KR20070061578A - 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

바람직하지 않은 작용을 수반하지 않는 눈 및 구강 건조증 치료제의 제공.

화합물 A의 투여에 의해, 발한을 수반하지 않고 눈물 및 침 분비를 촉진시키고, 서방화함으로써 눈물샘 및 침샘 세포 증식도 더욱 촉진시키는 것이 가능해졌다.

눈 및 구강 건조증 치료제, 발한, 눈물, 침 분비

Description

눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR XEROPHTHALMIA AND XEROSTOMIA TREATMENT}

본 발명은 (-)-(S)-2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(이하 화합물 A라 함) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 선택적 눈물 및 침 분비 촉진용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서방성 눈물 및 침 분비 촉진용 의약 조성물을 제조하기 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서방성 제제 형태를 갖는 상기 기재의 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

입 및 눈은 몸 중에서 가장 외부 환경에 노출되는 영역 중 하나이다. 통상적으로 인간에게 침은 음식물의 소화, 구강ㆍ소화관 점막의 윤활ㆍ보호, 및 감염 방어에 중요한 기능을 하고, 침 분비가 충분하지 않은 경우, 다양한 구강 위생이나 건강상의 문제를 야기하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 구강내의 불쾌감, 구강 점막ㆍ혀 갈라짐, 불쾌감에 의한 수면 장해, 청정 작용이나 감염 방어 기구의 혼란에 의한 치주병 및 충치의 증가, 소화 불량, 구강내 음식물의 축적, 치구, 극 도의 구취 등이다(비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 및 비특허 문헌 3).

한편, 눈물은 정상적인 시각 기능을 유지하기 위해서 중요한 역할을 담당하고 있다. 즉, 눈물은 각막 굴절성 및 굴절력의 유지, 각막 및 결막의 보호, 순목(瞬目) 운동시의 윤활, 및 리조팀(lysoteam)이나 IgA 분비에 의한 감염 방어를 위해 필수이다. 눈물 분비 감소에 의해 눈의 건조감, 이물감, 피로감, 소양증 또는 작열감을 갖게 되고, 이 현상이 지속되면 각막 상피 조직의 장해, 진균, 세균, 바이러스의 감염이 일어나기 쉬워지는 것이 보고되었다(비특허 문헌 1, 비특허 문헌 4 및 비특허 문헌 5).

침 및 눈물 분비가 저하되는 원인은 다양하지만, 주로 관절 류마티스, 쉐그렌(Sjogren) 증후군 및 전신성 에리테마토데스(erythematodes) 등의 류마티스ㆍ자기 면역 질환, 당뇨병, 간경변 및 신부전 등의 내과 질환, 알레르기성 각결막염, 에이즈 등의 바이러스성 질환, 암 치료에서의 방사선 조사에 의한 침샘 및 눈물샘 장해, 노화(加齡), 정신적 피로 등이 보고되었다(비특허 문헌 6).

통상적으로 침샘 및 눈물샘의 재생 속도는 매우 느리기 때문에, 여러가지 원인에 의해 파괴 또는 위축된 조직을 회복시키는 것은 매우 곤란하였다(비특허 문헌 7). 또한, 구강 및 안건조증은 항고혈압약, 항우울약, 진경약, 이뇨약, 근이완약, 항정신병약, 식욕 억제약, 파킨슨병 치료약을 포함하는 각종 약품(藥物)의 투여에 의한 부작용으로서의 보고도 있었다(비특허 문헌 1).

쉐그렌 증후군은 자기 면역 반응에 의해 외분비선 장해가 발생하여 눈이나 입 등의 건조 증상을 나타내는 질환이고, 자주 관절 류마티스를 비롯한 류마티스 질환과 병발한다. 장해를 받은 외분비선은 결합 조직이나 염증성 세포와 치환되기 때문에, 건조 증상이 지속되고, 그 증상은 불가역적이었다(비특허 문헌 8).

두경부암 치료에 있어서, 머리 또는 목에의 50 그레이(Gy) 정도의 방사선 조사에 의해 용이하게 외분비선은 파괴되며, 침 및 눈물 분비량이 감소되었다. 또한, 눈 및 구강 건조는 방사선 조사 후 곧 개시 진행성, 지속성 및 회복 불능성이 있다고 하는 보고가 있었다(비특허 문헌 9 및 비특허 문헌 10).

구강 및 안건조증이 일어나면, 상술한 바와 같이 일상 생활상 매우 많은, 또한 심한 고통을 지속적으로 계속 느끼게 된다. 이 때문에, 이들에 대한 적절한 대응이 강하게 요구되었다.

현재의 건조증 치료는 이하와 같이 대증(對症) 요법으로 한정되어 있다(비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 11). 안건조는 인공 눈물 또는 자기 혈청의 점안에 반응하지만, 이들 점안은 빈번하게 행해져야만 하였다. 소프트 콘택트 렌즈가 각막을 보호하기 위해 권장되었지만, 감염증의 위험성이 증대되었다. 눈물의 증발을 막기 위해서 보습(保濕) 고글도 이용되었다. 눈물의 결막낭으로부터 비강으로의 유출을 막기 위해서 누점 플러그에 의한 눈물점 폐쇄도 행해지지만, 인공 눈물의 점안이 필수이며 항생 물질의 점안도 필요해지는 경우도 있어 매우 번잡하였다.

한편, 구강 건조 대책으로서 합성 침, 함수제(含嗽劑) 및 구강용 연고의 사용이 시도되었다. 그러나, 이러한 제제는 자극성이 있거나 쓴 맛이 있거나, 또는 습윤 작용의 지속 시간이 짧은 등이 우려되기 때문에 개선이 요구되었다. 또한, 가벼운 구내 건조에는 액체 또는 하드 캔디를 섭취하는 것도 행해졌다. 그러나, 구강 건조증 환자는 충치나 치주병을 앓기 쉬워지기 때문에 종래의 캔디 등에 포함되는 당분이 우려되었다. 또한, 액체 또는 캔디는 심한 구강 건조증에는 대부분 경우에 효과가 없고, 경증(輕症)예이라도 효과는 장시간 지속되지 않기 때문에 한층 더 대책이 요구되었다.

그런데, 눈물샘 및 침샘 상에는 무스카린 수용체가 존재하고, 이 수용체를 자극함으로써 눈물 및 침 분비가 일어나는 것이 알려졌다(비특허 문헌 12). 무스카린 수용체 작동약인 필로카르핀 또는 세비멜린이 이미 눈 또는 구강 건조증 치료를 위해 이용되었다. 또한, 두경부암에의 방사선 조사시, 이들 무스카린 수용체 작동약을 예방적으로 투여함으로써 침샘의 방사선 장해를 억제하고, 침 분비능을 보존할 수 있는 것이 알려졌다(비특허 문헌 13 및 비특허 문헌 14). 그러나, 무스카린 수용체는 체내의 많은 조직에 존재하기 때문에, 발한으로 대표되는 바람직하지 않은 작용이 수반되었다.

한편, 무스카린 수용체 작동약은 침샘의 세포 증식을 촉진시키는 것으로 알려져 있지만, 그 때문에 필요한 양은 침 분비 촉진 용량을 훨씬 초과한 고용량이고(비특허 문헌 15), 파괴된 침샘 수복 작용을 수반한 침 분비제조차 인간에의 실용화에는 이르지 못한 것이 현실이었다.

화합물 A는 특허 문헌 1, 특허 문헌 2 및 특허 문헌 3에서 개시된 무스카린 수용체 아고니스트이다.

특허 문헌 3은 화합물 A의 안건조증 치료에의 응용 가능성을 이미 보고하였지만, 「눈물 및 침 분비 촉진 작용」 및 「선세포 증식 촉진 작용」은 알려져 있 지 않았다. 또한, 필로카르핀에 의한 쉐그렌 증후군의 건조 증상의 치료에서는 어떠한 원인에 의해 눈물보다 침의 경우가 현저히 분비된다고 보고되었다(비특허 문헌 12). 따라서, 안건조의 치료를 위해 충분한 무스카린 수용체 자극을 눈물샘에서 달성하기 위해서는, 구강 건조 치료를 위해 보다 높은 투여량의 화합물이 필요해지고, 바람직하지 않은 부작용이 높은 빈도로 발생하는 것이 우려되었다. 구강 및 안건조의 양방(兩方)을 나타내는 질환, 예를 들면 쉐그렌 증후군의 치료를 위해, 발한을 대표로 하는 바람직하지 않은 작용을 수반하지 않는 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물이 요구되었다.

특허 문헌 1: 일본 특허 공고 (평)5-44948호 공보

특허 문헌 2: 국제 공개 제92/20683호 팜플렛

특허 문헌 3: 일본 특허 공개 제2003-63964호 공보

비특허 문헌 1: 포터 등, 「언 업데이트 오브 에티올로지 앤드 매니지먼트 오브 제로스토미아」, 오랄 셔저리 오랄 메디슨 오랄 파톨로지, 2004, 97, p.28-46, (Porter SR et al, 「An update of the etiology and management of xerostomia」, Oral Surgery Oral Medicine Oral Pathology, 2004, 97, p.28-46)

비특허 문헌 2: 카솔라토 등, 「제로스토미아: 클리니컬 아스펙츠 앤드 트리트먼트」, 제로돈톨로지, 2003, 20, p.64-77, (Cassolato SF et al, , Xerostomia: Clinical Aspects and Treatment」, Gerodontology, 2003, 20, p.64-77)

비특허 문헌 3: 굿겐하이머 등, 「제로스토미아 에티올로지, 레코그니션 앤드 트리트먼트」, 저널 오브 아메리칸 덴탈 어소시에이션, 2003, 134, p.61-69, (Guggenheimer J et al, 「Xerostomia. Etiology, Recognition and Treatment」, Journal of American Dental Association, 2003, 134, p.61-69)

비특허 문헌 4: 샤움베르그 등, 「에피데미올로지 오브 드라이 아이 신드롬」, 어드밴시즈 인 엑스페리멘탈 메디슨 앤드 바이올로지, 2002, 506, 파트 B, p.989-998, (Schaumberg DA et al, 「Epidemiology of Dry Eye Syndrome」, Advances in Experimental Medicen and Biology, 2002, 506, Pt B, p.989-998)

비특허 문헌 5: 토다 등, 「오큘러 퍼티그 이즈 더 메이저 심톤 오브 드라이아이」, 악타 오프탈몰로지카, 1993, 71, p.347-352,(Toda I et al, 「Ocular Fatigue is The Major Symptom of Dry Eye」, Acta Ophthalmologica, 1993, 71, p.347-352)

비특허 문헌 6: 폭스, 「쉐그렌즈 신드롬: 에볼빙 세라피즈」, 엑스퍼트 오피니온 인 인베스티게이티브 드럭스, 2003, 12, p247-254, (Fox RI 「Sjogren's Syndrome: Evolving therapies」, Expert Opinion in Investigative Drugs, 2003, 12, p.247-254)

비특허 문헌 7: 존슨 등, 「오랄 필로카르핀 포 포스트이라디에이션 제로스토미아 인 페이션츠 위드 헤드 앤드 넥 캔서」, 더 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨, 1993, 329, p.390-395, (Johnson JT et al, 「Oral Pilocarpine for Post-Irradiation Xerostomia in Patients with Head and Neck Cancer」, The New England Journal of Medicine, 1993, 329, p.390-395)

