KR20070097112A - 신규한 3-페닐프로피온산 유도체 및 ｐｐａｒ-감마 수용체리간드로서의 그의 용도 - Google Patents

신규한 3-페닐프로피온산 유도체 및 ｐｐａｒ-감마 수용체리간드로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 화합물에 관한 것으로서, 화학식 I의 3-페닐프로피온산 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염이며, 여기서 W는 COOH 기 또는 그의 등배전자(bioisosters), 또는 -COO-C1-C4-알킬 기를 나타내고; Y는 NH, N-C1-C10-알킬, O, 또는 S를 나타내고; Z는 NH, N-C1-C10-알킬, N-아릴, N-헤테로아릴, S, 또는 O를 나타내고; X는 O, S, NH, N-C1-C10-알킬, N-아릴, NSO2-C1-C10-알킬, N-SO2-아릴, 또는 N-SO2-헤테로아릴을 나타내고; R1 내지 R6은 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내거나 또는 본 명세서에 정의된 치환기를 나타내고; A는 본 명세서에 정의된 바와 같고; n은 0 내지 4인 정수를 나타낸다. 상기 화합물은 PPAR-감마 수용체의 리간드이고 의약으로써 유용하다.

Description

신규한 3-페닐프로피온산 유도체 및 ＰＰＡＲ-감마 수용체 리간드로서의 그의 용도{NEW 3-PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PPAR-GAMMA REZEPTOR LIGANDEN}
본 발명은 신규 화합물로서, 3-페닐프로피온산 유도체, 그것을 포함하는 약학 조성물, 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(peroxysome proliferator-activated receptor gamma)(PPARγ)로 매개되는 질병 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 PPARγ 수용체에 결합하고 그의 활성을 변경하는 능력을 보인다.
20년 이상 전에, 화합물의 티아졸리딘디온(thiazolidinedione)기가 발견되었는데, 이는 인슐린 저항(insulin resistance) 및 제2형 당뇨병(type 2 diabetes)의 설치류 모형(rodent models)에서의 활성을 보인다. 이들의 작동 메커니즘은 알려지지 않았지만, 상기 화합물은 제2형 당뇨병의 치료에 성공적으로 사용되어 왔다. 이들이 핵(nuclear) PPAR 감마 수용체를 통해 효과를 발휘한다는 것을 증명하는 간행물이 겨우 90년대 중반에 출판되었을 뿐이다. 현재, PPAR 류의 세포간 수용체 단백 질(intracellular receptor proteins)이 지질-탄수화물 물질대사의 제어에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다는 것은 잘 알려져 있다.
고지혈증(hyperlipidemia), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 비만, 및 제2형 당뇨병과 같은 질병은 발전된 산업사회 뿐만의 문제가 아닌 심각한 근심거리가 되고 있다. 전 세계적으로 1억 5천만이 넘는 사람이 제2형 당뇨병으로 고통받는 것으로 추정되고, 이 수는 2025년까지 두 배가 될 것으로 예상된다. 폴란드에서는, 현재 약 2백만명이 이 질병으로 고통받고 있고, 같은 수의 사람이 발병될 위험에 처해 있다. 당뇨병 환자에 대한 의료 비용은 총 의료 예산의 6 내지 8 퍼센트에 이른다. 초기 단계에는, 당뇨병은 증상이 없을 수 있고, 모든 연령에서 시작할 수 있으나, 중년층 및 노년층에서 가장 자주 발생한다. 제2형 당뇨병의 진행은 피부 인슐린 저항(tissue insulin resistance), 불충분한 췌장 인슐린 생산, 강화된 글루코오스신합성(gluconeogenesis)에 따른 증가된 인슐린 생산과 같은 생리적인 장애가 중복된 결과이다. 가장 흔한 당뇨병 합병증은 망막, 신장 및 신경 계통에서의 미세혈관의 변화인데, 이는 실명, 신부전 및 신경장애의 위험이 증가되게 한다. 당뇨병은 또한 심근 경색(heart infarct) 및 뇌졸증(brain stroke)의 원인이 되는 주요 요소이다.
핵 수용체(nuclear receptors) 류에 속하는 PPARγ 수용체는 지질(lipid) 물질대사 및 저장의 조절 역할을 한다. 이들은 지방 조직 및 대장에서 발현되고, 지 방형성(lipogenesis) 과정에 관여한다. PPARγ 수용체를 활성화시키는 리간드는 인슐린 효과를 증대시키고 혈장 포도당 농도(plasma glucose level)를 낮출 수 있다. 이들은 또한 지질 대사와 에너지 균형 장애의 관리 및 치료에 유용할 수 있다.
L-티로신(L-tyrosine) 유도체 또는 유사체인 공지된 화합물이 있는데, 이들은 PPARγ 수용체 반응의 조절을 통해서 작용하여, 포도당 대사, 지질 지혈(lipid hemostasis) 및 에너지 균형에 작용한다.
국제 특허 출원 WO03/011834호 및 WO03/011814호에는 N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유도체가 개시되어 있는데, 이는 부분적인 PPARγ 작용제(agonist) 활성을 가지며 특히 손상된 인슐린 내성(impaired insulin tolerance), 제1형 및 제2형 당뇨병, 이상지혈증(dyslipidemia)의 치료 및 예방, 고혈압(hypertension), 비만, 인슐린 저항, 고혈당(hyperglycemia), 동맥경화증(atherosclerosis), 심근허혈(myocardial ischemia), 관상동맥질환(coronary heart disease), 신장질환(renal diseases)과 같은 증후군 X(syndrome X)와 관련된 장애의 치료 및 예방에 유용할 수 있을 뿐만 아니라 인지기능(cognitive functions) 개선 및 당뇨병 합병증 치료용으로 유용할 수 있다. 상기 개시된 화합물은, 티로신 하이드록실기가 비닐기로 치환되고 티로신 아미노기에 있는 질소가 2-벤조일페닐기(2-benzoylphenyl group)로 치환된, L-티로신 유도체를 나타낸다.
국제특허출원번호 WO01/17994에 PPARγ 길항제(antagonists)와 같은 옥사졸 화합물이 개시되어 있는데, 이는 당뇨병, 비만, 대사증후군(metaolic syndrome), 손상된 인슐린 내성, 증후군 X, 및 이상지혈증을 포함하는 심혈관질환(cardiovascular disease)의 치료에 유용할 수 있다. 상기 화합물은 티로신 카르복실기가 5-원 헤테로고리기로 치환되고, 티로신 하이드록실기는 (5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸기로 치환되고, 티로신 아미노기에 있는 질소가 2-벤조일페닐기로 치환된, L-티로신 유도체를 나타낸다.
국제특허출원번호 WO97/31907에는 PPARγ에 작용제 활성(agonistic activity)을 갖는 4-하이드록시페닐알카노 산(4-hydroxyphenylalcanoic acid) 유도체가 개시되어 있다. 다른 것 중에서는, 티로신 하이드록실기가, 치환될 수 있는 5-원 헤테로고리기로 치환되고, 티로신 아미노기에 있는 질소가 2-벤조일페닐기를 포함하는 2-치환 페닐기(2-substituted phenyl group)로 치환된, L-티로신 유도체가 개시되어 있다.
