KR20070086601A

KR20070086601A - 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위해 면역조절 화합물을사용하는 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20070086601A
Application number: KR1020077014355A
Authority: KR
Inventors: 제롬 젤디스; 허버트 팔레크; 도날드 씨. 매닝
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2004-11-23
Filing date: 2005-11-18
Publication date: 2007-08-27
Also published as: BRPI0518282A2; JP2008520731A; ZA200704890B; AR051969A1; US20060122228A1; WO2006058008A1; IL183330A0; CN101102771A; MX2007006063A; EP1827431A1; AU2005309733A1; TW200631578A; CA2588597A1

Abstract

본 발명은 중추신경계 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 개시한다. 특정한 방법은 면역조절 화합물을 단독으로 또는 제2 활성 제제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트가 또한 개시되어 있다.

중추신경계 손상/상해, 면역조절 화합물

Description

중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위해 면역조절 화합물을 사용하는 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS USING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURY}

1. 발명의 분야

본 발명은 면역조절 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 (clathrate) 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상/상해 및 관련 증후군을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다.

2. 중추신경계 손상

중추신경계(CNS) 손상/상해는 3개 범주, 즉 (a) 뇌의 기계적 상해로 인한 CNS 손상/상해; (b) 뇌로의 혈액 공급 감소 (이는 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중에서 유발될 수 있음)에 의한, 또는 저산소증으로 인한 CNS 손상/상해; 및 (c) 외상, 감염 또는 독성에 의해 야기된 척수 손상과 관련된 CNS 손상/상해로 분류할 수 있다.

외상성 뇌손상(TBI)은 기계적 손상의 한 예로서, 미국에서 현재 사망 및 평생 장애의 주된 원인 중 하나이다 (문헌 [Greenwald et al., Arch Phys. Med. Rehabil. 2003; 84 (3 Supp.l): S3]). TBI의 병태생리는 1차 손상과 2차 손상으로 나눌 수 있다 (상기 문헌, p. S4). 1차 손상은 충격을 받은 순간에 일어나는 반면, 2차 손상은 1차 손상에 대한 신체반응에 따른 2차 충격 후에 일어난다 (상기 문헌). 각각의 1차 및 2차 손상은 국소형과 확산형으로 세분화될 수 있다 (상기 문헌). 국소형 손상은 접촉성 힘에 의해 발생하는 경향이 있는 반면, 확산형 손상은 비접촉성, 가속-감속 또는 회전력으로 인해 발생하기 쉽다 (상기 문헌).

1차 손상의 구체적인 유형에는 두피 손상, 두개골절, 뇌저 두개골절, 뇌진탕, 타박상, 두개내 출혈, 지주막하 출혈, 경막외 혈종, 경막하 혈종, 뇌실내 출혈, 지주막하 출혈, 관통상 및 확산형 축삭 손상이 포함된다. 1차 국소형 손상은 피질성 타박상 및 두개내 혈종에 의해 야기된다 (문헌 [Greenwald et al, p. S4]). 타박상은 통상적으로 두개골의 뼈 융기 상에 직접적인 손상을 받은 후에 일어난다. 통상적으로 영향을 받는 부위는 안와전두엽과 전측두엽 부위이다 (상기 문헌). 두개내 혈종은 경막외 혈종, 경막하 혈종 및 지주막하 출혈로 나뉜다 (상기 문헌). 경막외 혈종은 중간 뇌막 동맥의 파열로 인해 발생한다 (상기 문헌). 이들은 뇌의 피질 부위 상에 압력을 증가시킴으로써 국소 손상을 일으킨다 (상기 문헌). 경막하 혈종 및 지주막하 출혈은 이들의 개별 공간에서 연결 혈관의 파열로 인해 발생한다 (상기 문헌). 둘 다 두개내압 (ICP)을 증가시켜 국소 손상을 야기한다 (상기 문헌).

확산형 축삭 손상 (DAI)은 가속-감속 및 회전 손상과 관련된 힘에 의해 발생한다 (문헌 [Greenwald et al, p. S5]). 이러한 유형의 손상은 가장 통상적으로 자동차 사고의 큰 충돌 과정에서 일어난다. 상기 손상은 또한 접촉성 스포츠로 인 해 발생할 수 있다 (상기 문헌). DAI는 대뇌피질의 시상주위 백색질, 뇌량, 및 상대뇌다리에 인접한 뇌교-중간뇌 이음부를 포함하는 정중선 구조에서 가장 자주 관찰되는 축삭의 축삭 전단 손상이다 (상기 문헌).

외상후 증후군은 외상성 손상 후에 발생할 수 있다. 이러한 증후군에는 수두증, 의식 수준의 변화, 두통, 편두통, 구역질, 구토, 기억상실증, 어지러움, 복시, 흐린 시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동 장애, 인지 결핍 및 간질이 포함된다. 발작은 통상적으로 타박상, 함몰 두개골절 및 중증 두부 손상과 함께 관찰된다. 두개내 감염은 TBI의 또 다른 잠재적 합병증이다. 뇌저 두개골절 또는 뇌척수액 누공이 존재하는 경우, 감염의 위험이 증가한다. 또한, 환자가 ICP 모니터링을 위해 뇌실문합술을 시술받는 경우, 뇌실염 또는 수막염에 대한 감염의 위험 또한 증가한다. 감염의 발생은 관통성 뇌손상 및 개방성 함몰 두개골절에서 증가한다.

CNS 손상/상해의 다른 원인에는 신경화학물질 및 세포 변화, 저혈압, 저산소증, 허혈, 전해질 불균형, 뇌관류압 (CPP)의 감소를 동반하는 ICP의 증가 및 헤르니아 형성의 위험이 포함된다 (문헌 [Greenwald et al, p. S6]). 뇌 부위로의 급성 순환 소실은 허혈 및 그에 따른 신경 기능의 소실을 야기한다. 출혈성 또는 허혈성으로 분류되는 뇌졸중은 전형적으로 국소 신경 장애, 예컨대 위약감, 감각 장애, 또는 언어 장애의 갑작스런 발병과 함께 발현된다. 허혈성 뇌졸중은 혈전증, 색전증 및 관류저하를 비롯한 이질적인 원인을 갖는 반면, 출혈성 뇌졸중은 뇌실질 또는 지주막하에 기인할 수 있다. 혈류가 감소함에 따라, 뉴런은 기능을 멈추며, 혈류 속도 18 mL/100 mg/분 미만에서 비가역성 뉴런 허혈 및 손상이 시작된다.

세포 수준에서 뇌졸중 손상에 관여하는 과정은 허혈성 캐스케이드로 지칭된다. 뉴런으로의 글루코스 및 산소 전달이 소실된 후 수초 내지 수분 이내에, 세포의 허혈성 캐스케이드가 시작된다. 이 과정은 세포의 전기생리학적 기능의 정지와 함께 시작된다. 이로 인한 뉴런 및 신경교의 손상은 뇌졸중 후 수시간 내지 수일 내에 부종을 일으키며, 이는 주변의 뉴런 조직에 추가로 손상을 야기한다.

이론에 제한되지 않고, CNS 손상 또는 척수 손상은 글루타메이트 외에 사이토카인, 케모카인 및 그 밖의 염증 매개물질을 후속적으로 방출시키는 활성화된 아교세포 (미세아교세포 또는 성상교세포)를 초래할 수 있다.

척수 손상 (SCI)은 정상적인 운동, 감각 또는 자율신경계 기능의 일시적 또는 영구적 변화를 초래하는 척수의 손상이다. 각국에서 SCI의 연간 발병률은 인구 100만명 당 15 내지 40건이다 (문헌 [C.H. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]). 임상 및 실험적 연구 둘 다 급성 SCI 후 1차 및 2차 손상으로 인해 척수가 손상된다는 것을 입증한다 (상기 문헌, 407). 1차 SCI는 기계적 파열, 절단, 경막외 병리 또는 신경 요소의 신연 (distraction)으로부터 발생한다 (상기 문헌). 이러한 손상은 통상적으로 척추의 골절 및/또는 탈구와 함께 발생한다. 그러나, 1차 SCI는 척추의 골절 및/또는 탈구 없이 발생할 수 있다. 총탄 또는 무기에 의한 관통성 손상도 1차 SCI를 야기할 수 있다 (문헌 [Burney et al., Arch Surg 128(5): 596-9 (1993)]). 보다 통상적으로, 전위된 골편은 관통성 척수 또는 분절 척추 신경 손상을 야기할 수 있다. 경막외 병리 또한 1차 SCI를 야기할 수 있다. 척추 경막외 혈종 또는 농양은 급성 척수 압박 및 손상을 야기한다. 전이성 질환으로부터의 척수 압박은 종양환자의 공통적인 응급상황이다. 척주의 굴곡 및/또는 연장을 동반하거나 동반하지 않은 종축방향 신연은 척추의 골절이나 탈구 없이 1차 SCI을 일으킬 수 있다.