비특허 문헌 8: 폭스 등, 「업데이트 인 쉐그린 신드롬」, 커런트 오피니온 인 류마톨로지, 2000, 12, p.391-398, (Fox RI et al, 「Update in Sjogren Syndrome」, Current Opinion in Rheumatology, 2000, 12, p.391-398)

비특허 문헌 9: 악티킨손 등, 「살리버리 인핸스먼트: 커런트 스테이터스 앤드 퓨쳐 세라피즈」, 저널 오브 덴탈 에듀케이션, 2001, 65, 10, p.1096-1101, (Atkinson JC et al, 「Salivary Enhancement: Current Status and Future Therapies」, Journal of Dental Education, 2001, 65, 10, p.1096-1101)

비특허 문헌 10: 에너로스 등, 「이펙트 오브 플렉셔네이티드 라디오세라피 온 살리버리 글랜드 펑션」, 캔서, 1972, 30, p.1147-1153 (Eneroth CM et al, 「Effect of Fractionated Radiotherapy on Salivary Gland Function」, Cancer, 1972, 30, p.1147-1153)

비특허 문헌 11: 쉐퍼드 등, 「가이드라인즈 포 더 트리트먼트 오브 크로닉 드라이 아이 디지즈」, 매니지드 케어, 2003, 12, 12 서블리먼트, p.20-25, (Sheppard JD, 「Guidlines for the Treatment of Chronic Dry eye disease」, Managed Care, 2003, 12, 12 Supplement, p.20-25)

비특허 문헌 12: 폭스 등, 「쇼트 애널리티컬 리뷰, 유스 오브 무스카리닉 아고니스츠 인 더 트리트먼트 오브 쉐그렌즈 신드롬」, 클리니컬 이뮤놀로지, 2001, 101, 3, 249-263, (Fox RI et al, 「SHORT ANALYTICAL REVIEW Use of Muscarinic Agonists in the Treatment of Sjogren's Syndrome」, Clinical Immunology, 2001, 101, 3, 249-263)

비특허 문헌 13: 지머맨 등, 「컨코밋턴트 필로카르핀 듀어링 헤드 앤 넥 이 라디에이션 이즈 어소시에이티드 위드 디크리스드 포스트트리트먼트 제로스토미아」, 인터내셔널 저널 오브 라디에이션 온콜로지 바이올로지 피직스, 1997, 37, 3, p.571-575, (Zimmerman RP et al, 「Concomitant Pilocarpine During Head and Neck Irradiation is Associated with Decreased Posttreatment Xerostomia」 International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 1997, 37, 3, p.571-575)

비특허 문헌 14: 코페스 등, 「무스카리닉 리셉터 스티뮬레이션 인크리시즈 토러런스 오브 래트 살리버리 글랜드 펑션 투 라디에이션 데미지」, 인터내셔널 저널 오브 라디에이션 바이올로지, 1997, 72, 5, p.615-625, (Coppes RP et al, 「Muscarinic Receptor Stimulation Increases Tolerance of Rat Salivary, Gland Function to Radiation Damage」, International Journal of Radiation Bio1ogy, 1997, 72, 5, p.615-625)

비특허 문헌 15: 기꾸치 등, 「이펙츠 오브 시알라고구스 온 더 신세시즈 오브 폴리아민즈 앤드 디엔에이 인 뮤레인 파로티드 글랜드」, 바이오케미칼 앤드 바이오피지컬 리서치 커뮤니케이션즈, 1987, 144, 3, p.1161-1166, (Kikuchi K et al., 「Effects of Sialagogues on The Sythesis of Polyamines and DNA in Muraine Parotid Gland」, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1987, 144, 3, p.1161-1166)

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

따라서, 본 발명의 목적은 발한 작용 등의 바람직하지 않은 작용을 최소한화하는 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이고, 또한 본 발명의 목적은 발한 등의 바람직하지 않은 작용을 최소한화하면서 또한 눈물 및 침의 분비를 촉진시키는 선택적 눈물 및 침 분비 촉진용 의약 조성물을 제공하는 것이다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명자들은 무스카린 수용체 작동약에 관한 눈물 및 침의 분비 작용, 및 눈물샘 세포와 침샘 세포의 증식 작용, 또한 그의 바람직한 작용과 동시에 발생하는 바람직하지 않은 작용의 회피에 대하여 예의 연구를 행하였다.

본 발명자들은 구강 건조 증상의 개선에 효과가 있는 필로카르핀 및 세비멜린에 대하여 피하 순간 투여를 행한 결과, 눈물 분비 촉진을 달성하기 위해서는 침 분비 촉진을 위해 보다 높은 투여량이 필요하고, 이 투여량으로는 강한 발한 작용을 피할 수 없는 것을 알았다.

따라서, 필로카르핀이나 세비멜린을 서방화하여 그의 발한 작용 회피의 목적으로 검토를 진행시켰지만, 피하 순간 투여와 동일하게, 발한 작용을 충분히 억제하는 데에는 이르지 못하고, 침 분비를 확인한 것만으로 머물렀다.

이들 발견 및 상기 기존 기술을 고려하면, 눈물 및 침 분비를 촉진시키기 위해서는, 침 분비보다 훨씬 많은 1회 투여량이 필요하다고 생각되고, 또한 땀샘 자극에 의한 발한 작용, 및 필로카르핀, 세비멜린의 서방화에 의한 발한 작용 회피도 충분히 효과를 나타내지 못하는 사실도 고려하면, 무스카린 수용체 작동약에 의한 본 발명의 과제 해결은 매우 곤란하다고 생각되었다.

이러한 상황하에 마우스에게 화합물 A의 피하 순간 투여를 행하고, 또한 그의 작용에 대한 검토를 진행시킨 결과, 지금까지의 예상을 뒤집고 발한 작용을 수반하지 않고 눈물 및 침 분비를 촉진시키는 것이 밝혀졌다. 또한, 더욱 놀랍게도 마우스에게 화합물 A를 지속적으로 투여한 결과, 지금까지의 기술 수준에서의 예상을 뒤집고 발한 작용을 충분히 억제한 채로 침뿐 아니라 눈물의 분비를 더욱 촉진시키며, 침샘 및 눈물샘의 선세포 증식도 촉진시키는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은

1.(-)-(S)-2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물,

2. 유효 성분이 상기 1에 기재된 화합물의 L-타르타르산염 1 수화물인 상기 1에 기재된 의약 조성물,

3. 선택적 눈물 및 침 분비 촉진 작용을 갖는 상기 1에 기재된 의약 조성물,

4. 선세포 증식 작용을 갖는 상기 1 또는 3에 기재된 의약 조성물,

5. 서방성 제제 형태를 갖는 상기 1 또는 3에 기재된 의약 조성물,

6. 상기 1에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 서방성 의약 담체를 함유하는 상기 5에 기재된 의약 조성물,

7. 류마티스, 자기 면역 질환, 내과 질환, 노화에 따른 침샘 및 눈물샘의 위축, 알레르기성 각결막염, 바이러스성 질환, 방사선 조사에 의한 침샘 및 눈물샘 장해, 노화, 정신적 피로, 약품 투여시의 부작용을 원인으로 하는 건조증을 적응증으로 하는 상기 2에 기재된 의약 조성물

에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 선택적 눈물 및 침 분비 촉진제로서의 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이며, 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 화합물 A의 L-타르타르산염 1 수화물이고, 또한 서방성 제제로 투여하는 것을 포함하는, 선택적 눈물 및 침 분비 촉진제로서의 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 선택적 눈물 및 침 분비 촉진제를 제조하기 위한 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이며, 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 화합물 A의 L-타르타르산염 1 수화물인, 선택적 눈물 및 침 분비 촉진제를 제조하기 위한 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용, 적응 질환이 류마티스, 자기 면역 질환, 방사선 조사에 의한 침샘 및 눈물샘 장해인 선택적 눈물 및 침 분비 촉진제를 제조하기 위한 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용, 또한 서방성 제제로서 투여되는 침 및 눈물 분비 촉진제를 제조하기 위한 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 안건조증 및 침 건조증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 눈물 및 침 분비 촉진을 필요로 하는 질환의 치료 방법, 안건조증 및 침 건조증 환자가 류마티스, 자기 면역 질환, 방사선 조사에 의한 침샘 및 눈물샘 장해를 갖는 상기 치료 방법, 상기 1에 기재된 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 화합물 A의 L-타르타르산염 1 수화물인 상기 치료 방법, 또한 서방성 제제로서 투여하는 것을 포함하는 상기 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 서방성 제제의 양태가 화합물 A의 유효 혈장 중 농도가 약 2760 ng/mL를 초과하지 않고, 또한 다음번 투여까지의 시간 중 적어도 4 시간 이상, 화합물 A의 유효 혈장 중 농도를 약 87 ng/mL 내지 약 2760 ng/mL로 유지하도록 조제된 것인 눈물 및 침 분비 촉진용 의약 조성물, 및 상기 서방성 제제의 다음번 투여 직전에서의 혈장 중 화합물 A 농도(C_min)에 대하여, 투여 후의 화합물 A의 최고 혈장 중 화합물 A 농도(C_max)의 비(C_max/C_min비)가 약 91 이하를 나타내는 눈물 및 침 분비 촉진용 의약 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서의 화합물 A는 무스카린 수용체 아고니스트이고, 2 위치에 비대칭 탄소를 갖는 광학 활성체(S체)이다. 본 발명 화합물 A는 산 부가염을 형성한다. 이러한 염으로서는 제약학적으로 허용되는 염이고, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 본 화합물 A의 산 부가염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형의 물질도 함유한다.

본 발명에서의 「눈물 및 침 건조증」이란, 주로 관절 류마티스, 쉐그렌 증후군 및 전신성 에리테마토데스 등의 류마티스ㆍ자기 면역 질환, 당뇨병, 간경변 및 신부전 등의 내과 질환, 노화에 따른 침샘 및 눈물샘의 위축, 알레르기성 각결막염, 에이즈 등의 바이러스성 질환, 암치료에서의 방사선 조사에 의한 침샘 및 눈물샘 장해, 노화, 정신적 피로 등, 또한 항고혈압약, 항우울약, 진경약, 이뇨약, 근이완약, 항정신병약, 식욕 억제약, 파킨슨병 치료약을 포함하는 각종 약품 투여시에 발생할 수 있는 바람직하지 않은 작용을 원인으로 하는 건조증을 의미한다. 이들 질환에 의해 「눈물 및 침 건조증」이 야기되는 것은 각종 문헌에 기재되어 있다(이미 기재된 비특허 문헌 1, 비특허 문헌 6, 비특허 문헌 7, 비특허 문헌 11 등). 상기 건조증은 눈물 및 침 분비를 촉진시킴으로써 증상의 경감, 치료가 가능해진다. 또한, 눈물샘 및 침샘 세포의 증식도 기대할 수 있기 때문에, 상기 질환 중에서 외분비선 장해를 원인으로서 포함하는 질환에 대해서도 효과적인 증상의 경감, 치료가 가능해진다.

