KR20070084035A - 비방향환 축합 피리미딘 유도체 - Google Patents

비방향환 축합 피리미딘 유도체 Download PDF

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야스히로 요네토쿠
겐지 네고로
겐이치 온다
마사히코 하야카와
다이스케 사스가
다카히로 니가와라
가즈히코 이이쿠보
히로유키 모리토모
시게루 요시다
다카히데 오이시
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 디히드로티오펜, 디히드로푸란, 시클로알킬 등으로부터 선택되는 비방향환과 축합한 신규 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물을 제공한다. 이들의 화합물은 우수한 인슐린 분비 촉진 작용 및 혈당 상승 작용을 나타낸다. 따라서, 이들의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물은 이들의 작용에 기초하여 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

비방향환 축합 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVE FUSED WITH NONAROMATIC RING}
본 발명은 의약, 특히 인슐린 분비 촉진제 또는 당뇨병 치료제로서 유용한 신규 비방향환 축합 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 이들 화합물을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
당뇨병은 만성적인 고혈당을 주징(主徵)으로 하는 질환이며, 인슐린 작용의 절대적 또는 상대적인 부족에 의해 발증한다. 임상에 있어서는 그 특징으로부터 인슐린 의존성 당뇨병(이하, 「1형 당뇨병」이라고 함)과 인슐린 비의존성 당뇨병(이하, 「2형 당뇨병」이라고 함)으로 대별된다. 당뇨병 환자의 약 9할을 차지하는 2형 당뇨병에 있어서, 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비 저하는 주요한 발증 원인 중 하나이며, 특히 초기의 인슐린 분비 장해에 의한 식후 고혈당이 확인된다. 현재, 인슐린 분비 촉진제로서는 술포닐 우레아제(SU제)가 주류이지만, 저혈당을 일으키기 쉽고, 장기간 투여에 있어서는 췌장의 피폐(疲斃)에 의해 2차 무효를 야기시키는 것이 알려져 있다. 또한, SU제는 식간(食間)의 혈당 컨트롤에는 유효하지만, 식후의 과혈당을 억제하는 것은 곤란하다. 최근, 대규모 임상 시험에 의해, 당뇨병성 합병증 및 진전 억제에는 식후 과혈당의 시정이 중요한 것으로 확인되었다 (비특허 문헌 1). 또한, 식후 고혈당만의 시기에 동맥 경화가 발증하는 것, 식후 경도 고혈당의 지속이 심혈관 질환 등의 원인에 의한 사망률을 높이는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 2, 비특허 문헌 3). 이것은 식후 고혈당은 가령 경도라도 심혈관사의 독립된 위험 인자인 것을 나타내고 있다. 이상과 같은 배경에 의해, 식후 고혈당에 대한 약물 치료의 중요성 및 필요성이 인식되게 되었다. 따라서, 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 의약은 식후 고혈당 및/혹은 공복시 혈당의 시정에 적합한 프로필을 가지며, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병의 치료 및 예방에 유용하다고 생각된다.
국제 공개 제WO 00/31047호 팜플렛(특허 문헌 1)에는 가용성 구아닐산시클라아제의 활성화에 의한 사이클릭 구아노신-인산(cGMP) 농도 증가 작용을 갖는 화합물로서 시클로펜탄 축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있으며, cGMP 농도의 증가가 바람직하고, 또는 치료 및 예방에 있어서 상기 화합물을 사용할 수 있는 병기(病氣) 및 병적 상태로서 당뇨병이 예시되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없고, 또한 인슐린 분비 촉진 작용 등의 당뇨병 치료에 적용할 수 있는 취지의 구체적 데이터의 개시도 없다.
국제 공개 제WO 00/46214호 팜플렛(특허 문헌 2)에는 가용성 구아닐산 시클라아제의 활성화에 의한 사이클릭 구아노신-인산(cGMP) 농도 증가 작용을 갖는 화합물로서 시클로헥산 축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있으며, cGMP 농도의 증가가 바람직하고, 또는 치료 및 예방에 있어서 상기 화합물을 사용할 수 있는 병기 및 병적 상태로서 당뇨병이 예시되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없으며, 또한, 인슐린 분비 촉진 작용 등의 당뇨병 치료에 적용할 수 있는 취지 의 구체적 데이터의 개시도 없다.
국제 공개 제WO 03/049739호 팜플렛(특허 문헌 3)에는 글리코겐 신타제 키나아제-3(GSK-3) 억제제로서 축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있으며, 이들 화합물이 유용인 질환, 즉 GSK-3에 기인하는 질환으로서 당뇨병이 예시되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없으며, 또한 인슐린 분비 촉진 작용 등의 당뇨병 치료에 적용할 수 있는 취지의 구체적 데이터의 개시도 없다.
국제 공개 제WO 2004/065391호 팜플렛(특허 문헌 4)에는 포스포디에스테라아제7(PDE7) 억제제로서 시아노로 치환된 티오펜 축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있으며, PDE 7의 저해에 의해 개선이 예상되는 질환으로서 1형 및 2형 당뇨병이 예시되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없고, 또한 인슐린 분비 촉진 작용 등의 당뇨병 치료에 적용할 수 있는 취지의 구체적 데이터의 개시도 없다.
일본 특허 출원 공개 특허 공개 평성 제4-224580호 공보(특허 문헌 5)에는 살균 작용을 갖는 화합물로서 질소 함유 환축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, 인슐린 분비 촉진 작용 등의 당뇨병 치료에 적용할 수 있는 취지의 기재나 시사도 없다.
국제 공개 제WO 2004/087056호 팜플렛(특허 문헌 6)에는 Transforming growth factor-beta(TGF β) 억제제로서 축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, 인슐린 분비 촉진 작용 등의 당뇨병 치료에 적용할 수 있는 취지의 기재나 시사도 없다.
유럽 특허 공보 EP 0 276 057호 공보(특허 문헌 7)에는 β-아드레날린 차단 약으로서 유황 함유 환축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, 인슐린 분비 촉진 작용 등의 당뇨병 치료에 적용할 수 있는 취지의 기재나 시사도 없다.
국제 공개 제WO 2005/014558호 팜플렛(특허 문헌 8)에는 이온 채널 억제제로서 축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없다. 또한, 인슐린 분비 촉진 작용 등의 당뇨병 치료에 적용할 수 있는 취지의 기재나 시사도 없다.
또한, C60의 유도체 합성의 중간체로서 유황 함유 환축합 피리미딘 유도체가 알려져 있다(비특허 문헌 4, 비특허 문헌 5).
