JP5567339B2 - Ｎ−メチルアミノメチルイソインドール化合物、それを含む組成物、及びその使用方法 - Google Patents

Ｎ−メチルアミノメチルイソインドール化合物、それを含む組成物、及びその使用方法 Download PDF

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Description

本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2006年9月15日出願の米国仮出願第60/845,227号の優先権を主張するものである。
(1.発明の分野)
本発明は、N-メチルアミノメチルイソインドール化合物に関する。該化合物を含む医薬組成物、及び様々な障害の治療、予防及び管理方法も開示する。
(2.発明の背景)
(2.1癌及び他の疾患の病理生物学)
癌は、主として、ある正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の侵入、又は悪性腫瘍細胞の所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ若しくは血液由来拡散(転移)によって特徴づけられる。癌は、特定の条件下で新生物形成に発展し得る小さな前新生物変化から始まる多工程プロセスであることが臨床データ及び分子生物試験によって示されている。新生物病変は、クローン進化し、特に、新生物細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下で浸入、成長、転移及び異質性の能力を増大させ得る。Roitt,I.、Brostoff,J及びKale,D.の論文、Immunology、17.1-17.12(第3版、Mosby、MO(ミズーリ)州St.Louis、1993)。
医学文献に詳細に記載されている膨大な種類の癌が存在する。例としては、肺癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。全体的な人口が高齢化するに従って、新しい癌が発生するに従って、及び影響されやすい人口(例えば、AIDSに感染した人又は日光に過剰に曝される人)が増加するに従って癌の発生率が上昇し続ける。しかし、癌の治療のための選択肢は制限されている。例えば、血液癌(例えば、多発性骨髄腫)の場合は、特に、従来の化学療法が有効でなく、骨髄移植が選択肢でないときに、利用可能な治療選択肢がほとんどない。したがって、癌の患者を治療するのに用いることができる新しい方法及び組成物に対する非常に大きな需要が存在する。
多くのタイプの癌は、血管形成として知られるプロセスである新血管形成を伴う。腫瘍誘発血管形成に関与するメカニズムのいくつかが解明された。これらのメカニズムの最も直接的なものは、血管形成特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子(acidic and basic fibroblastic growth factor)(a,b-FGF)、アンジオゲニン、血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)及びTNF-αが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの生成、及びいくつかのサイトカイン(例えば、b-FGF)が保存される細胞外マトリックスの後続の分解を介して血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成は、また、炎症細胞(特にマクロファージ)の加入及びそれらの後の血管形成サイトカイン(例えば、TNF-α,bFGF)の放出を介して間接的に誘発され得る。
様々な他の疾患及び障害は、また、望ましくない血管形成を伴い、又は該血管形成によって特徴づけられる。例えば、増強された、又は無秩序の血管形成は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、皮膚潮紅(角の血管新生)、ウイルス性疾患、遺伝子病、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むが、それらに限定されないいくつかの疾患及び医学的状態に関係する。当該疾患及び状態の例としては、糖尿病性網膜症;未熟児網膜症;隔膜移植片拒絶;血管新生緑内障;後水晶体繊維増殖症;関節炎;及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、それらに限定されない。
よって、血管形成を抑制する、又はTNF-αを含む特定のサイトカインの生成を阻害することができる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防に有用であり得る。
(2.2癌の治療方法)
現行の癌治療は、外科手術、化学療法、ホルモン治療及び/又は患者における新生細胞を根絶するための放射線治療を含むことができる(例えば、Stockdaleの論文、1998、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。最近、癌治療は、また、生物学的療法又は免疫療法を含むことが可能である。これらの手法はいずれも患者にとって大きな欠点を与える。外科手術は、例えば、患者の健康によって禁忌であるか、或いは患者にとって許容不可能であり得る。また、外科手術では、新生組織を完全に削除できないことがある。放射線治療は、新生組織が正常組織より放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効である。放射線治療は、また、深刻な副作用をしばしば誘発し得る。ホルモン治療は、単一薬剤として施されることは希である。ホルモン治療は、有効であり得るが、他の治療によって癌細胞の大多数を除去した後に癌の再発を防止する、又は遅らせるのにしばしば用いられる。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹若しくは膨潤、熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。
化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法薬が存在する。癌化学療法の大多数は、DNA合成を直接、又は三リン酸デオキシリボヌクレオチド前駆体の生合成を阻害することによって間接的に阻害して、DNA複製及び同時細胞***を防止することによって作用する。Gilmanらの論文、「グッドマン及びギルマンの治療の薬理学的基礎(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版(McGraw Hill、New York)。
様々な化学療法薬が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Stockdaleの論文、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、ch.12、セクション10、1998。ほぼすべての化学療法薬が毒性を有し、酷い吐き気、骨髄退化及び免疫抑制を含む大きく、しばしば危険な副作用を引き起こす。また、化学療法薬の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法薬に対して抵抗性を有する、又は抵抗性を強める。実際、治療プロトコルに使用される特定の化学療法薬に対して抵抗性を有する細胞は、それらの薬剤が特定の治療に使用される薬物のメカニズムと異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に対して抵抗性を有することがしばしば証明される。この現象は、多面薬又は多剤抵抗と呼ばれる。薬物抵抗性を有するため、多くの癌は、標準的な化学療法治療プロトコルに対して難治性であることが証明され、又は難治性になる。
望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパリン及びステロイドなどのいくつかの化合物が、一部の特定の疾患の治療に有用であることが提唱された。Taylorらの論文、Nature 297:307(1982);Folkmanらの論文、Science 221:719(1983);及び米国特許第5,001,116号及び第4,994,443号。
依然として、癌並びに他の疾患及び状態、特に、外科手術、放射線治療、化学療法及びホルモン治療などの標準的な治療に対して難治性の疾患を治療、予防及び管理する一方、従来の治療に伴う毒性及び/又は副作用を軽減又は回避する安全で有効な方法に対する大きな需要が存在する。
(3.発明の概要)
本発明は、一部に、N-メチルアミノメチルイソインドール化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、プロドラッグ又は立体異性体に向けられる。
本発明は、また、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法を包括する。該方法は、当該治療又は管理を必要とする患者に対して、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む。
本発明は、また、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、当該予防を必要とする患者に対して、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグの予防有効量を投与することを含む方法を包括する。
本発明は、また、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物、単一単位剤形、投薬計画及びキットを包括する。
(4.発明の詳細な説明)
一実施態様において、本発明は、N-メチルアミノメチルイソインドール化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包括する。
別の実施態様において、本発明は、様々な疾患及び障害を治療、管理及び予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグの治療又は予防有効量を投与することを含む方法を包括する。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。
特定の実施態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを別の薬物(「第2の活性薬」)又は治療と組み合わせて投与する。第2の活性薬は、それらの例が本明細書に示されている小分子及び大分子(例えば、タンパク質及び抗体)、並びに幹細胞を含む。本発明の化合物の投与と併用できる方法又は治療としては、外科手術、輸血、免疫療法、生物学的治療、放射線治療、及び本明細書に記載の様々な障害を治療、予防又は管理するのに現在用いられている他の非薬物ベースの治療が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、また、本明細書に開示されている方法に使用できる医薬組成物(例えば、単一単位剤形)を包括する。特定の医薬組成物は、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び任意に第2の活性薬を含む。
(4.1化合物)
一実施態様において、本発明は、式(I)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包括する。
Figure 0005567339
 (式中、
*は、キラル中心を表し;
Xは、CH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C9)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'又は(C1〜C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H、CH3又は(C2〜C8)アルキルであり;
R3及びR3'は、独立に、
(C1〜C8)アルキル;
(C3〜C7)シクロアルキル;
(C2〜C8)アルケニル;
(C2〜C8)アルキニル;
ベンジル;
以下のうちの1つ以上で任意に置換された(C0〜C4)アルキル-(C5〜C10)アリール:アルキル自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル、アルコキシ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ、Yが水素若しくはハロゲンであるSCY3、Zが水素若しくは(C1〜C6)アルキルであるNZ2、(C1〜C6)アルキレンジオキシ、又はハロゲン;
(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル;
(C0〜C4)アルキル-(C2〜C9)ヘテロアリール;
(C0〜C8)アルキル-N(R6)2;
(C1〜C8)アルキル-OR5;
(C1〜C8)アルキル-C(O)OR5;
(C1〜C8)アルキル-O(CO)R5;或いは
C(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル又は(C0〜C4)アルキル-(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、(C5〜C10)アリール又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
R6の各存在は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、(C5〜C10)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール又は(C0〜C8)アルキル-C(O)O-R5であり;或いは2つのR6基が一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成することができる)。
一実施態様において、Xは、C=Oである。別の実施態様において、Xは、CH2である。
一実施態様において、R1は、Hである。別の実施態様において、R1は、CH3である。別の実施態様において、R1は、(C2〜C8)アルキルである。別の実施態様において、R1は、(C3〜C7)シクロアルキルである。別の実施態様において、R1は、(C2〜C8)アルケニルである。別の実施態様において、R1は、(C2〜C8)アルキニルである。別の実施態様において、R1は、ベンジルである。別の実施態様において、R1は、アリールである。別の実施態様において、R1は、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R1は、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C9)ヘテロアリールである。別の実施態様において、R1は、C(O)R3である。別の実施態様において、R1は、C(S)R3である。別の実施態様において、R1は、C(O)OR4である。別の実施態様において、R1は、(C1〜C8)アルキル-N(R6)2である。別の実施態様において、R1は、(C1〜C8)アルキル-OR5である。別の実施態様において、R1は、(C1〜C8)アルキル-C(O)OR5である。別の実施態様において、R1は、C(O)NHR3である。一実施態様において、R1は、アリールが本明細書の以下に記載するように任意に置換されたC(O)NH-(C0〜C4)アルキル-(C5〜C10)アリールである。別の実施態様において、R1は、C(S)NHR3である。別の実施態様において、R1は、C(O)NR3R3'である。別の実施態様において、R1は、C(S)NR3R3'である。別の実施態様において、R1は、(C1〜C8)アルキル-O(CO)R5である。
一実施態様において、R2は、Hである。別の実施態様において、R2は、(C1〜C8)アルキルである。
一実施態様において、R3は、(C1〜C8)アルキルである。別の実施態様において、R3は、(C3〜C7)シクロアルキルである。別の実施態様において、R3は、(C2〜C8)アルケニルである。別の実施態様において、R3は、(C2〜C8)アルキニルである。別の実施態様において、R3は、ベンジルである。別の実施態様において、R3は、以下のうちの1つ以上で任意に置換された(C0〜C4)アルキル-(C5〜C10)アリールである:アルキル自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル;アルコキシ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ;Yが水素若しくはハロゲンであるSCY3;Zが水素又は(C1〜C6)アルキルであるNZ2;(C1〜C6)アルキレンジオキシ、又はハロゲン。別の実施態様において、R3は、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R3は、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C9)ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、(C0〜C8)アルキル-N(R6)2である。別の実施態様において、R3は、(C1〜C8)アルキル-OR5である。別の実施態様において、R3は、(C1〜C8)アルキル-C(O)OR5である。別の実施態様において、R3は、(C1〜C8)アルキル-O(CO)R5である。別の実施態様において、R3は、C(O)OR5である。
一実施態様において、R3'は、(C1〜C8)アルキルである。別の実施態様において、R3'は、(C3〜C7)シクロアルキルである。別の実施態様において、R3'は、(C2〜C8)アルケニルである。別の実施態様において、R3'は、(C2〜C8)アルキニルである。別の実施態様において、R3'は、ベンジルである。別の実施態様において、R3'は、アリールである。別の実施態様において、R3'は、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R3'は、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C9)ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3'は、(C0〜C8)アルキル-N(R6)2である。別の実施態様において、R3'は、(C1〜C8)アルキル-OR5である。別の実施態様において、R3'は、(C1〜C8)アルキル-C(O)OR5である。別の実施態様において、R3'は、(C1〜C8)アルキル-O(CO)R5である。別の実施態様において、R3'は、C(O)OR5である。
一実施態様において、R4は、(C1〜C8)アルキルである。別の実施態様において、R4は、(C2〜C8)アルケニルである。別の実施態様において、R4は、(C2〜C8)アルキニルである。別の実施態様において、R4は、(C1〜C4)アルキル-OR5である。別の実施態様において、R4は、ベンジルである。別の実施態様において、R4は、アリールである。別の実施態様において、R4は、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R4は、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C9)ヘテロアリールである。
一実施態様において、R5は、(C1〜C8)アルキルである。別の実施態様において、R5は、(C2〜C8)アルケニルである。別の実施態様において、R5は、(C2〜C8)アルキニルである。別の実施態様において、R5は、ベンジルである。別の実施態様において、R5は、(C5〜C10)アリールである。別の実施態様において、R5は、(C2〜C9)ヘテロアリールである。
一実施態様において、R6は、Hである。別の実施態様において、R6は、(C1〜C8)アルキルである。別の実施態様において、R6は、(C2〜C8)アルケニルである。別の実施態様において、R6は、(C2〜C8)アルキニルである。別の実施態様において、R6は、ベンジルである。別の実施態様において、R6は、(C5〜C10)アリールである。別の実施態様において、R6は、(C2〜C9)ヘテロアリールである。別の実施態様において、R6は、又は(C0〜C8)アルキル-C(O)O-R5である。別の実施態様において、2つのR6基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成する。
他の実施態様において、本発明は、以上に記載したX、R1、R2、R3、R3'、R4、R5及び/又はR6の任意の組合せを包括する。
一実施態様において、本発明は、式(II)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包括する。
Figure 0005567339
 (式中、
*は、キラル中心を表し;
Xは、CH2又はC=Oであり;
Rは、(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルコキシ;アミノ;(C1〜C6)アルキル-アミノ;アルキル基の各々が独立に(C1〜C6)アルキルであるジアルキルアミノ;1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ若しくはハロゲンで任意に置換された(C0〜C4)アルキル-(C6〜C10)アリール;1つ以上の(C1〜C6)アルキルで任意に置換された5から10員のヘテロアリール;-NHR';又は(C0〜C8)アルキル-N(R")2であり;
R'は、(C1〜C6)アルキル;
以下のうちの1つ以上で任意に置換された(C0〜C4)アルキル-(C6〜C10)アリール:アルキル自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル、アルコキシ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキレンジオキシ、若しくはハロゲン;又は
1つ以上の(C1〜C6)アルキルで任意に置換された5から10員のヘテロアリールであり;R"の各存在は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、(C6〜C10)アリール、5から10員のヘテロアリール、又は(C0〜C8)アルキル-C(O)O-(C1〜C8)アルキルである)。
一実施態様において、Xは、C=Oである。別の実施態様において、Xは、CH2である。
一実施態様において、Rは、(C1〜C6)アルキルである。一部の特定の実施態様において、Rは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル又はヘキシルである。
別の実施態様において、Rは、(C1〜C6)アルコキシである。一部の特定の実施態様において、Rは、t-ブトキシである。
別の実施態様において、Rは、アミノである。別の実施態様において、Rは、(C1〜C6)アルキル-アミノである。別の実施態様において、Rは、アルキル基の各々が独立に(C1〜C6)アルキルであるジアルキルアミノである。一部の特定の実施態様において、Rは、ジメチルアミノである。
別の実施態様において、Rは、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はハロゲンで任意に置換された(C0〜C4)アルキル-(C6〜C10)アリールである。一部の特定の実施態様において、Rは、1つ以上のメチル及び/又はハロゲンで任意に置換されたフェニル又は-CH2-フェニルである。
別の実施態様において、Rは、1つ以上の(C1〜C6)アルキルで任意に置換された5から10員のヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、Rは、ピリジル又はフラニルである。
別の実施態様において、Rは、-NHR'である。
一実施態様において、R'は、1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキルである。一部の特定の実施態様において、R'は、メチル、エチル、プロピル、t-ブチル、シクロヘキシル又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、R'は、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキレンジオキシ又はハロゲンで任意に置換された(C0〜C4)アルキル-(C6〜C10)アリールである。一部の特定の実施態様において、R'は、メチル、メトキシ及び/又は塩化物の1つ以上で任意に置換されたフェニルである。別の実施態様において、R'は、ナフチルである。別の実施態様において、R'は、(C1〜C6)アルキレンジオキシ、具体的にはメチレンジオキシで置換されたフェニルである。別の実施態様において、R'は、トルイルである。
別の実施態様において、R'は、1つ以上の(C1〜C6)アルキルで任意に置換された5から10員のヘテロアリールである。一部の特定の実施態様において、R'は、ピリジル又はナフチルである。
一実施態様において、Rは、(C0〜C8)アルキル-N(R")2である。
別の実施態様において、R"は、Hである。別の実施態様において、R"は、(C1〜C8)アルキルである。別の実施態様において、R"は、(C2〜C8)アルケニルである。別の実施態様において、R"は、(C2〜C8)アルキニルである。別の実施態様において、R"は、ベンジルである。別の実施態様において、R"は、(C6〜C10)アリールである。別の実施態様において、R"は、5から10員のヘテロアリールである。別の実施態様において、R"は、(C0〜C8)アルキル-C(O)O-(C1〜C8)アルキルである。特定の実施態様において、R"の一方がHであり、R"の他方が(C0〜C8)アルキル-C(O)O-(C1〜C8)アルキル、特に-COO-イソブチルである。
他の実施態様において、本発明は、以上に記載したX、R及び/又はR'の任意の組合せを包括する。
例としては、以下に列挙する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。
Figure 0005567339
Figure 0005567339
Figure 0005567339
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る無毒性酸から調製された塩を指す。好適な無毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸などの(但し、それらに限定されない)無機酸及び有機酸が挙げられる。好適なのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸である。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む本明細書に提示されている化合物又はその塩を指す。溶媒が水の場合は、溶媒和物は、水和物である。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「プロドラッグ」という用語は、生物的条件下(インビトロ又はインビボ)で加水分解、酸化、或いは反応して、化合物を与えることができる該化合物の誘導体を指す。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む化合物が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONO又は-ONO2成分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、「バージャーの医薬品化学及び薬物の発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」172-178、949-982(Manfred E.Wolff編、第5版、1995)及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(H.Bundgaard編、Elselvier、New York 1985)に記載されている方法などのよく知られている方法を用いて調製され得る。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「生加水分解性カルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性リン酸塩」という用語は、1)化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に取り込み、作用の持続時間又は作用の発生などのインビボの有利な特性を付与することができる、或いは2)生物的に不活性であるが、生物的に活性の化合物にインビボで変換される化合物のそれぞれカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩を指す。生加水分解性カルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び複素環式芳香族アミン並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体」という用語は、本明細書に提示されているすべてのエナンチオマーとして/立体異性体として純粋である化合物及びエナンチオマーとして/立体異性体として高濃度である化合物を包括する。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体として純粋である」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含む、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を指す。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体として純粋である化合物は、該化合物の約80重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約20重量%未満の他の立体異性体、より好ましくは該化合物の約90重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約10重量%未満の他の立体異性体、さらにより好ましくは該化合物の約95重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約5重量%未満の他の立体異性体、最も好ましくは該化合物の約97重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約3重量%未満の他の立体異性体を含む。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体として高濃度である」という用語は、化合物の約55重量%を超える1つの立体異性体、化合物の約60重量%を超える1つの立体異性体、好ましくは化合物の約70重量%を超える1つの立体異性体、より好ましくは化合物の約80重量%を超える1つの立体異性体を含む組成物を指す。