンなどの(但し、それらに限定されない)免疫増強薬;ガンマグロブリン、トランスファーファクター、インターロイキン及びインターフェロンなどの(但し、それらに限定されない)生物学的製剤;胸腺などの(但し、それに限定されない)ホルモン;B細胞刺激薬(例えば、BAFF/BlyS)、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4及びIL-5)、成長因子(例えば、TGF-α)、抗体(例えば、抗CD40及びIgM)、非メチル化CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド及びワクチン(例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン)などの(但し、それらに限定されない)その他の免疫学的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。

CNS障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、オピオイド;レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR及びシメトレルなどの(但し、それらに限定されない)ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト;イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどの(但し、それらに限定されない)MAO阻害薬;トルカポン及びエンタカポンなどの(但し、それらに限定されない)COMT阻害薬;サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの(但し、それらに限定されない)コリンエステラーゼ阻害薬;ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベタメタソン及び他のグルココルチコイドなどの(但し、それらに限定されない)抗炎症薬;並びにメトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物などの(但し、それらに限定されない)抗嘔吐薬が挙げられるが、それらに限定されない。

CNS損傷及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧症薬、抗痙攣薬、線維芽細胞溶解薬、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン並びにCNS傷害/損傷及び関連症候群の患者に使用される他の公知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメタソン及びベタメタソンなどの(但し、それらに限定されない)グルココルチコイド);ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに限定されない抗炎症薬;db-cAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体;l-トレオ-メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エリスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤;並びにマンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素などの(但し、それらに限定されない)利尿薬が挙げられるが、それらに限定されない。

機能障害性睡眠及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、三環式抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬(ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート)、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症伝達物質阻害薬、オピオイド薬、第2の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の公知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベタメタソン、並びに他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。

異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリポックスIL-2を含む)、IL-10、IL-12及びIL-18などのインターロイキン;インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia及びインターフェロンガンマ-Ibなどのインターフェロン;及びG-CSF;ヒドロキシ尿素;ブチレート又はブチレート誘導体;亜酸化窒素;ヒドロキシ尿素;HEMOXIN(商標)(NIPRISAN(商標);米国特許第5,800,819号参照);クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体などのガルドスチャネルアンタゴニスト;デフェロキサミン;タンパク質C;並びに血液、又はHemospan(商標)若しくはHemospan(商標)PS(サンガルト)などの血液代用物の輸血剤が挙げられるが、それらに限定されない。

(4.2.剤形を製造する方法）
本明細書に提供される剤形は、調剤の方法のいずれによっても製造することができるが、方法は全て、有効成分を、1種以上の必要な成分を構成する賦形剤と混合させる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を、液体賦形剤又は若しくは微粉砕固体賦形剤又は両者と均一に混合し(例えば、直接ブレンド)、次いで、必要ならば、生成物を所望の体裁に付形することにより(例えば、ローラー圧縮などの圧縮)により製造される。望まれる場合、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術により被覆できる。

本明細書に提供される剤形は、任意に1種以上の副成分と共に圧縮又は成形により調製できる。打錠剤は、好適な機械中で、任意に上述の賦形剤及び/又は界面活性剤若しくは分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態にある有効成分を圧縮して製造できる。湿製錠は、不活性な液体希釈剤により濡らされた粉末化合物の混合物を、好適な機械中で成形して製造できる。本明細書に提供される剤形のカプセル化は、メチルセルロース、アルギン酸カルシウム、又はゼラチンのカプセルを利用して実施できる。

いくつかの実施態様において、有効成分と賦形剤は直接ブレンドされて、例えばカプセルに充填されるか、直接錠剤に圧縮される。直接ブレンドは圧縮プロセスを利用する製造の間に空気で運ばれる成分の粒子により起こり得る有害な健康作用を低減又はなくすことができるため、直接ブレンド剤形はいくつかの場合、圧縮(例えば、ローラー圧縮)剤形より有利なことがある。