상기 종래 기술에는 새로운 화합물 - 당뇨병 및 당뇨병으로부터 기인되거나 이와 관련된 합병증, 특히 지질 대사 장애 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있는, PPARγ의 리간드 - 에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 3-페닐프로피온산 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이며,
Figure 112007059191455-PCT00001
여기서:
W는 COOH 기 또는 그의 등배전자(bioisosters), 또는 -COO-C1-C4-알킬 기를 나타내고;
Y는 NH, N-C1-C10-알킬, O, 또는 S를 나타내고;
Z는 NH, N-C1-C10-알킬, N-아릴, N-헤테로아릴, S, 또는 O를 나타내고;
X는 O, S, NH, N-C1-C10-알킬, N-아릴, NSO2-C1-C10-알킬, N-SO2-아릴, 또는 N-SO2-헤테로아릴을 나타내고;
R1 내지 R6는 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내거나, 또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알콕시, C1-C4-티오알콕시, C3-C7-시클로티오알콕시, 할로겐 원자, 할로겐-치환 C1-C4-알킬, 할로겐-치환 C3-C7-시클로알킬, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C1-C4)-알킬, -SO2-N(C1-C4-알킬)2, -CO-(C1-C4)-알킬, -O-CO-(C1-C4)-알킬, -CO-O-(C1-C4)-알킬, -CO-아릴, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-알킬, -CO-N(C1-C4-알킬)2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알콕시, C1-C4-티오알콕시, C3-C7-시클로티오알콕시, 할로겐 원자; 할로겐-치환 C1-C4-알킬, 할로겐-치환 C3-C7-시클로알킬; -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C1-C4)-알킬, -SO2-N(C1-C4-알킬)2, -CO-(C1-C4)-알킬, -O-CO-(C1-C4)-알킬, -CO-O-(C1-C4)-알킬, -CO-아릴, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-알킬, -CO-N(C1-C4-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
A는 C1-C4-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로겐-치환 C1-C4-알킬, 할로겐-치환 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴(heterocyclyl), -NH-CO-(C1-C4)-알킬, -N(C1-C4-알킬)-CO-(C1-C4)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(C1-C4-알킬)-CO-아릴, -N(C1-C4-알킬)-CO-C3-C7-시클로알킬, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-(C1-C4)-알킬, -NH-CS-NH-(C1-C4)-알킬, -NH-CO-NH-아릴, -NH-CS-NH-아릴, -SO2-(C1-C4)-알킬, -SO2-아릴, 또는 -SO2-헤테로아릴을 나타내고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및
n은 0 내지 4인 정수를 나타낸다.
본 발명의 하나의 화합물 군은 W가 COOH를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 하나의 화합물 군은 W가 -COO-C1-C4-알킬, 특히 -COO-CH3 기를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 하나의 화합물 군은 Y가 NH를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 하나의 화합물 군은 Y가 O를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 하나의 화합물 군은 Y가 N-C1-C4-알킬, 특히 N-CH3를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 Z가 O를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 Z가 S를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 Z가 N-C1-C4-알킬, 특히 N-CH3를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 Z가 N-페닐을 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 X가 O를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 X가 S를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 X가 NSO2-C1-C4-알킬, 특히 NSO2-CH3를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 W가 COOH를 나타내고, Y가 NH를 나타내고, Z가 S를 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 W가 -COO-C1-C4-알킬, 특히 -COO-CH3를 나타내고, Y가 NH를 나타내고, Z가 S를 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 W가 COOH를 나타내고, Y가 NH를 나타내고, Z가 O를 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 W가 COOH를 나타내고, Y가 NH를 나타내고, Z가 O를 나타내고, X가 NSO2-C1-C4-알킬, 특히 NSO2-CH3를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 화합물 군은 W가 COOH를 나타내고, Y가 NH를 나타내고, Z가 S를 나타내고, X가 NSO2-C1-C4-알킬, 특히 NSO2-CH3를 나타내는 화합물을 포함한다.
상기 정의된 화학식(I)의 화합물의 특정한 구체예는 각각의 R1 내지 R6이 수소 원자를 나타내는 화합물이다.
상기 정의된 화학식(I)의 화합물의 다른 특정한 구체예는 n이 1 또는 2인 화합물이다.
본 발명의 다른 화합물 군은 A가 아릴 또는 헤테로아릴(heteroaryl)을 나타내는 화합물을 포함하며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, CN, 할로겐 원자, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 군에서, A는 바람직하게는 이속사졸릴(isoxazolyl)을 나타내며, 이는 C1-C4-알킬, 특히 -CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한 바람직하게는, A는 페닐을 나타내는데, 상기 페닐은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, CN, 할로겐 원자, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 CN 또는 -CH3로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 추가의 화합물 군은 A가 -N(C1-C4-알킬)-CO-C3-C7-시클로알킬, 특히 -N(CH3)-CO-시클로헥실을 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 화합물 군은 R5 및 R6 중 하나가 페닐을 나타내는 화합물을 포함하는데, 상기 페닐은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알콕시, C1-C4-티오알콕시, C3-C7-시클로티오알콕시, 할로겐 원자, 할로겐-치환 -C1-C4-알킬, 할로겐-치환 -C3-C7-시클로알킬, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C4-알킬, -SO2-N(C1-C4-알킬)2, -CO-C1-C4-알킬, -O-CO-C1-C4-알킬, -CO-O-C1-C4-알킬, -CO-아릴, -CO-NH2, -CO-NH-C1-C4-알킬, 및 -CO-N(C1-C4-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고, R5 및 R6 중 다른 하나는 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, R5 및 R6 중 하나는 CN 및 C1-C4-알킬, 특히 CH3에서 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물의 예로는, 하기 화합물들 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염이 언급될 수 있다:
메틸 (2S)-3-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸렌옥시]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트,
(2S)-3-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸렌옥시]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산,
메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트,
(2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-아미노]프로피온산,
메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-시아노페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트,
(2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-시아노페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산,
메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-메틸페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트,
(2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-메틸페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산,
메틸 3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피오네이트,
3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피온산,
메틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일티오)프로피오네이트, 및
3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일티오)프로피온산.
본 발명의 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(PPARγ)에 대해 높은 친화력을 가진다. 따라서, 상기 화합물은 PPARγ에 결합하고 그의 활성을 조절하는 능력을 나타낸다.
W가 -COO-C1-C4-알킬을 나타내는 본 발명의 화합물은, W가 COOH기를 나타내는 본 발명의 화합물의 프로드러그(prodrugs)이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carriers) 및/또는 부형제(excipients)와 함께, 임의의 다른 약리적 활성성분과 조합하여, 상기 정의된 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서의 용도를 위한 상기 정의된 화학식(I) 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(PPARγ)에 의해 매개되는 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 조제를 위한 상기 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
그러한 PPARγ로 매개되는(PPARγ-mediated) 질환 및 병태는 특히 손상된 인슐린 내성(impaired insulin tolerance), 인슐린 저항(insulin resistance), 제1형 및 제2형 당뇨병을 포함하고, 말초신경장애(peripheral neuropathy), 신부전, 망막병증(retinopathy), 이상지혈증(dyslipidemia)과 같은 당뇨병으로부터 기인되거나 그와 관련된 합병증을 포함하고, 고혈압, 비만, 고혈당, 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 심근허혈, 관상동맥질환, 및 다른 심혈관질환과 같은 장애와 관련된 증후군 X(syndrome X), 및 신장질환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 치매(dementia)에서와 같이, 인지기능을 향상시키는 데 유용할 수 있다.
정의
여기에 사용된 "등배전자(bioisoster)"라는 용어는 화학 모이어티(chemical moiety)로서, 활성 화합물 분자에서 다른 모이어티를 그 생물학적 활성에 현저한 영향 없이 대체하는 화학 모이어티와 관련된다. 예를 들어 의약으로서의 그의 안정성과 같은 활성 화합물의 다른 특성은 이런 식으로 영향을 받을 수 있다.