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「エナンチオマーとして純粋である」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物を指す(例えば、＞97%ee)。同様に、「エナンチオマーして高濃度である」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として高濃度である組成物を指す。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「アルキル」という用語は、本明細書に特定されている数の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状炭化水素を指す。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルが挙げられ、飽和分枝状アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル及び2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。「アルキル」という用語は、シクロアルキルをも包括する。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子間の二重結合を交番又は共鳴させることなく、3個から15個の炭素原子を含むアルキル種を指す。それは、1個から4個の環を含むことができる。無置換のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、以下に定義する置換基の1つ以上で置換されていてもよい。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「アルケニル」という用語は、2から20個の炭素原子、具体的には2〜10個の炭素原子、より具体的には2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖状又は分枝状炭化水素を指す。代表的な直鎖状及び分枝状(C2〜C10)アルケニルとしては、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル及び3-デセニルが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に共役していなくても、共役していてもよい。アルケニル基は置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「アルキニル」という用語は、2から20個の炭素原子、具体的には2〜10個の炭素原子、より具体的には2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖状又は分枝状非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖状及び分枝状(C2〜C10)アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル及び9-デシニルなどが挙げられる。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基に共役していなくても、共役していてもよい。アルキニル基は置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書に定義されている-O-(アルキル)を指す。アルコキシの例としては、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3、-O-シクロプロピル及び-O-イソブチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「アリール」という用語は、5から14個の環原子を含む炭素環式芳香族環を指す。炭素環式アリール基の環原子は、すべて炭素原子である。アリール環構造は、単環式、二環式又は三環式化合物並びに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式成分などの1つ以上の環構造を有する化合物を含む。具体的には、アリール基は、単環式環又は二環式環である。代表的なアリール基としては、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられる。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「ヘテロアリール」という用語は、その少なくとも1つ(例えば、1つ、2つ又は3つ)がヘテロ原子(例えば、窒素、酸素又は硫黄)である5から14個の環原子を含む芳香族環を指す。ヘテロアリール環構造は、単環式、二環式又は三環式化合物などの1つ以上の環構造を有する化合物、並びに縮合複素環式成分を含む。ヘテロアリールの例としては、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、プリジニル(puridinyl)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾキナゾリニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジル、オキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環内の炭素原子の少なくとも1個がヘテロ原子(例えば、O、S又はN)で置換されている、モルホリノ又はピペリジニルなどのシクロアルキル基を指す。
示された構造とその構造に与えられた名称との間に差がある場合は、示された構造により大きな重みが与えるべきであることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、該構造又は該構造の一部は、そのすべての立体異性体を包括するものと解釈すべきである。
(4.2治療、予防及び管理方法)
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを使用して、様々な疾患又は障害を治療、予防及び/又は管理する方法を包含する。特定の理論に限定されることなく、本明細書に提示されている化合物は、血管形成を抑制する、又はTNF-α、IL-1β、IL-12、IL-18、GM-CSF及び/又はIL-6を含むが、それらに限定されない特定のサイトカインの生成を阻害することができる。特定の理論に限定されることなく、本明細書に提示されている化合物は、IL-10を含む特定の他のサイトカインの生成を刺激するとともに、T細胞活性化のための共刺激シグナルとして作用して、IL-12及び/又はIFN-γなどの(但し、それらに限定されない)サイトカインの生成量を増加させることができる。加えて、本明細書に提示されている化合物は、NK細胞及び抗体媒介細胞傷害性(antibody-mediated cellular cytotoxicity)(ADCC)の効果を向上させることができる。さらに、本明細書に提示されている化合物は、免疫調節性及び/又は細胞毒性を有することができるため、化学療法薬として有用であり得る。結果として、それらは、特定の理論に限定されることなく、本明細書に提示されている化合物が有する当該特性の一部又はすべてによって、様々な疾患又は障害を治療、管理及び/又は予防するのに有用なものとなり得る。
疾患又は障害の例としては、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群(Complex Regional Pain Syndrome)(「CRPS」)、黄斑変性(Macular Degeneration)(「MD」)及び関連症候群を含む疼痛、皮膚病、肺障害、石綿関連障害、寄生虫病、免疫不全障害、CNS障害、CNS傷害、アテローム硬化症及び関連障害、機能不全性睡眠及び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害(例えば、貧血)、TNFα及び他のサイトカイン関連障害並びに他の様々な疾患及び障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、疾患若しくは障害又は該疾患若しくは障害に伴う1つ以上の症状の根絶又は改善を指す。一部の実施態様において、これらの用語は、当該疾患又は障害を有する対象に1つ以上の予防薬又は治療薬を投与することにより該疾患又は障害の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「予防する」、「予防している」及び「予防」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の発症、再発又は拡散の予防を指す。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「管理する」、「管理している」及び「管理」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の進行、拡散又は悪化を予防する、又は緩慢化させることを指す。多くの場合、対象が予防薬又は治療薬から誘導する有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「治療有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える、或いは該疾患又は障害に伴う1つ以上の症状を遅らせる、又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。「治療有効量」という用語は、全体的治療を向上させ、疾患又は障害の症状又は原因を軽減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効果を向上させる量を包括することができる。
本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「予防有効量」は、疾患又は障害を予防する、又はその再発を防止するのに十分な量を指す。化合物の予防有効量は、疾患の予防における有益性を与える治療薬の単独の、又は治療薬と組み合わせた量を指す。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を向上させ、又は別の予防薬の予防効果を向上させる量を包括することができる。
癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号、2004年11月4日に公開された公開第2004/0220144A1号(脊髄形成異常症候群の治療(Treatment of Myelodysplastic Syndrome));2004年2月12日に公開された公開第2004/0029832A1号(様々な種類の癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer));及び2004年5月6日に公開された公開第2004/0087546号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferative Diseases))を含むZeldisの様々な米国特許公開に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例としては、また、2004年5月5日に出願のPCT/US04/14004号に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に本明細書中に組み込まれている。
癌の具体例としては、黒色腫などの皮膚癌;リンパ節癌;乳癌;頸癌;子宮癌;胃腸管癌;肺癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口の癌;脳の癌;頭及び首の癌;喉の癌;精巣癌;腎臓癌;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝臓癌;膀胱癌;喉頭癌;鼻路癌;及びAIDS関連癌が挙げられるが、それらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白血病及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及び骨髄球性白血病などの血液及び骨髄の癌を治療するのに特に有用である。本発明の化合物を、原発腫瘍又は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。
他の具体的な癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイドシス、神経芽腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性膠腫、再発性悪性膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC&D結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)(CLL)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、拡散性大B細胞リンパ腫、低級小胞リンパ腫、転移性黒色腫(眼黒色腫を含むが、それに限定されない局所的黒色腫)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常、ホルモン難治性前立腺癌、切除高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクロ(大)グロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、男性ホルモン独立前立腺癌、男性ホルモン依存IV段階非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、小胞甲状腺癌、延髄甲状腺癌及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は放射線に対して難治性又は抵抗性である。
1つの特定の実施態様において、本発明は、引用により全面的に組み込まれている、2006年2月9日に公開された米国公開第2006/0030594号に開示されている再発性、難治性及び抵抗性の白血病を含む慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病を治療、予防又は管理する方法を包括する。
「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療に対して再発性、難治性又は抵抗性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病が緩解した患者が骨髄に白血病細胞を復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。「難治性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を有する状況を指す。
別の特定の実施態様において、本発明は、非ホジキンリンパ腫(Non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)を含む様々な種類のリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を包括する。「リンパ腫」という用語は、細網内皮系及びリンパ系において生じる異種の新生物群を指す。「NHL」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球の悪性モノクローナル増殖を指す。NHLの例としては、マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma)(MCL)、中間体分化のリンパ球性リンパ腫、中間体リンパ球性リンパ腫(intermediate lymphocytic lymphoma)(ILL)、拡散性分化不良リンパ球性リンパ腫(poorly differenciated lymphocytic lymphoma)(PDL)、中心細胞性リンパ腫、拡散性小非正円形細胞リンパ腫(diffuse small-cleaved cell lymphoma)(DSCCL)、小胞リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができる任意の種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、拡散性、芽球性及び外套帯リンパ腫)が挙げられるが、それらに限定されない。
望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例としては、炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー疾患、バクテリア疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患及び皮膚潮紅(角の血管新生)が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎障害、内毒血症、毒性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、石綿誘発線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴うカルシウム過剰血症、卒中、循環器系ショック、歯根膜炎、歯肉炎、大球性貧血、難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開の米国特許公開第2005/0203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体的な種類の疼痛としては、侵害性疼痛、神経性疼痛、侵害性疼痛と神経性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。
侵害性疼痛の例としては、化学的火傷若しくは熱傷、皮膚の切断、皮膚の挫傷、骨関節炎、リウマチ様関節炎、腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。
神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性異栄養症(reflex sympathetic dystrophy)(RSD)、反射神経血管性異栄養症、反射異栄養症、交感神経維持疼痛症候群、灼熱痛、骨のズーデック萎縮、痛覚神経異栄養症、肩手症候群、外傷後異栄養症、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄傷害性疼痛、中枢卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性神経痛、卒中後疼痛、梅毒性神経痛、並びにビンクリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものなどの他の神経痛状態が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」及び「CRPS及び関連症候群」という用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛症(通常は痛くない刺激に対する有痛応答)及び痛覚過敏(通常は小さな痛みしか感じない刺激に対する過大応答)を含む疼痛;刺激事象に比例しない疼痛(例えば、踝捻挫後に何年も続く苛酷な痛み);単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛;及び栄養性皮膚変化(髪及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍)に伴う自律神経失調症(例えば、水腫、血流の変化及び多汗症)の1種以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を指す。
MD及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5月13日公開の米国特許公開第2004/0091455号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、年齢関連黄斑症(age-related maculopathy)(ARM)、脈絡膜血管新生(choroidal neovascularisation)(CNVM)、網膜色素上皮細胞剥離(pigment epithelium detachment)(PED)及び網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium)(RPE)の萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。
皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に公開の米国公開第2005/0214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、角化症及び関連症状、表皮の過大成長、座瘡及び皺によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられるように、「角化症」という用語は、光線性角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症(ダリェ病)、逆毛包性角化症、掌蹠角皮症(palmoplantar keratoderma)(PPK、底側掌蹠角皮症)、毛孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それらに限定されない角質層の限局性過大成長の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の病変を指す。「光線性角化症」という用語は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老年性扁平、日光性角化症、角皮症又は角化腫を指す。「脂漏性角化症」という用語は、また、脂漏性いぼ、老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下の症状:露出面(例えば、顔、手、耳、首、足及び胸部)上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プラーク、骨片又は小節、皮角と称する角質の突出、過角化症、末梢血管拡張、弾力線維症、色素性黒子、表皮腫、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰、異型細胞、有糸***像、異常細胞-細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な蔓延の1種以上によって特徴づけられる。
表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイルスに伴う感染症、砒素性角化症、レーザー-トレラー兆候、いぼ状ジスケラトーマ(warty dyskeratoma)(WD)、小棘性束毛(trichostasis spinulosa)(TS)、変異性紅斑角皮症(erythrokeratodermia variabilis)(EKV)、胎児魚鱗癬(ハーリキン魚鱗癬)、指結節、皮膚黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状、乳頭腫症(confluent and reticulated papillomatosis)(CRP)、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病(dermatosis papulosa nigra)(DPN)、表皮神経症候群(epidermal nevus syndrome)(ENS)、尋常魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫(acanthosis nigricans)(AN)を含むが、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によって特徴づけられるあらゆる状態、疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
肺障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日公開の米国公開第2005/0239842A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害の例としては、原発性肺高血圧症(primary pulmonary hypertension)(PPH);続発性肺高血圧症(secondary pulmonary hypertension)(SPH);家族性PPH;散発性PPH;前毛細血管肺高血圧症;肺動脈性高血圧症(pulmonary arterial hypertension)(PAH);肺動脈高血圧症;特発性肺高血圧症;血栓性肺動脈症(thrombotic pulmonary arteriopathy)(TPA);多陰性肺動脈症;機能性クラスIからIVの肺高血圧症;並びに左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋疾患、縦隔線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIVウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、組織間液肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、慢性高所被曝、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、類肉腫症又は肺毛細血管腫に伴う、関連する、又は付随的な肺高血圧症が挙げられるが、それらに限定されない。
石綿関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年5月12日公開の米国公開第2005/0100529号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プレーク、胸膜石灰化、拡散性胸膜肥大、丸形肺拡張不全、線維塊及び肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。
寄生虫性疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年11月14日出願の米国出願第11/271,963号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。寄生虫性疾患としては、P.ファルシファリウム(falcifarium)、P.オバレ(ovale)、P.ビバクス(vivax)、P.マラリア(malariae)、L.ドノバリ(donovari)、L.インファンタム(infantum)、L.エチオピカ(aethiopica)、L.マジョル(major)、L.トロピカ(tropica)、L.メキシカナ(mexicana)、L.ブラジリエンシス(braziliensis)、T.ゴンジ(Gondii)、B.ミクロチ(microti)、B.ディバージェンス(divergens)、B.コリ(coli)、C.パルブム(parvum)、C.カイェタネンシス(cayetanensis)、E.ヒストリチカ(histolytica)、I.ベリ(belli)、S.マンソニ(mansonii)、S.ハエマトビウム(haematobium)、トリパノソマ(Trypanosoma)ssp.、トキソプラスマ(Toxoplasma)ssp.及びO.ボルブルス(volvulus)などの(但し、それらに限定されない)ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。バベシアボビス(Babesia bovis)、バベシアカニス(Babesia canis)、バネシアギブソニ(Banesia Gibsoni)、ベスノイチアダーリンギ(Besnoitia darlingi)、シタウクスズーンフェリス(Cytauxzoon felis)、エイメリア(Eimeria)ssp.、ハモンジア(Hammondia)ssp.及びテイレリア(Theileria)ssp.などの(但し、それらに限定されない)ヒト以外の細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包括される。具体例としては、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。
免疫不全障害の例としては、2005年11月30日出願の米国出願第11/289,723号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミナーゼ欠損、正常又は高量のIgによる抗体欠損、血管拡張性失調症、ベアリンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高IgMによるIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫免疫不全、網状異形成、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィストコット-アルドリッチ(Wistcott-Aldrich)症候群、X染色体性無ガンマグロブリン血症、X染色体性重度複合免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない。
CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143344A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪乱、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じる軽度の記憶障害が挙げられるが、それらに限定されない。
CNS傷害及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年11月18日に出願の米国出願第11/284,403号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、CNS傷害/損傷、原発性脳傷害、続発性脳傷害、外傷性脳傷害、限局性脳傷害、拡散性軸索傷害、頭部傷害、振盪症、振盪症後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、準急性SCI、慢性SCI、中枢脊髄症候群、ブラウン-セカール症候群、前側脊髄症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原生ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視症、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作が挙げられるが、それらに限定されないCNS傷害/損傷が挙げられるが、それらに限定されない。