直接ブレンド製剤は、最終的な剤形、例えば、錠剤又はカプセルに加工される前に、有効成分と賦形剤のブレンド工程を１つしか必要としないので、特定の場合に有利になり得る。これは空気で運ばれる粒子又は塵の発生を最低限に減らせる一方で、ローラー圧縮プロセスは塵を発生しやすい。ローラー圧縮プロセスにおいて、圧縮された材料は、さらに加工するためにより小さな粒子に粉砕されることが多い。製造における粉砕工程の目的が材料の粒径を小さくすることであるため、この粉砕操作は空気で運ばれる粒子を大量に生み出すことがある。次いで、粉砕された材料は、最終的な剤形の製造の前に他の成分とブレンドされる。

特定の有効成分では、特に溶解度が低い化合物では、有効成分の可溶化の率を増大させるのを助けるため、有効成分の粒径を、微細な粉末に低下させる。可溶化の率の上昇は、有効成分が消化管中で有効に吸収されるために必要なことが多い。しかし、微細な粉末が直接ブレンドされてカプセルに充填されるには、賦形剤は、好ましくは、該成分を直接ブレンドプロセスに好適にするような特定の特性を与えなければならない。そのような特性の例には、許容し得る流動特性があるが、これに限定されない。したがって、一実施態様において、生じる混合物を直接ブレンドプロセスに好適にする特性、例えば良好な流動特性を与え得る賦形剤の使用及び該賦形剤を含む組成物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、乾式ブレンド錠剤製剤が、本明細書に提供される錠剤を製造する好ましい方法である。

(4.2.1.ふるい分け)
本発明の医薬組成物を製造するプロセスは、好ましくは、有効成分及び賦形剤(類)のふるい分けを含む。一実施態様において、有効成分は、約200ミクロン〜約750ミクロンの目開きを有するふるいに通される。他の実施態様において、有効成分は、約200ミクロン〜約400ミクロンの目開きを有するふるいに通される。一実施態様において、有効成分は、約300〜約400ミクロンの目開きを有するふるいに通される。使用される賦形剤(類)によって、ふるいの目開きは変わる。例えば、崩壊剤及び結合剤は、約430ミクロン〜約750ミクロン、約600ミクロン〜約720ミクロン、又は約710ミクロンの目開きを通る。滑沢剤は、典型的にはより小さい目開き、例えば、約150ミクロン〜約250ミクロンのふるいを通る。一実施態様において、滑沢剤は、約210ミクロンのふるいの目開きを通る。

(4.2.2.予備ブレンド）
成分がふるい分けられた後、賦形剤と有効成分は、拡散ミキサー中で混合される。一実施態様において、混合時間は、約1分〜約50分、約5分〜約45分、約10分〜約40分、又は約10分〜約25分である。他の実施態様において、混合時間は約15分である。

2種以上の賦形剤が使用される場合、賦形剤は、有効成分との混合の前に、タンブルブレンダー中で、約1分〜約20分、又は約5分〜約10分混合できる。

(4.2.3.ローラー圧縮）
一実施態様において、予備ブレンドは、圧縮機の吐出口に付属したハンマーミルを有するローラー圧縮機に、任意に通すことができる。

(4.2.4.最終ブレンド）
滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが使用される場合、該滑沢剤は、プロセスの最後に予備ブレンドと混合されて、医薬組成物が完成される。この追加の混合は、約1分〜約10分、又は約3分〜約5分である。

(4.2.5打錠)
製剤混合物は、例えば、打錠機又は他の従来の打錠装置及び標準的な技術を利用して、所望の大きさ及び形状の錠剤に、(例えば、圧縮、加圧、又は成形により）打錠できる。