카르복시(COOH)기에 대한 등배전자 모이어티로는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(heteroatoms)를 갖는 5-원 헤테로고리기가 특히 언급될 수 있는데, 예를 들어 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퓨릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 및 N-치환 테트라졸릴(N-substituted tetrazolyl)과 같은 것이다. 5-원 헤테로고리기는 페닐, 피리디닐, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 아미노기, 하이드록시기, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도(iodo), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로티오메톡시, 알콕시, 및 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
카르복시(COOH)기에 대한 등배전자 모이어티로는 페닐도 언급될 수 있고, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로고리기도 언급될 수 있는데, 예를 들어 피리디닐, 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 트리아지닐(triazinyl), 테트라지닐(tetrazinyl), 및 기타 화합물과 같은 것이다. 페닐 및 6-원 헤테로고리기는 페닐, 피리디닐, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 아미노기, 하이드록시기, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로티오메톡시, 알콕시, 및 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 및 I에서 선택된 원자와 관련된다.
"알킬"이라는 용어는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기와 관련된다. 특정 알킬 치환기로서, 하기가 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-에틸펜틸, 옥틸, 노닐, 및 데실.
"아릴"이라는 용어는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 단일환 또는 2환 방향기와 관련된다. 아릴기의 예는 페닐, 톨릴, 자일릴(xylyl)이 있고, 나프트-1-일(naphth-1-yl), 나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-5-일(1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl), 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-6-일과 같은 나프틸이 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 13개의 탄소 원자 및 N, O, S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 단일환 또는 2환 헤테로방향기와 관련된다. 헤테로아릴기의 예는 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 퓨릴, 티에닐(thienyl), 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴(indolyl), 벤조[b]퓨릴(benzo[b]furyl), 벤조[b]티에닐(benzo[b]thienyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 아자인돌릴(azaindolyl), 시놀릴(cynnolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 및 카바졸릴(carbazolyl)이 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소기와 관련된다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 및 시클로헵틸이 있다.
"헤테로시클릴(heterocyclyl)"이라는 용어는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 고리형 탄화수소기와 관련된다. 바람직한 포화 또는 부분적 불포화 고리형 탄화수소는 단일환이고 4 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로고리기의 예로는 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 및 피롤리디닐(pyrrolidinyl)이 있다.
본 발명의 화합물은 W기를 지니는 탄소 원자에서 키랄 중심(chiral center)을 가지며 라세믹(racemic) 혼합물뿐만 아니라 각각의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 화학식(I)의 화합물의 라세믹 혼합물뿐만 아니라 R 및 S 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물도 본 발명의 일부를 형성한다.
따라서, 하나의 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식(IA)에서 보는 바와 같은 입체화학적 구조를 가지는 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염과 관련되며:
Figure 112007059191455-PCT00002
여기서 W, X, Y, Z, A, n, 및 R1 내지 R6은 상기 화학식(I)에 대하여 정의한 의미와 같다.
두 번째 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식(IB)에서 보는 바와 같은 입체화학적 구조를 가지는 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염과 관련되며:
Figure 112007059191455-PCT00003
여기서 W, X, Y, Z, A, n, 및 R1 내지 R6은 상기 화학식(I)에 대하여 정의한 의미와 같다.
염기성 기(basic group)를 지니는 화학식(I)의 화합물은 알코올, 케톤, 에테르 또는 염소화된 용매와 같은 유기 용매에서 적절한 산으로 처리, 및 기존의 방법을 통한 염의 회수에 의해 기존의 및 공지된 방법을 통해 무기 또는 유기 산과 함께 염으로 변환될 수 있다. 그러한 염의 예로는 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산과의 염이 있다. 무기산 염의 예로는 염산염(hydrochloride), 브롬산염(hydrobromide), 질산염(nitrate), 황산염(sulfate), 황산수소염(hydrogensulfate), 피로황산염(pyrosulfate), 아황산염(sulfite), 피로아황산염(pyrosulfite), 인산염(phosphate), 인산일수소염(monohydrogenphosphate), 인산이수소염(dihydrogenphosphate), 메타인산염(metaphosphate), 및 피로인산염(pyrophosphate)이 언급될 수 있다. 유기산 염의 예로는 아세테이트, 프로피오네이트, 아크릴레이트, 4-하이드록시부티레이트, 카프릴레이트(caprylate), 카프로네이트(capronate), 데카노에이트(decanoate), 옥살레이트(oxalate), 말로네이트(malonate), 숙시네이트(succinate), 글루타레이트(glutarate), 아디페이트(adipate), 피멜레이트(pimelate), 말레에이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 사이트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 락테이트(lactate), 페닐아세테이트, 만델레이트(mandelate), 세바케이트(sebacate), 슈버레이트(suberate), 벤조에이트, 프탈레이트가 언급될 수 있고, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 자일렌술포네이트, 살리실레이트(salicylate), 시나메이트(cinnamate), 글루타메이트(glutamate), 아스파르테이트(aspartate), 글루쿠로네이트(glucuronate) 및 갈락투로네이트(galacturonate)와 같은 알킬- 및 아릴술포네이트가 언급될 수 있다.
산성기를 지닌 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물과 적절한 유기 또는 무기 염기(base)의 반응에 의해 기존의 및 공지된 방법을 통해 염(salt)으로 변환될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기와의 염은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca와 같은 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염, 암모늄염, 및 예를 들어 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine), 피페리딘(piperidine), 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 에틸렌디아민 또는 트리에틸아민뿐만 아니라 4차 암모늄염(quaternary ammonium salts)과 같은 염기성 유기 화합물과의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 선택된 투여 경로에 의존하는 약학적 부형제(excipients)와 함께 화학식(I)의 화합물을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 구체예 중 하나는 경구 투여에 적합한 약학 조성물이다. 경구 투여에 적합한 약학 조성물은 정제(tablet), 캡슐, 알약(pills), 마름모꼴 정제(lozenges), 분말 또는 미립(granules), 또는 액체중 용액이나 분산액, 또는 유사한 형태일 수 있다. 상기 각각의 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 미리 결정된 양만큼 포함할 것이다. 정제 형태의 조성물은 그 목적을 위해 당 기술 분야에 알려진 임의의 약학적 부형제를 채용하여 조제될 수 있고, 고체 약학 조성물의 조제를 위해 종래부터 사용되었다. 그러한 부형제의 예로는 녹말(starch), 락토오스(lactose), 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 및 바인더(binders)가 있는데, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)이다. 또한, 활성 화합물은, 친수성 또는 소수성 매트릭스를 포함하는 정제와 같은, 제어 방출 제제(controlled-release preparation)로 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 약학 조성물은, 예를 들어 활성 물질과 부형제의 혼합물을 단단한 젤라틴 캡슐에 넣는 것에 의한, 기존의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 택일적으로, 활성 화합물 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 반고체 매트릭스(semi-solid matrix)가 형성되고 딱딱한 젤라틴 캡슐에 채워지거나, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 활성 화합물의 용액 또는 식용 기름(edible oil)에 이들이 분산된 것으로 부드러운 젤라틴 캡슐이 채워질 수 있다. 사용 전 재구성(reconstitution)을 위한 분말 형태(예를 들어 감압 동결 건조된(lyophilized) 분말) 역시 고려될 수 있다. 택일적으로, 주사 제형(injection formulation)을 위한 유성 비히클(oily vehicles)도 사용될 수 있다.
비경구적인 투여(parenteral administration)를 위한 액체 형태는 주사 또는 지속적인 주입에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다.
허용 가능한 주사 투여 경로는 정맥주사(intravenous), 복강내주사(intraperitoneal), 근육주사(intramuscular) 및 피하주사(subcutaneous)이고, 정맥주사가 보통 바람직하다. 정맥주사를 위한 전형적인 조성물은 살균된 등장성(isotonic) 수용액 또는 수성 분산액을 포함하고, 이는, 예를 들어, 활성 화합물 및 포도당(dextrose) 또는 염화나트륨을 포함한다. 적절한 부형제의 다른 예로는 주사를 위한 락테이트화 링거액(lactated Ringer solution), 포도당 함유 주사를 위한 락테이트화 링거액, 포도당 함유 노르모솔-엠(Normosol-M), 주사를 위한 아실화 링거액(acylated Ringer solution)이 있다. 상기 주사 제형은 선택적으로, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜인 공용매, 예를 들어 에틸렌디아미노테트라아세트산(ethylenediaminotetraacetic acid)인 킬레이트 시약(chelating agent); 예를 들어 시클로덱스트린(cyclodextrin)인 안정화제; 및 예를 들어 피로황산나트륨(sodium pyrosulfate)인 항산화제(antioxidant)를 포함한다.