2차 SCI의 병태생리는 손상 후 처음 수일에 걸쳐 진행되는 다수의 세포 및 분자적 사건을 수반한다 (문헌 [C.H. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]). 2차 SCI의 가장 중요한 원인은 쇼크에 의한 동맥 파열, 동맥 혈전증 및 관류저하에 의해 발생하는 척수 혈관의 손상이다. SCI는 척추 동맥의 손상 또는 충돌에 의한 허혈을 통해 지속될 수 있다. 허혈로 인한 SCI는 수술과정에서 대동맥 혈류가 일시적으로 멈춘 경우에 발생할 수 있다.

척수 손상은 감염에 의해 야기될 수 있다. 척추관과 관련된 감염에는 경막외 농양 (경막외강내 감염), 수막염 (수막내 감염), 경막하 농양 (경막하강내 감염), 및 연수내 농양 (척수내 감염)이 포함된다. 감염 메카니즘에는 감염의 척수외 병소로부터의 혈행성 확산, 감염의 인접 병소로부터의 접촉성 확산, 직접 접종 (즉, 관통성 외상 또는 뇌수술 후) 및 잠복성 메카니즘 (즉, 증명되지 않은 감염의 척수외 병소)이 포함된다. 포도상구균 (Staphylococci) 및 연쇄구균 (Streptococci)과 같은 박테리아가 이러한 감염을 초래하는 가장 통상적인 유기체이다. 그러나, 감염은 또한 바이러스, 진균, 낭미충증 (cysticercosis), 미코박테리움 튜베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 리스테리아 모노사이토제네스 (Listeria monocytogenes), 톡소포자충 (톡소플라즈마 곤디이, Toxoplasma gondii) 또는 그 밖의 기생충에 의해 발생할 수 있다. 초기에, 박테리아 병소 부위는 다형핵 세포로 침윤되어, 화농성 척수염을 일으킨다. 이것은 중추 괴사 및 액화로 발전하며, 긴 척수로를 따라 확산될 수 있다. 이러한 감염 과정의 주변부에서, 섬유아세포가 증식하고, 중심 화농 부위가 섬유 육아조직에 의해 피막화된다. 가장 통상적으로 영향받는 부위는 등쪽 흉부 척수이다.

척수 손상은 또한 독성에 의해 야기될 수 있다 (문헌 [Tator, p. 408-9]). 척수 손상에서 가장 치명적인 독성 중의 하나는 흥분성 아미노산 신경전달물질의 축적 및 이로 인한 후속적 손상이다. 글루타메이트 유도 흥분독성은 세포내의 칼슘 증가를 야기한다 (상기 문헌). 상승된 세포내 칼슘은 차례로 칼슘 의존성 프로테아제 또는 리파아제를 활성화시키고, 이는 신경미세섬유를 비롯한 세포골격 성분의 파괴 및 세포막의 용해로 인한 추가 손상을 야기한다 (상기 문헌). 아라키돈산 및 에이코사노이드, 예컨대 프로스타글란딘의 과잉 생성은 지질 과산화 및 산소 유리 라디칼과 관련이 있을 수 있다 (상기 문헌). 손상된 뉴런막으로부터의 혈관활성 에이코사노이드의 방출은 차례로 혈관경련수축을 유발하여 진행성 외상후 허혈을 일으킬 수 있다 (상기 문헌). 내인성 아편유사제 또한 국소 또는 체순환에 영향을 미치거나 또는 손상된 척수에 직접 영향을 미침으로써 2차 손상 과정에 관여할 수 있다 (상기 문헌).

증가된 세포내 칼슘은 다양한 방법으로 신경독성을 유발하는 것으로 여겨진다. 세포외 및 세포내 구획 사이에 주요 전해질이 이동하며, 척수 손상 후에는 그 반대이다 (문헌 [Tator, p. 409]). 과량의 유리된 세포내 칼슘이온은 모든 신경손 상, 특히 허혈 및 외상성 손상의 발병기전의 매개에서 기본적인 역할을 한다 (상기 문헌, p. 410). 외상 후, 칼슘은 다양한 방식, 예컨대 파괴된 세포막을 통과하거나, 탈분극 및 전압 민감성 칼슘 채널을 통해서, 또는 글루타메이트에 의해 활성화된 수용체 매개 칼슘 채널을 통하여 뉴런으로 이동할 수 있다 (상기 문헌). 2차 허혈은 또한 글루타메이트 방출을 통해 세포내 칼슘을 증가시킬 수 있다 (상기 문헌).

아주 큰 진행성 부종은 척수 손상 후에 나타날 수 있다 (문헌 [Tator, p. 410]). 부종이 그 자체로 유해한지 여부, 또는 다른 손상기전, 예컨대 허혈이나 글루타메이트 독성의 부수현상인지 여부는 알려져 있지 않다 (상기 문헌). 실험적 모델 및 임상 사례 둘 다에서 부종은 손상 부위로부터 상당한 거리에 있는 척수에서 상부 및 하부로 확산될 수 있다 (상기 문헌).

SCI는 손상의 정도에 기초하여, 미국 척수손상협회(ASIA) 장애등급에 따라 완전형 또는 불완전형으로 분류할 수 있다. 완전형 SCI에서, 최하단의 엉치뼈분절에서 감각 및 운동 기능이 상실된다 (문헌 [Waters et al., Paraplegia 29(9): 573-81 (1991)]). 불완전형 SCI에서는, 감각 또는 운동 기능이 최하단의 엉치뼈분절을 비롯하여 손상 수준보다 낮게 보존된다 (문헌 [Waters et al., Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 75(3): 306-11 (1994)]). 불완전형 척수 병변은 보다 완전한 병변으로 발달할 수 있다. 보다 통상적으로, 손상 수준은 처음 사건 후 수시간 내지 수일 동안 1개 또는 2개 척추 수준으로 높아진다 (상기 문헌).

SCI의 다른 분류는 중심척수 증후군, 브라운-세카르 (Brown-Sequard) 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군 및 말총 증후군을 포함한다. 중심척수 증후군은 종종 엉치감각이 거의 없는 하지에서보다 상지에서 더 큰 위약감이 초래되는 목부위 손상과 관련이 있다. 브라운-세카르 증후군은 반대측의 통증 및 온도에 대한 감각의 소실과 함께 상대적으로 큰 동측 고유감각 및 운동 소실을 일으키는 척수의 반절단 (hemisection)을 수반한다. 전방척수 증후군은 종종 운동 기능, 및 통증과 온도에 대한 감각의 다양한 소실을 일으키는 반면, 고유감각은 보존되는 병변과 관련이 있다. 척수원추 증후군은 엉치 척추 및 허리신경근에 대한 손상과 관련이 있다. 이러한 증후군은 방광, 장 및 하지에서 무반사인 반면, 엉치뼈분절은 때때로 보존된 반사 (예를 들어, 망울해면체 반사 및 배뇨 반사)를 보일 수 있는 것이 특징이다. 말총 증후군은 무반사 방광, 장 및 하지를 초래하는 허리엉치신경근 척추관 내 허리엉치신경근에 대한 손상에 기인한다.

