KR20070051297A

KR20070051297A - 조직-접착성 물질

Info

Publication number: KR20070051297A
Application number: KR1020077005100A
Authority: KR
Inventors: 그라엠 케틀웰; 데이비드 존 맨들리; 데이비드 해리 포춘; 이안 톰슨; 다이안 모리스
Original assignee: 티슈메드 리미티드
Priority date: 2004-08-03
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2007-05-17
Also published as: BRPI0514106A; AU2005268647B2; AU2005268647A1; US8133504B2; JP4876073B2; CA2575943A1; RU2007107906A; EP1793873B1; RU2396985C2; MX2007001554A; WO2006013337A3; EP1793873A2; WO2006013337A2; US20070286891A1; JP2008508916A

Abstract

본 발명은 사용시 적어도 한면이 노출되는 균일한 필름을 포함하며, 상기 필름은 1종 이상의 중합체로부터 형성된 균일하고 미리 형성되고 가교된 매트릭스(matrix)를 포함하고, 상기 1종 이상의 중합체 중 적어도 1종은 합성 중합체이고 제1 형태의 펜던트 관능기를 가지며, 상기 매트릭스의 가교가 상기 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 이루어지고 상기 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유로운 조직-접착성 시트에 관한 것이다. 이 시트는 조직 접착제 및 봉합제로서 특히 유용하고, 신체의 내부 및 외부 표면에 치료를 위해 국소 적용하기 위한 것이다. 또한 본 발명은 스캐폴드 물질을 포함하는 시트, 시트의 물질과 유사한 물질로부터 형성된 3차원 제품, 및 그러한 물질로 코팅된 의료 장치에 관한 것이다.

조직-접착성 물질, 가교 매트릭스, 패치, 조직-반응성 펜던트 기

Description

조직-접착성 물질 {Tissue-Adhesive Materials}

본 발명은 조직 접착제 및 봉합제(sealant)로서 사용하기 적합하고 신체의 내부 및 외부 표면에 치료 목적으로 국소 적용하기 위한, 가교된 중합체 매트릭스를 포함하는 가요성 시트에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 시트의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 상처 치유, 결합, 봉합, 및 약해진 조직의 보강과 같은 치료 목적, 및 약물 전달에 사용할 수 있는 자기-접착성(self-adhesive) 및 생체적합성(biocompatible)을 갖는 수화가능한 중합체 시트, 및 이 시트의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 시트의 물질과 유사한 물질로부터 형성된 3차원 제품 및 상기 물질로 코팅된 체내삽입형(implantable) 의료 장치에 관한 것이다.

다수의 외과 및 다른 치료 분야에서 봉합사 및 스테이플 등과 같은 기계적 고정장치(fastener)의 대용으로서 생물학적 조직에 접착되는 물질의 사용이 상당히 관심의 대상이 되고 있다. 지금까지 제안된 이러한 물질의 조성물은 점성 용액 또는 겔 형태로 제조되거나, 사용 직전 성분들의 혼합에 의해 제조되는 점성 용액 또는 겔을 포함한다. 이러한 조성물은 주사기와 같은 적합한 적용 장치를 사용하여 조직 표면에 적용된다.

상기 유형의 조성물은 다수의 단점을 갖는다. 상기 조성물은 저점도의 경우 적용 영역 밖으로 퍼질 수 있으므로 원하는 조직 영역에 정확하게 적용하는 것이 어렵다. 반면 조성물이 보다 점성을 갖는 경우에는 방출이 어렵다. 두 경우 모두, 조성물은 수화된 형태로 제조되어 제한된 수명을 가지며 조기 경화를 일으킬 수 있다. 따라서 조성물 전체를 한꺼번에 사용하거나 폐기하여야 한다. 또한, 사용 직전 성분들의 혼합에 의한 조성물의 제조는 분명히 번거로우며 시간 소모적이다. 이러한 단점 이외에도, 그러한 조성물이 제공하는 조직 표면들 사이의 접착력 정도는 원하는 것보다 낮을 수 있다.

또한 조직-접착성 물질의 조성물은 조직 표면에 적용하기 위한 적합한 지지체에 적용되고 있다. 신체의 내부 또는 외부 기관에 국소 투여를 위한 시트, 패치 또는 필름 형태의 치료 물질의 사용은 다양한 의료 적용에 대해 잘 문서화되어 있다. 그러나 지금까지 제안된 제품의 단점은 하부의 조직에 대한 접착력의 정도가, 특히 장시간 후에 불충분할 수 있다는 것이다. 초기 접착력은 만족스러울 수 있지만, 그 후 흔히 단지 수초 또는 수분 후이면 그의 적용 후 시트의 수화의 결과 등으로 인해 시트가 조직으로부터 분리될 수 있다. 또한 제품의 가요성이 적용되는 표면에 쉽게 부합되기에 불충분할 수 있는데, 이것이 접착력에 부정적 효과를 미칠 수 있다.

이들 제품은 접착력이 불충분하므로, 봉합사, 스테이플 등을 사용한 기계적 부착 등을 통해 추가의 보강을 제공하는 것이 필요할 수 있다. 다른 방법으로, 에너지(광 또는 열 에너지 등)를 적용하여 접착 조성물의 하부 조직에 대한 화학적 결합을 개시함으로써 조직 표면을 서로 결합시킬 수도 있다. 확실히 그러한 접근법은 추가의 단점을 수반한다. 봉합사나 스테이플과 같은 기계적 고정 장치의 사용은, 바로 상기 제품을 사용함으로써 대신하거나 회피하기 위한 바로 그것이다. 많은 경우에 있어서 그러한 고정 장치의 사용은 완전히 효과적이지 않거나(예를 들어 폐에 대해) 바람직하지 않은데, 이는 고정 장치의 도입이 조직의 약한 부분의 확장을 발생시키기 때문이다. 외부 에너지의 사용은 그러한 에너지원의 제공 및 운용을 필요로 한다. 그러한 에너지원은 비용이 들고, 특히 수술실이나 그와 유사한 환경의 제한으로 인해 운용이 어렵다. 또한 부착을 위한 외부 에너지의 사용은, 시간 소모적일 뿐 아니라, (일부 경우에 있어서는) 하부 조직을 손상시키지 않고 부착을 이룰 수 있는 충분한 에너지가 전달된 시점을 평가하기 위한 외과의의 상당히 면밀한 판단을 필요로 한다.

WO 00/02539는 비스테로이드계 류마티스 치료제 형태의 활성제를 갖는 국소 플라스터(plaster)를 개시한다. 플라스터는 폴리아크릴레이트 접착제를 기재로 하고 활성제를 함유하는 자기-접착성 매트릭스층이 적용된 불활성 지지층으로 구성된다.

WO 02/34304는 신체 내부 및 외부의 국소 적용을 위한 다층판 시트를 개시한다. 시트는 가교성 물질 및 생체접착성(bioadhesive)을 갖는 합성 중합체를 포함한다.

WO 2004/087227은 조직-반응성 관능기를 포함하는 특정 물질과 혼합된 입상 가교성 물질을 포함하는 조직-접착성 조성물을 개시한다. 이 조성물은 신체에 적 용하기 적합한 시트를 형성하기 위한 코어 물질에 적용될 수 있다.

WO 03/20824는 폴리아크릴산의 가교제로서 비닐 피롤리돈의 호모중합체 또는 공중합체를 포함하는 자기-접착성 폴리아크릴산 기재 겔 매트릭스를 개시한다.

종래 기술의 상기한 및(또는) 다른 단점을 극복하거나 상당히 완화하는, 상기한 일반적인 유형의 조직-접착성 시트 등 및 조직-접착성 물질의 관련 적용에 대한 개선이 드디어 발명되었다.

발명의 간단한 요약

본 발명의 제1면에 따르면, 1종 이상의 중합체로부터 형성된 균일하고 미리 형성되고 가교된 매트릭스(matrix)를 포함하고 사용시 적어도 한면이 노출되며, 상기 1종 이상의 중합체 중 적어도 1종은 합성 중합체이고 제1 형태의 펜던트 관능기를 가지며, 상기 매트릭스의 가교가 상기 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 이루어지고 상기 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유로운 조직-접착성 시트가 제공된다.

특정 실시양태에서, 제1 형태의 관능기는 합성 중합체 (또는 매트릭스가 제1 형태의 관능기를 갖는 합성 중합체를 1종 초과로 포함하는 경우에는, 그 합성 중합체들 중 1종 이상)에 존재하는 유일한 펜던트 기이다.

다른 실시양태에서, 합성 중합체 (또는 매트릭스가 제1 형태의 관능기를 갖는 합성 중합체를 1종 초과로 포함하는 경우에는, 그 합성 중합체들 중 1종 이상)는 제1 형태의 관능기와 상이한 추가의 펜던트 기를 추가로 포함할 수도 있다.

특정 실시양태에서, 매트릭스가 1종 초과의 합성 중합체를 포함하는 경우, 상기 1종 초과의 합성 중합체에 존재하고 제1 형태의 관능기와 상이한 추가의 펜던트 기는 모두 동일하거나 상이할 수 있다. 즉 상기 추가의 펜던트 기는 1종 초과의 기일 수 있다.

본 발명에서, 제1 형태의 관능기의 일부는 매트릭스의 가교에 참여하는 반면, 나머지는 자유롭다. 이것은 단순히 제1 형태의 관능기의 일부, 즉 단지 일부만이 제조시 조성물에 존재하는 다른 관능기와 반응하여 가교된 매트릭스를 형성하고, 제1 형태의 관능기의 나머지는 제조시의 가교에 참여하지 않게 되므로 완성된 제품에 미반응 형태로 존재한다. 제1 형태의 관능기의 단지 일부만이 매트릭스의 가교에 참여하게 되도록 보장하는 것을 가능하게 하는 방법은 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이며, 그러한 방법 중 하나는 적당한 화학량론을 갖는 성분들의 혼합을 포함한다.

제1 형태의 관능기는 조성물 중의 1종 이상의 성분들과 반응하여 매트릭스의 가교를 일으킬 수 있는 임의의 관능기일 수 있다.

매트릭스의 가교는 공유 결합에 의한 것이 가장 바람직하다.

바람직하게는, 제1 형태의 관능기는 시트에 생체접착성을 부여하는 것이다. 이것은 물질이 생물학적 조직에 적용시 양호한 초기 접착을 나타내어야 함을 의미한다. 그러한 특성을 갖는 중합체는 전형적으로, 이온 및 수소 결합, 쌍극자간 상호작용 및 반 데르 발스 힘을 통해 조직과 협력적으로 상호작용하는, 높은 이온 농도를 갖는 화학기, 예컨대 히드록실, 카르복실, 아미드, 락탐, 에테르 및 에스테르기, 및 이들의 염을 함유한다.