他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、HIV、肝炎、成人呼吸促迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎焼成疾患、皮膚炎、脾臓線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後潅流傷害、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼蒼、ハンセン病におけるENL、放射線障害、癌、喘息又は過酸素症肺胞性傷害が挙げられるが、それらに限定されない。
アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2002年5月9日に公開の米国公開第2002/0054899号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、血管形成、ステント挿入、アテレクトミー及び移植などの血管介入後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙げられるが、それらに限定されない。腎臓血管形成、経皮冠状動脈介入(percutaneous coronary intervention)(PCI)、経皮経血管冠状動脈血管形成(percutaneous transluminal coronary angioplasty)(PTCA)、頸動脈経皮経血管血管形成(percutaneous transluminal angioplasty)(PTA)、冠状動脈バイパス移植、ステント移植による血管形成、腸骨の末梢経皮経血管介入、大腿又は膝窩動脈、及び含浸人工移植片を使用する外科的介入などの(但し、それらに限定されない)心臓血管及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管介入が本発明に意図される。以下の表は、いずれも本発明に意図される、治療を必要とし得る主たる全身動脈のリストを示す。
Figure 0005567339
機能障害性睡眠及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月6日公開の米国公開第2005/0222209A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発作、不穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う機能障害性睡眠が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態としては、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経傷害(糖尿病性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性)、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩徐;筋硬直;パーキンソン病様震え、パーキンソン病様歩行;運動凍結;鬱病;長期記憶欠損、ルービンスタイン-テービ症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)(RTS);痴呆;姿勢不安定;運動不全障害;シヌクレイン障害;複数系萎縮症;線条体黒質変性症;オリーブ橋小脳萎縮;シャイ-ドレーガー症候群;パーキンソン病様特徴を有する運動神経疾患;レービー体痴呆;タウ病理障害;進行性核上麻痺;皮質基底変性;前頭側頭骨痴呆;アミロイド病理障害;軽度認知障害;パーキンソン症を有するアルツハイマー病;ウィルソン病;ハレルフォルデン-スパッツ病;チェディアック-東病;SCA-3脊髄小脳失調症;X染色体性ジストニーパーキンソン病;プリオン病;運動過剰性障害;舞踏病;舞踏病痙攣様運動;ジストニー震え;筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)(ALS);CNS外傷及び筋クローヌスなどの神経変性障害が挙げられるが、それらに限定されない。
異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143420A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌形細胞貧血、及びCD34+細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定されない。
TNFα及び他のサイトカイン関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、WO98/03502及びWO98/54170に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群;悪液質;成人呼吸促迫症候群;関節炎などの骨吸収疾患;カルシウム過剰血症;移植片対宿主反応;大脳マラリア;炎症;腫瘍成長;慢性肺炎症性疾患;再潅流傷害;心筋梗塞;卒中;循環器系ショック;リウマチ様関節炎;クローン病;HIV感染及びAIDS;リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ハンセン病におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける易感染症などの他の障害;敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再潅流傷害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、発癌性若しくは癌状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞傷害などのcAMP関連障害;ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス感染症;ウイルス性結膜炎;又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。
他の実施態様において、様々な免疫学的用途における、特に、引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、2005年9月1日出願の米国仮出願第60/712,823号に開示されているワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントとしての本発明の化合物の使用も包括される。本発明のこの態様は、また、本発明の化合物と、癌又は感染病を治療又は予防するためのワクチンとの併用、及びアレルギー反応の低減又は減感作などの免疫調節化合物の他の様々な使用に関する。
本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグの投与量は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症;患者の年齢及び状態;並びに存在すれば、使用される第2の活性薬の量などの要因に応じて異なる。一般に、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを1日当たり約0.1mgから約500mgの量で使用することができ、従来の様式(例えば、各治療期間、予防期間又は管理期間の日毎に同量を投与する様式)で、周期的に(例えば、1週間投与し、1週間投与しない)、或いは治療、予防又は管理の過程にわたって量を増加又は減少させて調整することができる。他の実施態様において、投与量は、約1mgから約300mg、約0.1mgから約150mg、約1mgから約200mg、約10mgから約100mg、約0.1mgから約50mg、約1mgから約50mg、約10mgから約50mg、約20mgから約30mg、約10mgから約25mg、又は約1mgから約20mgであり得る。
(4.3第2の活性薬)
本発明の方法及び組成物において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを他の薬理活性化合物(「第2の活性薬」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定の種類の疾患又は障害並びに当該疾患又は障害に伴う状態及び症状の治療に相乗作用的に機能できると考えられる。本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグは、特定の第2の活性薬に付随する有害作用を緩和するように、又はその逆に機能することもできる。
1つ以上の第2の活性成分又は活性薬を本発明の方法及び組成物に使用することができる。第2の活性薬は、大分子(例えば、タンパク質)又は小分子(例えば、合成無機分子、有機金属分子又は有機分子)であり得る。
大分子活性薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されない。活性薬の具体例は、抗CD40モノクローナル抗体(例えば、SGN-40、Herceptin、リツキシマブなど);ヒストンデアセトリアーゼ阻害薬(例えば、SAHA及びLAQ824など);熱ショックタンパク質-90阻害薬(例えば、17-AAGなど);インシュリン様成長因子-1受容体キナーゼ阻害薬;血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬(例えば、PTK787など);インシュリン成長因子受容体阻害薬;リソホスファチジル酸アシルトランスフェラーゼ阻害薬;lkBキナーゼ阻害薬;p38MAPK阻害薬;EGFR阻害薬(例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブHCLなど);HER-2抗体(例えば、トランスツズマブ(Herceptin(登録商標)など)及びペルツズマブ(Omnitarg(商標)));VEGFR抗体(例えば、ベバシズマブ(Avastin(商標)など));VEGFR阻害薬(例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害薬、SU5416及びptk787/zk222584など);P13K阻害薬(例えば、ウォルツマニンなど);C-Met阻害薬(例えば、PHA-665752など);モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250など;並びに抗TNF-α抗体である。小分子活性薬の例としては、小分子抗癌薬及び抗体(例えば、クラリトロマイシン)が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせることができる具体的な第2の活性化合物は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症に応じて異なる。
例えば、癌の治療、予防又は管理では、第2の活性薬としては、セマキサニブ;シクロスポリン;エタネルセプト;ドキシシクリン;ボルテゾミブ;アシビシン;アクラルビシン;塩化アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴル;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドクソルビシン;塩酸ドクソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミツルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩化エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコル;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
他の第2の薬としては、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子修飾物質;アポトーシス調節薬;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害薬;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタソン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドクス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロールニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害薬;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イミキモド;免疫刺激ペプチド;インシュリン様成長因子-1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性プラチナ化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストーン;ミルテホシン;ミリモスチン;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビツクス;ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節薬;酸化窒素酸化防止剤;ニトルリン;オブリメルセン(Genasense(登録商標));O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲン活性体阻害薬;プラチナ錯体;プラチナ化合物;プラチナ-トリアミン錯体;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソム阻害薬;タンパク質A系免疫調節薬;タンパク質キナーゼC阻害薬;タンパク質キナーゼC阻害薬、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras-GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1擬態;セムスチン;セネセン誘導阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シゾフィラン、ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメリシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジン;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン擬態;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;チロイド刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソル;ベラミン;ベルジンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
具体的な第2の活性薬としては、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、複数骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質(例えば、TRAILなど)、スタチンス、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシシクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミカデ、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタソン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナ、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、デカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パシリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及びエトポシドが挙げられるが、それらに限定されない。
同様に、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第2の薬の例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すことができる。米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号;米国出願第10/411,649号、第10/483,213号、第10/411,656号、第10/693,794号、第10/699,154号、第10/981,189号、米国仮出願第60/554,923号及び第60/565,172号;並びに第60/626,975号、第60/630,599号、第60/631,870号及び第60/533,862号。
疼痛の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害薬、免疫調節薬、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)2003に見出される他の治療薬などの疼痛を治療又は予防するのに使用する従来の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテート(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)、ケタミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラク(Acular(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxide)(DMSO)、クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセタミノフェン、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロル、トラマドール、ラモトリギン、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
MD及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、ステロイド、感光剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、好中球因子、血管新生調節薬、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、新脈管形成抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィンルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16、17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト(米国特許第6,225,348号参照)、テトラシクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール(米国特許第6,218,369号及び第6,015,803号)、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン(米国特許第6,001,368号)、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン(米国特許第5,770,589号)、サリドマイド、グルタチオン(米国特許第5,632,984号)、塩基性線維芽細胞成長因子(basic fibroblast growth factor)(bFGF)、形質転換成長因子b(transforming growth factor b)(TGF-b)、脳由来好中球因子(brain-derived neurotrophic factor)(BDNF)、プラスミノゲン活性体因子2型(plasminogen activator factor type 2)(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、ミラバント及びRETISERTインプラント(Bausch & Lomb)が挙げられるが、それらに限定されない。以上に挙げた参考文献のすべてが引用により本明細書中に組み込まれている。
皮膚病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、角質溶解薬、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ、オートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲンが挙げられるが、それらに限定されない。
肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタシクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、PDE V阻害薬)、エンドペプチダーゼ阻害薬、脂質降下薬、トロンボキサン阻害薬、及び肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタシクリンなどの血管拡張薬(例えば、プロスタグランジンI2(prostaglandin I2)(PGI2)、エポプロステノール(epoprostenol)(EPO、Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、酸化窒素(nitric oxide)(NO)、ボセンタン(Tracleer(登録商標))、アムロジピン、エポプロステノール(Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、プロスタシクリン、タダラフィン(Cialis(登録商標))、シムバスタチン(Zocor(登録商標))、オマパトリラート(Vanlev(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィル(Viagra(登録商標))が挙げられるが、それらに限定されない。
石綿関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アントラシクリン、プラチナ、アルキル化薬、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、シスプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラシクリン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。
寄生虫病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシシクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物(例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム)、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、デッドプロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG(血清)、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
免疫不全障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アンピシリン、クラリトロマイシン、テトラシクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシンなどの(但し、それらに限定されない)抗生物質(治療又は予防);アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの(但し、それらに限定されない)抗ウイルス薬;免疫グロブリン;血漿;レバミソール及びイソプリノシンなどの(但し、それらに限定されない)免疫増強薬;ガンマグロブリン、伝達因子、インターロイキン及びインターフェロンなどの(但し、それらに限定されない)生物学的製剤;チミンなどの(但し、それに限定されない)ホルモン;B細胞刺激薬(例えば、BAFF/BlyS)、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4及びIL-5)、成長因子(例えば、TGF-α)、抗体(例えば、抗CD40及びIgM)、オリゴヌクレオチド含有非メチル化CpGモチーフ及びワクチン(例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン)などの(但し、それらに限定されない)その他の免疫学的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
CNS障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR及びシメトレルなどの(但し、それらに限定されない)ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト;イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどの(但し、それらに限定されない)MAO阻害薬;トルカポン及びエンタカポンなどの(但し、それらに限定されない)COMT阻害薬;サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの(但し、それらに限定されない)コリンエステラーゼ阻害薬;ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベータメタソン及び他のグルココルチコイドなどの(但し、それらに限定されない)抗炎症薬;並びにメトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物などの(但し、それらに限定されない)抗嘔吐薬が挙げられるが、それらに限定されない。
CNS傷害及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧症薬、抗痙攣薬、線維芽細胞溶解薬、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン並びにCNS傷害/損傷及び関連症候群の患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメタソン及びベータメタソンなどの(但し、それらに限定されない)グルココルチコイド);ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに限定されない抗炎症薬;db-cAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体;l-トレオ-メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エリスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤;並びにマンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素などの(但し、それらに限定されない)利尿薬が挙げられるが、それらに限定されない。
機能障害性睡眠及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、三環式抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬(ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート)、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症伝達物質阻害薬、オピオイド薬、第2の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベータメタソン、並びに他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリポックスIL-2を含む)、IL-10、IL-12及びIL-18などのインターロイキン;インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia及びインターフェロンガンマ-Ib及びインターフェロンガンマ-Ibなどのインターフェロン;及びG-CSF;ヒドロキシ尿素;ブチレート又はブチレート誘導体;酸化窒素;HEMOXIN(商標)(NIPRISAN(商標);米国特許第5,800,819号参照);クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体などのガルドスチャネルアンタゴニスト;デフェロキサミン;タンパク質C;並びに血液、又はHemospan(商標)若しくはHemospan(商標)PS(サンガルト)などの血液代用物の輸血剤が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び第2の活性薬の患者に対する投与は、同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次に起こり得る。特定の活性薬に採用される特定の投与経路の適性は、活性薬そのもの(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか)及び治療されている疾病に依存することになる。本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口である。本発明の第2の活性薬又は成分の好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)、1755〜1760(第56版、2002)参照。
本発明の一実施態様において、第2の活性薬を約1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、或いは約50から約200mgの量で1日に1回又は2回静脈内又は皮下投与する。第2の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患のタイプ、疾患の重度及び段階、及び本発明の化合物の量、並びに現在患者に投与されている任意の追加的な活性薬に依存することになる。