신경성 쇼크는 SCI가 원인일 수 있다 (문헌 [C.H. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]). 신경성 쇼크는 급성 SCI에서 자율신경계 기능이상 및 교감신경계 조절의 중단으로 인한 저혈압, 서맥 및 말초혈관 확장의 혈류역학적 세징후를 지칭하며, 척수 및 혈액량감소 쇼크와 구별된다. 혈액량감소 쇼크는 빈맥과 관련되는 경향이 있다. 척수 쇼크는 자율신경계 기능이상과 관련되는 특정 수준 아래의 반사 및 직장 긴장을 포함하는 모든 신경기능의 완전 소실로 정의된다. 혈압의 초기 증가는 저혈압에 이은 카테콜아민의 방출에 기인하는 것으로 나타난다. 장 및 방광을 포함하는 이완마비가 관찰되고, 때때로 지속발기증이 발생한다. 이러한 증상은 손상 수준의 아래에 있는 반사활이 다시 기능을 시작할 때까지 수시간 내지 수일 동안 지속되는 경향이 있다.

현재 SCI 요법은 장애가 있는 환자의 운동 기능 및 감각을 개선시키는 것을 목표로 한다. 현재, 장애 치료에 있어서 지속적으로 효과적인 제제가 없다. 코르티코스테로이드가 주요 요법 제제이다. 글루코코르티코이드, 예컨대 메틸프레드니솔론이 급성 SCI의 2차 작용을 감소시키는 것으로 생각되며, 비관통성 급성 SCI에서의 고용량 메틸프레드니솔론 사용은 북아메리카에서 치료의 표준이 되어 왔다. 그러나, 그 결과의 유효성은 의심스럽다 (문헌 [Nesathurai S. et al., J Trauma 1998 Dec; 45(6): 1088-93]). 그러므로, SCI 및 관련된 증후군을 치료할 수 있는 새로운 방법 및 화합물이 요구된다.

3. 발명의 요약

본 발명은 중추신경계 (CNS) 손상/상해 및 관련 증후군의 치료 및 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및 예방 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련 증후군에는 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변 화, 두통, 구역질, 구토, 기억상실, 어지러움, 복시, 흐린 시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동장애, 인지결핍 및 발작이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 또한 CNS 손상/상해 및 관련 증후군 (예를 들어, 이들 증후군의 완화 시간의 연장)의 관리를 필요로 하는 환자에게 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 관리 방법을 포함한다. 상기 각 방법에는 특정 투여량 또는 투여 섭생이 포함된다.

본 발명은 또한 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용하기 적합한 1종 이상의 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트를 포함한다.

하기에 상세히 기재되어 있는 면역조절 화합물 또는 본 발명의 화합물은 작은 유기 분자, 즉 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 PDE4의 활성 및 TNF-α의 생성을 억제한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 면역조절 화합물이 1종 이상의 제2 활성 약제와 함께 사용, 투여 또는 제제화된다. 제2 활성 약제의 예로는 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 및 스테로이드를 포함하는 항염증제, cAMP 유사체, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘 및 CNS 손상/상해 및 관련 증후군에 사용되는 표준 치료제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

4. 발명의 상세한 설명

본 발명의 제1 실시양태는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및 예방 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련 증후군에는 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변화, 두통, 구역질, 구토, 기억상실, 어지러움, 복시, 흐린 시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동장애, 인지결핍 및 발작이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 실시양태는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 관리를 필요로 하는 환자에게 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 관리 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 이론에 제한되지 않고, 통상적으로 CNS 손상/상해 및 관련 증후군에 사용되는 구체적인 면역조절 화합물 및 제제는 상기 장애의 치료 또는 관리에 있어서 상보적 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 또한, 상기 제제의 병용으로 일부 면역조절 화합물과 관련된 부작용을 줄이거나 제거할 수 있기 때문에, 환자에게 더 많은 양의 면역조절 화합물을 투여할 수 있고/거나 환자의 순응도를 높일 수 있다고 여겨진다. 또한, 일부 면역조절 화합물은 일부 통상적인 제제와 관련된 부작용을 줄이거나 제거할 수 있기 때문에, 환자에게 더 많은 양의 상기 제제를 투여할 수 있고/거나 환자의 순응도를 높일 수 있다고 여겨진다.

본 발명의 다른 실시양태는 CNS 손상/상해 또는 관련된 장애와 관련된 부작용의 역전, 감소 또는 회피를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, CNS 손상/상해 또는 관련된 장애가 있는 환자에서 상기 부작용을 역전, 감소, 또는 회피하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 여기서 상기 조성물은 비경구 또는 경구 투여에 적절하고, 그 양은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료 또는 예방하거나, 상기 증후군의 증상 또는 진행을 개선하기에 충분한 양이다.

또한, 본 발명은 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 포함한다.

본 발명은 또한 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성 약제를 포함하는 키트를 포함한다. 제2 활성 제제의 예로는 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 및 스테로이드, 예컨대 글루코코르티코이드를 포함하는 항염증제, cAMP 유사체, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 및 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에게 사용되는 다른 공지된 또는 통상의 제제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

4.1. 면역조절 화합물

본 발명의 화합물은 상업적으로 구입하거나 또는 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 조성물은 비대칭적으로 합성되거나, 다른 표준 합성 유기 화학 기술 뿐 아니라 공지된 분리제 또는 키랄 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물에는 라세미체이며 입체이성질체적으로 풍부하거나 입체이성질체적으로 순수한 면역조절 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물이 포함될 수 있다.

본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 분자량이 약 1000 g/mol 미만인 작은 유기 분자이고, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고당 또는 다른 거대분자가 아니다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "면역조절 화합물" 또는 "IMiDs (상표명)" (셀진 코포레이션)은 TNF-α, LPS 유도된 단핵세포 IL-1β 및 IL-12를 현저하게 억제하고 IL-6 생성을 부분적으로 억제하는 작은 유기 분자를 포함한다. 구체적인 면역조절 화합물은 하기에 논의된다.

TNF-α는 급성 염증에서 대식 세포 및 단핵세포에 의해 생성되는 염증성 사이토카인이다. TNF-α는 세포 내에서 다양한 범위의 신호전달 사건을 담당한다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 면역조절 화합물이 발휘하는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α의 합성을 감소시키는 것이다. 본 발명의 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 증대시킨다.

또한, 특정 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명에 사용되는 면역조절 화합물은 T 세포의 효능있는 보조-자극물질일 수도 있고, 투여량 의존 방식으로 세포 증식을 극적으로 증가시킨다. 본 발명의 면역조절 화합물은 또한 CD4+ T 세포 아집단보다 CD8+ T 세포 아집단에 더 강력한 보조-자극 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 본 화합물은 바람직하게는 항염증 특성을 갖고, 효율적으로 T 세포를 보조-자극한다. 또한, 특정 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명에 사용되는 면역조절 화합물은 자연살상 ("NK") 세포 상에 간접적 (사이토카인 활성화를 통함) 및 직접적으로 작용하고, NK 세포의 능력을 증진시켜 이로운 사이토카인 (예컨대, IFN-γ 등)을 생성할 수 있다.

면역조절 화합물의 구체적인 예로는, 미국 특허 제5,929,117호에 개시된 것과 같은 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체; 미국 특허 제5,874,448호 및 제5,955,476호에 기재된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린; 미국 특허 제5,798,368호에 기재된 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국 특허 제5,635,517호, 동 제6,476,052호, 동 제6,555,554호 및 동 제6,403,613호에 개시된 것 등을 비롯한 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 (예를 들어, 탈리도미드의 4-메틸 유도체); 미국 특허 제6,380,239호에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5- 위치가 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린 (예를 들어, 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산); 미국 특허 제6,458,810호에 기재된 2- 위치가 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온 (예를 들어, 2-(2,6-디옥소-3-히드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온); 미국 특허 제5,698,579호 및 동 제5,877,200호에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드 군; 미국 특허 제6,281,230호 및 동 제6,316,471호에 기재된 것과 같은 아미노탈리도미드 및 아미노탈리도미드의 유사체, 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 2001년 10월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제09/972,487호, 2001년 12월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제10/032,286호 및 국제 출원 제PCT/US01/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호)에 기재된 것과 같은 이소인돌-이미드 화합물이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 명시된 각 특허 및 특허 출원은 모두 그 거명을 통해 본원에 포함되어 있다. 면역조절 화합물은 탈리도미드를 포함하지 않는다.

본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물에는 미국 특허 제5,635,517호 (그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이 벤조 고리에서 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.