따라서 제1 형태의 관능기는 바람지하게는 히드록실, 카르복실, 아미드, 락탐, 에테르 및 에스테르기로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 제1 형태의 관능기는 히드록실 또는 카르복실기이다.

각 합성 중합체에 존재하는 제1 형태의 관능기의 일부는 매트릭스의 가교에 참여한다. 이 가교는 조직에 시트를 도포한 후보다는 시트 제조시에 발생한다 (그러나 특정량의 추가적인 가교가 후에 일어날 수도 있음). 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유롭다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 자유로운 제1 형태의 관능기의 적어도 일부는 유도체화되거나 활성화된 형태로서, 조직-반응성 관능기, 즉 사용시 시트가 적용되는 조직에 대해 화학적으로 반응성이거나 조직에 대해 증가된 반응성을 나타내는 기들을 형성한다. 예를 들어, 제1 형태의 관능기가 카르복실기인 경우, 자유로운 카르복실기의 일부를 반응성 에스테르, 특히 N-히드록시숙신이미드(NHS) 에스테르기로 전환할 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 자유로운 제1 형태의 관능기의 적어도 일부는 조직-반응성 관능기를 함유하는 추가의 부분, 예컨대 중합체 부분에 커플링될 수 있다.

본 발명에 따른 시트는 우선적으로 조직에 효과적으로 결합되므로, 다양한 의료 적용에 될 수 있다는 장점이 있다. 바람직한 실시양태에서, 시트는 그것이 적용되는 조직에 대해 우수한 초기 접착력을 나타내며 (즉 "자기-접착성"이라고 기술될 수 있고), 나아가 보다 긴 시간 동안 조직에 잘 부착된 상태를 유지한다. 어떤 이론으로 한정하기를 원치는 않으나, 조직에 대한 시트의 초기 접착력은 조직에 대한 시트의 전자 결합에 기인할 수 있고, 이것이 조성물의 조직-반응성 관능기와 조직 사이, 특히 조직 표면 상의 아민 및(또는) 티올기와 시트의 조직-반응성 기 사이의 화학적 결합으로 보충 또는 교체되는 것으로 생각된다.

시트는 조직 표면에 대해 양호한 초기 접착력을 나타내며, 이것은 시트와 조직 표면 간의 반 데르 발스 힘 및(또는) 수소 결합으로 인한 것이라 생각된다. 조직 표면과 접촉 후에는, 시트가 수화되므로, 조직-반응성 관능기와 하부 조직 간의 반응이 유발된다. 조직-반응성 관능기와 하부 조직 간의 그러한 반응은 시트와 조직 표면 간의 높은 접착력을 제공한다. 시트는 생리학적 유체(유체가 스며나오는 조직 표면에 적용한 결과로서) 및 적용 후 시트를 수화시키기 위해 사용된 임의의 추가의 용액(이런 유체는 외과적 관주에 흔히 사용되는 용액일 수 있음)를 흡수하여 보다 유연해지고 조직 표면에 대해 접착성을 갖게 되므로, 접착성의 봉합, 지혈 및 공기차단(pneumostatic) 기능을 제공한다.

시트의 사용은 조직에 대한 기계적 부착을 위한 추가의 수단(예컨대, 봉합사 또는 스테이플)에 대한 필요, 또는 하부 조직에 대한 시트의 접착성을 유발하기 위해 열 또는 광 형태의 외부 에너지 제공에 대한 필요성을 감소 또는 제거한다. 본 발명에 따른 시트의 또 다른 이점은, 사용 직전에 물질들의 혼합에 의해 제조되지 않고, 미리 형성된 제품으로서 조직에 적용된다는 것이다.

또한 시트는 조직 표면과 접촉하여 수화되기 전에는 본질적으로 비활성인 고체 형태로 구성되기 때문에 조기 반응이 어렵고, 그 결과 유효기간이 예를 들어 실온에서 적절히 보관시 6개월 초과로 상당히 길 수 있다.

"시트"라는 용어는 두께가 다른 치수에 비해 상당히 작은 제품을 의미한다. 그러한 제품은 다르게는 패치 또는 필름으로 기술될 수 있다.

미리 형성되고 가교된 매트릭스는 균일하기 때문에, 즉 매트릭스는 다층판 구조를 갖거나, 입자 등의 물리적으로 분리된 영역들로 형성되지 않고 그의 전체 범위에서 연속적이고 균일한 조성을 갖기 때문에, 시트는 개선된 가요성을 나타내고(거나) 종래기술의 시트보다 취성이 낮을 수 있다.

특정 실시양태에서, 특정 적용을 위해 필름의 기계적 강도 및(또는) 가요성을 증가시키기 위해 시트에 스캐폴드(scaffold)를 혼입하는 필요하거나 바람직할 수 있다. 즉 본 발명의 다른 면에서는, 스캐폴드 물질에 적용된, 1종 이상의 중합체로부터 형성된 균일하고 미리 형성되고 가교된 매트릭스를 포함하고, 상기 1종 이상의 중합체 중 적어도 1종은 합성 중합체이고 제1 형태의 펜던트 관능기를 가지며, 상기 매트릭스의 가교가 상기 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 이루어지고 상기 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유로운 조직-접착성 시트가 제공된다.

적합한 스캐폴드는 바람직하게는 생체적합성 및 생체분해성의 물질로 구성된다. 스캐폴드는 물질의 시트 형태를 갖는 것이 바람직하고, 균일하고 미리 형성되고 가교된 매트릭스가 이 시트의 한면 또는 양면에 적용된다. 그러한 경우, 제품은 다층판 형태를 갖는다. 스캐폴드는 연속적일 수도 있고 구멍을 가질 수도 있다. 가장 바람직하게는 스캐폴드는 천공된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 스캐폴드 시트는 배열된 천공이 있도록 형성되고, 균일한 필름을 스캐폴드 시트의 한면 또는 양면에 적용한다.

본 발명의 다른 실시양태는 신체 내에 삽입될 수 있는 3차원 제품의 형태를 갖는다. 즉, 본 발명의 다른 면에서, 1종 이상의 중합체로부터 형성된 미리 형성되고 가교된 매트릭스를 포함하고, 상기 1종 이상의 중합체 중 적어도 1종은 합성 중합체이고 제1 형태의 펜던트 관능기를 가지며, 상기 매트릭스의 가교가 상기 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 이루어지고 상기 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유로운, 3차원의 체내삽입형(implantable) 제품이 제공된다.

상기 형태의 3차원 제품은 예를 들어 플러그(plug), 펠렛(pellet) 또는 플레젯(pledget)의 형태를 가질 수 있다.

본 발명은 체내삽입형 의료 장치에 접착성 코팅을 제공하는데 적용될 수도 있다. 따라서 본 발명의 또 다른 면에서, 외면의 적어도 일부에 1종 이상의 중합체로부터 형성된 가교된 매트릭스를 포함하는 코팅이 있으며, 상기 1종 이상의 중합체 중 적어도 1종은 합성 중합체이고 제1 형태의 펜던트 관능기를 가지며, 상기 매트릭스의 가교가 상기 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 이루어지고 상기 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유로운 체내삽입형 의료 장치가 제공된다.

하기 발명의 상세한 설명에서는 시트 형태를 갖는 본 발명의 실시양태를 주로 참조한다. 그러나 적절할 경우 유사한 설명이 스캐폴드, 3차원 체내삽입형 제품 또는 체내삽입형 장치의 코팅물을 포함한 본 발명의 실시양태에도 적용된다는 것을 알 것이다.

다른 면에서, 본 발명은 본 발명의 제1면에 따른 시트를 조직 표면에 적용하는 것을 포함하는, 한 조직 표면을 또 다른 조직 표면에 결합시키는 방법, 또는 조직 표면을 봉합하는 방법을 또한 제공한다.

본 발명에 따른 시트는 시트가 적용되는 부위에 1종 이상의 치료적 활성제를 전달하는데 사용될 수 있다. 그러한 경우, 활성제(들)은 예를 들어, 시트의 제조시에 사용되는 다른 성분들과 함께 혼합하여 시트에 혼입할 수 있다. 다른 방법으로, 활성제(들)은 조성물의 성분에 공유결합시킬 수도 있다. 그러나 다른 실시양태에서, 시트는 치료 활성제를 갖지 않는다.

도 1은 히드록실 관능성 중합체를 얻기 위한 아크릴산 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 중합을 나타낸다.

도 2는 숙시닐 클로라이드와 반응에 의한 도 1의 히드록실 관능성 중합체의 커플링을 보여준다.

도 3은 염기 가수분해에 의한 도 2의 커플링된 중합체로부터 NHS기의 제거를 예시한다.

도 4는 세륨(IV)을 사용한 히드록실 관능성 중합체에 대한 아크릴산의 그라프트 중합을 보여준다.

도 5는 도 4의 그라프트 공중합체가 생체내(in vivo) 분해될 수 있는 메카니즘을 보여준다.

도 6은 폴리(아크릴산)을 기초로 한 생체분해성 중합체의 합성의 개략이다.

도 7은 본 발명의 조직-접착성 시트의 외식(外植)된 돼지 간에 대한 접착 에너지(work of adhesion)를 보여주는 플롯이다.

발명의 상세한 설명

약어

AAc	아크릴산
AIBN	아조-이소-부티로니트릴
CMC	카르복시메틸 셀룰로오스
DCC	디시클로헥실카르보디이미드
DCU	디시클로헥실우레아
DEAE-덱스트란	디에틸아미노에틸-덱스트란
DMF	디메틸포름아미드
ENT	귀, 코 및 목
HEMA	히드록시에틸 메타크릴레이트
HPC	히드록시프로필셀룰로오스
HPC-삼원공중합체	PEG 디카르복실산으로 가교되고 폴리(VP-AAc-AAc(NHS) 부분에 커플링된 HPC의 접합체
HPMC	히드록시메틸셀룰로오스
M_n	수평균 분자량
M_w	중량평균 분자량
DPn	중합도
NHS	N-히드록시숙신이미드
PCL	폴리카프로락톤
PEEK	폴리에테르케톤
PEG	폴리에틸렌 글리콜
PTFE	폴리테트라플루오로에틸렌
PHBV	폴리히드록시부티레이트-발레레이트
PLG	폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)
폴리(VP-AAc)	비닐 피롤리돈과 아크릴산의 공중합체
폴리(VP-AAc(NHS))	비닐 피롤리돈과 아크릴산 NHS 에스테르의 공중합체
폴리(VP-AAc-AAC(NHS))	비닐 피롤리돈과 아크릴산과 아크릴산 NHS 에스테르의 삼원공중합체
PVOH	폴리비닐 알콜

1종 이상의 중합체의 속성

시트는 (제조시) 가교되어 매트릭스를 형성한 1종 이상의 중합체를 포함한다. 적어도 1종의 중합체는 합성 중합체이고, 제1 형태의 펜던트 관능기를 포함한다.

