KR20060125763A

KR20060125763A - 통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 선택적인 사이토킨 억제약물을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20060125763A
Application number: KR1020067009895A
Authority: KR
Inventors: 제롬 비. 젤디스; 허버트 팔렉; 도날드 씨. 만닝
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2003-10-23
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2006-12-06
Also published as: EP1680111A4; AP2006003621A0; AU2004286819A1; MXPA06004427A; BRPI0415007A; CN1897945A; WO2005043971A2; IL175100A0; EP1679967A2; KR20060123748A; CA2543160A1; WO2005043971A3; BRPI0415649A; MXPA06004381A; EP1680111A2; ZA200603461B; JP2007525484A; ZA200603401B; NZ547129A; CN1897816A

Abstract

본원에는 다양한 유형의 통증을 치료, 예방, 변형 및 관리하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명의 특정 방법은 선택적인 사이토킨 억제 약물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 단독으로, 또는 제2 활성제 및(또는) 외과수술, 심리 요법 또는 물리 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트도 개시되어 있다.

통증, 선택적인 사이토킨 억제 약물, 신경통

Description

통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 선택적인 사이토킨 억제 약물을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 {METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING SELECTIVE CYTOKINE INHIBITORY DRUGS FOR TREATMENT, MODIFICATION AND MANAGEMENT OF PAIN}

본 발명은 선택적인 사이토킨 억제 약물을 단독으로 또는 공지된 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 및 관리 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 선택적인 사이토킨 억제 약물을 신경 차단 및(또는) 통증 증후군에 대한 다른 표준 요법과 함께 사용하는 것을 포함한다.

통증은 다수의 상이한 장애의 주된 증상이며, 실제적 또는 잠재적 조직 손상과 관련되거나 그러한 손상 측면에서 기재된 불쾌한 감각 및 감정의 경험으로 정의된다 (문헌 [Merskey H, Bogduk N, eds., Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy, IASP Press:Seattle, 209-214, 1994]). 통증의 인지는 매우 주관적이기 때문에, 효과적인 진단 및 치료에 있어서 가장 어려운 병리학 중 하나이다. 통증 은 기능적 능력의 심각한 손상을 초래하며, 이는 환자의 노동, 사회 및 가족 생활을 악화시킨다. 성인 집단의 약 5％는 중대한 무력감을 유발할 정도로 충분히 심각한 통증으로 고통받는 것으로 평가된다 (문헌 [Chojnowska E, Stannard C. Epidemiology of Chronic Pain, Chapter 2, pp 15-26:T.S. Jensen, P.R. Wilson, A.S.C. Rice eds., Clinical Pain Management Chronic Pain, Arnold, London, 2003]).

대부분의 통증 증상에서, 말초로부터의 신경 주입자극 (input)이 증가한다. 감각 신경 흥분자극 (impulse)은 1차 구심성 뉴런의 엑손을 거쳐 척수의 후각 (dorsal horn)으로 이동하며, 여기서 상기 자극은 시냅스에서 흥분성 아미노산 및 신경펩티드를 방출시킴으로써 신경 흥분자극을 후각 뉴런으로 전달한다. 후각 투사 (projection) 뉴런은 말초 자극에 대한 정보를 처리하여 이 정보를 상행 (ascending) 척수 경로를 거쳐 뇌로 전달한다 (문헌 [Mannion, R.J. and Woolf, C.J., Clin. J. of Pain 16:S144-S156 (2000)]).

후각 투사 뉴런의 작용개시 (firing)는 이 뉴런이 수용하는 흥분성 주입자극에 의해서 뿐만 아니라 척수 및 더 상위의 신경 중추로부터의 억제 주입자극에 의해서도 결정된다. 여러 뇌 영역이 하행 (descending) 억제 경로에 기여한다. 이들 경로에서 유래한 신경 섬유는 후각내 다른 뉴런 또는 1차 구심성 뉴런을 갖는 시냅스에서 억제성 물질, 예를 들면 내생 아편유사제, γ-아미노부티르산 ("GABA"), 및 세로토닌을 방출하며, 통각성 전달을 억제한다. 말초 신경 손상은 다양한 메카니즘을 통해 후각 뉴런상의 억제 조절량을 하향조절함으로써 후각 흥분 도를 변화시킬 수 있다.

C-통각수용기 (nociceptor) 활성화 또는 손상된 신경으로 인한 후각 뉴런의 반복성 자극 또는 장시간 자극은 이러한 자극보다 더 오랜 시간 동안 지속될 수 있는 후각 뉴런 흥분도 및 반응도를 장시간 동안 증가시킬 수 있다. 후각 뉴런이 감작화되면 흥분도가 증가하여 상기 뉴런이 과장되거나 확장된 방식으로 정상 주입자극에 대해 반응한다. 1차 구심성 C-섬유의 이러한 지속적 활성화는 후각에서 반전되기 어려울 수 있는 형태적 변화 및 생화학적 변화를 초래하는 것으로 알려져 있다. 후각에서, (i) 척수 뉴런이 통상적으로 작용하는 영역 외부에서 상기 뉴런이 유해 자극에 반응하도록 후각 수용 (receptive) 영역 크기가 확대되고, (ii) 주어진 유해 자극에 대한 반응의 크기 및 지속시간이 증가되고 (통각과민), (iii) 예를 들면, 기계수용성 (mechanoreceptive) 1차 구심성 Aβ-섬유로부터의 통상적으로 무해한 자극에 대해 통증성 반응이 나타나며 (이질통), (iv) 비손상 조직에 대한 통증이 확산 (언급된 통증)되는 것을 비롯하여 중추 감작화에 의해 일어나는 여러 변화들이 주목되었다 (문헌 [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)] 및 [Mannion, R.J. and Woolf, C.J., Clin. J. of Pain 16:S144-S156 (2000)]).

중추 감작화는 손상 후 일어나는 연속성 통증 및 통각과민을 부분적으로 설명할 수 있으며, 치유 기간 동안 손상부의 보호를 촉진함으로써 적응 목적을 충족시킬 수 있다. 그러나, 중추 감작화는 손상이 치유된 후에도 오래 지속될 수 있어서 만성 통증이 유지된다. 또한, 감작화는 만성 통증에서 중요한 역할을 하여 만 성 통증이 때때로 공간적 및 시간적으로 유발성 자극을 초과하는 이유에 대한 설명을 보조하며, 확립된 통증이 급성 통증보다 억제하기 더 어려운 이유에 대한 설명을 보조할 수 있다 (문헌 [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)]).

2.1 통증 유형

2.1.1 통각성 통증

통각성 통증은 조직 손상, 질병 또는 염증 후에 염증성 화학물질 매개자와 같은 유해 자극이 방출될 때 유도되며, 손상 부위에서 통상의 기능성 감각 수용체 (통각수용기)에 의해 검출된다 (문헌 [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)]). 통각성 통증의 임상적 예로는 화학물질 또는 열에 의한 화상, 피부의 상처 및 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염 및 근육근막 통증과 관련된 통증이 있으나 이에 한정되지 않는다.

통각수용기(감각 수용체)는 조직의 주변 전체에 분포되어 있다. 통각수용기는 장시간 동안 조직을 손상시키는 유해 자극 (예를 들면, 열 자극, 기계적 자극 또는 화학적 자극)에 대해 감응한다. 이러한 자극에 의한 말초 통각수용기의 활성화는 1차 구심성 뉴런의 두가지 상이한 유형으로, 즉 수초를 갖지 않는(unmyelinated) c-섬유를 느리게 전도하고 얇은 수초를 갖는 (thinly myelinated) Aδ 섬유를 더 빠르게 전도함으로써 방전을 일으킨다. c-섬유는 화상 통증과 관련이 있으며, Aδ 섬유는 자통 (stabbing pain)과 관련이 있다 (문헌 [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)]; [Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999)]; 및 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms:Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)]). 대부분의 통각성 통증은 1차 구심성 신경 섬유의 Aδ 및 c-유형 둘 다로부터의 신호전달을 포함한다.

말초 통각수용기는 염증성 매개자, 예를 들면 프로스타글란딘, 물질 P, 브라디키닌, 히스타민 및 세로토닌 뿐만 아니라 강하거나, 반복되거나 또는 장시간에 걸친 유해 자극에 의해 감작화된다. 또한, 사이토킨 및 성장 인자 (예를 들면, 신경 성장 인자)는 신경 표현형 및 기능에 영향을 줄 수 있다 (문헌 [Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999)]). 감작화되었을 때, 통각수용기는 활성화 역치가 낮아지고 작용개시 비율이 증가하는 것으로 나타나며, 이는 통각수용기가 신경 자극을 더 쉽고 더 빈번하게 발생시킴을 의미한다. 통각수용기의 말초 감작화는 척수 후각 중추 감작화 및 임상적 통증 상태, 예를 들면 통각과민 및 이질통에서 중요한 역할을 한다.

또한, 염증은 말초 통각수용기에 대해 다른 중요한 영향을 주는 것으로 보인다. 몇몇 C-통각수용기는 통상적으로 임의의 수준의 기계적 자극 또는 열 자극에 대해 반응하지 않으며, 염증이 존재하는 경우에만 또는 조직 손상에 반응하는 경우에만 활성화된다. 이러한 통각수용기는 "무증상 (silent)" 통각수용기라 불리며, 내장 및 피부 조직에서 확인된다 (문헌 [Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999)]; [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)]).

유해 자극이 상이한 조직을 거쳐서 처리되는 방식의 차이는 통각성 통증의 다양한 특성들에 대한 원인이 된다. 예를 들면, 피부 통증은 흔히 적절히 국소화된 예리하거나, 따끔거리거나 또는 작열하는 감각으로 기재되며, 심부 체성통은 광범위하거나, 둔하거나 또는 쑤시는 감각으로 기재될 수 있다. 일반적으로, 중추신경계 및 전반적인 경험이 통증 인지에 영향을 주기 때문에, 통증 인지와 자극 강도 사이에는 다양한 관계가 존재한다.

2.1.2 신경통

신경통은 신경계의 손상 또는 장애를 반영하며, IASP에 의해 "신경계에서 1차 병소 또는 기능장애에 의해 개시되거나 유발되는 통증"으로 정의된다 (문헌 [Merskey H, Bogduk N, eds., Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy, IASP Press:Seattle, 209-214, 1994]). 몇몇 신경통은 말초 신경계의 손상 또는 기능장애에 의해 유발된다. 손상의 결과로서, 주요 변환기 분자, 전달물질 및 이온 채널의 발현이 변화되어 말초 뉴런의 흥분도가 변경된다 (문헌 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms. Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)]). 신경통의 임상적 예로는 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통 및 졸중후 통증과 관련된 통증이 있으나 이에 한정되지 않는다.

신경통은 통상적으로 여러 독특한 특성들, 예를 들면 연속적이거나 일시적이며 다수의 방식으로 기재될 수 있는 통증, 예를 들면 작열하거나, 얼얼하거나, 따끔거리거나, 욱신거리거나, 전기 충격과 유사하거나, 쿡쿡 찌르거나, 압박되거나, 깊이 쑤시거나 또는 경련성인 통증과 관련이 있다. 역설적으로, 부분적이거나 완전한 감각 결핍은 열 자극 및 기계적 자극에 대한 인지 감소를 경험하는 신경통을 앓는 환자에서 흔히 나타난다. 비정상적이거나 생소한 불쾌한 감각 (감각이상)이 나타날 수도 있으며, 환자의 고통의 원인이 된다. 그 밖의 특징은 다른 무해한 자극이 통증 (이질통)을 발생시키거나 또는 역치 초과 자극에 반응하여 불균형성 통증 인지를 나타내는 능력이다 (통각과민) (문헌 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms:Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)] 및 [Attal, N. Clin. J. of Pain 16:S118-S130 (2000)]).

복합성 국부 통증 증후군 (CRPS)은 일반적으로 신경 손상의 부재 (CRPS 제I형) 또는 존재 (CRPS 제II형)하에 사지에 불리한 영향을 주는 신경통의 유형이다. CRPS 제I형은 반사 교감신경 이상증 (RSD)로 알려진 증상을 포함하고, CRPS 제II형은 작열통으로 알려진 증상을 포함하며, 상기 두 유형은 교감신경 지속성 통증 증후군과 일치하는 아집단을 갖는다. 1993년에, IASP의 특별 합의 회의는 상기 질병의 진단 및 용어를 검토하였으며, 두가지 아형을 갖는 용어 CRPS를 승인하였다. 이후의 연구 및 회의는 현재의 가이드라인이 매우 높은 특이성 (0.95)과 함께 높은 민감도 (0.70)를 제공하도록 상기 정의를 변경하였다 (문헌 [Bruehl, et al. Pain 81:147-154 (1999)]). 그러나, 상기 질병을 유발하는 원인 또는 상기 질병을 치료하는 최고의 방법에 대한 일반적 합의는 여전히 이루어지지 않고 있다 (문헌 [Paice, E., British Medical Journal 310:1645-1648 (1995)]).

CRPS는 1종 이상의 사지를 비롯하여 여러 신경, 골 및 연부 조직에 불리한 영향을 주는 다중-증상 및 다중-계 증후군으로, 강한 통증을 특징으로 한다. CRPS는 130년 전에 최초로 기재되었지만, CRPS에 대한 이해는 불충분한 채로 남아있다. 예를 들면, 말초 및 중추 체성감각, 자율신경계 및 운동 프로세싱, 및 교감신경계와 구심성계의 병리학적 상호작용에서의 변화가 기초 메카니즘으로 제안되어 왔다. 워스너 (Wasner) 등은 CRPS의 회복 초기 단계에서 피부 교감신경계의 혈관수축 활성 기능이 완전히 손상되었음을 입증하였다 (문헌 [Wasner G., Heckmann K., Maier C., Arch Neurol 56(5):613-20 (1999)]). 쿠버스 (Kurvers) 등은 CRPS의 단계 I에서 미세순환성 이상에 대한 척수 성분을 제안하였으며, 이는 신경성 염증 메카니즘을 통해 그 자체를 입증하는 것으로 나타났다 (문헌 [Kurvers H. A., Jacobs M. J., Beuk R.J., Pain 60(3):333-40 (1995)]). 혈관 이상증의 원인은 알려져 있지 않으며, 교감신경 신경계 (SNS)가 이러한 변화의 발생에 관련되는지의 여부에 대한 의문에 대하여 여전히 토의되고 있는 실정이다.

미국에서의 CRPS 실제 발생율은 알려져 있지 않으며, 이 질병의 역학(epidemiology)에 대해 이용가능한 정보는 제한적이다. 양쪽 성별 모두가 이 질병에 걸리지만, 상기 증후군의 발생율은 여성에서 더 높다. 상기 증후군은 소아 집단을 비롯한 임의의 연령군에서 발생할 수 있다 (문헌 [Schwartzman R.J., Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4):531-6 (1993)]). CRPS를 초래한 다양한 원인으로는 두부 손상, 졸중, 폴리오 (polio), 종양, 외상, 근위축성측색경화증 (ALS), 심근 경색, 류마티스성 다발성 근육통, 외과수술 과정, 상완신경총병증, 석고붕대/부목 고정, 경미한 사지 손상 및 악성 종양을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

CRPS의 증상으로는 통증, 자율 기능장애, 부종, 운동 장애, 이상증 및 위축증이 있지만 이에 한정되지 않는다 (문헌 [Schwartzman R.J., N Engl J Med 343 (9):654-6 (2000)]). 통증은 매우 심하고 꾸준하며, 때로는 작열하는 특징을 갖는 것으로 기재된다. 모든 CRPS 환자의 90％는 가벼운 접촉에 의한 통증으로 언급되는 자발성의 작열하는 통증 및 이질통을 호소한다. 이러한 증후군에 대해 임상의가 갖는 어려움의 대부분은 물리적 발견을 기초로 하여 예상되는 것보다 통증이 훨씬 더 악화될 수 있다는 사실이다 (상기 문헌). 또한, 통증에는 종창 (swelling) 및 관절 압통, 발한 증가, 온도 및 가벼운 접촉에 대한 민감성 뿐만 아니라 피부 색 변화가 수반된다. 실제로, 통증만이 보고된 경우에 CRPS로 진단할 수는 없다. 환자들은 감각 이상의 징후 및 증상 뿐만 아니라, 발한 과다, 부종 또는 피부 영양 변화가 수반되는 혈관 기능장애를 틀림없이 나타낸다.

상기 언급한 바와 같이, IASP는 CRPS를 두가지 유형, 즉 CRPS 제I형 (RSD라고도 함) 및 CRPS 제II형 (작열통이라고도 함)으로 분류하였다. 이러한 두가지 유형은 주로, 자극유발 사건이 정의가능한 신경 손상을 포함하는지를 기준으로 구별된다. CRPS 제I형은 신경 손상을 제외한 초기 유해 사건 후에 발생한다. CRPS 제II형은 신경 손상 후에 발생한다. CRPS는 그의 발병 및 증상에 따라 3가지 다른 단계들로 추가로 분류된다. 그러나, 이 질병의 과정은 다양한 환자들 중에서 예측할 수 없는 것으로 보이며, 단계분류 (staging)가 항상 분명하거나 치료에 도움이 되는 것은 아니다 (문헌 [Schwartzman R.J., N Engl J Med 343(9):654 (2000)]).