本明細書の他の箇所において説明するように、本発明は、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療、生物学的治療及び免疫療法を含むが、それらに限定されない従来の治療に付随する有害作用又は望ましくない影響を低減、治療及び/又は防止する方法を包括する。本発明の化合物及び他の活性成分を、従来の治療に付随する有害作用の発生の前、最中又は後に患者に投与することができる。
(4.4周期的治療)
一部の実施態様において、本発明の予防薬又は治療薬を患者に周期的に投与する。周期的治療は、活性薬を一定期間にわたって投与した後に、一定期間にわたって休止し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、治療薬の1種以上に対する抵抗の発生を抑えること、治療薬の1種の副作用を回避又は低減すること、及び/又は治療の効果を向上させることができる。
結果として、本発明の1つの特定の実施態様において、本発明の化合物を、約1週間又は2週間の休止期間を含む4から6週間周期で、単一又は分割投与量で毎日投与する。本発明は、さらに、投与周期の頻度、回数及び長さを増加させることが可能である。したがって、本発明の別の特定の実施態様は、単独で投与される場合に典型的な周期より多くの周期にわたって本発明の化合物を投与することを含む。本発明のさらに他の特定の実施態様において、本発明の化合物を、第2の活性成分も投与されていない患者において投与量を制限する毒性を典型的に引き起こすことになる、より多数の周期にわたって投与する。
一実施態様において、本発明の化合物を1日当たり約0.1mgから約500mgの投与量で3又は4週間にわたって毎日及び継続的に投与した後に、1又は2週間休止する。他の実施態様において、投与量を約1mgから約300mg、約0.1mgから約150mg、約1mgから約200mg、約10mgから約100mg、約0.1mgから約50mg、約1mgから約50mg、約10mgから約50mg、約20mgから約30mg、又は約1mgから約20mgとし、その後休止することができる。
本発明の一実施態様において、本発明の化合物及び第2の活性成分を経口投与し、本発明の化合物の投与は、4から6週間の周期を通じて第2の活性成分の前に30から60分間生じる。本発明の別の実施態様において、本発明の化合物と第2の活性成分との組合せを周期毎に約90分間にわたって静脈内注入によって投与する。
典型的には、組合せ治療薬を患者に投与する周期の数は、約1から約24周期、より典型的には約2から約16周期、さらにより典型的には約4から約3周期になる。
(4.5医薬組成物及び剤形)
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、1つ以上の賦形剤をさらに含むことができる。
本発明の医薬組成物及び剤形は、1つ以上の追加的な活性成分を含むこともできる。任意の第2の活性成分又は追加的な活性成分の例が、上記のセクション4.3に開示されている。
本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻投与、舌下投与、膣投与、頬投与又は直腸投与)、非経口投与(例えば、皮下投与、静脈内投与、ボーラス注射、筋肉内投与又は動脈内投与)、局部投与(例えば、眼滴又は他の眼科製剤)、経皮(transdermal)又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例としては、錠剤;キャプレッツ剤;軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;菓子錠剤;分散剤、坐薬、粉剤;エアロゾル剤(例えば、鼻スプレー剤又は吸入剤);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油エマルジョン剤又は油中水液体エマルジョン剤)、液剤及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者に対する非経口投与に好適な液体剤形;局部投与に好適な眼滴又は他の眼科製剤;並びに患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を得るために再構成することができる無菌固体(例えば、結晶又は非晶質の固体)が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の剤形の組成物、形状及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形より多くの量の1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形より少ない量の1種以上の活性成分を含むことができる。本発明に包括される具体的な剤形がそれぞれ異なるこれら及び他の様式は、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1990)参照。
典型的な医薬組成物及び剤形は、1つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬分野の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提示する。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への導入に好適であるかどうかは、剤形が患者に投与されることになる様式を含むが、それらに限定されない、当業者によく知られている様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するのに適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形における具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解をラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝したときに加速させることができる。一級又は二級アミンを含む活性成分は、当該加速的分解を特に生じやすい。結果として、本発明は、存在していても非常に少量のラクトース及び他の単糖類又は二糖類を含む医薬組成物及び剤形を包括する。本明細書に用いられているように、「無ラクトース」という用語は、存在していても、存在するラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。
本発明の無ラクトース組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方(U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002))に記載されている賦形剤を含むことができる。概して、無ラクトース組成物は、活性成分、バインダ/充填剤、及び潤滑剤を医薬として適合し得る量及び医薬として許容し得る量で含む。好ましい無ラクトース剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るため、本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包括する。例えば、水の添加(例えば5%)は、経時的な製剤の保存寿命又は安定性などの特性を測定するために、長期的な保存をシミュレートする手段として医薬技術分野で広く許容されている。例えば、Jens T.Carstensenの論文、「薬物安定性:原理と実践(Drug Stability:Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker、NY(ニューヨーク)州NY、1995、379〜380頁参照。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、水分及び/又は湿分は、製剤の製造時、操作時、梱包時、保管時、出荷時及び使用時に広く発生するため、製剤に対する水の影響は、甚大であり得る。
無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿条件を用いて、本発明の無水医薬組成物及び剤形を調製することができる。ラクトースを含む医薬組成物及び剤形並びに一級アミン又は二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分は、製造時、梱包時及び/又は保管時における水分及び/又は湿分との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製、保管されるべきである。よって、無水組成物を好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を梱包するのが好ましい。好適な梱包材料の例としては、気密密閉箔、プラスチック、単位投与容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、活性成分が分解することになる速度を低下させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形をさらに包括する。本明細書で「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
賦形剤の量及び種類のように、剤形における活性成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与される経路などの(但し、それに限定されない)要因に応じて異なり得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、本発明の化合物を約0.10から約500mgの量で含む。典型的な剤形は、本発明の化合物を約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450又は500mgの量で含む。
典型的な剤形は、第2の活性成分を1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、又は約50から約200mgの量で含む。勿論、第2の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている癌の種類、並びに本発明の化合物及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性薬の量に依存することになる。
(4.5.1経口剤形)
経口投与に好適な本発明の医薬組成物を錠剤(例えば、咀嚼性錠剤)、キャプレッツ剤、カプセル剤及び液剤(例えば、香味シロップ)などの(但し、それらに限定されない)個別的剤形として提供することができる。当該剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られている製薬方法によって調製され得る。全般的に、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1990)参照。
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬混合技術に従って、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と十分に混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい形の製剤に応じて広範な形をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口剤形(例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤及びキャプレッツ剤)における使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダ及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。
投与が容易であるという理由から、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な単位経口剤形であり、その場合は、固体の賦形剤が採用される。要望に応じて、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤にコーティングすることができる。当該剤形を製薬方法のいずれかによって調製することができる。概して、活性成分を液体担体、微細固体担体又はその両方と均一且つ十分に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって医薬組成物及び剤形を調製する。
例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することができる。賦形剤と任意に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形の活性成分を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物の混合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。
本発明の経口剤形に使用できる賦形剤の例としては、バインダ、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用に好適なバインダとしては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微結晶セルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
微結晶セルロースの好適な形としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、PA(ペンシルバニア)州Marcus Hookから入手可能)として販売されている材料及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。特定のバインダは、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)及びデンプン1500LMが挙げられる。
本明細書に開示されている医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物におけるバインダ又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は剤形の約50から約99重量パーセントで存在する。
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤を使用する。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、保管中に崩壊する恐れがあり、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることもなく、少なすぎることもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5から約15重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約1から約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、アガー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル(MD(メリーランド)州BaltimoreのW.R.Grace Co.製AEROSIL200)、合成シリカの凝集エアロゾル(TX(テキサス)州PlanoのDegussa Co.が販売)、CAB-O-SIL(MA(マサチューセッツ)州BostonのCabot Co.が販売する発熱性二酸化珪素の製品)及びそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤を使用するのであれば、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形に約1重量パーセント未満の量で使用する。
本発明の固体経口剤形は、本発明の化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを含む。
(4.5.2制御放出剤形)
本発明の活性成分を制御放出手段によって、又は当業者によく知られている送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを与えるために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はそれらの組合せを使用して、1つ以上の活性成分を緩慢又は制御放出するために当該剤形を使用することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤を本発明の活性成分との使用に向けて容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出に合わせて構成された錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びキャプレッツ剤などの(但し、それらに限定されない)経口投与に好適な単一単位剤形を包括する。
すべての制御放出医薬品は、非制御医薬品によって達成されるものと比較して薬物治療を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医薬治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の医薬物質を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は抑制することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の低減及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えることができるため、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を与えることができる。
たいていの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長時間にわたってこの水準の治療又は予防効果を維持するための他の量の薬物を徐々に、及び連続的に放出するように設計される。この一定量の薬物を身体内に維持するために、代謝して、身体から***される量の薬物に取って代わる速度で薬物を剤形から放出しなければならない。活性成分の制御放出を、pH、温度、酵素、水若しくは他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。
(4.5.3非経口剤形)
非経口剤形を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然防御をバイパスするため、非経口剤形は、好ましくは、無菌であるか、又は患者に対する投与前に滅菌することが可能である。非経口剤形の例としては、注射に即時利用可能な溶液、注射のための医薬として許容し得る媒体に即時溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射に即時利用可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の非経口剤形を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者によく知られている。例としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それらに限定されない)水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの(但し、それらに限定されない)水溶性媒体;並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に開示されている活性成分の1種以上の溶解性を向上させる化合物を本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解性を向上させることができる。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,134,127号参照。
(4.5.4局部及び粘膜剤形)
本発明の局部及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、眼滴若しくは他の眼科製剤、又は当業者に知られている他の形が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版及び第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1980及び1990);及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形を洗口液又は経口ゲルとして処方することができる。
本発明に包括される局部及び粘膜剤形を提供するのに使用できる好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)並びに他の材料は、製薬技術分野の当業者によく知られており、所定の医薬組成物又は剤形が適用されることになる特定の組織に依存する。その事実を念頭に置くと、典型的な賦形剤としては、無毒性であり、医薬として許容し得る液剤、エマルジョン剤又はゲル剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。要望に応じて、加湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。当該追加成分の例は当技術分野においてよく知られている。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版及び第18版、Mack Publishing、PA(ペンシルバニア)州Easton(1980及び1990)参照。
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1つ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は等張性を調整して、送達を向上させることができる。ステアリル酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向上させるように1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変えることもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達向上剤又は浸透向上剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調整することができる。
(4.6キット)
一実施態様において、本発明の活性成分は、好ましくは、同時に又は同じ投与経路で患者に投与されない。したがって、本発明は、医療実務者が使用する場合に、適切な量の活性成分の患者への投与を簡単にすることができるキットを包括する。
本発明のキットは、本発明の化合物の剤形を含む。本発明に包括されるキットは、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、メルファラン、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ、IFN、COX-2阻害薬、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13シスレチン酸、又はその薬理活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの混合物などの追加的な活性成分をさらに含むことができる。追加的な活性成分の例としては、本明細書に開示されているもの(例えば、セクション4.3参照)が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用するデバイスをさらに含む。当該デバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、移植用細胞又は血液、並びに1つ以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得る媒体をさらに含むことができる。例えば、非経口投与のために再構成しなければならない固体の形で活性成分を供給する場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それらに限定されない)水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの(但し、それらに限定されない)水溶性媒体;並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
(5.実施例)
本発明の一部の実施態様を以下の非限定的な実施例によって例示する。
(5.1 [2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-メチル-カルバミン酸T-ブチルエステル)
Figure 0005567339
 (5.1.1 3-メチル-フタル酸ジメチルエステル)
無水3-メチルフタル酸(10.0g、61.7mmol)をメタノール(90mL)に含めた攪拌混合物を1時間にわたって加熱して還流させた。混合物を室温まで冷却させ、濃縮して13gの半エステルを得た。ヨウ化メチル(18.7g、131.5mmol)を、半エステル(13g)及び重炭酸ナトリウム(13.0g、154.2mmol)をDMF(75mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。得られた混合物を75℃の油浴において1.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水(350mL)に注いだ。混合物をEtOAc(4×80mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc抽出物を水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、12.4gの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:EtOAc7:3)で精製して、油として12.1gの3-メチル-フタル酸ジメチルエステルを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.81(dd,J=1.3及び7.1Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),2.35(s,3H).
(5.1.2 3-ブロモメチル-フタル酸ジメチルエステル)
Figure 0005567339
 3-メチル-フタル酸ジメチルエステル(12.1g、57.9mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(12.4g、69.5mmol)をアセトニトリル(150mL)に含めた攪拌混合物を(油浴で)70℃で加熱しながら、2cm離れて配置された200Wの電球で反応混合物を終夜照明した。得られた混合物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:EtOAc8:2)で精製して、固体として3-ブロモメチル-フタル酸ジメチルエステル(13.9g、83%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.94-7.90(dd,J=1.1及び7.9Hz,1H),7.65-7.62(dd,J=1.0及び6.9Hz,1H),7.47(t,J=7.8H,1H),4.54(s,2H),3.97(s,3H),3.90(s,3H).
(5.1.3 メチル-カルバミン酸t-ブチルエステル)
Figure 0005567339
 2Mのメチルアミン/THF(30mL、60mmol)及びトリエチルアミン(6.1g、66mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解させた攪拌溶液を-20℃まで冷却した。二炭酸ジ-t-ブチル(14.4g、66mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解させた溶液を-10から-20℃で徐々に添加した。添加後、混合物を-20℃で30分間攪拌し、室温まで終夜加温した。混合物を水(2×40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサン(15mL)とともに攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:EtOAc8:2)で精製して、油としてメチル-カルバミン酸t-ブチルエステル(6.6g、84%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ4.57(b.1H),2.74(d,J=4.9Hz,3H),1.44(s,9H).
(5.1.4 3-[(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸ジメチルエステル)
Figure 0005567339
 メチル-カルバミン酸t-ブチルエステル(5.0g、38.0mmol)をDMF(50mL)に溶解させた溶液を氷浴中で冷却し、NaH(60%、1.7g、41.8mmol)を10℃で少しずつ添加した。混合物をさらに30分間攪拌した。3-ブロモメチル-フタル酸ジメチルエステル(10.9g、38.0mmol)をDMF(20mL)に溶解させた溶液を、10〜15℃の温度に維持しながら徐々に添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を氷水(400mL)に注ぎ、EtOAc(4×70mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:EtOAc8:2)で精製して、油として3-[(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸ジメチルエステル(7.7g、60%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.93-7.89(m,1H),7.49-7.46(m,2H),4.46(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),2.87-2.76(b,3H),1.49-1.42(b,9H).