제1 형태의 관능기는 매트릭스에서 하기의 3 가지 역할을 수행할 수 있다.

a) 제1 형태의 관능기의 일부는 가교에 참여한다.

b) 제1 형태의 관능기의 나머지의 적어도 일부는 자유로운 상태로 남아서 시 트와 그것이 적용되는 조직 사이에 우수한 접촉 접착력(즉, 생체접착성)을 제공할 수 있다.

c) 매트릭스와 그것이 적용되는 조직 표면 사이의 공유 결합 형성을 촉진하기 위해, 자유로운 제1 형태의 관능기의 일부는, 조직-반응성 기를 구성하도록 유도체화 또는 활성화되(거나) 조직-반응성 기를 함유하는 다른 부분에 커플링될 수 있될 수 있다.

히드록실 또는 카르복실기는 상기 언급한 3 가지의 역할을 모두 수행할 수 있으므로, 제1 형태의 관능기를 갖는 합성 중합체 또는 각각의 합성 중합체가 펜던트 히드록실기 또는 펜던트 카르복실기를 갖는 것이 대단히 바람직하다.

본 발명에 사용하기 위한 펜던트 히드록실기를 갖는 바람직한 합성 중합체는 합성 다당류, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 더 바람직하게는 셀룰로오스 에테르이다. 펜던트 히드록실기를 가장 바람직한 합성 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)이다.

본 발명에 사용하기 위한 펜던트 카르복실기를 갖는 합성 중합체의 바람직한 예로는 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산) 및 폴리(VP-AAc)가 포함된다.

폴리(아크릴산)이 본 발명에 따라 사용하기 위한 특히 바람직한 합성 중합체의 하나이다. 적합한 등급의 폴리(아크릴산)이 카르보폴(Carbopol)이라는 상표명으로 시판되고 있다.

분자량 250,000 초과의 폴리(아크릴산)이 특히 양호한 접착 성능을 나타냄이 밝혀졌다. 카르보폴 907로 시판되는 등급의 폴리(아크릴산)(분자량 M_w가 약 500,000)을 포함한 조성물을 이용한 초기 연구에서 간단한 제조 방법에 의해 우수한 접착력, 탄성 및 가요성을 갖는 시트가 얻어졌다. 그러나 많은 적용에서, 특히 시트를 신체의 내부에 사용하는 적용에서는, 비교적 저분자량의 폴리(아크릴산)을 함유하는 물질 또는 분해에 의해 비교적 낮은 분자량의 폴리(아크릴산)을 생성하는 물질을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

그러한 물질은 예를 들어 하기의 두 가지 일반 형태 중 하나를 취할 수 있다.

1) 생체분해성 연결부에 의해 연결된 비교적 저분자량 부분을 포함하는 고분자량 폴리(아크릴산) 중합체,

2) 생체분해성 연결부를 통해 중합체 주쇄에 결합된 비교적 저분자량의 폴리(아크릴산) 쇄를 포함하는 고분자량 중합체.

전형적으로, 상기 물질들에 혼입되는 폴리(아크릴산) 부분 또는 쇄는 분자량 M_w가 10,000 미만, 더 바람직하게는 5,000 미만, 예컨대 약 2,000일 것이다.

한 방법에서, 알킬렌 디에스테르 연결부를 통해 연결된 저분자량(예컨대 M_w≤2,000)의 폴리(아크릴산)을 포함하는 상기 첫번째 일반 형태의 물질은, 폴리(아크릴산)의 산 부분의 보호, 디아실 클로라이드와 반응, 및 그 후 보호기의 제거에 의해 합성할 수 있다.

다른 방법으로, 아크릴산 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 중합하여(예를 들어, 와코 케미칼스(Wako Chemicals)에서 시판하는 VA-086과 같은 히드록실 관능성 개시제를 사용함), α,ω-히드록실 관능성 중합체를 얻는다(도 1 참조, R-OH는 사용된 개시제에서 유래된 잔기, 예컨대 VA-086의 경우 -C(CH₃)₂CONHCH₂CH₂OH을 나타내고, n은 광범위한 값을 가질 수 있음). 이어서 이것을 숙시닐 클로라이드와 반응시켜 주쇄를 따라 가수분해에 약한 연결부를 갖는 중합체를 얻는다(도 2 참조, m은 전형적으로 100 내지 150임). 염기 가수분해에 의한 NHS 기의 제거는 생체분해성 연결부를 통해 연결된 폴리(아크릴산) 단위로 구성된 중합체를 생성한다(도 3). 바람직하게는, 중합체의 분자량은 250,000 이상이다.

폴리(아크릴산) 쇄가 생체분해성 연결부를 통해 중합체 주쇄에 결합된 상기 두번째 일반 형태의 물질은 그라프트 공중합을 통해 합성할 수 있다.

적합한 한 가지 합성 방법으로, 세륨(IV)을 사용하여 히드록실 관능기에 인접한 탄소 원자 상의 양성자를 제거하여 자유 라디칼 성장을 위한 부위를 제공할 수 있다(도 4, m은 광범위한 값을 가짐). 정확한 화학량론의 아크릴산 첨가는 히드록실 관능성 물질에 그라프트된 폴리(아크릴산)을 생성할 것이다. 이것은 임의의 수용성 중합체에 대해 실시할 수 있으며, 예를 들면 폴리(아크릴산)을 폴리(HEMA) 주쇄 상에 그라프트할 수 있다. 사용할 수 있는 히드록실 관능성 물질의 다른 예로는 α,ω-디히드록시 PEG, 다당류, 예컨대 HPC, CMC, HPMC, 키토산, PVOH 등이 포함된다. 또한, α,ω-디히드록시 PEG와 같은 폴리에테르의 산소 원자에 인접한 탄소 원자 상에 폴리(아크릴산)을 그라프트하는 유사한 반응을 사용할 수도 있다.

도 4에 나타낸 생성물에서, 에스테르기는 폴리(아크릴산) 쇄를 중합체 중합체 주쇄에 연결한다. 이 연결 기는 가수분해에 약하므로, 이러한 관능성 물질은 도 5에 나타낸 바와 같이 생체분해될 수 있다.

상기 두번째 일반 형태의 생체분해성 폴리(아크릴산) 함유 물질을 제조하는 다른 방법을 도 6에 개략적으로 나타냈다.

먼저, 적합한 분자량(DPn≤30)의 히드록실 관능성 폴리(아크릴산-NHS)의 합성을 도 1에 나타낸 바와 같이 실시할 수 있다. 이어서 이 반응의 생성물을 카르복실기 활성화제, 예컨대 DCC을 사용하여 카르복실산 관능성 중합체(예컨대, HPC-숙시네이트, PVOH-숙시네이트, 폴리(아크릴산) 등)에 커플링할 수 있다(도 6의 단계 A 참조). NHS는 쉽게 가수분해되어(도 6의 단계 B 참조) 가수분해성 연결부를 통해 불활성 또는 비독성 중합체 주쇄에 연결된 폴리(아크릴산)이 남는다.

상기 두번째 일반 유형의 물질은 펜던트 히드록실기를 포함하는 중합체, 예컨대 폴리(비닐 알콜)을 포함하는 중합체 내로 산 관능기를 도입하여 합성할 수도 있다. 산 관능기는 카르복실기로 종결되는 사슬 연장 기의 첨가에 의해 상기 중합체 내로 도입될 수 있다. 이것은 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재 하에 폴리(비닐 알콜)과 환형 무수물(예컨대 숙신산 무수물)의 반응에 의해 이루어질 수 있다.

가교된 매트릭스의 형성에 사용되는 합성 중합체 (또는 중합체가 1종 초과일 때는 합성 중합체들)은 제1 형태의 관능기 이외에, 추가의 펜던트 기를 포함할 수 있다. 그러한 합성 중합체의 한 예는 폴리(N-비닐-2-피롤리돈-코-아크릴산) 공중합체, 폴리(VP-AAc)이며, 여기서 아크릴산 유래 단위의 몰 비율은 바람직하게는 0.20 내지 0.80이고, 따라서 비닐 피롤리돈 유래 단위의 몰 비율은 0.80 내지 0.20이다. 가장 바람직하게는, 공중합체 내의 아크릴산 유래 단위 및 비닐 피롤리돈 유래 단위의 몰 비율은 모두 0.35 내지 0.65의 범위 이내이다.

상기 경우, 추가의 펜던트 기는 매트릭스의 생체접착성에 기여할 수 있다. 예를 들어 매트릭스가 유도체화된 PVP, 또는 비닐 피롤리돈과 다른 단량체(예컨대, 아크릴산)의 유도체화된 공중합체를 포함하는 경우, 펜던트 피롤리돈 기는 즉각적인 접촉 접착력에 기여할 것이다(상술한 바와 같이 수소 결합 및(또는) 반 데르 발스 결합에 기인한다고 생각됨).

매트릭스로 형성되는 합성 중합체(들)은 일반적으로 전체 분자량 M_w이 100,000 초과, 보다 일반적으로 200,000 초과, 및 흔히 300,000 초과일 것이다.

조직-반응성 기

상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시양태에서 히드록실기 또는 카르복실기인 자유로운 제1 형태의 관능기의 일부는 조직-반응성 관능기로 전환될 수도 있다(조직-반응성 기가 아닌 경우).

"조직-반응성 관능기"란, 조성물과 조직 사이에 공유 결합이 형성되도록 조직 표면에 존재하는 다른 관능기와 반응할 수 있는 관능기를 의미한다. 조직은 일반적으로 단백질로 일부가 구성되는데, 단백질은 흔히 티올 및 1차 아민 부분을 함 유한다. 이미도 에스테르, p-니트로페닐 카르보네이트, NHS 에스테르, 에폭시드, 이소시아네이트, 아크릴레이트, 비닐 술폰, 오르토피리딜-디술피드, 말레이미드, 알데히드, 요오도아세트아미드 등과 같은 다수의 관능기가 티올 또는 1차 아민과 반응할 수 있으므로, "조직-반응성 관능기"를 구성한다. 본 명세서에 사용되는 NHS 또는 NHS 에스테르라는 용어는 N-히드록시숙신이미드 그 자체 뿐 아니라 숙신이미딜 고리가 치환된 그의 유도체까지도 포함하기 위한 것이다. 그러한 유도체의 예는 N-히드록시술포숙신이미딜, 및 그의 염, 특히 나트륨염이며, 이것은 조직-반응성 물질의 용해도를 증가시킬 수 있다.