상기 식에서,

X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH₂이고, R²는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다. 구체적인 면역조절 화합물에는

1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린;

1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린;

1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린;

1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린;

1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린; 및

1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린

이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 미국 특허 제6,281,230호, 동 제6,316,471호, 동 제6,335,349호 및 동 제6,476,052호, 및 국제 특허 출원 제PCT/US97/13375호 (국제 공개 제WO 98/03502호) (각각 그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌 군에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH₂이고;

(i) R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, 또는 (ii) R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 -NHR⁵이고, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지는 수소이고;

R⁵는 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이고;

R⁶은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤질 또는 할로이며;

단, X 및 Y가 C=O이고, (i) R¹, R², R³ 및 R⁴가 각각 플루오로이거나, 또는 (ii) R¹, R², R³ 또는 R⁴ 중 하나가 아미노인 경우에 R⁶은 수소가 아니다.

이러한 화합물 군의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서, R¹은 수소 또는 메틸이다. 별도의 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성질체)의 사용을 포함한다.

본 발명의 또다른 구체적인 면역조절 화합물은 미국 특허 출원 공개 제US 2003/0096841호 및 동 제US 2003/0045552호 및 국제 출원 제PCT/US01/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호) (각각 그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 이소인돌-이미드 군에 속한다. 대표적인 화합물은 화학식 II의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 입체이성질체의 혼합물이다.

상기 식에서,

X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH₂ 또는 C=O이고;

R¹은 H, (C₁-C₈)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, C(O)R³, C(S)R³, C(O)OR⁴, (C₁-C₈)알킬-N(R⁶)₂, (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, C(O)NHR³, C(S)NHR³, C(O)NR³R^3', C(S)NR³R^3' 또는 (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵이고;

R²는 H, F, 벤질, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐 또는 (C₂-C₈)알키닐이고;

R³ 및 R^3'는 독립적으로 (C₁-C₈)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, (C₀-C₈)알킬-N(R⁶)₂, (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵ 또는 C(O)OR⁵이고;

R⁴는 (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, (C₁-C₄)알킬-OR⁵, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, 또는 (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴이고;

R⁵는 (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C₂-C₅)헤테로아릴이고;

R⁶은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₂-C₅)헤테로아릴 또는 (C₀-C₈)알킬-C(O)O-R⁵이거나, R⁶기들은 연결되어 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고;

n은 0 또는 1이며;

*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.

화학식 II의 특정 화합물에서, n이 0이면 R¹은 (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알 케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, C(O)R³, C(O)OR⁴, (C₁-C₈)알킬-N(R⁶)₂, (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, C(S)NHR³ 또는 (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵이고;

R²는 H 또는 (C₁-C₈)알킬이며;

R³은 (C₁-C₈)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, (C₅-C₈)알킬-N(R⁶)₂; (C₀-C₈)알킬-NH-C(O)O-R⁵; (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵ 또는 C(O)OR⁵이고; 나머지 가변기들은 동일하게 정의된다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R²는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R¹은 (C₁-C₈)알킬 또는 벤질이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R¹은 H, (C₁-C₈)알킬, 벤질, CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₃, 또는

이다.

화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R¹은

또는

이고,

여기서, Q는 O 또는 S이고, R⁷은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C₁-C₈)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C₀-C₄)알킬-(C₁-C₆)헤테로시클로알킬, (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, (C₀-C₈)알킬-N(R⁶)₂, (C₁-C₈)알킬-OR⁵, (C₁-C₈)알킬-C(O)OR⁵, (C₁-C₈)알킬-O(CO)R⁵ 또는 C(O)OR⁵이거나, 또는 R⁷은 인접하고 있는 경우에 함께 비시클릭 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R¹은 C(O)R³이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R³은 (C₀-C₄)알킬-(C₂-C₅)헤테로아릴, (C₁-C₈)알킬, 아릴 또는 (C₀-C₄)알킬-OR⁵이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R¹은 C(O)OR⁴이다.

화학식 II의 다른 특정 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C₁-C₄)알킬, 아릴 또 는 벤질로 치환될 수 있다.

상기 군의 추가 화합물의 예로는 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드; (2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온; N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-아세트아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}시클로프로필-카르복사미드; 2-클로로-N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}아세트아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3-피리딜카르복사미드; 3-{1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온; 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}프로판아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-3-피리딜카르복사미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}헵탄아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-2-푸릴카르복사미드; {N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)카르바모일}메틸 아세테이트; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-티에닐카르복사미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카르복사미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린- 4-일]메틸}(옥틸아미노)카르복사미드; 및 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카르복사미드가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또다른 구체적인 면역조절 화합물은 미국 특허 출원 공개 제US 2002/0045643호, 국제 공개 제WO 98/54170호 및 미국 특허 제6,395,754호 (이들 각각은 그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 이소인돌-이미드 군에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 입체이성질체의 혼합물이다.

상기 식에서,

X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH₂ 또는 C=O이고;

R은 H 또는 CH₂OCOR'이고;

(i) R¹, R², R³ 또는 R⁴는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, 또는 (ii) R¹, R², R³ 또 는 R⁴ 중 하나는 니트로 또는 -NHR⁵이고, R¹, R², R³ 또는 R⁴ 중 나머지는 수소이며;

R⁵는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이고,

R⁶은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이며;

R'는 R⁷-CHR¹⁰-N(R⁸R⁹)이고;

R⁷은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌, 또는 -(C_nH_2n)-이며, 여기서 n은 0 내지 4의 값을 갖고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X¹은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;

R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이며;

*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.

다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

(i) R¹, R², R³ 또는 R⁴는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, 또는 (ii) R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 -NHR⁵이고, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지는 수소이고;

R⁵는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이고;

R⁶은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X¹은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;

R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이다.

다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

(i) R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, 또는 (ii) R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 니트로 또는 보호된 아미노이고, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지는 수소이고;

R⁶은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이다.

다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

(i) R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개 의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이거나, 또는 (ii) R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나는 -NHR⁵이고, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 나머지는 수소이고;

R⁵는 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 또는 CO-R⁷-CH(R¹⁰)NR⁸R⁹이며, 여기서 R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 본원에 정의된 바와 같고;

R⁶은 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이다.

상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

R⁶은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 벤질, 클로로, 또는 플루오로이고;

R⁷은 m-페닐렌, p-페닐렌, 또는 -(C_nH_2n)-이며, 여기서 n은 0 내지 4의 값을 갖고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬 이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-를 나타내며, 여기서 X¹은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;

R¹⁰은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 또는 페닐이다.

본 발명의 가장 바람직한 면역조절 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다. 상기 화합물은 표준 합성 방법을 통해 수득할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,635,517호 참조; 그 거명을 통해 본원에 포함됨). 이 화합물은 뉴저지주 워렌 소재의 셀진 코포레이션으로부터 시판된다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 하기 화학 구조를 갖는다.

화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 하기 화학 구조를 갖는다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 구체적인 면역조절 화합물은 2003년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 제60/499,723호 (그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 다양한 형태의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온, 예를 들어 A, B, C, D, E, F, G 및 H형을 포함한다. 예를 들어, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 A형은 비-수성 용매 시스템으로부터 수득할 수 있는 용매화되지 않은 결정질 물질이다. A형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26도 (2θ)에서 유의한 피크를 가지며 시차주사열량계 융점은 최대 약 270℃이다. A형은 약하거나 비흡수성이며, 지금까지 밝혀진 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 열역학적으로 가장 안정한 무수 다형체인 것으로 나타났다.

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 B형은 헥산, 톨루엔 및 물 등을 비롯한 다양한 용매 시스템으로부터 수득할 수 있는 반수화된 결정질 물질이다. B형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 16, 18, 22 및 27도 (2θ)에서 유의한 피크를 가지며 시차주사열량계 융점은 최대 약 268℃이고, 고온 재물대의 현미경검사 실험에 의해 탈수되거나 용해되는 것으로 확인되었다. 상호전환 연구는 B형이 수성 용매 시스템 내에서 E형으로 전환되고, 아세톤 및 다른 무수 시스템 내에서 다른 형으로 전환됨을 나타내었다.

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 C형은 아세톤 등과 같은 용매로부터 수득할 수 있는 반용매화된 결정질 물질이다. C형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 15.5 및 25도 (2θ)에서 유의한 피크를 가지며 시차 주사 열량계 융점은 최대 약 269℃이다. C형은 약 85％ RH 미만에서는 비흡수성이나, 보다 높은 상대 습도에서는 B형으로 전환될 수 있다.

