KR20070045263A - 카세인 키나제 Ｉε 억제제로서의 치환된 티에노피롤카복실산 아미드, 피롤로티아졸 카복실산 아미드 및 관련된유사체 - Google Patents

카세인 키나제 Ｉε 억제제로서의 치환된 티에노피롤카복실산 아미드, 피롤로티아졸 카복실산 아미드 및 관련된유사체 Download PDF

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KR20070045263A
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데이비드 마크 핑크
위린 츠앙
니콜라 던 콜라
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아벤티스 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 카세인 키나제 Ｉε 억제제 화합물 및 당해 화합물을 사용하여 기분장애 및 수면장애를 포함하는 중추신경계 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제의 제조방법이 기재되어 있다.
화학식 I
Figure 112007014689740-PCT00043
화학식 II
Figure 112007014689740-PCT00044
카세인 키나제 Ｉε 억제제, 중추신경계 질환, 수면장애, 우울증

Description

카세인 키나제 Ｉε 억제제로서의 치환된 티에노피롤 카복실산 아미드, 피롤로티아졸 카복실산 아미드 및 관련된 유사체{Substituted thienopyrrole carboxylic acid amides, pyrrolothiazole carboxylic acid amides, and related analogs as inhibitors of casein kinase I epsilon}
본 발명은 일련의 치환된 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드, 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드, 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드, 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드 및 관련된 유사체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 3-아릴티오-치환된 및 3-헤테로사이클티오-치환된 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드, 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드, 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드, 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드 및 관련된 유사체 및 본 발명의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인간 시계 단백질 주기(human clock protein Period; hPER)의 인간 카세인 키나제 Iε 인산화의 억제제이며, 따라서 특히 중추신경계와 연관된 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방에 약제학적 제제로서 유용하다.
거동의 리듬적 변이(rhythmic variations)는 단세포에서부터 인간에 이르는 범위의 많은 유기체에서 나타난다. 리듬이 일정한 조건 하에서 지속되고, 온도에 거의 의존하지 않는 약 하루의 기간을 갖는 경우에, 이 리듬은 "24시간주기성(circadian)"으로 부른다[참조: Konopka, R.J. and Benzer, S.(1971) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 68, 2112-2116].
24시간주기성 리듬은 내인성 생물학적 심박조율기(24시간주기성 시계)에 의해서 발생되며, 인간, 진균, 곤충 및 세균을 포함하는 대부분의 생물체에 존재한다[참조: Dunlap, J.C.(1999) Cell 96, 271-290; Hastings, J.W. et al.. Circadian Rhythms, The Physiology of Biological Timing. In: Prosser, C.L. ed. Neural and Integrative Animal Physiology, New York: Wiley-Liss(1991) 435-546; Allada, R. et al.(1998) Cell 93, 791-804; Kondo et al.(1994) Science 266, 1233-1236; Crosthwaite, S.K. et al.(1997) Science 276, 763-769; Shearman, L.P. et al.(1997) Neuron, 19, 1261-1269]. 24시간주기성 리듬은 완전한 암흑의 조건 하에서도 자체-지속성이며 일정하지만, 광선 및 온도 사이클과 같은 환경적 시그날에 의해서 새로운 낮/밤 레지멘에 대해서 일치될(동조될) 수 있다[참조: Pittendrigh, C.S.(1993) Annu. Rev. Physiol., 55, 16-54; Takahashi, J.S.(1995) Annu. Rev. Neurosci. 18, 531-553; Albrecht, U. et al.(1997) Cell, 91, 1055-1064]. 24시간주기성 시계는 생물학적 리듬을 유지시키는데 필수적이며, 거동에 있어서의 매일의 변동, 음식 섭취 및 수면/각성 사이클과 같은 다양한 24시간주기성 거동뿐만 아니라 호르몬 분비 및 체온의 변동과 같은 생리학적 변화를 조 정한다[참조: Hastings, M.(1997) Trends Neurosci. 20, 459-464; Reppert, S.M. and Weaver, D.R.(1997) Cell 89, 487-490].
과실파리 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)에서의 유전자 및 분자연구는 24시간주기성 리듬성에 수반된 몇가지 유전자의 설명을 제공하였다. 이들 연구는 면밀하게 자가-조정되고, 전사/해독-기본 네가티브 피드백 루프(negative feed back loop)로 이루어지는 경로의 인식을 제공한다[참조: Dunlap, J.C.(1999) Cell, 96, 271-290; Dunlap, J.C.(1996) Annu. Rev. Genet. 30, 579-601; Hall, J.C.(1996) Neuron, 17, 799-802]. 드로소필라에서 24시간주기성 오실레이터(oscillator)의 코어 요소는 두개의 자극 단백질 dCLOCK/dBMAL(CYCLE) 및 두개의 억제성 단백질 dPERIOD(dPER) 및 dTIMELESS(dTIM)로 구성된다. dCLOCK 및 dBMAL은 헤테로다이머화하여 드로소필라 피어리오드(Drosophila Period)(dper) 및 드로소필라 타임레스(Drosophila Timeless)(dtim)로 불리는 두개의 유전자의 발현을 촉진시키는 전사인자 dCLOCK/dBMAL를 형성한다. 궁극적으로, 이들 유전자로부터의 mRNAs는 전사되어 각각 단백질 dPER 및 dTIM을 제공한다. 몇시간 동안, 단백질 생성물 dPER 및 dTIM은 세포질에서 합성되고 인산화되며, 임계적 레벨에 도달하며, 핵 내로 전좌되는 헤테로다이머를 형성한다. 일단 핵에서 dPER 및 dTIM은 그들 자신의 전사의 네가티브 조절제로서 작용하여, dPER 및 dTIM의 축적은 감소하고, dCLOCK/dBMAL에 의한 dper 및 dtim의 활성화가 다시 시작된다[참조: Zylka, M.J. et al.(1998) Neuron 20, 1103-1110; Lowrey, P.L. et al.(2000) 288, 483-491]. dper 유전자는 성충 부화(번데기로부터 성충 파리의 발생) 거동 및 운동활성 에 있어서의 24시간주기성 리듬을 조절하는데 필수적인 요소인 것으로 나타났다[참조: Konopka, R.J., and Benzer, S.(1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 68, 2112-2116]. per 유전자의 미스센스 돌연변이는 24시간주기성 리듬의 기간을 단축(perS) 또는 연장(perL)시킬 수 있는 반면에, 넌센스 돌연변이(pero)는 그들의 거동에서 비리듬성(arrhythmicity)을 야기한다[참조: Hall, J.C.(1995) Trends Neurosci. 18, 230-240].
포유동물에서, 시상하부 전방의 시신경교차상핵(suprachiasmatic nuclei; SCN)은 주된 생물학적 시계의 부위이다[참조: Panda et al.,(2002) Nature 417, 329 - 335; Reppert, S.M. and Weaver, D.R.(1997) Cell, 89, 487-490]. SCN 시계는 매일의 명암 사이클에 의해서 24시간 하루에 동반되는데, 여기서 광선은 직접 및 간접적인 망막-SCN 경로 둘 다를 통해서 작용한다[참조: Klein, D.C. et al.(1991) Suprachiasmatic Nuclei: The Mind's Clock, Oxford Univeristy Press, New York]. 설치류의 SCN에서는, 3개의 Per 유전자가 확인되고 클로닝되었으며, 이들은 마우스 Per1(mPer1), mPer2 및 mPer3으로 지정된다. 이들 포유동물 유전자(mPER1, mPER2, mPER3)의 단백질 생성물은 서로에 대해서 상동성인 몇 개의 부분을 공유하며, 각각의 포유동물 Per 유전자는 곤충 PER의 PAS 영역과 매우 상동성인 PAS(PAS는 이러한 기능적으로 중요한 다이머화 영역을 공유하는 것으로 나타난 처음 3 개의 단백질 PER, ARNT 및 SIM의 두문자어이다)로 지정된 단백질 다이머화 영역을 갖는 단백질을 코드화한다. 모든 Per 메센저 RNAs(mRNAs) 및 단백질 레벨은 24시간주기성 하루 동안에 동요하며, 생물학적 시계의 포지티브 및 네가티브 조정 둘 다에 밀접하게 관련되지만, 단지 mPER1 및 mPER2만이 광선에 대한 반응으로 동요한다[참조: Zylka, M.J. et al.(1998) Neuron 20, 1103-1110.; Albrecht, U. et al.,(1997) Cell 91, 1055-1064; Shearman, L.P. et al.(1997) Neuron 19, 1261-1269]. 드로소필라 팀(Drosophila tim) 유전자의 포유동물 상동체는 클론화되어, mTim으로 지정된다. 그러나, 드로소필라에서 관찰되는 것과 유사한 mPER-mTIM 상호작용에 대한 증거는 없었으며, PER-PER 상호작용은 포유동물 24시간주기성 시계의 분자적 작용에서 PER-TIM 다이머의 기능을 대체하는 것으로 시사되었다[참조: Zylka, M.J. et al.,(1998) Neuron 21, 1115-1122]. 또 다른 가능성은 PER1 및 PER2에서의 리듬이, Per 유전자 중의 하나 또는 둘 다의 발현을 구동시키는 시계 단백질의 전사활성을 조정하는(그들의 PAS 영역을 통해서) 네가티브 피드백 루프를 형성한다는 것이다[참조: Shearman, L.P. et al.(1997) Neuron 19, 1261-1269].
포유동물 시계장치(clockwork)에서 3 개의 mPer 유전자의 역할을 이해하는 것은 많은 연구의 대상이 되어 왔다. mPER 단백질의 dPER에 대한 구조적 상동성은 mPER 단백질이 포유동물 피드백 루프에서 네가티브 요소로 작용할 수 있다는 예상을 유도하였다. PER1은 피드백 루프에서 그 자신의 전사의 네가티브 조정에 관련되는 것으로 믿어지며, 이에 대한 최근의 증거점들은 인풋(input) 경로에 관련된 것이다[참조: Hastings, M.H. et al.(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 26, 15211-15216]. PER2는 가장 잘 특정화된 단백질이며, PAS 다이머화 영역의 카복실 부분에서 87 개의 잔기가 결여된 mPER2 돌연변이 마우스(mPer2Brdm1)는 정상적인 명- 암 셋팅에서 단축된 24시간주기성 사이클을 갖지만, 완전한 암소에서는 비리듬성을 나타낸다. 돌연변이는 또한, SCN에서 mPer1 및 mPer2 둘 다의 동요성 발현(oscillating expression) 을 감소시키며, 이것은 mPer2가 생체내에서 mPer1를 조정할 수 있음을 나타내는 것이다[참조: Zheng, B. et al.(1999) Nature 400, 169-173]. PER2는 중앙시계의 "기어(gears)"의 조정에서 이중기능을 갖는 것으로 나타났다(Shearman, L.P. et al.(2000) Science 288, 1013-1018). 이 연구에서, PER2는 크립토크롬(CRY) 단백질에 결합하여 핵으로 전좌하는 것으로 나타났으며, 핵에서 CRY는 CLOCK 및 BMAL1 포지티브 전사 컴플렉스에 의해서 구동된 전사를 네가티브하게 조정하였다. 핵 도입하면, PER2는 아직 확인되지 않은 기전에 의해서 BMAL1 전사를 포지티브하게 조정함으로써 시계의 포지티브 암(positive arm)을 개시시켰다. PER3의 기능은 충분히 이해되지 않았지만; mPer3 녹아웃 마우스에서 24시간주기성 활성에 대한 미묘한 효과가 관찰되었으며, 따라서 PER3는 24시간주기성 조절된 아웃풋(output) 경로에 관련되는 것으로 시사되었다(Shearman, L.P. et al.(2000) Mol. Cell. Biol. 17, 6269-6275). mPER 단백질은 서로 상호작용하며, mPER3는 mPER1 및 mPER2을 SCN에서 24시간주기성 시그날의 생성에 중요한 핵 내로 유도하는 mPER1 및 mPER2의 담체로 작용할 수 있는 것으로 보고되었다[참조: Kume, K. et al.(1999) Cell 98, 193-205; Takano, A. et al.(2000), FEBS Letters, 477, 106-112].