본 발명에 유용할 수 있는 조직-반응성 관능기는 조직의 표면에 존재하는 관능기와 반응할 수 있는 임의의 관능기이다(조성물이 조직에 적용될 때 우세한 조건하에서, 즉, 수성 환경이고 상당량의 열 또는 다른 외부 에너지의 적용이 없을 경우). 조직의 표면에 존재하는 관능기의 종류로는 티올 및 아민기가 포함되므로, 조직-반응성 관능기는 티올 및(또는) 아민기에 반응성인 기를 포함한다. 그 예는 다음과 같다.

이미도 에스테르,

p-니트로페닐 카르보네이트,

NHS 에스테르,

에폭시드,

이소시아네이트,

아크릴레이트,

비닐 술폰,

오르토피리딜-디술피드,

말레이미드,

알데히드, 및

요오도아세트아미드.

NHS 에스테르가 특히 바람직한 조직-반응성 관능기이다.

바람직하게는, 제1 형태의 관능기의 단지 일부만이 활성화되어 조직-반응성 관능기를 형성할 것이다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 자유로운 제1 형태의 관능기의 적어도 일부는 조직-반응성 관능기를 함유하는 1종 이상의 추가의 물질에 커플링된다. 그러한 추가의 물질은 바람직하게는 펜던트 조직-관능성 기를 포함하는 중합체("조직-반응성 중합체")이다. NHS 에스테르가 특히 바람직한 조직-반응성 관능기이므로, 바람직한 조직-반응성 중합체는 NHS 에스테르가 많은 중합체이다. 특히 바람직한 조직-반응성 중합체는 폴리(VP-AAc(NHS)), 및 폴리(VP-AAc-AAc(NHS)) 삼원공중합체이다.

본 명세서에서 "관능화"라는 용어는, 자유로운 제1 형태의 관능기의 일부가 활성화되어 조직-반응성 관능기를 형성하였거나 또는 조직-반응성 관능기를 함유하는 추가의 물질, 예컨대 조직-반응성 중합체와 반응한 상기 합성 중합체를 가리킬 때 사용된다.

매트릭스의 조직-반응성 관능기가 조직에 결합되는 정도는 조직-반응성 기를 형성하도록 유도체화되었(거나) 반응을 통해 조직-반응성 중합체(들)에 결합된 제1 형태의 관능기의 비율을 변경하여 조절할 수 있다.

현재 가장 바람직한 관능화 합성 중합체는 HPC-삼원공중합체(폴리(VP-AAc-AAc(NHS)와 가교된 HPC의 접합체)이며, 그의 일례의 합성을 실시예 M에 기재하였다.

시트의 접착성은 조성물에 제1 형태의 관능기를 함유하는 관능화 중합체 외에 1종 이상의 조직-반응성 물질, 특히 조직-반응성 중합체의 도입에 의해 증가시킬 수 있다. 상기 추가의 조직-반응성 중합체에 존재하는 조직-반응성 기는 조성물 중의 임의의 관능화 합성 중합체에 존재하는 조직-반응성 기와 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 추가의 조직-반응성 중합체로는 폴리(VP-코-AAc(NHS)) 및 폴리(VP-AAc-AAc(NHS)) 삼원공중합체가 포함된다.

생체접착성 중합체(들)에 의한, 시트의 조직에 대한 초기 접착력의 충분성은 예를 들어 접착 강도 시험을 수행하여 정량적으로 체외(in vitro) 측정할 수 있다. 이 시험은, 시험 전에는 시트가 하중을 받지 않도록 위치한 인장 시험 장치의 하중셀에 시트의 분리된 지점을 물리적으로 부착시킨 상태에서, 시트가 적합한 기질(일정한 위치에 고정됨)에 접착되도록 하여 수행한다. 하중 셀은 기재가 배치되는 방향과 실질적으로 수직인 축을 따라 이동할 수 있다. 시험은 하중 셀을 기재로부터 소정의 일정 속도로 시트가 기재로부터 분리될 때까지 이동시키는 것을 포함한다. 시험의 결과는 시트의 접착 에너지의 정량적 측정치, 즉 시트와 그것이 접착된 기재 사이의 상호작용을 끊는데 필요한 에너지의 누적량이다. 본 발명에 따른 적합한 누적 접착 에너지는 0.5 mJ 이상이다.

제1 형태의 관능기가 카르복실기인 본 발명의 특정 실시양태에서, 바람직한 관능화 중합체는 폴리(VP-AAc-AAc(NHS)) 삼원공중합체이다. 폴리(VP-AAC) 상의 카르복실기는 CDD의 존재하에 NHS와 반응에 의해 NHS 에스테르로 전환될 수 있다(실시예 K 참조). 폴리(VP-AAc)의 산 함량이 측정되면(몰 단위), 원하는 몰％의 NHS를 첨가하여 전환율을 조절할 수 있다.

제1 형태의 관능기가 히드록실기인 경우, 바람직한 관능화 중합체는 HPC 숙시네이트-NHS이다. 이 경우, 히드록실기의 일부는 숙신산 연결부를 통해 NHS로 활성된다(실시예 L 참조).

제1 형태의 관능기를 갖는 합성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스인 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 폴리(VP-AAc-AAc(NHS)) 삼원 공중합체(이것은 이 경우 조직-반응성 중합체를 구성함)로 관능화된 것이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 HPC-삼원공중합체 접합체는 PEG 디산을 사용하여 HPC를 가교시킨 후, 삼원공중합체 상의 산기와 HPC 상의 히드록실기의 일부를 반응시켜 형성한다. 특히 적합한 PEG 디산은 α,ω-디카르복실산 관능성 PEG, 가장 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜)비스(카르복시메틸)에테르이다.

본 발명의 시트는 제1 형태의 관능기를 갖는 1종 초과의 합성 중합체를 포함할 수 있다. 제1 형태의 관능기를 갖는 추가의 합성 중합체는 반드시 관능화될 필요는 없다. 즉, 바람직한 실시양태에서, 시트는 관능화된 제1의 합성 중합체(제1 형태의 관능기를 가지며, 이 관능기의 일부는 조직-반응성 기를 형성하도록 유도체화됨) 및 관능화되지 않은 제1 형태의 관능기를 갖는 제2의 합성 중합체를 포함한 다.

제2의 비관능화 합성 중합체 상의 제1 형태의 관능기는 생체 조직에 대해 약간의 초기 접착력을 제공하도록 선택될 수 있지만, 비관능화 중합체의 주된 역할은 매트릭스의 가교에 의해 시트의 구조적 통합성을 제공하는 것이다.

조직-접착성 시트의 특성은 다른 중합체 및 첨가제의 도입에 의해 최적화할 수 있다.

가소제

1종 이상의 가소제의 첨가에 의해 본 발명의 조직-접착성 시트의 가요성 및(또는) 습윤강도를 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 글리세롤 및 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜)(바람직하게는 M_w = 200 ~ 600)과 같은 저분자량 종을 조성물에 도입하여 가요성을 증가시킬 수 있다. 그러한 물질은 시트를 구성하는 성분들의 30 중량％ 이하의 수준으로 첨가될 경우 시트의 가요성을 증가시킨다. 그러나 그러한 물질을 높은 수준으로 도입하면 시트의 접착 성능이 떨어질 수 있다.

이 단점을 상쇄하기 위해, 바람직한 가소제는 조직 접착에 참여할 수 있는 조직-반응성 기, 예컨대 α,ω-디-NHS 에스테르 관능성 폴리(에틸렌 글리콜) 및 시트르산 NHS 에스테르를 포함하는 관능성 물질이다.

아민화 또는 티올화 중합체

바람직하게는, 본 발명에 따른 시트는 전체가 합성 물질이거나, 실질적으로 그러하여 인간이나 동물, 특히 포유동물에서 유래한 물질이 없거나 실질적으로 없 다. 이것은 시트가 그러한 물질을 10％ w/w 미만, 더 바람직하게는 5％ w/w 미만, 1％ w/w 미만 또는 0.1％ w/w 미만으로 함유함을 의미한다.

그러나 소량의 1종 이상의 아민화 및(또는) 티올화 중합체의 첨가는, 특히 수화시에 본 발명의 조직-접착성 시트의 구조적 통합성을 개선할 뿐 아니라, 가요성 및 조직에 대한 접착력도 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 그러한 중합체는 천연 원료이거나, 자연에 존재하는 물질에서 유래한 것이다. 천연 원료로서 적합한 아민화 중합체는 특정 다당류 및 단백질을 포함한다. 알부민이 적합한 단백질의 예이다. 그러나 병원체의 전달과 연관된 위험 또는 인지된 위험 때문에 비단백질성 아민화 중합체가 바람직하다. 적합한 다당류 물질의 바람직한 예로는 디에틸아미노에틸-덱스트란(DEAE-덱스트란), 더 바람직하게는 키토산 또는 키토산 올리고당(이것은 지혈 특성을 나타낼 수도 있음)이 포함된다. PEG 유도체, 예컨대 아민 및(또는) 티올기로 관능화된 PEG가 적합할 수 있고, 폴리비닐아민 및 폴리알릴아민도 생체적합성인 경우 이로울 수 있다.

조성물 중의 아민화 (또는 티올화) 중합체의 바람직한 비율은 중합체 중의 아민기 (또는 티올기)의 밀도에 따라 달라질 것이다. 그러나 아민화 또는 티올화 중합체는 바람직하게는 시트를 구성하는 성분들의 10 중량％ 미만의 수준으로 존재한다.

아민화 (또는 티올화) 중합체(들)은 시트의 제조시에 조성물 중의 조직-반응성 기와 반응하지 않는 것이 바람직한데, 이는 상기 반응이 조직 표면과의 반응에 이용가능한 기의 수를 감소시켜 시트의 생체접착성을 저하시킬 것이기 때문이다. 따라서, 특히 바람직한 아민화 중합체는 제조 공정에서 조성물의 다른 성분들을 용해시키는데 사용되는 용매에 불용성인 것이다(매트릭스는 가장 편리하게는 매트릭스의 성분들을 적합한 용매 중에 용해 또는 분산시키고, 생성된 용액을 적합한 금형이나 적합한 판 위에 캐스팅하여 제조할 수 있음).

예를 들어, 미세하게 분쇄된 키토산, 키토산 올리고당, 디에틸 아미노 에틸 덱스트란 및 알부민은 15/4 v/v 디클로로메탄/메탄올 중에서 미세한 현탁액을 형성하며, 그러한 현탁액은 NHS 에스테르 물질을 함유하는 용액과 단시간 내에 반응하지 않는다.

완충제

본 발명의 시트 상의 관능기와 조직 표면 상의 관능기 간의 반응은 pH에 다라 달라질 수 있다. 따라서 적용 직전에 조직 표면을 완충하거나, 더 바람직하게는 완충제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 실험적 작업에서 본 발명에 따른 특정 시트의 외식된 돼지 간에 대한 평균 접착 에너지는 조직 표면을 pH 10.5 포스페이트/카르보네이트 완충액으로 완충시킴으로써 개선됨을 나타냈다(도 7 및 실시예 P).