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 D형은 아세토니트릴과 물의 혼합물로부터 제조된 용매화된 결정질 다형체이다. D형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 27 및 28도 (2θ)에서 유의한 피크를 가지며 시차주사열량계 융점은 최대 약 270℃이다. D형은 약하거나 비흡수성이나, 전형적으로 보다 높은 상대 습도에서 가압될 경우 B형으로 전환될 것이다.

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 E형은 물 중에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 슬러리화하고 약 9:1 비율의 아세톤:물을 포함하는 용매 시스템 중에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 서서히 증발시킴으로써 수득할 수 있는 이수화된 결정질 물질이다. E형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 20, 24.5 및 29도 (2θ)에서 유의한 피크를 가지며 시차주사열량계 융점은 최대 약 269℃이다. E형은 수성 용매 시스템 내에서 C형으로, THF 용매 시스템 내에서 G형으로 전환될 수 있다. 수성 용매 시스템에서, E형은 가장 안정한 형태인 것으로 나타났다. E형 상에서 수행된 탈용매화 실험 결과, 약 125℃에서 약 5분 동안 가열시 E형은 B형으로 전환될 수 있는 것으로 나타났다. 175℃에서 약 5분 동안 가열시, B형은 F형으로 전환될 수 있다.

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 F형은 E형을 탈수화시켜 수득할 수 있는 용매화되지 않은 결정질 물질이다. F형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 19, 19.5 및 25도 (2θ)에서 유의한 피크를 가지며 시차주사열량계 융점은 최대 약 269℃이다.

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 G형은 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 용매 중에서 B형 및 E형을 슬러리화하여 수득할 수 있는 용매화되지 않은 결정질 물질이다. G형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 21, 23 및 24.5도 (2θ)에서 유의한 피크를 가지며 시차주사열량계 융점은 최대 약 267℃이다.

3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 H형은 E형을 0％의 상대 습도에 노출시킴으로써 수득할 수 있는 부분적으로 수화된 결정질 물질이다. H형의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 15, 26 및 31도 (2θ)에서 유의한 피크를 가지며 시차주사열량계 융점은 최대 약 269℃이다.

본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물로는 미국 특허 제5,874,448호 및 동 제5,955,476호 (이들은 각각 그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

Y는 산소 또는 H₂이고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 또는 아미노이다.

본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물로는 미국 특허 제5,798,368호 (그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시이다.

본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물로는 미국 특허 제6,403,613호 (그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

Y는 산소 또는 H₂이고,

R¹ 및 R² 중 전자는 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, R¹ 및 R² 중 후자는 전자와 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이며,

R³은 수소, 알킬 또는 벤질이다.

상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

R¹ 및 R² 중 전자는 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 디알킬아미노 (여기서, 알킬들은 각각 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 시아노 또는 카르바모일이고,

R¹ 및 R² 중 후자는 전자와 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시, 알킬아미노 (여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 디알킬아미노 (여기서, 알킬들은 각각 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬임), 시아노 또는 카르바모일이며,

R³은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬 또는 벤질이다. 특정 예에는 1- 옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

R³은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 벤질이다.

특정 예에는 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물로는 미국 특허 제6,380,239호 및 동시 계류중인 미국 출원 제10/900,270호 (2004년 7월 28일에 출원됨)(그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5- 위치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다.

상기 식에서, C^*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고 (n이 0이 아니고, R¹이 R²와 동일하지 않은 경우); X¹ 및 X² 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6개의 알킬 또는 NH-Z이고, X¹ 및 X² 중 다른 하나는 수소이고; R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R³은 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로, 또는 할로알킬이고; Z는 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 포르밀, 또는 탄소수 1 내지 6개의 아실이며; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고; 단 X¹이 아미노이고 n이 1 또는 2인 경우에, R¹ 및 R² 둘 모두가 히드록시는 아니다.

추가의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서, C^*로 표시된 탄소 원자는 n이 0이 아니고 R¹이 R²가 아닌 경우 에 키랄 중심을 구성하고; X¹ 및 X² 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 또는 NH-Z이고, X¹ 또는 X² 중 다른 하나는 수소이고; R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R³은 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로, 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬 또는 아실이며; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.

구체적인 예로는 각각 하기 구조를 갖는 2-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산 및 4-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다.

상기 식에서, C^*로 표시된 탄소 원자는 n이 0이 아니고 R¹이 R²가 아닌 경우에 키랄 중심을 구성하고; X¹ 및 X² 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6개 의 알킬, 또는 NH-Z이고, X¹ 또는 X² 중 다른 하나는 수소이고; R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R³은 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로, 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬 또는 아실이며; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.

구체적인 예로는 각각 하기 구조를 갖는, 4-카르바모일-4-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 4-카르바모일-2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-페닐카르바모일-부티르산 및 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-펜탄디오산, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

X¹ 및 X² 중 하나는 니트로 또는 NH-Z이고, X¹ 또는 X² 중 다른 하나는 수소이고;

R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;

R³은 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로, 또는 수소이고;

Z는 수소, 페닐, 탄소수 1 내지 6개의 아실, 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이며;

n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며;

단, X¹ 및 X² 중 하나가 니트로이고 n이 1 또는 2인 경우에, R¹ 및 R²는 히드록시가 아니고;

-COR² 및 -(CH₂)_nCOR¹이 상이한 경우에 C^*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성한다. 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서, X¹ 및 X² 중 하나는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고;

R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;

R³은 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 할로, 또는 수소이고;

n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며;

단, -COR² 및 -(CH₂)_nCOR¹이 상이한 경우에 C^*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 구성한다.

본 발명의 또다른 구체적인 면역조절 화합물로는 미국 특허 제6,458,810호 (그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 2- 위치에서 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.

상기 식에서,

^*로 표시된 탄소 원자가 키랄 중심을 구성하고;

X는 -C(O)- 또는 -CH₂-이고;

R¹은 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬 또는 -NHR³이고;

R²는 수소, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 또는 할로겐이며;

R³은 수소,

탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬,

탄소 원자수 3 내지 18개의 시클로알킬,

탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 페닐,

탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노, 또는 -COR⁴로 치환되거나 비치환된 벤질이고,

여기서, R⁴는 수소,

탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환된되거나 비치환된, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬,

탄소 원자수 3 내지 18개의 시클로알킬,

탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는

탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8개의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질이다.

본 발명의 화합물은 상업적으로 구입하거나 또는 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성되거나 또는 다른 표준 합성 유기 화학 기술 뿐 아니라 공지된 분리제 또는 키랄 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, "제약상 허용되는 염"은 상기 용어가 지칭하는 화합물의 무독성 산 또는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무독성 산 부가 염에는 당업계에 공지된 유기 및 무기 산 또는 염기로부터 유도된 것이 포함되며, 예를 들어 염산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등이 포함된다.

본성이 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 그러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는 무독성 염기 부가염, 즉 제약상 허용되는 양이온을 함유하는 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염 등)을 형성하는 것이다. 적절한 유기 염기로는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 다른 반응에 의해 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO₂, -ONO 또는 -ONO₂ 잔기를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체가 있다. 전구약물은 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)], 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 통상적으로 제조될 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않고 화합물에 흡수, 작용의 지속, 또는 작용의 개시와 같은 생체내 유리한 특성을 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서는 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상 이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수한 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 본 발명의 화합물을 포함한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한" 또는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 한가지 입체이성질체를 포함하고 이의 상대 입체이성질체 또는 거울상이성질체는 실질적으로 존재하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 한 화합물이 한가지 입체이성질체를 80％, 90％ 또는 95％ 이상 함유하고 상대 입체이성질체를 20％, 10％ 또는 5％ 이하로 함유할 경우, 상기 화합물은 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수하다. 특정 경우에, 본 발명의 화합물은, 상기 화합물이 특정 키랄 중심에 대해 80％ ee (거울상이성질체성 초과량) 이상, 바람직하게는 90％ ee 이상, 보다 바람직하게는 특정 키랄 중심에 대해 95％ ee 이상인 경우, 광학적으로 활성이거나 입체이성질체적으로/거울상이성질체적으로 순수하다 (즉, 실질적으로 R-형 또는 실질적으로 S-형).