(5.1.5 [2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル-メチル]-メチル-カルバミン酸t-ブチルエステル)
Figure 0005567339
 工程1:水酸化ナトリウム(0.6g、15.4mmol)を、3-[(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸ジメチルエステル(2.6g、7.7mmol)をエタノール(30mL)及び水(6mL)に溶解させた攪拌溶液に添加した。混合物を還流しながら1時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。水(30mL)を残渣に添加し、得られた混合物をエーテル(30mL)で洗浄した。水層を冷却し、6NのHClでpH2まで酸性化した。得られた混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、3-[(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸及びその異性体のモノメチルエステルの混合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2:以上の工程の3-[(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸(2.3g、7.1mmol)及び塩酸α-アミノグルタルイミド(1.3g、7.8mmol)をピリジン(40mL)に含めた攪拌混合物を5時間還流させた。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)及び水(50mL)に溶解させた。EtOAc溶液を分離し、水(40mL)、1Nクエン酸(2×40mL)、水(2×40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:EtOAc8:2)で精製して、[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-メチル-カルバミン酸t-ブチルエステル(1.7g、60%)(融点138〜140℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.91-7.81(m,2H),7.57(b,1H),5.19-5.12(dd,J=5.3及び12.6Hz,1H),4.85(s,2H),2.97-2.83(m,1H),2.89(s,3H),2.63-2.50(m,2H),2.07-2.03(m,1H),1.44-1.29(d,9H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.70,169.74,167.48,166.87,154.75,138.31,134.99,132.31,131.74,127.42,121.98,79.13,48.86,47.32,34.84,30.90,27.93,21.94;元素分析C20H23N3O6の計算値:C,59.84;H,5.78;N,10.47.実測値:C,59.51;H,5.68;N,10.31.
(5.2 塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン)
Figure 0005567339
 [2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-メチル-カルバミン酸t-ブチルエステル(8.1g、20.2mmol)を塩化メチレン(80mL)に溶解させた攪拌溶液に対して、2NのHCl/エーテル(25mL)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体として塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(5.3g、77%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.64(s,2H),8.11-7.91(m,3H),5.22-5.15(dd,J=4.9及び12.5Hz,1H),4.55(s,2H),2.98-2.84(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.60(s,3H),2.08-2.03(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.69,169.60,167.22,166.51,136.40,134.86,131.45,130.65,129.20,123.88,48.89,45.66,32.39,30.84,21.96.
(5.3 シクロプロパンカルボン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-メチル-アミド)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.50g、4.8mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び塩化シクロプロパンカルボニル(0.2g、2.1mmol)をTHF(20mL)に含めた攪拌懸濁物に5℃で添加した。添加後、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、固体残渣を1NのHCl(25mL)とともに攪拌した。粗生成物を高温EtOAc(15mL)でスラリー化して、白色固体として0.5g(74%)(融点243〜245℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.57-7.45(m,1H),5.19-5.14(dd,J=4.2及び12.2Hz,1H),4.97(s,2H),3.21(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.64-2.51(m,2H),2.08-1.84(m,2H),0.81-0.63(m,4H);13C NMR(DMSO-d6)δ173.16,172.71,169.77,167.55,166.89,138.05,135.25,134.93,132.54,131.74,127.58,121.90,48.87,46.35,35.63,30.91,21.96,10.62,7.28;元素分析C19H19N3O5の計算値:C,61.78;H,5.18;N,11.38.実測値:C,61.58;H,4.90;N,11.21.
(5.4 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-N-メチル-プロピオンアミド)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.5g、4.8mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び塩化プロピオニル(0.3g、2.7mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノール(1mL)で失活させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:EtOAc8:2)で精製して、白色固体として0.3g(36%)(融点206〜208℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.53(m,1H),5.19-5.12(dd,J=4.9及び12.4Hz,1H),4.95(5.03)(s,2H),3.03(2.87)(s,3H),2.87(m,1H),2.63-2.29(m,4H),2.08-1.99(m,1H),1.09-0.97(m,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ173.44,172.66,169.72,167.50,166.84,138.08,134.80,132.52,131.67,127.49,121.79,48.79,46.13,35.38,30.84,25.52,21.88,9.06;元素分析C18H19N3O5の計算値:C,60.50;H,5.36;N,11.76.実測値:C,60.37;H,5.52;N,11.41.
(5.5 3-シクロヘキシル-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.9mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及びシクロヘキシルイソシアネート(0.30g、2.5mmol)をTHF(20mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(10mL)でスラリー化して、白色固体として0.7g(79%)(融点243〜245℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.88-7.78(m,2H),7.50-7.47(m,1H),6.19(d,J=7.8Hz,1H),5.19-5.12(dd,J=5.3及び12.5Hz,1H),4.88(s,2H),3.45(b,1H),2.96-2.85(m,1H),2.83(s,3H),2.63-2.51(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.77-1.54(m,5H),1.26-1.02(m,5H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.72,169.78,167.59,166.96,157.30,139.46,134.80,132.46,131.73,127.49,121.69,49.36,48.83,47.13,34.55,33.12,30.91,25.33,25.10,21.97;元素分析C22H26N4O5+0.25H2Oの計算値:C,61.31;H,6.20;N,13.00.実測値:C,61.13;H,6.12;N,12.91.
(5.6 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1,3,3-トリメチル-尿素)
Figure 0005567339
 1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.80g、5.4mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び塩化ジメチルカルバモイル(0.30g、2.9mmol)をアセトニトリル(60mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5)で精製して、白色固体として0.6g(80%)(融点206〜208℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.89-7.69(m,3H),5.19-5.11(dd,J=5.3及び12.5Hz,1H),4.74(s,2H),2.92-2.83(m,1H),2.78(s,6H),2.75(s,3H),2.63-2.50(m,2H),2.08-2.03(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.72,169.79,167.44,166.92,164.21,138.73,134.77,133.23,131.80,127.76,121.86,48.83,38.26,37.17,30.90,21.95;元素分析C18H20N4O5の計算値:C,58.06;H,5.41;N,15.05.実測値:C,57.85;H,5.36;N,14.82.
(5.7 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.9mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び3-メトキシフェニルイソシアネート(0.40g、2.5mmol)をTHF(20mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:EtOAc6:4)で精製して、黄色固体として0.7g(83%)(融点160〜162℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.47(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.62-7.60(m,1H),7.19-7.08(m,3H),6.54-6.51(m,1H),5.20-5.13(dd,J=5.3及び12.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.70(s,3H),3.04(s,3H),2.91-2.84(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.09-2.05(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.72,169.79,167.57,166.95,159.31,155.61,141.58,138.80,134.97,132.43,131.80,128.92,127.57,121.87,112.09,107.41,105.49,54.86,48.86,47.48,35.14,30.92,21.98;元素分析C23H22N4O6+0.21H2Oの計算値:C,60.82;H,4.98;N,12.33.実測値:C,60.95;H,4.98;N,11.93.
(5.8 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.9mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.70g、1.9mmol)及び4-メトキシフェニルイソシアネート(0.40g、2.5mmol)をTHF(20mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、固体残渣を高温メタノール(10mL)でスラリー化して、白色固体として0.6g(72%)(融点243〜245℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.37(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.35(d,J=8.9Hz,2H),6.84(d,J=8.9Hz,2H),5.20-5.13(dd,J=5.2及び12.5Hz,1H),5.00(s,2H),3.70(s,3H),3.03(s,3H),2.91-2.84(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.09-2.04(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.73,169.80,167.58,166.96,155.98,154.60,138.99,134.94,133.27,132.45,131.78,127.58,121.95,121.82,113.42,55.08,48.85,47.44,35.05,30.92,21.97;元素分析C23H22N4O6の計算値:C,61.33;H,4.92;N,12.44.実測値:C,61.15;H,4.81;N,12.26.
(5.9 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-(4-メチル-フェニル)-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.3g、2.7mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及びp-トリルイソシアネート(0.30g、2.5mmol)をTHF(40mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、固体残渣を1NのHCl(30mL)とともに攪拌した。固体を回収し、高温試薬アルコール(15mL)で再スラリー化して、白色固体として0.8g(89%)(融点＞260℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.41(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.62-7.60(m,1H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),5.20-5.13(dd,J=5.3及び12.5Hz,1H),5.00(s,2H),3.03(s,3H),2.91-2.84(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.22(s,3H),2.08-2.05(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.75,169.82,167.59,166.97,155.81,138.93,137.73,134.96,132.45,131.80,130.73,129.11,128.63,127.57,121.85,120.16,118.17,48.86,47.46,35.11,30.93,21.98,20.32;元素分析C23H22N4O5の計算値:C,63.59;H,5.10;N,12.90.実測値:C,63.68;H,4.96;N,12.66.
(5.10 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-エチル-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.3g、2.7mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及びエチルイソシアネート(0.2mL、2.5mmol)をTHF(40mL)に含めた攪拌懸濁物に室温で添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を1NのHCl(30mL)とともに攪拌した。得られた固体を回収し、アセトン(10mL)で再スラリー化して、白色固体として0.5g(68%)(融点219〜221℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.88-7.78(m,2H),7.51-7.48(m,1H),6.51(t,J=5.4Hz,1H),5.19-5.12(dd,J=5.4及び12.5Hz,1H),4.88(s,2H),3.13-3.02(m,2H),2.92-2.89(m,1H),2.86(s,3H),2.63-2.49(m,2H),2.08-2.03(m,1H),1.02(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.73,169.80,167.58,166.99,157.90,139.48,134.84,132.40,131.74,127.48,121.70,48.83,47.16,35.00,34.51,30.92,21.98,15.64;元素分析C18H20N4O5の計算値:C,58.06;H,5.41;N,15.05.実測値:C,57.93;H,5.10;N,14.86.
(5.11 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-(3-メチル-フェニル)-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.7mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.70g、1.9mmol)及びm-トリルイソシアネート(0.30g、2.5mmol)をTHF(40mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、固体残渣をエーテル(20mL)でスラリー化して、白色固体として0.7g(77%)(融点212〜215℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.43(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.62-7.59(dd,J=1.1及び7.1Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=7.4Hz,1H),5.21-5.13(dd,J=5.4及び12.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.04(s,3H),2.98-2.84(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.24(s,3H),2.09-2.05(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.74,169.81,167.59,166.97,155.72,140.23,138.89,137.26,134.98,132.43,131.80,128.07,127.57,122.63,121.86,120.52,117.11,48.87,47.48,35.14,30.93,21.99,21.15;元素分析C23H22N4O5の計算値:C,63.59;H,5.10;N,12.90.実測値:C,63.48;H,4.94;N,12.74.
(5.12 3-ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.7mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.70g、1.9mmol)及び3,4-メチレンジオキシフェニルイソシアネート(0.40g、2.5mmol)をTHF(40mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を1NのHCl(30mL)とともに攪拌した。固体を回収し、アセトン(15mL)で再スラリー化して、白色固体として0.8g(90%)(融点258〜260℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.40(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.17-7.15(m,1H),6.89-6,74(m,2H),5.94(s,2H),5.20-5.13(dd,J=5.4及び12.6Hz,1H),4.99(s,2H),3.02(s,3H),2.93-2.83(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.08-2.04(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.75,169.81,167.58,166.97,155.87,146.77,142.15,138.87,134.98,134.64,132.46,131.80,127.57,121.86,112.92,107.56,102.73,100.68,48.86,47.46,35.07,30.93,21.98;元素分析C23H20N4O7の計算値:C,59.48;H,4.34;N,12.06.実測値:C,59.33;H,4.08;N,11.72.
(5.13 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.7mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソイドノール-1,3-ジオン(0.70g、1.9mmol)及び2-ナフチルイソシアネート(0.40g、2.1mmol)をTHF(40mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を1NのHCl(30mL)とともに攪拌した。固体を濾過によって回収し、エーテル(15mL)で再スラリー化して、白色固体として0.8g(92%)(融点＞260℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.74(s,1H),8.07(s,1H),7.91-7.65(m,7H),7.45-7.32(m,2H),5.22-5.15(dd,J=5.0及び12.6Hz,1H),5.07(s,2H),3.11(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.08(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.75,169.82,167.60,166.97,155.82,138.82,138.07,135.02,133.45,132.48,131.83,129.16,127.66,127.60,127.32,126.92,126.08,123.96,121.90,121.25,115.29,48.88,47.57,35.21,30.94,22.00;元素分析C26H22N4O5の計算値:C,66.38;C,4.71;N,11.91.実測値:C,66.25;H,4.36;N,11.67.
(5.14 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-フェニル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.7mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.70g、1.9mmol)及びフェニルイソシアネート(0.30g、2.3mmol)をTHF(40mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、固体残渣を試薬アルコール(20mL)でスラリー化して、白色固体として0.6g(79%)(融点226〜228℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.51(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.47(d,J=7.6Hz,2H),7.23(t,J=7.7Ha,2H),6.94(t,J=7.3Hz,1H),5.20-5.13(dd,J=5.4及び12.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.05(s,3H),2.96-2.83(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.09-2.05(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.75;169.81,167.59,166.97,155.75,140.33,138.84,134.98,132.45,131.81,128.22,127.59,121.92,121.88,119.98,48.86,47.48,35.15,30.93,21.98;元素分析C22H20N4O5の計算値:C,62.85;H,4.79;N,13.33.実測値:C,62.55;H,4.53;N,13.10.
(5.15 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-プロピル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.9mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.70g、1.9mmol)及びプロピルイソシアネート(0.20g、2.3mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH 95:5)で精製して、白色固体として0.5g(78%)(融点210〜212℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.88-7.78(m,2H),7.50-7.47(m,1H),6.53(t,J=5.5Hz,1H),5.19-5.12(dd,J=5.4及び12.5Hz,1H),4.88(s,2H),3.02(q,J=6.4Hz,2H),2.92-2.83(m,1H),2.87(s,3H),2.63-2.47(m,2H),2.08-2.03(m,1H),1.46-1.35(m,2H),0.82(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.76,169.83,167.59,167.00,157.98,139.50,134.85,132.35,131.76,127.50,121.71,48.83,47.23,42.04,34.57,30.93,23.70,21.99,11.32;元素分析C19H22N4O5の計算値:C,59.06;H,5.74;N,14.50.実測値:C,58.98;H,5.83;N,14.22.
(5.16 [2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル)
Figure 0005567339
 (5.16.1 3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸2-メチルエステル)
Figure 0005567339
 水酸化ナトリウム(0.5g、13.3mmol)をH2O(5mL)に溶解させた溶液を、3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸ジメチルエステル(3.9g、11.1mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)に溶解させた攪拌溶液に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をエーテル(25mL)で抽出して、回収された0.2gの出発材料を得た。水層を冷却し、4NのHClで酸性化した。混合物を塩化メチレン(3×35mL)で抽出し、真空中で濃縮して、油として3.5gの所望の生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.02-7.99(m,1H),7.52-7.50(m,2H),4.48(s,2H),3.92(s,3H),2.84-2.78(m,3H),1.49-1.43(m,9H).
(5.16.2 6-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-N,N-ジエチル-フタルアミド酸メチルエステル)
Figure 0005567339
 塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(3.60g、18.5mmol)を、ジエチルアミン(1.40g、18.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.50g、18.5mmol)及び3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フタル酸2-メチルエステル(4.60g、14.2mmol)をDMF(40mL)に溶解させた攪拌溶液に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(3×40mL)で抽出した。一緒にしたEtOAC抽出物を水(2×40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:EtOAc8:2)で精製して、油として4.3g(79%)の生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=6.8Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),4.62(s,2H),3.83(s,3H),3.57-3.48(q,J=7.0Hz,2H),3.24-3.16(q,J=7.0Hz,2H),2.85(s,3H),1.48-1.42(m,9H),1.23(t,J=7.0Hz,3H),1.09(t,J=7.0Hz,3H).