더 바람직하게는 완충제는 필요시 대개 아민화 중합체를 완충액으로부터 동결건조(lyophilsing)시킴으로써 조성물에 혼입될 것이다.

다른 첨가제

시트의 가요성 및 강도를 개선하기 위해 비접착성 첨가제를 포함시킬 수도 있다. 생체적합성 및 생체분해성인 임의의 필름 형성 중합체가 적합할 수 있다고 예상된다. 바람직한 첨가제로는 상표명 바이오폴(Biopol)®로 시판되는 PHBV, 및 PCL이 포함된다. 그러나 이러한 속성의 가장 바람직한 첨가제는 PLG이다.

상기 첨가제는 바람직하게는 본 발명의 생체접착성 시트를 구성하는 성분들의 0 내지 10 중량％의 수준으로 포함된다. 더 바람직하게는 상기 첨가제의 수준은 성분들의 약 3 중량％이다.

제조시 매트릭스의 가교

매트릭스는 주로 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 합성 중합체(들)의 분자들을 함께 커플링하여 가교시킨다. 그러한 가교는 매트릭스의 물리적 강도를 증가시키고 시트의 특성을, 특히 적용된 후의 시트의 생체분해성에 필요한 시간 면에서 최적화하도록 조절될 수 있다.

매트릭스의 가교는 다양한 수단에 의해 야기될 수 있다. 그러나 가장 바람직하게는, 매트릭스를 형성하는 합성 중합체(들)에 존재하는 제1 형태의 관능기와 반응할 수 있는 관능기를 2개 이상 포함하는 성분 1종 이상을 시트로 제조되는 조성물에 포함시킨다. 따라서 이 성분은 가교제로서 작용할 것이다. 바람직하게는 가교제는 동일 형태의 관능기를 2개 이상 함유한다. 즉, 가교제는 가장 바람직하게는 동종이관능가(homobifunctional) 또는 동종다관능가(homopolyfunctional) 가교제이다.

앞서 언급한 바와 같이, 제1 형태의 관능기의 바람직한 종류는 히드록실기 또는 카르복실기이다. 에스테르 연결부를 형성하는 히드록실기와 카르복실기 간의 축합 반응이 성분들을 가교시켜 본 발명에 따른 매트릭스를 형성하는데 특히 적합 하다.

제1 형태의 관능기가 카르복실기인 본 발명의 특정 바람직한 실시양태에서, 가교는 바람직하게는 상기 카르복실기가 조성물 중의 1종 이상의 성분 상의 히드록실기와 반응하여 이루어진다. 다가알콜이 이 경우에 특히 바람직한 가교제이다. 그러한 다가알콜 가교제의 예로는, 앞서 가소제 용도로 소개된 자당, 글리세롤 및 PEG가 포함된다.

시트의 특성을 최적화하기 위해, 가교제의 조합을 시트의 제조에 사용하는 것이 특히 이로울 수도 있다. 즉, 시트의 특성은 상이한 가교제(예컨대, 상이한 분자량의 PEG), 상이한 비율의 이관능가 가교제(예컨대, PEG 및 글리세롤) 및 다관능가 가교제(예컨대, 자당)의 사용에 의해 변할 수 있다.

제1 형태의 관능기가 히드록실기인 다른 바람직한 실시양태에서, 가교는 바람직하게는 상기 히드록실기가 조성물 중의 1종 이상의 성분 상의 카르복실기와 반응하여 이루어진다. 히드록실기가 제1 형태의 관능기인 조성물의 특히 바람직한 한 가지 성분은 폴리(VP-AAc-AAc(NHS)) 삼원공중합체이다. 조성물 중의 관능화 합성 중합체가 폴리(VP-AAc-AAc(NHS)) 삼원공중합체 기를 포함하고(거나), 폴리(VP-AAC-AAc(NHS)) 삼원공중합체가 조성물 중에 추가의 조직-반응성 중합체로서 존재할 수 있다.

시트의 물리적 형태

시트는 전형적으로 전체 두께가 0.01 내지 1 mm, 전형적으로는 0.01 내지 0.5 mm, 더 흔하게는 0.02 내지 0.4 mm, 예컨대 약 50 ㎛ 또는 100 ㎛ 또는 200 ㎛ 일 수 있다.

시트는 수 평방밀리미터 내지 수십 평방센티미터의 치수로 제조되거나, 제조된 후에 절단될 수 있다.

선택적으로, 사용시 조직에 접착되지 않게 하려는 시트 면을 비접착성 물질로 코팅할 수 있다. 가장 바람직하게는 그러한 물질은 합성 중합체이다. 적합한 중합체로는 PEG, 폴리락티드 및 PLG가 포함된다. 그러한 비접착성 코팅이 있는 시트는 오직 표적 조직(시트의 밑면이 적용되는 곳)에만 접착되고 조직의 주위(예컨대 흉벽이나 복벽)에는 접착되지 않을 것이다. 그러한 비접착성 코팅은 전형적으로 두께가 10 내지 50 ㎛일 것이다. 비접착성 코팅은 시트의 조직 비접촉 면의 식별을 가능케 하기 위해 가시광 흡수 발색단을 포함할 수도 있다. 적합한 발색단의 예는 메틸티오니늄 클로라이드이다.

상기한 바와 같이, 특정 실시양태에서는 특정 적용을 위한 시트의 기계적 강도 및(또는) 가요성을 개선하거나 시트의 특정 부분을 보강하기 위해 스캐폴드 물질을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 스캐폴드는 시트 상의 백킹(backing) 또는 코팅물, 또는 매트릭스에 싸여진 중심 코어로서 존재할 수 있다. 적합한 스캐폴드 물질로는 폴리비닐 알콜, 폴리에스테르, PTFE, PEEK 및 폴리락티드가 포함된다(단, 이들은 가교된 매트릭스 제조시 합성 중합체(들) 및 다른 성분들을 용해하는데 사용되는 용매 중에 용해시키지 않아야 함).

시트의 제작

가장 편리하게는, 매트릭스는 매트릭스의 성분들을 적합한 용매 중에 용해 또는 분산시키고, 얻어진 용액을 적합한 금형이나 적합한 판에 캐스팅하여 제조할 수 있다. 가장 바람직하게는, 이 후에 건조에 의해 용매를 제거하고, 경화시켜 원하는 정도의 가교를 얻는다. 경화는 가장 바람직하게는 승온을 장시간 적용하여(전형적으로는 60℃ 초과의 온도에서 수 시간) 촉진한다.

제조된 후, 및 사용 전에, 본 발명에 따른 시트는 전형적으로 10％ w/w 미만, 더 흔하게는 5％ w/w 미만의 함수율을 가질 것이다.

3차원 제품은 액상 조성물을 금형에 채워 유사하게 제조할 수 있다.

구조적 스캐폴드를 포함하는 시트는 액상 조성물을 스캐폴드 상에 캐스팅하거나, 스캐폴드를 액상 조성물에 담그거나, 조성물을 스캐폴드 상에 분무하여 제조할 수 있다. 스캐폴드가 시트의 한면 상의 백킹으로 필요한 경우에는, 경화 공정 동안 또는 그 후에 첨가될 수 있다.

마찬가지로, 코팅은 조성물을 장치 상에 캐스팅하거나, 장치를 액상 조성물에 담그거나, 액상 조성물을 장치에 분무하여 의료 장치에 적용할 수 있다.

본 발명에 따른 시트 및 다른 조성물은 전형적으로 하기 비율의 성분들로 구성될 것이다.

제1 형태의 관능기가 있는 합성 중합체(들): 바람직하게는 20 내지 80％ w/w, 더 바람직하게는 20 내지 70％ w/w, 30 내지 60％ w/w, 40 내지 60％ w/w,

추가의 합성 중합체(들): 바람직하게는 0 내지 30％ w/w, 더 바람직하게는 0 내지 20％ w/w 또는 5 내지 20％ w/w,

가소제(들): 바람직하게는 0 내지 30％ w/w, 더 바람직하게는 10 내지 30％ w/w 또는 10 내지 20％ w/w,

아민화 및(또는) 티올화 중합체(들): 바람직하게는 0 내지 10％ w/w, 더 바람직하게는 2 내지 8％ w/w,

비접착성 필름 형성 중합체(들): 바람직하게는 0 내지 10％ w/w, 더 바람직하게는 0 내지 5％ w/w.

시트의 치료적 적용

본 발명에 따른 시트는 신체의 내부 및 외부 표면 둘 다에 적용하기 적합하므로, 신체의 외부(예컨대, 피부) 또는 통상적 수술 및 최소 침습 수술(minimally invasive surgery)을 비롯한 외과적 절차시 노출되는 내부 기관의 표면과 같은 내부 표면에 국소 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 시트는 하기 부분의 외과 적용에 특히 적합하다.

흉부/심장혈관계

일반외과

ENT

비뇨기

구강/턱얼굴

정형외과

신경계

위장병학

안과

부인과/산과

가능한 용도를 이하에 더 상세히 설명한다.

상처 치유

시트의 분해가능한 속성은 내부 및 국소 절차 둘 두에서 상처 치유를 지원 및 촉진할 수 있음을 의미한다. 시트가 분해되기 시작하면, 섬유모세포(fibroblast)가 안으로 이동하여 세포외(extracellular) 매트릭스의 성분들을 퇴적시키기 시작할 것이다. 따라서 시트는 내부 또는 외부 드레싱으로 사용할 수 있다. 또한 피부 세포의 증식을 촉진한다고 알려진 성장 인자 및 cAMP와 같은 인자를 조성물에 첨가하여 치유 과정을 보조할 수 있다. 시트는 습기 및 감염원의 전달을 조절하도록 설계되므로 화상의 처치에 특히 유용할 수 있다.

피부 봉합

시트는 전형적으로 상처 봉합을 촉진하기 위해(봉합사의 대용으로서) 적용될 수 있다. 이것은 흉터형성을 감소시킨다는 점에서 이로운 효과를 가져올 수 있으으므로, 조성물 및 시트는 소수술시(예컨대 응급실에서) 미용 목적으로 유용할 수 있다. 시트의 자기-접착성은 신속한 적용을 용이하게 한다.

탈장 회복

시트는 탈장 회복 과정에서 보강재를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 자기-접착성 부착은, 이미 약해진 부분에 봉합 또는 스테이플링을 필요로 하는 통상적인 외과적 보강 메쉬 제품에서 당면한 잠재적 문제들을 극복한다. 그러한 절차를 위한 시트는 필요한 조직 회복 정도에 따라 단기 또는 장기 내구성을 갖도록 설계될 수 있다. 시트는 또한 스테이플의 적용에 견딜 수도 있다.