투여량은 환자의 병태 및 선택된 투여 경로에 의존하고, 내과 의사에 의해 조절될 것이다.
본 발명의 화합물은 하기에 설명되고 실시예에 예시된 방법을 사용해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 본 발명의 화합물로서, W가 -COOH 또는 -COO-C1-C4-알킬을 나타내고, 및 X, Y, Z, A, n, 및 R1 내지 R6은 상기 화학식(I)에 대해 정의된 것과 같은 의미를 갖는, 화합물은 하기에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식(II) 화합물(여기서 R이 C1-C4 알킬을 나타내고 X, Y, Z, 및 R1 내지 R6이 상기 화학식(I)에 대해 정의된 의미를 갖는다)에서 X위치에 있는 수소 원자를 A(CH2)n-기로 치환하여,
Figure 112007059191455-PCT00004
상기 화학식(II)의 화합물(여기서 R이 C1-C4 알킬을 나타내고 X, Y, Z, 및 R1 내지 R6이 상기 화학식(I)에 대해 정의된 의미를 갖는다)을 형성하는 단계, 및 이어서
b) 선택적으로, 에스테르기 -COOR을 -COOH기로 염기성 가수분해(basic hydrolysis)하여 W가 -COOH를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계.
상기 단계 a)에서의 치환은, scheme 1에 따라, 화학식(II)의 화합물(여기서, R이 C1-C4 알킬을 나타내고 X, Y, Z, 및 R1 내지 R6이 상기 화학식(I)에 대해 정의된 의미를 갖는다)과, 화학식 A(CH2)n-OH의 화합물(여기서, A 및 n이 상기 화학식(I)에 대해 정의된 의미를 갖는다)의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 수행될 수 있다.
Scheme 1
Figure 112007059191455-PCT00005
미츠노부 반응은 에테르 또는 할로겐화 알칸과 같은 무수 용매에서, DEAD, DIAD, ADDP, 및 트리페닐포스핀과 같은 디아조 화합물(diazo compounds)의 존재 하에서, 일반적으로 -20 내지 20℃에서 수행될 수 있다.
택일적으로, X 위치 수소 원자의 상기 치환은, scheme 2에 따라, 예를 들어 수소화 나트륨(sodium hydride)과 같은, 화합물(II)로부터 음이온을 발생시킬 수 있는 강한 염기의 존재 하에, 화학식(II)의 화합물(여기서, R이 C1-C4 알킬을 나타내고 X, Y, Z, 및 R1 내지 R6이 상기 화학식(I)에 대해 정의된 의미를 갖는다)을, 화학식 A(CH2)n-V의 화합물(여기서, A(CH2)n이 상기 화학식(I)에서 정의된 의미를 갖고, V는 할로겐 및 알킬술포닐 또는 아릴술포닐 기에서 선택된 이탈기를 나타낸다)로 알킬화하는 것에 의해 수행된다.:
Scheme 2
Figure 112007059191455-PCT00006
알킬화 반응은 무수 DMF, THF, DMSO와 같은 불활성 유기 용매에서 수행될 수 있다. 음이온을 발생시킬 수 있는 강염기는 수소화 나트륨일 수 있다. 수소화 나트륨은 건조 상태로 사용될 수 있고 또는 광유(mineral oil)에 분산되어 사용될 수 있다. 음이온의 발생은 상온에서 수소 발생 완료시까지 수행된다. 그리고 두 번째 단계에서 알킬화제 A(CH2)n-V가, 순수하게 또는 DMF, THF, DMSO 같은 불활성 유기용매에서 용액 상태로, 첨가된다. 상기 알킬화의 두 번째 단계는 0 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
단계 b)의 에스테르기의 상기 가수분해는, 당 업계에 알려진 방법으로, 염기성 조건에서 수행될 수 있다. 상기 염기의 예로는, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 리튬과 같은 수산화 알칼리금속이 언급될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 단일한 거울상이성질체(enantiomers)를 제조하기 위해서는 수산화 리튬으로 가수분해를 수행하는 것이 바람직한데, 이는 상기 구조(configuration)의 유지를 가능하게 한다.
단계 b)의 염기성 가수분해는 예를 들어 THF(테트라하이드로퓨란), 메탄올 및 물로 구성된 3-용매 시스템에서 수행될 수 있는데, 이는 균일한 반응 혼합물을 얻는 것이 가능하게 한다. 하기 scheme 3에 따라, 가수분해의 마지막에, 상기 반응 혼합물은 염산으로 중화될 수 있고, 필요하다면, 상기 유리산 생성물(free acid product)은, 예를 들어 에틸 아세테이트로, 추출될 수 있다.
Scheme 3
Figure 112007059191455-PCT00007
화학식(I)의 화합물(여기서, Y=S, 및 X, W, Z, A, n, 및 R1 내지 R6은 상기 에서 정의된 의미를 가진다)은, scheme 4에 따라 알코올 용액 내의 염기의 존재 하에 화학식(IV)의 화합물(여기서, W, X, A, n, 및 R1 내지 R4는 상기 화학식(I)에 대해 정의된 의미를 가진다)과 화학식(V)의 화합물(여기서 Z 및 R5 내지 R6은 상기 화학식(I)에 대해 정의된 의미를 가진다)의 반응에 의해, 제조될 수 있다.
Scheme 4
Figure 112007059191455-PCT00008
W가 COOH기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경우에 있어서, 상기 방법의 출발 화합물은 W가 에스테르-보호된(ester-protected) COOH기인 화학식(V) 화합물이다. 반응의 마지막에, COOH기는 염기성 가수분해에 의해 탈보호(deprotected)된다.
광학적으로 활성이 있는 재료로 시작할 경우, 화학식(I)의 화합물이 라세믹 형태(racemic form) 및 단일 거울상이성질체의 형태 양자로 제조될 수 있다. 택일적으로, 화학식(I)의 라세믹 화합물은 당 업계에 알려진 기존의 기술을 사용하여 거울상이성질체로 분할될 수 있다.
W = NH인 화학식(II)의 출발 화합물은, 하기 scheme 5에 따라, "Joachim Rudolph, Facile Acces to N- Thiazolyl α- Amino Acids from a- bromo ketones and α- Amino Acids, Tetrahedron, 56 (2000) 3161-3165"에 설명된 방법을 사용하거나 응용하여 제조될 수 있다.
Scheme 5
Figure 112007059191455-PCT00009
화학식 IV의 출발 에틸 2-클로로-3-페닐프로피오네이트 유도체는 "Y.Kawamatsu, H. Asakawa, T. Saraie, E. Imamiya, K. Nishikawa, Y. Hamuro, Arzneim. Forsch. Drug Res., 30 (I), 4, 1980, 585-589"에 설명된 방법을 사용하거나 응용하여 제조될 수 있다. 상기 방법은 scheme 6에 예시되었다. Scheme 6에 따르면, 메르바인 반응(Meerwein reaction)에서 얻어진 클로로에스테르는 알코올 용액 내의 염기의 존재 하에서 1,3-티아졸-2-티올 유도체와 반응하여 상응하는 에틸 α-(1,3-티아졸-2-일티오)에스테르를 생성한다. 이 에스테르는 NaOH 또는 KOH 수성-알코올성 용액에서 가수분해된다. 유리 산(free acids)은 희석된 염산으로 염으로부터 방출된다.