(5.16.3 (3-ジエチルカルバモイル-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル)
Figure 0005567339
 水素化ホウ素リチウム(0.800g、35.4mmol)を乾燥エーテル(80mL)に含めた攪拌混合物を氷浴中で5℃まで冷却した。6-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-N,N-ジエチル-フタルアミド酸メチルエステル(8.90g、23.6mmol)をTHF(30mL)に溶解させた溶液を5〜10℃で徐々に添加した。添加完了後、混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、水(35mL)を添加することによって失活させた。水層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水(2×40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、油として7.9g(96%)の生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(5.16.4 メタンスルホン酸2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-ジエチルカルバモイル-ベンジルエステル)
Figure 0005567339
 (3-ジエチルカルバモイル-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.9g、22.7mmol)及びトリエチルアミン(3.7g、36.3mmol)を乾燥塩化メチレン(110mL)に溶解させた攪拌溶液を0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(3.1g、27.3mmol)を0〜3℃で添加した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで水(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、粗生成物(9.7g)を次の反応に使用した。
(5.16.5 [2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル-メチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(4.60g、45.4mmol)を、メタンスルホン酸2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-6-ジエチルカルバモイル-ベンジルエステル(9.70g、22.7mmol)及び塩酸α-アミノグルタルイミド(3.40g、20.4mmol)をアセトニトリル(80mL)に含めた室温の攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。氷酢酸(13.6g、227mmol)を添加し、混合物を82℃の油浴において4時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)に溶解させ、水(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。乾燥させた暗色溶液を脱色炭で処理し、再度濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル(30mL)でスラリー化して、白色固体として4.5g(57%)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.65(d,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.3Hz,1H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),5.19-5.12(dd,J=4.6及び13.0Hz,1H),4.55-4.25(m,4H),3.00-2.86(m,1H),2.78(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.40(s,9H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.81,170.98,167.96,154.91,140.03,133.48,131.92,130.11,128.43,121.89,79.07,51.52,48.20,46.13,34.09,31.14,27.97,22.66.
(5.17 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 0005567339
 2NのHClをエーテル(20mL、40mmol)に溶解させた溶液を、[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.5g、11.6mmol)を塩化メチレン(90mL)に溶解させた攪拌溶液に添加した。混合物を室温で2日間攪拌した。反応懸濁物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥させて、白色固体として3.7g(98%)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.47-9.37(b,2H),7.85(d,J=7.5Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),5.22-5.15(dd,J=4.9及び13.0Hz,1H),4.74(d,J=17.5Hz,1H),4.53(d,J=17.5Hz,1H),4.17(s,2H),3.02-2.88(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.59(s,3H),2.42-2.28(m,1H),2.04-2.00(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.86,170.93,167.68,142.22,133.47,132.05,128.54,127.57,123.74,51.50,47.36,46.29,32.44,31.13,22.77.
(5.18 3-(3,4-ジメチルフェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.6g、1.9mmol)及び3,4-ジメチルフェニルイソシアネート(0.30g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH 95:5)で精製して、白色固体として0.6g(76%)(融点228〜230℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.29(s,1H),7.63(d,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),5.17-5.10(dd,J=5.0及び13.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.42(d,J=17.4Hz,1H),4.36(d,J=17.2Hz,1H),2.95(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.15(s,3H),2.13(s,3H),2.13-2.01(m,1H);l3C NMR(DMSO-d6)δ172.77,170.94,167.99,155.68,140.10,137.96,135.67,133.91,131.90,129.91,129.51,129.15,128.38,121.67,121.48,117.65,51.55,48.38,46.25,34,63,31.14,22.54;元素分析C24H26N4O4の計算値:C,66.34;H,6.03;N,12.89.実測値:C,66.11;H,6.17,N,12.66.
(5.19 3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.3g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)及び3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート(0.40g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を1NのHCl(30mL)とともに攪拌した。得られた懸濁物を回収し、回収した固体をアセトン(15mL)でスラリー化して、白色固体として0.6g(75%)(融点248〜250℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.55(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.36-7.31(dd,J=2.0及び8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),5.18-5.10(dd,J=4.8及び13.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.44(d,J=17.5Hz,1H),4.37(d,J=17.4Hz,1H),2.97(s,3H),2.97-2.85(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.24(s,3H),2.08-1.99(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.79,170.97,167.99,155.40,140.13,139.63,133.68,132.61,131.92,130.69,129.88,128.44,128.21,121.74,119.71,118.41,51.59,48.36,46.27,34.69,31.17,22.56,18.75;元素分析C23H23ClN4O4の計算値:C,60.73;H,5.10;Cl,7.79;N,12.32.実測値:C,60.75;H,5.14;Cl,7.79;N,12.22.
(5.20 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)及び3,4-ジクロロフェニルイソシアネート(0.40g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をアセトン(20mL)でスラリー化して、白色固体として0.6g(70%)(融点275〜277℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.75(s,1H),7.86(s,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.56-7.42(m,4H),5.18-5.10(dd,J=5.0及び13.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.52(d,J=17.4Hz,1H),4.38(d,J=17.3Hz,1H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.08-1.99(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.78,170.96,167.96,155.18,140.73,140.13,133.48,131.92,130.50,130.10,129.83,128.45,123.10,121.77,120.70,119.57,51.60,48.34,46.25,34.73,31.15,22.54;元素分析C22H20Cl2N4O4の計算値:C,55.59;H,4.24;Cl,14.92;N,11.79.実測値:C,55.23,H,4.34,Cl,15.01;N,11.48.
(5.21 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)及び3-メトキシフェニルイソシアネート(0.30g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を1NのHCl(30mL)とともに攪拌した。固体を回収し、試薬アルコール(20mL)でスラリー化して、白色固体として0.6g(73%)(融点296〜298℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.44(s,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.53(t,J=7.4Hz,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.16-7.05(m,3H),6.54(d,J=7.6Hz,1H),5.17-5.10(dd,J=4.9及び13.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.44(d,J=17.4Hz,1H),4.37(d,J=I7.3Hz,1H),3.70(s,3H),2.97(s,3H),2.97-2.85(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.04-1.99(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.82,170.99,168.02,159.35,155.52,141.64,140.15,133.81,131.93,129.92,128.98,128.44,121.74,112.12,107.35,105.54,54.88,51.60,48.39,46.29,34.73,31.17,22.56;元素分析C23H24N4O5+0.6H2Oの計算値:C,61.76;H,5.68;N,12.53.実測値:C,61.51;H,5.54;N,12.39.
(5.22 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-p-トリル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)及びp-トリルイソシアネート(0.30g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH 97:3)で精製して、白色固体として0.5g(65%)(融点238〜240℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.37(s,1H),7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.3Hz,2H),5.17-5.10(dd,J=5.1及び13.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.43(d,J=17.4Hz,1H),4.37(d,J=17.3Hz,1H),2.96-2.84(m,1H),2.92(s,3H),2.62-2.55(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.98(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.81,170.97,168.00,155.71,140.14,137.76,133.90,131.91,130.74,129.92,128.67,128.40,121.69,120.20,51.57,48.38,46.27,34.66,31.15,22.54,20.31;元素分析C23H24N4O4+0.2H2Oの計算値:C,65.14;H,5.80;N,13.21.実測値:C,65.27;H,5.68;N,13.27.
(5.23 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1,33-トリメチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)、塩化ジメチルカルバミル(0.40g、3.7mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.80g、6.1mmol)をDMF(15mL)に含めた攪拌混合物を40℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH 97:3)で精製して、白色固体として0.4g(65%)(融点212〜214℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.63-7.50(m,3H),5.17-5.10(dd,J=5.0及び12.5Hz,1H),4.42(d,J=17.5Hz,1H),4.37(s,2H),4.34(d,J=17.5Hz,1H),2.97-2.85(m,1H),2.75(s,6H),2.71(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.04-1.99(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.85,170.99,168.03,164.25,140.39,133.73,131.79,130.33,128.31,121.66,51.55,50.24,46.09,38.22,36.93,31.18,22.52;元素分析C18H22N4O4の計算値:C,60.32;H,6.19;N,15.63.実測値:C,60.27;H,6.23;N,15.49.
(5.24 3-(4-クロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)及び4-クロロフェニルイソシアネート(0.30g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、固体残渣を1NのHCl(30mL)とともに攪拌した。固体を回収し、アセトン(20mL)でスラリー化して、白色固体として0.5g(65%)(融点255〜257℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.59(s,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.56-7.43(m,4H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),5.18-5.10(dd,J=4.8及び13.1Hz,1H),4.71(s.2H),4.45(d,J=17.3Hz,1H),4.38(d,J=17.3Hz,1H),2.98(s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.04-1.99(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.85,171.01,168.10,155.47,140.16,139.43,133.70,131.92,129.87,128.45,128.13,125.51,121.75,121.41,51.60,48.35,46.27,34.75,31.17,22.57;元素分析C22H21ClN4O4の計算値:C,59.93;H,4.80;Cl,8.04;N,12.71.実測値:C,59.64;H,4.67;Cl 7.81;N,12.47.
(5.25 3-tert-ブチル-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.4mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)及びtert-ブチルイソシアネート(0.20g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH 97:3)で精製して、白色固体として0.5g(74%)(融点216〜218℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.50(t,J=7.4Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H),5.60(s,1H),5.18-5.11(dd,J=5.0及び13.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.37(d,J=17.5Hz,1H),4.29(d,J=17.4Hz,1H),2.99-2.86(m,1H),2.76(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.27(s,9H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.83,170.98,168.03,157.13,140.04,134.53,131.90,130.26,128.27,121.61,51.47,50.07,48.09,45.18,34.19,31.14,29.15,22.70;元素分析C20H26N4O4の計算値:C,62.16;H,6.78;N,14.50.実測値:C,62.22;H,6.77;N,14.46.
(5.26 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-エチル-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.4mmol)を、塩酸3-(4-ムチルアミノメチル(mthylaminomethyl)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)及びエチルイソシアネート(0.20g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH 97:3)で精製して、白色固体として0.3g(37%)(融点183〜185℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.61(d,J=7.4Hz,1H),7.50(t,J=7.4Hz,1H),7.37(d,J=7.4Hz,1H),6.45(t,J=5.4Hz,1H),5.18-5.10(dd,J=5.1及び13.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.39(d,J=17.3Hz,1H),4.31(d.J=17.4Hz,1H),3.07(q,J=6.8Hz,2H),2.93-2.88(m,1H),2.85(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.01(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.87,171.02,168.06,157.78,140.05,134.37,131.86,129.87,128.32,121.56,51.55,48.10,46.20,35.01,34.07,31.18,22.63,15.77;元素分析C18H22N4O4+0.2H2Oの計算値:C,59.72;H,6.24;N,15.48.実測値:C,59.54;H,6.11;N,15.33.
(5.27 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-フェニル-尿素)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.30g、2.4mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.9mmol)及びフェニルイソシアネート(0.30g、2.2mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH 97:3)で精製して、白色固体として0.4g(45%)(融点186〜188℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.45(s,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.56-7.45(m,4H),7.23(t,J=7.7Hz,2H),6.94(t,J=7.3Hz,1H),5.17-5.10(dd,J=4.9及び13.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.44(d,J=17.4Hz,1H),4.38(d,J=17.3Hz,1H),2.98(s,3H),2.92-2.84(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.41-2.26(m,1H),2.08-1.99(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.84,171.00,168.02,155.65,140.37,140.15,133.85,131.92,129.90,128.44,128.27,121.92,121.72,120.02,51.59,48.38,46.29,34.73,31.17,22.56;元素分析C22H22N4O4+0.6H2Oの計算値:C,63.33;H,5.60;N,13.43.実測値:C,63.09;H,5.18;N,13.16.
(5.28 N-[2-(2,6-ジオコ(DIOCO)-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-N-メチル-プロピオンアミド)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.5g、4.8mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び塩化プロピオニル(0.3g、2.7mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノール(1mL)で失活させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCN(30mL)、H2O(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:CH2Cl2 40:60)で精製して、0.3g(36%)(融点206〜208℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.53(m,1H),5.19-5.12(dd,J=4.9及び12.4Hz,1H),4.95(s,2H),3.03(s,3H),2.87(m,1H),2.63-2.29(m,4H),2.08-1.99(m,1H),1.09-0.97(m,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ173.44,172.66,169.72,167.50,166.84,138.08,134.80,132.52,131.67,127.49,121.79,48.79,46.13,35.38,30.84,25.52,21.88,9.06;元素分析C18H19N3O5の計算値:C,60.50;H,5.36;N,11.76.実測値:C,60.37;H,5.52;N,11.41.
(5.29 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-m-トリル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.86mmol)及びm-トリルイソシアネート(0.29mL、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、懸濁物を得た。反応混合物を濾過し、固体をCH2Cl2で濯ぎ、アセトンでスラリー化して、固体として1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-m-トリル-尿素(0.41g、52%)を得た。融点208〜210℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=2.57(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.99-2.08(m,1H),2.24(s,3H),2.28-2.35(m,1H),2.55-2.62(m,1H),2.85-2.92(m,1H),2.96(s,2H),4.36(d,J=17.3Hz,1H),4.43(d,J=17.3Hz,1H),4.64(s,2H),5.10-5.17(dd,J=5.1,13.2Hz,1H),6.78(d,J=7.4Hz,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),7.53(t,J=7.4Hz,1H),7.63(d,J=7.3Hz,1H),8.38(s,1H).11.02(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:21.17,22.56,31.17,34.71,46.25,48.38,51.56,117.15,120.57,121.71,122.63,128.12,128.43,129.87,131.92,133.87,137.31,140.13,140.27,155.62,168.01,171.01,172.84.元素分析C23H24N4O4+0.1H2Oの計算値:C,65.42;H,5.78;N,13.27.実測値:C,65.25;H,5.50;N,13.14.
(5.30 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-プロピル-尿素)
Figure 0005567339
 2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.60g、1.86mmol)及びプロピルイソシアネート(0.21mL、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をMeOHで失活させ、H2O(40mL)で、次いで1NのHCl(40mL)で抽出した。有機層を塩水(40mL)で洗浄し、回転蒸発器で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムで精製して、1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-プロピル-尿素(0.33g、48%)を得た。融点220〜222℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN/H2O):tR=2.01(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.34-1.48(m,2H),2.00-2.04(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.58-2.64(m,3H),2.78(s,3H),2.86-3.04(m,3H),4.30(d,J=17.3Hz,1H),4.38(d,J=17.5Hz,1H),4.52(s,2H),5.11-5.18(dd,J=4.9,13.1Hz,1H),6.45(t,J=5.3Hz,1H),7.37(d,J=7.4Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),,7.61(d,J=7.4Hz,1H),11.02(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:11.31,22.63,23.19,31.16,34.05,42.01,46.14,48.15,51.49,121.55,128.30,129.88,131.86,134.37,140.02,157.81,168.03,171.00,172.85.元素分析C19H24N4O4の計算値:C,61.28;H,6.50;N,15.04.実測値:C,60.94;H,6.62;N,14.89.