24시간주기성 시계의 성분들의 인산화는 사이클의 기간을 조정하는 것으로 주장되었다. 특정한 단백질 키나제가 드로소필라 24시간주기성 리듬을 조정하는 첫번째 유전적 증거는 단백질 세린/트레오닌 키나제를 코드화하는 신규한 유전자 더블타임(doubletime)(dbt)을 발견한 것이었다[참조: Price J.L. et al.(1998) Cell 94, 83-95; Kloss B. et al.(1998) Cell 94, 97-107]. dbt에서의 미스센스 돌연변이는 변화된 24시간주기성 리듬을 제공한다. dbt의 공대립유전자(null alleles)는 dPER의 하이포인산화 및 비리듬화를 야기한다.
DBT에 가장 밀접하게 관련된 포유동물 키나제는 카세인 키나제 Iε(CKIε) 및 카세인 키나제 Iδ(CKIδ)이다. 두가지 키나제는 모두 mPER1에 결합하는 것으로 나타났으며, 몇가지 연구는 CKIε가 마우스 및 인간 PER1 둘 다를 인산화시키는 것을 나타내었다[참조: Price J.L. et al.(1998) Cell 94, 83-95; Kloss B. et al.(1998) Cell 94, 97-107]. 야생형 hCKIε에 의해서 공동-형질감염된 인간 배아성 신장 293T 세포를 사용한 연구에서 hPER1는 인산화의 유의적인 증가를 나타내었다(분자량의 이동에 의해서 입증됨). 이 연구에서, 인산화된 hPER1는 대략 12시간의 반감기를 갖는 반면에, 비인산화된 hPER1는 세포에서 24시간 이상 동안 안정하게 유지되었으며, 이것은 hPER1의 인산화가 단백질 안정성의 감소를 유도함을 시사한다[참조: Kessler, G.A. et al.(2000) NeuroReport, 11, 951-955]. 또 다른 연구는 또한, hCKIε에 의한 PER1 인산화의 결과는 세포질성 체류 및 단백질 불안정성 둘 다를 포함한다[참조: Vielhaber, E. et al.(2000) Mol. Cell. Biol. 13, 4888-4899; Takano, A. et al.(2000) FEBS Letters 477, 106-112].
로우리(Lowery) et al. [(2000) Science 288, 483-491]이 시리안 골든 햄스터(Syrian Golden hamster)에서 CKIε의 반우성(semidominant) 돌연변이[참조: tau mutaion, Ralph, M.R. and Menaker, M.(1988) Science 241, 1225-1227]가 이형접합성(22 h) 및 동형접합성(20 h) 동물 둘 다에서 단축된 24시간주기성 하루를 야기하였음을 확인할 때까지는 포유동물에서 잠재적 조정자로서 CKIε 또는 CKIδ 사이에서 선택할 생화학적 이유가 없었다. 이 경우에, CKIε 활성의 감소된 레벨은 더 적은 PER 인산화를 야기하였으며, 아마도 더 높은 레벨의 세포질성 PER 단백질이 증진된 핵 도입 및 변화된 24시간주기성 사이클을 유도한다. 더욱 최근에, CKIδ 또한 포유동물 시계 단백질 hPER1 및 hPER2의 해독후 변형에 의해서 24시간주기성 리듬성을 조정하는데 관련될 수 있는 것으로 시사되었다[참조: Camacho, F. et al.,(2001) FEBS Letters 489(2,3), 159-165]. 따라서, 포유동물 또는 인간 CKIε 및/또는 CKIδ의 소분자 억제제를 포함한 억제제들은 24시간주기성 시계를 상이동시키거나 리셋하는 신규한 수단을 제공한다. 이하에 거론하는 바와 같이, 24시간주기성 리듬의 변화는 수면 또는 기분 장애의 치료를 위한 유용성을 가질 수 있다.
미국 특허 제 6,555,328 B1 호는 인간 시계 단백질 hPER1, hPER2 및 hPER3를 인산화시키는 인간 카세인 키나제 1ε 및/또는 인간 카세인 키나제 1δ 능력을 변화시키는 시험화합물을 기본으로 하여 24시간주기성 리듬을 변화시키는 화합물을 확인하기 위하여 세포 내에서 선별하는 방법을 기술하고 있다. 예를 들어, HEK293T 세포는 hCKIε 및 Per1 또는 Per2에 의해서 공동-형질감염된다. 24시간주기성 생물학에 대한 CKIε 억제 및 CKIε 억제제의 적합성을 평가하기 위한 목적으로 24시간주기성 리듬을 일상적인 방식으로 모니터할 수 있는 고-처리량(throughput) 세포시험(33rd Annual Meeting, Soc. for Neurosci., November 8- 12, 2003, Abstract 번호 284.1, 284.2 및 284.3)이 개발되었다. 이 시험은 Mper1-luc 작제물을 안정하게 발현하는 Rat-1 섬유아세포로 구성되며, 이에 따라 몇일에 걸쳐서 광선-아웃풋을 모니터링함으로써 루시퍼라제 활성을 반복적으로 평가하여 생세포에서 Mper1 프로모터의 리듬성 활성화를 측정할 수 있다. 시험의 반복된 측정형식은 CKIε 억제제의 24시간주기성 리듬에 대한 농도-의존적 효과의 정확하고 재현가능한 평가를 가능하게 하며, 24시간주기성 기간 변화에 대한 CKIε 억제를 연관시키는 연계된 수단을 제공한다.
수면장애는 원발성 수면장애(수면이상 및 반응소실증), 의학적/정신의학적 장애와 연관된 수면장애 및 불충분한 데이터로 인하여 분류될 수 없는 수면장애에 대하여 제안된 수면장애의 카테고리를 포함하는 4가지의 주된 카테고리로 분류된다. 원발성 수면장애는 수면-각성 발생(항상성 시스템) 또는 타이밍(timing)(24시간주기성 시스템)의 원인이 되는 내인성 시스템에서의 이상으로 인하여 야기되는 것으로 생각된다. 수면이상은 수면을 개시하거나 유지시키는데 있어서의 장애이며, 원발성 불면증, 과수면증(과도한 수면), 기면발작, 호흡-관련된 수면장애, 24시간주기성 리듬 수면장애 및 다른 식으로 명시되지 않은 수면이상을 포함한다. 원발성 불면증은 수면의 개시 및 유지와 비-회복촉진성 수면에 있어서의 곤란성이 지속(>1개월)하는 것을 특징으로 한다. 원발성 불면증과 연관된 수면에 있어서의 곤란성은 주간 자극과민성, 주의 및 집중력의 상실, 피로 및 권태감 및 기분 및 의욕유발의 악화를 포함하는 상당한 고통 또는 장해를 야기한다. 24시간주기성 리듬 수면장애에는 시차증후군, 교대근무 수면장애, 진행성 수면증후군 및 수면위상지연 증후군이 포함된다[참조: J. Wagner, M.L. Wagner and W.A. Hening, Annals of Pharmacotherapy(1998) 32, 680-691]. 강제수면 파라다임에서 개체는 24시간주기성 하루의의 특정 기간에서 수면시간의 백분율로서 더 큰 각성상태를 나타낸다[참조: Dijk and Lockley, J. Appl. Physiol.(2002) 92, 852-862]. 일반적으로, 연령에 따라서 수면에 대한 24시간주기성 리듬의 진전이 있으며, 품질이 더 낮은 수면을 야기하는 것으로 인정되고 있다[참조: Am J Physiol Endocrinol Metab.(2002) 282, E297-E303]. 따라서, 24시간주기성 수면을 벗어나서 일어나는 수면은 교대근무 및 시차에 의한 수면에서의 변화에 의해서 더 예시되는 바와 같이 질적 및 양적 관점에서 고통일 수 있다. 인간의 24시간주기성 시계의 동요는 수면장애를 야기할 수 있으며, CKIε 및/또는 CKIδ의 억제제와 같이 24시간주기성 리듬성을 변조시키는 약제는 수면장애, 특히 24시간 리듬 수면장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
기분장애는 우울성 장애("단극성 우울증"), 양극성 장애 및 일반적인 의료적 상태 및 물질-유도된 기분 장애에 기인한 기분장애를 포함하는 병인론을 기본으로 하는 두가지 장애로 분류된다. 우울성 장애는 주요 우울성 장애, 기분부전장애 및 다른 식으로는 명시되지 않는 우울성 장애로 하위분류된다. 양극성 우울증은 양극성 I 장애와 양극성 II 장애로 세분된다. 지정자 "계절성 패턴(seasonal pattern)"은 재발한 주요 우울성 장애 및 양극성 I 장애 및 양극성 II 장애에서의 주요 우울성 에피소드의 패턴에 적용될 수 있는 것으로 관찰되었다. 현저한 아네르기(anergy), 과수면증, 과식, 체중 증가 및 탄수화물에 대한 갈망이 종종 계절성 패턴으로 나타나는 주요 우울성 에피소드의 특징을 나타낸다. 계절성 패턴이 재발 성 또는 양극성 장애인 주요 우울성 장애에서 더 있을 수 있는지 여부는 분명하지 않다. 그러나, 양극성 장애에서 계절성 패턴은 양극성 I 장애에서 보다는 양극성 II 장애에서 더 있을 수 있는 것으로 보인다. 일부의 개체에서 조증 또는 경조증의 에피소드의 발병은 또한 특정한 계절과 연관될 수 있다. 겨울형 계절성 패턴은 위도, 연령 및 성별에 따라 달라지는 것으로 보인다. 발병률은 더 높은 위도에 따라서 증가하며, 더 젊은 사람이 겨울 우울성 에피소드에 대한 위험이 더 크고, 여성이 계절성 패턴을 갖는 사람의 60% 내지 90%를 차지한다. 문헌에서 통상적으로 사용되는 용어인 계절성 정서장애(SAD)는 정신장애의 진단 및 통계요강 IV(DSM-IV)[참조: American Psychiatric Association: "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000]에서 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 또는 재발성 주요 우울성 장애에서 주요 우울성 에피소드의 계절성 패턴을 기술할 때에 용어 "계절성 패턴을 갖는"으로 표시되는 기분장애의 서브타입이다[참조: E. M. Tam et al., Can. J. Psychiatry(1995) 40, 457-466]. 우울성 장애, 주요 우울성 장애, 주요 우울성 에피소드, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 계절성 효과는 DSM-IV 에 기술되어 있다.