[비특허 문헌 1] N. Engl. J. Med., 329:977-986, 1993
[비특허 문헌 2] Lancet, 354:617, 1999
[비특허 문헌 3] Brit. Med. J., 321:405-413, 2000
[비특허 문헌 4] Tetrahedron, 54(37), 11141-11150, 1998
[비특허 문헌 5] Tetrahedron Letters, 38(14), 2557-2560, 1997
[특허 문헌 1] 국제 공개 제WO 00/31047호 팜플렛
[특허 문헌 2] 국제 공개 제WO 00/46214호 팜플렛
[특허 문헌 3] 국제 공개 제WO 03/049739호 팜플렛
[특허 문헌 4] 국제 공개 제WO 2004/065391호 팜플렛
[특허 문헌 5] 일본 특허 출원 공개 특허 공개 평성 제4-224580호 공보
[특허 문헌 6] 국제 공개 제WO 2004/087056호 팜플렛
[특허 문헌 7] 유럽 특허 공보EP 0 276 057호 공보
[특허 문헌 8] 국제 공개 제WO 2005/014558호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
전술한 바와 같이, 인슐린 분비 촉진제는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 및 인슐린 저항성 질환의 치료 및 예방에 유용하기 때문에 더 우수한 인슐린 분비 촉진제의 창제가 요구되고 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 화합물에 대해서 예의 연구하고, 본 발명의 비방향 환축합 피리미딘 유도체가 우수한 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명에 의하면 화학식 I로 표시되는 축합 피리미딘 유도체 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물 및 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 및/또는 인슐린 저항성 질환의 치료제인 의약 조성물이 제공된다:
Figure 112007033829578-PCT00001
상기 화학식 중 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
A:
군 X1, 군 X2, 군 X3 및 군 X4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환. 또한, 이 환을 구성하는 탄소 원자는 저급 알킬, -0-저급 알킬, 할로겐, 카르복실, -CO2- 저급 알킬 및 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 이 환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋다.
군 X1로 이루어지는 군.
Figure 112007033829578-PCT00002
군 X2로 이루어지는 군.
Figure 112007033829578-PCT00003
군 X3으로 이루어지는 군.
Figure 112007033829578-PCT00004
군 X4로 이루어지는 군.
Figure 112007033829578-PCT00005
-R1:
이하의 (1) 내지 (3)으로부터 선택되는 기.
(1) 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐. 또한, 이 페닐은 치환기를 추가로 포함하고 있어도 좋다.
(2) 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸.
(3) 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환되어 있는 푸릴. 또한, 이들 환은 하나 이상의 동일하거나 또는 다른 할로겐으로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 이들 환은 화학식 I에서 피리미딘 환의 2 위치와, 이들 환을 구성하는 탄소 원자에 의해 결합하고 있다.
단, A가 군 X4로부터 선택되는 환인 경우, -R1은 적어도 3개의 할로겐으로 치환된 페닐을 나타낸다.
-R2 :
하기 화학식 II로 표시되는 기 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노.
Figure 112007033829578-PCT00006
(상기 화학식 중 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
-R21, -R22 :
동일하거나 또는 다르고, -H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 방향족 헤테로환, 비방향족 헤테로환 또는 -0-저급 알킬. 또한, 이들 기는 각각 치환되어 있어도 좋다.)
단, A가 군 X2 혹은 군 X3으로부터 선택되는 환인 경우, -R2는 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노를 나타낸다.
단, 2-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 2-시클로프로필-4-피페라진-1-일-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘을 제외한다.
또한, 화학식 I에 있어서의 A로서, 바람직하게는 군 X1로부터 선택되는 환 이며; 보다 바람직하게는 환을 구성하는 유황 원자가 산화되어 있는 군 X1로부터 선택되는 환이다. 환을 구성하는 유황 원자가 산화되어 있는 군 X1로부터 선택되는 환으로서는 구체적으로는 이하의 환을 들 수 있다.
Figure 112007033829578-PCT00007
더욱 바람직하게는, 이하에 표시되는 환이다.
Figure 112007033829578-PCT00008
또한, 화학식 I에 있어서의 R1로서, 바람직하게는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐이며; 보다 바람직하게는 적어도 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이다. 또한, 화학식 I에 있어서의 R1의 다른 형태로서, 바람직하게는 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이며; 보다 바람직하게는 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로부틸 또는 시클로펜틸이며; 더욱 바람직하게는 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
또한, 화학식 I에 있어서의 R2로서, 바람직하게는 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노이고; 보다 바람직하게는 치환되어 있어도 좋은 피페라진 혹은 치환되어 있어도 좋은 피페리딘이며; 더욱 바람직하게는 치환되어 있어도 좋은 피페리딘이 다.
또한, 화학식 I로 표시되는 축합 피리미딘 유도체로서, 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)인 화합물 이고; 보다 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)이며, R1이 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물 이고; 더욱 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)이며, R1이 적어도 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물 이고; 특히 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)이며, R1이 적어도 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, R2가 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노인 화합물이며; 가장 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)이고, R1이 적어도 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이며, R2가 치환되어 있어도 좋은 피페라진 혹은 치환되어 있어도 좋은 피페리딘인 화합물이다.
또한, 화학식 I로 표시되는 축합 피리미딘 유도체의 다른 형태로서, 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)인 화합물이고; 보다 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)이며, R1이 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 화합물이고; 더욱 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)이며, R1이 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 화합물이고; 특히 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)이며, R1이 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고, R2가 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노인 화합물이며; 가장 바람직하게는 A가 군 X1로부터 선택되는 환(환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋음)이고, R1이 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로부틸 또는 시클로펜틸이며, R2가 치환되어 있어도 좋은 피페라진 혹은 치환되어 있어도 좋은 피페리딘인 화합물이다.
화학식 I로 표시되는 축합 피리미딘 유도체로서, 특히 바람직한 화합물은
3-{4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-일}프로판아미드,
1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-올,
N-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-2-히드록시아세트아미드,
3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}프로판아미드,
3-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아미노)프로판-1-올,
3-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아미노)프로피온산,
4-[1-(2-시클로펜틸-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]부티르산,
4-[1-(2-시클로부틸-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]부티르산 및
4-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일}부티르산
및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
발명의 효과
본 발명 화합물은 우수한 인슐린 분비 촉진 작용 및 혈당 상승 억제 작용을 갖는다. 따라서, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 상기 작용에 기초하여, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 및/또는 인슐린 저항성 질환의 치료 및/또는 예방에 유효하다.
본 발명 화합물의 약리 작용은 이하의 시험예에 의해 확인되었다.
(1) 인슐린 분비 촉진 작용 측정 시험
본 시험에 있어서, 마우스 췌장 β 세포주인 MIN6B1 세포를 이용한 피검 화합물의 인슐린 분비 촉진 작용을, 시판되고 있는 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 글리벤클라미드를 대조 화합물로서 검토하였다. 이하에 시험 방법을 나타낸다.
48 구멍 플레이트에 1×105개/구멍(0.25 ㎖)이 되도록 MIN6B1 세포를 뿌린(배지는 25 mM 글루코오스가 들어간 DMEM(둘베코 변형 이글 배지)에 FCS(소 태아 혈청)을 10%가 되도록 더한 것을 이용하였음). 2일 후에 배지를 아스피레이터로 제거하고, 37℃로 따뜻하게 한 2.8 mM 글루코오스를 함유하는 KRB-HEPES 완충액(Krebs-Ringer-비카르보네이트-N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산; 130 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgCl2·6H2O, 0.25 mM CaCl2·2H2O, 2.5 mM NaHCO3, 0.5% BSA, 10 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산(pH 7.4)) 0.2 ㎖로 4°에서 세정하고, 재차 동일한 완충액 0.2 ㎖를 넣어 30분 내지 60분간, 37℃에서 인큐베이트하였다. 상기 완충액을 아스피레이터로 제거하고, 16.8 mM 글루코오스를 함유하는 KRB-HEPES에 피검 화합물을 각각 10 μM 첨가한 것을 각 구멍에 0.25 ㎖씩 첨가하고, 22분간 37℃에서 인큐베이트하였다. 상기 샘플을 분취(分取)하고, 25∼51배로 희석한 후, 인슐린 농도 측정킷(Rat Insulin[125I] Biotrak Assay System with Magnetic Separation; 아머샴 바이오사이언스사제)을 이용하여 인슐린 농도를 측정하였다. 피검 화합물은 100% DMSO에 용해하고, 최종농도 0.1%로 첨가하였다. 활성은 DMSO를 100%로 하였을 때의 상대비로 나타내었다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
피험화합물 인슐린 분비 촉진 작용/%
실시예 1 355
실시예 112 242
실시예 168 418
실시예 269 212
실시예 272 322
실시예 283 375
실시예 287 208
실시예 288 253
실시예 291 269
실시예 331 308
실시예 407 325
글리벤클라미드 122
상기와 같이, 본 발명의 의약 유효 성분인 화합물 및 본 발명 화합물은 시판되고 있는 인슐린 분비 촉진제인 글리벤클라미드와 비교하여, 강한 인슐린 분비 촉진 작용을 나타내었다.