(4.2.6.カプセル化）
製剤混合物は、例えば、カプセル充填機又は回転打錠機を利用して、所望の大きさのカプセルシェルに、任意にカプセル化してもよい。

(4.3.キット）
本明細書に提供される医薬組成物又は剤形を含む医薬パック又はキットも提供される。キットの例は、医薬品又は生物製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により規定された形態の通知書を含むが、それは、ヒトの投与のための製造、使用、又は販売の当局による認可を反映する。

(4.4.治療、予防、及び管理の方法）
本明細書に提供される製剤、組成物、又は剤形を使用して、特定の疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される。

疾患又は障害の例には、PDE4、TNFα、cAMP、及び/又は血管新生に関連する障害があるがこれらに限定されず、種々の炎症性疾患、肺疾患、自己免疫疾患、及び免疫疾患などの疾患又は障害がある。具体的な例には、炎症及びその種々の形態、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群(「CRPS」)を含むがそれに限定されない疼痛、黄斑変性(「MD」)及び関連症候群、皮膚疾患、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫病、免疫不全障害、CNS障害、CNS傷害、アテローム硬化症及び関連障害、機能不全性睡眠及び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害(例えば、貧血)、結核及び関連障害、PDE4/TNFα関連障害、感染疾患、並びに他の様々な疾患及び障害があるがこれらに限定されない。

一実施態様において、例示的な疾患又は障害には、炎症性疾患、ウイルス疾患、遺伝子疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、及び自己免疫疾患があるがこれに限定されない。具体的な例には、関節炎、HIV、肝炎、ざ瘡、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、皮膚筋炎、嚢胞性線維症、扁平苔癬、敗血症ショック、敗血症、エンドトキシンショック、血行動態性ショック（hemodynamic shock）、敗血症症候群、虚血再灌流傷害、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、カヘキシー、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、ベーチェット病、皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、酒さ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythrematosus)、ハンセン病におけるENL、サルコイドーシス、放射線障害、癌、喘息、ブドウ膜炎、又は高酸素肺胞障害があるが、これらに限定されない。

一実施態様において、疾患は乾癬である。他の実施態様において、乾癬は尋常性乾癬である。
他の実施態様において、疾患は関節炎である。他の実施態様において、関節炎は、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、又は急性痛風関節炎である。
他の実施態様において、疾患は皮膚疾患である。他の実施態様において、皮膚疾患はざ瘡、皮膚炎、又は皮膚筋炎である。他の実施態様において、皮膚炎はアトピー性皮膚炎又は接触性皮膚炎である。

他の実施態様において、疾患は潰瘍性大腸炎である。
他の実施態様において、疾患はベーチェット病である。
他の実施態様において、疾患はクローン病である。
他の実施態様において、疾患はサルコイドーシスである。他の実施態様において、サルコイドーシスは慢性皮膚サルコイドーシスである。
他の実施態様において、疾患はブドウ膜炎である。
他の実施態様において、疾患は酒さである。
他の実施態様において、疾患は扁平苔癬である。

他の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び製剤を使用して他の種々の疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される。他の疾患又は障害の例は以下に与えられる。

癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号、2004年11月4日に公開された公開第2004/0220144A1号(骨髄形成異常症候群の治療(Treatment of Myelodysplastic Syndrome));2004年2月12日に公開された公開第2004/0029832A1号(様々な種類の癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer));及び2004年5月6日に公開された公開第2004/0087546号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferative Diseases))を含むZeldisの様々な米国特許公開に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例としては、また、2004年12月2日に公開されたWO2004/103274号に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に本明細書中に組み込まれている。

癌の特定の例としては、メラノーマなどの皮膚癌;リンパ節癌;乳癌;子宮頸癌;子宮癌;胃腸管癌;肺癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口腔癌;脳の癌;頭頸部癌;喉の癌;精巣癌;腎臓癌;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝臓癌;膀胱癌;喉頭癌;鼻腔癌;及びAIDS関連癌が挙げられるが、それらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白血病及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及び骨髄球性白血病などの血液及び骨髄の癌を治療するのにも有用である。本明細書で提供する化合物を、原発腫瘍又は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。