단계 I 또는 "초기 RSD"에서, 통증은 손상으로부터 예상되는 것보다 더 심하며, 작열하거나 쑤시는 특성을 갖는다. 통증은 사지, 물리적 접촉 또는 감정의 동요에 따라 증가될 수 있다. 영향받은 부위는 통상적으로 부종성으로 되고, 고체온성 또는 저체온성일 수 있으며, 손발톱 및 모발 성장 증가를 나타낼 수 있다. 방사선사진에 의해 초기 골 변화를 볼 수 있다 (상기 문헌).

단계 II 또는 "확립된 RSD"에서, 부종성 조직은 경화된다. 피부는 통상적으로 냉각되며 망상 피반 (livedo reticularis) 또는 청색증에서 과발한 상태로 된다. 모발은 탈모될 수 있고, 손발톱은 융기가 있고, 균열이 생기며, 취약해진다. 손이 현저하게 건조해지고, 피부 및 피하 조직의 위축이 눈에 보이게 된다. 통증은 주요한 특징으로 남아있다. 통증은 일반적으로 일정하며, 영향받은 부위에 대한 임의의 자극에 의해 증가된다. 이 단계에서 강직이 발생한다. 방사선사진에 의해 광범위 골다공증을 볼 수 있다 (상기 문헌).

단계 III 또는 "후기 RSD"에서, 통증은 인접 부위로 확산된다. 통증의 강도가 줄어들 수 있지만, 통증은 현저한 특징으로 남아있다. 격렬한 통증이 자발적으로 일어날 수 있다. 비가역적 조직 손상이 일어나며, 피부는 통상적으로 얇고 번들거린다. 부종은 나타나지 않지만, 구축 (contracture)이 일어날 수 있다. X-선 필름은 통상적으로 뚜렷한 골 탈회를 나타낸다 (상기 문헌).

CRPS의 모든 단계에서, 환자들은 심한 만성 통증을 경험하며, 대부분의 환자들은 잠을 이루지 못한다. CRPS는 상당한 이환율 (morbidity)을 가지며, 따라서 이 질병에 대한 인식 증가가 중요하다. 어떤 개인에선 효과적인 초기 치료가 CRPS 의 영향을 감소시킬 수 있다 (문헌 [William D. Dzwierzynski et al., Hand Clinics Vol 10(1):29-44 (1994)]).

2.1.3 다른 유형의 통증

내장통은 통상적으로 체통증의 변형 증상으로 고려되었지만, 신경학적 메카니즘에서 차이가 있을 수 있다. 또한, 내장통은 염증 존재하에서만 활성화되는, 무증상 통각수용기인 내장 구심성 섬유를 포함하는 것으로 생각된다 (문헌 [Cervero, F. and Laird J.M.A., Lancet 353:2145-48 (1999)]).

어떤 임상적 특성들은 내장통에 특유하다: (i) 내장통은 모든 내장에서 일어나지 않으며 내장 손상과 항상 관련된 것은 아니고, (ii) 내장통은 흔히 광범위하며, 특히 별도의 내장 감각 경로 및 낮은 비율의 내장 구심성 신경 섬유의 부재하에 중추신경계 (CNS)에서 내장 통각성 경로의 조직화로 인해 불충분하게 국소화되고, (iii) 내장통은 때로는 다른 비-내장 구조로 인해 발생하며, (iv) 내장통은 운동 및 자율신경반사, 예를 들면 구역질과 관련이 있다 (문헌 [Johnson, B.W., Pain Mechanisms:Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)] 및 [Cervero, F. and Laird J.M.A., Lancet 353:2145-48 (1999)]).

두통은 원발성 및 속발성 두통 장애로 분류될 수 있다. 가장 흔한 2가지 원발성 장애, 즉 편두통 및 긴장형 두통의 병태생리는 복잡하며 완벽하게 이해되어 있지 않다. 최근의 연구에서는, 말초 통각수용기의 활성화 및 감작화로 인해 CNS로의 통각성 주입자극이 증가할 수 있으며, 잇따른 통각성 충격자극은 CNS 중의 2 차 및 3차 뉴런을 활성화 및 감작화시키는 것으로 나타났다. 따라서, 중추 감작화는 편두통 및 긴장형 두통의 개시 및 지속에서 기능한다고 여겨진다 (문헌 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms:Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj. (3^rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)]).

예를 들면 외상으로 인한 외과수술 동안에 조직에 유발되는 수술후 통증은 잇따른 통각성 주입자극을 제공한다. 외과수술 후, 손상 부위에는 사이토킨, 신경펩티드 및 다른 염증성 매개자가 관여하는 염증 반응이 있다. 이들 화학물질들은 외부 자극에 대한 감작화 및 반응성 증가를 담당하여, 예를 들면 역치 및 역치 초과 자극에 대한 증가된 반응을 저하시킨다. 이와 더불어, 이러한 과정은 말초 및 중추 감작화를 초래한다 (문헌 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms:Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj. (3^rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)]).

복합성 통증 (mixed pain)은 통각성 및 신경병증 요소를 갖는 만성 통증이다. 예를 들면, 특정 통증은 어떤 한 통증 경로를 통해 개시되어 상이한 통증 경로를 통해 지속될 수 있다. 복합성 통증 상태의 예로는 암 통증 및 요통 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.

2.2 통증 치료

CRPS와 관련된 통증의 현행 치료법으로는 통증 관리 및 광범위한 물리 요법 등이 있는데, 이들은 부종 및 관절 구축 방지를 보조할 수 있고 통증의 최소화를 보조할 수도 있다. 흔히, 약제의 사용 및 신경 차단이 중증의 통증에 이용되기도 한다. 국소 마취제, 브레틸륨, 스테로이드, 칼시토닌, 레세르핀 및 구아네티딘 등을 비롯한 각종 제제와 함께 비르 차단 (Bier block)을 사용하는 국부 신경 차단이 수행되고 있다 (문헌 [Perez R.S., et al., J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21 (6):511-26]). 특이적이고 선택적인 교감신경절 신경 차단은 진단 및 치료 목적 둘다에 수행된다. 선택적인 신경 차단의 근본 원리는 교감신경계를 차단하여 감각 신경의 활성화를 감소시키는 것이다. 고도로 제어된 신경 차단 치료법에 실패한 환자들은 교감-독립성 CRPS를 앓고 있을 수 있다. 신경 차단에 일단 무반응인 통증은 통상적으로 평생에 걸쳐 지속되며, 쇠약해질 만큼 심할 수 있다 (상기 문헌).

일반적으로, 만성 통증의 치료 동안에 현재 이용되고 있는 약제로는 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제 및 전신성 코르티코스테로이드가 있다. 그러나, 환자들은 완벽한 통증 경감을 거의 완성하지 못한다. 또한, 통증 및 자율 기능장애의 메카니즘에 대한 이해가 부족하기 때문에, 상기 치료법은 완전히 경험에만 의존한다. 5 내지 10％의 CRPS 환자에서는 만성형 통증이 진행되며, 흔히 심각한 무력감과 통증 치료용 약제의 과도한 사용을 수반한다. 따라서, 통증을 치료하고 관리하는데 있어서 안전하고 효과적인 방법이 여전히 요구되고 있다.

2.3 선택적인 사이토킨 억제 약물

SelCIDs (상표명; 셀진 코포레이션 (Celgene Corporation)) 또는 선택적인 사이토킨 억제 약물로 지칭되는 화합물이 합성되어 이를 시험하였다. 이들 화합물은 TNF-α의 생성을 강력하게 억제하고, LPS로 유도된 IL-1β 및 IL-12에 대해 적당한 억제 효과를 나타낸다 (문헌 [L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)]).

선택적인 사이토킨 억제 약물을 추가로 특성화한 결과, 이들은 강력한 PDE4 억제제인 것으로 나타났다. PDE4는 인간 골수 및 림프구계 세포에서 발견되는 주요 포스포디에스테라제 이소자임들 중 하나이다. 상기 효소는 편재된 2차 메신저 cAMP를 분해하여 이를 세포내에서 낮은 수준으로 유지시킴으로써 세포 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다 (상기 문헌). PDE4의 활성을 억제하면, cAMP 수준이 증가되어 단핵세포 뿐만 아니라 림프구에서의 TNF-α 생성이 억제되는 등 LPS로 유도된 사이토킨이 조절된다.

3. 발명의 요약

본 발명은 통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리 (예를 들면, 통증 진정 시간의 연장) 방법을 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역저해제, 고압 산 소, JNK 억제제 및 코르티코스테로이드 등과 같은, 통증의 치료 또는 예방에 현재 이용되고 있는 다른 치료제와 1종 이상의 선택적인 사이토킨 억제 약물의 조합 치료를 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 외과수술, 개입 절차 (예를 들면, 신경 차단), 물리 요법 및 심리 요법 등을 비롯한, 통증의 치료, 예방 또는 관리에 이용되는 통상적인 요법과 병행하여 1종 이상의 선택적인 사이토킨 억제 약물을 사용하는 것을 포함한다.

본 발명은 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트를 추가로 포함한다.

4. 발명의 상세한 설명

본 발명은 부분적으로는 본원에 개시된 화합물이 단독으로 작용하거나 또는 다른 약물과 함께 작용함으로써 여러가지 유형 및 여러가지 중증도의 통증을 효과적으로 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리할 수 있다는 믿음을 바탕으로 한다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 진통제로서 작용할 수 있으나 반드시 그런 것은 아니다. 특히, 특정 화합물은 사이토킨 (예를 들면, TNF-α, IL-1β, IL-12 및 IL-4)의 생성에 크게 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이들은 손상을 입은 인간 동물에게 투여될 때 상기 인간의 통증 역치의 최저치 또는 정상치를 복구시킴으로써 "항-통각과민제 (antihyperalgesics)" 및(또는) "신경조절제"로서 기능 할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 통상적으로는 자극에 의해 유도된 반응을 감소시켜서 작용하는 진통제와는 다르게 작용할 수 있으며, 상기 반응에 대한 환자의 저항력을 변경시키는 것이 아니라 통증과 관련된 고통을 가라앉히거나 통각수용기의 반응성을 직접 감소시켜서 작용한다. 이러한 이유로, 본원에 개시된 화합물은 통각성 통증 뿐만이 아니라 실질적으로 상이한 병인의 다른 유형의 통증 (예를 들면, 신경통)까지 치료, 예방, 변형 및 관리하는데 이용될 수 있다고 여겨진다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 이들의 작용 메카니즘일 것이라고 여겨지는 독특한 메카니즘 때문에, 전신 투여되는 경우라고 할 지라도 일부 진통제 (예를 들면, 아편유사제)에 통상적인 부작용 (예를 들면, 마약 효과)를 일으키지 않으면서 통증을 경감시키거나 감소시킬 수 있다고 여겨진다.

본 발명의 제1 실시양태는 통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리 방법을 포함한다. 추가로, 본 발명은 통각성 통증, 신경통, 통각성 통증과 신경통의 복합성 통증, 내장통, 편두통, 두통 및 수술후 통증 등을 비롯한 특정 유형의 통증을 치료, 예방, 변형 또는 관리하는 것에 관한 것이다.

달리 지시되지 않는다면, 용어 "통각성 통증"은 화학물질 또는 열에 의한 화상, 피부의 상처, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염 및 근육근막 통증과 관련된 통증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

달리 지시되지 않는다면, 용어 "신경통"은 CRPS 제I형, CRPS 제II형, 반사 교감신경 이상증 (RSD), 반사 신경혈관 이상증, 반사 이상증, 교감신경 지속성 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱 (Sudeck) 위축증, 통증성 신경 이상증(algoneurodystrophy), 견수 증후군, 외상후 이상증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 근섬유통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 졸중후 통증, 신경근병증, 당뇨병성 신경병증, 졸중후 통증, 매독 신경병증, 및 빈크리스틴, 벨카데 및 탈리도미드 등의 약물로 유도된 통증과 같은 다른 통증성 신경병증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "복합성 국부 통증 증후군", "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"은 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 통증 장애를 의미한다: 이질통 (일반적으로는 고통스럽지 않은 자극에 고통스러운 반응을 나타냄) 및 통각과민 (일반적으로는 단지 경미한 정도로만 고통스러운 자극에 대해 과도한 반응을 나타냄) 등을 비롯하여 자발적이거나 외부에 의해 유발된 통증; 자극유발 사건에 적합하지 않은 통증 (예를 들면, 발목 염좌 후 수년간의 중증 통증); 단일 말초 신경 분포에 한정되지 않는 국부 통증 및 피부 영양 변화 (모발 및 손발톱의 성장 이상 및 피부 궤양형성)와 관련된 자율 조절곤란 (예를 들면, 부종, 혈류 변경 및 다한증).

본 발명의 또다른 실시양태는 통증의 역치, 심화 및(또는) 지속시간을 변형하거나 조절할 필요가 있는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 역치, 심화 및(또는) 지속시간을 변형하거나 조절하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 임의로는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

또한, 본 발명은 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 임의로는 담체를 포함하는 단일 단위 투여 형태를 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 추가로, 본 발명은 단일 단위 투여 형태를 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 추가의 활성제 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.

이론에 제한되는 것은 아니지만, 통증의 증상 치료에 사용될 수 있는 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 다른 약제는 통증의 치료, 변형 또는 관리에 있어서 상호보완적이거나 상승적인 방식으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 통증의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리 방법을 포함한다.

제2 활성제의 예로는 통증 치료 또는 예방에 사용되는 통상적인 치료제, 예를 들면 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 면역저해제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 다른 마취제, NMDA 길항제, 및 예를 들면 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 기재된 다른 치료제 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 또한 1종 이상의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트를 포함한다. 예를 들면, 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물, 및 항우울제, 칼슘 채널 차단제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 소염제, cox-2 억제제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 면역조절제, 면역저해제, 항경련제 또는 통증의 증상을 경감 또는 감소시킬 수 있는 다른 약물을 함유할 수 있다.

또한, 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물은 통증 치료에 사용되는 치료제의 투여와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있어서, 환자에게 상기 제제를 다량 투여할 수 있게 하고(하거나) 환자 순응도를 증가시킬 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 제2 활성제의 투여와 관련된 부작용로부터 회복되거나 이를 감소시키거나 예방할 필요가 있는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 앓고 있는 환자에서 제2 활성제의 투여와 관련된 부작용을 회복시키거나 감소시키거나 예방하는 방법을 포함한다. 부작용의 예로는 구역질, 상복부 불쾌감, 구토, 출혈 시간 연장, 호흡 곤란, 대사성 산증, 고열, 두드러기, 기관지수축, 혈관신경 부종 및 라이에 증후군 (Reye's Syndrome) 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.

본원의 다른 부분에서 논의한 바와 같이, 통증의 증상은 물리 요법, 심리 요법, 및 선택적인 신체 또는 교감신경절 신경 차단 등과 같은 특정 유형의 외과수술을 이용하여 치료할 수 있다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 이러한 통상적인 치료법과 선택적인 사이토킨 억제 약물의 병용은 통상적인 치료법과 관련된 합병증을 감소시키는 독특하고 예측하지 못한 상승효과를 제공할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명은 환자 (예를 들면, 인간)에게 외과수술 (예를 들면, 신경 차단), 물리 요법, 심리 요법 또는 다른 통상적인 비-약물 기재 요법 진행 동안에, 또는 그 전후에 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리 방법을 포함한다.

4.1 선택적인 사이토킨 억제 약물

본 발명의 화합물은 라세미체이며 입체이성질체적으로 순수하고 입체이성질체적으로 풍부한 선택적인 사이토킨 억제 약물, 선택적인 사이토킨 억제 활성을 갖는 입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 및 전구약물을 포함한다. 본 발명에 사용하기 바람직한 화합물은 셀진 코포레이션 (뉴저지주)의 공지된 선택적인 사이토킨 억제 약물 (SeICIDs; 상표명)이다.

본원에 사용된 용어 "선택적인 사이토킨 억제 약물" 및 "SeICIDs (상표명)"는 달리 지시되지 않는다면 소분자 약물, 예를 들면 유기 소분자를 포함하며, 이는 펩티드, 단백질, 핵산, 올리고당 또는 다른 거대분자는 아니다. 바람직한 화합물은 TNF-α 생성을 억제한다. 또한, 화합물은 LPS로 유도된 IL-1β 및 IL-12에 대해 적당한 억제 효과를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 강력한 PDE4 억제제이다.

선택적인 사이토킨 억제 약물의 특정 예로는 미국 특허 제5,605,914호 및 제5,463,063호에 개시된 시클릭 이미드; 미국 특허 제5,728,844호, 제5,728,845호, 제5,968,945호, 제6,180,644호 및 제6,518,281호의 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴; 미국 특허 제5,801,195호, 제5,736,570호, 제6,046,221호 및 제6,284,780호의 아릴 아미드 (예를 들면, N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드의 실시양태); 미국 특허 제5,703,098호에 개시된 이미드/아미드 에테르 및 알콜 (예를 들면, 3-프탈리미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올); 미국 특허 제5,658,940호에 개시된 숙신이미드 및 말레이미드 (예를 들면, 메틸-3-(3',4',5',6'-페트라히드로프탈리미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트); 미국 특허 제6,214,857호 및 WO 99/06041에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 알카노히드록삼산; 미국 특허 제6,011,050호 및 제6,020,358호에 개시된 치환된 페네틸 술폰; 2003년 12월 29일에 출원된 미국 특허 출원 제10/748,085호에 개시된 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물; 미국 특허 제6,429,221호에 개시된 치환된 이미드 (예를 들면, 2-프탈리미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판); 미국 특허 제6,326,388호에 개시된 치환된 1,3,4-옥사디아졸 (예를 들면, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온); 미국 특허 제5,929,117호, 제6,130,226호, 제6,262,101호 및 제6,479,554호에 개시된 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체 (예를 들면, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴); WO 01/34606 및 미국 특허 제6,667,316호에 개시된 2-위치에서 α-(3,4-이치환된 페닐)알킬기로 치환되고 4- 및(또는) 5-위치에서 질소-함유기로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온; 및 WO 01/45702 및 미국 특허 제6,699,899호에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 아실히드록삼산 (예를 들면, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트가 있으나 이에 한정되지 않는다. 다른 선택적인 사이토킨 억제 약물은 2003년 3월 5일에 출원된 미국 가출원 제60/452,460호 (전문의 내용이 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 디페닐에틸렌 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 각 특허 및 특허 출원은 모두 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주한다.