(2) 정상 마우스 경구 당부하 시험
본 시험에 있어서, 정상 마우스를 이용한 피검 화합물의 당부하 후의 혈당 상승 억제 작용을, 시판되고 있는 경구 혈당 상승 억제 작용을 갖는 나테글리니드를 대조 화합물로서 검토하였다. 이하에 시험 방법을 나타낸다.
일주일 예비 사육한 ICR 마우스(수컷, 생후 6주)를 18∼20시간 절식하고, 피검 동물로서 이용하였다. 피검 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오스에 용해시키고, 글루코오스 부하 전에 3 mg/㎏(나테글리니드는 10 mg/㎏) 경구 투여하였다. 또한, 피검 화합물의 투여 타이밍은 각각의 피검 화합물의 최적 타이밍을 채용하는 것으로 하고, 본 발명 화합물에 대해서는 글루코오스 부하 10분 전, 대조 화합물인 나테글리니드에 대해서는 글루코오스 부하 30분 전으로 하였다. 글루코오스 부하 후 30분시의 대조군에 대한 혈당 저하율(%)을 측정하였다.
그 결과를 표 2에 나타낸다.
피험화합물 혈당저하율/%
실시예 50 37
실시예 460 30
실시예 442 36
나테글리니드 26
상기한 바와 같이, 본 발명의 의약 유효 성분인 화합물 및 본 발명 화합물은 시판되고 있는 경구 혈당 저하제인 나테글리니드와 비교하여, 보다 낮은 투여량임에도 불구하고, 당부하 후의 혈당 상승에 대하여 보다 강한 억제 작용을 나타내었다.
본 발명 화합물을 더욱 설명하면, 이하와 같다.
본 명세서 중 「저급」이란, 특별히 언급하지 않는 한, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄소쇄를 의미한다. 따라서, 「저급 알킬」이란, 직쇄형 또는 분지형의 C1-C6 알킬을 의미하고, 구체적으로는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 C1-C3 알킬인 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이다. 「저급 알케닐」이란 직쇄형 또는 분지형의 C2-C6 알케닐이며, 구체적으로는 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐 등을 들 수 있다. 「저급 알키닐」이란, 직쇄형 또는 분지형의 C2-C6 알키닐이며, 구체적으로는 예컨대 프로파길 등을 들 수 있다. 「저급 알킬덴」이란, 직쇄형 또는 분지형의 C1-C6 알킬리덴이며, 구체적으로는 예컨대 메틸리덴, 에틸리덴, 프로피리덴 등을 들 수 있다.
「할로겐」이란, 플루오로, 클로로, 브로모 혹은 요오도이며, 바람직하게는플루오로, 클로로 혹은 브로모이다.
「환상 아미노」란, 적어도 하나의 질소 원자를 갖고, 또한, 질소, 산소 및 유황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 헤테로 원자를 하나 이상 갖고 있어도 좋은 환원수 3 내지 8의 비방향족 환상 아민의 1가기를 의미하고, 적어도 하나 갖는 질소 원자가 결합수를 갖는 기를 나타낸다. 또한, 상기 환상 아미노 환 상의 유황 원자는 산화되어 있어도 좋다. 구체적으로는 예컨대, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 옥사제판, 티오모르폴린, 티아제판 등의 1가기를 들 수 있다. 또한, 이들 환은 디히드로피롤, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로아제핀, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 디히드로옥사진, 티아졸리딘, 디히드로티아진 등과 같이, 환의 일부에 불포화 결합을 갖고 있어도 좋다. 또한, 이들 환은 데카히드로퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린 등과 같이, 시클로알킬과 축합하고 있어도 좋다. 또한, 이들 환은 인돌린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 등과 같이, 페닐과 축합하고 있어도 좋다. 또한, 이들 환은 옥타히드로이미다조[1,5-a]피라진, 옥타히드로[1,2-a]피라진 등과 같이, 다른 환상 아미노와 축합하고 있어도 좋다. 또한, 이들 환은 2,3,4,9-테트라히드로-1H-b-카르볼린, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라조로[4,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라조로[4,3-c]피리딘, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 등과 같이, 방향족 헤테로환과 축합하고 있어도 좋다. 또한, 이들 환은 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2,4-디옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 등과 같이, 비방향족 헤테로환과 스피로 축합하고 있어도 좋다. 또한, 이들 환은 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등과 같이, 가교 환상 아미노라도 좋다.
「시클로알킬」이란, 환원수 3 내지 8의 탄소환을 의미하고, 이들은 부분적으로 불포화 결합을 갖고 있어도 좋다. 구체적으로는 예컨대, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로부테닐, 시클로헥세닐, 시클로옥타디에닐 등을 들 수 있다. 또한, 이들 환은 페닐과 축합하고 있어도 좋다.
「방향족 헤테로환」이란, 질소, 산소 및 유황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 환원수 5 내지 6의 방향족 헤테로환의 1가기를 의미한다. 구체적으로는 예컨대, 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 등의 1가기를 들 수 있다. 또한, 이들 환은 인돌, 인다졸, 퀴놀린 등과 같이 페닐환과 축합하고 있어도 좋고, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로아제핀, 디히드로피리딘, 인돌린 등과 같이 부분적으로 수소화되어 있어도 좋다.
「비방향족 헤테로환」이란, 질소, 산소 및 산화되어 있어도 좋은 유황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 환원수 5 내지 6의 포화 헤테로환의 1가기를 의미한다. 구체적으로는 예컨대, 상기 환상 아미노 외에, 상기 환상 아미노의 질소 원자 이외의 원자가 결합수(結合手)를 갖는 1가기, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오푸란, 테트라히드로티오피란, 디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산 등의 1가기를 들 수 있으며, 이들 환은 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 퀴누클리딘과 같이 가교되어 있어도 좋다.
또한, 「가교 환상 아미노」란, 상기 환상 아미노의 환을 구성하는 인접하지 않는 2개의 탄소 원자가 메틸렌, 에틸렌 혹은 트리메틸렌으로 가교되어 있는 환의 1가기를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「치환되어 있어도 좋다」 「치환되어 있다」의 말로 허용되는 치환기로서는 각각의 기의 치환기로서 통상 이용되는 치환기이면 어느 것이라도 좋다. 또한, 이들 치환기는 각각의 기에 1 이상 존재하고 있어도 좋다.