他の癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイドシス、神経芽腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性膠腫、再発性悪性膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC&D結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ(karotype)急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性メラノーマ(眼のメラノーマを含むが、それに限定されない局所的メラノーマ)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常、ホルモン不応性前立腺癌、切除高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性IV段階非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は放射線に対して不応性又は抵抗性である。

一実施態様において、該疾患又は障害は、引用により全面的に組み込まれている、2006年2月9日に公開された米国公開第2006/0030594号に開示されている再発性、不応性及び抵抗性の白血病を含む慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病である。

「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療に対して再発性、不応性又は抵抗性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病が緩解した患者が骨髄に白血病細胞を復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。「不応性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を有する状況を指す。

別の実施態様において、該疾患又は障害は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む様々な種類のリンパ腫である。「リンパ腫」という用語は、細網内皮系及びリンパ系において生じる異種の新生物群を指す。「NHL」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球の悪性モノクローナル増殖を指す。NHLの例としては、マントル細胞リンパ腫(MCL)、中程度分化のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫(ILL)、びまん性分化不良リンパ球性リンパ腫(PDL)、中心細胞性リンパ腫、びまん性小分割細胞型リンパ腫(DSCCL)、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができる任意の種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、びまん性、芽球性及び外套帯リンパ腫)が挙げられるが、それらに限定されない。

望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例としては、炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー疾患、細菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患、及びルベオーシス(隅角の血管新生)が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、関節炎、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎障害、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、アスベスト誘発線維症、獣医学的疾患、悪性腫瘍に伴うカルシウム過剰血症、卒中、循環器系ショック、歯根膜炎、歯齦炎、大球性貧血、難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定されない。

疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開の米国特許公開第2005/0203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体的な種類の疼痛としては、侵害性疼痛、神経性疼痛、侵害性疼痛と神経性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。

侵害性疼痛の例としては、化学的火傷若しくは熱傷、皮膚の切断、皮膚の挫傷、骨関節炎、関節リウマチ、腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。

神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性ジストロフィー(RSD)、反射神経血管性ジストロフィー、反射ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、灼熱痛、骨のズーデック萎縮、有痛性神経ジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、脊髄傷害性疼痛、中枢性卒中後痛、神経根障害、糖尿病性神経痛、卒中後疼痛、梅毒性神経痛、並びにビンクリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものなどの他の神経痛状態が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書では、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」及び「CRPS及び関連症候群」という用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛症(通常は痛くない刺激に対する有痛応答)及び痛覚過敏(通常は小さな痛みしか感じない刺激に対する過大応答)を含む疼痛;刺激事象に比例しない疼痛(例えば、踝捻挫後に何年も続く苛酷な痛み);単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛;及び栄養性皮膚変化(髪及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍)に伴う自律神経失調症(例えば、水腫、血流の変化及び多汗症)の1種以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を意味する。

MD及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5月13日に公開の米国特許公開第2004/0091455号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、加齢黄斑症(ARM)、脈絡膜血管新生(CNVM)、網膜色素上皮剥離(PED)、及び網膜色素上皮細胞(RPE)の萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。

皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に公開の米国公開第2005/0214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、角化症及び関連症状、表皮の過大成長、ざ瘡及び皺によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書では、「角化症」という用語は、光線性角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症(ダリェ病)、反転性毛包角化症、掌蹠角皮症(PPK、手掌足底角化症)、毛孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それらに限定されない角質層の限局性過大成長の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の病変を指す。「光線性角化症」という用語は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老年性扁平、日光性角化症、角皮症又は角化腫を指す。「脂漏性角化症」という用語は、また、脂漏性いぼ、老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下の症状:露出面(例えば、顔、手、耳、首、足及び胸部)上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プラーク、骨片又は小節、皮角と称する角質の突出、過角化症、末梢血管拡張、弾力線維症、色素性黒子、表皮腫、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰、異型細胞、有糸***像、異常細胞-細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な蔓延の1種以上によって特徴づけられる。