일반적으로 겨울에 재발한 우울성 에피소드를 특징으로 하는 SAD를 포함하는 주요 우울성 장애를 앓고 있는 환자는 광선요법에 대해서 포지티브하게 반응성인 것으로 나타났다[참조: Kripke, Journal of Affective Disorders(1998) 49(2), 109-117]. SAD 및 주요 우울증을 갖는 환자에 대한 밝은 광선치료의 성공은 광선 의 치료학적 효과에 대한 작용의 원기전을 설명하는 몇가지 가설을 제안하였다. 이들 가설에는 밝은 광선의 항우울효과가 24시간주기성 조율기를 수면에 대해서 상-이동시키는 것과 연관될 수 있음을 시사하는 "24시간주기성 리듬 가설"이 포함되었다[참조: E. M. Tam et al., Can. J. Psychiatry(1995) 40, 457-466]. 광선요법과 24시간주기성 리듬 사이의 연계를 지지하는 것으로, 주요 우울성 장애에서 임상적으로 효과적인 광선요법은 24시간주기성상에서의 동반된 이동을 야기하며, 광선요법의 임상적 유효성은 광선요법의 상-이동 능력에 따라 좌우되는 것으로 보인다[참조: Czeisler et al., The Journal of Physiology(2000) 526(Part 3), 683-694; Terman et al., Arch. Gen. Psychiatry(2001) 58, 69-75]. 추가로, 광선-요법은 주요 우울성 장애의 약물학적 치료의 유효성을 촉진시키고 증가시키는 것으로 나타났다[참조: Benedetti et al., J. Clin. Psychiatry(2003) 64, 648-653]. 따라서, 카세인 키나제 Iε 및/또는 카세인 키나제 Iδ의 억제는 24시간주기성 상이동을 야기하는 것으로 기대될 수 있으며, 이러한 억제는 기분장애에 대한 잠재적으로 임상적으로 효과적인 단일- 또는 복합 요법을 나타낸다.
수면 동요는 다수의 정신의학적 장애에 대한 기준적 증상인 것으로 알려졌다[참조: W.V. McCall, J. Clin. Psychiatry(2001) 62(suppl 10), 27-32]. 수면 동요는 우울성 장애의 공통적인 특징이며, 불면증은 우울증 환자의 90% 이상에서 나타나는 것으로 우울증에서 빈번하게 보고되는 수면 동요이다[참조: M.E. Thase, J. Clin. Psychiatry(1999) 60(suppl 17), 28-31]. 누적되고 있는 증거들은 원발성 불면증 및 주요 우울성 장애에 대한 통상의 병원론을 뒷받침한다. 코르티코트 로핀 방출인자(CRF) 과활성(유전적 소질 또는 아마도 조기 스트레스에 기인함) 및 스트레스는 과도하고 연장된 수면 동요를 유도하고, 결국에는 원발성 불면증으로 선도하는 과정을 유도하는 것으로 가정되었다. 스트레스 없는 조건 하에서 CRF 분비에 있어서의 24시간주기성 리듬은 정상적인 수면-각성 발현에서 일 역할을 할 수 있다[참조: G.S. Richardson and T. Roth, J. Clin Psychiatry(2001) 62(suppl 10), 39-45]. 따라서, 예를 들어, 카세인 키나제 Iε 및/또는 카세인 키나제 Iδ의 억제에 의해서 24시간주기성 리듬성을 변조시키는 약제는 CRF 분비에 대한 효과로 인하여 우울성 장애의 치료에 유용할 수 있다.
상기 인용된 모든 문헌들은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 카세인 키나제 Iε의 억제제인 일련의 치환된 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드, 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드, 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드, 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드 및 관련된 유사체를 제공하는 것이다. 본 발명의 이러한 목적 및 그 밖의 다른 목적들은 이하의 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
발명의 개요
본 발명은 인간 카세인 키나제 Iε 활성의 억제제로서, 화학식 I 및(II)의 치환된 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드, 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드, 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드, 4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드 및 관련된 유사체 및 이들 화합물의 입체이성체, 에난티오머, 라세미체 및 토오토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 예를 들어, 주요 우울성 장애, 양극성 I 장애 및 양극성 II 장애를 포함하는 기분장애 및 예를 들어, 교대근무 수면장애, 시차 증후군, 진행성 수면증후군 및 수면위상지연증후군과 같은 24시간주기성 리듬 수면장애를 포함하는 중추신경계의 질환 및 장애를 치료하기 위한 약제로서 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 광범한 구체예는 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 토오토머 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007014689740-PCT00001
Figure 112007014689740-PCT00002
위의 화학식 I 및 II에서,
X는 S 또는 S(O)n이고;
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 NR5R6이고;
R3는 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시, 아릴-(C1-C6 알콕시), 헤테로사이클-(C1-C6 알콕시), CF3, 할로겐, SH, C1-6 알킬티오, 아릴-(C1-C6 알킬티오), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬티오), NO2, NH2, NR5R6, 아릴-(C1-C6 알킬아미노), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬아미노) 또는 XR3이고, 여기서 X 및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 N 또는 CR7이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
M은 S, O 또는 NR8이고, 여기서 R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬) 또는 아실이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 화 학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 카세인 키나제 Iε 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 카세인 키나제 Iε 활성의 억제에 의해서 개선되는 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "입체이성체"는 공간에서 그들의 원자의 배향만이 상이한 개개 분자의 모든 이성체에 대해서 사용되는 일반적인 용어이다. 용어 입체이성체에는 거울상 이성체(에난티오머), 거울상 이성체의 혼합물(라세미체, 라세미성 혼합물), 기하이성체(시스/트랜스 또는 E/Z) 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체(부분입체 이성체)가 포함된다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미성 혼합물, 개개 부분입체이성체 또는 에난티오머로서 존재하거나, 기하이성체로 존재할 수 있으며, 상기 화합물의 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "R" 및 "S"는 키랄 중심의 특정한 배열을 나타내기 위해서 유기화학에서 통상적으로 사용된다. 용어 "R"(rectus)은 최저 우선순위 그룹 쪽으로 결합을 따라서 볼 때에 그룹 우선순위의 시계방향 관계(최고에서 두번째 최저까지)를 갖는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 용어 "S"(sinister)는 최저 우선순위 그룹 쪽으로 결합을 따라서 볼 때에 그룹 우선순위의 시계반대방향 관계(최고에서 두번째 최저까지)를 갖는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 그룹의 우선순위는 순위결정 규칙을 기본으로 하며, 여기서 우선순위 매김은 우선적으로 원자번호를 기초로 한다(원자번호가 감소하는 순서로). 우선순위의 목록 및 설명은 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, ed., Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 포함되어 있다.
(R)-(S) 시스템 이외에도, 더 구식의 D-L 시스템이 또한 본 명세서에서 특히 아미노산과 관련하여 절대배위를 나타내기 위하여 사용될 수도 있다. 이 시스템에서, 피셔 투영식(Fischer projection formula)은 주쇄의 1번 탄소가 맨 위에 있도록 배향된다. 접두사 "D"는 기능성(결정성) 그룹이 키랄 중심에서 탄소의 오른쪽에 있는 이성체의 절대배위를 나타내기 위해서 사용되며, "L"이 그룹이 왼쪽에 있는 이성체의 절대배위를 나타내는 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "토오토머" 또는 "호변이성"은 단지 하나(또는 그 이상)의 이동성 원자의 위치에서 및 전자 분포에서 서로 상이한 두가지(또는 그 이상)의 화합물이 공존하는 것, 예를 들어, 케토-에놀 토오토머 또는 호변이성을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 포화된 선형이거나 분지된 지방족 탄화수소 그룹을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등의 그룹을 포함한다. 이하에 정의하는 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 "알킬"의 의미에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 선형이거나 분지된 이가의 포화 지방족 쇄를 의미하며, 메틸레닐, 에틸레닐, 프로필레닐, 이소프로필레닐, 부틸레닐, 이소부틸레닐, t-부틸레닐, 펜틸레닐, 이소펜틸레닐, 헥실레닐 등의 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알케닐"은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 선형이거나 분지된 일가의 불포화 지방족 쇄를 의미하며, 에테닐(또한 비닐로도 알려짐), 1-메틸에테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 1-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2,4-헥사디에닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐 등의 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 6의 선형이거나 분지된 일가의 불포화 지방족 쇄를 의미하며, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 1-헥시닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐 등의 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 에테르 산소원자를 통해서 연결된 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지며, 에테르 산소로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 선형이거나 분지된 알킬 쇄로 구성된 일가 치환체를 의미하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등의 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알킬티오"는 황원자를 통해서 연결된 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지며, 황으로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 선형이거나 분지된 알킬 쇄로 구성된 일가 치환체를 의미하며, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오 등의 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알케닐옥시"는 에테르 산소원자를 통해서 연결된 2 내지 6 개의 탄소원자를 가지며, 에테르 산소로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 선형이거나 분지된 일가의 불포화 지방족 쇄를 의미하며, 에테닐옥시(또한 비닐옥시로도 알려짐), 1-메틸에테닐옥시, 1-메틸-1-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 1-헥세닐옥시, 2-메틸-2-프로페닐, 2,4-헥사디에닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시 등의 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알키닐옥시"는 에테르 산소원자를 통해서 연결된 적어도 하나의 삼중결합이 있는 2 내지 6 개의 탄소원자를 가지며, 에테르 산소로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 선형이거나 분지된 일가의 불포화 지방족 쇄를 의미하며, 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 1-부티닐옥시, 1-헥시닐옥시, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시, 2-펜티닐옥시 등의 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 C3-C8 사이클로알킬은 3 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 포화된 탄화수소 환 구조를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "아릴" 또는 "Ar"은 각각의 환에 7 개까지의 구성원을 갖는 안정한 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 환을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이며, 메틸렌디옥시, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH-아실 및 -N(C1-C6 알킬)아실로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된다. "아릴" 또는 "Ar"의 예로는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 비페닐이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "아릴-(C1-C6 알킬)"은 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 선형이거나 분지된 알킬렌 쇄에 의해서 연결되고, 알킬렌 쇄 탄소 중의 하나로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. "아릴-(C1-C6 알킬)"의 예로는 페닐메틸(벤질), 페닐에틸, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질, p-클로로벤질 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "아릴-(C1-C6 알콕시)"는 에테르 산소원자를 통해서 연결된 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 선형이거나 분지된 알킬렌 쇄에 의해서 연결되고, 에테르 산소로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 상기 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴-(C1-C6 알콕시)의 예로는 페닐메톡시(벤질옥시), 페닐에톡시 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "아릴-(C1-C6 알킬아미노)"는 질소원자를 통해서 연결된 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 선형이거나 분지된 알킬렌 쇄에 의해서 연결되고, 질소로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 상기 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미하며, 여기서 상기 질소는 수소 또는 C1-C6 알킬에 의해서 임의로 치환된다. 