Scheme 6
Figure 112007059191455-PCT00010
이 방법으로, 하기 예시 화합물이 얻어진다.
Figure 112007059191455-PCT00011
X = O, Y = NH, 및 Z = O인 화학식(II)의 출발 티로신 유도체는 "Shyam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57, 10, 1968"에 따라 얻어졌다. 예를 들어, scheme 7에 따르면, L-티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드는 티오닐 클로라이드(thionyl chloride) 존재 하에 L-티로신을 메탄올로 에스테르화하여 얻어지고, 벤젠에서 트리에틸아민의 존재 하에 L-티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 2-클로로-5-페닐-1,3-옥사졸(2-chloro-5-phenyl-1,3-oxazole)의 반응이 이어졌다. D-티로신 및 D,L-티로신의 경우에 유사한 절차가 사용되었다.
Scheme 7
Figure 112007059191455-PCT00012
X = O, Y = NH, 및 Z = NH, N-알킬, N-아릴, N-헤테로아릴 또는 S인, 화학식(II)의 티로신 화합물은, 상기 설명된, "Shyam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57, 10, 1968"의 방법을 응용하여 제조될 수 있다.
X = O, Y = NH, 및 Z = S인, 화학식(II)의 티로신 유도체는, "Edward S. Lazer, Clara K.Miao, Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek, Denice M. Spero, Alex Galman, Kollol Pal, Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. Satrous, Carol A. Homon, Juergen Nagle, Arvind Shah, Yvan Guindon, Peter R.Farina, Julian Adams, J.Med.Chem., 1994,37,913-923"에서 설명된 방법에 따라, scheme 8에 따라, 제조될 수 있다.
Scheme 8
Figure 112007059191455-PCT00013
Y = NH, Z = O, 및 X = S인, 화합물(II)의 출발 4-머캅토페닐알라닌 유도체(4-mercaptophenylalanine derivatives)는, scheme 9에 따라, "Helen S.M. Lu, Martin Volk, Yuriy Kholodenko, Edward Gooding, Robin M. Hochstrasser, William F. DeGrado, Journal of the American Chemical Society, 119,31,1997,7173-7180"에 따라 얻어진, 4-머캅토페닐알라닌으로부터 제조되었다. 4-머캅토페닐알라닌의 머캅토(SH)기는 트리틸기(trityl group)로 보호되고, 이어서 α-아미노 니트로젠 원자에서 하나의 수소 원자가 5-페닐-1,3-옥사졸-2-일로 치환되었다. 합성의 마지막 단계는 상기 SH기의 탈보호이다.
Scheme 9
Figure 112007059191455-PCT00014
Y = NH, Z = O, 및 X = NSO2-CH3인 화학식(II)의 4-아미노페닐알라닌 유도체가, 4-니트로-N-프탈로일페닐알라닌 메틸 에스테르(4-nitro-N-phthaloylphenylalanine methyl ester)로부터 scheme 10에 따라 얻어졌다. 합성의 첫 번째 단계는 "F. Bergel, J.A. Stock, Journal of Organic Chemistry, 1956, 90-96"에 따라 수행되었다. 이에 따라 얻어진 4-아미노-N-프탈로일페닐알라닌 메틸 에스테르는 피리딘에서 촉매량(catalytic amounts) 만큼의 DMAP의 존재 하에서 메실 클로라이드(mesyl chloride)로 메실화되었다. 그 다음 단계는 6M HCl 수용액과의 가열에 의한 프탈로일기(phthaloyl group)의 제거였다. 그에 따라 얻어진 4-메탄술포닐아미노페닐알라닌은 메탄올에서 티오닐 클로라이드의 존재 하에 에스테르화에 의해 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로 변환되었다. 그 다음 단계는 벤젠에서 트리에틸아민의 존재 하에서 4-메탄술포닐아미노페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 2-클로로-5-페닐-1,3-옥사졸과의 반응이었다.
Scheme 10
Figure 112007059191455-PCT00015
Z = O인, 즉 치환된 1,3-옥사졸-2(3H)-티온(thiones)인, 화학식(V)의 출발 화합물은 "G. Kjellin, J. Sandstroem Acta.Chem.Scand. 23, 2879, 1969"에 설명에 따라서, R5 및 R6이 화학식(I)에서의 의미를 갖는 화학식(VI)의 화합물의 반응에 의해, scheme 11에 따라, 제조될 수 있다.
Scheme 11
Figure 112007059191455-PCT00016
화학식(VII)의 출발 화합물, 즉 치환된 2-클로로-1,3-옥사졸은 "Roger Garick Harrison, FR 2313372"에 설명된 절차를 사용 또는 응용하여, Z = O 및 R5 및 R6이 화학식(I)에서와 같은 의미를 가지는 화학식(V)의 화합물과 포스포러스 펜톡사이드(phosphorus pentoxide)의 반응에 의해, scheme 11에 따라, 얻어질 수 있다.
Scheme 11
Figure 112007059191455-PCT00017
3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-하이드록시프로피온산 에틸 에스테르는 "Takamura Makoto, Yanagisawa Hiroaki, Kanai Motoru, Shibasaki Masakatsu, Efficient Synthesis of Antihyperglycemic (S)-α-Aryloxy-ß-phenylpropionic Amides Using a Bifunctional Asymmetric Catalyst, Chem.Pharm.Bull., 50, 8, 2002, 1118-1121"에 따라 얻어졌다. 이어서, 상기 에스테르는, scheme 12에 따라, 수소화 나트륨으로 처리된 후 2-클로로-5-페닐-1,3-옥사졸로 처리되었다.
Scheme 12
Figure 112007059191455-PCT00018
하기 약어가 여기에 사용된다.
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate)
ADDP: 아조디카르보닐디피페리딘(azodicarbonyldipiperidine)
실시예 1
(2S)-3-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-아미노]프로피온산 및 그의 메틸 에스테르
R1 내지 R5 = H, R6 = C6H5, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = S, Y = NH, n = 1, A = 3,5-디메틸이속사졸-4-일
단계 A: 메틸 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트
페나실 클로라이드(phenacyl chloride) 15.40 g(0.1 mol) 및 건조된 소디움 티오시아네이트(sodium thiocyanate) 8.66 g(0.107 mol)이 에탄올(200 ml) 중 50℃에서 3h 동안 교반되었다. (S)-티로신 메틸 에스테르 19.51 g(0.1 mol)의 에탄올(100 ml) 용액이 일부 가해지고 상기 반응 혼합물은 12h 동안 교반되었다. 증류로 에탄올을 제거한 후, 물 및 에틸 아세테이트가 가해졌다. 수성상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었고, 결합된 유기상은 황산나트륨(sodium sulfate)으로 건조되었고, 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수율은 20.54 g(58%)였다. MS (ES) 354 (M+, 100%)
단계 B: 메틸 (2S)-3-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트
(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올(0.28 g, 1.5 mmol), 단계 A로부터의 메틸 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]-프로피오네이트(0.35 g, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.79 g, 3 mmol)이 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해되었다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 냉각한 후, DEAD(0.52 g, 3 mmol)가 가해졌다. 그리고 나서 상기 반응은 상온에서 18-24h 동안 교반되었다. THF가 증발되어 미정제(crude) 메틸 (2S)-3-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트가 얻어졌다.