表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイルスに伴う感染症、砒素性角化症、レーザ-トレラー兆候、いぼ状ジスケラトーマ(WD)、小棘性束毛(TS)、変異性紅斑角皮症(EKV)、胎児魚鱗癬(ハーリキン魚鱗癬)、指結節、皮膚黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性細網状乳頭腫症(CRP)、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病(DPN)、表皮神経症候群(ENS)、尋常性魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫(AN)を含むが、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によって特徴づけられるあらゆる状態、疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。

肺障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日に公開の米国公開第2005/0239842A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害の例としては、原発性肺高血圧症(PPH);続発性肺高血圧症(SPH);家族性PPH;散発性PPH;前毛細血管性肺高血圧症;肺動脈性高血圧症(PAH);肺動脈高血圧症;特発性肺高血圧症;血栓性肺動脈症(TPA);多因性肺動脈症;機能性クラスIからIVの肺高血圧症;並びに左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋疾患、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIVウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、長期高地環境曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫に伴う、関連する、又は付随的な肺高血圧症が挙げられるが、それらに限定されない。

アスベスト関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年5月12日に公開の米国公開第2005/0100529号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維腫脹及び肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。

寄生虫性疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年7月13日に公開された米国公開第2006/0154880号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。寄生虫性疾患としては、P.ファルシファリウム(falcifarium)、P.オバレ(ovale)、P.ビバクス(vivax)、P.マラリア(malariae)、L.ドノバリ(donovari)、L.インファンタム(infantum)、L.エチオピカ(aethiopica)、L.マジョル(major)、L.トロピカ(tropica)、L.メキシカナ(mexicana)、L.ブラジリエンシス(braziliensis)、T.ゴンジ(Gondii)、B.ミクロチ(microti)、B.ディバージェンス(divergens)、B.コリ(coli)、C.パルブム(parvum)、C.カイエタネンシス(cayetanensis)、E.ヒストリチカ(histolytica)、I.ベリ(belli)、S.マンソニ(mansonii)、S.ハエマトビウム(haematobium)、トリパノソマ(Trypanosoma)ssp.、トキソプラズマ(Toxoplasma)ssp.及びO.ボルブルス(volvulus)などの(但し、それらに限定されない)ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。バベシアボビス(Babesia bovis)、バベシアカニス(Babesia canis)、バネシアギブソニ(Banesia Gibsoni)、ベスノイチアダーリンギ(Besnoitia darlingi)、サイタウクスゾーンフェリス(Cytauxzoon felis)、エイメリア(Eimeria)ssp.、ハモンジア(Hammondia)ssp.及びテイレリア(Theileria)ssp.などの(但し、それらに限定されない)ヒト以外の細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例としては、マラリア、バベシア症、トリパノソマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、サイクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。

免疫不全障害の例としては、2006年8月24日に出願の米国出願公開第2006/0188475号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミナーゼ欠損、正常又は高量のIgを伴う抗体欠損、毛細血管拡張性運動失調症、裸リンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高IgMを伴うIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫を伴う免疫不全、細網異形成症、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィスコット-アルドリッチ(Wistcott-Aldrich)症候群、X連鎖無ガンマグロブリン血症、X連鎖重度複合免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない。

CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日に公開の米国公開第2005/0143344号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、トゥレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪乱、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じる軽度の記憶障害などの他の神経免疫学的障害が挙げられるが、それらに限定されない。

CNS損傷及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年6月8日に公開された米国公開第2006/0122228号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、原発性脳傷害、続発性脳傷害、外傷性脳傷害、限局性脳傷害、びまん性軸索傷害、頭部傷害、脳振盪症、脳振盪後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、準急性SCI、慢性SCI、中枢脊髄症候群、ブラウン-セカール症候群、前側脊髄症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原生ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視症、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作が挙げられるが、それらに限定されないCNS傷害/損傷及び関連症候群が挙げられるが、それらに限定されない。

アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2002年5月9日に公開の米国公開第2002/0054899号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、血管形成、ステント挿入、アテレクトミー及び移植などの血管介入後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙げられるが、それらに限定されない。腎臓血管形成、経皮的冠状動脈介入(PCI)、経皮経管冠状動脈血管形成(PTCA)、頸動脈経皮経管血管形成(PTA)、冠状動脈バイパス移植、ステント移植による血管形成、腸骨、大腿又は膝窩動脈の末梢経皮経管介入、及び含浸人工移植片を使用する外科的介入などの(但し、それらに限定されない)心臓血管及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管介入が本明細書で意図される。以下のチャートは、全て本明細書において企図される、治療が必要になり得る全身の主な動脈の一覧を与える。

機能障害性睡眠及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月6日公開の米国公開第2005/0222209A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発作、レストレスレッグ症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢遊摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う機能障害性睡眠が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態としては、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経傷害(糖尿病性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性)、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩徐;筋硬直;パーキンソン病様震え、パーキンソン病様歩行;運動凍結;鬱病;長期記憶欠損、ルビンシュタイン-テイビ症候群(RTS);認知症;姿勢不安定;運動不全障害;シヌクレイン障害;多系統萎縮症;線条体黒質変性症;オリーブ橋小脳萎縮;シャイ-ドレーガー症候群;パーキンソン病様特徴を有する運動神経疾患;レビー小体型認知症;タウ病理障害;進行性核上麻痺;皮質基底変性;前頭側頭型認知症;アミロイド病理障害;軽度認知障害;パーキンソン症を有するアルツハイマー病;ウィルソン病;ハレルフォルデン-スパッツ病;チェディアック-東病;SCA-3脊髄小脳失調症;X連鎖ジストニアパーキンソン病;プリオン病;運動過剰性障害;舞踏病;舞踏病痙攣様運動;ジストニー震え;筋萎縮性側索硬化症(ALS);CNS外傷及びミオクローヌスなどの神経変性障害が挙げられるが、それらに限定されない。

異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日に公開の米国公開第2005/0143420A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌形細胞貧血、及びCD34+細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定されない。

結核(TB)及び関連疾患の例には、引用により本明細書に組み込まれている2010年2月9日に公開されたPCT公開第WO2010/093588号に記載されているものがあるが、これに限定されない。具体例には、肺結核並びに泌尿生殖器結核(例えば、腎結核)、結核性髄膜炎、軍隊結核（military TB）、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、結核性リンパ節炎（tuberculous lymphadentitis）、骨及び間接の結核、胃腸結核、及び肝結核などがあるが、これらに限定されない肺外結核(遠隔の結核病巣)があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、結核に関連した症状を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される。例には、咳、呼吸困難、肺門リンパ節腫脹、区域性無気肺、節の腫脹、大葉性無気肺、肺空洞（pulmonary caviation）、発熱、絶え間ない頭痛、悪心、眠気、意識混濁、昏睡、肩こり、衰弱、及び倦怠があるが、これらに限定されない。

TBに関連した疾患は他のマイコバクテリア感染を含むことが多く、その症状はTBの症状に似ている。そのような疾患の例には、M.アビウムコンプレックス(M. avium complex)(MAC; M. アビウム(avium)及びM. イントラセルラーレ(intracellulare))、M. カンサシ(kansasii)、M. ゼノピ(xenopy)、M. マリナム(marinum)、M. ウルセランス(ulcerans)、M. レプレ(leprae)、及びM フォーチュイタムコンプレックス(fortuitum complex)(M. フォーチュイタム(fortuitum)及びM. ケロネー(chelonei))により起こる疾患があるが、これらに限定されない。これらのマイコバクテリアにより起こされる疾患の例には、肺病、リンパ節炎、皮膚病、傷、及び異物感染症(foreign body infections)があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、他の肉芽腫性疾患の治療、予防、及び/又は管理も本明細書に包含される。そのような疾患の例には、ヒストプラズマ症、クリプトコッカス、住血吸虫症、及びリーシュマニア症などの感染因子により起こる疾患;ベリリウム症などのアレルギー反応により起こる疾患;吸引性肺炎及び異物反応などの非感染因子により起こる疾患;慢性肉芽腫性疾患などの遺伝的に起こる疾患;並びにサルコイドーシス、クローン病、及びネコひっかき熱などの原因不明の疾患があるが、これらに限定されない。