또한 본 발명은 탈장 메쉬 장치에 접착성 코팅물을 제공하는데 적용될 수도 있다.

연결(Anastomosis)

자기-접착성 시트는 혈관, 및 혈관 및 방광 이식편, 및 GI관과 같은 결합된 관형 구조체에 봉합 및 누출 방지를 위한 수단을 제공한다. 시트가 조직 회복을 지원하는 능력은 신경 회복에 사용되는 경우 특히 가치있을 수 있다.

큰 면적의 조직 봉합

시트의 양호한 봉합 및 취급 특성과 조합된 자기-접착성 및 대표면적을 피복하는 능력은, 시트가 절제된 조직 표면의 봉합, 특히 광범위 출혈이 문제가 되는 표면(예컨대, 간)의 봉합에 특히 유용할 수 있음을 의미한다. 시트는 또한 그러한 부위의 조직 회복을 위한 이상적인 지지체 매트릭스를 제공한다. 시트는 또한 신경계 수술 후 대뇌-척수액의 누출 억제에 적용될 수도 있다.

공기 누출 봉합

상술한 패치 특성 외에, 시트의 고인장강도 및 양호한 고유 탄성(수화 및 조직-반응성 관능기의 반응 후)은 시트를 폐, 특히 폐 절제 후의 공기 누출의 봉합에 특히 적합하게 한다. 마찬가지로, 봉합이 이루어진 후, 시트는 그러한 부위의 조직 회복을 위한 이상적인 지지체 매트릭스를 제공한다.

지혈

시트는 출혈 부위에 적용되어 물리적 장벽으로서 작용할 수 있다. 시트의 조직-반응성 물질이 단백질을 고정(immobilise)시켜 지혈을 촉진할 수 있다.

치료제 투여

약물 및 다른 치료제(성장 인자와 같은 생물학적 활성제, 및 심지어 세포 및 세포 성분을 포함함)를 시트의 성분들을 형성하기 위해 사용되는 용액(들)에 첨가하거나, 시트의 제조에 사용하기 전의 성분들에 공유결합으로 결합할 수 있다. 목적하는 부위에 시트를 적용한 후 시트가 고정되면, 약물은 확산 또는 시트가 경시적으로 분해됨에 따라 약물이 방출되도록 하는 시트 설계에 의해 서서히 방출될 것이다. 방출 속도는 알맞은 시트 설계에 의해 조절할 수 있다. 따라서 시트는 전신에(systematically) 또는 정확한 부위(locus)에 공지된 양의 약물을 전달하는 수단을 제공할 수 있다. 약물은 조성물의 성분에 직접 결합되거나, 또는 조성물에 단순 분산될 수 있다.

수술후 접착의 방지

수술후 접착, 인접 조직들 간의 원치않는 연결 조직의 형성은 주된 수술후 합병증을 유발할 수 있는 심각한 문제이다. 이것이 예를 들어 장염전을 유발하여 이후 추가의 외과적 시술이 필요하게 될 수 있는 장 수술에서 특히 문제이다. 본 발명에 따른 자기-접착성을 갖는 시트 물질을 외과적 절차에서 노출되는 조직에 적용하는 것은 그 조직과 인접 조직간의 수술후 접착을 방지하는데 효과적일 수 있다.

최소 침습 절차

생검에 의한 조직 샘플 채취, 장치 삽입, 치료제 전달 및 외과적 절차 수행 을 위한 최소 침습 기술의 사용이 전통적인 "개방(open)" 수술의 대안으로서 빠르게 발전하고 있다. 최소 침습 절차는 전형적으로 고통, 흉터형성을 줄이고, 회복시간을 빠르게 하며, 환자의 수술후 합병증이 더 적을 뿐 아니라 건강 관리 비용도 절감한다. 절차는 작은 열쇠구멍 크기의 외과적 절개부를 통해 삽입되는 특수 설계된 기구를 사용하여 수행된다. 시트는 기존의 특수 설계된 최소 침습 외과 기구, 및 뚫개(trocar) 시스템을 통해 신체 내로 도입될 수 있으며, 시트는 이에 적당한 크기 및 형태로 성형 또는 제조될 수 있다. 또한 조성물의 형태는 파우더, 정제, 펠렛, 테이프/스트립/플레젯 및 다른 3차원 매트릭스의 전달이 가능하도록 변형될 수 있다. 자기-접착성 조성물의 사용은 접근이 제한된 조직의 조작, 봉합 및 회복과 연관된 기술적 어려움을 크게 감소시킬 것이다. 또한 시트 특성은 공기, 혈 또는 유체 누출의 봉합 또는 치료제의 전달에 특히 적합하다. 본 발명에 따른 시트 및 다른 3차원 매트릭스의 얇고 유연한 형태는 최소 침습 외과 절차에 특히 유용하다.

바람직한 실시양태의 상세한 설명

이제 단지 예시로써 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명하겠다.

실시예 A - 관능화 HPC를 사용한 생체접착성 시트의 일반적 제조 방법

관능화 HPC	1.0 g
비접착성 첨가제	0.1 g
조직-반응성 중합체	0.6 g
비관능화 합성 중합체	0.5 g
가소제	1.0 g
아민화 중합체	0.2 g

이 조성물을 사용하여 제조한 시트는 아민화 중합체를 제외한 성분들을 15/5 v/v 디클로로메탄/메탄올(DCM/MeOH)에 용해시켜 제조하였다. 완전히 혼합된 후, 여기에 동일 용매 중의 아민화 중합체 현탁액을 배합하였다. 시트를 약 40℃에서 건조될 때까지 건조시킨 후 90℃, 진공 하에서 3 내지 4시간 동안 구성 중합체에 존재하는 알콜 관능기와 산 관능기의 축합을 통한 추가의 가교를 제공하였다.

사용될 수 있는 구체적인 물질들은 하기와 같다.

관능화 HPC	실시예 M의 HPC-삼원공중합체 접합체	1.0 g
비접착성 첨가제	푸락 바이오켐 비브이(Purac Biochem BV; 네덜랜드 고린켐)에서 50/50PDLG로 시판하는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드). 대략적 분자량은 M_n=70,000, M_w=200,000	0.1 g
조직-반응성 중합체	실시예 K의 폴리(VP-AAC-AAC(NHS)) 삼원공중합체	0.6 g
비관능화 합성 중합체	시그마 알드리치(Sigma Aldrich)에서 구입한 HPC (카탈로그 번호 19,189-2), M_w=370,000	0.5 g
가소제	시그마 알드리치에서 구입한 PEG-200 (카탈로그 번호 20,236-3)	1.0 g
아민화 중합체	시그마 알드리치에서 구입한 키토산 올리고당 락테이트(카탈로그 번호 52,368-2), M_n≤5,000	0.2 g

실시예 B 내지 D - 폴리(아크릴산)을 사용하여 생체접착성 시트를 제조하기 위해 사용되는 바람직한 조성물

본 발명에 따른 시트를 하기 나타낸 농도의 성분들을 50:50 아세톤:물 100 ㎖에 분산시켜 제조하였다.

	％ w/w
	실시예 B	실시예 C	실시예 D
카르보폴 907	3	5	3
폴리(VP-AAc-AAc(NHS))^*	2	0	2
PEG 200^**	3	0	3
자당	2	2	4
글리세롤	2	0	2
^* 약 ½의 아크릴산 카르복실기가 활성화되어 반응성 NHS 에스테르기를 형성한 아크릴산과 N-비닐 피롤리돈의 50:50 공중합체 (실시예 K와 같음) ^** 대략의 상대 분자량이 200인 폴리에틸렌 글리콜

용액을 PTFE로 라이닝된 페트리 접시에 붓거나 PTFE 판 상에 캐스팅하고, 40℃에서 16시간 동안 가열하여 아세톤을 제거하였다. 이어서 시트를 90℃에서 4시간 동안(실시예 B 및 C) 또는 90℃에서 8시간 동안(실시예 D) 경화시켰다.

시트의 돼지 간에 대한 접착력은 15 mm × 15 mm 샘플을 잘라낸 돼지 간 위에 놓아 측정하였다. 5분 후, 샘플을 둘베코(Dulbecco) 포스페이트-완충 염수에 5분 동안 더 침지시킨 후, 즈윅(Zwick) 만능 시험기를 사용하여 제거하였다. 위 절차를 30분 침지 및 90분 침지에 대해 반복하였다.

각 조성물의 평균 접착 에너지는 다음과 같았다.

실시예	평균 접착 에너지 / mJ(SD)
실시예	5분 침지	30분 침지	90분 침지
B	4.93	2.86	5.45
C	4.89	1.55	1.36
D	1.81	1.18	0.41

어떤 특정 이론으로 한정하기를 원치는 않으나, 실시예 D의 감소된 접착력은 비교적 다량의 다관능성 가교제(자당)의 존재로 인해 최적을 초과하게 된 가교, 및 최적을 초과하는 비접착성 가소제 농도(자당 및 PEG)에 기인할 수 있다고 생각된다. 따라서 높은 비율의 카르복실기가 가교에 참여하고, 그에 상응하여 카르복실기의 숫자 및 조직과 반응에 의한 초기 접촉 접착력 및 장기 접착력의 제공에 이용 가능한 NHS 에스테르기의 비율이 각각 감소하였을 수 있다.

실시예 E 내지 I - 비관능화 합성 중합체, 카르보폴 907의 직접 대체물로서 상기 실시예 B 내지 D에 나타낸 조성물에 혼입될 수 있는 폴리(아크릴산)-함유 물질

각 경우, 폴리(아크릴산)을 분해성 연결부를 통해 주요 중합체 주쇄에 그라프팅하였고, 폴리(아크릴산)의 조합 분자량은 250,000 이상이었다.

실시예 E 및 F의 합성 방법은, 표면 플라스몬 공명 면역센서의 계면-인지층의 제조 방법으로서 면역글로불린 G를 폴리(비닐 알콜)-폴리(아크릴산) 그라프트 중합체에 공유 결합시키는 방법[Disley D.M. et al., Biosensors and Bioelectronics (1998), Vol 13, No. 3-4 pp 383-396]을 변형한 것이다.

도 4는 산화제, 세륨(IV) 존재 하의 PVOH와 아크릴산 간의 반응을 보여준다.

실시예 E - 아크릴산을 고분자량 PVOH 상에 그라프트 중합

99 내지 99.8％ 가수분해된 분자량 145,000의 PVOH 1 g을 증류수 500 ㎖에 용해시켰다. 무산소 질소로 30분 이상 버블링하여 물을 탈산소화하였다. 아크릴산 24.5 g (0.34 몰)을 중합체 용액에 첨가하고, 용액에 질소를 추가의 5분 동안 버블링하였다. 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 13.3 g (0.023 몰)을 1.0 M 질산 30 ㎖에 용해시키고, 중합체/아크릴산 용액에 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 질소 하의 실온에서 18시간 동안 반응을 진행시켰다. 용액을 여과하여 촉매 잔류물을 제거하고 동결건조하여 중합체를 단리하였다.