추가의 선택적인 사이토킨 억제 약물은 통상적인 실시양태가 3-(1,3-디옥소벤조-[f]이소인돌-2-일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온아미드 및 3-(1,3-디옥소-4-아자이소인돌-2-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온아미드를 포함하 는 합성 화합물 군에 속한다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 제5,698,579호, 제5,877,200호, 제6,075,041호 및 제6,200,987호 및 WO 95/01348 (각각 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드 군에 속한다. 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.

상기 식에서,

n은 1, 2 또는 3의 값을 갖고;

R⁵는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이고;

R⁷은 (i) 페닐, 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 로 치환된 페닐, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질, (iii) 나프틸, 및 (iv) 벤질옥시이고;

R¹²는 -OH, 탄소 원자수 1 내지 12개의 알콕시, 또는

이며;

여기서 R⁸은 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬이고;

R⁹는 수소, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰이며, 여기서 R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 또는 페닐이다.

상기 군의 특정 화합물로는

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산;

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디에톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산;

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트; 및

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피오네이트가 있으나 이에 한정되지 않는다.

다른 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.

상기 식에서,

Z는

,

또는

이고,

여기서

R¹은 (i) 3,4-피리딘, (ii) 피롤리딘, (iii) 이미디졸, (iv) 나프탈렌, (v) 티오펜, 또는 (vi) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바밀, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된 탄수 원자수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알칸의 2가의 잔기이며, 이 때 상기 잔기의 2가의 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재하고;

R²는 -CO- 또는 -SO₂-이고;

R³은 (i) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, (ii) 피리딜, (iii) 피롤릴, (iv) 이미다졸릴, (iv) 나프틸, (vi) 티에닐, (vii) 퀴놀릴, (viii) 푸릴, 또는 (ix) 인돌릴이고;

R⁴는 알라닐, 아르기닐, 글리실, 페닐글리실, 히스티딜, 류실, 이소류실, 리 실, 메티오닐, 프롤릴, 사르코실, 세릴, 호모세릴, 트레오닐, 티로닐, 티로실, 발릴, 벤즈이미돌-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 페닐술포닐, 메틸페닐술포닐 또는 페닐카르바모일이며;

n은 1, 2 또는 3의 값을 갖는다. 다른 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.

상기 식에서,

R⁵는 (i) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, 또는 (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가의 잔기이며, 이 때 상기 잔기의 2가의 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재하고;

R⁶은 -CO-, -CH₂- 또는 -SO₂-이고;

R⁷은 (i) 수소 (R⁶이 -SO₂-인 경우), (ii) 탄소 원자수 1 내지 12개의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (iii) 피리딜, (iv) 페닐, 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (v) 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질, (vii) 나프틸, (viii) 벤질옥시, 또는 (ix) 이미다졸-4-일 메틸이고;

R¹²는 -OH, 탄소 원자수 1 내지 12개의 알콕시, 또는

이고;

n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖고;

R^8'는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬이며;

R^9'는 수소, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰이며, 여기서 R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 또는 페닐이다.

다른 대표적인 이미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.

상기 식에서,

R⁷은 (i) 탄소 원자수 1 내지 12개의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 피리딜, (iii) 페닐, 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질, (v) 나프틸, (vi) 벤질옥시, 또는 (vii) 이미다졸-4-일메틸이고;

R¹²는 -OH, 탄소 원자수 1 내지 12개의 알콕시, -O-CH₂-피리딜, -O-벤질 또는

이고,

여기서, n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖고;

R^8'는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬이며;

R^9'는 수소, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, -CH₂-피리딜, 벤질, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰이며, 여기서 R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 페닐이 다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물은 WO 99/06041 및 미국 특허 제6,214,857호 (각각 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 알카노히드록삼산을 포함한다. 상기 화합물의 예로는 하기 화학식의 화합물, 및 양자화될 수 있는 질소 원자를 함유하는 상기 화합물의 산 부가염이 있으나 이에 한정되지 않는다.

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나, 또는 R¹ 및 R²는 이들이 각각 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, o-나프틸렌 또는 시클로헥센-1,2-디일이고;

R³은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원 자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소 원자수 3 내지 6개의 시클로알콕시, C₄-C₆-시클로알킬리덴메틸, C₃-C₁₀-알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

R⁴는 수소, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이고;

R^4'는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬이고;

R⁵는 -CH₂-, -CH₂-CO-, -SO₂-, -S- 또는 -NHCO-이며;

n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.

본 발명에 사용되는 추가의 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈리미도프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈리미도)프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈리미도프로피온아미드;

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈리미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(3-니트로프탈리미도)프로피온아미드;

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(4-메틸-프탈리미도)프로피온아미드;

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈리미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드;

N-히드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈리미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오로프탈리미도)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(4-아미노프탈리미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(3-아미노프탈리미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로 피온아미드; 및

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈리미도)프로피온아미드가 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용되는 추가의 선택적인 사이토킨 억제 약물은 페닐기 상에서 옥소이소인딘기로 치환된, 치환된 페네틸술폰을 포함한다. 상기 화합물의 예로는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 미국 특허 제6,020,358호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 화합물들이 있으나 이에 한정되지 않는다.

상기 식에서,

^*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂ 또는 CH₂C=O이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR⁸R⁹이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 임의의 2개가 도시된 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴을 나타내고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 시아노, 또는 탄소 원자수 18개 이하의 시클로알콕시이고;

R⁷은 히드록시, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 벤질, 또는 NR^8'R^9'이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X¹은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;

R^8' 및 R^9'는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 또는 R^8' 및 R^9' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR^10' 또는 -SO₂R^10'이거나, 또는 R^8' 및 R^9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌,또는 -CH₂CH₂X²CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X²는 -O-, -S- 또는 -NH-이다.

편의를 위해 상기 화합물을 페네틸술폰으로 명시하였으며, 이들은 R⁷이 NR^8'R^9'인 술폰아미드를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

상기 화합물의 특정 군은 Y가 C=O 또는 CH₂인 화합물이다.

상기 화합물의 추가의 특정 군은 R¹, R², R³ 및 R⁴이 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR⁸R⁹이며, 여기서 R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COCH₃인 화합물이다.

특정 화합물은 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나가 -NH₂이고 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지가 수소인 화합물이다.

특정 화합물은 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나가 -NHCOCH₃이고 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지가 수소인 화합물이다.

특정 화합물은 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나가 -N(CH₃)₂이고 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지가 수소인 화합물이다.

상기 화합물의 추가의 바람직한 군은 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나가 메틸이고 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지가 수소인 화합물이다.

특정 화합물은 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나가 플루오로이고 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지가 수소인 화합물이다.

특정 화합물은 R⁵ 및 R⁶이 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로펜톡시 또는 시클로헥스옥시인 화합물이다.

특정 화합물은 R⁵가 메톡시이고, R⁶이 모노시클로알콕시, 폴리시클로알콕시 및 벤조시클로알콕시인 화합물이다.

특정 화합물은 R⁵가 메톡시이고, R⁶이 에톡시인 화합물이다.

특정 화합물은 R⁷이 히드록시, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 또는 NR^8'R^9'이며, 여기서 R^8' 및 R^9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.

특정 화합물은 R⁷이 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR^8'R^9'이며, 여기서 R^8' 및 R^9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.

특정 화합물은 R⁷이 메틸인 화합물이다.

특정 화합물은 R⁷이 NR^8'R^9'이며, 여기서 R^8' 및 R^9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.

추가의 선택적인 사이토킨 억제 약물은 2003년 12월 29일에 출원된 미국 특허 출원 제10/748,085호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물을 포함한다. 대표적인 화 합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물이다.

상기 식에서,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂- 또는 SO₂이고;

Z는 -H, -C(O)R³, -(C₀ _-1-알킬)-SO₂-(C₁ _-4-알킬), -C₁ _-8-알킬, -CH₂OH, CH₂(O)(C_1-8-알킬)또는 -CN이고;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 -CHF₂, -C₁ _-8-알킬, -C₃ _-18-시클로알킬 또는 -(C_1-10-알킬)(C_3-18-시클로알킬)이며, R₁ 및 R₂ 중 하나 이상이 CHF₂이고;

여기서, R³은 -NR⁴R⁵, -알킬, -OH, -O-알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐 또는 치환된 벤질이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 -H, -C₁ _-8-알킬, -OH, -OC(O)R⁶이고;

R⁶은 -C₁ _-8-알킬, -아미노(C₁ _-8-알킬), -페닐, -벤질 또는 -아릴이고;

X₁, X₂, X₃ 및 X₄는 각각 독립적으로 -H, -할로겐, -니트로, -NH₂, -CF₃, -C_1-6-알킬, -(C₀ _-4-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), (C₀ _-4-알킬)-NR⁷R⁸, (C₀ _-4-알킬)-N(H)C(O)-(R⁸), (C₀ _-4-알킬)-N(H)C(O)N(R⁷R⁸), (C₀ _-4-알킬)-N(H)C(O)O(R⁷R⁸), (C₀ _-4-알킬)-OR⁸, (C_0-4-알킬)-이미다졸릴, (C₀ _-4-알킬)-피롤릴, (C₀ _-4-알킬)-옥사디아졸릴 또는 (C₀ _-4-알킬)-트리아졸릴이거나, 또는 X₁, X₂, X₃ 및 X₄ 중 2개가 함께 연결되어 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고 (예를 들면, X₁과 X₂, X₂와 X₃, X₃과 X₄, X₁과 X₃, X₂와 X₄ 또는 X₁과 X₄는 방향족일 수 있는 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 이로써 이소인돌릴 고리와 비시클릭계를 형성할 수 있음);

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁ _-9-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, (C₁ _-6-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), (C₁ _-6-알킬)-N(R⁷R⁸), (C₁ _-6-알킬)-OR⁸, 페닐, 벤질 또는 아릴이다

추가의 선택적인 사이토킨 억제 약물은 2003년 3월 19일에 출원된 미국 특허 출원 제10/392,195호; 2003년 3월 20일에 출원된 국제 특허 출원 제PCT/US03/08737호 및 제PCT/US03/08738호; 2003년 1월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/438,450호 및 제60/438,448호 (G. Muller et al.); 2003년 3월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/452,460호 (G. Muller et al.); 및 2003년 11월 17일에 출원 된 미국 특허 출원 제10/715,184호 (모두 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 거울상이성질체 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 거울상이성질체를 포함한다.

본 발명에 사용되는 바람직한 선택적인 사이토킨 억제 약물은 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 시클로프로판 카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (뉴저지주 워렌 소재의 셀진 코포레이션으로부터 시판됨)이다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 하기 화학 구조를 갖는다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 미국 특허 제5,728,844호, 제5,728,845호, 제5,968,945호, 제6,180,644호 및 제6,518,281호, 및 WO 97/08143 및 WO 97/23457호 (각각 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)의 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴이 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

R¹ 및 R² 중 하나는 R³-X-이고 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 R³-X-이고;

R³은 모노시클로알킬, 비시클로알킬, 또는 탄소 원자수 18개 이하의 벤조시클로알킬이고;

X는 탄소-탄소 결합, -CH₂- 또는 -O-이고;

R⁵는 (i) 저급 알킬, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노 또는 저급 알콕시로 치환되거나 비치환된 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸 또는 카르바모일로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가의 잔기 (여기서, 상기 2가의 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재함); (iii) 각각 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 4 내지 10개의 인접한 2가의 시클로알킬 또는 시클로알케닐; (iv) 저급 알킬로 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 에틸렌이고;

R⁶은 -CO-,-CH₂- 또는 -CH₂CO-이고;

Y는 -COZ, -C≡N, -OR⁸, 저급 알킬 또는 아릴이고;

Z는 -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹ 또는 -OR⁹이고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹는 저급 알킬 또는 벤질이며;

n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖는다.

다른 실시양태에서, R¹ 및 R² 중 하나는 R³-X-이고 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 R³-X-이고;

R³은 탄소 원자수 10개 이하의 모노시클로알킬, 탄소 원자수 10개 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소 원자수 10개 이하의 벤조시클릭 알킬이고;

X는 -CH₂- 또는 -O-이고;

R⁵는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가의 잔기 (여기서, 상기 2가의 잔기의 2개의 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재함);

(ii) 각각 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 1 내지 4개의 인접한 2가의 시클로알킬;

(iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로 치환된 이치환된 비닐렌;

(iv) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;

R⁶은 -CO-, -CH₂- 또는 -CH₂CO-이고;

Y는 -COX, -C≡N, -OR⁸, 탄소 원자수 1 내지 5개의 알킬, 또는 아릴이고;

X는 -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹, -OR⁹, 또는 탄소 원자수 1 내지 5개의 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹는 알킬 또는 벤질이며;

n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖는다.

또다른 실시양태에서, R¹ 및 R² 중 하나는 R³-X-이고 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, HF₂CO, F₃CO 또는 R³-X-이고;

R³은 모노시클로알킬, 비시클로알킬, 탄소 원자수 18개 이하의 벤조시클로알킬, 테트라히드로피란, 또는 테트라히드로푸란이고;

X는 탄소-탄소 결합, -CH₂-, -O- 또는 -N=이고;

R⁵는 (i) 저급 알킬, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노 또는 저급 알콕시로 치환되거나 비치환된 니트로, 시아노, 할 로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸 또는 카르바모일로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가의 잔기 (여기서, 상기 2가의 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재함); (iii) 각각 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 4 내지 10개의 인접한 2가의 시클로알킬 또는 시클로알케닐; (iv) 저급 알킬로 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 에틸렌이고;

R⁶은 -CO-, -CH₂- 또는 -CH₂CO-이고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹는 알킬 또는 벤질이며;

n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖는다.

다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

Y는 -C≡N 또는 CO(CH₂)_mCH₃이고,

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

R⁵는 (i) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가의 잔기 (여기서, 상기 2가의 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재함); (iii) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 1 내지 4개의 2가의 시클로알킬; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아 세틸, 카르바모일, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로 치환된 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;

R⁶은 -CO-, -CH₂-, -CH₂CO- 또는 -SO₂-이고;

R⁷은 (i) 탄소 원자수 1 내지 12개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; (ii) 탄소 원자수 1 내지 12개의 시클릭 또는 비시클릭 알킬; (iii) 피리딜; (iv) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알콕시, CH₂R (여기서, R은 탄소 원자수 1 내지 10개의 시클릭 또는 비시클릭 알킬임), 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (v) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브 에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤질; (vi) 나프틸; 또는 (vii) 벤질옥시이며;

n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖는다.

또다른 실시양태에서, 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,:

R⁵는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가의 잔기 (여기서, 상기 2가의 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재함); (ii)각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 4 내지 10개의 2가의 시클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록 시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로 치환된 이치환된 비닐렌; 또는 (iv) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;

R⁶은 -CO-, -CH₂-, -CH₂CO- 또는 -SO₂-이고;

R⁷은 (i) 탄소 원자수 4 내지 12개의 시클릭 또는 비시클릭 알킬; (ii) 피리딜; (iii) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알콕시, CH₂R (여기서, R은 탄소 원자수 1 내지 10개의 시클릭 또는 비시클릭 알킬임), 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (iv) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄 소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤질; (v) 나프틸; 또는 (vi) 벤질옥시이며;

Y는 COX, -C≡N, OR⁸, 탄소 원자수 1 내지 5개의 알킬, 또는 아릴이고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹는 알킬 또는 벤질이며;

n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖는다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 미국 특허 제5,801,195호, 제5,736,570호, 제6,046,221호 및 제6,284,780호 (각각 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)의 아릴 아미드 (예를 들면, N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드의 실시양태)가 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,:

Ar은 (i) 탄소 원자수 1 내지 12개의 비치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; (ii) 탄소 원자수 1 내지 12개의 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; (iii) 페닐; (iv) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보 메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (v) 헤테로고리; 또는 (vi) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로고리이고;

R은 -H, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, CH₂OH, CH₂CH₂OH, 또는 CH₂COZ이고, 여기서 Z는 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 벤질옥시 또는 NHR¹이며, 여기서 R¹은 H, 또는 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬이고;

Y는 i) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 ii) 나프틸이다. 상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,:

Ar은 3,4-이치환된 페닐이며, 여기서 각각의 치환기는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;

Z는 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬아미노이며;

Y는 (i) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 (ii) 나프틸이다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 미국 특허 제5,703,098호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 이미드/아미드 에테르 및 알콜 (예를 들면, 3-프탈리미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올)이 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.