아릴-(C1-C6 알킬아미노)의 예로는 페닐메틸아미노(벤질아미노), 페닐에틸아미노, N-메틸-N-벤질아미노 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "아릴-(C1-C6 알킬티오)"는 황원자를 통해서 연결된 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 선형이거나 분지된 알킬렌 쇄에 의해서 연결되고, 황으로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 상기 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴-(C1-C6 알킬티오)의 예로는 페닐메틸티오(벤질티오), 페닐에틸티오 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "아실"은 카보닐(C=O) 부위로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 H-(C=O)-, C1-C6 알킬-(C=O)-, 아릴-(C=O)-, 아릴(C1-C6 알킬)-(C=O)-, 헤테로사이클-(C=O)- 또는 헤테로사이클(C1-C6 알킬)-(C=O)- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로사이클은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 아실의 의미에는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤조일 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 포화되거나 불포화되고, 탄소원자 및 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자로 구성된 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 안정한 8- 내지 11-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환(상기 정의된 헤테로사이클릭 환 중의 어떤 것이라도 벤젠 환에 융합된 어떤 비사이클릭 그룹이라도 포함된다)을 의미하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 안정한 구조의 생성을 제공하는 어떤 헤테로원자 또는 탄소원자에라도 부착될 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 C1-C6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH-아실 및 -N(C1-C6 알킬)아실로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 요소의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 벤조푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐 및 옥사디아졸릴이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로사이클-(C1-C6 알킬)" 또는 "헤테로사이클릭-(C1-C6 알킬)"은 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 선형이거나 분지된 알킬렌 쇄에 의해서 또 다른 탄소원자에 또는 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 연결된 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 헤테로사이클(C1-C6 알킬) 또는 헤테로사이클릭(C1-C6 알킬)의 의미에는 4-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 2-피리디닐메틸, 2-푸란메틸, 2-테닐(2-티오펜메틸), 5-니트로-테닐, 5-(2-클로로페닐)-2-푸란메틸, 1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-메틸 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로사이클-(C1-C6 알콕시)" 또는 "헤테로사이클릭-(C1-C6 알콕시)"는 에테르 산소원자를 통해서 연결된 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 선형이거나 분지된 알킬렌 쇄에 의해서 연결되며, 에테르 산소로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 헤테로사이클(C1-C6 알콕시) 또는 헤테로사이클릭(C1-C6 알콕시)의 의미에는 2-티에닐메톡시, 3-티에닐메톡시, 2-푸란메톡시, 3-푸란메톡시, 4-피리디닐메톡시, 3-피리디닐메톡시, 2-피리디닐메톡시 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로사이클-(C1-C6 알킬아미노)" 또는 "헤테로사이클릭-(C1-C6 알킬아미노)"는 질소원자를 통해서 연결된 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 선형이거나 분지된 알킬렌 쇄에 의해서 연결되며, 질소로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 여기서 상기 질소는 임의로 수소 또는 C1-C6 알킬에 의해서 치환된다. 헤테로사이클(C1-C6 알킬아미노) 또는 헤테로사이클릭(C1-C6 알킬아미노)의 의미에는 2-티에닐메틸아미노, 3-티에닐메틸아미노, 2-푸란메틸아미노, 3-푸란메틸아미노, 4-피리디닐메틸아미노, 3-피리디닐메틸아미노, 2-피리디닐메틸아미노 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로사이클-(C1-C6 알킬티오)" 또는 "헤테로사이클릭-(C1-C6 알킬티오)"는 황원자를 통해서 연결된 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 선형이거나 분지된 알킬렌 쇄에 의해서 연결되며, 황으로부터 그의 유리 원자가 결합을 갖는 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 헤테로사이클(C1-C6 알킬티오) 또는 헤테로사이클릭(C1-C6 알킬티오)의 의미에는 2-티에닐메틸티오, 3-티에닐메틸티오, 2-푸란메틸티오, 3-푸란메틸티오, 4-피리디닐메틸티오, 3-피리디닐메틸티오, 2-피리디닐메틸티오 등의 그룹이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "할로겐", "hal" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 집단의 구성원을 의미한다.
어떤 변수(예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X)라도 어떤 구성요소에서 또는 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에서 하나보다 많은 수로 존재하는 경우에, 각각의 존재 위치에서 그의 정의는 다른 식으로 지적되지 않는 한은, 모든 다른 위치에서의 그의 정의로부터 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 제공한다면 허용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 의미한다:
(i) 질병, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 이들에 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에게서 질병, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하거나;
(ii) 질병, 장애 또는 상태를 억제하며, 즉 그의 발현을 저지시키거나
(iii) 질병, 장애 또는 상태를 완화시키며, 즉 질병, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 야기한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "환자"는 특정의 질병, 장애 또는 상태에 걸린 포유동물과 같은 온혈동물을 의미한다. 기니아피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 말, 소, 양 및 인간이 이들의 의미하는 범주에 속하는 동물의 예인 것으로 명확하게 이해된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "질병"은 질환, 병 또는 신체 기능, 시스템 또는 기관의 중단, 정지 또는 장애를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "장애"는 발생시의 유전적 또는 발생학적 부전으로부터 또는 독, 손상 또는 질병과 같은 외인성 인자로부터의 기능, 구조 또는 이들 둘 다의 동요를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "상태"는 생명, 건강 또는 신체적 양호함의 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "예방"은 질병을 방지하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "수면장애", "수면장애들" 또는 "수면동요"는 불면증을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "불면증"은 수면이 정상적으로 일어나야 하는 기간 중에 소음, 밝은 광선 등과 같은 외적 방해물의 부재 하에서 수면이 불가능한 것을 의미하며, 수면이 불가능한 것은 안절부절하거나 동요된 선잠에서부터 정상적인 수면 길이의 단축 또는 절대적인 각성상태까지의 정도로 다양할 수 있다. 용어 "불면증"은 원발성 불면증, 정신장애와 연관된 불면증, 물질-유도된 불면증 및 정상적인 수면-각성 스케줄의 변화(근무교대, 교대근무 수면장애, 시차 또는 시차증후군 등)에 기인한 불면증인 24시간주기성 리듬 불면증을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "원발성 불면증"은 정신장애에 의해서 야기되지 않거나, 어떤 물질을 복용하거나 사용을 중지함에 의한 생리학적 효과에 기인(물질-유도된 불면증)하지 않는 것으로서 수면을 시작하거나, 수면을 유지하거나, 회복 수면을 갖는데 있어서의 곤란성을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "24시간주기성 리듬 수면장애"에는 시차 또는 시차증후군, 교대근무 수면장애, 진행성 수면증후군 및 수면위상지연증후군이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "효과적인 억제량의 화합물" 또는 "효과적인 카세인 키나제 Iε 억제량의 화합물"은 적절한 투여경로를 통해서 생체이용가능하게 되어 이러한 치료에 순응하는 질병, 장애 또는 상태에 걸린 환자를 치료하는데 화합물이 충분한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효량"은 언급된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 문구 "24시간주기성 리듬 기간을 연장시키는"은 매 24시간마다 대략 한번의 빈도로 규칙적으로 나타나는 과정에서 발생적 이벤트(seminal events) 사이의 간격을 증가시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 문구 "24시간주기성 리듬 기간을 단축시키는"은 매 24시간마다 대략 한번의 빈도로 규칙적으로 나타나는 과정에서 발생적 이벤트 사이의 간격을 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 이전에 공지된 것이든지 후에 발견되는 것이든지, 약제로서 사용하는데 적합한 비독성 유기 또는 무기 부가염으로서, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 사용되는 어떤 염에도 적용된다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예로는 수산화 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물; 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 이소프로필디에틸아민, 피리딘 및 피콜린과 같은 지방족, 사이클릭 또는 방향족 아민 및 암모니아가 포함된다. 적합한 염을 형성하는 산의 예로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 산과 같은 무기산 및 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 말레산, 하이드록시말레산 및 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등의 산과 같은 유기 카복실산 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "약제학적 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 투여를 위해서 약제학적 활성화합물을 제형화하는데 유용하며, 사용조건 하에서 실질적으로 비독성이고 비감작성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이들 부형제의 정확한 비율은 활성화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여의 경로 및 표준 약제학적 관례에 의해서 결정된다. 본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 화합물은 효과적이며 그 자체로 단독으로 투여될 수 있지만, 활성성분은 바람직하게는 약제학적 담체를 함유하는 조성물에 혼입된다. 즉, 활성성분의 비율은 약 1 중량% 내지 약 90 중량%로 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 추가의 약어들은 다음의 의미를 갖는다:
Me(메틸), Et(에틸), Ph(페닐), Et3N(트리에틸아민), p-TsOH(파라-톨루엔 설폰산), TsCl(파라-톨루엔설포닐 클로라이드), hept(헵탄), DMF(디메틸포름아미드), NMP(1-메틸-2-피롤리디논 또는 N-메틸-2-피롤리디논), IPA(이소프로판올 또는 이소프로필 알코올), DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN(1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔), rt 또는 r.t.(실온 또는 주위온도), min 또는 min.(분), h(시간 또는 시간들), UV(자외선), LCMS(액체 크로마토그라피 질량분석법), t-Boc 또는 Boc(tert-부톡시카보닐), Bn(벤질), t-Bu(삼급 부틸), i-Pr(이소프로필), TFA(트리플루오로아세트산), HOAc(아세트산), EtOAc(에틸 아세테이트), Et2O(디에틸에테르), EtOH(에탄올), DIEA(디이소프로필에틸아민), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸), g(그람), mg(밀리그람), ㎍(마이크로그람), ng(나노그람), ㎖(밀리리터), ㎕(마이크로리터), L(리터), HPLC(고성능 액체 크로마토그라피), TLC, tlc 또는 Tlc(박층 크로마토그라피), g/L(리터당 그람), SiO2(실리카겔), L/min(분당 리터), ㎖/min(분당 밀리리터), mmol(밀리몰), M(몰라(molar)), mM(밀리몰라), μM(마이크로몰라), nM(나노몰라), mCi(마이크로큐리), CPM(분당, 카운트), rpm(분당 회전수), mm(밀리미터), ㎛(마이크로미터), m(미크론), nm(나노미터), ppm(백만당 부), psi(스퀘어 인치당 파운드), eq. 또는 equiv.(당량), RT(체류시간), ℃(섭씨온도) 및 K(켈빈).