R1의 「적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐. 또한, 이 페닐은 치환기를 더 가져도 좋다.」에 있어서의 「적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐」 및 R1의 「각각 치환되어 있어도 좋은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸」, R2의 「치환되어 있어도 좋은 환상 아미노」, R21 및 R22의 치환되어 있어도 좋은 「시클로알킬, 페닐, 방향족 헤테로환, 비방향족 헤테로환」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 이하의 (a) 내지 (h)로 표시되는 기를 들 수 있다. 또한, 「RZ」란, -OH, -O-저급 알킬, -OCO-저급 알킬, 카르복실, -CO2-저급 알킬, -CO-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일, 시아노, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 페닐, 방향족 헤테로환, 시클로알킬, 비방향족 헤테로환 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬을 나타낸다.
(a) 할로겐;
(b) -OH, -O-RZ, -O-페닐, -OCO-RZ, -OCONH-RZ, 옥소(＝O);
(c) -SH, -S-RZ, -S-페닐, -S- 방향족 헤테로환, -SO-RZ, -SO-페닐, -SO-방향족 헤테로환, -SO3H, -SO2-RZ, -SO2- 페닐(이 페닐은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음), -SO-방향족 헤테로환(이 방향족 헤테로환은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음), 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있어도 좋은 술파모일;
(d) 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있어도 좋은 아미노, -NHCO-RZ, -NHCO-페닐, -NHCO2-RZ, -NHCONH2, -NHCONH-RZ, -NHSO2-RZ,-NHSO2-페닐(이 페닐은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음), -NHSO2NH2, 니트로;
(e) -CHO, -CO-RZ, -CO2H, -CO2-RZ 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일, -CO-환상 아미노(이 환상 아미노는 -OH 혹은 옥소로 치환되어 있어도 좋음), -COCO-RZ, 시아노;
(f) -OH, -O-저급 알킬, 옥소, -S-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 환상 아미노, -CO2H, 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일, 할로겐 및 RZ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 페닐 혹은 시클로알킬;
(g) -OH, -O-저급 알킬, 옥소, -S-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 환상 아미노, -CO2H, 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일, 할로겐 및 RZ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환 혹은 비방향족 헤테로환;
(h) 상기 (a) 내지 (g)로 표시되는 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐 혹은 저급 알킬덴.
또한, R21 및 R22의 치환되어 있어도 좋은 「저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -O-저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a) 내지 (g)로 표시되는 기를 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물에는 치환기의 종류에 따라서는 비대칭 탄소 원자를 포함하는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 전부 포함한다. 또한, 본 발명 화합물은 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들의 이성체가 분리된 것 혹은 혼합물이 포함된다. 또한, 라벨체, 즉 본 발명 화합물 중 하나 이상의 원자를 반사성 동위 원소 혹은 비방사성 동위 원소로 치환한 화합물이 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 한에서 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 부가염이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 부가염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 금속을 함유하는 무기 염기와의 부가염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 부가염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물 및 그 제약학상 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형을 갖는 물질도 포함한다. 또한, 본 발명에는 생체 내에 있어서 대사되어 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드러그도 전부 포함된다. 본 발명의 프로드러그를 형성하는 기로서는, Prog. Med. 5:2157-2161(1985)에 기재되어 있는 기나 히로가와 쇼텐 1990년간 「의약품의 개발 」 제7권 분자 설계 163-198 페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
본 발명 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러 가지의 공지한 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하에 대표적인 제조법을 예시한다. 또한, 후술하는 참고예 및 실시예의 기재에 따르거나 혹은 준하여 제조할 수도 있다. 또한, 작용기의 종류에 의해서는 상기 작용기를 원료 내지 중간체 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 상기 작용기로 전환 가능한 기로 치환하여 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 그런 후, 필요에 따라 보호기를 제거하고, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 작용기로서는 수산기나 카르복실기, 아미노기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기로서는, 예컨대 그린(Greene) 및 웃츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」에 기재된 기를 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 이용할 수 있다.
Figure 112007033829578-PCT00009
(상기 화학식 중 환 A, R1 및 R2는 전술한 의미를, Y는 O 또는 S를, Z는 이탈기를 나타낸다. 이하 동일)
본 제법은 화학식 1a로 표시되는 이탈기를 갖는 방향환 축합 피리미딘 유도체에 대하여, 화학식 1b로 표시되는 아민 유도체를 작용시켜 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물을 제조하는 방법이다.
화합물(1a)에서 Z로 표시되는 이탈기로서는, 반응 조건하에 있어서 화합물(1b) 아미노기의 수소 원자와 함께 HZ의 형태로 이탈할 수 있는 기를 의미하고, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등의 할로겐, 메탄술포닐옥시와 같은 저급 알킬술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 트리할로게노메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.
화합물(1a)과 화합물(1b)의 반응은 상압 또는 가압하에서 용매의 부존재하 또는 적당한 용매 중에서 행해진다.
용매의 구체예로서는 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디글라임 등의 에테르류; 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 2-프로판올(iPrOH) 등의 알콜류; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 디메틸설폭시드(DMSO), 물 혹은 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 본 반응은 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하고, 염기의 구체예로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소알칼리, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민 등을 들 수 있지만, 화합물(1b)의 과잉량으로 겸할 수도 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류, 반응 조건 등에 의해 다르지만, 통상 약 20℃∼약 180℃, 바람직하게는 약 60℃∼약 130℃이다.
화합물(1a)은, 예컨대 화학식 1c로 표시되는 피리미디논 또는 피리미딘티온 유도체를 통상법에 따라 할로겐화 또는 술포닐화함으로써 합성할 수 있다.
본 반응에 있어서의 할로겐화는, 예컨대 화합물(1c)과 옥시염화인, 삼브롬화인 등의 할로겐화제를 반응시킴으로써 행해진다. 술포닐화는, 예컨대 Y가 산소 원자인 경우의 화합물(1c)과 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산무수물 등의 술포닐화제를 반응시킴으로써 행해진다.
화합물(1c)은 공지한 방법, 예컨대 문헌[J. Am. Chem. Soc., 74, 842, (1952), Chem. Ber, 95, 937, (1962) 혹은 J. Org. Chem., 29, 2887,(1964)]에 기재한 방법 또는 이들에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 화합물(1b)은 시판되고 있거나 혹은 공지한 방법에 의해 합성할 수 있다.
또한, 몇 개의 본 발명 화합물은 상기한 제조법이나 실시예에 기재한 방법 및 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법에 기초하여 제조된 본 발명 화합물에 대하여, 또한, 공지한 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수 분해 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정으로 제조할 수도 있다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명 화합물은 유리된 상태에서, 또는 공지한 방법에 의해 조염 처리를 실시하여, 그의 염으로서 단리·정제된다. 단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
또한, 본 발명 화합물이 비대칭 탄소를 갖는 경우는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는 적절한 염을 재결정하는 분별 결정화나 컬럼 크로마토그래 피 등의 통상법에 의해 분할할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 이용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 의약은 본 발명 화합물의 1종 이상과, 통상 제제화에 이용되는 약제용 담체, 부형제, 기타 첨가제를 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 또는 좌제, 경비, 경점막, 경피 등에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태라도 좋다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 이상의 활성 물질이 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘 등의 활택제, 섬유소 글리콜산칼슘 등의 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제 등을 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 의해 쇼당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 혹은 장용성 필름으로 피복하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성 희석제, 예컨대 정제수, 에탄올(EtOH)을 함유한다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 무균 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 함유된다. 비수성 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 등의 식물유, EtOH 등의 알콜류, 폴리솔베이트80(국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제, 용해 보조제 등의 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균물 또는 무균 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 하루 투여량은 체중 당 약 0.0001∼50 mg/㎏, 바람직하게는 약 0.001∼10 mg/㎏이 적당하고, 더욱 바람직하게는 0.01∼1 mg/㎏이 적당하며, 이것을 1회에 혹은 2 내지 4회에 나누어 투여한다. 정맥 투여하는 경우는 하루 투여량은 체중 당 약 0.0001∼1 mg/㎏, 바람직하게는 약 0.001∼0.1 mg/㎏이 적당하며, 하루 1회 내지 복수회에 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 의해 하등 제한되는 것은 아니다. 또한, 실시예에 있어서 사용되는 원료화합물에는 신규 물질도 함유되어 있으며, 그와 같은 원료 화합물의 공지물로부터의 제조법을 참고예로서 설명한다.