단계 C: (2S)-3-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산
단계 B에서의 상기 미정제 생성물이 THF/MeOH/H2O 혼합물(6:0.1:1; 2 ml)에 용해되었다. 1M LiOH 수용액(1.6 ml)을 가하고 상기 혼합물은 상온에서 3일 동안 교반되었다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물은 1M HCl로 중화되고, 소량의 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 35%였다. MS (ES) 463 (M+, 100%)
실시예 2
(2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산 및 그의 메틸 에스테르
R1 내지 R5 = H, R6 = C6H5, W = COOH/COOCH3, Y = NH, X = O, Z = S, n =1, A = 하기 화학식의 (시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노:
Figure 112007059191455-PCT00019
단계 A: 메틸 (2S)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트
N-[4-(2-브로모아세틸)페닐]메탄술폰아미드 29.1 g(0.1 mol) 및 건조된 소디움 티오시아네이트 8.66 g(0.107 mol)이 에탄올(200 ml) 중 50℃에서 3h 동안 교반되었다. (S)-티로신 메틸 에스테르 19.51 g(0.1 mol)의 에탄올(100 ml) 용액이 일부 가해지고 상기 반응 혼합물은 12h 동안 교반되었다. 증류로 에탄올을 제거한 후, 물 및 에틸 아세테이트가 가해졌다. 수성상은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었고, 결합된 유기상은 황산나트륨으로 건조되었고, 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 20.12 g(45%)였다. MS (ES) 447 (M+, 100%).
단계 B: 메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트
N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸시클로헥산카르복시아미드(0.19 g, 1.5 mmol), 단계 A로부터의 메틸 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트(0.35 g, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.79 g, 3 mmol)이 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해되었다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 냉각한 후, ADDP(0.76 g, 3 mmol)가 가해졌다. 그리고 나서 상기 반응은 상온에서 18-24h 동안 교반되었다. THF가 증발되어 미정제 메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트가 얻어졌다.
단계 C: (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산
단계 B에서의 상기 미정제 생성물이 THF/MeOH/H2O 혼합물(6:0.1:1; 2 ml)에 용해되었다. 1M LiOH 수용액(1.6 ml)을 가하고 상기 혼합물은 상온에서 3일 동안 교반되었다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물은 1M HCl로 중화되고, 소량의 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 42%였다. MS (ES) 507 (M+, 100%)
실시예 3
(2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-시아노페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산 및 그의 메틸 에스테르
R1 내지 R5 = H, R6 = 4-CN-C6H5, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = S, Y = NH, n = 2, A = 하기 화학식의 (시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노:
Figure 112007059191455-PCT00020
단계 A: 메틸 (2S)-2-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트
4-(브로모아세틸)벤조니트릴 22.3 g(0.1 mol) 및 건조된 소디움 티오시아네이트 8.66 g(0.107 mol)이 에탄올(200 ml) 중 50℃에서 3h 동안 교반되었다. 그리고 나서 (S)-티로신 메틸 에스테르 19.51 g(0.1 mol)의 에탄올(100 ml) 용액이 일부 가해지고 상기 반응 혼합물은 12h 동안 교반되었다. 증류로 에탄올을 제거한 후, 물 및 에틸 아세테이트가 가해졌다. 수성상은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었고, 결합된 유기상은 황산나트륨으로 건조되었고 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 53%였다. MS (ES) 379 (M+, 100%)
단계 B: 메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-시아노페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트
N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸시클로헥산카르복시아미드(0.19 g, 1.5 mmol), 단계 A로부터의 메틸 (2S)-2-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트(0.35 g, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.79 g, 3 mmol)이 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해되었다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 냉각한 후, ADDP(0.76 g, 3 mmol)가 가해졌다. 그리고 나서 상기 반응은 상온에서 18-24h 동안 교반되었다. THF가 증발되어 미정제 메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-{[4-(4-시아노페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]}프로피오네이트가 얻어졌다.
단계 C: (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-{[4-(4-시아노페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]}프로피온산
단계 B에서의 상기 미정제 생성물이 THF/MeOH/H2O 혼합물(6:0.1:1; 2 ml)에 용해되었다. 1M LiOH 수용액(1.6 ml)을 가하고 상기 혼합물은 상온에서 3일 동안 교반되었다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물은 1M HCl로 중화되고, 소량의 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산). 수율 은 38%였다. MS (ES) 532 (M+, 100%)
실시예 4
(2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-메틸페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산 및 그의 메틸 에스테르
R1 내지 R5 = H, R6 = 4-CH3-C6H5, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = S, Y = NH, n = 2, A　= 하기 화학식의 (시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노:
Figure 112007059191455-PCT00021
단계 A: 메틸 (2S)-2-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트
2-브로모-1-(4-메틸페닐)에탄올 21.2 g(0.1 mol) 및 건조된 소디움 티오시아네이트 8.66 g(0.107 mol)이 에탄올(200 ml)중 50℃에서 3h 동안 교반되었다. 그리고 나서 (S)-티로신 메틸 에스테르 19.51 g(0.1 mol)의 에탄올(100 ml) 용액이 일부 가해지고 상기 반응 혼합물은 12h 동안 교반되었다. 증류로 에탄올을 제거한 후, 물 및 에틸 아세테이트가 가해졌다. 수성상은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었고, 결합된 유기상은 황산나트륨으로 건조되었고 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 17.67 g(48%)였다. MS (ES) 368 (M+, 100%)
단계 B: 2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에틸 4-톨루엔술포네이트
4-톨루엔술포닐 클로라이드(1.9 g, 10 mmol)이 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸시클로헥산카르복시아미드(1.85 g, 10 mmol)의 피리딘(30 ml) 용액에 상온에서 일부씩 가해졌다. 상온에서 5h 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물 200 ml에 붓고 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 결합된 추출물은 1M HCl, 수성 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 및 염수로 세정되었다. 상기 수성상은 무수 황산 마그네슘으로 건조되었고 상기 용매는 증발되어 생성물 2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에틸 4-톨루엔술포네이트를 약 87% 수율로 얻었다.
단계 C: 메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-메틸페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트
단계 A로부터의 메틸 (2S)-2-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트 3.68 g의 디메틸포름아마이드(50 ml) 용액에 상온 아르곤 환경에서 NaH(0.4 g, 광유(mineral oil)에 60% 분산)이 교반되면서 일부씩 가해졌다. 기체의 방출이 멈췄을 때, 단계 B에서의 2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에틸 4-톨루엔술포네이트(3.39 g, 10 mmol)의 디메틸포름아마이드(10 ml) 용액이 한방울씩 가해졌다. 상기 혼합물은 80℃에서 교반되면서 가열되었다. 냉각 후, 상기 혼합물을 물 1 ℓ에 붓고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 결합된 추출물은 염수로 세척되고, 황산 마그네슘으로 건조되고, 상기 용매가 증발되어 미정제 메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-메틸페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트가 얻어졌다.
단계 D: (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-메틸페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산
단계 C에서의 상기 미정제 생성물 1 g이 THF/MeOH/H2O 혼합물(6:0.1:1; 2 ml)에 용해되었다. 1M LiOH 수용액(8 ml)을 가하고 상기 혼합물은 상온에서 3일 동안 교반되었다. 그리고 나서 상기 반응 혼합물은 1M HCl로 중화되고, 소량의 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 35%였다. MS (ES) 521 (M+, 100%)
실시예 5
3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피온산 및 그의 메틸 에스테르
R1 내지 R4 및 R6 = H, R5 = C6H5, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = O, Y = O, n = 2, A　= 하기 화학식의 (시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노:
Figure 112007059191455-PCT00022
단계 A: 메틸 3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-{[4-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피오네이트
N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸시클로헥산카르복시아미드(0.19 g, 1.5 mmol), 메틸 3-(4-하이드록시페닐)-2-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피오네이트(0.35 g, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.79 g, 3 mmol)이 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해되었다. 상기 반응 혼합물은 5℃로 냉각되고 DEAD(0.52 g, 3 mmol)가 가해졌다. 그리고 나서 상기 반응은 상온에서 18-24h 동안 교반되었다. THF가 증발되어 미정제 메틸 3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-{[4-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피오네이트가 얻어졌다.