상기 식에서,:

R¹은 (i) 탄소 원자수 1 내지 12개의 비치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; (ii) 탄소 원자수 1 내지 12개의 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; (iii) 페닐; 또는 (iv) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 3 내지 10개의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 12개의 비시클로알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 10개의 시클로알콕시, 탄소 원자수 5 내지 12개의 비시클로알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;

R²는 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤질, 피리딜메틸, 또는 알콕시메틸이고;

R³은 (i) 에틸렌, (ii) 비닐렌, (iii) 탄소 원자수 3 내지 10개의 분지쇄 알킬렌, (iv) 탄소 원자수 3 내지 10개의 분지쇄 알케닐렌, (v) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 6개의 아실로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 12개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 4 내지 9개의 시클로알킬렌, (vi) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 6개의 아실로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 12개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 4 내지 9개의 시클로알케닐렌, (vii) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 6개의 아실로 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 12개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, (viii) 나프틸, 또는 (ix) 피리딜이고;

R⁴는 -CX-, -CH₂- 또는 -CH₂CX-이고;

X는 O 또는 S이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 미국 특허 제5,658,940호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 숙신이미드 및 말레이미드 (예를 들면, 메틸 3-(3',4',5',6'-페트라히드로프탈리미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트)가 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 의 화합물이다.

상기 식에서,

R¹은 -CH₂-, -CH₂CO- 또는 -CO-이고;

R² 및 R³은 함께 (i) 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬 또는 페닐로 치환되거나 비치환된 에틸렌, (ii) 각각 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 비닐렌, 또는 (iii) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환되거나 비치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 노르보르닐, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 5 내지 10개의 2가의 시클로알킬을 나타내고;

R⁴는 (i) 탄소 원자수 4 내지 8개의 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (ii) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 5 내지 10개의 시클로알킬 또는 비시클로알킬, (iii) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 10개의 시클로알킬 또는 비시클로알킬, 탄소 원자수 3 내지 10개의 시클로알콕시 또는 비시클로알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (iv) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딘 또는 피롤리딘이며;

R⁵는 -COX, -CN, -CH₂COX, 탄소 원자수 1 내지 5개의 알킬, 아릴, -CH₂OR, -CH₂-아릴, 또는 -CH₂OH이고,

여기서 X는 NH₂, OH, NHR 또는 OR⁶이며,

여기서 R은 저급 알킬이고,

R⁶은 알킬 또는 벤질이다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 미국 특허 제6,429,221호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 치환된 이미드 (예를 들면, 2-프탈리미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판)가 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.

상기 식에서,

R¹은 (i) 탄소 원자수 1 내지 12개의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 페닐, 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (iii) 벤질, 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질, 또는 (iv) -Y-Ph (여기서, Y는 탄소 원자수 1 내지 12개의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이고, Ph는 페닐, 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또 는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐임)이고;

R²는 -H, 탄소 원자수 1 내지 10개의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬, 페닐, 피리딜, 헤테로고리, -CH₂-아릴 또는 -CH₂-헤테로고리이고;

R³은 i) 에틸렌, ii) 비닐렌, iii) 탄소 원자수 3 내지 10개의 분지쇄 알킬렌, iv) 탄소 원자수 3 내지 10개의 분지쇄 알케닐렌, v) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 4 내지 9개의 시클로알킬렌, vi) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 4 내지 9개의 시클로알케닐렌, 또는 vii) 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이고;

R⁴는 -CX 또는 -CH₂-이며;

X는 O 또는 S이다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 미국 특허 제6,326,388호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 치환된 1,3,4-옥사디아졸 (예를 들면, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온)이 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 양자화될 수 있는 질소 원자를 함유하는 상기 화합물의 산 부가염이다.

상기 식에서,

^*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂ 또는 CH₂C=O이고;

X는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH₂NR⁸R⁹, -(CH₂)₂NR⁸R⁹ 또는 -NR⁸R⁹이거나, 또는

인접한 탄소 원자 상의 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 임의의 2개가 도시된 벤젠 고리와 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸을 나타내고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시, 시아노, 벤조시클로알콕시, 탄소 원자수 18개 이하의 시클로알콕시, 탄소 원자수 18개 이하의 비시클로알콕시, 탄소 원자수 18개 이하의 트리시클로알콕시, 또는 탄소 원자수 18개 이하의 시클로알킬알콕시이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나, R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH- 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X¹은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;

R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 시클로알킬, 탄소 원자수 6개 이하의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR¹¹R¹², CH₂R¹⁴R¹⁵ 또는 NR¹¹R¹²이며,

여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,

R¹¹ 및 R¹²는 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐 또는 벤질이다.

상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.

^*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂ 또는 CH₂C=O이고;

X는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬이고;

(i) R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH₂NR⁸R⁹, -(CH₂)₂NR⁸R⁹, 또는 -NR⁸R⁹이거나, 또는

(ii) 인접한 탄소 원자 상의 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 임의의 2개는 이들이 결합하고 있는 벤젠 고리와 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디 옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸을 나타내고;

(i) R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나, 또는

(ii) R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이고, 여기서 R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 시클로알킬, 탄소 원자수 6개 이하의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR¹¹R¹² 또는 CH₂NR¹⁴R¹⁵이며, 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이고, R¹⁴ 및 R¹⁵는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는

(iii) R⁸ 및 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH- 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X¹은 -O-, -S- 또는 -NH-이다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 미국 특허 제5,929,117호, 제 6,130,226호, 제6,262,101호 및 제6,479,554호 (각각 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체 (예를 들면, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴)가 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

(a) X는 -O- 또는 -(C_nH_2n)-이며, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖고, R¹은 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 10개 이하의 모노시클로알킬, 탄소 원자수 10개 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소 원자수 10개 이하의 벤조시클릭 알킬이거나, 또는

(b) X는 -CH=이고, R¹은 탄소 원자수 10개 이하의 알킬리덴, 탄소 원자수 10개 이하의 모노시클로알킬리덴, 또는 탄소 원자수 10개 이하의 비시클로알킬리덴이고;

R²는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시 또는 할로이고;

R³은 (i) 각각 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카 르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 5개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소 원자수 10개 이하의 알킬, 탄소 원자수 10개 이하의 시클로알킬, 탄소 원자수 10개 이하의 알콕시, 탄소 원자수 10개 이하의 시클로알콕시, 탄소 원자수 10개 이하의 알킬리덴메틸, 탄소 원자수 10개 이하의 시클로알킬리덴메틸, 페닐, 또는 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; (ii) 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜; (iii) 각각 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 1 내지 4개의 시클로알킬이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 탄소-탄소 결합을 나타내고;

Y는 -COZ, -C≡N, 또는 탄소 원자수 1 내지 5개의 저급 알킬이고;

Z는 -OH, -NR⁶R⁶, -R⁷ 또는 -OR⁷이고;

R⁶은 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁷은 알킬 또는 벤질이다. 상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

R³은 각각 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아 미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피롤리딘, 이미다졸 또는 티오펜이고;

Z는 -OH, -NR⁶R⁶, -R⁷ 또는 -OR⁷이고;

R⁶은 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁷은 알킬 또는 벤질이다.

특히 바람직한 니트릴은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

(a) X는 -O- 또는 -(C_nH_2n)-이며, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 갖고, R¹은 탄소 원자수 10개 이하의 알킬, 탄소 원자수 10개 이하의 모노시클로알킬, 탄소 원자수 10개 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소 원자수 10개 이하의 벤조시클릭 알킬이거나, 또는

(b) X는 -CH=이고, R¹은 탄소 원자수 10개 이하의 알킬리덴, 또는 탄소 원자수 10개 이하의 모노시클로알킬리덴이고;

R²는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이며; 및

R³은 (i) 각각 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 또는 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 5개의 알킬로 치환된 아미노, 알콕시, 또는 탄소 원자수 1 내지 10개의 시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 (ii) 각각 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 4 내지 10개의 시클로알킬이다.

특히 바람직한 니트릴은 하기 화학식의 화합물이다.

다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 WO 01/34606 및 미국 특허 제6,667,316호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 2-위치에서 α-(3,4-이치환된 페닐)알킬기로 치환되고 4- 및(또는) 5-위치에서 질소-함유기로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온이 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체이다.

상기 식에서,

X 및 X' 중 하나는 C=O 또는 =SO₂이고 X 및 X' 중 다른 하나는 =C=O, =CH₂, =SO₂ 또는 =CH₂C=O이고;

n은 1, 2 또는 3이고;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 시아노, (C₃-C₁₈)시 클로알킬, (C₃-C₁₈)시클로알콕시 또는 (C₃-C₁₈)시클로알킬-메톡시이고;

R3은 SO₂-Y, COZ, CN 또는 (C₁-C₆)히드록시알킬이며,

여기서 Y는 (C₁-C₆)알킬, 벤질 또는 페닐이고;

Z는 -NR₆R₇, (C₁-C₆)알킬, 벤질 또는 페닐이고;

R₆은 H, (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₁₈)시클로알킬, (C₂-C₅)알카노일, 벤질 또는 페닐이며, 이들은 각각 할로, 아미노 또는 (C₁-C₄)알킬-아미노로 임의로 치환될 수 있고;

R₇은 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R₄ 및 R₅는 함께 -NH-CH₂-R₈-, NH-C0-R₈- 또는 -N=CH-R₈-을 제공하며,

여기서

R₈은 CH₂, O, NH, CH=CH, CH=N 또는 N=CH이거나; 또는

R₄ 및 R₅ 중 하나는 H이고 R₄ 및 R₅ 중 다른 하나는 이미다조일, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 하기 화학식 A의 기이고,

여기서

Z는 0 또는 1이고;

R₉는 H; 할로, 아미노, (C₁-C₄)알킬-아미노 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노로 임의로 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₁₈)시클로알킬, (C₂-C₅)알카노일 또는 (C₄-C₆)시클로알카노일; 페닐; 벤질; 벤조일; (C₂-C₅)알콕시카르보닐; (C₃-C₅)알콕시알킬카르보닐; N-모르폴리노카르보닐; 카르바모일; (C₁-C₄)알킬로 치환된 N-치환된 카르바모일; 또는 메틸술포닐이며;

R₁₀은 H, (C₁-C₄)알킬, 메틸술포닐 또는 (C₃-C₅)알콕시알킬카르보닐이거나; 또는

R₉ 및 R₁₀은 함께 아미노, (C₁-C₄)알킬-아미노 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노로 임의로 치환될 수 있는 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- 또는 (C₁-C₂)알킬리덴을 제공하거나; 또는

R₄ 및 R₅는 둘 모두 화학식 A의 구조를 갖는다.

한 실시양태, (i) R₃이 -SO₂-Y, -COZ 또는 -CN이고, (ii) R₄ 또는 R₅ 중 하나가 수소이면 Z는 0이 아니다. 또다른 실시양태에서, R₉ 및 R₁₀은 함께 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, 또는 아미노에 의해 치환된 (C₁-C₂)알킬리덴, (C₁-C₄)알킬-아미노 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, R₄ 및 R₅는 둘 모두 화학식 A의 구조를 갖는다.

특정 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 거울상이성질체이다.

추가의 특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

및

추가의 예로는 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디아미노이소인돌린-1,3-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-6,8-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]히드로-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-2,6,8-트리온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-f]퀴녹살린-1,3-디온; 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드: 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-N,N-디메틸아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드; N-1{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메톡시카르복사미드; 4-[1-아자 -2-(디메틸아미노)비닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 4-(아미노메틸)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌-4-일}아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]이소인돌린-1,3-디 온; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 시클로펜틸-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 3-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]피롤릴}-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 시클로프로필-N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시 -4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 시클로프로필-N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; (3R)-3-[7-(아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(2-클로로아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-(1,3-디옥소-4-피롤릴이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-(이미다졸릴-메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-클로로-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 4-[비스(메틸술포닐)아미노]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-[(메틸술포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)- 3-옥소펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-[비스(메틸술포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체가 있으나 이에 한정되지 않는다.

또다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 WO 01/45702 및 미국 특허 제6,699,899호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 아실히드록삼산 (예를 들면, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트)이 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

^*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고;

R⁴는 수소 또는 -(C=O)-R¹²이고;

R¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜 메틸, 피리딜, 이미다조일, 이미다졸릴 메틸, 또는 CHR^*(CH₂)_nNR^*R⁰이며,

여기서 R^* 및 R⁰은 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜 메틸, 피리딜, 이미다조일 또는 이미다졸릴메틸이고, n은 0, 1 또는 2이고;

R⁵는 C=O, CH₂, CH₂-CO- 또는 SO₂이고;

R⁶ 및 R⁷은 각각 서로 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 8개의 시클로알콕시, 할로, 탄소 원자수 18개 이하의 비시클로알킬, 탄소 원자수 18개 이하의 트리시클로알콕시, 1-인다닐옥시, 2-인다닐옥시, C₄-C₈-시클로알킬리덴메틸 또는 C₃-C₁₀-알킬리덴메틸이고;

R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 서로 독립적으로

(i) 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 할로이거나,

(ii) R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 저급 알킬을 포함하는 아실아미노이고 R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 나머지는 수소이거나,

(iii) R⁸ 및 R⁹가 함께 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬을 나타내는 경우에 수소이거나,

(iv) R¹⁰ 및 R¹¹이 함께 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬을 나타내는 경우에 수소이거나, 또는

(v) R⁹ 및 R¹⁰이 함께 벤조를 나타내는 경우에 수소이다.

또다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 2004년 3월 12일에 출원된 미국 특허 출원 제10/798,317호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 7-아미도-이소인돌릴 화합물이 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물이다.

상기 식에서,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)- 또는 SO₂이고;

X는 H이고;

Z는 (C₀ _-4-알킬)-C(O)R³, C₁ _-4-알킬, (C₀ _-4-알킬)-OH, (C₁ _-4-알킬)-O(C₁ _-4-알킬), (C_1-4-알킬)-SO₂(C_1-4-알킬), (C₀ _-4-알킬)-SO(C₁ _-4-알킬), (C₀ _-4-알킬)-NH₂, (C₀ _-4-알킬)-N(C_1-8-알킬)₂, (C₀ _-4-알킬)-N(H)(OH) 또는 CH₂NSO₂(C₁ _-4-알킬)이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 C₁ _-8-알킬, 시클로알킬 또는 (C₁ _-4-알킬)시클로알킬이고;

R³은 NR⁴R⁵, OH 또는 O-(C₁ _-8-알킬)이고;

R⁴는 H이고;

R⁵는 -OH 또는 -OC(O)R⁶이고;

R⁶은 C₁ _-8-알킬, 아미노-(C₁ _-8-알킬), (C₁ _-8-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), C_3-6-시클 로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다. 또는 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물이다.

상기 식에서,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)- 또는 SO₂이고;

X는 할로겐, -CN, -NR₇R₈, -NO₂ 또는 -CF₃이고;

Z는 (C₀ _-4-알킬)-SO₂(C₁ _-4-알킬), -(C₀ _-4-알킬)-CN, -(C₀ _-4-알킬)-C(O)R³, C_1-4-알킬, (C₀ _-4-알킬)OH, (C₀ _-4-알킬)O(C₁ _-4-알킬), (C₀ _-4-알킬)SO(C₁ _-4-알킬), (C₀ _-4-알킬)NH₂, (C₀ _-4-알킬)N(C₁ _-8-알킬)₂, (C₀ _-4-알킬)N(H)(OH), (C₀ _-4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C₀ _-4-알킬)NSO₂(C₁ _-4-알킬)이고;

W는 -C₃ _-6-시클로알킬, -(C₁ _-8-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), -(C₀ _-8-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬)-NR₇R₈, (C₀ _-8-알킬)-NR₇R₈, (C₀ _-4-알킬)-CHR₉-(C₀ _-4-알킬)-NR₇R₈이고;

R³은 C₁ _-8-알킬, NR⁴R⁵, OH 또는 O-(C₁ _-8-알킬)이고;

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, C₁ _-8-알킬, (C₀ _-8-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), OH 또는 -OC(O)R⁶이고;

R⁶은 C₁ _-8-알킬, (C₀ _-8-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), 아미노-(C₁ _-8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이고;

R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, C₁ _-8-알킬, (C₀ _-8-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이거나, 또는 이들과 연결된 원자와 함께 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;

R₉는 C₁ _-4 알킬, (C₀ _-4-알킬)아릴, (C₀ _-4-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), (C_0-4-알킬)-헤테로고리이다. 또다른 실시양태에서, W는

이다.

또다른 실시양태에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 제 약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물이다.

상기 식에서,

R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 H 또는 C₁ _-8-알킬이고, 단 R₁, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 H가 아니다.

또다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 2003년 3월 12에 출원된 미국 가출원 제60/454,149호, 및 맨 (Man) 등에 의해 2004년 3월 12일에 출원된 그의 미국 비-가출원 (제목 "N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses"; 미국 일련번호가 결정될 예정임) (각각 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 N-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물이 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물이다.

상기 식에서,:

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)- 또는 SO₂이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 C₁ _-8-알킬, CF₂H, CF₃, CH₂CHF₂, 시클로알킬 또는 (C₁ _-8-알킬)시클로알킬이고;

Z₁은 H, C₁ _-6-알킬, -NH₂-NR₃R₄ 또는 OR₅이고;

Z₂는 H 또는 C(O)R₅이고;

X₁, X₂, X₃ 및 X₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO₂, OR₃, CF₃, C₁ _-6-알킬, (C_0-4-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C₀ _-4-알킬)-N-(R₈R₉), (C₀ _-4-알킬)-NHC(O)-(R₈), (C₀ _-4-알킬)-NHC(O)CH(R₈)(R₉), (C₀ _-4-알킬)-NHC(O)N(R₈R₉), (C₀ _-4-알킬)-NHC(O)O(R₈), (C_0-4-알킬)-O-R₈, (C₀ _-4-알킬)-이미다졸릴, (C₀ _-4-알킬)-피롤릴, (C_0-4-알킬)옥사디아졸릴, (C₀ _-4-알킬)-트리아졸릴 또는 (C₀ _-4-알킬)-헤테로고리이고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6-알킬, O-C₁ _-6-알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이고;

R₆ 및 R₇은 독립적으로 H 또는 C₁ _-6-알킬이고;

R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 H, C₁ _-9-알킬, C₃ _-6-시클로알킬, (C₁ _-6-알킬)-(C₃ _-6-시클로알킬), (C₀ _-6-알킬)-N(R₄R₅), (C₁ _-6-알킬)-OR₅, 페닐, 벤질, 아릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노 또는 C₃ _-7-헤테로시클로알킬이다.