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 풍부한" 또는 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 본 발명의 화합물의 입체이성질체의 다른 혼합물 뿐만 아니라 라세미 혼합물도 포함한다 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30). 본 발명의 다양한 면역조절 화합물은 1종 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용 및 이러한 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 동등하거나 동등하지 않은 양의 본 발명의 특정 면역조절 화합물의 거울 상이성질체를 포함하는 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성하거나 키랄 컬럼 또는 키랄 분리제와 같은 표준 기술을 이용하여 분리할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York,1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조).

도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 많은 중점을 둔다는 것을 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않은 경우에는, 구조 또는 구조의 일부분은 그 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.

4.2. 제2 활성 제제

상기 논의한 바와 같이, 제2 활성 성분 또는 제제는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 면역조절 화합물과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 특정 제2 활성 제제는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자의 운동 기능 및 감각을 개선시킬 수 있거나 환자의 합병증을 예방할 수 있다.

한 실시양태에서, 제2 활성 제제로는, 예를 들어 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손의 글루코코르티코이드와 같은 스테로이드가 있으나, 이에 제한 되지는 않는다.

다른 실시양태에서, 제2 활성 제제로는 항염증제, 예를 들어 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금염 (gold salt), RH₀-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질레우톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 콜히친, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

다른 실시양태에서, 제2 활성 제제로는 cAMP 유사체, 예를 들어 db-cAMP가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이론에 제한되지 않고, 구체적인 면역조절 화합물과 cAMP 유사체는 상기 장애의 치료 또는 관리에서 상보적 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 또한, 상기 제제들의 병용은 cAMP 수준을 증가시킬 수 있고, 축삭 보존, 수초형성 및 세로토닌 섬유의 성장을 증진시킬 수 있으며, 운동력을 향상시킬 수 있다.

다른 실시양태에서, 제2 활성 제제는 메틸페니데이트 약물을 포함한다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 l-트레오-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 어떠한 다른 피페리딘도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 d-트레오-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 어떠한 다른 피페리딘도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 l-에리트로-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 어떠한 다른 피페리딘도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 d-에리트로-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 어떠한 다른 피페리딘도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 dl-트레오-메틸페니데이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 dl-에리트로-메틸페니데이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트 및 l-에리트로-메틸페니데이트 중 2종 이상의 몇몇 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물이 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료하는데 사용되는 경우, 즉시 방출 및 지연 방출되는 제2 투여량을 함유하는 투여 형태의 투여는, 감소된 남용 가능성, 개선된 투여의 편리함, 및 보다 양호한 환자 순응도를 제공할 수 있다. 메틸페니데이트 (예를 들어, d-트레오-메틸페니데이트)의 투여의 투여 형태 (예를 들어, 박동성, 펠렛 및 볼루스) 및 방법이 미국 특허 제5,837,284호 및 제6,602,887호 (둘다 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함되어 있음)에 개시되어 있다.

다른 실시양태에서, 제2 활성 제제는 이뇨제이다. 이뇨제는 뇌 부피 및 두 개내압 (ICP)을 감소시키는데 유용하다. 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 및 우레아가 통상적으로 사용된다. 또한, 대사 요법이 대뇌 대사율을 감소시킴으로써 ICP를 감소시키도록 설계된다. 바르비튜레이트는 대뇌 대사를 억제하는데 가장 통상적으로 사용되는 약물류이다.

또 다른 실시양태에서, 제2 활성 제제는 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘, 및 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에게 사용되는 다른 공지된 기존의 제제이다.

외과적 수술 시술, 예컨대 감압 두개절제술은 난치성 ICP 상승이 있는 환자에서 사용될 수 있다. 외과적 수술 과정에서, 두개골의 큰 부분이 제거되고, 경질막이 확장된다. 이는 총 두개내 부피를 증가시켜 ICP를 감소시킨다.

다른 실시양태에서, 면역조절 화합물은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료하기 위해 신경 이식술과 함께 사용될 수 있다.

4.3. 치료 및 예방 방법

본 발명의 방법은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 예방, 치료 및/또는 관리 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련 증후군에는 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경 성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변화, 두통, 구역질, 구토, 기억상실증, 어지러움, 복시, 흐린시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동 장애, 인지 결핍 및 발작이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 증상이 발현된 후 조성물을 투여하는 것을 지칭하는 반면, "예방"은, 특히 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 위험이 있는 환자에게 증상이 발현되기 전에 투여하는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "예방"은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군과 관련이 있는 증상의 억제 또는 방지를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용하는 용어 "관리"는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에서 CNS 손상/상해 및 관련 증후군 증상의 재발을 예방하고/거나, CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에서 증상의 완화 기간을 연장시키고/거나, CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓을 위험이 있는 환자에서 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 발병을 예방하는 것을 포함한다.

CNS 손상/상해 및 관련 증후군과 관련이 있는 증상에는 운동 위약감 (특히, 호흡곤란을 동반하거나 동반하지 않은 하반신 불완전마비 또는 사지 불완전마비); 감각, 장 또는 방광 조절기능 상실; 성기능 이상; 신경성 쇼크의 증상, 예컨대 어지러움증, 발한, 서맥, 체온저하, 보상 빈맥을 동반하지 않은 저혈압; 통증; 호흡기능부전; 상지 및 하지 무반사를 동반한 사지마비; 손상 받은 부위 아래로의 무감각; 직장 및 방광 괄약근의 긴장 소실; 복부팽만, 장폐쇄증, 및 지연 위배출증을 일으키는 비뇨기 및 장 정체; 동측 안검하수증, 축동, 발한장애; 통각 및 온도감각의 상실을 동반한 마비; 촉각, 진동 및 고유감각의 상대적 보존; 해리성 감각소실; 팔 위약감, 병변부위 아래로의 부분 감각소실; 병변부위 아래로의 진동 및 위치감각 상실, 과다반사 및 발가락 폄근 징후; 동측 분절성 무감각; 및 통증을 동반한 다발성 신경근병증, 신경근 감각 변화, 비대칭 하부 운동 뉴런형 다리 위약감, 및 괄약근 장애가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 포함되는 방법은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓거나, 앓기 쉬운 환자 (예를 들어, 인간)에게 1종 이상의 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 방법은 1) 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 2) 제2 활성 제제 또는 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 면역조절 화합물의 예는 본원 (예를 들어, 섹션 4.1 참조)에 개시되어 있으며, 제2 활성 제제의 예도 본원 (예를 들어, 섹션 4.2 참조)에 개시되어 있다.

면역조절 화합물 및 제2 활성 제제를 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정 활성 제제에 사용되는 특정한 투여 경로의 적절성은 활성 제제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질병에 따라 좌우될 것이다. 면역조절 화합물의 구체적인 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성 제제 또는 성분의 구체적인 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기술된 상태에 대한 면역조절 화합물의 권장 1일 투여 범위는, 1일 1회 단일 투여, 바람직하게는 1일에 걸쳐 분할 투여로, 1일 당 약 0.10 mg 내지 약 150 mg이다. 보다 구체적으로, 1일 용량은 하루에 2번 동일한 양으로 나누어 투여한다. 특정 실시양태에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 1일 당 약 0.1 내지 약 1 mg의 양으로 투여하거나, 또는 별법으로 2일 마다 약 0.1 내지 5 mg의 양으로 투여한다. 바람직한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 1일 당 약 5 내지 약 25 mg의 양으로 투여하거나, 또는 별법으로 2일 마다 약 10 내지 50 mg의 양으로 투여한다.

4.3.1. 제2 활성 제제와의 병용 요법

본 발명의 구체적인 방법은 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물과 1종 이상의 제2 활성 제제을 병용하여 투여하는 것, 외과적 수술 또는 신경이식을 포함한다. 면역조절 화합물의 예는 본원 (예를 들어, 섹션 4.1 참조)에 개시되어 있다. 또한 제2 활성 제제의 예도 본원 (예를 들어, 섹션 4.2 참조)에 개시되어 있다.

면역조절 화합물 및 제2 활성 제제를 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정한 활성 제제를 위해 사용되는 특정한 투여 경로의 적합성은 활성 제제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질병에 따라 좌우될 것이다. 면역조절 화합물의 구체적인 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성 제제 또는 성분의 구체적인 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)]을 참조한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제2 활성 제제는 경구, 정맥 내 또는 피하를 통해, 1일 1회 또는 2회로, 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 제2 활성 제제의 구체적인 양은 사용되는 특정 제제, 치료 또는 관리되는 질병 유형, 질병의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 면역조절 화합물의 양 및 임의의 추가 활성 제제에 따라 좌우된다. 특정 실시양태에서, 제2 활성 제제는 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, db-cAMP 또는 이의 조합물이다.