참고예 1
4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴의 클로로포름-EtOH 용액에 염화수소 가스를 통과시켜 포화시키고, 실온에서 16시간 교반하며, 이것을 농축하여 얻어진 이미데이트체와 탄산암모늄, EtOH의 혼합물을 실온에서 3일간 교반함으로써, 4-클로로-2,5-디플루오로벤젠카르복사미딘을 얻었다.
참고예 1과 동일하게 하여, 이하의 표 3에 나타내는 화합물을 제조하였다. 또한, 표 안의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
Rf: 참고예 번호.
Data: 물리학적 데이터(MS:FAB-MS(M＋H)＋, MM:FAB-MS(M)＋, MN:FAB-MS(M-H)-, ME:ES-MS(M＋H)＋, MF:ES-MS(M)＋, MG:ES-MS(M)-, MH:ES-MS(M-H)-, MI:EI-MS(M＋H)＋, MJ:EI-MS(M)＋, MA:APCI-MS(M＋H)＋).
Structure: 화학 구조식.
R, R1, R2: 화학식 중의 치환기(Me: 메틸, Et: 에틸, cPen: 시클로펜틸, cHex: 시클로헥실, pyrr: 피롤리딘-1-일, pipe: 피페리딘-1-일, hPy: 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, azep: 아제판-1-일, pipa: 피페라진-1-일, mor: 모르폴린-4-일, hpipa: 호모피페라진-1-일, fur: 푸릴, Py: 피리딜, Pyox: 1-옥사이드피리딜, tmor: 티오모르폴린-4-일, Ph: 페닐, Ms: 메탄술포닐, Boc: ter-부틸옥시카르보닐, Ac: 아세틸, di: 디, tri: 트리. 치환기 전의 숫자는 치환 위치를 나타내고, 따라 서, 예컨대 4-(4-Py)-pipa는 4-피리딘-4-일피페라진-1-일을 나타냄).
Figure 112007033829578-PCT00010
참고예 2
2-클로로이소니코티노니트릴, 트리메틸알미늄(1.01 M 헥산 용액), 염화암모늄, 톨루엔 혼합물을 가열 환류에서 14시간 교반함으로써, 2-클로로피리딘-4-카르복사미딘을 얻었다.
ME: 156
참고예 3
2,5-디클로로티오펜-3-카르복실산메틸, 트리메틸알루미늄(1.01 M 헥산 용액), 염화암모늄, 톨루엔의 혼합물을 가열 환류에서 3일간 교반함으로써, 2,5-디클로로티오펜-3-카르복사미딘을 얻었다.
MF: 196
참고예 4
4-클로로-2,5-디플루오로벤젠카르복사미딘, 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실산에틸, 나트륨메톡시드, MeOH의 혼합물을 실온에서 19시간 교반하고, 계속해서 60℃에서 5시간 교반함으로써, 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온을 얻었다.
참고예 4와 동일하게 하여, 이하의 표 4∼표 5에 나타내는 화합물을 제조하였다.
Figure 112007033829578-PCT00011
Figure 112007033829578-PCT00012
참고예 5
tert-부틸2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-4 H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 클로로포름, MeOH의 혼합물에 4M 염산(HCl)-아세트산에틸(EtOAc) 용액을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반함으로써, 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-온 염산염을 얻었다.
MS: 284
참고예 6
2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4(1 H)-온과 옥시염화인의 혼합물을 90℃에서 4시간 교반함으로써, 4-클로로-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘을 얻었다.
참고예 6과 동일하게 하여, 이하의 표 6∼표 7에 나타내는 화합물을 제조하였다.
Figure 112007033829578-PCT00013
Figure 112007033829578-PCT00014
참고예 7
2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-온염산염, 트리에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드의 염화메틸렌 용액을 실온에서 3시간 교반함으로써, 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일메탄술포네이트를 얻었다.
참고예 7과 동일하게 하여, 이하의 표 8에 나타내는 화합물을 제조하였다.
Figure 112007033829578-PCT00015
참고예 8
4-클로로-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘, m-클로로과벤조산, 클로로포름의 혼합물을 실온에서 1시간 교반함으로써, 4-클로로-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-6,6-디옥사이드를 얻었다.
참고예 8과 동일하게 하여, 이하의 표 9에 나타내는 화합물을 제조하였다.
Figure 112007033829578-PCT00016
참고예 9
1-벤질-4-메틸렌아제판 염산염과 THF-수의 혼합물에, N-메틸모르폴린-N-옥사이드와 사산화오스뮴의 tert-부탄올 용액을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하고, 계속해서 4M HCl-EtOAc 용액으로 처리하여 1-벤질-4-(히드록시메틸)아제판-4-올 염산염을 얻었다. 얻어진 1-벤질-4-(히드록시메틸)아제판-4-올 염산염의 EtOH 용액에 10% 팔라듐 담지 활성 탄소를 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 6시간 교반하고, 4-(히드록시메틸)아제판-4-올 염산염을 얻었다.
MS: 146
참고예 10
디에톡시포스포릴아세트산에틸의 THF 용액에 빙냉하에서 수소화나트륨과 1-벤질아제판-3-온을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하여 (1-벤질아제판-3-일리딘)아세트산에틸의 입체 이성체 혼합물을 얻었다. 얻어진 (1-벤질아제판-3-일리딘)아세트산에틸의 입체 이성체 혼합물을 4M HCl-EtOAc 용액으로 처리한 후, EtOH와 10% 팔라듐 담지 활성 탄소를 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 15시간 교반하고, 아제판-3-일아세트산에틸염산염을 얻었다.
MS: 186
참고예 11
1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-올, 수소화나트륨, DMF의 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 계속해서 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민을 첨가하여, 실온에서 30분 추가로 교반하고, 2-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)옥시]-N,N-디메틸에틸아민을 얻었다. 얻어진 2-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)옥시]-N,N-디메틸에틸아민과 4M HCl-디옥산 용액의 혼합물을 실온에서 7시간 교반하여, N,N-디메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)에틸아민 이염산염을 얻었다.
MS: 273
참고예 12
1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-올, 트리에틸아민, 벤젠술포닐클로라이드 및 염화메틸렌의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일벤젠술포네이트를 얻었다. 얻어진 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일벤젠술포나이트, 말론산디에틸, 20% 나트륨에톡시드-EtOH 용액 및 EtOH의 혼합물을 가열 환류하에서 22시간 교반하여 [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]말론산디에틸을 얻었다. 얻어진 [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]말론산디에틸, 수소화붕소리튬, 톨루엔 및 THF의 혼합물을 60℃에서 18시간 교반하여 2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)프로판-1,3-디올을 얻었다. 얻어진 2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)프로판-1,3-디올, 4M HCl-디옥산 용액 및 MeOH의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하여 2-피페리딘-4-일프로판-1,3-디올염산염을 얻었다.