또다른 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물로는 2004년 3월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제10/794,931호 (그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 개시된 디페닐에틸렌 화합물이 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.

상기 식에서,:

R₁은 -CN, 저급 알킬, -C0OH, -C(O)-N(R₉)₂, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)0-저급알킬, -C(O)0-벤질이고;

R₄는 -H, -NO₂, 시아노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R₁₀)₂, -C0OH, -NH₂, -OC(O)-N(R₁₀)₂이고;

R₅는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시 또는 치환되거나 비치환된 알케닐이고;

X는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피롤리딘, 치환되거나 비치환된 이미디졸, 치환되거나 비치환된 나프탈렌, 치환되거나 비치환된 티오펜 또는 치환되거나 비치환된 시클로알킬이고;

R₉는 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이며;

R₁₀은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다. 또다른 실시양태에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다.

상기 식에서,

R₁ 및 R₂는 독립적으로 -H, -CN, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, -C0OH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)0-저급 알킬, -C(O)-N(R₉)₂, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리이고;

R_a, R_b, R_c 및 R_d는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(O)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이고;

R₃은 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(O)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이거나, 또는 R₃은 R_a 또는 R₄와 함께 -O-C(R₁₆R₁₇)-O- 또는 -O-(C(R₁₆R₁₇))₂-O-를 형성하고;

R₄는 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(O)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이고;

R₅는 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환 되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(O)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이고;

R₆은 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(O)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이고;

R₇은 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(O)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이고;

R₈은 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(O)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이거나, 또는 R₈은 R_C 또는 R₇과 함께 -O-C(R₁₆R₁₇)-O- 또는 -O-(C(R₁₆R₁₇))₂-O-를 형성하고;

R₉는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 시클로알킬이고;

R₁₀은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 저급 히드록시알킬이거나, R₁₀은 이것이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로고리를 형성하거나, 또는 R₁₀은 적절한 경우에 -H이며;

R₁₆ 및 R₁₇은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.

본 발명의 화합물은 상업적으로 구입하거나 또는 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성되거나 또는 다른 표준 합성 유기 화학 기술 뿐 아니라 공지된 분리제 또는 키랄 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 달리 지시되지 않는다면 이 용어가 가리키는 화합물의 비독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 비독성 산 부가염으로는 당업계에서 공지된 유기 및 무기 산 또는 염기 (예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠보산, 에난트산 등을 포함)으로부터 유도된 것을 포함한다.

본래 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 그러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가염, 즉 제약상 허용되는 양이온을 함유하는 염 (예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염 등)을 형성하는 것이다. 적절한 유기 염기로는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인이 있으나 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "전구약물"은 달리 지시되지 않는다면 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 선택적인 사이토킨 억제 약물의 유도체가 있으나 이에 한정되지 않는다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO₂, -ONO 또는 -ONO₂ 잔기를 포함하는 선택적인 사이토킨 억제 약물의 유도체가 있다. 전구약물은 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)], 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 통상적으로 제조될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 달리 지시되지 않는다면 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않고 화합물에 흡수, 작용의 지속, 또는 작용의 개시와 같은 생체내 유리한 특성을 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서는 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들면, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들면, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들면, 메톡시카르보닐옥 시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들면, 아세트아미도메틸 에스테르)가 있으나 이에 한정되지 않는다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 있으나 이에 한정되지 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 있으나 이에 한정되지 않는다.

다양한 선택적인 사이토킨 억제 약물은 1종 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용 및 이러한 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들면, 동등하거나 동등하지 않은 양의 선택적인 사이토킨 억제 약물의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 특정 화합물의 정제된 (R) 또는 (S) 거울상이성질체는 그의 다른 거울상이성질체가 실질적으로 존재하지 않은 상태로 사용할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 달리 지시되지 않는다면 한 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고, 실질적으로 그 화합물의 다른 입체이성질체가 없는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적 으로 없을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 통상적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은, 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량％ 초과 및 다른 입체이성질체를 약 20 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 90 중량％ 초과 및 다른 입체이성질체를 약 10 중량％ 미만, 보다 더 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 95 중량％ 초과 및 다른 입체이성질체를 약 5 중량％ 미만, 및 가장 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 97 중량％ 초과 및 다른 입체이성질체를 약 3 중량％ 미만으로 포함한다.

본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 달리 지시되지 않는다면 화합물의 한 입체이성질체를 약 60 중량％ 초과, 바람직하게는 약 70 중량％ 초과, 보다 바람직하게는 약 80 중량％ 초과로 포함하는 조성물을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 달리 지시되지 않는다면 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 이와 마찬가지로, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.

도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 많은 중점을 둔다는 것을 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않은 경우에는, 구조 또는 구조의 일부분은 그 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.

4.2 제2 활성제

제2 활성 성분 또는 제2 활성제는 선택적인 사이토킨 억제 약물과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제2 활성제는 통증을 완화시키고, 염증 반응을 억제하며, 진정 효과 또는 항신경통 효과를 제공하거나, 환자를 편안하게 할 수 있다.

제2 활성제의 예로는 아편유사 진통제, 비-마약성 진통제, 소염제, cox-2 억제제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 케타민, 마취제, NMDA 길항제, 면역조절제, 면역저해제, 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, JNK 억제제, 통증을 경감시킨다고 알려진 다른 치료제, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 전구약물 및 약학적 활성 대사산물이 있으나 이에 한정되지 않는다.

아편유사제는 중증의 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 아편유사 진통제의 예로는 옥시코돈 (옥시콘틴 (OxyContin (등록상표))), 모르핀 술페이트 (MS 콘틴 (MS Contin (등록상표)), 두라모르프 (Duramorph (등록상표)), 아스트라모르프 (Astramorph (등록상표))), 메페리딘 (데메롤 (Demerol (등록상표))), 및 펜타닐 경피성 패치 (두라게식 (Duragesic (등록상표))) 및 다른 공지된 통상의 약제가 있으나 이에 한정되지 않는다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 594-595, 2851 and 2991 (57^th ed., 2003)] 참조). 옥시코돈 (옥시콘틴 (등록상표))은 장시간 작용하는 형태의 아편유사제이고 일반적으로 CRPS의 초기 및 후기 단계에서 사용될 수 있다. 신뢰성이 있고 예측 가능한 효과, 안전 프로파일, 및 날록손과의 용이한 가역성 때문에 모르핀 술페이트는 진통제로 사용될 수 있다. 모르핀 술페이트는 미국에서 상표명 MS 콘틴 (등록상표), 두라모르프 (등록상표), 또는 아스트라모르프 (등록상표)로 시판된다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 594-595 (57^th ed., 2003)] 참조). 펜타닐 경피성 패치 (두라게식 (등록상표))는 모르핀 술페이트보다 훨씬 더 짧은 반감기를 갖는 효능있는 마약성 진통제이다. 메페리딘 (데메롤 (등록상표)) 및 히드로모르폰 (딜라우디드 (Dilaudid (등록상표)))도 통증 관리를 위해 사용될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2991 (57^th ed., 2003)] 참조).

비-마약성 진통제 및 소염제는 임신 및 수유 기간 동안 통증 치료에 바람직하게 사용된다. 비-스테로이드 소염 약물 (NSAID) 및 cox-2 억제제와 같은 소염제는 통상적으로 프로스타글란딘 합성을 담당하는 시클로옥시게나제의 활성을 감소시킴으로써 염증 반응 및 통증을 억제한다. NSAID는 통증 증후군의 초기 단계에서 통증 완화를 제공할 수 있다. 소염제의 예로는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (Aspirin (등록상표))), 이부프로펜 (모트린 (Motrin (등록상표)), 아드빌 (Advil (등록상표))), 케토프로펜 (오루바일 (Oruvail (등록상표))), 로페콕시브 (비옥스 (Vioxx (등록상표))), 나프록센 나트륨 (아나프록스 (Anaprox (등록상표)), 나프렐란 (Naprelan (등록상표)), 나프로신 (Naprosyn (등록상표))), 케토롤락 (아쿨라 (Acular (등록상표))), 및 다른 공지된 통상의 약제가 있으나 이제 한정되지 않는 다. 특정 cox-2 억제제는 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex (등록상표)))이다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1990, 1910-1914 and 2891 (57^th ed., 2003)]; [Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 and 773 (23^rd ed., 2002)] 참조).

항우울제는 전시냅스 신경 막에 의한 재흡수를 억제함으로써 CNS 중 세로토닌 및(또는) 노르에피네프린의 시냅스 농도를 증가시킨다. 일부 항우울제는 또한 나트륨 채널 차단력을 가져서 손상된 말초 구심성 섬유의 작용개시 비율을 감소시킨다. 항우울제의 예로는 노르트립틸린 (파멜로르 (Pamelor (등록상표))), 아미트립틸린 (엘라빌 (Elavil (등록상표))), 이미프라민 (토프라닐 (Tofranil (등록상표))), 독세핀 (시네콴 (Sinequan (등록상표))), 클로미프라민 (아나프라닐 (Anafranil (등록상표))), 플루옥세틴 (프로자크 (Prozac (등록상표))), 세르트랄린 (졸로프트 (Zoloft (등록상표))), 네파조돈 (세르존 (Serzone (등록상표))), 벤라팍신 (에펙소르 (Effexor (등록상표))), 트라조돈 (데시렐 (Desyrel (등록상표))), 부프로피온 (웰부트린 (Wellbutrin (등록상표))) 및 다른 공지된 통상의 약제가 있으나 이제 한정되지 않는다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831 및 3270 (57^th ed., 2003)] 참조).

항경련 약물이 또한 본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있다. 항경련제의 예로는 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin (등록상표))), 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 클로나제팜, 토피라메이트, 라모트리진, 조 니사미드, 및 티아가빈 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2563 (57^th ed., 2003)] 참조)이 있으나 이에 한정되지 않는다.

코르티코스테로이드 (예를 들면, 프레드니손, 덱사메타손 또는 히드로코르티손), 경구 활성 계열 Ib 항부정맥제 (예를 들면, 멕실레틴), 칼슘 채널 차단제 (예를 들면, 니페디핀), 베타-차단제 (예를 들면, 프로프라놀롤), 알파-차단제 (예를 들면, 페녹시벤즈아민), 및 알파 2-아드레날린 효능제 (예를 들면, 클로니딘)는 또한 선택적인 사이토킨 억제 약물과 조합하여 사용될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1979, 2006 and 2190 (57^th ed., 2003)] 참조).

본 발명에 사용되는 제2의 특정 활성제는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (등록상표)), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (등록상표)), 엔브렐 (Enbrel (등록상표)), 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴 (등록상표)), 페니토인 (딜란틴 (Dilantin (등록상표))), 카르바마제핀 (테그레톨 (Tegretol (등록상표))), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈 (Trileptal (등록상표))), 발프로산 (데파켄 (Depakene (등록상표))), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토롤락 (아쿨라 (Acular (등록상표))), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스 (Catapress (등록상표))), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨아민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (파멜로르 (등록상표)), 아미트립틸린 (엘라빌 (등록상표)), 이미프라민 (토프라닐 (등록상표)), 독세핀 (시네콴 (등록상표)), 클로미 프라민 (아나프라닐 (등록상표)), 플루옥세틴 (프로자크 (등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트 (등록상표)), 네파조돈 (세르존 (등록상표)), 벤라팍신 (에펙소르 (등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (등록상표)), 부프로피온 (웰부트린 (등록상표)), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리진, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤즈아민을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

4.3 치료 및 관리 방법

본 발명의 방법은 다양한 유형의 통증의 예방, 치료, 변형 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "통증 예방"은 달리 지시되지 않는다면 통증과 관련된 1종 이상의 증상의 중증도를 억제 또는 감소시키는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 통증과 관련된 증상은 자율 기능장애, 운동 개시 무능력, 쇠약, 진전, 근육 구축, 근긴장이상증, 이상증, 위축증, 부종, 경직, 관절 압통, 발한 증가, 온도 및 가벼운 접촉에 대한 민감성 (이질통), 피부색 변화, 고체온증 또는 저체온증, 손발톱 및 모발 성장 속도 증가, 초기 골 변화, 망상 피반 또는 청색증과 관련된 과발한증, 탈모, 융기성 또는 균열성 또는 취성 손발톱, 손 건조증, 광범위 골다공증, 비가역적 조직 손상, 얇은 피부 및 번들거리는 피부, 관절 구축 및 뚜렷한 골 탈회를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "통증 치료"는 달리 지시되지 않는다면 통증 증상의 개시 후 본 발명의 화합물 또는 다른 추가의 활성제를 투여하는 것을 나타내는 반면, "예방"은 증상의 개시 전에, 특히 통증을 겪게 될 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 나타낸다. 통증을 겪게 될 위험이 있는 환자의 예로는 외상, 신경계 장애, 심근경색, 근골격계 장애 및 악성 종양이 있는 환자가 있으나 이에 한정되지 않는다. 통증 증후군의 가족력을 갖고 있는 환자 역시 예방 요법에 바람직한 후보자이다.

본원에 사용된 용어 "통증 변형"에는 달리 지시되지 않는다면 통증의 역치, 심화 및 지속시간을 조정하거나, 환자가 통증에 반응하는 방식을 변화시키는 것이 포함된다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 통각억제과민제 및(또는) 신경조절제로서 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 한 실시양태에서, "통증 변형"은 환자의 과장된 통증 반응 (즉, 환자가 특정 자극에 대한 반응으로 겪는 정상 통증보다 큰 통증 수준)을 제거하고, 인간 또는 동물의 계를 정상 통증 역치로 되돌아가게 하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, "통증 변형"은 특정 강도의 자극에 대한 환자의 통증 반응을 감소시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, "통증 변형"은 환자의 통증 역치를 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물의 투여 전의 환자의 통증 역치보다 증가시키는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "통증 관리"는 달리 지시되지 않는다면 통증을 앓았던 환자의 통증 재발을 방지하고(하거나) 통증을 겪었던 환자가 통증이 완화된 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것이 포함된다.

본 발명은 통각성 통증, 신경통, 통각성 통증 및 신경통의 복합성 통증, 내장통, 편두통 및 수술후 통증으로 언급되는 것 등을 비롯한 다양한 단계 및 특정 유형의 질환을 앓는 환자에서 통증 증후군을 치료, 예방, 변형 및 관리하는 방법을 포함한다. 특정 유형의 통증은 화학물질 또는 열에 의한 화상, 피부의 상처, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염, 또는 근육근막 통증과 관련된 통증; CRPS 제I형, CRPS 제II형, 반사 교감신경 이상증 (RSD), 반사 신경혈관 이상증, 반사 이상증, 교감신경 지속성 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱 위축증, 통증성 신경 이상증, 견수 증후군, 외상후 이상증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 근섬유통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 졸중후 통증, 신경근병증, 당뇨병성 신경병증, 졸중후 통증, 매독 신경병증, 및 다른 통증성 신경병증, 예를 들면, 의사의 부주의로 빈크리스틴, 벨카데 및 탈리도미드와 같은 약물에 의해 유도된 통증성 신경병증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 통증에 대해 이전에 치료를 받은 적이 있으나 표준 요법에 대해 충분히 반응하지 않았거나 전혀 반응하지 않은 환자 뿐 아니라 통증에 대해 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자에서 통증을 치료, 변형 또는 관리하는 방법을 추가로 포함한다. 통증이 있는 환자는 임상 소견이 불균일하고 임상 결과가 다양하기 때문에, 환자에 대한 치료, 변형 또는 관리는 환자의 예후에 따라서 달라질 수 있다. 임상의는 개별 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 특정 제2 활성제, 외과수술 유형 및 물리 요법의 유형을 과도한 실험 없이 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