본 발명에서의 「선택적 눈물 및 침 분비 촉진」이란, 눈물, 침, 및 땀의 분비에서 특히 땀의 분비를 수반하지 않고 눈물 및 침 분비를 선택적으로 촉진시키는 것을 의미하고, 선세포 증식 작용에 있어서는, 예를 들면 눈물샘 및 침샘 세포 증식 등의 주작용과 땀샘 세포 증식 등의 바람직하지 않은 작용과의 괴리를 의미한다. 즉, 발한, 눈물 분비 및 침 분비 작용에서 발한 작용의 발현을 낮게 억제하면서 또한 눈물 및 침의 분비를 촉진시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 바람직하게는 통상의 약품 용출을 나타내는 통상적인 제제이면, 눈물 및 침 분비를 촉진시키는 투여량 또는 투여 속도보다 발한 작용을 나타내는 투여량 또는 투여 속도가 2 내지 3배 정도 또는 그 이상 괴리되어 있고, 또한 서방성 제제 형태라면, 바람직하게는 4 내지 8배 정도, 또는 그 이상 괴리되어 있는 것을 의미한다.

또한, 본원 발명을 이용하였을 때의 효과로서, 눈물 및 침 분비가 확인되지만, 치료상으로는 눈물 분비만 또는 침 분비만을 목적으로 사용되는 것도 상정되고, 본원 발명은 치료상으로 눈물 분비만, 침 분비만을 목적으로 한 사용도 포함한다.

본 발명에서의 「선세포 증식」이란, 선조직의 유지를 위해 필수적인 현상을 가리키고, 선세포의 턴오버 또는 어떠한 병적인 원인에 의해 야기되는 세포사를 보충하기 위한 선세포 분열을 의미한다. 반드시 외분비선 조직의 세포수 증가를 가리키는 것은 아니다. 또한, 선세포 증식 촉진이란, 각종 자극이 선세포 분열을 촉진시키는 결과로서의 외분비선의 유지 또는 재생을 의미하고, 외분비 기능의 개선 및 항진으로 연결된다. 이러한 작용은 외분비선의 생검 병리 검사 또는 외분비선 조영 등, 형태학적 및 생화학적으로 직접적으로 확인된다. 또한, 외분비능에 의해 간접적으로 확인하는 것도 가능하다.

「선세포 증식을 갖는다」란, 발한 작용을 나타내지 않는 투여량 또는 투여 속도에서 선세포 증식을 나타내는 것을 의미하고, 바람직하게는 실시예에 나타낸 발한 측정, 선조직의 오르니틴 탈탄소 효소 활성의 측정계에서의 지표를 이용하였을 때의 「선세포 증식」을 의미한다.

본 발명은 구강 및 안건조의 증상을 나타내는 환자에게 화합물 A 또는 그의 의료상 허용되는 염을 투여함으로써 달성된다. 또한, 서서히 투여하거나 또는 생체내에서 서서히 방출함으로써, 더욱 효과적인 효과를 얻는 것이 가능해진다.

본 발명에서의 「서방」이란, 화합물 A를 서서히 투여하는 것 또는 제제로부터 서서히 방출하는 것을 의미한다.

서서히 투여한다, 서서히 방출한다는 것은, 예를 들면 2 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 5 시간 내지 24 시간의 사이에 제제 중에 포함되어 있는 약품을 투여 또는 방출하는 것을 의미한다. 상세하게는, 화합물 A를 일정 시간에 일정량 투여하는 것 또는 방출하는 것을 의미한다.

본 발명에서의 「서방성 제제 형태」란, 상기 「서방」의 성질을 갖는 제제인 것을 의미하고, 각종 구체적인 양태에 대해서는 본 명세서내에서 상세하게 예시한다.

통상적인 투여에 의해서도 발한 작용을 억제하고, 눈물 및 침 분비 촉진 효과를 얻는 것이 가능하지만, 더욱 충분한 눈물 및 침 분비의 증가, 및 눈물샘 및 침샘 세포 증식의 효과를 얻기 위해서는, 단위 시간당 화합물 A의 서방성 의약 조성물로부터의 약품 방출량을 제어하는 것이 요구된다. 약품 방출 속도에 대해서는, 종차(種差), 개체차 등의 각종 요인의 영향에 의해 변동을 일으킬 가능성이 있지만, 예를 들면 이하에 나타내는 화합물 A를 함유하는 통상 정(錠)을 이용한 인간 임상 시험 결과, 순간 투여 및 지속 투여시의 동물 시험 결과를 이용함으로써 약품 방출 속도를 어림할 수 있다.

마우스 지속 투여(24 h/회)시에 선세포 증식의 효과를 볼 수 있었던 화합물 A의 투여량은 100 mg/kg 내지 400 mg/kg(2.5 mg/개체 내지 10 mg/개체, 마우스 체중 25 g/개체로 가정, 이상의 관계로부터 2.5/0.025 및 10/0.025의 식으로 산출)이고, 마우스에서의 효과가 얻어진 약품 주입(방출) 속도는 4.2 mg/kg/h 내지 16.7 mg/kg/h(100/24 및 400/24로부터 산출)이다(I).

또한, 마우스에서 효과가 얻어지지 않은 약품 주입(방출) 속도는 2.1 mg/kg/h 및 33.3 mg/kg/h(1.25/0.025/24 및 20/0.025/24로부터 산출)이다(II). 인간에게 화합물 A를 지속 투여함으로써 선세포 증식의 효과를 기대할 수 있을 약품 방출 속도는 상기 마우스에서의 약품 방출 속도값(I 및 II)을 인간에게 외삽함으로써 구하였다.

인간 임상 시험 및 마우스 순간 투여시의 결과로부터, 부작용이 보였던 투여량을 인간에게 60 mg/개체, 마우스에게 30 mg/kg으로 하고, 부작용이 보이지 않았던 투여량을 인간에게 40 mg/개체, 마우스에게 10 mg/개체, 인간 체중을 60 kg으로 하여, 60/60/30=1/30 및 40/60/10=1/15, 각각을 인간에의 외삽을 위한 계수로 함으로써, 인간에의 외삽값에 폭을 갖게 하였다. I의 값 및 1/30을 계수로 하면 4.17/30*60 및 16.67/30*60으로부터 8.3 mg/h/개체 내지 33.3 mg/h/개체가 인간에 있어서 효과를 확인할 수 있는 투여 속도값 중 하나이다. 또한, 동일하게 II의 값 및 1/30을 계수로 하면 2.08/30*60 및 33.33/30*60으로부터 4.2 mg/h/개체 내지 66.7 mg/h/개체이다. 또한, 동일하게 하여 계수를 1/15로 하여 I로부터 산출하면, 4.17/15*60 및 16.67/15*60으로부터 16.7 mg/h/개체 내지 66.7 mg/h/개체이다. 또한, II 및 계수 1/15로부터, 2.08/15*60 및 33.33/15*60으로 산출하여 8.3 mg/h/개체 내지 133.3 mg/h/개체이다.

이상의 값으로부터, 4.2 mg/h/개체 내지 133.3 mg/h/개체로 하는 것이 본 발명에서의 서방성 의약 조성물의 바람직한 양태 중 하나이다. 또한, 8.3 mg/h/개체 내지 133.3 mg/h/개체로 하는 것이 더욱 바람직한 일 양태이다. 이들 투여량을 하루량으로 환산하면 100 내지 3200 mg이 된다. 또한, 200 내지 3200 mg이 바람직한 1일 투여량이다.

하기에 나타내는 화합물 A의 제1상 시험(경구 투여)으로부터 침 분비 증가가 확인된 최소 투여량은 10 mg이다(표 7). 이 때의 Cmax의 값은 35.3±10.5(ng/mL)이다(표 8). 따라서, 50 ng/mL의 혈장 중 농도가 있으면 눈물 및 침 분비 작용이 확인되는 것으로 추정할 수 있다. 50 ng/mL를 24 h 유지한다고 가정한 경우의 AUC는 50 ng/mL*24 h=1200 ngㆍh/mL가 되고, 표 8의 AUC값과 비교하면 40 mg 경구 투여시의 1010 ngㆍh/mL과 근사하다. 따라서, 상기 1200 ngㆍh/mL를 유지하기 위한 투여량이 40 mg이다.

한편, 발한이 확인되지 않으며 효과가 확인된 최고 투여량(단회 투여)에 대해서는 40 mg 투여시이고, 그 때의 Cmax가 151.0±24.1로부터(150 ng/mL로서) 상기 50 ng/mL의 3배이기 때문에 40 mg*3=120 mg으로 산출할 수 있다(표 7, 8). 제제로서의 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 상기 기재, 약품 방출 속도로부터 구한 투여량으로부터 추정하면 통상적인 투여의 경우 성인 1일 최저로 10 mg(제1상 시험 결과, 표 7), 바람직하게는 20 mg, 더욱 바람직하게는 40 mg이다. 최고 투여량에 대해서도 동일하게 여러 경우에 따라서 선택되지만, 3200 mg, 바람직하게는 1500 mg, 더욱 바람직하게는 500 mg, 더욱 더 바람직하게는 250 mg, 가장 바람직하게는 120 mg이다. 또한, 이들 투여량의 기재 및 이하의 투여량의 기재는 타르타르산염에 기초하여 산출한 것의 예시이고, 유리체, 다른 염에 대해서도 이들 투여량을 적절하게 환산할 수 있다.

또한, 상기 가장 바람직한 투여량의 하한치 40 mg으로 24 h 방출을 고려하였을 때의 약품 방출 속도는 40 mg/24 h=1.7 mg으로 산출할 수 있다. 상기에서 구한 느린 약품 방출 속도는 4.2 mg/h/개체이었지만, 그 값과 비교하여, 얻을 수 있는 가장 느린 약품 방출 속도는 1.7 mg/h/고체로 할 수 있다.

또한, 화합물 A의 1 시간당 약품 방출률을 제어하는 것도 가능하다. 예를 들면, 24 h로 약품을 100 ％ 방출(1일 1회 투여)하는 경우의 방출 속도는 약 4 ％/h로 할 수 있다. 한편, 화합물 A를 포함하는 통상 정을 이용한 인간 시험 결과에 있어서, Tmax는 약 2 h 정도이기 때문에, 약품 방출 속도는 약 50 ％/h(2 h로 100 ％ 방출)로 할 수 있다. 개체차 등의 여러 요인의 영향에 의해 변동을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 다양한 방출 속도를 취할 수 있지만, 예를 들면 화합물 A의 방출 속도는 약 4 ％/h 내지 약 50 ％/h인 것이 바람직하다.

상기와 같이, 통상보다 더욱 충분한 침 및 눈물 분비의 증가 및 침샘 및 눈물샘 세포 증식의 효과를 얻기 위해서는, 단위 시간당 화합물 A의 서방성 의약 조성물로부터의 약품 방출량의 제어가 바람직하고, 본래는 인간에서의 유효 혈장 중 농도를 일정 시간 유지하는 것이 이상적이다. 화합물 A의 정상 상태에서의 유효 혈장 중 농도는 인간 임상 시험에서 얻어진 AUC 및 소실 반감기, 상기 단위 시간당 약품 방출량, 분포 용적 및 소실 속도 상수 등의 약동력학적 파라미터를 이용함으로써 산출할 수 있다.