따라서, 본 발명의 광범한 구체예는 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007014689740-PCT00003
화학식 II
Figure 112007014689740-PCT00004
위의 화학식 I 및 II에서,
X는 S 또는 S(O)n이고;
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 NR5R6이고;
R3는 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시, 아릴-(C1-C6 알콕시), 헤테로사이클-(C1-C6 알콕시), CF3, 할로겐, SH, C1-C6 알킬티오, 아릴-(C1-C6 알킬티오), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬티오), NO2, NH2, NR5R6, 아릴-(C1-C6 알킬아미노), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬아미노) 또는 XR3이고, 여기서 X 및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 N 또는 CR7이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
M은 S, O 또는 NR8이고, 여기서 R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬) 또는 아실이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 구체예는 M 및 X가 각각 S인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 L이 CR7이고, M 및 X가 각각 S인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 M 및 X가 각각 S이고, L이 CR7이며, R7은 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이 구체예의 범위에서 대표적인 예는 다음의 화합물이다:
6-페닐설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(3-플루오로페닐-설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(4-클로로페닐-설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(2-아미노페닐-설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(피리딘-2-일설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-p-톨릴설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(티오펜-2-일-설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(피리딘-4-일설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-m-톨릴설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-o-톨릴설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(2,3-디클로로-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(2,5-디클로로-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(2-에틸-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(3-브로모-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(3,5-디메틸-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(3-메톡시-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(2-메톡시-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(2-플루오로-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드 및
6-(3-트리플루오로메톡시-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드.
본 발명의 또 다른 구체예는 L이 N이고, M 및 X가 각각 S인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이 구체예의 범위에서 대표적인 예는 다음의 화합물이다:
6-페닐설파닐-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
6-(3-플루오로-페닐설파닐)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드 및
6-(피리딘-2-일설파닐)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드.
본 발명의 또 다른 구체예는 L이 CR7이고, M 및 X가 각각 S인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 M 및 X가 각각 S이고, L이 CR7이며, R7은 H인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 이 구체예의 범위에서 대표적인 예는 다음의 화합물이다:
4-(피리딘-2-일설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
4-(페닐설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
6-(3-플루오로페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
4-(피리딘-4-일설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
4-(3,5-디클로로페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
4-(티오펜-2-일-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
4-(3-브로모페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
4-(3-메톡시페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
4-(2-메톡시페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
4-(3-클로로페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드 및
4-(3-메틸페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드.
본 발명의 또 다른 구체예는 L이 N이고, M 및 X가 각각 S인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 이 구체예의 범위에서 대표적인 예는 다음의 화합물이다:
2-메틸-6-페닐-설파닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
6-(3-메톡시페닐-설파닐)-2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
6-(3-플루오로페닐-설파닐)-2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
6-(3-클로로페닐-설파닐)-2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
6-(3-트리플루오로메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
2,6-비스-페닐설파닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
2,6-비스-(3-메톡시-페닐설파닐)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
6-페닐설파닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드 및
6-(3-메톡시페닐-설파닐)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드.
본 발명의 또 다른 구체예는 환자에게 24시간주기성 리듬 기간의 연장을 초래하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 카세인 키나제 Iε 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 카세인 키나제 Iε 활성의 억제(여기서, 카세인 키나제 Iε 활성의 억제는 24시간주기성 리듬 기간의 연장을 제공한다)에 의해서 개선되는 질병 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 것과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 반응식 1, 2 및 3 및 상응하는 설명부분은 본 발명의 다양한 화합물의 제조방법을 기술한 것이다. 기술된 방법 및 예는 본 발명의 범위를 제한하는 방식이 아니라, 설명을 목적으로 제시된 것이다. 대용 시약, 반응조건 및 개개 화합물에 도달하는 것으로 본 명세서에 기술된 단계의 그 밖의 다른 조합 및 변경은 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 쉽게 명백하다. 표 1, 2, 3 및 4는 화합물의 예를 요약한 것이며, 본 발명의 화합물의 예에 대한 생물학적 데이터는 표 5에 요약하였다.
화학적 합성
Figure 112007014689740-PCT00005
반응식 1은 공지되거나 시판품으로 이용할 수 있는 에스테르 또는 카복실산(1 및 3)(여기서, R은 알킬 또는 H이다)으로부터 각각, L이 CR7인 화학식 I의 4H-티에노[3,2-b]피롤(M은 S), 4H-푸로[3,2-b]피롤(M은 O) 및 1,4-디하이드로피롤로[3,2-b]피롤(M은 NR8) 및 L이 CR7인 화학식 II의 6H-티에노[2,3-b]피롤(M은 S), 6H-푸로[2,3-b]피롤(M은 O) 및 1,6-디하이드로피롤로[2,3-b]피롤(M은 NR8)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 1, 단계 a에서, R이 알킬인 출발 에스테르(1 또는 3)는 각각, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 아미드(2 또는 4)로 전환된다. 즉, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 극성 용매중의 약 7 M 암모니아와 에스테르(1 또는 3)의 혼합물을 수산화리튬의 칩으로 처리하고, 생성된 혼합물을 압력용기 내에서 약 16시간 동안 약 100℃로 가열하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같이 크로마토그라피 정제한 후에 각각 일급 아 미드(2 또는 4)를 제공한다. 대신으로, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 극성 용매 중의 에스테르(1 또는 3)의 용액을 주위온도에서 약 1일 내지 약 3일 동안 약 5M 내지 약 7M 암모니아 용액으로 처리하거나, 용액을 약 10시간 동안 약 55℃로 가열하는 것과 같은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 다른 반응조건을 사용하여, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 분리시킨 후에 각각 일급 아미드(2 또는 4)를 제공할 수도 있다. 대신으로, 에스테르(1 또는 3)를, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 박층 크로마토그라피 분석 또는 그 밖의 다른 적합한 크로마토그라피 분석이 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타낼 때까지 약 3 내지 약 5일 동안, 주위온도에서 농축된 수산화암모늄 용액과 염화리튬 용액의 혼합물 중에 현탁시킬 수도 있다. 일급 아미드(2 또는 4)는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 반응혼합물로부터 분리된다. 일급 또는 이급 C1-C6 알킬아민이 암모니아 또는 수산화암모늄 대신에 사용되는 경우에는, R2가 NR5R6이고, R5가 H 또는 C1-C6 알킬이며, R6가 C1-C6 알킬인 상응하는 이급 또는 삼급 아미드(2 또는 4)가 수득된다.
반응식 I, 단계 b에 나타낸 바와 같이, 시판품으로 이용할 수 있거나 공지된 카복실산(1) 또는 3(여기서, R은 H)은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 각각 아미드(2 또는 4)로 전환될 수 있다. 필요한 경우에, 카복실산(1) 또는 3(R은 H)은 또한, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 상응하는 에스테르(1 또는 3)(R은 알킬)의 가수분해에 의해서 제조될 수도 있다. 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 염기와 같은 적합한 염기가 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중의 에스테르(1 또는 3)의 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 약 90℃ 내지 약 110℃에서 약 0.5시간 내지 약 2시간 동안 가열된다. 생성물은 여과에 의해서 염으로 회수되며, 여액을 농축시켜 잔류물로서 추가의 물질을 제공한다. 여과 케이크와 잔류물을 합하고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 용매와 같은 적합한 용매 중에서 아세트산과 같은 적합한 산으로 산성화시키는 것과 같이 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 산성화시켜 각각 R이 H인 카복실산(1) 또는 3을 수득한다. 반응식 I, 단계 b에 나타낸 바와 같이, 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중의 카복실산(1) 또는 3의 용액을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기, 예를 들어,(1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 카보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 염화암모늄으로 처리한다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 박층 크로마토그라피 또는 그 밖의 다른 적합한 크로마토그라피 분석에 의해서 결정되는 바와 같이 반응이 완결되면, 혼합물을 적합한 용매로 희석하고, 생성물을 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 분리하고 크로마토그라피적으로 정제하여 각각 R2가 NH2인 일급 아미드(2 또는 4)를 제공한다. 일급 또는 이급 C1-C6 알킬아민이 염화암모늄 대신에 사용되는 경우에는 R2가 NR5R6이고, R5가 H 또는 C1-C6 알킬이며, R6가 C1-C6 알킬인 상응하는 이급 및 삼급 아미드(2 또는 4)가 수득 된다.
반응식 1, 단계 c에 나타낸 바와 같이, 중간체 아미드(2 또는 4)는 각각, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 아미드-보유 피롤 환의 3-위치에서 티오아릴화된다. 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 NMP와 같은 적합한 용매 중의 중간체 아미드(2 또는 4)의 현탁액을 주위온도에서 예를 들어, 수소화나트륨 또는 수소화리튬과 같은 적합한 염기로 처리하고, 이어서 적합한 디아릴디설파이드 또는 디헤테로사이클디설파이드로 처리한 다음에, 혼합물을 주위온도 내지 약 100℃에서 약 12시간 내지 약 20시간 동안 교반한다. 반응의 과정은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 박층 크로마토그라피 분석 또는 그 밖의 다른 크로마토그라피 방법에 의해서 추적한다. 완료되면, 반응액을 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 추출방법에 의해서 후처리한다. 목적하는, L이 CR7이고, X가 S이며 R3이 아릴 또는 에테로사이클인 화학식 I의 4H-티에노[3,2-b]피롤(M은 S), 4H-푸로[3,2-b]피롤(M은 O) 및 1,4-디하이드로피롤로[3,2-b]피롤(M은 NR8) 및 L이 CR7이고, X가 S이며, R3가 아릴 또는 헤테로사이클인 화학식 II의 6H-티에노[2,3-b]피롤(M은 S), 6H-푸로[2,3-b]피롤(M은 O) 및 1,6-디하이드로피롤로[2,3-b]피롤(M은 NR8)을 각각, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 방법에 의해서 분리하고, 크로마토그라피적으로 정제한다.
대신으로, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 NMP와 같은 적합한 용매 중의 디아릴디설파이드 또는 디헤테로사이클디설파이드와 약 1 당량의 탄산세슘의 혼합물을 중간체 아미드(2 또는 4)로 처리한 다음에, 혼합물을 약 80℃ 내지 약 120℃에서 약 1 내지 약 6시간 동안 가열한다. 반응은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 박층 크로마토그라피 또는 그 밖의 다른 크로마토그라피 방법에 의해서 모니터한다. 목적하는, L이 CR7이고, X가 S이며 R3이 아릴 또는 헤테로사이클인 화학식 I의 4H-티에노[3,2-b]피롤(M은 S), 4H-푸로[3,2-b]피롤(M은 O) 및 1,4-디하이드로피롤로[3,2-b]피롤(M은 NR8) 및 L이 CR7이고, X가 S이며, R3가 아릴 또는 헤테로사이클인 화학식 II의 6H-티에노[2,3-b]피롤(M은 S), 6H-푸로[2,3-b]피롤(M은 O) 및 1,6-디하이드로피롤로[2,3-b]피롤(M은 NR8)을 각각, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 방법에 의해서 분리하고, 크로마토그라피적으로 정제한다.