본 발명에 포함되는 방법은 통증을 앓고 있거나 통증을 겪을 가능성이 있는 환자 (예를 들면, 인간)에게 1종 이상의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg/일의 양의 1일 투여량으로 경구 경로에 의해 단일 또는 분할 투여된다. 보다 구체적으로, 1일 투여량은 매일 동등한 분할 투여량으로 2회 투여된다. 특히, 1일 투여량 범위는 약 1 내지 약 5,000 mg/일, 보다 구체적으로는 약 10 내지 약 2,500 mg/일, 약 100 내지 약 800 mg/일, 약 100 내지 약 1,200 mg/일, 약 25 내지 약 2,500 mg/일이어야 한다. 환자 관리에서, 치료는 낮은 투여량 (약 1 내지 약 2,500 mg)에서 시작하여, 필요하다면 환자의 전체적인 반응에 따라 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 약 200 내지 약 5,000 mg까지 증가시켜야 한다. 특정 실시양태에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 매일 약 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg의 양으로 2회 분할 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 1일 당 약 400 내지 약 1,200 mg의 양으로, 매일, 격일로 또는 다른 절분된 처방으로 투여된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 통각성 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형이 필요한 환자에게 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통각성 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 통각성 통증은 물리적 외상 (예를 들면, 피부의 상처 또는 타박상; 또는 화학물질 또는 열에 의한 화상), 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건염으로부터 기인한다. 다른 실시양태에서, 통각성 통증은 근육근막 통증이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 신경통의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형이 필요한 환자에게 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 신경통을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 신경통은 졸중, 당뇨병성 신경병증, 매독 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 또는 의사의 부주의로 빈크리스틴, 벨카데 또는 탈리도미드와 같은 약물로부터 유도된 통증성 신경병증과 관련된다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 복합성 통증 (즉, 통각성 및 신경병증 요소 모두를 갖는 통증)의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형이 필요한 환자에게 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 복합성 통증 (즉, 통각성 및 신경병증 요소 모두를 갖는 통증)을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 실시양태는 필요한 환자에게 1종 이상의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 내장통, 두통 (예를 들면, 편두통), CRPS 제I형, CRPS 제II형, RSD, 반사 신경혈관 이상증, 반사 이상증, 교감 신경 지속성 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱 위축증, 통증성 신경 이상증, 견수 증후군, 외상후 이상증, 자율 기능장애, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 근섬유통, 만성 피로 증후군, 수술후 통증, 척수 손상 통증, 중추성 졸중후 통증, 또는 신경근병증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 사이토킨 관련 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형이 필요한 환자에게 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 사이토킨 관련 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 사이토킨 활성 또는 사이토킨 생성을 억제하는 것은 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형을 제공한다. 다른 실시양태에서, 사이토킨은 TNF-α이다. 다른 실시양태에서, 사이토킨 관련 통증은 통각성 통증이다. 다른 실시양태에서, 사이토킨 관련 통증은 신경통이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 관련 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형이 필요한 환자에게 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 염증 관련 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 방법에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (MAPK) 관련 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형이 필요한 환자에게 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물을 투여하는 것을 포함하는, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (MAPK) 관련 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MAPK는 JNK (예를 들면, JNK1, JNK2 또는 JNK3)이다. 다른 실시양태에서, MAPK는 세포외 신호-조절된 키나아제 (ERK) (예를 들면, ERK1 또는 ERK2)이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 외과수술, 한 실시양태에서는 계획된 외과수술 (즉, 계획된 외상) 관련 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형이 필요한 환자에게 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물을 투여하는 것을 포함하는, 외과수술, 한 실시양태에서 계획된 외과수술 (즉, 계획된 외상) 관련 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 방법에 관한 것이다. 상기 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 계획된 외과수술 전에, 중에 및(또는) 후에 투여될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 계획된 외과수술 전 약 1 내지 21 일에 약 5 내지 약 25 mg/일의 선택적인 사이토킨 억제 약물 및(또는) 계획된 외과수술 후 약 1 내지 21 일에 약 5 내지 약 25 mg/일의 선택적인 사이토킨 억제 약물이 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 계획된 외과수술 전 약 1 내지 21 일에 약 10 mg/일의 선택적인 사이토킨 억제 약물 및(또는) 계획된 외과수술 후 약 1 내지 21 일에 약 10 mg/일의 선택적인 사이토킨 억제 약물이 환자에게 투여된다.

4.3.1 제2 활성제를 사용한 조합 요법

본 발명의 특정 방법은 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라드레이트 또는 전구약물을 제2 활성제 또는 활성 성분과 함께 투여하는 것을 포함한다. 선택적인 사이토킨 억제 약물의 예는 본원에 개시되어 있으며 (예를 들면, 섹션 4.1 참조), 제2 활성제의 예도 본원에 개시되어 있다 (예를 들면, 섹션 4.2 참조).

선택적인 사이토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 환자에게 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 특정 활성제에 대해 사용된 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들면, 활성제가 혈류로 유입되기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료될 질환에 따라 달라질 것이다. 선택적인 사이토킨 억제 약물에 대한 바람직한 투여 경로는 경구 경로이다. 본 발명의 제2 활성제 또는 성분에 대한 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 594-597 (57^th ed., 2003)] 참조).

한 실시양태에서, 제2 활성제는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 점막, 또는 경피 경로로, 1일 1회 또는 2회, 약 1 내지 약 3,500 mg, 약 5 내지 약 2,500 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 또는 약 25 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.

제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 제제, 치료되거나 관리될 통증의 유형, 통증의 중증도 및 단계, 및 선택적인 사이토킨 억제 약물, 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (등록상표)), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (등록상표)), 엔브렐 (등록상표), 레미카데 (Remicade (등록상표)), 후미라 (Humira (등록상표)), 키네레트 (Kineret (등록상표)), 케타민, 가바펜틴 (뉴론 틴 (등록상표)), 페니토인 (딜란틴 (등록상표)), 카르바마제핀 (테그레톨 (등록상표)), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈 (등록상표)), 발프로산 (데파켄 (등록상표)), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토롤락 (아쿨라 (등록상표)), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스 (등록상표)), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨라민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (파멜로르 (등록상표)), 아미트립틸린 (엘라빌 (등록상표)), 이미프라민 (토프라닐 (등록상표)), 독세핀 (시네콴 (등록상표)), 클로미프라민 (아나프라닐 (등록상표)), 플루옥세틴 (프로자크 (등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트 (등록상표)), 네파조돈 (세르존 (등록상표)), 벤라팍신 (에펙소르 (등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (등록상표)), 부프로피온 (웰부트린 (등록상표)), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리긴, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘, 페녹시벤즈아민 또는 이들의 조합, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 클라드레이트, 전구약물 또는 제약상 활성 대사산물이다.

히드로모르폰 (딜라우디드 (등록상표))는 바람직하게는 약 2 mg의 초기 투여량으로 경구 투여하거나, 또는 약 1 mg의 투여량으로 정맥내 투여하여 중등 내지 중증의 통증을 관리한다 (예를 들면, 문헌 [Pysicians' Desk Reference, 2991 (57^th ed., 2003)] 참조). 모르핀 술페이트 (두라모르프 (등록상표), 아스트라모르프 ( 등록상표), MS 콘틴 (등록상표))는 바람직하게는 환자가 이미 마약성 진통제를 투여받았는지 여부에 따라 약 2 mg의 초기 투여량으로 정맥내/피하/근육내 투여한다 (예를 들면, 문헌 [Pysicians' Desk Reference, 594-595 (57^th ed., 2003)] 참조). 환자에서 부작용 징후, 특히 호흡 곤란이 관찰되는 한, 투여될 수 있는 양은 본질으로 한정되지 않는다. 원하는 효과를 얻을 때까지 통상적으로 적정된 다양한 정맥내 투여량이 사용될 수 있다. 장기간 동안 제제를 투여받지 않는 환자의 경우, 2 mg 만큼의 정맥내/피하 투여가 충분할 수 있다. 통상적으로 장기간 동안 마약성 진통제를 투여받는 환자의 경우에는 보다 많은 투여량이 요구된다. 모르핀 술페이트는 또한 경구 형태로 즉시-방출 및 지연-방출 제제에 이용가능하다. 장기-작용성 경구 형태는 1일 2회 투여될 수 있다. 즉시-방출 형태는 통증 제거 기간 동안 필요할 수 있으며, 투여량은 이전 사용량에 따라 달라진다. 옥시코돈 (옥시콘틴 (등록상표))은 아편유사제의 장기-작용성 형태이며, 통증 증후군의 초기 및 후기 단계에 사용될 수 있다. 옥시코돈 (옥시콘틴 (등록상표))은 바람직하게는 약 10 내지 160 mg의 양으로 1일 2회 투여된다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2851 (57^th ed., 2003)] 참조). 메페리딘 (데메롤 (등록상표))은 바람직하게는 약 50 내지 150 mg의 양으로, 경구/정맥내/근육내/피하로 3 내지 4 시간마다 투여된다. 메페리딘 (데메롤 (등록상표))의 통상적인 소아 투여량은 1 내지 1.8 mg/kg (0.5 내지 0.8 mg/lb)로 경구/정맥내/근육내/피하 경로로 3 내지 4 시간마다 투여된다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2991 (57^th ed., 2003)] 참조). 펜타닐 경피성 패치 (두라게식 (Duragesic) (등록상표))는 경피 투여 형태로서 이용가능하다. 대부분의 환자는 약물을 72 시간 투여 간격으로 투여받지만, 일부 환자는 약 48 시간의 투여 간격을 필요로 할 수 있다. 통상적인 성인 투여량은 약 25 mcg/h (10 cm²), 50 mcg/h (20 cm²), 75 mcg/h (75 cm²) 또는 100 mcg/h (100 cm²)이다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1775 (57^th ed., 2003)] 참조).

비-마약성 진통제 및 소염제, 예를 들면 NSAID 및 cox-2 억제제는 경미한 통증 내지 중등 통증을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이부프로펜 (모트린 (등록상표), 아드빌 (등록상표))는 400 내지 800 mg의 양으로 1일 3회 경구 투여된다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1900-1904 (57^th ed., 2003)]; [Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 and 773 (23^rd ed., 2002)] 참조). 나프록센 나트륨 (아나프록스 (등록상표), 나프렐란 (등록상표), 나프로신 (등록상표))은 또한 경미한 통증 내지 중등 통증을 경감시키기 위해 바람직하게는 약 275 mg의 양으로 1일 3회, 또는 약 550 mg의 양으로 1일 2회 투여될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1417, 2193 and 2891 (57^th ed., 2003)] 참조).

또한, 본 발명의 실시양태에서, 항우울제, 예를 들면 노르트립틸린 (파멜로 르 (등록상표))는 만성 통증 및(또는) 신경통을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 경구 성인 투여량은 통상적으로 약 25 내지 100 mg이며, 바람직하게는 200 mg/일을 초과하지 않는다. 통상적인 소아 투여량은 약 0.1 mg/kg의 초기 투여량으로서 경구 투여되며, 내성이 생기는 경우 약 0.5 내지 2 mg/일까지 증가한다. 아미트립틸린 (에트라폰 (등록상표))은 바람직하게는 약 25 내지 100 mg의 성인 투여량으로 신경통에 경구 투여된다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1417 and 2193 (57^th ed., 2003)] 참조).

가바펜틴 (뉴로틴 (등록상표))과 같은 항경련제는 또한 만성 통증 및 신경통을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 가바펜틴은 약 100 내지 1,200 mg의 양으로 1일 3회 경구 투여된다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2563 (57^th ed., 2003)] 참조). 카르바마제핀 (테그레톨 (등록상표))은 진성 삼차 신경통과 관련된 통증을 치료하는 데 사용된다. 경구 성인 투여량은 통상적으로 약 100 mg의 초기 투여량으로서 1일 2회 투여되고, 내성이 생기는 경우 약 2,400 mg/일까지 증가한다 (예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2323-25 (57^th ed., 2003)] 참조).

한 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게, 보다 바람직하게는 인간에게, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 다른 제제와 함께 작용하여 이들이 각각 투여되는 경우보다 이점이 증가하도록 하는 시간 간격으로 연속적으로 투여된다. 예를 들면, 제2 활성제는 동시에 또는 다른 시점에서 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있지만, 동시에 투여되지 않을 경우 이들은 바람직한 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분히 근접한 시간 내에 투여되어야 한다. 한 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 중복된 시점에서 그 효과가 나타난다. 각각의 제2 활성제는 임의의 적절한 형태로, 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 제2 활성제의 투여 진행 동안에, 또는 그 전후에 투여된다. 또한, 예방적 수단으로서 또는 통증을 완화하기 위해 외과수술을 수행할 수 있다.

다양한 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 약 1 시간 미만으로 떨어져서, 약 1 시간 떨어져서, 약 1 시간 내지 약 2 시간 떨어져서, 약 2 시간 내지 약 3 시간 떨어져서, 약 3 시간 내지 약 4 시간 떨어져서, 약 4 시간 내지 약 5 시간 떨어져서, 약 5 시간 내지 약 6 시간 떨어져서, 약 6 시간 내지 약 7 시간 떨어져서, 약 7 시간 내지 약 8 시간 떨어져서, 약 8 시간 내지 약 9 시간 떨어져서, 약 9 시간 내지 약 10 시간 떨어져서, 약 10 시간 내지 약 11 시간 떨어져서, 약 11 시간 내지 약 12 시간 떨어져서, 24 시간 이하로 떨어져서, 또는 48 시간 이하로 떨어져서 투여된다. 다른 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 동시에 투여된다.

다른 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 약 2 내지 4 일 떨어져서, 약 4 내지 6 일 떨어져서, 약 1 주 떨어져서, 약 1 내지 2 주 떨어져서, 또는 2 주 초과로 떨어져서 투여된다.

특정 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 임의로 제2 활성제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 치료법은 일정 기간 동안 제1 활성제를 투여한 후에 일정 기간 동안 제2 활성제 및(또는) 제3 활성제를 투여하고, 이러한 연속적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료법은 1종 이상의 치료법에 대한 내성의 심화를 감소시키고(거나), 치료법 중 하나의 부작용을 예방하거나 감소시키고(거나), 치료의 효능을 개선시킨다.

특정 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 임의로는 제2 활성제는 약 3 주 미만의 주기로, 매 2 주마다 약 1회, 매 10 일마다 약 1회 또는 매주마다 약 1회 투여된다. 1 주기는 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 임의로는 제2 활성제를 매 주기마다 약 90 분, 매 주기마다 약 1 시간, 매 주기마다 약 45 분에 걸쳐 주입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 각각의 주기는 1 주 이상의 휴지기, 2 주 이상의 휴지기, 3 주 이상의 휴지기를 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 보다 통상적으로 약 2 내지 약 10 주기, 보다 통상적으로 약 2 내지 약 8 주기이다.

또다른 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 연장된 휴지기가 없는 연속적 주입 또는 빈번한 투여에 의해, 규칙적인 투여량 처방으로 투여된다. 이러한 규칙적인 투여는 휴지기 없이 일정한 간격으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 통상적으로, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 보다 낮은 투여량으로 사용된다. 이러한 투여 처방은 연장된 기간 동안 상대적으로 낮은 투여량으로 매일 지속적으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 보다 낮은 투여량을 사용하면 독성 부작용을 최소화하고 휴지기를 생략할 수 있다. 특정 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 약 24 시간 내지 약 2 일, 내지 약 1 주, 내지 약 2 주, 내지 약 3 주, 내지 약 1 개월, 내지 약 2 개월, 내지 약 3 개월, 내지 약 4 개월, 내지 약 5 개월, 내지 약 6 개월 범위의 지속적 저-투여량 또는 연속적 주입에 의해 전달된다. 이러한 투여량 처방의 계획화는 당업자에 의해 최적화될 수 있다.

다른 실시양태에서, 치료 코스는 환자에게 동시에 투여되며, 즉 개별 투여량의 제2 활성제를 선택적인 사이토킨 억제 약물이 제2 활성제와 함께 작용할 수 있도록 일정 시간 간격 내에 개별적으로도 투여한다. 예를 들면, 한 성분을 1주에 1회 투여하면서 다른 성분을 2주에 1회 또는 3주에 1회 함께 투여할 수 있다. 즉, 치료제를 동시에 또는 같은 날에 투여하지 않아도 투여 처방은 동시에 수행된다.

제2 활성제는 부가적으로, 또는 보다 바람직하게는 상승적으로 선택적인 사이토킨 억제 약물과 함께 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 동일한 제약 조성물 중의 1종 이상의 제2 활성제와 함께 투여한다. 다른 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 별도의 제약 조성물 중의 1종 이상의 제2 활성제와 함께 투여한다. 또다른 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 제2 활성제의 투여 전 또는 후에 투여한다. 본 발명에서는 선택적인 사이토킨 억제 약물과 제2 활성제를 동일하거나 상이한 투여 경로, 예를 들면 경구 및 비경구 경로로 투여하는 것이 고려된다. 특정 실시양태에서, 선택적인 사이토킨 억제 약물을 독성 등을 비롯한 부작용을 잠재적으로 유발시킬 수 있는 제2 활성제와 동시에 투여하는 경우에는, 제2 활성제를 유리하게는 부작용이 발생되는 역치 미만의 투여량으로 투여할 수 있다.

4.3.2 통증 관리 개입 기술을 이용하는 용도

또다른 실시양태에서, 본 발명은 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을, 통증 관리 개입 기술과 함께 (예를 들면, 그 진행 동안에, 또는 그 전후에) 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 통증 관리 개입 기술의 예로는, 교감신경 차단, 정맥내 국부 차단, 척주(dorsal column) 자극제의 배치 또는 진통제 전달을 위한 경막내 주입 장치의 배치를 이용하는 것이 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 통증 관리 개입 기술은 통증 영향 부위 내의 교감신경계의 활성을 방해하는 선택적 신경 차단을 제공한다.

선택적인 사이토킨 억제 약물과 통증 관리 개입 기술을 병용하면 특정 환자에 대해 예상치 못한 효과를 나타내는 독특한 치료 처방을 제공할 수 있다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 통증 관리 개입 기술과 함께 사용되는 경우 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 통증 관리 개입 기술의 예로는, 국소 마취제, 예를 들면 부피바카인 및 리도카인, 구아네티딘, 케타민, 브레틸륨, 스테로이드, 케토롤락 및 레세르핀 등과 같은 각종 제제를 사용한 비르 차단을 이용하는 정맥내 국부 차단이 있다 (문헌 [Perez R. S., et al., J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6):511-26] 참조). 상지가 관련된 CRPS 경우, 별신경절 (목가슴신경절) 차단을 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 상이한 형태의 상박신경총 차단과 함께 연속성 경막외 주입을 포함하 는 신체 차단을 이용하는 것을 포함한다. 또한, 신체 차단의 액와, 쇄골상부 또는 쇄골하부 접근법이 유용할 수 있다.