이하에 정상 상태에서의 혈장 중 농도(Css)의 계산 방법의 일례를 나타낸다.

계산식: Css=R/(Vd*Kel)

Kel=0.693/T1/2

Vd=투여량/AUC/Kel

R(mg/h): 단위 시간당 약품 방출량

Vd(mL): 분포 용적

Kel(1/h): 소실 속도 상수

T1/2: 소실 반감기

P-I의 결과(표 7)로부터, 발한이 보이지 않으며 침 분비 촉진이 확인된 10, 20, 40 mg의 투여량 중, 중심값인 20 mg 투여시의 AUC(410 ng*h/mL), T1/2(3.88 h)의 데이터를 이용하여 바람직한 방출 속도(R)을 R=4.2, 8.3, 66.7, 133.3 mg/h로 하여 상기 식에 의해 Css를 산출하였다. 각각 86.9, 172, 1380, 2758 ng/mL였다. 종차, 개체차 등의 여러 요인의 영향에 의해 변동을 일으킬 가능성이 있지만, 일례를 들면, 상기 계산 결과 및 상기 기재의 표 7, 8로부터 구한 값으로부터, 화합물 A의 유효 혈장 중 농도는 낮은 경우에 35 ng/mL이다. 바람직하게는 50 ng/mL이고, 더욱 바람직하게는 87 ng/mL, 보다 더 바람직하게는 170 ng/mL이다. 한편, 높은 경우에는 2760 ng/mL이고, 바람직하게는 1380 ng/mL이다.

상기 유효 혈장 중 농도를 유지하는 시간은 인간 임상 시험 결과를 바탕으로 화합물 A를 포함하는 통상 정의 연속 투여시의 PK 프로파일 및 PK 파라미터를 시뮬레이팅함으로써 구해진다. 예를 들면, 각종 파라미터의 산출에는 WinNonlin(Ver2.1, Pharsight, USA) 등의 계산 소프트를 이용하는 것이 가능하다. 개체차 등의 여러 요인의 영향에 의해 변동을 일으킬 가능성이 있지만, 예를 들면 4 시간 이상, 바람직하게는 6 시간 이상 유효 혈장 중 농도를 유지하는 것이 바람직하다.

또한, 화합물 A의 최대 혈장 중 농도(Cmax)와 최소 혈장 중 농도(Cmin)의 비인 PT비(Cmax/Cmin)를 제어하는 것이 바람직하다. PT비는 Tmax, T1/2로부터 산출이 가능하고, 그의 산출은 이하와 같이 행한다.

P-I, 20 mg의 투여 결과로부터, Tmax(I) 이후, 다음번 투여(1일 1회 투여라고 가정)까지의 시간(II)과 T1/2의 값(III, 효과가 있었던 것의 평균값을 사사오입)을 이용하여 (24-2)/4=5.5(II-I/III)을 산출한다. 이 값은 Tmax 후, T1/2의 시간이 5.5회 지나갔음을 의미한다. (1/2)^5.5=1/45. 따라서, PT비는 45가 된다. 또한, 하루 2회 투여라고 가정한 경우에는, (12-2)/4=2.5이다. 상기와 동일하게 (1/2)^2.5=1/5.7. 따라서, PT비는 5.7이다. 또한, T1/2의 최소값(발한없이 효과가 있었던 것) 3.4 h로 동일한 계산을 하면,

(24-2)/3.4=6.5, (1/2)^6.5=1/90.5

(12-2)/3.4=2.9, (1/2)^2.9=1/7.5이다.

이상으로부터, PT비의 일례로서는, 약 91 이하이고, 바람직하게는 약 45 이하, 더욱 바람직하게는 약 7.5 이하이다.

본 발명에서의 눈물 및 침 분비에는, 눈물샘 및 침샘 세포 증식도 관여하는 경우도 있다. 그 기구는 아직 확실하지 않지만, 실시예에서 나타낸 바와 같이 본 발명에서의 서방성 제제 형태를 갖는 의약 조성물에 의해서 눈물 및 침 분비가 촉진되고, 또한 눈물샘 및 침샘 세포 증식도 촉진되는 결과, 장해를 받은 선조직의 재생, 수복을 유도하는 것이 가능해진다.

화합물 A는 무스카린 수용체 작동약이고, 이 약제에서 잘 알려져 있는 각종 약리 작용 때문에, 눈물 분비와 침 분비를 촉진시키는 혈중 농도와 다른 조직에서 바람직하지 않은 약리 작용을 발현하는 혈중 농도가 분리되어 있지 않은 것이 우려되었다. 그러나, 본 발명에 의해 발한 작용을 수반하지 않으며 눈물 및 침 분비 촉진을 달성하고, 또한 선택적으로 침샘과 눈물샘을 자극하여 구강 및 안건조증을 경감시키기 위한 종래 기술보다 훨씬 좋은 치료법을 제공하는 것이 가능해졌다.

일반적으로, 통상의 용출을 나타내는 경구 투여제는 투여 초기에 높은 혈중 농도를 나타내고, 그 후 서서히 저하되어 유효 혈중 농도 이하가 되어 치료 효과가 소실된다. 본 발명의 한층 더 중요한 점 중 하나는, 서방성 제제 형태를 선택한 경우에는 제어된 약제 방출 속도 때문에, 투여 초기의 높은 혈장 중 농도를 회피하고, 통상보다 더욱 양호한 구강 및 안건조증 치료를 가능하게 하는 것이다.

본 발명의 효과를 달성하기 위한 투여 경로는 본 발명의 효과를 나타내는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 경구제, 주사제, 점적제, 경피 제제, 연고제 등의 외용제, 직장 좌제, 질좌제 등의 좌제, 펠릿 등의 비경구제이다. 이들은 일반적으로 알려져 있는 제제화 방법에 의해 용이하게 제제화되고, 다양한 투여 방법에 적합한 처방을 선택하는 것이 가능하다.

또한, 한층 더 효과를 얻고자 하는 경우의 서방성 제제 형태의 경우에는, 서방성을 갖는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는 경구 서방성 의약 조성물(경구 서방성 제제) 또는 주사 서방성 제제(예를 들면 피하, 근육내, 복강내 등)를 채용하지만, 다른 송달 시스템도 사용 가능하다. 예를 들면, 점적제, 경피 제제, 연고제 등의 외용제, 직장 좌제, 질좌제 등의 좌제, 펠릿 등의 비경구제이다.

본 발명에서 경구 서방성 제제 형태의 의약 조성물을 채용한 경우에는, 본 발명에서의 서방성을 나타내고, 단위 시간당 예정된 일정 약품 방출을 달성하기 위해서 각종 양태를 취하는 것이 가능하지만, 예를 들면 이하에 나타낸 바와 같은 양태를 예시할 수 있다.

(A) 서방성 히드로겔 형성성 제제

사용되는 서방성 의약 조성물용 담체로서는, 제제 내부까지 물을 침입시키기 위한 첨가제(겔화제, 겔화 촉진제, 친수성 기제라고도 하지만, 본원 명세서에서 이하 『친수성 기제』라 약기함)와 히드로겔을 형성하는 고분자 물질(히드로겔 형성 고분자 물질)을 포함한다. 여기에 기재하는 서방성 히드로겔 형성성 제제로서는, 예를 들면 국제 공보 WO9406414, 국제 공보 WO0110466, 국제 공보 WO0178686, 국제 공보 WO2003041656, 미국 공보 US6436441, 미국 공보 US6562375, 미국 공보 US20030203024, 미국 공보 US20040091528 등에 기재된 것을 들 수 있고, 이들은 본원 발명의 내용에 포함된다.

이러한 서방성 의약 조성물 제제의 제조법으로서는, 통상의 히드로겔 형성성 제제를 제조할 수 있는 방법이라면 특별히 제한되지 않는다. 그의 일례로서, 예를 들면 약품, 친수성 기제(예를 들면 폴리에틸렌글리콜(상품명 PEG6000 등(닛본 유시사 제조)), 폴리비닐피롤리돈(상품명 PVPK30BASF사 제조 등), D-소르비톨, 크실리톨 등의 당 알코올류, 및 히드로겔 형성 고분자 물질(예를 들면 분자량 200만 이상의 폴리에틸렌옥시드(PEO)(상품명 Polyox WSR-303(평균 분자량: 700만, 점도: 7500 내지 10000 cps(1 ％ 수용액 25 ℃) 등)) 등), 필요에 따라서 황색 삼이산화철 및/또는 적색 삼이산화철 등의 첨가제를 더 첨가하여 혼합하여 압축 성형하는 타정법, 캡슐 압축 충전법, 또는 혼합물을 융해 후 고화시켜 성형하는 압출 성형법, 사출 성형법 등을 들 수 있다. 또한, 성형 후 통상의 당의, 필름 코팅 등의 코팅 처리를 실시할 수도 있다. 또는 성형 후 캡슐에 충전할 수도 있다.

배합량으로서는, 상기 문헌에 충분히 개시되어 있지만, 예시하면, 친수성 기제가 제제 전체에 대하여 5 내지 80 W/W％, 바람직하게는 5 내지 60 W/W％ 정도, 히드로겔 형성성 고분자 물질이 10 내지 95 W/W％, 바람직하게는 15 내지 90 W/W％, 황색 삼이산화철 및/또는 적색 삼이산화철이 1 내지 20 W/W％, 바람직하게는 3 내지 15 W/W％이다.

본 제제에 있어서는 그의 서방 시간, 약품 방출 속도 등은 상기 조성의 변경, 예를 들면 히드로겔 형성 고분자 물질 및 친수성 기제와의 배합비나 이들의 배합량의 변경에 의해 자유롭게 조정하는 것이 가능하다.

(B) 침투압 펌프형 제제:

침투압 펌프형 제제는 약품 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(적합하게는 염산염)을 함유하는 약품층과, 푸시(push)층으로 이루어지는 2층 정형 압축 코어에, 물이나 외부 액체는 투과하지만, 약품, 침투압제 또는 오스모폴리머(osmopolymer) 등은 투과하지 않는 반투막을 코팅하여 제조되는 제제이다. 반투막에는 제제 내부와 외부 환경을 접속시키기 위한 하나 이상의 약품 송달구(drug delivery orifice)가 설치되어 있다. 따라서, 침투압 펌프형 제제는 경구적으로 섭취된 후, 물 등의 액체가 반투막을 투과하여 제제 내부로 침투하여, 발생하는 침투압 작용에 의해 약품이 약품 송달구를 통해 다른 pH값을 갖는 환경에서도 장시간에 걸쳐 일정 속도로 지속적으로 방출된다고 하는 기구를 가지고 있다.