반응식 1, 임의의 단계 d에 나타낸 바와 같이, R1이 H인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 피롤 환의 질소는 예를 들어, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논과 같은 적합한 용매 중의 R1이 H인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용액을 약 12시간 내지 약 20시간 동안, 주위온도에서 C1-C6-디알킬설페이트 및 예를 들어, 탄산세슘과 같은 적합한 염기로 처리함으로써 N-알킬화된다. 반응의 완료는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 박층 크로마토그라피 분석 또는 그 밖의 다른 크로마토그라피 방법에 의해서 결정된다. 완료 되면, 반응혼합물을 물로 희석하고, R1이 C1-C6 알킬인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 분리 및 정제한다.
대신으로, 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 1 화합물의 피롤 환의 질소는 R1이 H인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 피리딘 용액을 약 0.25시간 내지 약 3시간 동안 가열하면서 예를 들어, 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 C1-C6-알킬 할라이드로 처리함으로써 알킬화된다. 반응혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하거나 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 농축시키고, 이어서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 크로마토그라피 방법에 의해서 정제하여 R1이 C1-C6-알킬인 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 1 화합물을 제공한다.
추가로, R1이 H인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 피롤 환 질소의 N-알킬화는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 다른 방법에 의해서, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 NMP와 같은 적합한 극성 용매 중의 R1이 H인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 예를 들어, 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 적합한 염기로 처리한 다음에, 예를 들어, 프로필 요오다이드와 같은 C1-C6 알킬 할라이드를 첨가함으로써 달성된다. 반응의 완료는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 박층 크로마토그라피 분석 또는 그 밖의 다른 크로마토그라피 방 법에 의해서 결정된다. 완료되면, 반응혼합물을 물로 희석하고, R1이 C1-C6 알킬인 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 1 화합물을 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 분리 및 정제한다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 인지되고 있는 바와 같이, M이 NR8이고, R8이 H인 경우에, 상술한 조건 하에서 N-알킬화는 또한, 전술한 NR8 질소 상에서 일어나서 R1 및 R8이 각각 동일한 C1-C6 알킬 그룹인 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 1의 화합물을 제공할 수도 있다. R이 에틸이고, R4 및 R7이 각각 H이며, M이 NR8이고, R8이 메틸인 출발 에스테르 1의 제조는 이하의 반응식 2에 또한 기술된 바와 같이 2-아지도아크릴레이트(또한, 2-아지도프로페노산 에스테르로도 알려짐)의 열분해에 의한 것으로 알려져 있다[참조: H. Hemetsberger and D. Knittel, Monatsh. Chem.(1972) 103(1), 194-204]. M이 NR8이고, R8이 C1-C6 알킬인 출발 에스테르 1를 상술한 바와 같이 제조한 다음에, 반응식 1에 나타낸 바와 같이 M이 NR8이고, R8이 C1-C6 알킬이며, R1이 H 또는 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물(여기서, R1 및 R8 C1-C6 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다)로 전환시킨다. 이 방법을 사용하여 또한, 유사하게 치환된 에스테르 3을 제공하고, 이것을 반응식 1에 기술된 바와 같이 R8이 C1-C6 알킬이고, R1이 H 또는 C1-C6 알킬인 화학식 II의 화합물(여기서, R1 및 R8 C1-C6 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다)로 전환시킨다.
추가로, R1이 H 또는 C1-C6 알킬이고, X가 S인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 임의로, 예를 들어, 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용액을 H2O2 및 Na2CO3로 처리하는 것과 같은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 각각, X가 S(O)n이고, n이 1 또는 2인 설폰 또는 설폭사이드로 산화시킨다. 대신으로, 반응식 1의 화합물 2 또는 4를 상술한 단계 c에 기술된 바와 같이(디아릴디설파이드 또는 디헤테로사이클디설파이드 대신에 사용된) 아릴설포닐 클로라이드, 아릴설피닐 클로라이드, 헤테로사이클설포닐 클로라이드 또는 헤테로사이클설피닐 클로라이드로 처리하여 X가 S(O)n이고, n이 1 또는 2이며, R3가 아릴 또는 헤테로사이클인 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 1 화합물을 제공한다.
이하에 나타낸 반응식 2는 공지되거나 시판품으로 이용할 수 있는 출발물질로부터 L이 N인 화학식 I의 4H-피롤로[2,3-d]티아졸(M은 S), 4H-피롤로[2,3-d]옥사졸(M은 O) 및 1,4-디하이드로-피롤로[2,3-d]이미다졸(M은 NR8) 및 L이 N인 화학식 II의 6H-피롤로[3,2-d]티아졸(M은 S), 6H-피롤로[3,2-d]옥사졸(M은 O) 및 3,4-디하이드로-피롤로[2,3-d]이미다졸(M은 NR8)의 합성을 설명하는 것이다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 L이 N이고, M이 NR8이며, R8이 H인 경우에, 이미다졸 환이 토오토머 형태로 존재할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 수 있다. 반응식 2, 단계 a에서는 카복스알데히드(5 또는 7)를 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 염기와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 R이 알킬인 2-아지도아세테이트 에스테르(6)와 축 합시켜 각각, R이 알킬인 상응하는 2-아지도프로페노산 에스테르(8 또는 11)를 제공한다.
Figure 112007014689740-PCT00006
반응식 2, 단계 b에서, 2-아지도프로페노산 에스테르(8 또는 11)의 열분해는 예를 들어, 크실렌과 같은 적합한 용매 중의 2-아지도프로페노산 에스테르(8 또는 11)의 혼합물을 약 120℃ 내지 약 140℃에서 약 30 내지 90분 동안 가열하고, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 크로마토그라피 정제한 후에 각각, R이 알킬인 상응하는 에스테르(9 또는 12)를 제공함으로써 수행된다.
반응식 2, 임의의 단계 c에 나타낸 바와 같이, 단계 b로부터 수득된 에스테르(9 또는 12)는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 가수분해시켜 각각, R이 H인 상응하는 카복실산(9 또는 12)을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 염기와 같은 적절한 염기를 에스테르(9 또는 12) 및 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적절한 용매의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 약 90℃ 내지 약 110℃에서 약 0.5시간 내지 2시간 동안 가열한다. 생성물을 여과에 의해서 염으로 회수하고, 여액을 농축시켜 잔류물로서 추가의 물질을 수득한다. 여과 케이크와 잔류물을 합하고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 용매와 같은 적합한 용매 중에서 아세트산과 같은 적합한 산으로 산성화시키는 것과 같은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 산성화시켜 각각, R이 H인 카복실산(9 또는 12)를 제공한다.
반응식 2, 단계 d에서 나타낸 바와 같이, R이 알킬인 에스테르(9 또는 12)는 반응식 1, 단계 a에 대해서 상술한 바와 같이 각각 아미드(10 또는 13)으로 전환된다. 대신으로, R이 H인 카복실산(9 또는 12)는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 방법에 의해서 반응식 1, 단계 b에 기술된 바와 같이 각각, 상응하는 아미드(10 또는 13)로 전환된다. 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중의 카복실산(9 또는 12)의 용액을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기, 예를 들어, (1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 카보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 염화암모늄으로 처리한 다. 반응이 완료되면, 혼합물을 적합한 용매로 희석하고, 생성물을 분리하고 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 크로마토그라피적으로 정제하여 각각, R2가 NH2인 상응하는 4H-피롤로[2,3-d]티아졸(M은 S), 4-H-피롤로[2,3-d]옥사졸(M은 O) 또는 1,4-디하이드로-피롤로[2,3-d]이미다졸(M은 NR8) 일급 아미드(10) 또는 6H-피롤로[3,2-d]티아졸(M은 S), 6H-피롤로[3,2-d]옥사졸(M은 O) 또는 3,4-디하이드로-피롤로[2,3-d]이미다졸(M은 NR8) 일급 아미드(13)를 수득한다. 일급 또는 이급 C1-C6 알킬아민이 염화암모늄 대신에 사용되는 경우에는, 각각 R2가 NR5R6이고, R5가 H 또는 C1-C6 알킬이며, R6가 C1-C6 알킬인 상응하는 이급 또는 삼급 아미드(10 또는 13)가 수득된다.
반응식 2, 단계 e에 나타낸 바와 같이, 중간체 아미드(10 또는 13)는 반응식 1, 단계 c에 대해서 상술한 방법과 유사한 방법에 의해서 아미드-보유 피롤 환의 3-위치에서 티오아릴화되어 각각, X가 S이고, R3가 아릴 또는 헤테로사이클인 화학식 I의 4H-피롤로[2,3-d]티아졸(M은 S), 4H-피롤로[2,3-d]옥사졸(M은 O) 또는 1,4-디하이드로-피롤로[2,3-d]이미다졸(M은 NR8) 아미드 또는 화학식 II의 6H-피롤로[3,2-d]티아졸(M은 S), 6H-피롤로[3,2-d]옥사졸(M은 O) 또는 3,4-디하이드로-피롤로[2,3-d]이미다졸(M은 NR8) 아미드를 제공한다.
중간체(10 또는 13)에서 R4가 예를 들어, Br과 같은 할로겐인 경우에, 아미드-보유 피롤 환의 3-위치에서의 티오아릴화 및 전술한 할로겐 원자의 치환은 둘 다 기술된 조건 하에서 일어날 수 있다. 즉, 디아릴디설파이드 또는 디헤테로사이클디설파이드를 사용하는 상기 단계 e에 대해 기술된 조건 하에서 중간체 아미드(10 또는 13)으로부터의 전술한 할로겐의 동시에 일어나는 치환반응이 유리하게 이용되어 R4가 피롤 환 XR3 부위(여기서, X는 S이고, R3는 아릴 또는 헤테로사이클이다)와 동일한 아릴티오 또는 헤테로사이클티오 부위(즉, XR3)인 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 2의 화합물을 제공한다. 추가로, 중간체 아미드(10 또는 13)로부터 또는 예를 들어, 중간체 에스테르(9 또는 12)와 같은 더 이전의 중간체로부터의 전술한 할로겐 원자를, 아릴티오 또는 헤테로사이클티올을 적합한 염기로 처리함으로써 제조된 음이온으로 치환시켜 또한, 유리하게는 R4가 반응식 2, 단계 e에 대해서 상술한 바와 같은 티오아릴화에 의해서 도입된 XR3 부위와 동일하거나 상이할 수 있는 아릴티오 또는 헤테로사이클티오 부위인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다. 추가로, 중간체 에스테르(9 또는 12)로부터 또는 중간체 아미드(10 또는 13)으로부터의 전술한 할로겐을 C1-C6 알킬-OH, 아릴(C1-C6 알킬)-OH, 헤테로사이클(C1-C6 알킬)-OH, C1-C6 알킬-SH, 아릴(C1-C6 알킬)-SH, 헤테로사이클(C1-C6 알킬)-SH, C1-C6 알킬-NH2,(C1-C6 알킬)2NH 또는 아릴(C1-C6 알킬)-아민 또는 헤테로사이클(C1-C6 알킬)아민(여기서, 아민 질소는 C1-C6 알킬에 의해서 임의로 치환된다)으로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 제조된 음이온으로 치환시켜, 티오아릴화시킨 후에 R4가 C1-C6 알콕시, 아릴-(C1-C6 알콕시), 헤테로사이클-(C1-C6 알콕시), C1-6 알킬티오, 아릴-(C1-C6 알킬티오), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬티오), NR5R6(여기서, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R6는 C1-C6 알킬이다) 또는 아릴(C1-C6 알킬)아미노 또는 헤테로사이클(C1-C6 알킬)아미노(여기서, 아민 질소는 C1-C6 알킬에 의해서 임의로 치환된다)인 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 2의 화합물을 제공한다.