단계 B: 3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피온산
단계 B에서의 상기 미정제 생성물이 THF/MeOH/H2O 혼합물(6:0.1:1; 2 ml)에 용해되었다. 1M LiOH 수용액(1.6 ml)을 가하고 상기 혼합물은 상온에서 3일 동안 교반되었다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물은 1M HCl로 중화되고, 소량의 물을 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 41%였다. MS (ES) 492 (M+, 100%)
실시예 6
3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일티오)프로피온산 및 그의 메틸 에스테르
R1 내지 R4 및 R6 = H, R5 = C6H5, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = N, Y = S, n = 1, A　= 페닐:
단계 A: 메틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일티오)프로피오네이트
메틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-클로로프로피오네이트 0.3 g(0.001 mol)의 메탄올(2 ml) 용액이 5-페닐-1H-이미다졸-2-티올 0.18 g(0.001 mol) 및 NaOH 0.04 g(0.001 mol)의 메탄올(3 ml) 용액에 한방울씩 가해졌다. 그리고 나서 상기 용액은 5h 동안 환류되며 가열되었다. 용매를 제거한 후 얻어진 상기 미정제 생성물은 합성의 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일티오)프로피온산
단계 A에서의 상기 미정제 생성물이 MeOH/H2O 혼합물(2:1, 4 ml)에 용해되었다. KOH 0.7 g을 상기 용액에 가하고 상기 혼합물은 2h 동안 환류되었다. 이어서, 상기 반응 혼합물은 1M HCl로 중화되고, 소량의 물을 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용매는 증발되었다. 상기 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되었다(SiO2; 에틸 아세테이트). 수율은 42%였다. MS (ES) 430 (M+, 100%)
생물학적 시험
본 발명의 화합물이 PPAR 감마 수용체에 결합하는 능력 및 그의 활성을 변경하는 능력은 다음 방법을 사용하여 측정되었다.
시험관에서의 결합( In vitro binding )
화합물이 PPAR 감마 수용체에 결합하는 능력(시험관에서 시험)이 하기 설명된 절차에 따라, 리간드-수용체 복합체로부터 경합적 방사능리간드(competitive radioligand) 치환 방법을 사용하여, 측정되었다. 최종 농도 10 nM에서 PPAR 작용제 3H-로시글리타존(3H-rosiglitazone)이 방사능리간드로서 사용되었다. 최종 농도 20 μM에서 과량의 표지되지 않은 시험(unlabelled test) 화합물도 상기 반응에 가해졌다. 분석법(assays)에서의 수용체의 출처는, PPAR 감마의 LBD(리간드 결합 도메인)를 포함하는 인간 재조합 단백질(human recombinant protein)이었다. 수용체와 결합되지 않은 방사능리간드의 분리는 덱스트란으로 코팅된 검탄 기술(dextran coated charcoal technique)에 의해 수행되었다. 방사능활성은 LS 6500-베크만 컬터(Beckman Coulter) 섬광계수기(scintillation counter)를 사용하여 측정되었다. 얻어진 섬광계수값은 방사능리간드과 함께 배양된 샘플(0% 치환으로 가정)에 대해 얻어진 값 및 방사능리간드와 과량의 방사능표지되지 않은(non-radiolabelled) 로시글리타존을 모두 포함하는 샘플(100% 치환으로 가정)에 대해 얻어진 값과 비교되었다. 상기 얻어진 값들은 0-130% 범위였다.
참조:
1. ADD1/SREBP1 activates PPAR gamma through the production of endogenous ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998 Apr 14;95(8);4333-7.
2. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J. Biol. Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6.
3. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 Apr. 29;94(9);4318-23.
지방세포( adipocyte )에서의 결합
시험된 분자가 생체내(in vivo)에서 결합하는 능력을 확인하기 위해, 지방세포로 분화된 생쥐(murine) 섬유아세포(fibroblasts) 3T3-L1 세포주(cell line)로 유사한 실험을 수행하였다. 섬유아세포의 분화가 10일 동안 12-웰플레이트(12-well plate)에서 수행되었다. 실험일에, 먼저 상기 세포는 PBS 용액으로 2회 세척되고, 30 pM 농도의 트리튬-표지된 참조화합물(로시글리타존) 및 상이한 농도의 시험된 화합물(100 pM - 20 μM 농도 범위)을 포함하는 DMEM 배지(medium)에서 37℃에서 1시간 배양되었다. 그 후에 상기 세포는 PBS 용액으로 3회 세척되고 1M NaOH 용액에 용해되었다. 상기에 설명된 것처럼 제조된 용해물(lysate)에서, 방사능활성(LS 6500 Beckman Coulter 섬광계수기 사용) 및 단백질 농도(Bradford 방법 사용)가 모두 측정되었다. 표지되지 않은 참조화합물(20 μM 농도에서)의 존재 하에서 비특이성 결합(nonspecific binding)이 산정되었다.
얻어진 섬광계수값은 방사능리간드과 함께 배양된 샘플(0% 치환으로 가정)에 대해 얻어진 값 및 방사능리간드와 과량의 방사능표지되지 않은 로시글리타존을 모두 포함하는 샘플(100% 치환으로 가정)에 대해 얻어진 값과 비교되었다. 상기 얻어진 값들은 0-130% 범위였다.
참조:
1. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adiocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb;284(2);751-9.
2. Differential regulation of the stearoyl-CoA desaturase genes by thiazolidinediones in 3T3-L1 adipocytes. J.Lipid Res. 2000 Aug;.41(8);1310-6.
3. Distinct stages in adipogenesis revealed by retinoid inhibition of differentiation after induction of PPARgamma. Mol Cell Biol. 1996 Apr;16(4);1567-75.
4. Differentiation Kinetics of in vitro 3T3-L1 Preadipocyte Cultures. Tissue Eng. 2002 Dec;8(6);1071-1081.
5. Role of PPARgamma in regulating a cascade expression of cyclin-dependent kinase inhibitors, p18(INK4c) and p21(Waf1/Cip1), during adipogenesis. J. Biol. Chem. 1999 Jun 11;274(24);17088-97.
지방형성( Adipogenesis )
3T3-L1 세포주 세포(ATCC에서 입수)가 10% 우태혈청(Fetal Bovine Serum) 및 항생물질(antibiotics)로 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 보존되었다. 실험 2일 전에, 12-웰마이크로플레이트(30 x 104 세포/웰)로 옮겨지고 이후 컨플루언시(confluency)까지 2일간 보존되었다. 이후에, 상기 배지는 DMEM + FBS + 항생물질로 교체되고 최종 농도 50 μM에서 시험된 화합물이 상기 세포에 가해졌다. 이 상태에서, 상기 시험 화합물이 든 배지를 2일마다 교체하면서, 상기 세포는 14일간 보존되었다. 10-14일 후에 상기 분화된 세포는 촬영 전에 오일 레드 오(Oil Red O)로 염색되었다.
참조:
1. Differential regulation of the stearoyl-CoA desaturase genes by thiazolidinediones in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Aug;41(8);1310-6.
글루코오스 흡수( Glucose uptake )
분화된 3T3-L1 섬유아세포가 10% FBS 및 항생물질로 보충된 DMEM에서 시험 화합물(농도 20 μM)과 함께 48시간 동안 배양되었다. 그 후에, 상기 세포는 PBS로 세척되고 나서, 혈청이 없는 DMEM이 상기 세포에 가해졌다. 상기 세포는 배양기에 3시간 동안(37℃ / 5% CO2) 보존되고 나서, 배지가 KHR 완충제(25 mM HEPES-NaOH; pH 7.4; 125 mM NaCl; 5 mM KCl; 1.2 mM MgSO4; 1.3 mM CaCl2; 1.3 mM KH2PO4)로 교체되고 상기 세포는 37℃에서 30분간 배양되었다. 0.5 mM 2 데옥시-D-[1,2-3H]글루코오스(0.5μCi) 및 100 nM 인슐린을 포함하는 50 ㎕ KRH 완충제가 각 시험 웰에 가해짐으로써 글루코오스 흡수가 시작되었다. 37℃에서 10분간 배양 후, 상기 배지는 흡입되고(aspirated), 상기 세포는 빙냉(ice-cold) KRH 완충제로 3회 세척되었다. 그리고 나서 상기 세포는 1M NaOH에 용해되었다. 상기에 설명된 것처럼 제조된 용해물에서, 방사능활성(LS 6500 Beckman Coulter 섬광계수기 사용) 및 단백질 농도(Bradford 방법 사용)가 모두 측정되었다. 표지되지 않은 참조화합물(20 μM 농도에서)의 존재 하에서 비특이성 결합(nonspecific binding)이 산정되었다.