본 제제에 대해서는 문헌[산투스(Santus)와 베이커(Baker) 집필의 「오스모틱ㆍ드러그ㆍ딜리버리:어ㆍ리뷰ㆍ오브ㆍ더ㆍ페이턴트ㆍ리터러쳐(Osmotic drug delivery: a review of the patent literature)」, 저널ㆍ오브ㆍ컨트롤드ㆍ릴리스(Journal of Controlled Release), 35, p.1-21,(1995)]에 보고되어 있다. 또한, 본 제제에 대해서는 미국 특허 제3,845,770호 명세서, 미국 특허 제3,916,899호 명세서, 미국 특허 제3,995,631호 명세서, 미국 특허 제4,008,719호 명세서, 미국 특허 제4,111,202호 명세서, 미국 특허 제4,160,020호 명세서, 미국 특허 제4,327,725호 명세서, 미국 특허 제4,519,801호 명세서, 미국 특허 제4,578,075호 명세서, 미국 특허 제4,681,583호 명세서, 미국 특허 제5,019,397호 명세서 및 미국 특허 제5,156,850호 명세서에 기재되어 있고, 본 명세서에는 상기 명세서에 기재된 내용이 모두 포함된다.

약품층으로서는, 약리학적으로 치료 또는 예방에 유효한 양의 약품 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 약품을 일정한 방출 속도로 방출하는, 예를 들면 수평균 분자량 100,000 내지 750,000의 폴리(알킬렌옥시드)인 폴리(에틸렌옥시드) 등의 친수성 중합체를 포함하는 서방성 의약 조성물용 담체로 이루어지는 의약 조성물로 구성된다. 또한, 제제의 송달 특성을 향상시키기 위해서, 수평균 분자량 9,200 내지 125,000의 히드록시프로필알킬셀룰로오스, 대표적으로는 히드록시프로필에틸셀룰로오스 등, 및 제제의 유동성을 향상시키기 위해서 수평균 분자량 7,000 내지 75,000의 폴리(비닐피롤리돈) 등을 포함할 수 있다. 사용되는 친수성 중합체의 배합 비율은 함유하는 약품의 물리 화학적 특성, 함유량 등의 인자에 의해 좌우되지만, 약품층의 중량에 비해 40 내지 90 W/W％이다.

푸시층에는, 약품 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제제의 출구를 통해 압출시키기 때문에, 수성 액체 또는 생체액을 흡수하여 팽윤되는 오스모폴리머(물 또는 수성의 생물학적 액체와 상호 작용하여 고도로 팽윤 또는 팽창하는 작용을 갖는 중합체), 예를 들면 폴리에틸렌옥시드에 의해 대표되는 수평균 분자량 1,000,000 내지 15,000,000의 수평균 분자량의 폴리(알킬렌옥시드) 등으로부터 선택된 성분을 포함하는 것이 가능하다. 「오스모폴리머」의 배합량으로서는, 약품층 중의 약품의 특성, 함유량 등의 인자에 의해 좌우되지만, 예를 들면 30 mg 이상이고, 바람직하게는 50 mg 이상이다. 배합 비율은 푸시층의 중량에 대하여 40 내지 80 W/W％이다.

사용되는 침투압제로서는, 약품 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약품층과 푸시층의 두 층 중에 포함되어 있을 수도 있고, 반투막을 통해 침투압 구배를 나타내는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 침투압제로서는, 염화나트륨 등으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 무기염 또는 유기염을 들 수 있다. 사용되는 침투압제의 배합량은 푸시층 중량에 대하여 15 내지 40 W/W％이다.

반투성 중합체에 대해서는 미국 특허 제4,077,407호에 기재되어 있고, 또한 상기 중합체는 문헌[엔사이클로페디아ㆍ오브ㆍ폴리머ㆍ사이언스ㆍ앤드ㆍ테크놀러지(Encyclopedia of Polymer Science and Technology) 제3권, 제325 내지 354 페이지(1964년)], [인터사이언스 퍼블리셔즈사(Interscience Publishers Inc.), New York, NY주]에 기재된 방법에 의해 합성하여 입수할 수 있다. 사용되는 중합체의 배합 비율로서는, 물이나 생체액과 같은 외부 액체 투과성은 높지만, 약품, 침투압제, 오스모폴리머 등의 투과성은 실질적으로 불투과성이라고 할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 약품층 및 푸시층으로 이루어지는 2층 압축 코어의 중량에 대하여 6 내지 20 W/W％이고, 더욱 바람직하게는 8 내지 18 W/W％이다.

상기 서방성 의약 조성물은 자체 공지된 방법에 의해 제조되고, 상기 각종 미국 특허, 및 출구를 형성하는 장치에 대한 미국 특허 제3,916,899호 명세서 또는 미국 특허 제4,088,864호 명세서 등을 참고로 제조 가능하다.

본 제제에서는 반투막의 코팅량, 푸시층 중의 오스모폴리머의 배합량 및 약품층 중의 친수성 중합체의 분자량(점성)에 의해 원하는 방출 속도를 부여시키는 것이 가능하다. 배합량, 각종 중합체, 부형제 등에 대해서는 상술한 문헌 등에 상술되어 있고, 이들에 의해 용이하게 제조가 가능하다.

(C) 복수개의 검을 조합한 겔 제제

사용되는 서방성 의약 조성물용 담체로서는, 헤테로다당검 및 환경 유체에 나타내어질 때에 상기 헤테로다당검을 가교시킬 수 있는 호모다당을 포함하는 서방성 부형제와, 예를 들면 단당, 이당, 다가 알코올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 불활성인 희석제와, 약용량이 환경 유체에 나타내어질 때에 약 24 시간 이상에 걸쳐 약품의 서방성을 부여하기 위한 제제적으로 허용 가능한 수용성 양이온성 가교제를 포함한다. 「환경 유체」에는, 혈액이나 위장액과 같은 체액의 이외에, 예를 들면 시험관내 용해 시험용으로 사용되는 것과 같은 수용액도 포함된다.

미국 특허 제4,994,276호 명세서, 미국 특허 제5,128,143호 명세서 및 미국 특허 제5,135,757호 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 상승성을 나타내는 헤테로다당류 및 호모다당류의 조합으로, 예를 들면 2종 또는 그 이상의 다당검의 조합을 포함하는 헤테로분산성 부형제는 어느 검 단독보다 높은 점도를 가지면서 또한 신속한 수화를 일으키고, 생성되는 겔은 보다 신속하게 생성되며, 보다 딱딱해지는 것으로 알려져 있다.

상술한 서방성 의약 조성물로서는, 예를 들면 정제 등 제제학적으로 허용되는 경구 고체 약용량 형태로서 제조된다. 일례를 들면, (1) 헤테로다당검과, 환경 유체에 나타내어질 때에 상기 헤테로다당검을 가교시킬 수 있는 호모다당을 제제학적으로 허용될 수 있는 불활성 희석제와 함께 원하는 비율로 건조 혼합하고, (2) 이들 혼합물을 습윤 조립하며, (3) 조립된 과립을 건조시키고, 또한 (4) 건조시킨 과립을 분쇄하여 원하는 입경을 갖는 서방성 부형제를 얻은 후, 이 서방성 부형제를 (5) 약품 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염와 함께 조립하며, (6) 생성된 과립을 건조시키고, 다음에 (7) 불활성 부형제(예를 들면 활택제)를 첨가하여 상기 혼합물을, 다음으로 예를 들면 (8) 정제로 압축 성형한다.

각종 성분의 최적 조합으로서는, 「헤테로다당」으로서 크산탄검 및 「호모다당」으로서 카로브 빈 검(carob bean gum)을 배합비 약 1:1의 비율로 서방성 의약 조성물 전체 중량에 대하여 약 35 내지 약 50 W/W％ 배합하고, 또한 「수용성 양이온성 가교제」로서 황산칼슘을 약 10 W/W％ 이하, 「불활성 희석제」로서 덱스트로스를 약 35 W/W％ 및 「소수성 물질」로서 에틸셀룰로오스를 약 5 내지 약 10 W/W％ 배합하는 것을 들 수 있다.

본 제제에서는 호모다당류 및 헤테로다당류의 배합량 및 이들의 배합비를 조정함으로써, 원하는 방출 속도를 갖는 서방성 제제의 제공이 가능해진다.

(D) 기하학적으로 배치된 약물핵 및 방출 제어층을 포함하는 다층정 제제

사용되는 서방성 의약 조성물용 담체로서는, 약품을 함유하는 층 및 방출 제어층을 포함하고, 이하의 구성으로 이루어진다:

a) 수용성 중합체를 함유하여 이루어지는 환경 유체와의 접촉으로 팽창하는 성질을 갖는 제1층(층 1),

b) 제1층에 인접하여, 미리 정해진 시간내에 생리 활성 물질을 방출하도록 설계된 약품 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(적합하게는 염산염)을 함유하는 제2층(층 2), 및

c) 필요에 따라서, 일반적으로 겔화 및/또는 팽창하고, 이어서 임의로 붕괴되는 수용성 중합체를 포함하면서, 또한 (층 2)에 부착되는 제3층(층 3)

으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 2 또는 3층으로 이루어지는 서방성 의약 조성물(압축 성형물, 예를 들면 정제)이다. 「환경 유체」에는, 혈액이나 위장액과 같은 체액의 이외에, 예를 들면 용출 시험에 사용되는 것과 같은 수용액도 포함된다.

상기 서방성 의약 조성물은 미국 특허 제4,839,177호 명세서 및 미국 특허 제5,422,123호 명세서에 기재된 바와 같이, 약품을 함유하는 (층 2)를, 약품을 함유하지 않거나 또는 임의로 함유한 (층 1) 및 (층 3) 사이에 끼움으로써 의약 제제로부터의 약품의 방출 속도를 제어하는 점에 특징을 갖는다. 또한, 미국 특허 제5,780,057호 명세서 및 미국 특허 제6,149,940호 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 상기 서방성 의약 조성물은 체액과 접촉됨으로써, (층 1) 또는 (층 3) 중 하나 이상이 급속히 팽창한 후, 동일하게 (층 2)가 팽창, 즉 상기 의약 조성물의 부피가 현저히 증대됨으로써, 의약 조성물은 보다 장기간 위에서 머물고, 함유되어 있는 활성 물질의 대부분이 소화 관상부에서 제어된 방법에 의해 용출ㆍ흡수되는 기능을 갖는 것으로 알려져 있다.

(층 1), (층 3) 및 (층 2)에서 사용되는 수용성 중합체는 제약학적으로 허용되면서 또한 생체적 합성이라면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 수용성 중합체로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있고, 바람직하게는 분자량이 3,000 내지 2,000,000이다. (층 1) 및 (층 3)의 수용성 중합체의 배합량은 그의 중량에 대하여 통상 5 내지 90 W/W％이고, 바람직하게는 10 내지 85 W/W％이고, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 W/W％이다. (층 2)의 수용성 중합체의 배합량은 그의 중량에 대하여 통상 5 내지 90 W/W％이고, 바람직하게는 10 내지 85 W/W％이다.

상기 서방성 의약 조성물로 이루어지는 정제는 분말 및/또는 입제를 자체 공지된 제조 기술을 이용하여 혼합하고, 압축 성형하는 등의 방법에 의해 제조한다. 2 또는 3층으로 이루어지는 의약 조성물(예를 들면 정제)은 자체 공지된 정제화 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 정제는, 예를 들면 「다층」정제를 제조할 수 있는 회전 압착을 이용하여 제조할 수 있다.