반응식 2, 임의의 단계 f에 나타낸 바와 같이, R1이 H인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 피롤 환의 질소는 반응식 1, 임의의 단계 d에 대해서 상술한 바와 같은 방법에 의해서 N-알킬화되어 R1이 C1-C6 알킬인 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 2의 화합물을 제공한다.
추가로, R1이 H 또는 C1-C6 알킬이고, X가 S인 반응식 2의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 임의로, 예를 들어, X가 S인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용액을 H2O2 및 Na2CO3로 처리하는 것과 같은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해서 각각, X가 S(O)n이고, n이 1 또는 2인 설폰 또는 설폭사이드로 산화된다. 대신으로, 반응식 2의 화합물 10 또는 13을 상기 단계 e에 기술된 바와 같이(디아릴디설파이드 또는 디헤테로사이클디설파이드 대신에 사용된) 아릴설포닐 클로라이드, 아릴설피닐 클로라이드, 헤테로사이클설포닐 클로라이드 또는 헤테로사이클설피닐 클로라이드로 처리하여 X가 S(O)n이고, n은 1 또는 2이며, R3는 아릴 또는 헤테로사이클인 화학식 I 또는 화학식 II의 반응식 2 화합물을 제공한다.
Figure 112007014689740-PCT00007
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 디아릴디설파이드는 예를 들어, 메탄올과 같은 적합한 유기용매 중의 아릴설파이드의 용액을 나트륨 퍼보레이트의 수용액으로 처리하고, 혼합물을 주위온도에서 약 12시간 내지 약 24시간 동안 정치시킴으로써 제조된다. 디아릴디설파이드는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 방법에 의해서 분리 및 정제될 수 있다. 예를 들어, 비스(2- 피리디닐)디설파이드와 같은 디헤테로사이클디설파이드는 유사한 방식으로 제조된다. 아릴설파이드 및 헤테로사이클설파이드는 각각 "아릴" 및 "헤테로사이클"에 대해서 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 모든 다양한 구체예는 본 명세서에 기술된 바와 같이 다양한 질병 및 장애를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 카세인 키나제 Iε의 효과를 억제할 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예는 기분장애 또는 수면장애를 치료하는 방법을 제공 한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 우울성 장애 또는 양극성 장애인 기분장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 구체예는 주요 우울성 장애인 우울성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 양극성 I 장애 및 양극성 II 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된 양극성 장애인 기분장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 수면장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 수면장애는 24시간주기성 리듬 수면장애이다. 본 발명의 추가의 구체예는 24시간주기성 리듬 수면장애인 수면장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 24시간주기성 리듬 수면장애는 교대근무 수면장애, 시차증후군, 진행성 수면증후군 및 수면위상지연증후군으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 명세서에 명확하게 언급된 질병 및 장애가 제한적인 것을 의미하지 않으며, 오히려 본 발명의 화합물의 효능을 설명하기 위한 것임을 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 카세인 키나제 Iε를 억제함으로써 개선되는 어떤 질병 또는 장애라도 치료할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 상기 화합물의 입체이성체, 에난티오머, 라세미체 또는 토오토머 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 약제학적 조성물은 경구적, 흡입, 비경구적 또는 국소적 사용에 적합할 수 있으며, 정제, 캅셀제, 현탁제, 시럽, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 연고, 분말, 용액 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "약제학적 담체"는 하나 또는 그 이상의 부형제를 의미한다. 본 명세서에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 카세인 키나제 Iε의 억제를 제공하며, 따라서 카세인 키나제 Iε를 억제함으로써 개선되는 질병 또는 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물의 약제학적 조성물 또는 제제를 제조하는 경우에는 경구적, 비경구적 및 피하 경로를 포함하는 선택된 투여경로에 의해서 활성화합물 또는 화합물들의 치료학적 유효량의 생체이용율이 보장되도록 하는데 주의를 기울여야 한다. 예를 들어, 효과적인 투여경로에는 이식물 뿐만 아니라 활성성분의 주사제 및/또는 조성물로부터 조직 내로 직접적으로 방출하는 것을 포함하는 피하, 정맥내, 경피, 비내, 직장, 질내 등의 경로가 포함될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 불활성 희석제 또는 식용 담체를 사용하거나 사용하지 않고 캅셀제, 환제, 정제, 트로치, 분말, 용액제, 현탁제 또는 에멀젼과 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화될 수 있다. 캅셀제, 환제, 정제, 트로치 등은 또한, 하나 또는 그 이상의 이하의 보조제를 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 고무와 같은 결합제; 전분 또는 락토즈와 같은 부형제; 알긴산, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(SterotexR, Stokely-Van Camp Inc., Indianapolis, Indiana)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제(glidants); 슈크로즈 또는 사카린과 같은 감미제; 및 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 과일향과 같은 방향제. 단위투약형이 캅셀제인 경우에, 이것은 또한 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수도 있다. 사용된 물질은 약제학적으로 순수하고, 사용된 양에서 비독성이어야 한다. 대신으로, 약제학적 조성물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 바와 같은 방법을 사용하여 본 발명의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 적합한 1일 1회, 1주일 1회 또는 1개월 1회 형태로 제공하도록 연장된 방출에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 유중수와 같은 멸균 액체일 수 있는 약제학적 담체를 사용하거나 계면활성제 및 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하지 않고, 생리적으로 허용되는 희석제 중의 화합물의 용액 또는 현탁액의 주사용 투약형으로 투여될 수 있다. 제제에서 사용될 수 있는 오일의 예는 예를 들어, 낙화생유, 대두유 및 광유와 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일이다. 일반적으로, 물, 식염수, 덱스트로즈 및 관련된 당 수용액, 에탄올 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜이 특히 주사용 용액에 바람직한 액체 담체이다. 비경구용 제제는 불활성 플라스틱 또는 유리로 만들어진 앰플, 일회용 시린지 또는 수회 용량 바이알 내에 포함될 수 있다.
상술한 용액 또는 현탁액은 또한, 하나 또는 그 이상의 다음의 보조제를 포함할 수 도 있다: 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그 밖의 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 아스코르빈산 또는 중아황산나트륨과 같은 항균제; 에틸렌디아민테트라-아세트산과 같은 킬레이 트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 버퍼; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 강장조정제.
본 발명의 화합물은 활성성분의 지속적 방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는 경피적 패치, 데포 주사제 또는 이식제제의 형태로 투여될 수 있다. 활성성분은 펠릿 또는 소형 실린더로 압착되고, 데포 주사제 또는 이식물로서 피하로 또는 근육내로 이식될 수 있다. 이식물은 생물분해성 중합체 및 합성 규소와 같은 불활성 물질을 이용할 수 있다. 적합한 약제학적 담체 및 제형화 기술은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Volumes 1 and 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, U.S.A.]과 같은 표준 텍스트에서 확인된다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질병, 장애 및 상태의 치료시에, 적합한 투약량 레벨은 약 0.01mg/kg/일 내지 약 250mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.05mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일, 특히는 약 0.05mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일이다. 본 발명의 화합물은 치료할 질병, 장애 또는 상태의 성질에 따라서, 1일에 1 내지 4 회의 레지멘으로 투여될 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않으면서 본 발명을 더 상세히 설명하기 위하여 제시된 것이다. 표 1, 2, 3 및 4는 본 발명에서 제조된 화합물의 예에 대한 요약을 제시한 것이다.
다른 식으로 언급되지 않은 한, 모든 출발물질, 시약 및 용매는 시판 공급자로부터 수득되어, 더 정제하지 않고 사용되었다. 모든 반응은 무수 시약 및 용매를 사용하여 불활성 대기 하에서 수행되었다. 플래쉬 크로마토그라피(flash chromatography)는 시판품으로 이용가능한 실리카겔 카트리지(예: Isco Redi Sep)를 사용하여 문헌 방법[Still, W.C.; Kahn, M; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978 43, 2923] 또는 이 방법의 변형법에 따라 실리카겔 60(35-70㎛)을 사용하여 수행되었다. 박층 크로마토그라피(TLC)는 0.25 mm 두께로 코팅된 유리-배면 실리카겔 60F-254 플레이트(EM) 상에서 수행되었다. 플레이트는 기술된 바와 같은 용매 시스템(v/v)으로 용출시켰으며, 요오드 증기, UV 광선 또는 KMnO4 용액과 같은 염색제에 의해서 가시화되었다.
1H NMR 스펙트럼은 표준물로서 테트라메틸실란(0.00 ppm) 또는 클로로포름(7.26 ppm)에 대비하여 ppm으로 보고된 화학적 이동(δ)에 의해서 바리안 제미니(Varian Gemini) 300, 유니티(Unity) 300, 유니티 400 또는 유니티 500 스펙트로메터 상에 기록되었다. 질량 스펙트럼 분석이 있는 액체 크로마토그라피(LCMS)는 마이크로매스(Micromass) LCTAPI LC-TOF(비행시간) 질량 스펙트로메터 및 매스린스 데이터 시스템(Masslynx Data System) 상에 기록되었다. 이온화 모드 = 전자스프레이(esi), 값은 시너지(Synergi) 2U HYDRO-RP 20x4 mm 칼럼을 사용하고, 물/아세토니트릴 중의 0.1% TFA로 용출시켜 양자화된 분자이온(M++ 1)에 대해서 결정되었다.