한 실시양태에서, 메틸프레드니솔론은 15분에 걸쳐 30 mg/kg로, 이어서 23 시간에 걸쳐 5.4 mg/kg/h로 정맥내 볼루스 투여할 수 있으며, 볼루스 투여가 완결된 후, 45분에 걸쳐 정맥내 주입할 수 있다.

한 실시양태에서, 메틸페니데이트는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg으로 투여될 수 있다.

다른 실시양태에서, 덱사메타손은 24시간 동안 매 6시간마다 약 10 내지 100 mg, 이어서 6 내지 10 mg 정맥 내로 투여될 수 있다.

이러한 방법의 특정 실시양태에서, 면역조절 화합물 및 db-cAMP는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에게 투여될 수 있다.

4.3.2. 이식 요법과 함께 사용

본 발명은 신경 이식 및 줄기 세포 이식과 함께 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

이론에 제한되지 않고, 면역조절 화합물 및 슈반세포 (Schwann cell) 또는 줄기세포 이식의 병용은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에게 추가적 또는 상승적효과를 제공할 수 있을 것으로 여겨진다. 특히, 슈반세포 또는 줄기 세포의 이식과 함께 사용하는 경우, 면역조절 화합물은 척수상부 및 고유감각 축삭 보존 및 수초형성을 상당히 촉진하는 것으로 여겨진다.

본 발명은 슈반세포 또는 줄기 세포의 이식 전, 이식 중, 또는 이식 수술 후에 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

4.4. 제약 조성물

제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 면역조절 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 추가로 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1종 이상의 추가 활성 제제를 포함할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 개시된 활성 제제 (예를 들어, 면역조절 화합물 및 제2의 활성 제제)를 포함한다. 임의의 제2 또는 추가 활성 제제의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.2 참조).

본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질내, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥 내, 볼루스 주사, 근육 내 또는 동맥 내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 다른 안과용 제제), 피부통과 또는 경피 투여하기에 적절하다. 투여 형태의 예는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 사셰; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌약; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 분무 또는 흡입제); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과용 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 비결정성 고체)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물, 형태 및 투여 형태는 전형적으로 이들의 용도에 따라 다양해질 것이다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에서 사용되는 투여 형태는, 동일한 질병의 만성 치료에서 사용되는 투여 형태에 비하여 다량의 1종 이상의 활성 제제를 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질병을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태에 비하여 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 제제를 더 소량으로 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 특정한 투여 형태을 서로 다양하게 하는 이러한 또는 다른 방법이 당업자에게 쉽게 이해될 것이다 (문헌 [예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)]).

전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예가 본원에 제공되어 있다. 특정한 부형제를 제약 조성물 또는 투여 형태에 포함시키는데 적합한지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 알려진 다양한 요인에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수도 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한 투여 형태에서 특이한 활성 제제에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 제제의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해 또는 물에 노출될 때 가속화될 수도 있다. 특히, 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 제제는 이러한 가속화 분해가 되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 락토스, 다른 단당류 또는 이당류가 거의 없거나 아주 소량을 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "락토스-비함유"는, 락토스가 존재하더라도 그 양은 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.

본 발명의 락토스-비함유 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 나열된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 락토스-비함유 조성물은 제약상 적합하고 제약상 허용되는 양으로 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 구체적인 락토스-비함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.

물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 또한 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 시간에 따른 저장 수명 또는 제형 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 보관을 모의 실험하기 위한 수단으로서, 물을 첨가하는 것 (예를 들어, 5％)가 제약 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 적재 및 사용 과정에서 통상적으로 수분 및/또는 습기에 노출되기 때문에, 제제화에 미치는 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 과정에서 수분 및/또는 습도와의 실질적 접촉이 예상되는 경우, 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 무수성인 것이 바람직하다.

무수 성질이 유지되도록 무수 제약 조성물을 제조하고 보관해야 한다. 따라 서, 무수 조성물이 적합한 제제 키트에 포함될 수 있도록, 물에의 노출을 예방하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예에는 밀폐 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 또한 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 화합물은, 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

부형제의 양 및 유형과 유사하게, 비제한적으로 투여 형태에서 활성 성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 좌우될 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.10 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 제2 활성 제제를 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 특정한 양의 제2 활성 성분은, 사용되는 구체적인 약제, 치료되거나 관리되는 장애 및 환자에게 동시에 투여되는 면역조절 화합물 및 임의의 추가 활성 제제의 양에 따라 좌우될 것이다.

4.4.1. 경구 투여 형태

경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 비제한적으로 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액체 (예를 들어, 맛이 나는 시럽)와 같은 별개의 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.

본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는, 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1종 이상의 부형제와 친밀하게 혼합된 활성 성분을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하기에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 종류의 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 필요에 따라 활성 성분을 액체 담체, 미세 분리된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 제약 조성물 및 투여 형태가 제조된다.

예를 들어, 압착 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 압착 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 형성할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 (예컨대, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검), 셀룰로스 및 이의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로스 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

미세결정성 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH- 103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (입수 가능한 제조원: 펜실배니아주, 마르쿠스 후크, 아비셀 세일즈, 아미레칸 비스코스 디비젼, FMC 코포레이션)로 시판되는 물질 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정한 결합제는 미세결정성 셀룰로스 및 아비셀 RC-581로 시판되는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103 (상표명) 및 전분 1500 LM을 포함한다.

본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.

본 발명의 조성물에서 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공한다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 저장 과정 중에 붕해될 수 있는 반면, 붕해제를 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도 또는 원하는조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성하기 위하여, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 정도의 충분한 양의 붕해제를 사용해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형을 기초로 변하고, 당업자가 쉽게 판별할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％ 의 붕해제를 포함한다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 일긴, 기타 셀룰로스, 검 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 제조원: 메릴랜드주, 발티모어 소재, W.R. 그레이스 컴파니), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (제조원: 텍사스주, 플라노, 소재 데구사 컴파니), CAB-O-SIL (발열성 이산화규소 제품, 제조원: 메사추세츠주 보스톤 소재 캐보트 컴파니) 및 이의 혼합물을 포함한다. 일단 사용한다면, 윤활제는 전형적으로 이들이 포함되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.

본 발명의 특정한 고체 경구 투여 형태는 본 발명의 면역조절 화합물, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실 리카 및 젤라틴을 포함한다.

4.4.2. 지연 방출 투여 형태

본 발명의 활성 성분은 조절 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 동 제3,916,899호; 동 제3,536,809호; 동 제3,598,123호, 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제 5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호 (이들 각각의 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 것을 포함한다. 이러한 투여 형태는 1종 이상의 활성 성분의 서방 또는 조절 방출을 제공하기 위하여, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미소구 또는 이의 조합을 사용하여 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해, 본원에 기재된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적절한 조절-방출 제형을 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 비제한적으로 조절-방출에 적절한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.

모든 조절-방출 제약 생성물은, 조절되지 않는 상대부에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선하기 위한 통상의 목표를 갖는다. 이상적으로, 의료 치료에서 최적으로 설계된 조절-방출 제제의 사용은, 최소의 기간 동안 질병을 치료하거나 조절하기 위해 최소량의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점은, 약물의 연장 활성, 투여 빈도 감소 및 환자 순응성의 증가를 포함 한다. 또한, 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치기 위해 조절-방출 제제가 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에도 영향을 미칠 수 있다.

대부분의 조절-방출 제제는 원하는 치료 효과를 신속히 불러 일으키는 약물 (활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 장기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위하여 약물의 양을 서서히 연속적으로 방출하도록 설계한다. 신체 내에 일정한 약물 수준을 유지하기 위하여, 약물은 투여 형태로부터 신체로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 촉진될 수 있다.

4.4.3. 비경구 투여 형태

비경구 투여 형태는 피하, 정맥 내 (볼루스 주사 포함), 근육 내 및 동맥 내 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어기전을 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 무균성이거나 또는 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 주사용 용액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁하여 사용하는 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 비히클이 당업자에게 공지되어 있다. 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한 적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 포함된다.