4.3.3 물리 요법 또는 심리 요법의 사용

또다른 실시양태에서, 본 발명은 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물의 투여를, 물리 요법 또는 심리 요법과 함께 병행하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리 방법을 포함한다.

상기한 바와 같이, 통증 증후군에는 혈관운동 기능장애 및 운동 장애가 포함된다. 경미한 체중 부하에서 향상된 활성 체중 부하로의 안정적 진행이 통증 증후군을 갖는 환자에게 매우 중요하다. 증가하는 감각 자극에 대한 점진적 탈감작화가 또한 유용하다. 정상화된 감각의 점진적 증가는 CNS에서의 변경된 과정을 재조정하는 경향이 있다. 따라서, 물리 요법은 기능 복원에 있어 중요한 역할을 한다. 물리 요법의 목적은 강도 및 유연성을 점차 증가시키는 것에 있다.

선택적인 사이토킨 억제 약물과 물리 요법을 병용하면 특정 환자에 대해 예상치 못한 효과를 나타내는 독특한 치료법을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 물리 요법과 함께 사용되는 경우에 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.

많은 통증 문헌에는 우울증 및 불안증과 같은 정신적 이환 및 수반 행동이 언급되어 있다. 선택적인 사이토킨 억제 약물을 심리 치료법과 병용하면 특정 환자에 대해 예상치 못한 효과를 나타내는 독특한 치료법을 제공할 수 있다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 선택적인 사이토킨 억제 약물은 바이오피드백 (biofeedback), 이완 훈련, 인지-행동 요법 및 개인 또는 가족 정신요법 등을 비롯한 심리 요법과 병용되는 경우 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.

선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 물리 요법 또는 심리 요법 진행 동안에, 또는 그 전후에 투여한다. 특정 방법에서는, 제2 활성제도 환자에게 투여한다.

4.4 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태

제약 조성물은 개별적 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 추가 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 개시된 활성제 (예를 들면, 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 제2 활성제)을 포함한다. 임의의 추가 활성제의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들면, 섹션 4.2 참조).

본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들면, 비강, 설하, 질내, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들면, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 또는 경피 (transdermal 또는 transcutaneous) 투여하기에 적합하다. 투여 형태의 예로는 정제, 캐플렛, 캡슐 (예를 들면, 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카세제, 트로키, 로젠지, 분산제, 좌제, 분제, 에어로졸 (예를 들면, 비강 스프레이 또는 흡입제), 겔, 현탁액제 (예를 들면, 수성 또는 비수성 액상 현탁액, 수중유 유화액 또는 유중수 액상 유화액)을 비롯한 환자에게 경구 또는 점막 투여에 적합한 액상 투여 형태, 용액제 및 엘릭서, 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태, 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고형물 (예를 들면, 결정질 또는 비정질 고형물)이 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 통상적으로 그 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 그것이 포함하는 1종 이상의 활성제들을 보다 많은 양으로 함유할 수 있다. 이와 마찬가지로, 비경구 투여 형태는 동일한 질병 치료에 사용되는 경구 투여 형태보다 그것이 포함하는 1종 이상의 활성제를 보다 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태들이 서로 달라질 수 있는 상기 방식 및 다른 방식들을 당업자는 쉽게 이해될 것이다 (예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)] 참조).

통상적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예를 본원에 제공한다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로 도입하기에 적합한지 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식 등을 비롯한 당업계에 공지된 다양한 요인들에 따라 달라진다. 예를 들면, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 중의 특정 활성 성분들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출시 가속화될 수 있다. 특히, 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성 성분이 상기와 같이 가속 분해되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 존재하는 경우에 매우 적은 양의 락토스, 다른 단당류 또는 이당류를 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "락토스-무함유 (lactose-free)"는 소정량의 락토스가 존재하는 경우 활성 성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양으로 존재하는 것을 의미한다.

본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들면 미국 약전(USP) 25-NF20 (2002)에 나열되어 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전재 및 윤활제를 제약상 상용성이고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미정질 셀룰로스, 전호화 전분 (pre-gelatinized starch) 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명은 또한, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들면, 제제의 시간에 따른 안정성 또는 보관 수명과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 보관을 모방하는 방법으로서 물을 첨가 (예를 들면, 5％)하는 방법이 제약 분야에 널리 받아들여지고 있다 (예를 들면, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stablility:Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조). 요컨대, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 제조, 취급, 포장, 보관, 선적 및 제형의 사용 과정에서는 통상적으로 수분 및(또는) 습도가 생성되기 때문에, 제제에 대한 물의 효과는 매우 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및(또는) 보관 과정에서 수분 및(또는) 습도와 실질적으로 접촉될 것이 예상된다면, 락토스 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 형태인 것이 바람직하다.

무수 제약 조성물은 그 무수 성질이 유지되도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 방식으로 키트에 포함될 수 있도록 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 알려진 물질들을 이용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 완전히 밀폐되는 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기(예를 들면, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 또한 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물 을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에서 "안정화제"로 언급되는 상기 화합물들은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

부형제의 양 및 유형처럼, 투여 형태 중의 활성 성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여되는 경로 등을 비롯한 요인들에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 통상적인 투여 형태는 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 약 1 내지 약 10,000 mg의 양으로 포함한다. 통상적인 투여 형태는 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 그의 전구약물을 약 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 약 400, 800 또는 1,200 mg의 양으로 포함한다. 통상적인 투여 형태는 제2 활성제를 약 1 내지 약 3,500 mg, 약 5 내지 약 2,500 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 또는 약 25 내지 약 250 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성제의 특정 투여량은 사용되는 특정 제제, 치료 또는 관리될 통증의 유형, 선택적인 사이토킨 억제 약물의 양 및 환자에게 함께 투여될 임의의 추가 활성제에 따라 달라질 것이다.

4.4.1 경구 투여 형태

경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제 (예를 들면, 씹는 정제), 캐플렛, 캡슐 및 액제(예를 들면, 향미(flavored) 시럽) 등과 같은 별개의 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 투여 형태는 소정량의 활성제를 함유하고, 당업자에게 공지된 화학 제조 방법에 의해 제조할 수 있다 (일반적으로, 문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조).

본 발명의 통상적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1종 이상의 부형제와의 잘 혼합된 혼합물로 활성 성분을 조합하여 제조된다. 부형제는 투여시에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용 액상 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 고형 경구 투여 형태(예를 들면, 분제, 정제, 캡슐 및 캐플렛)로 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

정제 및 캡슐은 용이하게 투여되기 때문에, 고형 부형제가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분과 액상 담체, 미분된 고형 담체 또는 둘 모두를 균일하게 잘 혼합한 다음, 필요한 경우에 원하는 외양으로 제품을 형상화하여 제조된다.

예를 들면, 정제는 압착 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유유동 형태(임의로 부형제와 혼합됨)로 활성 성분을 적합 한 기계에서 압착시켜 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전재, 붕해제 및 윤활제가 있으나 이에 한정되지 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트류, 분말화된 트래거캔스, 구아 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체(예를 들면, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들면, 2208, 2906, 2910번), 미정질 셀룰로스 및 그의 혼합물이 있으나 이에 한정되지 않는다.

미정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105로서 시판되는 물질들 (FMC사, 아메리칸 비스코스 디비전, 아비셀 시리즈, 마커스 훅 (FMC Corporation, American Viscose Division, AVICEL Sales, Marcus Hook; 미국 펜실베니아주 소재)으로부터 구입 가능함) 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되지 않는다. 한 특정 결합제는 아비셀 RC-581로서 시판되는 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 낮은 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103 (상표명) 및 스타치 (Starch) 1500 LM을 포함한다.

본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 충전재의 예로 는 활석, 탄산칼슘(예를 들면, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되지 않는다. 통상적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％는 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전재로 존재한다.

붕해제는 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용된다. 과량의 붕해제를 함유하는 정제는 보관 중 붕해될 수 있지만, 너무 적은 양을 함유하는 것은 원하는 조건하에 또는 원하는 속도로 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키는 너무 많은 양도 적은 양도 아닌 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 형성하는 데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 변하며, 당업자라면 쉽게 결정할 수 있다. 통상적인 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천(agar-agar), 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 전호화 전분, 다른 전분류, 점토, 다른 알긴류, 다른 셀룰로스류, 고무류 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜류, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 기름 (예를 들면, 땅콩유, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되지 않는다. 추가의 윤활제로는 예를 들면 실로이드 실리카겔 (에어로질 (AEROSIL) 200 (더블유. 아르. 그레이스사 (W.R. Grace Co.; 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재) 제품)), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (데구사사 (Degussa Co.; 미국 텍사스주 플라노 소재)에서 판매), CAB-O-SIL (캐보트사 (Cabot Co.; 미국 매사추세츠주 보스턴 소재)가 판매하는 발열성 이산화규소) 및 이들의 혼합물이 있다. 사용되는 경우, 윤활제는 통상적으로 그것이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.

본 발명의 바람직한 고형 경구 투여 형태는 선택적인 사이토킨 억제 약물, 무수 락토스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.

4.4.2 지연-방출 투여 형태

본 발명의 활성제는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의하거나 제어된 방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 그의 예로는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호 및 제5,733,566호(이들은 각각 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 기재된 것들이 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 투여 형태들은 예를 들면 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소 구체, 또는 이들의 조합을 이용하여 1종 이상의 활성 성분들의 지연되거나 제어된 방출을 제공함으로써 비율을 변화시키면서 원하는 방출 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 포함하는, 당업자에게 공지된 적합한 제어-방출 제제는 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어-방출용으로 개조된 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플렛 등과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.

모든 제어-방출 의약품들은 그들의 제어되지 않은 대응물에 의해 달성되는 것보다 약물 치료를 개선시키려는 공통의 목적을 갖고 있다. 이상적으로는, 의약 치료에 최적으로 고안된 제어-방출 제제의 사용은 최단 시간에 증상의 치료 또는 조절에 이용되는 최소량의 약물에 의해 특성화된다. 제어-방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응도의 증가를 포함한다. 또한, 제어-방출 제제는 약물의 혈중 농도와 같은 다른 특성 또는 작용의 개시 시간에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 이에 따라 부작용(예를 들면, 부작용)의 발생에 영향을 줄 수 있다.

대부분의 제어-방출 제제들은 원하는 치료 효과를 즉시 발생시키는 약물 (활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 이러한 수준의 치료 또는 예방적 효과를 연장된 기간에 걸쳐서 유지하기 위하여 점차적으로 그리고 지속적으로 나머지 양의 약물을 방출하도록 고안된다. 이러한 수준의 약물을 체내에서 일정하게 유지하기 위하여, 약물은 체내로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물 등을 비롯한 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.

4.4.3 비경구 투여 형태

비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여 등을 비롯한 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 통상적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적 방어를 무력화시키기 때문에, 비경구 투여 형태는 멸균되거나 환자에 투여하기 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있는 무수 형태 제품, 주사용 현탁액 및 유화액이 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 그의 예로는 주사용 물 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화 링거 주사액 등과 같은 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등과 같은 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등과 같은 비수성 비히클이 있으나 이에 한정되지 않는다.

본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 예를 들면, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 선택적인 사이토킨 억제 약물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키는데 사 용할 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 제5,134,127호 참조; 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함).

4.4.4 국소 및 점막 투여 형태

본 발명의 국소 및 점막 투여 형태로는 스프레이, 에어로졸, 용액제, 유화액제, 현탁액제, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 한정되지 않는다 (예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)] 참조). 구강 공동 내의 점막 조직 처리에 적합한 투여 형태는 구강세척액 또는 경구 겔로서 제제화될 수 있다.

본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들면, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 분야의 당업자들에게 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려하면, 통상적인 부형제로는 무독성이며 제약상 허용되는 용액제, 유화액 또는 겔을 형성하는, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되지 않는다. 보습제 또는 습윤제도 바람직하다면 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수 있다. 그러한 추가 성분들의 예는 당업계에 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)] 참조).

1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH가 조정될 수도 있다. 이와 마찬가지로, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조정할 수 있다. 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 전달을 개선시킬 수도 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달증진제 또는 침투증진제로서 작용할 수 있다. 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 활성 성분들의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용할 수 있다.

4.4.5 키트

통상적으로, 본 발명의 활성 성분은 환자에게 동시에 투여되거나 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의사에 의해 사용되는 경우 환자에게 적합한 양의 활성 성분을 간단히 투여할 수 있는 키트를 포함한다.

본 발명의 통상적인 키트는 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 클라트레이트의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 추가의 활성 성분 또는 그들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 활성 성분의 예로는 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 소염제, cox-2 저해제, 면역조절제, 면역저해제, 코르티코스테로이드, 고압 산소 또는 본원에 개시된 다른 치료제 (예를 들면, 섹션 4.2 참조)가 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 키트는 활성 성분을 투여하는 데에 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 드립백(drip bag), 패치 및 흡입기가 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 키트는 1종 이상의 활성 성분을 투여하는 데에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 어떤 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고형으로 제공된 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성하도록 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클로 밀폐된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예로 주사용 물 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화 링거 주사액 등과 같은 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등과 같은 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등과 같은 비수성 비히클이 있으나 이에 한정되지 않는다.

5. 실시예

하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명의 특정 측면을 설명한다.

5.1 약리학 연구

통증은 염증성 반응에 의해 개시되어 염증성 사이토킨, 예를 들면 TNF-α의 이용가능성에 의해 지속된다. TNF-α는 통각성 통증 및 신경통 모두에서 소정의 병리적 역할을 수행할 수 있다. 선택적인 사이토킨 억제 약물에 의해 통상적으로 도출되는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 특정 선택적인 사이토킨 억제 약물은 TNF-α mRNA의 분해를 증대시킨다. 슈반(Schwann) 세포에서의 TNF-α mRNA의 발현 증가가 인간의 통증성 신경병증에서 나타난다. 가용성 TNF-α 수용체는 이질통을 호소하지 않는 신경병증 환자와 비교하여, 이질통을 호소하는 환자의 혈청에서 증가한다. 사이토킨은 1차 구심성 통각수용기에서 이소성(ectopic) 활성을 유도할 수 있고, 그 결과 이는 신경통에서 통각과민의 잠재적인 원인이 된다. 그의 가능한 한 메카니즘은 TNF-α가 세포에서 활성 나트륨 이온 채널을 형성할 수 있다는 것이다. 나트륨의 통각수용기로의 유입 증가는 이들을 밖으로 방출되기 쉽게 한다. 사이토킨이 신경 손상 또는 기능장애 부위에서 활성이면, 사이토킨은 소정의 병리적 역할을 할 수 있다.

이론에 제한되는 것은 아니지만, 선택적인 사이토킨 억제 약물은, 예방적으로 사용하였을 때, 신경통의 만성 협착 손상 모델인 래트에서 기계적 이질통 및 온도 통각과민을 감소시킬 수 있다. 신경내막 TNF-α를 감소시키는 것 이외에도, 본 발명의 화합물은 또한 척수 후각에서 중요한 통각억제 신경절단물질인 메트-엔케팔 린(met-enkephalin)을 장기적으로 증가시킬 수 있다. 선택적인 사이토킨 억제 약물은 또한 래트의 염증성 통각과민 및 마우스의 고통스러운 통각성 반응을 억제할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 LPS로 유도된 IL-1β 및 IL-12에 대해 적당한 억제 효과도 나타낼 수 있을 것이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 강력한 PDE4 억제제이다. PDE4는 인간 골수 및 림프구계 세포에서 발견되는 주요 포스포디에스테라제 이소자임들 중 하나이다. 상기 효소는 편재된 2차 메신저 cAMP를 분해하여 이를 세포내에서 낮은 수준으로 유지시킴으로써 세포 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. PDE4의 활성을 억제하면, cAMP 수준이 증가되어 단핵세포 뿐만 아니라 림프구에서의 TNF-α 생성이 억제되는 등 LPS로 유도된 사이토킨이 조절된다.

특정 실시양태에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 시험관내에서 특성화하였다. 상기 화합물의 다양한 사이토킨의 생성에 대한 효과를 조사하는 연구를 수행하였다. 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후에 수반되는 TNF-α 생성의 억제를 시험관내에서 조사하였다. 상기 화합물의 TNF-α의 생성 억제에 대한 IC₅₀ 값을 측정하였다. 시험관내 연구는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 대한 약리학적 활성 프로파일이 탈리도미드보다 5 내지 50배 더욱 강력함을 시사한다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 효과는 염증성 사이토킨 생성 억제제로서의 그의 작용으로부터 유래 될 수 있다.

5.2 독성학 연구

심혈관 및 호흡 기능에 대한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 효과를 마취시킨 개에서 조사하였다. 두 그룹의 비글(Beagle) 개 (2 마리/성별/군)를 사용하였다. 한 군은 오직 비히클만 3회 투여량으로 투여하고, 다른 군은 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 상승 투여량 (400, 800 및 1,200 mg/kg/일)을 투여하였다. 모든 경우에, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 비히클의 투여량을 적어도 30 분의 간격으로 분리되는 경정맥을 통한 주입을 통해 연속적으로 투여하였다.

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 의해 유도된 심혈관 및 호흡의 변화는 비히클 대조군과 비교할 때 모든 투여량에서 최소치였다.