MS: 160
참고예 13
(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4,4-디일)디메탄올, 4M HCl-디옥산 용액 및 MeOH의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하여 피페리딘-4,4-디일디메탄올염산염을 얻었다.
MS: 146
참고예 14
1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-올 및 4M HCl-디옥산 용액의 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하여 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-올염산염을 얻었다.
MS: 160
참고예 15
1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-온 및 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈의 혼합물을 가열 환류하에서 6시간 교반하여 1-tert-부톡시카르보닐-3-[(디메틸아미노)메틸렌]피페리딘-4-온을 얻었다. 얻어진 1-tert-부톡시카르보닐-3-[(디메틸아미노)메틸렌]피페리딘-4-온, 2-히드라디노에탄올 및 MeOH의 혼합물을 가열 환류하에서 2시간 교반하여 2-(5-tert-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)에탄올과 2-(5-tert-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)에탄올의 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물, 4M HCl-EtOAc 용액 및 EtOH의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하여 2-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)에탄올 이염산염과 2-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)에탄올 이염산염의 혼합물을 얻었다.
ME: 168
참고예 16
(2E)-(1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일리딘)아세트산에틸, 클로로포름산 1-클로로에틸 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물을 가열 환류하에서 30분간 교반하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOH에 용해하고, 가열 환류하에서 10분간 교반하여 (2E)-(3-메틸페리딘-4-일리딘)아세트산에틸을 얻었다.
MS: 184
참고예 17
1-tert-부톡시카르보닐피페라진, 3-히드록시프로피온산, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI) 및 DMF의 혼합물을 실온에서 24시간 교반하여 3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-옥소프로판-1-올을 얻었다. 얻어진 3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-옥소프로판-1-올, 4M HCl-디옥산 용액 및 MeOH의 혼합물을 실온에서 16시간 교반하여 3-옥소-3-피페라진-1-일프로판-1-올염산염을 얻었다.
MS: 159
참고예 18
N-(2-니트로벤젠술포닐)에틸렌디아민, 2-클로로에탄술포닐클로라이드, 트리에틸아민, 염화메틸렌의 혼합물을 0℃에서 3시간 교반하여 N-(2-{[(2-클로로에틸)술포닐]아미노}에틸)-2-니트로벤젠술폰아미드를 얻었다. 이것을 아세토니트릴에 용해하고, 탄산세슘, 테트라부틸암모늄요오드화물을 첨가하고, 80℃에서 21시간 교반함으로써 5-[(2-니트로페닐)술포닐]-1,2,5-티아디아제판 1,1-디옥사이드를 얻었다. 이것을 아세토니트릴에 용해하여, 4-메틸벤젠티올, 탄산칼륨을 첨가하고, 50℃에서 21시간 교반하여 1,2,5-디아디아제판 1,1-디옥사이드를 얻었다.
참고예 19
N-(2-니트로벤젠술포닐)에틸렌디아민, 3-히드록시-2,2-디메틸프로피온산, EDCI, HOBt, 염화메틸렌, DMF의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하여 3-히드록시-2,2-디메틸-N-(2-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}에틸)프로판아미드를 얻었다. 이것과 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액, THF의 혼합물을 0℃에서 15시간 교반하여 6,6-디메틸-1-[(2-니트로페닐)술포닐]-1,4-디아제판-5-온을 얻었다. 이것과 4-메틸벤젠티올, 탄산칼륨, 아세토니트릴의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하여 6,6-디메틸-1,4-디아제판-5-온을 얻었다.
실시예 1
4-클로로-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 410 mg, (R)-3-메틸피페리딘(R)-만델산염 323 mg, 디이소프로필에틸아민 0.60 ㎖, 아세토니트릴 10 ㎖의 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20 ㎖를 첨가하여 EtOAc 20 ㎖로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제하여 고체 0.40 g를 얻었다. 이 고체에 EtOH 4 ㎖, EtOAc 8 ㎖와 4M HCl-EtOAc 용액 0.5 ㎖를 순차적으로 첨가하여 실온하에서 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후 얻어진 잔류물에 EtOAc 4 ㎖를 첨가하여 석출한 백색 고체를 여과하여 (R)-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-(3-메틸피페리딘-1-일)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-6,6-디옥시도염산염 188 mg을 얻었다.
실시예 2
4-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}부탄산에틸 37.04 g, 1M 수산화나트륨 수용액 160 ㎖, THF-EtOH(1:1) 400 ㎖의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산 수용액 160 ㎖, 물 700 ㎖을 첨가하여 클로로포름으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 THF 300 ㎖에 용해하여, 4M HCl-EtOAc 용액 50 ㎖를 첨가하고, 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 물-아세토니트릴로부터 재결정함으로써, 4-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}부탄산 염산염 25.35 g을 얻었다.
실시예 3
{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥소-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일리딘}아세트산에틸 390 mg, 6M 염산 수용액 10 ㎖, THF 10 ㎖의 혼합물을 90℃에서 5.5시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후 석출한 고체를 물-아세토니트릴로부터 재결정을 행함으로써 {1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥소-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일리딘}아세트산 염산염 126 mg을 얻었다.
실시예 4
1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진 503 mg, MeOH 2 ㎖, 4M HCl-디옥산 용액 6 ㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화 나트륨 수용액 15 ㎖, 디에틸에테르 2 ㎖를 첨가한 후 석출물을 여과하고, 물, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 얻어진 고체를 MeOH 5㎖에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액 2 ㎖을 첨가한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 EtOH-EtOAc로 세정한 후, 감압하에서 건조함으로써, 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘 이염산염 423 mg을 얻었다.
실시예 5
2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-(피페라진-1-일)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘 이염산염 350 mg, 히드록시아세트산 72 mg, 트리에틸아민 0.22 ㎖, HOBt 128 mg, EDCI 182 mg, DMF 10 ㎖의 혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100 ㎖를 첨가하여 석출물을 여과하고, 물로 세정한 후, 감압하에서 50℃로 건조하였다. 얻어진 고체를 THF 15 ㎖로 용해하여 4M HCl-디옥산 용액 2 ㎖를 첨가하고, 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 아세토니트릴-에테르로써 재결정함으로써, 2-{4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-2-옥소에탄올 염산염 315 mg을 얻었다.
실시예 6
2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-(피페라진-1-일)-5,7-디히드로티에노[3, 4-d]피리미딘 이염산염 364 mg, 디이소프로필에틸아민 0.71 ㎖, DMF 10 ㎖의 혼합물에 메탄술포닐클로라이드 0.08 ㎖를 첨가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100 ㎖를 첨가하여 석출물을 여과하고, 물로 세정한 후, 감압하에서 50℃로 건조하여 미갈색 고체 329 mg을 얻었다. 이것을 THF 15 ㎖에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액 2 ㎖를 첨가하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세토니트릴-물-에테르로써 재결정함으로써, 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘 염산염 314 mg을 얻었다.
실시예 7
[1-(2-시클로펜틸-6,6-디옥소-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일] 아세트산 246 mg, 탄산암모늄 75 mg, HOBt 0.11 g, EDCI 0.16 g, DMF 6㎖의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 잔류물에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하였다. 얻어진 유기상을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제하여 포상물을 얻었다. 이것을 THF에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하여 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 에테르로 세정함으로써, [1-(2-시클로펜틸-6,6-디옥소-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]아세트아미드 염산염 184 mg을 얻었다.