또한, 본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 본 발명의 비경구 투여 형태 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 이의 유도체는 면역조절 화합물 및 이의 유도체의 용해도를 증가시키기 위하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,134,127호 (이 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함되어 있음)를 참조한다.

4.4.4. 국소 및 점막 투여 형태

본 발명의 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 다른 안과용 제제, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]; 및 [Introduction to Pharamaceutical Dosage Form, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내에서 점막 조직을 치료하기에 적합한 투여 형태를 구강 세정제 또는 경구용 겔로 제제화할 수 있다.

본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질이 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 특정 조직에 따라 다르다. 이러한 사실을 염두에 둘 때, 전형적인 부형제는 비제한적으로 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물유, 및 이들의 혼합물을 포함하여 비-독성이고 제약상 허용되는 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성한다. 필요한 경우, 제약 조성물 및 투여 형태에 보습제 또는 습윤제를 첨가할 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]을 참조한다.

1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위하여, 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조절할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 삼투압을 조절하여 전달을 개선할 수 있다. 전달성을 개선시키기 위해, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트가 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 추가로 얻어진 조성물의 성질을 조절할 수 있다.

4.4.5. 키트

전형적으로, 본 발명의 활성 성분은 동시에 또는 동일한 투여 경로로 환자에게 투여하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의료진에 의해 사용되는 경우, 환자에게 적절한 양의 활성 성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.

본 발명의 전형적인 키트는 면역조절 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 포접화합물의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 포함된 키트는 또한 추가의 활성 제제를 포함할 수 있다. 추가 활성 제제의 예는 본원에 개시된 것(예를 들어, 섹션 4.2 참조)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용하는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 주사기, 점적 백 (drip bag), 패치 및 흡입기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 키트는 또한 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 제약상 허용되는 비히클 뿐만 아니라 이식을 위한 세포 또는 혈액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함하여 비경구 투여에 적합한 무입자 무균 용액을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸 렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 특정 실시양태는 하기의 비제한적인 실시예를 통해 예시된다.

5.1. 사이토카인 생성의 조절

면역조절 화합물의 임상적 평가를 뒷받침하기 위해 인간 대상체에서 일련의 비-임상적 약리학 연구 및 독성학 연구를 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 연구 설계를 위한 국제적으로 인정된 지침 및 우수실험제도 (Good Laboratory Practice, GLP)의 요건에 따라 이들 연구를 수행하였다.

4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 탈리도미드에 의한, 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후 TNF-α 생성의 억제를 시험관 내에서 연구하였다 (문헌 [Muller et al, Bioorg. Aded. Chem, Lett. 9:1625-1630, 1999]). PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후 TNF-α 생성의 억제에 대한 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 IC₅₀은 각각 약 24 nM (6.55 ng/mL) 및 약 25 nM (6.83 ng/mL)였다. 시험관 내 연구에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약리학적 활성 프로파일은 유사하나, 탈리도마이드보다 200 배 이상 강력하다는 것이 제시되었다. 시험관 내 연구에서 2.73 내지 27.3 ng/mL (0.01 내지 0.1 μM)의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 농도로 MM.IS 및 Hs 술탄 (Sultan) 세포 증식의 50％ 억제를 달성하였다.

PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후 TNF-α 생성의 억제에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 IC₅₀은 각각 약 100 nM (25.9 ng/mL) 및 약 480 nM (103.6 ng/mL)였다. 반대로, 탈리도미드는 PBMC의 LPS-자극 후 TNF-α 생성의 억제에 대한 IC₅₀이 약 194 μM (50.2 μg/mL)였다. 시험관 내 연구에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약리학적 활성 프로파일은 유사하나, 탈리도마이드보다 50 내지 2000 배 강력하다는 것이 제시되었다. 상기 화합물은 T-세포 수용체 (TCR) 활성화에 의한 일차 유도 후 T-세포의 증식을 억제하는 데에서 탈리도마이드보다 대략 50 내지 100 배 강력하다는 것이 제시되었다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 또한 PBMC (IL-2) 또는 T-세포 (IFN-γ)의 TCR 활성화 후 IL-2 및 IFN-γ의 생성을 촉진시키는 데에서 탈리도마이드보다 대략 50 내지 100 배 강력하다는 것이 제시되었다. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 항염증성 사이토카인인 IL-10의 생성을 증가시킨 반면, PBMC에 의한 염증전 사이토카인인 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 LPS-자극 생성은 투여량에 따라 억제시키는 것으로 나타났다.

5.2 특정 실시양태

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디 히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 3-(4-아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체적으로 순수한 R 또는 S 이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 3-(4-아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 제2 활성 제제는 항염증제, 스테로이드, cAMP 유사체, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역억제제 또는 면역조절제이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 3-(4-아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 신경 이식 및 줄기 세포 이식과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 중추신경계 손상은 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 척수 손상, 불완전형 척수 손상, 급성 척수 손상, 아급성 척수 손상, 만성 척수 손상, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크 또는 척수 쇼크이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 하기 화학식 I의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

<화학식 I>

상기 식에서, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH₂이며, R²는 수소 또는 저급 알킬이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 하기 화학식 II의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

<화학식 II>

상기 식에서,

X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH₂ 또는 C=O이고;

n은 0 또는 1이며;

*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 관리를 필요로 하는 환자에게 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 관리 방법을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 면역조절 화합물의 입체이성질체는 거울상이성 질체적으로 순수한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 신경 이식 및 줄기 세포 이식과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계 손상을 앓고 있는, 제2 활성 제제의 투여와 관련된 부작용의 감소 또는 회피를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 부작용의 감소 또는 회피 방법을 포함한다.

본원에 기술된 실시양태는 단지 예시를 목적으로 하는 것이며, 당업자는 일상적인 실험만 이용하더라도 특정 화합물, 물질 및 절차에 대한 무수한 등가물을 인지할 것이고, 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.

Claims

중추신경계 손상 및 관련 증후군의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상 및 관련 증후군의 치료, 예방 또는 관리 방법.
제1항에 있어서, 면역조절 화합물이
인 방법.
제1항에 있어서, 면역조절 화합물이
인 방법.
제1항에 있어서, 면역조절 화합물이
인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 화합물의 입체이성질체가 R 또는 S 거울상이성질체인 방법.
제1항에 있어서, 중추신경계 손상 및 관련 증후군이 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상, 대뇌 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 척수 손상, 불완전형 척수 손상, 급성 척수 손상, 아급성 척수 손상, 만성 척수 손상, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 (Brown Sequard) 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변화, 두통, 구역질, 구토, 기억상실증, 어지러움, 복시, 흐린 시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동 장애, 인지 결핍 또는 발작인 방법.
중추신경계 손상 및 관련 증후군의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체; 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성 제제를 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상 및 관련 증후군의 치료, 예방 또는 관리 방법.
제7항에 있어서, 중추신경계 손상 및 관련 증후군이 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상, 대뇌 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 척수 손상, 불완전형 척수 손상, 급성 척수 손상, 아급성 척수 손상, 만성 척수 손상, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변화, 두통, 구역질, 구토, 기억상실증, 어지러움, 복시, 흐린 시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동 장애, 인지 결핍 또는 발작인 방법.
제7항에 있어서, 제2 활성 제제가 스테로이드인 방법.
제9항에 있어서, 스테로이드가 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 베타메타손인 방법.
제7항에 있어서, 제2 활성 제제가 항염증제인 방법.
제11항에 있어서, 항염증제가 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금염 (gold salt), RH₀-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아 세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질레우톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론인 방법.
제7항에 있어서, 제2 활성 제제가 cAMP 유사체인 방법.
제13항에 있어서, cAMP 유사체가 db-cAMP인 방법.
제7항에 있어서, 제2 활성 제제가 메틸페니데이트 약물인 방법.
제15항에 있어서, 메틸페니데이트 약물이 l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트 또는 이들의 혼합물인 방법.
제7항에 있어서, 제2 활성 제제가 이뇨제인 방법.
제17항에 있어서, 이뇨제가 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 또는 우레아인 방 법.
제7항에 있어서, 제2 활성 제제가 바르비튜레이트 (barbiturate)인 방법.
제7항에 있어서, 제2 활성 제제가 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론 (buspirone) 또는 아만타딘 (amantadine)인 방법.