(5.31 3-シクロヘキシル-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.86mmol)及びシクロヘキシルイソシアネート(0.28mL、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をMeOHで失活させ、H2O(40mL)で、次いで1NのHCl(40mL)で抽出した。有機層を塩水(40mL)で洗浄し、回転蒸発器で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムで精製して、3-シクロヘキシル-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素(0.54g、71%)を得た。融点219〜221℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN/H2O):tR=4.61(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.02-1.30(m,5H),1.54-1.76(m,5H),2.00-2.05(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.76(s,3H),2.87-3.01(m,1H),3.36-3.42(m,1H),4.28(d,J=17.3Hz,1H),4.36(d,J=17.5Hz,1H),4.53(s,2H),5.12-5.19(dd,J=4.9,13.1Hz,1H),6.07(d,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=7.4Hz,1H),7.50(t,J=7.4Hz,1H),,7.61(d,J=7.4Hz,1H),11.03(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:22.69,25.10,25.35,31.14,33.22,34.00,46.12,48.21,49.34,51.45,121.59,128.30,130.08,131.87,134.41,139.99,157.09,168.02,170.99,172.84.元素分析C22H28N4O4+0.1H2Oの計算値:C,63.78;H,6.86;N,13.52.実測値:C,63.41;H,6.93;N,13.33.
(5.32 3-(3-クロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.86mmol)及び3-クロロ-フェニル-イソシアネート(0.27mL、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をMeOHで失活させ、濾過した。得られた固体をCH2Cl2(5mL)で濯いで、3-(3-クロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素(0.68g、82%)を得た。融点193〜195℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=3.29(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ2.00-2.04(m,1H),2.32-2.38(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.85-2.92(m,1H),2.98(s,3H),4.38(d,J=17.3Hz,1H),4.45(d,J=17.3Hz,1H),4.65(s,2H),5.10-5.18(dd,J=4.5,13.2Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.64-7.67(m,2H),8.65(s,1H),11.13(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:22.57,31.19,34.76,46.27,48.37,51.60,118.00,119.08,121.42,121.77,128.48,129.85,129.92,131.93,132.69,133.62,140.15,142.04,155.34,168.00,171.01,172.84.元素分析C22H21ClN4O4の計算値:C,59.93;H,4.80;N,12.71,Cl,8.04.実測値:C,59.30;H,4.66;N,12.33,Cl,8.36.
(5.33 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.86mmol)及び4-メトキシ-フェニル-イソシアネート(0.29mL、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をMeOHで失活させ、濾過した。得られた固体をCH2Cl2(5mL)で濯いで、1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-尿素(0.38g、46%)を得た。融点245〜247℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=1.91(98%)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.99-2.04(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.85-2.87(m,1H),2.95(s,3H),3.70(s,3H),4.37(d,J=17.3Hz,1H),4.44(d,J=17.4Hz,1H),4.63(s,2H),5.11-5.18(dd,J=4.9,13.1Hz,1H),6.84(d,J=8.9Hz,2H),7.32(d,J=8.9Hz,2H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.4Hz,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),8.31(s,1H),11.02(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:22.58,31.17,34.64,46.26,48.36,51.57,55.10,113.46,121.69,122.01,128.41,129.91,131.91,133.29,133.98,140.13,154.64,155.91,168.02,171.02,172.85.元素分析C23H24N4O5+0.1H2Oの計算値:C,63.03;H,5.57;N,12.78.実測値:C,62.96;H,5.48;N,12.49.
(5.34 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.86mmol)及びα,α,α-トリフルオロ-m-トリル-イソシアネート(0.29mL、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をMeOHで失活させ、濾過した。得られた固体をCH2Cl2(5mL)で濯いで、1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素(0.58g、66%)を得た。融点198〜200℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=1.91(98%)。1H NMR(DMSO-d6):δ2.00-2.05(m,1H),2.28-2.39(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.85-2.93(m,1H),3.01(s,3H),4.32-4.53(dd,J=8,20Hz,2H),4.67(s,2H),5.11-5.18(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.57(m,3H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.94(s,1H),8.81(s,1H),11.02(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:22.56,31.17,34.76,46.25,48.36,51.60,115.71,118.50,121.78,123.15,126.42,128.49,128.83,129.44,129.81,131.94,133.59,140.14,141.33,155.41,168.00,171.01,172.82.元素分析C23H21F3N4O4の計算値:C,58.23;H,4.46;N,11.81,F,12.01.実測値:C,58.06;H,4.30;N,12.09,F,11.59.
(5.35 3-(3-クロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.65g、1.93mmol)及び3-クロロ-イソシアネート(0.28mL、2.31mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.47mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水(40mL)及び1NのHCl(40mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層を塩水(40mL)で洗浄し、回転蒸発器で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムで精製して、固体として3-(3-クロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素(0.55g、62%)を得た。融点193〜195℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=6.23(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ2.05-2.09(m,1H),2..58-2.64(m,1H),2.84-2.91(m,1H),3.05(s,3H),5.01(s,2H),5.14-5.21(dd,J=5.2,12.5Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.62(d,J=6.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.90-7.81(m,2H),8.70(s,1H),11.15(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:21.99,30.94,35.19,47.54,48.87,117.99,119.08,121.46,121.95,127.60,129.89,131.83,132.42,132.67,135.05,138.50,141.99,155.45,166.97,167.59,169.84,172.78.元素分析C22H19ClN4O5の計算値:C,58.09;H,4.21;N,12.32.実測値:C,58.01;H,4.40;N,12.00.
(5.36 3-tert-ブチル-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.65g、1.93mmol)及びt-ブチル-イソシアネート(0.26mL、2.31mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.47mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水(40mL)及び1NのHCl(40mL)を添加した。混合物をMeOHで失活させ、H2O(40mL)で、次いで1NのHCl(40mL)で抽出した。有機層を塩水(40mL)で洗浄し、回転蒸発器で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムで精製して、3-tert-ブチル-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素(0.59g、76%)を得た。融点188〜190℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=3.14(96%)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(s,9H),2.08(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.85(s,3H),2.87-2.95(m,1H),4.87(s,2H),5.14-5.18(dd,J=5.3,12.6Hz,1H),5.71(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.79-7.88(m,2H),11.13(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:21.95,29.13,30.90,34.81,47.02,48.82,50.07,121.70,127.45,131.73,132.49,134.78,139.63,157.40,166.95,167.61,169.80,172.73.元素分析C20H24N4O5の計算値:C,59.99;H,6.04;N,13.99.実測値:C,59.87;H,6.01;N,13.83.
(5.37 3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.86mmol)及び3,5-ジクロロフェニル-イソシアネート(0.42g、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をMeOHで失活させ、濾過した。得られた固体をCH2Cl2(5mL)で濯いで、3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素(0.76g、86%)を得た。融点285〜287℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=6.97(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ2.00-2.05(m,1H),2.33-2.40(m,1H),2.57-2.64(m,1H),2.85-2.94(m,1H),2.98(s,3H),4.37(d,J=17.3Hz,1H),4.45(d,J=7.4Hz,1H),4.65(s,2H),5.10-5.18(dd,J=4.9,13.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.45(d,J=8.9Hz,2H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.63-7.67(m,3H),8.80(s,1H),11.01(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:22.57,31.19,34.78,46.26,48.37,51.61,117.44,120.77,121.82,128.51,129.81,131.95,133.40,133.65,140.15,143.05,155.03,167.98,171.00,172.83.元素分析C22H20Cl2N4O4+0.2CH2Cl2の計算値:C,54.16;H,4.18;N,11.38,Cl,17.28.実測値:C,54.34;H,3.95;N,11.29,Cl,17.13.
(5.38 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 ジイソプロピルエチルアミン(0.3g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.6g、1.9mmol)及び3-フルオロフェニルイソシアネート(0.3g、2.2mmol)を乾燥塩化メチレン(80mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。固体を回収して0.7g(84%)(融点218〜220℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.66(s,1H),7.67(d,J=6.0Hz,1H),7.56-7.22(m,5H),6.79-6.72(m,1H),5.17-5.11(dd,J=6.0及び12.0Hz,1H),4.66(s.2H),4.46(d,J=15Hz,1H),4.38(d,J=18Hz,1H),2.99(s,3H),2.97-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.09-2.02(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.80,170.97,167.97,163.68(160.50),155.33,142.44(142.30),140.14,133.61,131.90,129.79,129.66,128.44,121.73,115.23,108.21(107.93),106.38(106.03),51.58,48.32,46.25,34.75,31.15,22.53;元素分析C22H21FN4O4の計算値:C,62.26;H,4.99;N,13.20;F,4.48.実測値:C,62.09;H,4.92;N,13.05;F,4.41.
(5.39 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 ジイソプロピルエチルアミン(0.3g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.6g、1.9mmol)及び3,5-ジフルオロフェニルイソシアネート(0.4g、2.2mmol)を乾燥塩化メチレン(80mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。固体を回収して0.6g(76%)(融点228〜230℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.84(s,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),6.75(t,J=9.3Hz,1H),5.17-5.10(dd,J=4.9及び13.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.45(d,J=17.4Hz,1H),4.38(d,J=17.3Hz,1H),2.99(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.04-2.00(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.84,171.01,167.99,164.35(164.10),160.51(160.26),155.07,143.32(143.55,143.09),140.17,133.43,131.94,129.80,128.50,121.81,102.17(102.00),101.88(101.71),96.61(97.03,96.19),51.62,48.33,46.27,34.80,31.18,22.55;元素分析C22H20F2N4O4の計算値:C,59.73;H,4.56;N,12.66;F,8.59.実測値:C,59.59;H,4.71;N,12.46;F,8.61.
(5.40 3-(3,4-ジメチル-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.65g、1.93mmol)及び3,4-ジメチルフェニルイソシアネート(0.32mL、2.31mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイドプロピルエチルアミン(diidopropylethylamine)(0.47mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をMeOH(1mL)で失活させた。懸濁物を濾過し、得られた固体ケーキをCH2Cl2(5ml)で濯いだ。固体をエーテル(15mL)で再スラリー化して、固体として3-(3,4-ジメチル-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素(0.51g、59%)を得た。融点202〜204℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=6.23(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ2.14(s,3H),2.16(s,3H),2.54-2.64(m,2H),2.85-2.97(m,1H),3.03(s,3H),5.00(s,2H),5.14-5.20(dd,J=5.3,12.6Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.61(d,J=7.2Hz 1H),7.89-7.81(m,2H),8.34(s,1H),11.15(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:18.62,15.54,21.97,30.91,35.10,47.46,48.85,117.61,121.43,121.83,127.54,129.12,129.51,131.78,132.42,134.95,135.63,137.93,138.97,155.79,166.96,167.58,169.80,172.74.元素分析C24H24N4O5の計算値:C,64.28;H,5.39;N,12.49.実測値:C,63.99;H,5.26;N,12.39.
(5.41 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-1-イル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.86mmol)及び1-ナフチルイソシアネート(0.32mL、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をMeOHで失活させ、濾過した。得られた固体をCH2Cl2(5mL)で濯いで、1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-1-イル-尿素(0.76g、89%)を得た。融点292〜294℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN/H2O):tR=2.65(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ2.00-2.05(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.87-2.97(m,1H),3.09(s,3H),4.40(d,J=17.3Hz,1H),4.47(d,J=17.4Hz,1H),4.72(s,2H),5.13-5.19(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),7.47-7.93(m,10H),8.57(s,1H),11.04(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:22.62,31.14,34.78,46.20,48.55,51.52,121.70,123.30,123.38,125.46,125.48,125.74,127.87,128.42,129.63,129.91,131.95,133.71,133.99,135.39,140.17,156.71,168.02,170.99,172.81.元素分析C26H24N4O4の計算値:C,68.41;H,5.30;N,12.27.実測値:C,68.54;H,5.12;N,11.87.
(5.42 3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 ジイソプロピルエチルアミン(0.4g、2.6mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び3-クロロ-4-メチル-ヘニルイソシアネート(0.4g、2.3mmol)を乾燥CH2Cl2(80mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトン(15mL)中でスラリー化して、0.7g(80%)(融点193〜195℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.59(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.37-7.34(dd,J-2.1及び8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),5.20-5.14(dd,J=5.6及び12.3Hz,1H),5.01(s,2H),3.04(s,3H),2.92(m,1H0,2.58(m,2H),2.24(s,3H),2.08(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.74,169.80,167.56,166.94,155.51,139.57,138.64,135.00,132.58,132.42,131.79,130.64,128.21,127.56,121.89,119.68,118.39,48.85,47.49,35.11,30.91,21.97,18.74;元素分析C23H21ClN4O5の計算値:C,58.92;H,4.51;N,11.95;Cl,7.56.実測値:C,58.81;H,4.29;N,11.74;Cl,7.79.
(5.43 3-(4-クロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 ジイソプロピルエチルアミン(0.4g、2.6mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び4-クロロフェニルイソシアネート(0.4g、2.3mmol)を乾燥CH2Cl2(80mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトン(15mL)中でスラリー化して、0.7g(80%)(融点279〜281℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.64(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.63(d,J=1.4Hz,1H),7.55-7.52(dd,J=2.1及び6.8Hz,2H),7.30-7.27(dd,J=2.1及び6.9Hz,2H),5.20-5.14(dd,J=6.6及び13.2Hz,1H),5.01(s,2H),3.05(s,3H),2.97-2.85(m,1H),2.65-2.57(m,2H0,2.11-2.02(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.68,169.74,167.50,166.88,155.50,139.30,138.57,134.93,132.36,131.73,128.00,127.51,125.42,121.83,121.28,48.78,47.42,35.08,30.84,21.90;元素分析C22H19ClN4O5の計算値:C,58.09;H,4.21;N,12.32;Cl,7.79.実測値:C,57.79;H,4.05;N,12.05;Cl,7.84.
(5.44 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル-尿素)
Figure 0005567339
 ジイソプロピルエチルアミン(0.3g、2.6mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピプレイジン(pipreidine)-2,6-ジオン(0.6g、1.9mmol)及び2-ナフチルイソシアネート(0.4g、2.2mmol)を乾燥塩化メチレン(80mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。固体を回収しアセトン(20mL)でスラリー化して、0.7g(81%)(融点292〜294℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.69(s,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.81-7.32(m,9H),5.17-5.11(dd,J=5.1及び13.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.48(d,J=17.3Hz,1H),4.41(d,J=17.3Hz,1H),3.04(s,3H),2.97-2.85(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.04-1.99(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.79,170.98,168.00,155.70,140.15,138.10,133.80,133.44,131.92,129.86,129.13,128.44,127.69,127.31,126.89,126.09,123.94,121.71,121.29,115.31,51.59,48,41,46.29,34.80,31.13,22.54;元素分析C26H24N4O4の計算値:C,68.41;H,5.30;N,12.27.実測値:C,68.32;H,5.28;N,12.11.
(5.45 (2-{[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-メチル-カルバモイル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル)
Figure 0005567339
 1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(2.4g、15.5mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(2.0g、6.2mmol)を乾燥CH3CN(80mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。5分間攪拌した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.0g、7.4mmol)及びN-BOC-β-アラニン(1.3g、6.8mmol)を添加し、続いて塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジミド(1.8g、9.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解させ、H2O(2×40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 3:97)で精製して、2.2g(76%)(融点222〜224℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.0(s,1H),7.68-7.28(m,3H),6.74(t,J=5.3Hz,1H),5.15-5.09(dd,J=5.3及び13.2Hz,1H),4.69-4.28(m,4H),3.19-3.15(m,2H),2.96(s,3H),2.93-2.83(m,1H),2.64-2.36(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.37(s,9H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.82,171.06,170.96,167.96,155.45,140.27,133.00,131.85,130.18,128.33,121.73,77.57,51.59,46.76,46.29,36.40,35.05,32.78,31.16,28.19,22.51;元素分析C23H30N4O6+0.8H2Oの計算値:C,58.41;H,6.73;N,11.85.実測値:C,58.12,H,6.84;N,11.66.