실시예 F - 아크릴산을 저분자량 PVOH 상에 그라프트 중합

80％ 가수분해된 분자량 9,000 내지 10,000의 PVOH 1 g을 증류수 500 ㎖에 용해시켰다. 무산소 질소로 30분 이상 버블링하여 물을 탈산소화하였다. 아크릴산 36.32 g (0.50 몰)을 중합체 용액에 첨가하고, 용액에 질소를 추가의 5분 동안 버블링하였다. 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 9.86 g (0.018 몰)을 1.0 M 질산 30 ㎖에 용해시키고, 중합체/아크릴산 용액에 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 질소 하의 실온에서 18시간 동안 반응을 진행시켰다. 용액을 여과하여 촉매 잔류물을 제거하고 동결건조하여 중합체를 단리하였다.

실시예 G - 아크릴산을 키토산 상에 그라프트 중합

(참고문헌: Studies on the degradation behaviour of chitosan-g-poly(acrylic acid) copolymers, Ming-Don et al, Tamkang Journal of Science and Engineering, Vol 5, No. 4, pp 235-240 (2002))

키토산 1 g을 탈산소화 증류수 100 ㎖ 및 아크릴산 13.7 ㎖(0.19 몰)에 용해시켰다. 용액을 수조에서 70℃로 가열하고, 1.0 M 질산 5 ㎖에 용해시킨 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 3.73 g (0.0007 몰)을 중합체/아크릴산 용액에 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 밤새 반응시키고, 과량의 촉매를 투석으로 제거하였다. 공중합체를 동결건조로 단리하였다.

실시예 H - PEG에 아크릴산을 그라프트 중합

이 방법에서, 세륨(IV)은 PEG 에테르 산소에 인접한 탄소 원자로부터 양성자를 제거할 수 있다. 이것은 α,ω-디히드록실 관능성 PEG의 사용 및 또한 디메톡시 말단 PEG의 사용에 의해 이루어졌다.

분자량 10,000의 PEG를 증류수 500 ㎖에 용해시켰다. 무산소 질소로 30분 이상 버블링하여 물을 탈산소화하였다. 아크릴산 46.4 g (0.64 몰)을 중합체 용액에 첨가하고, 용액에 질소를 추가의 5분 동안 버블링하였다. 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 13.4 g(0.024 몰)을 1.0 M 질산 30 ㎖에 용해시키고, 중합체/아크릴산 용액에 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 질소 하의 실온에서 18시간 동안 반응을 진행시켰다. 용액을 여과하여 촉매 잔류물을 제거하고 동결건조하여 중합체를 단리하였다.

실시예 I - 폴리(HEMA)에 아크릴산을 그라프트 중합

폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)(M_w 약 20,000) 1 g을 아크릴산 15.4 g(0.008 몰)을 함유하는 탈산소화 물 500 ㎖에 용해시켰다. 모든 고상물이 완전히 용해될 때까지, 무산소 질소를 용액에 버블링하였다. 모든 고상물이 완전히 용해된 후, 1.0 M 질산 8 ㎖에 용해된 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 0.008 몰(4.2 g)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 여과하고 동결건조하여 p(HEMA)-g-P(AAC)를 단리하였다.

실시예 J - 폴리(VP-AAc(NHS))의 제조

수조에서 톨루엔 600 ㎖를 80℃로 가열하면서 무산소 질소를 용매에 30분 동안 버블링하여 용존 산소를 제거하였다. N-비닐 피롤리돈 64.88 g(0.58 몰) 및 아크릴산 10.11 g(0.14 몰)을 톨루엔에 첨가한 후, 톨루엔 3 ㎖에 용해된 AIBN 0.144 g(8.8 × 10^-4 몰)을 즉시 첨가하였다. 질소하에서 반응 온도를 80℃에서 17 내지 19시간 동안 유지하였다. 1:1 v/v 헥산/디에틸 에테르 3000 ㎖로부터 침전시킨 후, 감압 여과하여 중합체를 단리하였다. 중합체를 디에틸 에테르 600 ㎖로 3회 세정한 후, 40℃에서 72시간 동안 진공 건조시켰다.

중합체의 아크릴산 함량은 1.0 M NaOH에 대한 적정에 의해 측정하였다. 아크릴산 0.10 몰을 함유하는 폴리(VP-AAc) 50 g을 N,N'-디메틸포름아미드 400 ㎖에 용해시켰다. N-히드록시숙신이미드 0.10 몰(11.58 g)을 용액에 첨가하고, 고상물이 완전히 용해된 후, DMF 25 ㎖에 용해시킨 DCC 0.10 몰(20.74 g)을 반응에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 96시간 이상 동안 교반한 후, 여과하여 반응 부생성물, 디시클로헥실우레아를 제거하였다. 5:1 v/v 헥산/이소프로판올 3200 ㎖로부터 침전시키고 감압 여과하여 중합체를 단리하였다. 중합체를 디에틸 에테르 425 ㎖로 3회 연속 세정하여 추가 정제한 후, 40℃에서 72시간 동안 진공하에 건조시켰다.

용매, 미반응 단량체, DCC 및 DCU와 같은 잔량의 오염물을 속슬렛(Soxhlet) 추출에 의해 이소프로판올을 추출 용매로 사용하여 제거하였다.

실시예 K - 폴리(VP-AAc-AAc(NHS)) 삼원공중합체의 합성

500 ㎖ 둥근바닥 플라스크 중의 톨루엔 400 ㎖을 80℃로 조절된 자동온도조절 수조를 사용하여 가열하였다. 무산소 질소로 30분 동안 버블링하여 톨루엔을 탈산소화하였다. N-비닐 피롤리돈 31.6 g(0.28 몰) 및 아세트산 20.6 g(0.28 몰)을 톨루엔에 첨가한 후, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 0.1 g(6.1 × 10^-4 몰)을 즉시 첨가하였다. 반응을 80℃에서 17 내지 19시간 동안 진행시켰다. 1/1 v/v 헥산/디에틸 에테르 2000 ㎖로부터 침전시킨 후, 감압 여과하여 중합체를 단리하였다. 중합체를 디에틸 에테르 300 ㎖으로 3회 세정하고, 마지막으로 40℃에서 진공 건조하였다.

폴리(VP-AAc) 공중합체의 산 함량을 1.0 M 수산화나트륨에 대한 적정에 의해 측정하였다. DCC 존재 하의 NHS와 반응에 의해 산 기의 50 몰％를 NHS 에스테르로 전환하였다. 요약하면, 아크릴산 관능기 0.77 몰을 함유하는 폴리(VP-AAc) 133.7 g 및 NHS 44.54 g(0.38 몰)을 25℃에서 N,N'-디메틸포름아미드(DMF) 1000 ㎖에 용해시켰다. DCC 79.77 g(0.38 몰)을 DMF 137 ㎖에 용해시켜 중합체 용액에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 96시간 동안 교반하였다. 10 내지 16 ㎛ 소결 유리 깔대기를 사용한 감압 여과에 의해 반응 부생성물, 디시클로헥실우레아를 제거하였다. 이소프로판올 1250 ㎖를 첨가하고 디에틸 에테르 5000 ㎖로부터 침전시킨 후 여과하여 중합체를 단리하였다. 중합체를 디에틸 에테르 1000 ㎖에서 3회 세정한 후, 40℃, 감압 하에서 건조시켰다.

중합체는 미량의 오염물질을 제거하기 위해 다수의 공지 방법, 예컨대 이소프로판올과 같은 적합한 용매를 사용한 속슬렛 추출, 투석 또는 세정으로 더 정제할 수 있다. 또한 승온, 갑압 하의 건조는 미량의 용매 및 다른 휘발성 물질을 제거할 수 있다.

대략적인 분자량 M_n = 2,000 ~ 5,000, M_w = 10,000 ~ 30,000

실시예 L - HPC 숙시네이트-NHS의 합성

히드록시프로필 셀룰로오스 10 g(M_w 약 370,000) 10 g을 자동온도 조절 수조에서 80℃의 무수 N-메틸피롤리돈 350 ㎖에 용해시켰다. 숙신산 무수물 1.4 g(0.014 몰)을 4-디메틸아미노피리딘 1.71 g(0.014 몰)과 함께 용액에 용해시켰다. 반응을 80℃에서 밤새 진행시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 이소프로판올 400 ㎖을 첨가하였다. 중합체를 디에틸 에테르 3,000 ㎖로부터 침전시키고 여과하고 디에틸 에테르 300 ㎖로 연속적으로 세정하였다. 마지막으로, 중합체를 40℃에서 진공 건조시켰다. 이어서 이 중합체를 DMF에 용해시키고, DCC의 존재 하에 NHS와 반응시켜 아민-반응성 및 티올-반응성 NHS 에스테르 화합물을 형성하였다.

실시예 M - HPC-삼원공중합체 접합체의 제조

히드록시프로필 셀룰로오스 5 g 및 실시예 K에 기재된 삼원공중합체 18 g을 DMF 200 ㎖에 용해시켰다. 폴리(에틸렌 글리콜)비스(카르복시메틸)에테르 (구조식을 아래에 나타냄) 2.3 g을 첨가한 후, DMF 50 ㎖에 용해시킨 DCC 1.3 g을 첨가하였다. 반응을 25℃에서 10일 동안 교반한 후, DCU 부생성물을 여과에 의해 제거하였다. 중합체 용액을 이소프로판올 500 ㎖로 희석하고, 빠르게 교반되는 디에틸 에테르 500 ㎖로부터 침전시킨 후, 감압 여과하여 단리하였다. 디에틸 에테르 500 ㎖를 사용하여 중합체를 3회 세정한 후, 40℃에서 감압 건조시켰다.

폴리(에틸렌 글리콜)비스(카르복시메틸)에테르의 구조:

실시예 N 및 O - 반응성 가소제

실시예 N - α,ω-디-NHS 에스테르 관능성 PEG

카르복실산 부분 0.067 몰을 함유하는 폴리(에틸렌 글리콜)비스(카르복시메틸)에테르 20 g을 DMF 200 ㎖에 용해시켰다. N-히드록시숙신이미드 7.7 g(0.067 몰)을 용기에 첨가한 후, 디시클로헥실카르보디이미드 13.7 g(0.067 몰)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 디시클로헥실우레아 부생성물을 감압 여과에 의해 제거하였다. 회전증발기에 의해 DMF를 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 연속적으로 세정함으로써 정제하여 담황색 점성 액체를 얻었다. 이것을 40℃, 진공 하에 건조시켜 미량의 디에틸 에테르를 제거하였다.