본 제제에서는 방출 제어층에 사용되는 수용성 중합체의 분자량, 방출 제어층의 두께, 방출 제어층 중에의 소수성 물질 첨가, 약품 함유층 중의 수용성 중합체 함량 및 그의 분자량, 약품 함유층의 두께 및 기하학형, 다층정의 직경 크기에 의해 원하는 방출 속도를 갖는 서방성 제제의 제공이 가능해진다.

(E) 팽윤성 고분자를 이용한 위내 체류 제제

사용되는 서방성 의약 조성물용 담체로서는, 물의 흡수시에 팽윤하는 고분자량의 수용성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 개개로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

상기 서방성 의약 조성물용 담체는, 예를 들면 미국 특허 제6,340,475호 명세서, 미국 특허 제5,972,389호 명세서, 미국 특허 제5,582,837호 명세서, 미국 특허 제5,007,790호 명세서에 기재되어 있고, 본 명세서에는 상기 명세서에 기재된 모든 내용이 포함된다.

서방성 의약 조성물로서는, 예를 들면 정제, 입자, 타블렛 또는 캡슐 중에 내포 가능한 입자 등 제제학적으로 허용되는 경구 고체 약용량 형태로서 제조된다. 현재 바람직한 투여형은, 예를 들면 2개 또는 3개의 약품 함유 중합체 입자(펠릿)을 0호 젤라틴 캡슐에 내포시킨 것이다.

입상의 약품/중합체 혼합물 또는 약품을 함침한 중합체 매트릭스는 자체 공지된 방법에 의해 다양한 혼합, 세분 및 제작 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 적당한 절구공이를 이용하는 직접적 압축, 사출 또는 압축 성형을 들 수 있다. 압축 성형시에는 활택제를 첨가할 수도 있다.

상술한 각종 성분의 최적인 조합으로서는, 「물의 흡수시에 팽윤하는 고분자량의 수용성 중합체」로서 중량 평균 분자량 약 2,000,000 내지 약 7,000,000의 범위내를 갖는 폴리에틸렌옥시드를 서방성 의약 조성물 전체 중량에 대하여 약 90 내지 약 97 W/W％, 및 「활택제」로서 스테아르산마그네슘을 서방성 의약 조성물 전체 중량에 대하여 약 2 W/W％ 미만 배합하는 것을 들 수 있다. 또한, 수용성 중합체를, 예를 들면 2종 배합하는 조합으로서는, 약 900,000 내지 약 7,000,000의 범위내의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌옥시드와 20 ℃ 2 ％의 수용액으로서, 그의 점도가 약 3 내지 약 10,000 cps를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 배합비 약 1:1의 비율로 각각 약 48 W/W％ 배합하는 것을 들 수 있다.

본 제제에서는 수용성 중합체의 분자량, 배합량 및 복수개의 수용성 중합체의 조합에 의해 원하는 방출 속도를 갖는 서방성 제제의 제공이 가능해진다.

(F) 수용성 고분자를 이용한 매트릭스 제제

수용성 고분자를 이용한 매트릭스 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 수용성 중합체 기제에 약품이 균일하게 분산되어 있는 서방성 의약 조성물 담체이다. 수용성 중합체의 양으로서는 제제 단위당 5 내지 95 W/W％이고, 바람직하게는 10 내지 90 W/W％이고, 더욱 바람직하게는 30 내지 85 W/W％이다.

본 매트릭스 제제는, 예를 들면 국제 공개 제93/16686호 공보에 기재되어 있고, 본 명세서에는 상기 명세서에 기재된 내용이 모두 포함된다.

수용성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 물과 접촉하면 수화되어, 정제 표면에 히드로겔층을 형성한다. 정제 표면에 형성된 약품을 포함하는 겔층이 서서히 용해ㆍ침식됨으로써 약품을 방출한다. 본 정제는 이 물과의 접촉, 약품을 포함하는 겔층의 형성, 겔층의 용해ㆍ침식을 반복함으로써 약품을 서방화하는 특징을 갖는다.

상기 의약 조성물로 이루어지는 정제는 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 정제는 매우 일반적으로 이용되면서 또한 당업자에 공지된 정제화의 방법에 따라서 제조할 수 있다.

본 제제에서는 수용성 중합체의 분자량 및 배합량에 의해 원하는 방출 속도를 갖는 서방성 제제의 제공이 가능해진다.

(G) 약품 확산 제어형 매트릭스 제제

상기 제제는 물에의 용해도가 높은 화합물 또는 의약품의 매트릭스 중에서의 확산을 제어한 서방성 의약 조성물 담체이다. 상기 매트릭스 제제는 국제 공개 제2003/041656호 공보에 기재되어 있고, 본 명세서에는 상기 명세서에 기재된 내용이 모두 포함된다.

상기 조성물은 전하를 갖는 생리 활성 물질(의약품) 및 생리 활성 물질과 반대 전하를 갖는 하나 이상의 고분자 부형제 또는 고분자(카운터 중합체)를 함유한다. 생리 활성 물질이 플러스 전하를 갖는 경우, 상기 조성물은 카르복실기 또는 황산기와 같은 마이너스로 하전된 고분자를 함유할 수 있고, 특별히 한정되지는 않지만, 특히 바람직한 마이너스 전하를 갖는 고분자에는 폴리아크릴산 및 황산계 고분자를 포함한다. 황산계 고분자에는 카라기난 및 황산덱스트란을 포함한다. 보다 바람직하게는 폴리아크릴산이 하나의 고분자로서 선택되는 경우에는, 황산계 고분자를 또하나의 고분자로서 선택할 수 있다.

바람직하게는 조성물에는, 겔화하였을 때에 고점성을 나타내는 바와 같은 물리적 특성을 갖는 히드로겔 형성 고분자도 함유할 수 있고, 이에 따라 본 발명의 제제가 식사의 소화에 따른 소화관의 수축 운동에 견딜 수 있으며, 소화관 하부, 즉 결장에 도착하기까지의 사이, 많든 적든 그의 형상을 유지할 수 있게 된다. 예를 들면, 1 ％ 수용액의 (25 ℃에서의) 점도가 1000 cps 이상인 고분자가 특히 바람직하다. 고분자의 특성은 그의 분자량에 의존하기 때문에, 상기 히드로겔 형성 고분자는 비교적 고분자량의 물질, 즉 평균 분자량이 200만, 보다 바람직하게는 400만 이상인 것이 바람직하다.

인간에게 소화관 상부와 동일하게 소화관 하부에서도 제제로부터의 약물 서방를 달성시키기 위해서, 상기 조성물에는 친수성 기제를 더 첨가할 수도 있다. 상기 친수성 기제로서는, 상기 의약 조성물에 사용되는 히드로겔을 형성하는 고분자 물질이 겔화하기 보다 전에 용해시킬 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다.

상기 의약 조성물로부터의 약품 방출 속도는 카운터 중합체의 배합량, 히드로겔 형성 고분자의 배합량, 또한 2종류 이상의 카운터 중합체의 조합에 의해 제어할 수 있다.

<발명의 효과>

본 발명의 구강 및 안건조증 치료법은 경구 또는 비경구적으로 투여된 화합물 A를 포함하는 의약 조성물이 침샘 및 눈물샘의 무스카린 수용체에 작용하여, 부작용을 수반하지 않고 눈물 및 침 분비를 촉진시킨다. 또한, 서방성 제제 형태를 선택한 경우에는 눈물 및 침 분비를 더욱 촉진시킴과 동시에 여러 원인에 의해 장해를 받은 침샘 및 눈물샘 조직의 무스카린 수용체를 자극하여 세포 증식을 촉진시킴으로써 조직의 재생ㆍ수복을 유도하는 것이다. 따라서, 여러 질환에 수반하는, 또는 질환 치료에서 기인하는 구강 및 안건조증, 또한 정신적인 피로나 부조(不調) 등에서 기인하는 건조증을 예방 또는 치료하여 환자의 고통을 완화시킬 수 있다.

도 1은 실시예 3, 실시예 4 및 비교예 2의 용출 시험 결과를 나타낸 도면이다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예

실험예 1

I. 화합물 A 피하 순간 투여 및 화합물 A 충전 침투압 펌프 피하 이식에 의한 눈물 및 침 분비, 및 외분비선 반응

화합물 A 피하 순간 투여(실시예 1)와 화합물 A를 충전한 침투압 펌프(Alzet mini-osmotic pump 2001D, 8 ㎕/h, 1 day; DURECT Corporation) 피하 이식에 의한 지속 투여(실시예 2)에서의 침, 눈물 분비 작용, 침샘 및 눈물샘의 오르니틴 탈탄산 효소의 유도 작용 및 발한 작용을 검토하였다.

실험 방법

실험에는 웅성 Balb/c 마우스를 이용하였다.

실시예 1 피하 순간 투여

화합물 A는 1, 3, 10, 30 및 100 mg/5 ml가 되도록 생리 식염수로 용해시키 고, 용량 5 ml/kg의 물약(藥液)을 배부 피하에 투여하였다. 침 및 눈물 분비량은 화합물 A 투여 직전 및 투여의 10, 20, 30, 40 및 50 분 후에 측정하였다. 발한 작용은 투여 10 분 후에 측정하였다. 또한, 증식 촉진 작용은 투여 6 시간 후에 측정하였다.

실시예 2 피하 지속 투여

화합물 A는 0.625, 1.25, 2.5, 5.0, 10 및 20 mg/200 ㎕가 되도록 생리 식염수로 용해시키고, 침투압 펌프(Alzet mini-osmotic pump 2001D, 8 ㎕/h, 1 day; DURECT Corporation)에 약 200 ㎕씩 충전하였다. 즉, 각각 0.025, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8 mg/h의 속도로 투여하였다. 디에틸에테르에 의한 마취를 실시한 마우스의 배부 표피를 약 5 mm 절개하여 피하에 화합물 A를 충전시킨 침투압 펌프를 이식한 후 봉합하였다. 침과 눈물 분비량 및 발한은 펌프 이식 직전부터 투여 32 시간까지 경시적으로 측정하였다. 오르니틴 탈탄산 효소 활성은 이식 10 시간 후에 측정하였다.

비교예 1 필로카르핀 및 세비멜린 피하 순간 투여

필로카르핀 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 mg/5 ml가 되도록 또는 세비멜린 0.3, 1, 3, 10, 30 및 100 mg/5 ml가 되도록 생리 식염수로 용해시키고, 용량 5 ml/kg의 물약을 배부 피하에 투여하였다. 침 및 눈물 분비량은 필로카르핀 또는 세비멜린의 투여 직전 및 투여 10, 20, 30, 40 및 50 분 후에 측정하였다. 발한 작용은 투여 10 분 후에 측정하였다. 또한, 증식 촉진 작용은 투여 6 시간 후에 측정하였다.

비교예 2 필로카르핀 및 세비멜린 피하 지속 투여

필로카르핀은 0.039, 0.078, 0.16 및 0.31 mg/200 ㎕가 되도록, 또한 세비멜린은 0.16, 0.31, 0.63 및 1.3 mg/200 ㎕가 되도록 생리 식염수로 용해시키고, 침투압 펌프(Alzet mini-osmotic pump 2001D, 8 ㎕/h, 1 day; DURECT Corporation)에 약 200 ㎕씩 충전하였다. 즉, 0.00156, 0.00312, 0.0064, 0.0124 mg/h(필로카르핀) 및 0.0064, 0.0124, 0.0252, 0.05 mg/h(세비멜린)의 속도로 투여하였다. 디에틸에테르에 의한 마취를 실시한 마우스의 배부 표피를 약 5 mm 절개하여 피하에 필로카르핀 또는 세비멜린을 충전시킨 침투압 펌프를 이식한 후 봉합하였다. 침과 눈물 분비량 및 발한은 펌프 이식 직전부터 투여 32 시간까지 경시적으로 측정하였다. 오르니틴 탈탄산 효소 활성은 이식 10 시간 후에 측정하였다.