(5.46 3-ベンジル-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.60g、1.86mmol)及びベンジルイソシアネート(0.28mL、2.23mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)に含めた懸濁物に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mLg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をMeOHで失活させ、水(40mL)及び1NのHCl(40mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層を塩水(40mL)で洗浄し、回転蒸発器で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムで精製して、1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル-尿素(0.49g、62%)を得た。融点216〜218℃;HPLC:Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5マイクロ、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN/H2O):tR=3.48(99%)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.96-2.00(m,1H),2.21-2.72(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.85(s,3H),2.87-2.91(m,1H),4.23-4.28(m,3H),4.36(d,J=17.4Hz,1H),4.57(s,2H),5.08-5.14(dd,J=5.1,13.3Hz,1H),7.08(t,J=5.9Hz,1H),7.17-7.32(m,5H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=7.0Hz,1H),11.02(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ:22.50,31.18,34.11,43.59,46.14,48.25,51.50,121.58,126.36,126.90,128.04,128.29,129.86,131.86,134.18,140.05,141.08,157.84,168.01,170.92,172.82.元素分析C23H24N4O5の計算値:C,65.70;H,5.75;N,13.32.実測値:C,65.54;H,5.67;N,13.15.
(5.47 N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.5g、4.8mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び塩化m-アニソイル(0.5g、2.7mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノール(1mL)で失活させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、H2O(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:CH2Cl2 40:60)で精製して、0.6g(71%)(融点216〜218℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.91-7.76(m,3H),7.39-7.28(m,1H),7.06-6.92(m,3H),5.12-4.92(m,3H),3.80(s,3H),2.96(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.63-2.51(m,2H),2.08-1.99(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.73,169.77,166.87,159.03,137.30,135.17,132.77,131.86,129.63,127.77,122.14,119.01,118.18,115.22,112.39,111.71,55.23,48.87,46.00,37.72,30.90,21.94;元素分析C23H21N3O6の計算値:C,63.44;H,4.86;N,9.65.実測値:C,63.50;H,4.99;N,9.52.
(5.48 フラン-2-カルボン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-メチル-アミド)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.5g、4.8mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び塩化2-フロイル(0.4g、2.7mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノール(1mL)で失活させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、H2O(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:CH2Cl2 40:60)で精製して、0.6g(73%)(融点184〜186℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.89-7.84(m,3H),7.65-7.61(m,1H),7.14(b,1H),6.64(b,1H),5.20-5.23(m,3H),3.36(b,3H),2.98-2.83(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.11-2.05(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.72,169.79,167.47,166.88,159.74,146.10,145.14,137.41,135.09,132.40,131.85,127.64,122.11,116.31,111.44,48.88,30.90,21.95;元素分析C20H17N3O6の計算値:C,60.76;H,4.33;N,10.63.実測値:C,60.44;H,4.24;N,10.33.
(5.49 1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-1-イル-尿素)
Figure 0005567339
 1-ナフチルイソシアネート(0.4g、2.2mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及びトリエチルアミン(0.3g、2.7mmol)をTHF(40mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を1NのHCl(20mL)とともに攪拌した。固体を回収し、アセトン(15mL)中でスラリー化して、0.8gの粗生成物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、0.3g(53%)(融点272〜274℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.66(s,1H),7.93-7.48(m,10H),5.14-5.09(m,3H),3.16(s,3H),2.91-2.86(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.07(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.75,169.81,167.57,167.00,156.88,139.02,135.34,134.99,133.71,132.39,131.85,129.57,127.86,127.66,125.73,125.46,125.04,123.49,123.27,121.87,48.86,47.70,34.00,30.92,21.99;元素分析C26H22N4O5+0.15H2Oの計算値:C,66.00;H,4.75;N,11.84.実測値:C,65.62;H,4.50;N,11.70.
(5.50 3,4-ジクロロ-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-N-メチル-ベンズアミド)
Figure 0005567339
 トリエチルアミン(0.5g、4.7mmol)を、塩酸3-(4-メチルアミノメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.6g、1.9mmol)及び塩化3,4-ジクロロベンゾイル(0.6g、2.6mmol)をTHF(30mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノール(1mL)で失活させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン(70mL)に溶解させ、1NのHCl(30mL)、H2O(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH:CH2Cl2 5:95)で精製して、0.7g(70%)(融点228〜230℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.81-7.42(m,6H),5.17-5.13(m,1H),4.76-4.22(m,4H),2.97(s,3H),2.97-2.89(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.08-2.01(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.83,170.96,167.95,136.53,132.28,132.15,131.98,131.34,130.75,130.57,129.08,128.54,127.26,126.70,122.03,51.59,47.05,46.31,37.18,31.17,22.55;元素分析C22H19Cl2N3O4の計算値:C,57.40;H,4.16;N,9.13;Cl,15.40.実測値:C,57.11,H,4.13,N,8.95,Cl,15.45.
(5.51 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1-メチル-尿素)
Figure 0005567339
 ジイソプロピルエチルアミン(0.4g、2.7mmol)を、塩酸2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-メチルアミノメチル-イソインドール-1,3-ジオン(0.7g、1.9mmol)及び3,4-ジクロロフェニルイソシアネート(0.4g、2.3mmol)を乾燥CH2Cl2(80mL)に含めた攪拌懸濁物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をエーテル(15mL)中でスラリー化して、0.8g(89%)(融点255〜257℃)の生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.81(s,1H),7.89-7.82(m,3H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.46(m,2H),5.21-5.14(dd,J=5.2及び12.4Hz,1H),5.01(s,2H),3.05(s,3H),2.91-2.84(m,1H),2.64-2.49(m,2H),2.09-2.05(m,1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.78,169.84,167.58,166.96,155.31,140.71,138.42,135.07,132.43,131.83,130.51,130.11,127.59,123.13,121.97,120.70,119.58,48.87,47.56,35.19,30.94,21.99;元素分析C22H18Cl2N4O5の計算値:C,54.00;H,3.71;N,11.45;Cl,14.49.実測値:C,53.84;H,3.56;N,11.27;Cl,14.61.
(5.52 アッセイ)
(5.52.1 PMBCにおけるTNFα阻害アッセイ)
正常な寄贈者からの抹消血液単核細胞(Peripheral blood mononuclear cells)(PBMC)をフィコールハイパック(Pharmacia、米国NJ(ニュージャージ)州Piscataway)密度遠心によって得る。10%AB+ヒト血清(Gemini Bio製品、米国CA(カリフォルニア)州Woodland)、2mMのL-グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシン(Life Technologies)が補給されたRPMI 1640(Life Technologies、米国NY(ニューヨーク)州Grand Island)で細胞を培養する。
PBMC(2×105細胞)を96ウェル平底コースター組織培養プレート(Corning、米国NY(ニューヨーク)州)に3連で接種する。細胞を化合物の不在又は存在下で、最終濃度1ng/mlのLPS(サルモネラ・アボルタス・エクイ(Salmonella abortus equi)、Sigmaカタログ番号L-1887、米国MO(ミズーリ)州St.Louis)で刺激する。本発明の化合物をDMSO(Sigma)に溶解させ、使用直前に培地でさらなる希釈を行う。すべてのアッセイにおける最終DMSO濃度は、約0.25%であり得る。LPS刺激の1時間前に化合物を細胞に添加する。次いで、細胞を5%CO2において37℃で18〜20時間インキュベートし、次いで上清を回収し、培地で希釈し、ELISA(Endogen、米国MA(マサチューセッツ)州Boston)によりTNFαレベルについてアッセイする。最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線形回帰シグモイド用量反応(non-linear regression, sigmoidal dose-response)(GraphPad Prism v3.02)を用いてIC50を計算する。
(5.52.2 T細胞によるIL-2及びMIP-3α生成)
37℃、5%CO2のインキュベータにおいて、30〜60分間にわたって、10cmの組織培養皿毎に1×108のPBMCを10mlの(10%の熱不活性化ウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、100U/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンが補給されたRPMI 1640)完全培地に仕込むことによって、PBMCから接着性単球を涸渇させる。皿を培地で濯いで、すべての非接着性PBMCを除去する。1×108の非接着性PBMC毎に、以下の抗体(Pharmingen)及びダイナビーズ(Dynal)混合物を使用して、負の選択によってT細胞を精製する。0.3mlのヒツジ抗マウスIgGビーズ、15μlの抗CD16、15μlの抗CD33、15μlの抗CD56、0.23mlの抗CD19ビーズ、0.23mlの抗HLAクラスIIビーズ及び56μlの抗CD14ビーズ。細胞及びビーズ/抗体混合物を4℃で30〜60分間転倒回転させる。Dynal磁石を使用して、精製したT細胞をビーズから除去する。典型的な収率は、流動細胞計測により、約50%T細胞、87〜95%CD3+である。
組織培養96ウェル平底プレートに、1ウェル当たり100μlで、PBS1ml当たり5μgの抗CD3抗体OKT3をコーティングし、37℃で3〜6時間インキュベートし、次いでT細胞を添加する直前に100μl/ウェルの完全培地で4回洗浄する。丸底組織培養96ウェルプレートにおいて、化合物を最終20倍まで希釈する。最終濃度は、約10μMから約0.00064μMである。本発明の化合物の10mM原液を2%DMSOによる200μMの第1の20倍希釈液に対して1:50に完全希釈し、2%DMSOへと連続的に1:5に希釈する。化合物を培養物200μl当たり10μlで添加して、最終DMSO濃度を0.1%とする。培養物を37℃、5%CO2で2〜3日間インキュベートし、上清をELISA(R&D Systems)によってIL-2及びMIP-3αについて分析した。IL-2及びMIP-3αレベルを、ある量の本発明の化合物の存在下で生成した量に対して正規化し、最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線形回帰シグモイド用量反応(GraphPad Prism v3.02)を用いてEC50を計算する。
(5.52.3 細胞増殖アッセイ)
細胞系ナマルバ、MUTZ-5及びUT-7をDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(ドイツBraunschweig)から入手する。細胞系KG-1をアメリカンタイプカルチャーコレクション(米国VA(バージニア)州Manassas)から入手する。以下のように、すべての細胞系において、3H-チミジン導入によって示される細胞増殖を測定する。
培地中ウェル当たり6000個の濃度で細胞を96ウェルプレートに接種する。72時間にわたって、5%CO2の加湿インキュベータにおいて、37℃で約0.25%DMSOに対する最終濃度が約100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001及び0μMの化合物で細胞を3連で前処理する。次いで、1マイクロキュリーの3H-チミジン(Amersham)を各ウェルに添加し、細胞を6時間にわたって5%CO2の加湿インキュベータにおいて、37℃で再びインキュベートする。細胞収穫器(Tomtec)を使用して、細胞をUniFilter CF/Cフィルタプレート(Perkin Elmer)上に収穫し、プレートを終夜乾燥させる。マイクロシント20(Packard)(25μl/ウェル)を添加し、プレートをTopCount NXT(Packard)で分析する。各ウェルを1分間にわたって計数する。3連のすべてを平均し、DMSO対照(0%阻害率)に対して正規化することによって細胞増殖の阻害率を計算する。各化合物を各細胞系において3つの個別の実験で試験する。最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を可能にする非線形回帰シグモイド用量反応(GraphPad Prism v3.02)を用いて最終IC50を計算する。
(5.52.4 免疫沈降及び免疫ブロット)
ナマルバ細胞を1時間にわたってDMSO又はある量の本発明の化合物で処理し、次いで30分間にわたって10U/mlのEpo(R&D Systems)で刺激する。細胞溶解物を調製し、Epo受容体Abで免疫沈降するか、又はSDS-PAGEによって直ちに分離する。免疫ブロットをAkt、ホスポーAkt(Ser473又はThr308)、ホスホ-Gab1(Y627)、Gab1、IRS2、アクチン及びIRF-1Absで探査し、ImageQuantソフトウェア(Molecular Dynamics)を使用して、Storm 860 Imagerで分析する。
(5.52.5 細胞周期分析)
細胞をDMSO又はある量の本発明の化合物で終夜処理する。製造元のプロトコルに従ってCycleTEST PLUS(Becton Dickinson)を使用して、細胞周期のためのヨウ化プロピジウム染色を行う。染色後、ModFit LTソフトウェア(Becton Dickinson)を使用して、FACSCalibur流動細胞計によって細胞を分析する。
(5.52.6 アポトーシス分析)
細胞を様々な時点においてDMSO又はある量の本発明の化合物で処理し、次いでアネキシン-V洗浄緩衝液(BD Biosciences)で洗浄する。細胞をアネキシン-V結合タンパク質及びヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)とともに10分間インキュベートする。流動細胞数測定を用いてサンプルを分析する。
(5.52.7 ルシフェラーゼアッセイ)
製造元の説明書に従って、ナマルバ細胞に細胞1×106個当たり4μgのAP1-ルシフェラーゼ(Stratagene)及び3μlのリポフェクタミン2000(Invitrogen)試薬を形質移入する。形質移入から6時間後に、細胞をDMSO又はある量の本発明の化合物で処理する。ルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ溶解緩衝液及び基質(Promega)を使用して分析し、ルミノメータ(Turner Designs)を使用して測定する。
上記の本発明の実施態様は、単なる例示であることを意図し、当業者であれば、単に慣例の実験を用いて、具体的な化合物、材料及び手順の多くの同等物を認識し、又は確認することができるであろう。すべての当該同等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、添付の請求項に包括される。
本明細書に言及されている特許、特許出願及び文献のすべてが、全面的に本明細書に組み込まれている。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、当該参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。本発明の全範囲は、添付の請求項を参照することによってより深く理解される。

Claims (11)

  1. 式(II)の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体
    Figure 0005567339
     (式中、
    *は、キラル中心を表し;
    Xは、CH2又はC=Oであり;
    Rは、(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルコキシ;アミノ;(C1〜C6)アルキル-アミノ;アルキル基の各々が独立に(C1〜C6)アルキルであるジアルキルアミノ;1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ若しくはハロゲンで任意に置換された(C0〜C4)アルキル-(C6〜C10)アリール;1つ以上の(C1〜C6)アルキルで任意に置換された5から10員のヘテロアリール;-NHR';又は(C0〜C8)アルキル-N(R")2であり;
    R'は、(C1〜C6)アルキル;
    以下のうちの1つ以上で任意に置換された(C0〜C4)アルキル-(C6〜C10)アリール:アルキル自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルキル、アルコキシ自体が1つ以上のハロゲンで任意に置換された(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキレンジオキシ、若しくはハロゲン;又は
    1つ以上の(C1〜C6)アルキルで任意に置換された5から10員のヘテロアリールであり;R"の各存在は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、(C6〜C10)アリール、5から10員のヘテロアリール、又は(C0〜C8)アルキル-C(O)O-(C1〜C8)アルキルである)。
  2. XがC=Oである、請求項1記載の化合物。
  3. Rがメチル又はエチルである、請求項1記載の化合物。
  4. RがNHR'であり、R'が、1つ以上の(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルコキシで任意に置換された(C6〜C10)アリールである、請求項1記載の化合物。
  5. 前記アルキル又はアルコキシが1つ以上のハロゲンで置換されている、請求項4記載の化合物。
  6. Rが5から10員のヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  7. XがCH2である、請求項1記載の化合物。
  8. Rがメチル又はエチルである、請求項7記載の化合物。
  9. RがNHR'であり、R'が、1つ以上の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はハロゲンで任意に置換された(C6〜C10)アリールである、請求項1記載の化合物。
  10. R'が1つ以上のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル又は塩化物で任意に置換されているフェニルである、請求項9記載の化合物。
  11. 以下の化合物である、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体
    Figure 0005567339
    Figure 0005567339
    Figure 0005567339
    。
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