실시예 8
1-[6,6-디옥시도-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-5-온 500 mg, DMSO 5 ㎖의 혼합물에 나트륨티오메톡시드 89 mg을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 나트륨티오메톡시드 21 mg을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 물 50 ㎖을 첨가하고, 석출물을 여과하여 물로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 별도, 여과액을 아세트산에틸과 THF의 혼합 용매로써 추출하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 앞의 고체와 혼합하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 1-{2-[2,5-디플루오로-4-(메틸티오)페닐]-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일}-1,4-디아제판-5-온 352 mg을 얻었다.
실시예 9
1-[6,6-디옥시도-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-5-온 300 mg, DMSO 6㎖의 혼합물에, 시안화칼륨 95 mg과 18-크라운-6-에테르 383 mg을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물에 물 30 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸과 THF의 혼합 용매로써 추출하였다. 얻어진 유기상을 포화염화나트륨 수용액으로써 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 고체 49 mg을 얻었다. 얻어진 고체를 아세토니트릴-디에틸에테르로써 세정함으로써 4-[6,6-디옥시도-4-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일]-2,5-디플루오로벤조니트릴 39 mg을 얻었다.
실시예 10
3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}프로피온산에틸 547 mg, THF 5㎖, 에탄올 5 ㎖의 혼합물에 빙냉하에서 수소화붕소리튬 59 mg을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반한 후 60℃에서 3일간 교반하였다. 빙냉하에서 혼합물에 1M 염산 20 ㎖를 적하하여 첨가하고, 실온에서 10분간 교반한 후, 1M 수산화나트륨 수용액 50 ㎖을 첨가하였다. 석출물을 여과하여 물로써 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 얻어진 고체를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 고체 280 mg을 얻었다. 이것을 THF에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하여 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 아세토니트릴-디에틸에테르로써 재결정함으로써, 3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}프로판-1-올 염산염 256 mg을 얻었다.
실시예 11
1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-온 400 mg, 염화메틸렌 10 ㎖, 아미노에탄올 65 ㎕, 아세트산 2 방울의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨617 mg을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름과 THF의 혼합 용매로써 추출하였다. 얻어진 유기상을 포화염화나트륨 수용액으로써 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 THF-MeOH에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하여 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 EtOH-아세토니트릴로써 재결정함으로써, 2-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아미노)에탄올 이염산염 426 mg을 얻었다.
실시예 12
8-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 이염산염 200 mg, 아세토니트릴 10 ㎖의 혼합물에, 탄산칼륨 263 mg, 요오드화칼륨 6 mg, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 89 ㎕을 첨가하여 60℃에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로써 추출하였다. 얻어진 유기상을 10% 시트르산 수용액, 포화염화나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로써 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로써 정제함으로써, 고체199 mg을 얻었다. 이것에 4M HCl-디옥산 용액 5 ㎖와 메탄올 2 ㎖을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 EtOH-아세토니트릴-디에틸에테르로써 재결정함으로써, 2-{8-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데카-2-일}에탄올 이염산염 169 mg을 얻었다.
실시예 13
(2Z)-3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아크릴산 200 mg, THF 5㎖, 4-메틸모르폴린 47 ㎕의 혼합물에, -10∼-15℃에서 클로로포름산이소부틸 56 ㎕의 THF 1 ㎖ 용액을 적하하여 첨가하고, 그 온도에서 50분간 교반하였다. 계속해서 수소화붕소나트륨 25 mg을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 에탄올 3 ㎖을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 물과 1M 염산 수용액을 첨가하여 15분간 교반하였다. 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 액성을 알칼리성으로 조정한 후, EtOAc로써 추출하였다. 얻어진 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 고체 108 mg을 얻었다. 이것을 THF에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하여 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 아세토니트릴-디에틸에테르로써 재결정함으로써, (2Z)-3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}프로프-2-엔-1-올 염산염 62 mg을 얻었다.
실시예 14
2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-(2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-일)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 264 mg, 사산화오스뮴(tBuOH 중 2.5 중량%; 여러 방울), N-메틸모르폴린 N-옥사이드 75 mg, THF 6 ㎖, 물 3 ㎖의 혼합물을 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여과하고, 물 50 ㎖, EtOAc-헥산(1:1) 50 ㎖로 세정한 후, 감압하에서 70℃로 건조하여 무색 고체 244 mg을 얻었다. 이것을 THF에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 EtOH로써 세정함으로써, (4R, 5S)-1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]아제판-4,5-디올염산염 264 mg을 얻었다.
실시예 15
1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-5-온 321 mg, 5% 황산 수용액 10 ㎖의 혼합물을 100℃에서 27시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 디옥산 10 ㎖, 포화 중조수 10 ㎖, DIBOC 0.18 g을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해하여 5% 시트르산 수용액, 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하여 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것에 포화 중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 세정한 후, 5% 시트르산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 물로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 THF에 용해하여 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과함으로써 무색 고체의 N-(2-아미노에틸)-N-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-β-알라닌 이염산염 92 mg을 얻었다.
실시예 16
2-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아세트아미드 2.20 g, 옥시염화인 20 ㎖의 혼합물을 100℃에서 30분간 교반하였다. 옥시염화인을 감압 증류 제거하고, 잔류물에 포화 중조수, 아세트산에틸을 첨가하여 석출한 고체를 여과하고, 물, EtOAc로 세정한 후, 감압하에서 70℃로 건조하여 미갈색 고체 1.69 g를 얻었다. 이것을 THF, MeOH로 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 세정함으로써, 무색 고체의{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아세토니트릴염산염 81 mg을 얻었다.
실시예 17
1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-올 571 mg, 4-니트로페닐클로로포르메이트 0.30 g, 피리딘 0.12 ㎖, 염화메틸렌 10 ㎖의 혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모니아수를 첨가하여, 클로로포름으로 2회 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 담황색 고체의 1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일4-니트로페닐 카보나이트 894 mg을 얻었다.
1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일4-니트로페닐 카보네이트 300 mg, 2-(메틸아미노)에탄올 43 mg, DMF 5㎖의 혼합물을 실온에서 19.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 2회 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 노란색 유상 물질을 THF에 용해하여, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하고, 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 아세토니트릴-에테르로부터 재결정함으로써 무색 고체의 1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일(2-히드록시에틸)메틸카바마이트 염산염 120 mg을 얻었다.
실시예 18
1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-온 230 mg, 에틸-4-아미노부티레이트 염산염 140 mg, 아세트산 0.1 ㎖, 디클로로에탄 5 ㎖, DMF 5㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 353 mg을 첨가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하여 포화식염수로 세정하였다. 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제하고 에틸4-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아미노)부타노에이트 128 mg, 1-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-온 91 mg을 얻었다. 후자를 EtOH로부터 재결정함으로써 무색 고체의 1-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-온 65 mg을 얻었다.
실시예 19
2-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아미노)에탄올 254 mg, NaOMe 103 mg, 탄산디에틸 0.2 ㎖, MeOH 5 ㎖의 혼합물을 70℃에서 46시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출물을 여과하여 물로 세정한 후, 감압하에서 70℃로 건조하여 고체193 mg을 얻었다. 얻어진 고체를 THF, MeOH에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하여 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOH-아세토니트릴-에테르로써 재결정함으로써, 담황색 고체의 3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산염 172 mg을 얻었다.