참조:
1. Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in maintenance of the characteristics of mature 3T3-L1 adipocytes. Diabetes. 2002 Jul;51(7):2045-55.
2. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 198 Feb; 284(2):751-9.
3. Identification of bioactive molecules by adipogenesis profiling of organic compounds. J. Biol. Chem. 2003 Feb 28;278(9):7320-4. Epub 2002 Dec 19.
4. Evidence for the involvement of vicinal sulfhydryl groups in inulin-activated hexose transport by 3T3-L1 adipocytes. J. Biol. Chem. 1985 Mar 10;260(5);2646-52.

Claims (34)

  1. 화학식(I)의 신규 3-페닐프로피온산 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    Figure 112007059191455-PCT00023
    여기서:
    W는 COOH 기 또는 그의 등배전자(bioisosters), 또는 -COO-C1-C4-알킬 기를 나타내고;
    Y는 NH, N-C1-C10-알킬, O, 또는 S를 나타내고;
    Z는 NH, N-C1-C10-알킬, N-아릴, N-헤테로아릴, S, 또는 O를 나타내고;
    X는 O, S, NH, N-C1-C10-알킬, N-아릴, NSO2-C1-C10-알킬, N-SO2-아릴, 또는 N-SO2-헤테로아릴을 나타내고;
    R1 내지 R6은 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내거나, 또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알콕시, C1-C4-티오알콕시, C3-C7-시클로티 오알콕시, 할로겐 원자, 할로겐-치환 C1-C4-알킬, 할로겐-치환 C3-C7-시클로알킬, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C4-알킬, -SO2-N(C1-C4-알킬)2, -CO-C1-C4-알킬, -O-CO-C1-C4-알킬, -CO-O-C1-C4-알킬, -CO-아릴, -CO-NH2, -CO-NH-C1-C4-알킬, -CO-N(C1-C4-알킬)2, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알콕시, C1-C4-티오알콕시, C3-C7-시클로티오알콕시, 할로겐 원자; 할로겐-치환 C1-C4-알킬, 할로겐-치환 C3-C7-시클로알킬; -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C4-알킬, -SO2-N(C1-C4-알킬)2, -CO-C1-C4-알킬, -O-CO-C1-C4-알킬, -CO-O-C1-C4-알킬, -CO-아릴, -CO-NH2, -CO-NH-C1-C4-알킬, 및 -CO-N(C1-C4-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    A는 C1-C4-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로겐-치환 C1-C4-알킬, 할로겐-치환 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴(heterocyclyl), -NH-CO-C1-C4-알킬, -N(C1-C4-알킬)-CO-C1-C4-알킬, -NH-CO-아릴, -N(C1-C4-알킬)-CO-아릴, -N(C1-C4-알킬)-CO-C3-C7-시클로알킬, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C4-알킬, -NH-CS-NH-C1-C4-알킬, -NH-CO-NH-아릴, -NH-CS-NH-아릴, -SO2-C1-C4-알킬, -SO2-아릴, 또는 -SO2-헤테로아릴을 나타내고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-C4-알킬, C1-C4- 알콕시, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및
    n은 0 내지 4인 정수를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, W가 COOH를 나타내는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, W가 -COO-C1-C4-알킬을 나타내는 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH를 나타내는 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O를 나타내는 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N-C1-C4-알킬, 특히 N-CH3를 나타내는 화합물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O를 나타내는 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, Z가 S를 나타내는 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N-C1-C4-알킬, 특히 N-CH3를 나타내는 화합물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N-페닐을 나타내는 화합물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, X가 O를 나타내는 화합물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, X가 S를 나타내는 화합물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, X가 NSO2-C1-C4-알킬, 특히 NSO2-CH3를 나타내는 화합물.
  14. 청구항 1항에 있어서, W가 COOH를 나타내고, Y가 NH를 나타내고, Z가 S를 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, W가 -COO-C1-C4-알킬, 특히 -COO-CH3를 나타내고, Y가 NH를 나타내고, Z가 S를 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, W가 COOH를 나타내고, Y가 O를 나타내고, Z가 O를 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 내지 R6이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, CN, 할로겐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, A는 C1-C4-알킬, 특히 -CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 이속사졸릴(isoxazolyl)을 나타내는, 화합물.
  21. 청구항 19에 있어서, A는 페닐을 나타내는 화합물.
  22. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, A가 -N(C1-C4-알킬)-CO-C3-C7-시클로알킬을 나타내는 화합물.
  23. 청구항 22에 있어서, A가 -N(CH3)-CO-시클로헥실을 나타내는 화합물.
  24. 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 중 하나가, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알콕시, C1-C4-티오알콕시, C3-C7-시클로티오알콕시, 할로겐 원자, 할로겐-치환 -C1-C4-알킬, 할로겐-치환 -C3-C7-시클로알킬, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C4-알킬, -SO2-N(C1-C4-알킬)2, -CO-C1-C4-알킬, -O-CO-C1-C4-알킬, -CO-O-C1-C4-알킬, -CO-아릴, -CO-NH2, -CO-NH-C1-C4-알킬, 및 -CO-N(C1-C4-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고, R5 및 R6 중 다른 하나는 수소 원자를 나타내는, 화합물.
  25. 청구항 24에 있어서, R5 및 R6 중 하나가 CN 및 C1-C4-알킬, 특히 CH3로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내는, 화합물.
  26. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IA)로 나타나는 입체화학적 구조를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
    Figure 112007059191455-PCT00024
  27. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IB)로 나타나는 입체화학적 구조를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
    Figure 112007059191455-PCT00025
  28. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은,
    메틸 (2S)-3-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸렌옥시]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트;
    (2S)-3-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸렌옥시]페닐}-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산;
    메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트;
    (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-아미노]프로피온산;
    메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-시아노페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트;
    (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-시아노페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산;
    메틸 (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-메틸페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피오네이트;
    (2S)-3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(4-메틸페닐-1,3-티아졸-2-일)아미노]프로피온산;
    메틸 3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피오네이트;
    3-(4-{2-[(시클로헥실카르보닐)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-2-[4-(5-페닐- 1,3-옥사졸-2-일)옥시]프로피온산;
    메틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일티오)프로피오네이트; 및
    3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일티오)프로피온산
    중에서 선택되는 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  29. 청구항 1 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을, 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carriers) 및/또는 부형제(excipients)와 함께 포함하는 약학 조성물.
  30. 약제로서의 용도를 위한, 청구항 1 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  31. 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(PPARγ)에 의해 매개된(mediated) 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항, 대사 증후군, 당뇨병으로부터 기인되거나 그와 관련된 합병증, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 인지 장애, 및 지질 대사 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
  33. 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유류 대상에서, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(PPARγ)에 의해 매개된(mediated) 질환 및 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유류에게 청구항 1 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항, 대사 증후군, 당뇨병으로부터 기인되거나 그와 관련된 합병증, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 인지 장애, 및 지질 대사 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
KR1020077018743A 2005-01-19 2006-01-17 신규한 3-페닐프로피온산 유도체 및 ｐｐａｒ-감마 수용체리간드로서의 그의 용도 KR100889447B1 (ko)

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