실시예 O - 시트르산 NHS 에스테르

(이 합성 방법은 문헌[Bonding of soft tissues using a novel tissue adhesive consisting of a citric acid derivative and collagen. Taguchi et al, Materials Science and Engineering C. Vol. 24, pp 775-780, 2004]에 기재된 것을 변형한 것이다.)

카르복실산기 0.143 몰을 함유하는 시트르산 10 g 및 NHS 1634 g(0.143 몰)을 DMF 350 ㎖에 용해시켰다. 완전히 용해된 후, DCC 29.4 g(0.143 몰)을 반응에 첨가하였다. DCU 침전물이 빠르게 나타난 후, 색상이 투명에서 황색 및 등색을 거쳐 짙은 적색/갈색으로 변하였다. 24시간 후, 16 내지 40 ㎛ 소결 유리 깔대기를 사용한 감압 여과에 의해 DCU를 제거하였다. 회전증발기에 의해 DMF의 부피를 감소시켜 짙은 적색 액체를 남겼다.

실시예 P - 아민화 중합체가 있거나 없는 본 발명의 조직-접착성 시트의 외식된 돼지 간에 대한 평균 접착 에너지의 요약

	아민 있음	아민 없음
pH 10.5	7.73	4.20
DPBS	4.57	1.07

실험 작업은 본 발명에 따른 시트의 외식된 돼지 간에 대한 평균 접착 에너지가 조직 표면을 pH 10.5 포스페이트/카르보네이트 완충액으로 완충시킴으로써 개선된다는 것을 보여주었다. 이것은 접착 시험을 개시하기에 앞서 조직 표면을 완충액으로 적심으로써 이루어졌다. 도 7 및 표 2는 아민화 중합체가 있거나 없는 조성물에 대해, 조직 표면을 pH 10.5 포스페이트/카르보네이트 완충액으로 완충하는 것이 접착력에 미치는 효과를 보여준다.

Claims

사용시 적어도 한면이 노출되는 균일한 필름을 포함하며, 상기 필름은 1종 이상의 중합체로부터 형성된 미리 형성되고 가교된 매트릭스(matrix)를 포함하고, 상기 중합체 중 적어도 1종은 합성 중합체이고 제1 형태의 펜던트 관능기를 가지며, 상기 매트릭스의 가교가 상기 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 이루어지고 상기 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유로운 조직-접착성 시트.
제1항에 있어서, 제1 형태의 관능기가 시트에 생체접착성을 부여하는 것인 시트.
제2항에 있어서, 제1 형태의 관능기가 히드록실, 카르복실, 아미드, 락탐, 에테르 및 에스테르기로 이루어진 군에서 선택된 것인 시트.
제3항에 있어서, 제1 형태의 관능기가 히드록실기인 시트.
제3항에 있어서, 제1 형태의 관능기가 카르복실기인 시트.
제4항에 있어서, 합성 중합체가 다당류인 시트.
제6항에 있어서, 다당류가 셀룰로오스 유도체인 시트.
제7항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 셀로로오스 에테르인 시트.
제8항에 있어서, 셀룰로오스 에테르가 히드록시프로필셀룰로오스인 시트.
제5항에 있어서, 합성 중합체가 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 및 비닐 피롤리돈과 아크릴산의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 것인 시트.
제5항에 있어서, 합성 중합체가 생체분해성 연결부를 통해 연결된 폴리(아크릴산) 쇄를 포함하는 시트.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 중합체의 분자량이 250,000 초과인 시트.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 형태의 관능기와 상이한 펜던트기를 갖는 1종 이상의 중합체를 추가로 포함하는 시트.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 형태의 자유로운 관능기의 적어도 일부는 조직-반응성 관능기를 형성하도록 유도체화되거나 또는 활성화된 것 인 시트.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 형태의 자유로운 관능기의 적어도 일부는 조직-반응성 관능기를 함유하는 1종 이상의 추가의 물질과 커플링되는 시트.
제15항에 있어서, 조직-반응성 관능기를 함유하는 1종 이상의 추가의 물질이 조직-반응성 중합체인 시트.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조직-반응성 관능기가 이미도 에스테르, p-니트로페닐 카르보네이트, 에폭시드, 이소시아네이트, 아크릴레이트, 비닐 술폰, 오르토피리딜-디술피드, 말레이미드, 알데히드, 요오도아세트아미드 및 N-히드록시숙신이미드 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택된 시트.
제17항에 있어서, 조직-반응성 관능기가 N-히드록시숙신이미드 에스테르기인 시트.
제16항에 있어서, 조직-반응성 중합체가 아크릴산, 비닐 피롤리돈과 아크릴산 NHS 에스테르의 공중합체, 및 비닐 피롤리돈과 아크릴산과 아크릴산 NHS 에스테르의 삼원공중합체로 이루어진 군에서 선택된 것인 시트.
제9항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스가 비닐 피롤리돈과 아크릴산과 아크릴산 NHS 에스테르의 삼원공중합체와 접합된 시트.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 가소제를 추가로 포함하는 시트.
제21항에 있어서, 가소제가 다가알콜인 시트.
제22항에 있어서, 다가알콜이 자당, 글리세롤 및 폴리(에틸렌 글리콜)로 이루어진 군에서 선택된 것인 시트.
제21항에 있어서, 가소제가 조직-반응성 기를 포함하는 것인 시트.
제24항에 있어서, 가소제가 α,ω-디-NHS 에스테르 관능성 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 시트르산 NHS 에스테르인 시트.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 전체가 합성된 물질인 시트.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 10％ w/w 미만, 더 바람직하게 는 5％ w/w 미만, 1％ w/w 미만, 또는 0.1％ w/w 미만의 인간 또는 동물 유래 물질을 함유하는 시트.
제27항에 있어서, 1종 이상의 아민화 및(또는) 티올화 중합체를 추가로 포함하는 시트.
제28항에 있어서, 아민화 중합체가 단백질인 시트.
제28항에 있어서, 아민화 중합체가 다당류인 시트.
제29항에 있어서, 단백질이 알부민인 시트.
제30항에 있어서, 다당류가 디에틸아미노에틸-덱스트란(DEAE-덱스트란), 키토산 및 키토산 올리고당으로 이루어진 군에서 선택된 것인 시트.
제28항에 있어서, 아민화 중합체가 PEG 유도체인 시트.
제28항에 있어서, 1종 이상의 아민화 및(또는) 티올화 중합체가 시트를 구성하는 성분의 10 중량％ 미만의 수준으로 존재하는 시트.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리히드록시부티레이트-발레레이트, 폴리카프로락톤 및 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)로 이루어진 군에서 선택된 비접착성 첨가제를 추가로 포함하는 시트.
제35항에 있어서, 비접착성 첨가제가 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 시트.
제35항 또는 제36항에 있어서, 비접착성 첨가제가 시트를 구성하는 성분의 0 내지 10 중량％의 수준으로 존재하는 시트.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 두께가 0.01 내지 1 mm인 시트.
제46항에 있어서, 전체 두께가 0.01 내지 0.5 mm인 시트.
제47항에 있어서, 전체 두께가 0.02 내지 0.4 mm인 시트.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 함수율이 10％ w/w 미만인 조직-접착성 시트.
제41항에 있어서, 함수율이 5％ w/w 미만인 조직-접착성 시트.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 한 면이 비접착성 물질로 코팅된 조직-접착성 시트.
제43항에 있어서, 비접착성 물질이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락티드 또는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 시트.
제43항 또는 제44항에 있어서, 비접착성 코팅의 두께가 10 내지 50 ㎛인 시트.
제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 비접착성 코팅이 가시광 흡수 발색단을 포함하는 시트.
제46항에 있어서, 가시광 흡수 발색단이 메틸티오니늄 클로라이드인 시트.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스가 스캐폴드(scaffold) 물질에 적용된 시트.
1종 이상의 중합체로부터 형성된 미리 형성되고 가교된 매트릭스를 포함하 고, 상기 중합체 중 적어도 1종은 합성 중합체이고 제1 형태의 펜던트 관능기를 가지며, 상기 매트릭스의 가교가 상기 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 이루어지고 상기 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유로운, 3차원의 체내삽입형(implantable) 제품.
외면의 적어도 일부에 1종 이상의 중합체로부터 형성된 미리 형성되고 가교된 매트릭스를 포함하는 코팅이 있고, 상기 중합체 중 적어도 1종은 합성 중합체이고 제1 형태의 펜던트 관능기를 가지며, 상기 매트릭스의 가교가 상기 제1 형태의 관능기의 일부를 통해 이루어지고 상기 제1 형태의 관능기의 나머지는 자유로운 체내삽입형 의료 장치.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스가 하기 비율의 성분들로 구성된 것인 시트, 제품 또는 장치.

a) 제1 형태의 관능기가 있는 합성 중합체(들): 20 내지 80％ w/w, 더 바람직하게는 20 내지 70％ w/w, 30 내지 60％ w/w 또는 40 내지 60％ w/w;

b) 추가의 합성 중합체(들): 0 내지 30％ w/w, 더 바람직하게는 0 내지 20％ w/w 또는 5 내지 20％ w/w;

c) 가소제(들): 0 내지 30％ w/w, 더 바람직하게는 10 내지 30％ w/w 또는 10 내지 20％ w/w;

d) 아민화 및(또는) 티올화 중합체(들): 0 내지 10％ w/w, 더 바람직하게는 2 내지 8％ w/w; 및

e) 비접착성 필름 형성 중합체(들): 0 내지 10％ w/w, 더 바람직하게는 0 내지 5％ w/w.
매트릭스의 성분들을 적합한 용매 중에 용해 또는 분산시키고, 얻어진 용액을 적합한 금형 안에 또는 적합한 판 위에 캐스팅(casting)하고, 건조시켜 용매를 제거하고, 경화시켜 원하는 정도로 가교시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 시트의 제조 방법.
제52항에 있어서, 아민화 또는 티올화 중합체가 용매에 용해되지 않고, 미세한 현탁물로서 첨가되는 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 시트를 조직 표면에 적용하는 것을 포함하는, 한 조직 표면을 다른 조직에 붙이거나, 또는 조직 표면을 봉합하는 방법.
상처 봉합의 촉진을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
탈장 회복 과정의 보강을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조 직-접착성 시트의 용도.
혈관, 및 혈관 및 방광 이식편, 및 GI관과 같은 관상 구조체의 봉합을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
신경 회복의 촉진을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
절제된 조직 표면의 봉합을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
폐의 공기 누출의 봉합을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
지혈 촉진을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
약물 또는 다른 치료제의 전달을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
수술후 접착의 예방을 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
최소 침습 절차(minimally invasive procedure)에서의, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조직-접착성 시트의 용도.
본 명세서에 기재된 것 및 실시예 A 또는 B에 예시된 것과 실질적으로 동일한 조직-접착성 시트.