5.3 동물 통증 모델을 사용한 연구

선택적인 사이토킨 억제 약물을 당업자에게 익히 공지된 임의의 통증 모델을 사용하여 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형시키는 이들의 능력에 대해 시험할 수 있다. 다양한 동물 통증 모델이 문헌 [Hogan, Q., Regional Anesthesia and Pain Medicine 27(4):385-401 (2002)] (전문이 그 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주함)에 기재되어 있다.

통각성 통증 모델의 예로는 포르말린 시험, 핫-플레이트 시험 및 꼬리치기 시험이 포함된다. 포르말린 시험, 핫-플레이트 시험 및 꼬리치기 시험의 예시적인 예를 하기에 설명하였다.

가장 흔하게 사용되는 신경통 모델은 베넷(Bennett), 셀저(Selzer) 및 청(Chung) 모델이다 (문헌 [Siddall, P. J. and Munglani, R., Animal Models of Pain, pp 377-384, Bountra, C., Munglani, R., Schmidt, W. K., eds. Pain:Current Understanding, Emerging Therapies and Novel Approaches to Drug Discovery, Marcel Dekker, Inc., New York, 2003]). 베넷 및 셀저 모델이 익히 공지되어 있고, 신속하게 수행된다. 청 모델은 대부분의 동물에서 기계적 이질통에 대해 확고한 모델이며, 복잡한 과정을 통해 잘 특성화되어 있다. 이들 모델은 임상 조건에서 손상 및 기능장애의 일부를 시도하고 모방하는 소정 범위의 접근법을 대표한다. 또한, 통증과 관련된 질환에 대한 동물 모델, 예를 들면 당뇨병성 신경병증, 신생 골암 및 내장통 모델이 있다.

5.3.1 래트에서의 지속적 통증의 측정을 위한 포르말린 시험

동물에 선택적인 사이토킨 억제 약물 또는 비히클 (대조군)을 주사한 후, 발등 표면으로 포르말린을 주사하였다. 동물을 관찰하여, 60 분의 기간 동안 주사된 발을 움찔하는 횟수를 결정하였다. 이 모델은 통증 치료에서 통각억제 약물의 평가를 가능하게 한다 (문헌 [Abbott, F. et al. Pain 60:91-102 (1995)]).

동물은 실험 기간 동안 구두 박스 우리에 넣어두었다. 니들 (28.5G)을 발가락 위에 발목 아래에 위치시키고 이를 피부 표면 아래에 삽입함으로서, 포르말린 (50 ㎕; 0.5％)을 후방 우측 발등 표면에 주사하였다. 단계 1의 시작을 나타내기 위해, 주사 직후 타이머를 작동시켰다. 주사 후 10 분 동안 동물을 관찰하고, 주사된 발을 움찔하는 횟수를 계수하였다. 첫번째 포르말린 주사 후 30 분째에, 단계 2를 시작하였다. 다음 20 분 동안 단계 1에서와 같이 움찔하는 횟수를 계수하였다. 포르말린 시험 24 시간 전까지 선택적인 사이토킨 억제 약물 약 100 내지 약 1,200 mg/일의 양을 경구 경로로 투여하였다. 동물들을 처치한 순서대로 반복하였다. 시험 기간의 종료 직후, 동물을 IACUC 지침에 따라 CO₂ 질식으로 안락사시켰다.

본 연구에 걸쳐 어떠한 시점에라도 예기치 않은 사고를 겪는 임의의 동물은 수의학적 개입을 통해 평가하였다. 표준 수의학적 치료를 통해 회복될 수 없는 임의의 동물은 즉시 IACUC 지침에 따라 CO₂ 질식에 의해 안락사시켰다.

5.3.2 래트에서 급성 통증의 측정을 위한 핫 플레이트 시험

동물에게 선택적인 사이토킨 억제 약물 또는 비히클 (대조군)을 주사한 다음, 한번에 한마리씩 핫 플레이트 상에 놓았다. 열 자극에 대한 반응의 잠복기는 동물이 자신의 발 중 하나를 핥는 데 걸리는 시간으로 측정하였다 (문헌 [Malmberg, A. and Yaksh, T., Pain 60:83-90 (1995)]). 이 모델은 통증 치료에서 통각억제 약물의 평가를 가능하게 한다 (문헌 [Langerman et al., Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995)]).

모르핀 처리를 이용하여 최적의 핫 플레이트 온도를 결정하였다. 투여량 8 내지 10 mg/kg의 모르핀 (복강내 투여)은 급성 통증 분석에서 거의 최대의 통각억 제 반응을 제공하였다. 장치는 상기 투여량의 모르핀에서 상기 유형의 통각억제 반응이 관찰되는 온도 (대략 55 ℃)로 설정하였다. 핫 플레이트 시험 24 시간 전까지 선택적인 사이토킨 억제 약물 약 100 내지 약 1,200 mg/일의 양을 경구 경로로 투여하였다. 처리후 시간이 경과하였을 때, 동물들의 개별 시험을 시작하였다. 동물 한마리를 핫 플레이트 상에 놓고, 즉시 스톱워치 또는 타이머를 작동시켰다. 동물이 통각성 반응 (예를 들면, 자신의 발을 핥는 것)을 보일 때까지 또는 30 초의 중단 시간에 도달할 때까지 (가열된 표면에 장시간 노출시 일어날 수 있는 조직 손상을 최소화하기 위해) 동물을 관찰하였다. 동물을 핫 플레이트에서 꺼내고, 그의 반응 잠복기를 기록하였다. 중단 시간 이전까지 반응을 나타내지 않는 동물의 경우에는, 중단 시간이 그들의 반응 시간으로 기록되었다. 동물들을 처치한 순서대로 반복하였다. 실험이 끝난직후, IACUC 지침에 따라 동물을 CO₂ 질식에 의해 안락사시켰다.

5.3.3 래트에서 급성 통증의 측정을 위한 꼬리치기 (Tail-Flick) 시험

동물에게 선택적인 사이토킨 억제 약물 또는 비히클 (대조군)을 주사한 다음, 꼬리에 광선을 집중시켰다. 이 자극에 대한 반응의 잠복기는 동물이 꼬리치는 데 걸리는 시간으로 측정하였다. 이 모델은 통증 치료에서 통각억제 약물의 평가 를 가능하게 한다 (문헌 [Langerman et al., Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995)]).

IACUC 지침에 따른 꼬리치기 시험 24 시간 전까지 선택적인 사이토킨 억제 약물 약 100 내지 약 1,200 mg/일을 경구 투여하였다. 처치후 시간이 경과한 후, 동물들의 개별 시험을 시작하였다. 집중 광선에 복측 꼬리 표면을 노출시키는 꼬리치기 장치 상에 동물 한마리를 놓았다. 반응 잠복기는 광선을 가할 때부터 꼬리를 칠 때까지의 시간이다. 동물이 통각 반응 (예를 들면, 꼬리치는 것)을 보일 때까지 또는 10 초의 중단 시간에 도달할 때까지 (가열된 표면에 장시간 노출시 일어날 수 있는 조직 손상을 최소화하기 위해) 동물을 관찰하였다. 광원으로부터 동물을 꺼내고, 반응 잠복기를 기록한 다음, 즉시 IACUC 지침에 따라 동물을 CO₂ 질식에 의해 안락사시켰다. 광선 강도는 2.5 내지 4 초의 기준선 잠복기를 제공하도록 조정하였다. 중단 시간 이전까지 반응을 나타내지 않는 동물의 경우에는, 중단 시간이 그들의 반응 시간으로 기록되었다. 동물들을 처치한 순서대로 반복하였다.

5.3.4 국소 캡사이신 -유도된 열 이질통을 위한 모델

열 이질통에 특히 유용한 모델은 국소 캡사이신-유도된 열 이질통 모델이다 (문헌 [Butelman, E.R. et al., J. of Pharmacol. Exp. Therap. 306:1106-1114 (2003)]). 이 모델은 온수 꼬리 회피 모델의 변형이다 (문헌 [Ko, M.C. et al., J. of Pharmacol. Exp. Therap. 289:378-385 (1999)]). 간략히, 원숭이를 온도가 제어되는 방 (20 내지 22 ℃)에서 주문 제작된 의자에 앉혔다. 원숭이 꼬리를 표준 가위로 면도하고, 38 ℃ 및 42 ℃의 물 자극에서 최대 20 초까지 0.1 초씩 증가시키면서 꼬리 회피 잠복기를 측정하여 기준선을 제공하였다. 기준선을 결정한 후, 꼬리를 가볍게 건조시키고, 이소프로필 알콜 패드를 이용하여 탈지시켰다. 사용하기 대략 15 분 전에, 캡사이신을 70％ 에탄올 및 30％ 멸균수로 구성된 비히클에 최종 캡사이신 농도 0.0013 또는 0.004 M로 용해시켰다. 이 용액 (0.3 mL)을 거즈 패치 상에 천천히 주입하여 패치를 포화시키고, 넘치지지는 않게 하였다. 캡사이신 용액을 패치에 첨가한지 30 초 이내에, 캡사이신 패치를 테이프로 고리에 고정시켰다. 15 분 후, 패치를 제거하고, 상기 기재한 바와 같이 38 ℃ 및 42 ℃의 물 자극에서 꼬리 회피 시험을 수행하였다. 이질통은 기준선 측정치에 비한 꼬리 회피 잠복기의 감소치로서 측정하였다. 선택적인 사이토킨 억제 약물이 이질통을 경감시키는 능력을 측정하기 위해, 단일 투여량의 화합물을 캡사이신 패치를 가하기 전에 (예를 들면, 15 분 전에, 30 분 전에, 60 분 전에 또는 90 분 전에) 투여하였다. 별법으로, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 이질통을 역전시키는 특성은 캡사이신 패치를 가한 후에 (예를 들면, 직후에, 30 분 후에, 60분 후에 또는 90 분 후에) 단일 투여량의 화합물을 투여함으로써 측정할 수 있다.

캡사이신 모델은 통각과민 및 이질통을 치료하는 데 사용되는 제제 (예를 들면, 바닐로이드 수용체 1 (VR1) 길항제 및 AMPA 길항제)에 대해 적합할 수 있는 반 면, UV 피부 화상은 브라디키닌 B1 수용체 길항제, 칸나비노이드 효능제, 및 VR1 길항제에 대해 적합할 수 있다. 상기 캡사이신 모델의 임상 적용은, 아편유사제, 국소 마취제, 케타민 및 가바펜틴과 같이 임상적으로 사용되는 여러 약물의 항-통각과민 효과를 뒷받침한다. 내장 모델이 통각과민 모델로서 가능하다는 것은 아직 알려지지 않았으며, 유효화가 필요하다.

5.4 통증 환자에 대한 임상 연구

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드와 본 발명의 같은 선택적인 사이토킨 억제 약물을 통증 증후군 환자에게 3 내지 6 개월 동안 1일 당 400 내지 1,200 mg의 양으로 투여하였다. 기준선 평가는 통증 강도에 대한 약물 치료의 효과, 일상 활동에 대한 통증의 영향 및 다른 통증 치료약의 소비량에 대해 수행하였다.

특정 실시양태에서, 임상 연구를 전통적인 물리 요법에 반응하지 않고 1년 이상 상지(upper extremity) CRPS를 앓는 통증 환자에 대해 수행하였다. 그들의 질병의 초기 단계에서, 환자는 형식적인 자율신경 검사 (땀샘 축삭반사 정량 검사(QSART), 휴식기 땀분비 및 온도기록술) 시 자율신경장애의 명백한 증거를 가졌다. 상기 검사가 불가능한 경우, 임상 징후의 조사에서 이질통 및 부기의 증상을 동반하는 자율신경장애 (탈수, 체온, 피부, 손발톱 또는 모발 성장에서의 변화)가 나타났다. 환자는 매일 400 내지 1,200 mg의 경구 투여량의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드로 연속적인 치료를 받았다. 반응을 표준 통증 등급 (예를 들면, 통증을 위한 숫자통증등급 (VAS)), 맥길 (McGill) 인덱스를 이용한 삶의 질, 부기의 눈에 띄는 감소, 발한, 피부색의 변색, 체온 변화, 피부, 모발 및 손발톱 성장에서의 변화, 및 미세 운동근육 움직임 등과 같은 임상 시험의 객관적인 징후들을 사용하여 평가하였다. 연속적인 경구 일일 투여량이 1,200 mg인 치료는 허용성이 높았다. 선택적인 사이토킨 억제 약물로 처리한 CRPS 환자에 관한 본 연구는 상기 약물이 상기 질병에 진통 효과를 가지는 것으로 제안하였다.

본원에 기재된 본 발명의 실시양태들은 본 발명의 범위의 일례일 뿐이다. 본 발명의 전체 범위는 하기 첨부된 청구의 범위를 참조함으로써 더욱 잘 이해된다.

Claims

통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리 방법.
제1항에 있어서, 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 1종 이상의 제2 활성제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 제2 활성제가 통증을 경감 또는 감소시킬 수 있는 것인 방법.
제2항에 있어서, 상기 제2 활성제가 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 알파-아드레날린 수용체 효능제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 케타민, 마취제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 소염제, 면역조절제, 면역저해제, 코르티코스테로이드, 항경련제, cox-2 억제제, 고압 산소, 또는 이들의 조합물인 방법.
제2항에 있어서, 상기 제2 활성제가 살리실산 아세테이트, 셀레콕시브, 케타 민, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 프레드니손, 니페디핀, 클로니딘, 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 펜타닐, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 그리세오풀빈, 아미트립틸린, 이미프라민 또는 독세핀인 방법.
제1항에 있어서, 통증이 통각성 통증 또는 신경통인 방법.
제6항에 있어서, 통증이 화학물질 또는 열에 의한 화상, 피부의 상처, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염, 또는 근육근막 통증과 관련된 통증인 방법.
제6항에 있어서, 통증이 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 졸중후 통증, 복합성 국부 통증 증후군, 교감신경 지속성 통증 증후군, 반사 교감신경 이상증, 반사 신경혈관 이상증, 반사 이상증, 척수 손상 통증, 뼈의 수덱 (Sudeck) 위축증, 통증성 신경 이상증(algoneurodystrophy), 견수 증후군, 외상후 이상증, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 근섬유통, 만성 피로 증후군, 신경근병증, 매독 신경병증, 또는 약물로부터 유도된 통증성 신경병증인 방법.
제8항에 있어서, 복합성 국부 통증 증후군이 제I형 또는 제II형인 방법.
제8항에 있어서, 통증성 신경병증이 의사의 부주의로 빈크리스틴 (vincristine), 벨카데 (velcade) 또는 탈리도미드 (thalidomide) 의해 유도되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 통증이 내장통, 편두통, 긴장형 두통, 수술후 통증, 또는 통각성 통증과 신경통의 복합성 통증인 방법.
제1항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물의 입체이성질체가 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
제1항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드인 방법.
제13항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
제1항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드인 방법.
제15항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
제1항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 화학식 I의 화합물인 방법.

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 1, 2 또는 3의 값을 갖고;

R⁵는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이고;

R⁷은 (i) 페닐, 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 로 치환된 페닐, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질, (iii) 나프틸, 및 (iv) 벤질옥시이고;

R¹²는 -OH, 탄소 원자수 1 내지 12개의 알콕시, 또는
이며;

여기서 R⁸은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬이고;

R⁹는 수소, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰이며, 여기서 R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 또는 페닐이다.
제17항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
제1항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 화학식 II의 화합물인 방법.

<화학식 II>

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나, 또는 R¹ 및 R²는 이들이 각각 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, o-나프틸렌 또는 시클로헥센-1,2-디일이고;

R³은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 10개의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소 원자수 3 내지 6개의 시클로알콕시, C₄-C₆-시클로알킬리덴메틸, C₃-C₁₀-알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

R⁴는 수소, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이고;

R^4'는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬이고;

R⁵는 -CH₂-, -CH₂-CO-, -SO₂-, -S- 또는 -NHCO-이며;

n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.
제19항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
제1항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 화학식 III의 화합물인 방법.

<화학식 III>

상기 식에서,

^*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂ 또는 CH₂C=O이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR⁸R⁹이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 임의의 2개가 도시된 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴을 나타내고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 시아노, 또는 탄소 원자수 18개 이하의 시클로알콕시이고;

R⁷은 히드록시, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 벤질, 또는 NR^8'R^9'이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X¹은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;

R^8' 및 R^9'는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 또는 R^8' 및 R^9' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR^10' 또 는 -SO₂R^10'이거나, 또는 R^8' 및 R^9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌,또는 -CH₂CH₂X²CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X²는 -O-, -S- 또는 -NH-이다.
제21항에 있어서, 선택적인 사이토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
환자에서 통증 증상의 감소 또는 제거를 위한 외과수술, 심리 요법 또는 물리 요법 진행 동안에, 또는 그 전후에 통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리 방법.
선택적인 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 및 통증을 경감 또는 감소시킬 수 있는 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물.
제24항에 있어서, 제2 활성제가 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 알파-아드레날린 수용체 효능제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 케타민, 마취제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 소염제, 면역조절제, 면역저해제, 코르티코스테로이드, 항경련제, cox-2 억제제, 고압 산소, 또는 이들의 조합물인 제약 조성물.
제24항에 있어서, 제2 활성제가 살리실산 아세테이트, 셀레콕시브, 케타민, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 프레드니손, 니페디핀, 클로니딘, 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 펜타닐, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 그리세오풀빈, 아미트립틸린, 이미프라민 또는 독세핀인 제약 조성물.