TNFα関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、WO98/03502及びWO98/54170に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群;悪液質;成人呼吸促迫症候群;関節炎などの骨吸収疾患;カルシウム過剰血症;移植片対宿主反応;大脳マラリア;炎症;腫瘍成長;慢性肺炎症性疾患;再潅流傷害;心筋梗塞;卒中;循環器系ショック;関節リウマチ;クローン病;HIV感染及びAIDS;関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ハンセン病におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける日和見感染症などの他の障害;敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再潅流傷害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、発癌性若しくは癌状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞傷害などの障害;ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス感染症;ウイルス性結膜炎;又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。

他の実施態様において、引用により全体として本明細書に組み込まれる2007年3月1日に公開された米国特許出願公開第2007/0048327号に開示された、種々の免疫学的用途における、特にワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントとしての本明細書に提供される製剤、組成物、又は剤形の使用も包含される。これらの実施態様は、癌又は感染性疾患を治療又は予防するためのワクチンと組み合わせた本明細書に提供される組成物、製剤、又は剤形の使用及びアレルギー反応の低減又は脱感作などの他の種々の使用にも関する。

（5.実施例）
本明細書に提供される実施態様は、以下の実施例を参照してより完全に理解することができる。これらの実施例は、本明細書に提供される医薬組成物及び剤形を説明するものであり、決して限定するものではない。

（5.1.コア製剤）
表1は、化合物Aを含むコア部分のバッチ製剤及び経口用量製剤を表す。

コア製剤を、上記の重量パーセンテージに従い調製した。表において、化合物Aの値は100%w/wの効力を仮定している。実際の投入重量は、指定された純度及び含水量に応じて調整した。ラクトースは、バッチ重量を維持するために調整した。

（5.2.被覆製剤）
（5.2.1.被覆製剤1）
それぞれピンク、茶色、及びベージュ色の3種の被覆製剤を、以下の表2に列記した成分を使用して作った。

（5.2.2.被覆製剤2）
それぞれピンク、茶色、及びベージュ色の3種の被覆製剤を、以下の表3に列記した成分を使用して作った。

（5.2.3.被覆製剤3）
それぞれピンク、茶色、及びベージュ色の3種の被覆製剤を、以下の表4に列記した成分を使用して作った。

（5.2.4.被覆製剤4）
それぞれピンク、茶色、及びベージュ色の3種の被覆製剤を、以下の表5に列記した成分を使用して作った。

（5.2.5.被覆製剤5）
それぞれピンク、茶色、及びベージュ色の3種の被覆製剤を、以下の表6に列記した成分を使用して作った。

（5.2.6.被覆製剤6）
それぞれピンク、茶色、及びベージュ色の3種の被覆製剤を、以下の表7に列記した成分を使用して作った。

（5.3.錠剤製剤(コア+コーティング)）
コア及びコーティングを含む完全な錠剤製剤を、以下の表8に列記した成分を使用して調製した。

（5.4.製剤の安定性）
錠剤を、ポリビニルアルコール系の異なる色の製剤(上記セクション5.3参照)により被覆した。有色コーティングを適用して、コア製剤の4%重量増加を得た。錠剤のいくつかでは、透明な被覆懸濁液で被覆を継続して、1%重量増加の目標を達成した(すなわち、全体で5%重量増加)。錠剤を、温湿度加速条件下（40℃/75%RH)で開放皿安定性チャンバー（open dish stability chambers）内に配置して色の変化を評価した。