각각의 측정 방법을 이하에 나타내었다.

a) 침, 눈물 측정

미리 중량을 측정한 면구(綿球)로 마우스 구강내를 닦고，그의 증가 중량분을 침량으로 하였다. 또한, 동시에 셔머(schirmer) 시험법에 준한 눈물 측정용 실(존ㆍ퀵; 메니콘(주))을 마우스 하안검 결막낭내에 삽입하고, 변색된 부분의 길이를 측정하여 눈물량으로 하였다. 측정 결과로부터 분비량 x 시간 곡선하 면적(AUC)을 산출하였다.

b) 발한 측정

디에틸에테르로 마취시킨 마우스의 우후지(右後肢) 족척부를 탈지면으로 닦은 후, 5 mg/ml 요오드-에탄올 용액 및 50 mg/ml 전분-미네랄 오일 현탁액을 20 ㎕ 씩 도포하였다. 족척부의 흑점수를 계측하여 발한 땀샘수로 하였다. 피하 순간 투여 실험의 경우에는 화합물 A 투여 10 분 후의 발한수를 측정하였다. 피하 지속 투여의 경우에는 발한량 x 시간 곡선 하면적(AUC)을 산출하였다.

c) 선조직의 오르니틴 탈탄산 효소 활성의 측정

탈분화 및 증식 마커인 오르니틴 탈탄산 효소(ODC) 활성은 외분비선에 있어서 조직의 중량 및 분비능과 양(正)의 상관을 나타내는 것이 알려져 있다(문헌[Nilsson BO et al, 1990, Acta. Physiol Scand 140, 105-109]; [Yoshinaga K et al, 1996, Ann Surg 224 139-144]; [Lin CH et al, 1997, J Pediatr Gastroenterol Nutr 24 18-24]; [Blume GB et al, 1985, Biochem Biophys Res Commun 132 118-125]). 따라서, 외분비선의 세포 증식 및 기능에 ODC 활성이 유용한 지표가 되는 것은 용이하게 유추되었다. 따라서, 이하(耳下) 침샘 및 안와외 눈물샘의 ODC 활성을 측정함으로써 각 약제에 의한 선조직의 활성화능을 평가하였다.

ODC 활성은 L-¹⁴C-오르니틴으로부터 생성되는 ¹⁴CO₂양을 지표로 하였다.

에테르 마취한 마우스를 방혈하여 죽이고, 좌우의 이하 침샘 및 안와외 눈물샘을 적출하였다. 적출한 선조직은 부착된 결합 조직 및 지방을 제거한 후, 1.5 ml 호모지네이트 버퍼(0.1 mM 에틸렌디아민 사아세트산, 0.4 mM 피리독살린산, 5 mM 디티오트레이톨 및 0.1 ％ Brij 35^R을 포함하는 25 mM 트리스/염산 완충액(pH 7.4) 중에서 포터형 균질기를 이용하여 균질화하고, 또한 4 ℃, 15,000 g에서 30 분 원심하여 그의 상청을 효소액으로 하였다. 단백질 농도를 2.5 mg/ml로 조정한 효소액 900 ㎕에 100 ㎕의 기질 용액(300 μM DL-오르니틴 및 5≡CiL-¹⁴C-오르니틴을 포함하는 호모지네이트 버퍼)을 첨가하여 밀폐 용기 중에서 37 ℃에서 1 시간 가온함으로써 효소와 기질을 반응시키고, 100 ㎕의 2M H₂SO₄ 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. 반응에 의해 발생한 ¹⁴CO₂는 유리 필터에 스며들게 한 150 ㎕의 1N NaOH에 포착시켰다. 유리 필터에 포착된 ¹⁴CO₂의 방사 활성은 액체 섬광 계수기로써 측정하였다. 측정 결과로부터 효소 활성(pmol ¹⁴CO₂/mg 단백질/시간)을 산출하였다.

통계 처리

모든 실험의 결과는 용매 투여군의 반응에 대한 약제 투여군의 반응 항진 배율로서 나타내고, 다네트(Dunnett)의 t-test를 이용하여 용매 투여군과의 비교를 행하였다. p<0.05일 때, 통계학적으로 유의한 차가 있다고 판정하였다.

결과

1) 피하 순간 투여(실시예 1, 표 1)

화합물 A에 의한 침과 눈물 분비는 모든 투여량에서 투여 후 10 분이 최대였다. 투여 10 분 후에 있어서, 통계학적으로 유의한 화합물 A에 의한 침 및 눈물의 분비 촉진은 10 mg/kg의 투여량에서 달성되었다. 또한, 30 mg/kg의 투여량으로, 통계학적으로 유의한 화합물 A에 의한 발한이 확인되었다. 즉, 화합물 A는 침 및 눈물 분비를 촉진시키는 용량의 3배에 있어서 발한 작용을 나타내었지만, 발한 작 용을 수반하지 않고 눈물 및 침 분비 촉진을 달성한 것이 확인되었다.

2) 화합물 A 피하 지속 투여(실시예 2, 표 2)

순간 투여와 동일하게, 지속 투여에도 화합물 A에 의한 용량 의존적인 눈물 및 침 분비 촉진 작용이 관찰되었다. 눈물과 침 분비량은 침투압 펌프 이식 후 4 시간부터 증가하여 10 시간 후에 최대가 되고, 26 시간까지 지속되었다. 그 후, 서서히 분비량은 감소하여 32 시간에 화합물 A에 의한 분비 촉진 작용은 거의 소실되었다. 누적적인 눈물량 및 침량으로부터 판정된 화합물 A에 의한 눈물샘과 침샘의 양방에 대한 분비 촉진 작용은 2.5 mg 이상의 투여량으로 용매 투여군에 비해 통계학적으로 유의한 차를 나타내었다. 또한, 이 분비 촉진 작용은 5 mg에서 거의 최대가 되고, 10 mg에서도 그의 작용 강도는 유지되었다. 또한, 무스카린 수용체 작동약에 의한 ODC 활성 항진 작용은 침과 눈물 분비 촉진 작용을 훨씬 초과한 고용량 투여가 필요하다고 하는 종래의 보고에도 상관없이(문헌[Kikuchi K et al, 1987, Biochem Biophys Res Com 44 1161-1166]), 화합물 A 지속 투여에 의해 발한 작용을 나타내지 않으며 눈물과 침의 분비를 촉진시키는 용량으로 ODC 활성 항진, 즉 선세포 증식 작용도 달성할 수 있음을 처음으로 발견하였다. 또한, 이 작용은 후술하는 필로카르핀, 세비멜린의 고용량 지속 투여(비교예 1)에 의한 ODC 활성 항진 작용을 훨씬 능가하는 강력한 것이었다.

화합물 A의 발한 촉진 작용은 10 mg까지의 투여량으로 실험 시간을 통해 전혀 확인되지 않았다. 따라서, 발한 촉진 작용이 발현되는 용량을 탐색할 목적으로, 또한 고용량의 화합물 A를 투여하였을 때의 발한 작용을 측정하였다. 그 결 과, 20 mg에서 처음으로 통계학적 유의한 발한 촉진 작용이 확인되었다. 따라서, 화합물 A는 서방성 제제 형태에서 통계학적으로 유의한 눈물과 침 분비 촉진 및 선세포 증식 촉진 작용을 나타내는 8배량의 투여에 의해 처음으로 발한 촉진 작용을 발휘하는 것이 밝혀졌다.

3) 필로카르핀 및 세비멜린 피하 순간 투여(비교예 1, 표 3 및 4)

필로카르핀 및 세비멜린에 의한 침과 눈물 분비는 투여 후 10 분이 최대였다. 이 때, 통계학적으로 유의한 필로카르핀에 의한 침의 분비 촉진은 0.1 mg/kg의 투여량에서 달성되고, 그의 반응 배율은 용량을 증가시키더라도 현저히 상승하는 경우는 없었다. 한편, 눈물의 분비 촉진에는 침 분비에 필요한 양의 10 배의 1 mg/kg의 투여량이 필요하였다. 또한, 눈물 분비를 촉진시키는 투여량으로, 통계학적으로 유의한 발한의 촉진이 확인되었다.

또한, 세비멜린에 의한 통계학적으로 유의한 침의 분비 촉진 작용은 3 mg/kg의 투여량에서 달성되었지만, 눈물의 분비 촉진에는 이 3배의 10 mg/kg의 투여량이 필요하였다. 또한, 필로카르핀과 동일하게, 눈물 분비를 촉진시키는 투여량으로 통계학적으로 유의한 발한의 촉진이 수반되었다.

이상으로부터, 필로카르핀 및 세비멜린 순간 투여에서는 눈물 및 침의 양방의 분비 촉진을 발한을 수반하지 않고 달성하는 것은 곤란한 것이 확인되었다.

3) 필로카르핀 및 세비멜린 피하 지속 투여(비교예 2, 표 5 및 6)

필로카르핀 피하 지속 투여에 의한 침 분비 촉진 작용은 0.16 mg에서 최대가 되고, 0.31 mg에서는 더이상 상승은 확인되지 않았다. 또한, 침 분비 촉진 작용을 나타내는 2배의 투여량인 0.31 mg에서 눈물샘 세포의 ODC 활성 상승 작용이 확인되었다. 그러나, 모든 투여군에서 필로카르핀의 눈물 분비 촉진 작용 및 침샘 세포 ODC 활성 상승 작용은 확인할 수 없었다. 한편, 분명한 발한 촉진 작용은 0.31 mg에서 확인되었기 때문에, 필로카르핀의 지속 투여에서는 선택적이면서 또한 효과적으로 눈물샘 및 침샘을 자극할 수 없는 것이 밝혀졌다.

세비멜린 피하 지속 투여에 있어서는, 0.63 mg에서 용매 투여군에 비해 유의한 침 분비 촉진 작용이 관찰되고, 그의 작용은 1.25 mg의 세비멜린 지속 투여에서의 작용에 비견하는 것이었다. 단, 세비멜린의 침 분비 촉진에서의 최대 작용은 화합물 A에 비해 매우 약하고, 또한 분명한 발한 촉진 작용은 침 분비 촉진 작용의 2배의 투여량인 1.25 mg에서 확인되며, 필로카르핀과 동일하게 세비멜린 지속 투여에도 눈물샘 및 침샘을 선택적으로 자극할 수는 없었다. 또한, 세비멜린의 선세포 ODC 활성 항진 작용은 발한 용량인 1.25 mg에서도 확인되지 않았다.