실시예 20
2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 이염산염 208 mg, 디이소프로필에틸아민 0.19 ㎖, 에틸이소시아네이트 0.1 ㎖, DMF 5㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출물을 여과하여 물로 세정한 후, 감압하에서 70℃로 건조하여 무색 고체 193 mg을 얻었다. 얻어진 고체를 THF에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하고, 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOH-아세토니트릴로써 재결정함으로써, 무색 고체의 4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-에틸피페라진-1-카르복사미드 염산염 159 mg을 얻었다.
실시예 21
트랜스-4-{[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올 180 mg을 염화메틸렌 5 ㎖에 용해하고, DAST 0.11 ㎖을 -78℃에서 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하여 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제하여 무색 고체 137 mg을 얻었다. 이것을 THF에 용해하고, 4M HCl-디옥산 용액을 첨가하여 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 EtOH로 세정함으로써, 무색 고체의 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-N-시클로헥스-3-엔-1-일-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-아민 6,6-디옥사이드 염산염 83 mg을 얻었다.
실시예 22
4-클로로-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 600 mg, 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-올 염산염 367 mg, 디이소프로필에틸아민 0.90 ㎖, 아세토니트릴 10 ㎖의 혼합물을 70℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20 ㎖을 첨가하여 클로로포름 30 ㎖으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 EtOH 10 ㎖와 4M HCl-디옥산 용액 2 ㎖을 순차적으로 첨가하여 용매를 감압 증류 제거한 후, EtOH 및 EtOAc를 첨가하여 가열 교반하고, 방냉한 후 석출한 고체를 여과하였다. 이 여과액에 트리에틸아민을 첨가하여 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제하여 유상물 120 mg을 얻었다. 이것에 THF 10 ㎖와 4M HCl-디옥산 용액 0.5 ㎖을 순차적으로 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 THF와 디에틸에테르로부터 재결정하여 아세트산3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-4-히드록시피페리딘-4-일}프로필염산염 64 mg을 얻었다.
상기한 제조법 및 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써, 이하의 표 10∼표 31에 나타내는 화합물을 제조하였다. 표에는 이들의 실시예 화합물의 구조와 물리학적 데이터를 나타낸다. 또한, 표 안의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
Ex: 실시예 번호(Ex의 란에 숫자만이 기재되어 있는 경우, 그 실시예 번호의 화합물이 염산염인 것을 나타내고, 숫자에 계속되는 사선(/) 및 산이 기재되어 있는 경우, 그 실시예 번호의 화합물이 프리체인 것을 나타냄).
Figure 112007033829578-PCT00017
Figure 112007033829578-PCT00018
Figure 112007033829578-PCT00019
Figure 112007033829578-PCT00020
Figure 112007033829578-PCT00021
Figure 112007033829578-PCT00022
Figure 112007033829578-PCT00023
Figure 112007033829578-PCT00024
Figure 112007033829578-PCT00025
Figure 112007033829578-PCT00026
Figure 112007033829578-PCT00027
Figure 112007033829578-PCT00028
Figure 112007033829578-PCT00029
Figure 112007033829578-PCT00030
Figure 112007033829578-PCT00031
Figure 112007033829578-PCT00032
Figure 112007033829578-PCT00033
Figure 112007033829578-PCT00034
Figure 112007033829578-PCT00035
Figure 112007033829578-PCT00036
Figure 112007033829578-PCT00037
Figure 112007033829578-PCT00038
이하의 표 32∼표 37에, 몇 개의 실시예 화합물의 NMR 데이터를 나타낸다. 또한, 표 안의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
NMR: NMR 데이터(테트라메틸실란을 내부 표준으로 하고, 특별히 기재가 없는 경우는 DMSO-d6을 측정 용매로 한 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm)).
Figure 112007033829578-PCT00039
Figure 112007033829578-PCT00040
Figure 112007033829578-PCT00041
Figure 112007033829578-PCT00042
Figure 112007033829578-PCT00043
Figure 112007033829578-PCT00044
이하의 표 38∼표 39에, 본 발명의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들의 화합물은 상기한 제조법이나 실시예에 기재한 방법 및 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 표 안의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
No: 화합물 번호.
Figure 112007033829578-PCT00045
Figure 112007033829578-PCT00046
본 발명 화합물은 우수한 인슐린 분비 촉진 작용 및 혈당 상승 억제 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명 화합물은 이들의 작용에 기초하여, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (15)

  1. 2-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 2-시클로프로필-4-피페라진-1-일-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘을 제외하고, 하기 화학식 I로 표시되는 축합 피리미딘 유도체 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007033829578-PCT00047
    화학식 중 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    A:
    하기 군 X1, 군 X2, 군 X3 및 군 X4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환. 또한, 이 환을 구성하는 탄소 원자는 저급 알킬, -0-저급 알킬, 할로겐, 카르복실, -CO2- 저급 알킬 및 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 이 환을 구성하는 유황 원자는 산화되어 있어도 좋다.
    군 X1
    Figure 112007033829578-PCT00048
    로 이루어지는 군
    군 X2
    Figure 112007033829578-PCT00049
    로 이루어지는 군
    군 X3
    Figure 112007033829578-PCT00050
    로 이루어지는 군
    군 X4
    Figure 112007033829578-PCT00051
    로 이루어지는 군
    -R1:
    이하의 (1) 내지 (3)으로부터 선택되는 기.
    (1) 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐. 또한, 이 페닐은 치환기를 추가로 포함하고 있어도 좋다.
    (2) 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸.
    (3) 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환되어 있는 푸릴. 또한, 이들 환은 하나 이상의 동일하거나 또는 다른 할로겐으로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 이들 환은 화학식 I에서 피리미딘 환의 2 위치와, 이들 환을 구성하는 탄소 원자에 의해 결합하고 있다.
    단, A가 군 X4로부터 선택되는 환인 경우, -R1은 적어도 3개의 할로겐으로 치환된 페닐을 나타낸다.
    -R2:
    하기 화학식 II로 표시되는 기 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노.
    화학식 II
    Figure 112007033829578-PCT00052
    (상기 화학식 중, -R21, -R22는 동일하거나 또는 다르고, -H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 방향족 헤테로환, 비방향족 헤테로환 또는 -0-저급 알킬. 또한, 이들 기는 각각 치환되어 있어도 좋다)
    단, A가 군 X2 혹은 군 X3으로부터 선택되는 환인 경우, -R2는 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 군 X1로부터 선택되는 환인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 적어도 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 치환되어 있어도 좋은 피페라진 혹은 치환되어 있어도 좋은 피페리딘인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1이 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 각각 치환되어 있어도 좋은 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2가 치환되어 있어도 좋은 피페라진 혹은 치환되어 있어도 좋은 피페리딘인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    3-{4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-일}프로판아미드,
    1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-올,
    N-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-2-히드록시아세트아미드,
    3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}프로판아미드,
    3-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[ 3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아미노)프로판-1-올,
    3-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아미노)프로피온산,
    4-[1-(2-시클로펜틸-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]부티르산,
    4-[1-(2-시클로부틸-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]부티르산 및
    4-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]부티르산
    및 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 화합물.
  12. 제1항에 기재한 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 혹은 비만 치료제인 의약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 인슐린 분비 촉진제인 의약 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 혈당 상승 억제제인 의약 조성물.
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