24時間後、48時間後、及び72時間後に、錠剤に退色は全く観察されなかった。72時間後に、わずかな色の曇りが、有色及び透明被覆錠剤に観察された。結果は、上記セクション5.3に記載した製剤が、透明なコーティングがあってもなくても、特に色の変化に関して充分な安定性を有することを示す。

ある特定の実施態様の例を本明細書に与えたが、様々な変更及び修正を加えることができることが当業者に明らかになるであろう。そのような修正も添付の請求項の範囲内にあるものとする。

Claims

(A)下記を含むコア組成物：
(i)下記式を有する化合物A

又はその医薬として許容し得る塩；
(ii)ラクトース；
(iii)セルロース；
(iv)クロスカルメロース；及び
(v)ステアリン酸マグネシウム；並びに
(B)下記を含む被覆製剤：
(i)ポリビニルアルコール；
(ii)ポリエチレングリコール；
(iii)タルク；及び
(iv)着色剤の混合物
を含む、医薬組成物。
式(A)の化合物が、全組成物の重量で約5%〜約25%の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
前記ラクトースが、全組成物の重量で約20%〜85%の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
前記セルロースが、全組成物の重量で約10%〜約50%の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
前記クロスカルメロースが、全組成物の重量で約2%〜約8%の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
前記ステアリン酸マグネシウムが、全組成物で約0.25%〜約5%の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
前記ポリエチレングリコールが、全被覆製剤の重量で約20%〜約25%の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
前記タルクが、全被覆製剤の重量で約10%〜約15%の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
前記着色剤が、全被覆製剤の重量で約25%〜約30%の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
(A)下記を含むコア組成物：
(i)全コア組成物の重量で約10%の量の化合物A

又はその医薬として許容し得る塩；
(ii)全コア組成物の重量で約60%の量のラクトース；
(iii)全コア組成物の重量で約26.25%の量の微結晶性セルロース；
(iv)全コア組成物の重量で約3%の量のクロスカルメロース；及び
(v)全コア組成物の重量で約0.75%の量のステアリン酸マグネシウム；並びに
(B)下記を含む被覆製剤：
(i)全被覆製剤の重量で約40%の量のポリビニルアルコール；
(ii)全被覆製剤の重量で約20%の量のポリエチレングリコール；
(iii)全被覆製剤の重量で約15%の量のタルク；及び
(iv)全被覆製剤の重量で約25%の量の着色剤の混合物
を含む、錠剤。
乾癬、関節炎、皮膚炎、ざ瘡、皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、クローン病、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、酒さ、又は扁平苔癬を治療、予防又は管理するための、請求項１記載の医薬組成物。
前記乾癬が尋常性乾癬である、請求項１１記載の医薬組成物。
前記関節炎が、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、又は急性痛風関節炎である、請求項１１記載の医薬組成物。
前記皮膚炎が、アトピー性皮膚炎又は接触性皮膚炎である、請求項１１記載の医薬組成物。
前記サルコイドーシスが、慢性皮膚サルコイドーシスである、請求項１１記載の医薬組成物。
乾癬、関節炎、皮膚炎、ざ瘡、皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、クローン病、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、酒さ、又は扁平苔癬を治療、予防、又は管理するための、請求項１０記載の錠剤。
前記乾癬が尋常性乾癬である、請求項１６記載の錠剤。
前記関節炎が、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、又は急性痛風関節炎である、請求項１６記載の錠剤。
前記皮膚炎が、アトピー性皮膚炎又は接触性皮膚炎である、請求項１６記載の錠剤。
前記サルコイドーシスが、慢性皮膚サルコイドーシスである、請求項１６記載の錠剤。