이상의 결과는 구강 건조 증상 개선에 효과가 있는 필로카르핀 및 세비멜린의 순간 투여에서는, 눈물 분비 촉진을 달성하기 위해서는 침 분비 촉진을 위해 보다 높은 투여량이 필요하고, 이 투여량에서는 강한 부작용 발현을 피할 수 없는 것을 나타내었다. 한편, 화합물 A의 순간 투여에 있어서는 지금까지의 예상을 뒤집고 부작용을 수반하지 않으며 눈물 및 침 분비를 촉진시키는 것이 가능한 것이 처음으로 밝혀졌다.

또한, 화합물 A의 지속 투여에 의한 눈물샘 및 침샘에의 선택적인 자극 효과는 세비멜린나 필로카르핀 지속 투여의 그것과 비해 매우 우수하였고, 무스카린 수 용체 부분 작동약 중 화합물 A만이 부작용을 수반하지 않고 구강 및 안건조증을 치료하며, 또한 서방화에 의해 장해를 받은 눈물샘 및 침샘의 세포 증식을 촉진시켜 선조직의 재생, 수복을 유도하는 것이 가능한 것을 의미한다.

*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001(용매 투여군에 대한 유의차. 다네트법)

ㆍ화합물 A 피하 순간 투여에 의한 침, 눈물 및 땀 분비 작용, 선세포 증식 작용을 나타내는 표이다. 침, 눈물 및 땀 분비 작용, 선세포 증식 작용은 화합물 A 투여 10 분 후의, 또한 선세포 증식 작용은 화합물 A 투여 6 시간 후의 결과를 나타낸다. (용매 투여군을 1이라 하였을 때의 약제 투여군의 반응 항진 배율. 평균값±표준 편차)

*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001(용매 투여군에 대한 유의차. 다네트법)

ㆍ화합물 A 피하 순간 투여에 의한 침, 눈물 및 땀 분비 작용, 선세포 증식 작용을 나타내는 표이다. (용매 투여군을 1이라 하였을 때의 약제 투여군의 반응 항진 배율. 평균값±표준 편차)

ㆍ각 투여량을 투여 속도로 나타내면 이하와 같다.

0.025, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8 mg/h

*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001(용매 투여군에 대한 유의차. 다네트법)

ㆍ필로카르핀 피하 순간 투여에 의한 침, 눈물, 땀 분비 작용, 조직 증식 작용을 나타내는 표이다. 침, 눈물 및 땀 분비 작용은 화합물 A 투여 10 분 후의, 또한 선세포 증식 작용은 화합물 A 투여 6 시간 후의 결과를 나타낸다.(용매 투여군을 1이라 하였을 때의 약제 투여군의 반응 항진 배율. 평균값±표준 편차)

*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001(용매 투여군에 대한 유의차. 다네트법)

ㆍ세비멜린 피하 순간 투여에 의한 침, 눈물, 땀 분비 작용, 조직 증식 작용을 나타내는 표이다. 침, 눈물 및 땀 분비 작용은 화합물 A 투여 10 분 후의, 또한 선세포 증식 작용은 화합물 A 투여 6 시간 후의 결과를 나타낸다.(용매 투여군을 1이라 하였을 때의 약제 투여군의 반응 항진 배율. 평균값±표준 편차)

*: p<0.05, **: p<0.01, (용매 투여군에 대한 유의차. 다네트법)

ㆍ필로카르핀 피하 순간 투여에 의한 침, 눈물, 땀 분비 작용, 선세포 증식 작용을 나타내는 표이다.(용매 투여군을 1이라 하였을 때의 약제 투여군의 반응 항진 배율. 평균값±표준 편차)

ㆍ각 투여량을 투여 속도로 나타내면 이하와 같다.

0.00156, 0.00312, 0.0064, 0.0124 mg/h

*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001(용매 투여군에 대한 유의차. 다네트법)

ㆍ세비멜린 피하 순간 투여에 의한 침, 눈물, 땀 분비 작용, 선세포 증식 작용을 나타내는 표이다.(용매 투여군을 1이라 하였을 때의 약제 투여군의 반응 항진 배율. 평균값±표준 편차)

ㆍ각 투여량을 투여 속도로 나타내면 이하와 같다.

0.0064, 0.0124, 0.0252, 0.05 mg/h

II. 화합물 A의 제1상 시험(경구 투여)

건강한 성인 남자에 화합물 A를 단회 경구 투여하여 침 분비 작용 및 약품 체내 동태에 대하여 평가하였다.

방법

피험자에의 약제 투여는 맹험법(盲驗法)에 의해 행해졌다.

피험자를 주의깊게 관찰하기 위해서 경시적으로 침량, 발한 및 약품 체내 동태(혈장 중, 뇨 중 미변화체(未變化體) 농도)를 측정하였다.

결과

침 분비의 촉진 작용은 10 mg의 투여량으로부터 확인되고, 40 mg에서는 전체 예에서 발현하였다. 한편, 발한은 10 mg 투여군에서 6예 중 1예에, 60 mg 투여군에서는 6예 중 5예에서 확인되었다. 표 4는 이 시험에서 얻어진 약동력학 파라미터를 나타내었다.

실시예 3(서방성 히드로겔 형성성 제제)

화합물 A, 히드로겔 형성 기제로서 폴리에틸렌옥시드 및 친수성 기제로서 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 이하의 조성 단위로 이루어지는 혼합 분말을 유발 및 막자를 이용하여 균질화될 때까지 충분히 혼합함으로써 제조하였다. 제조한 혼합 분말을 절구에 충전시키고, 오일 압착 타정기로써 직경 9.5 mm×9.5 R의 절굿공이를 이용하여 타정압 1000 kg/절굿공이로서 압축 성형함으로써 중량 420 mg의 정제를 제조하였다.

화합물 A 20 mg

폴리에틸렌옥시드(Polyox 303; m.w. 700만) 200 mg

폴리에틸렌글리콜(PEG6000; m.w. 8000) 200 mg

총 420 mg

실시예 4(카운터 중합체를 배합한 서방성 히드로겔 형성성 제제)

화합물 A, 폴리에틸렌옥시드, 폴리에틸렌글리콜 및 화합물 A와 반대 전하를 갖는 카운터 중합체로서 카르복시비닐 중합체를 포함하는 이하의 조성 유닛으로 이루어지는 혼합 분말을, 유발 및 막자를 이용하여 균질화될 때까지 충분히 혼합함으로써 제조하였다. 제조한 혼합 분말을 절구에 충전시키고, 오일 압착 타정기로써 직경 9.5 mm×9.5 R의 절굿공이를 이용하여 타정압 1000 kg/절굿공이로서 압축 성형함으로써 중량 420 mg의 정제를 제조하였다.

화합물 A 20 mg

폴리에틸렌옥시드(Polyox 303; m.w. 700만) 150 mg

카르복시비닐 중합체(카르보폴 971P) 50 mg

폴리에틸렌글리콜(PEG6000; m.w. 8000) 200 mg

총 420 mg

비교예 2(속방출성 제제)

이하의 조성 유닛으로 이루어지는 혼합 분말은, 화합물 A, 부형제로서 젖당을 포함하는 이하의 조성 유닛으로 이루어지는 혼합 분말을 유발 및 막자를 이용하여 균질화될 때까지 충분히 혼합함으로써 제조하였다. 제조한 혼합 분말을 절구에 충전시키고, 오일 압착 타정기로써 직경 9.5 mm×9.5 R의 절굿공이를 이용하여 타정압 1000 kg/절굿공이로서 압축 성형함으로써 중량 420 mg의 정제를 제조하였다.

화합물 A 20 mg

젖당 400 mg

총 420 mg

실험예 2(용출 시험)

실시예 3, 실시예 4 및 비교예 2의 각 제제로부터의 약품 방출 특성은 일본약방 용출 시험법 제2법(퍼들법)에 의해 평가하였다. 시험액으로서 일국(日局) 붕괴 시험법 제2액(JP2액; pH 6.8) 500 mL를 이용하고, 싱커는 사용하지 않으며 퍼들 회전 속도 200 rpm에서 시험하였다. 시험 개시 일정 시간 후에 샘플링을 행하고, 자외 분광 광도계로써 시험액 중의 약품을 정량하였다. 자외 분광 광도계의 측정 파장은 195.4 nm로 하였다. 얻어진 결과를 도 1에 나타내었다.

(결과 및 고찰)

실시예 3으로부터의 약품 방출은 비교예 2에 비해 현저히 지연되었다. 이것은 히드로겔 매트릭스의 형성에 의해 제제의 붕괴가 억제되었기 때문이라고 생각되었다. 실시예 4로부터의 약품 방출은 실시예 3에 비해 더욱 지연되었다. 화합물 A는 염기성 약품이고, 또한 그의 분자내에 친수성부와 소수성부를 포함하는 양친매성 구조를 갖기 때문에, 시험액 중에서 양이온성의 분자 마이셀을 형성한다고 생각되었다. 따라서, 화합물 A와 반대 전하를 갖는 음이온성 카운터 중합체(카르복실비닐 중합체)를 첨가함으로써 미셀 표면의 양이온과 정전적인 상호 작용을 형성하고, 히드로겔 매트릭스로부터의 약품 확산이 억제되어 약품 방출이 지연되었다고 추정되었다.

실시예 3 및 실시예 4에서 나타낸 상기 의약 조성물로부터의 약품 방출 속도는 임의로(예를 들면 약 2 시간부터 약 24 시간에 걸침) 제어 가능하고, WO9406414, US6436441, US20030203024 또는 WO2003/041656 등에 기재되어 있는 바와 같이, 히드로겔 형성 고분자의 배합량, 친수성 기제와의 배합비, 카운터 중합체의 배합량, 또한 2종류 이상의 카운터 중합체의 조합 등을 적절하게 조절함으로써 달성할 수 있다.

이상으로부터, 히드로겔 매트릭스의 적용 또는 카운터 중합체의 배합에 의해 화합물 A의 서방화가 입증되었다. 따라서, 이들 서방성 제제에 의해 본 발명에서의 화합물 A를 서방화할 수 있는 것이 입증되었다.

본 발명은 발한 작용을 수반하지 않고 눈물 및 침 분비 작용을 촉진시키는 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물의 제공을 가능하게 한 것으로서, 또한 서방화함으로써 발한 작용을 수반하지 않고 눈물샘 및 침샘 세포 증식 작용을 갖는 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물의 제공을 가능하게 한 것으로서 유용하다.

Claims (7)

1. (-)-(S)-2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 유효 성분이 제1항에 기재된 화합물의 L-타르타르산염 1 수화물인 눈물 및 침 건조증 치료용 의약 조성물.
3. 제1항에 있어서, 선택적 눈물 및 침 분비 촉진 작용을 갖는 의약 조성물.
4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 흉선 세포 증식 작용을 갖는 의약 조성물.
5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 서방성 제제 형태를 갖는 의약 조성물.
6. 제5항에 있어서, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 서방성 의약 담체를 함유하는 의약 조성물.
7. 제2항에 있어서, 류마티스, 자기 면역 질환, 내과 질환, 노화에 따른 침샘 및 눈물샘의 위축, 알레르기성 각결막염, 바이러스성 질환, 방사선 조사에 의한 침 샘 및 눈물샘 장해, 노화, 정신적 피로, 약품 투여시의 부작용을 원인으로 하는 건조증을 적응증으로 하는 의약 조성물.

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