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 에틸 에스테르 및 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 에틸 에스테르는 문헌[참조: Eras, J.; Galvez, C.; Garcia, F. Journal of Heterocyclic Chemistry(1984), 21(1), 215-17]에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산, 6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 및 2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산의 에틸 에스테르는 WO9940914에 기술된 것과 동일한 방식으로 제조되었다. 2-알킬티오-, 2-아릴알킬티오- 및 2-알킬-치환된 피롤로[2,3-d]이미다졸-5-카복실산 에스테르는 문헌[참조: Shafiee, A. and Hadizadeh, F., J. of Heterocyclic Chemistry(1997), 34, 549-550, and Shafiee, A.; Shahbazi Mojarrad, J.; Jalili, M.A.; Adhami, H.R. and Hadizadeh, F. Journal of Heterocyclic Chemistry, 39, 367-373]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 4-티아졸카복스알데히드, 5-티아졸카복스알데히드 및 2-메틸-5-티아졸카복스알데히드는 시판품을 수득하였다. 1,4-디하이드로-4-메틸피롤로[3,2-b]피롤-2-카복실산 에틸 에스테르는 문헌[참조: H. Hemetsberger 및 D. Knittel, Monatsh. Chem.(1972) 103(1), 194-204]에 기술된 바와 같이 제조된다.
2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 제조
2-아지도-3-(2-브로모-4-티아졸릴)프로페노산 에틸 에스테르
Figure 112007014689740-PCT00008
칼륨 에톡사이드의 용액(30 ㎖, 24% w:w, 3 eq.의 EtOK)의 용액에 0℃에서 15-20분에 걸쳐 에탄올(150㎖), DMF(5 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(DCM, 20 ㎖)의 혼합용매 중의 2-브로모-4-티아졸릴카복시알데히드(3.87 gm, 30 mol) 및 2-아지도아세테이트 에틸 에스테르(11.5 gm, 3 esq.)의 슬러리를 서서히 첨가하였다. 최종 혼합물을 실온에서 밤새(18 hr) 교반하고, 반응액을 염화암모늄으로 퀸칭하고, 회전증발기 상에서 에탄올(약 50 ㎖)을 제거하였다. 수성 혼합물을 DCM(3x250㎖ 부분)으로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축시키고, 조혼합물(12.2 gm)을 플래쉬 크로마토그라피 [ISCO, SiO2, 120 gm 카트리지, 메탄올: DCM(0-5%)으로 용출시킴]에 의해서 정제하여 표제화합물을 수득하였다(3.6 gm, 45%).
LCMS: 체류시간 = 3.68분, (M+) = 302.98
2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112007014689740-PCT00009
뜨거운 크실렌(130℃, 4 ㎖)에 DCM(1㎖) 중의 2-아지도-3-(2-브로모-4-티아졸릴)프로페노산 에틸 에스테르(60mg, 0.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 실리카겔의 패드 상에 석출시키고, 헵탄:DCM(50%-100%)으로 용출시켜 표제화합물을 수득하였다(14mg).
LCMS: 체류시간 = 3.04분, (M+) = 274.92.
4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007014689740-PCT00010
2-브로모-4-티아졸릴카복시알데히드로부터 2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 제조하는데 대하여 상술한 바와 유사한 방식으로 4-티아졸릴카복시알데히드로부터 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 제조하였다.
2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산의 제조
Figure 112007014689740-PCT00011
THF(15 ㎖) 및 물(20 ㎖) 중의 2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(2.6 gm, 9.38 mmol)의 혼합물에 KOH(1.07 gm, 2 eq)를 첨가한 다음에, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 다음에, 여과에 의해 결정성 고체를 수거하였다(중량 1.7 gm). 수용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 이전에 분리된 결정성 고체와 합하였다. 메탄올 중의 아세트산으로 산성화하여 표제화합물을 수득하였다(2.31 g).
LCMS: 체류시간 = 2.35분, (M+) = 246.93
6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산의 제조
Figure 112007014689740-PCT00012
2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르로부터 2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산을 제조하는데 대하여 상술한 바와 유사한 방식으로 6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산을 제조하였다.
카복실산 아미드 중간체의 제조
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드
Figure 112007014689740-PCT00013
스틸 봄베(steel bomb) 내에서 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 에틸 에스테르(1.74 gm, 8.9 mmol) 및 메탄올 중의 7M 암모니아(100㎖)에 수산화리튬의 칩(0.1gm)을 첨가하였다. 봄베를 밀봉하고, 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 농축하여 휘발성 물질을 제거하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그라피(ISCO, 실리카 카트리지, 40gm, 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 0-5%로 용출시킴)를 통해서 정제하여 회백색 고체로서 표제화합물을 수득하였다(560mg, 38%).
LCMS: 체류시간 = 2.08분, (M+) = 166.02
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6.95(d, J=5.25 Hz, 1 H) 7.05 - 7.08(m, 1 H) 7.11(br s, 1 H) 7.37(d, J=5.25 Hz, 1 H) 7.68(br s, 1 H) 11.64(s, 1 H)
다음의 아미드들도 또한 상기 방법에 의해서 제조되었다:
6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드(LCMS: 체류시간 = 1.63분, (M+ +H) = 168.00)
Figure 112007014689740-PCT00014
2-메틸-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드(LCMS: 체류시간 = 1.28분, (M+ +H) = 182)
Figure 112007014689740-PCT00015
2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드
Figure 112007014689740-PCT00016
DMF(45 ㎖) 중의 2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산(2.53 gm, 10 mmol)의 용액에 DIEA(디이소프로필에틸아민, 10 ㎖, 6 eq), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl, 5.0 gm, 3.5 eq), HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸, 1.91 gm, 14 mmol, 1.4 eq) 및 NH4Cl(2.25 gm, 42.mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, LC-MS에 의해서 모니터하였다. 완료되면, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 여과에 의해서 고체를 수거하고(2.21 gm), 실리카겔(ISCO 실리카 카트리지, 4gm, 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올(10-40%)로 용출시킴) 상에서의 크로마토그라피에 의해서 정제하여 표제화합물을 수득하였다(550mg).
LCMS: 체류시간 = 2.11분, (M+) = 245.98
6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드
Figure 112007014689740-PCT00017
2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산으로부터 2-브로모-6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드를 제조하는데 대하여 상술한 바와 유사한 방식으로 6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산을 아미노화시킴으로써 6H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드를 제조하였다.
디아릴디설파이드 및 디헤테로사이클디설파이드의 일반적 제조방법
비치환되거나 적절하게 치환된 아릴티올(17.2 millimole, 1.0 당량) 및 MeOH(30㎖)의 용액에 교반하면서 나트륨 퍼보레이트(22 millimole) 및 물(20㎖)의 용액을 첨가한 다음에, 반응액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 여과하여 고체를 수거하고, 메탄올로 세척하여 목적하는 디아릴디설파이드를 수득한다. 디헤테로사이클디설파이드(예를 들어, 비스(2-티에닐)디설파이드)를 포함하는 그 밖의 다른 디설파이드는 목적하는 디아릴디설파이드의 제조에 대해서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
피롤 부위의 티오아릴화 방법
방법 1: 6-페닐설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드(Ia)
Figure 112007014689740-PCT00018
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드(75mg, 0.45 mmol)를 질소 하에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(1.3 ㎖) 중의 NaH(45mg, 오일 중의 60%, 1.12mmol, 2.5 eq)로 35분 동안 처리하였다. 디페닐디설파이드(137mg, 1.4 eq)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 염수(2 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그라피(ISCO 실리카 카트리지, 4 gm, 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 0-10%로 용출시킴)에 의해서 정제하여 표제화합물을 수득하였다(55mg).
LCMS: 체류시간 = 3.03분, (M+ +H) = 275.01
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.94(s, 1 H) 7.03(d, J=5.25 Hz, 1 H) 7.14 - 7.27(m, 6 H) 7.79(br s, 1 H) 10.79(br s, 1 H)
방법 2: 6-(3-플루오로페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드(Ib)
Figure 112007014689740-PCT00019
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드(60mg, 0.36 mmol)를 DMF(2.5 ㎖) 중의 비스(3-플루오로페닐)디설파이드(150mg, 0.51mmol) 및 탄산세슘(120mg, 1 eq.)의 혼합물에 첨가한 다음에, 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해서 추적하였다. 완료되면, 반응혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석하고, 염수(25㎖)로 세척하였다. 유기용액을 건조시키고, 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이 오일을 실리카겔 상에서의 크로마토그라피(ISCO 실리카 카트리지, 4 gm, 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 0-10%로 용출시킴)에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다(81mg).
LCMS: 체류시간 = 3.47분, (M+ +H) = 293
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.67(s, 1 H), 6.82 - 6.90(m, 2 H), 6.96(ddd, J=7.87, 1.50, 1.37 Hz, 1 H), 7.03(d, J=5.25 Hz, 1 H), 7.17 - 7.24(m, 1 H), 7.31(d, J=5.25 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 9.96(s, 1 H)
방법 3: 4-(피리딘-2-일설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드(IIa)
Figure 112007014689740-PCT00020
6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드(57mg, 0.34 mmol)를 질소 하에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 NaH(19mg, 0.78 mmol, 2.3 eq)로 45분 동안 처리하였다. 2,2'-디피리딜디설파이드(106mg, 1.4 eq)를 첨가하고, 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그라피(ISCO, 실리카 카트리지, 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올(+메탄올 중의 1% 7N 암모니아)로 용출시킴)에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다(32mg, 32%).
LCMS: 체류시간 = 2.53분, (M+ +H) = 276.022
방법 4: 4-(페닐설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드(IIb)
Figure 112007014689740-PCT00021
N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖) 중의 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드(50mg, 0.30 mmol)를 질소 하에 실온에서 NaH(29mg, 오일 중의 60%, 0.75mmol, 2.5 eq)로 45분 동안 처리하였다. 디페닐 디설파이드(92mg, 0.4 mmol 1.4 eq)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 온도를 5시간 동안 100℃로 상승시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 물 및 에틸 아세테이트*로 희석하면 용액으로부터 표제화합물이 결정화하였다. 생성물을 여과하여 수거하고, 진공 하에서 건조시켜 표제화합물을 수득하였다(28mg).
LCMS: 체류시간 = 3.068분, (M+ +H) = 275.024
*방법 4가 사용되는 일부의 경우(참조: 표 1 및 2, 합성방법 칼럼)에, 화합물을 결정화하지 않았다. 이 상황에서는 에틸 아세테이트 부분을 분리하고, 농축시켜 조잔류물을 수득하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그라피(ISCO, 실리카 카트리지, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올(+ 메탄올 중의 1% 7N 암모니아)로 용출시 킴)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
방법 5: 2,6-비스-페닐설파닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드(IIq)
Figure 112007014689740-PCT00022
디페닐디설파이드(93mg, 0.43 mmol, 1.25 eq)를 DMF(4㎖) 중의 2-브로모-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드(85mg, 0.34 mmol) 및 탄산세슘(140mg, 1.25 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. DMF를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척한 다음에, 유기상을 건조시키고 여과하였다. 여액을 소량의 실리카겔(약 0.5 gm)을 함유하는 플라스크에 첨가하고, 용매를 증발시켜 실리카겔 상에 흡착된 조생성물을 수득하였다. 약 4 gm의 실리카겔을 함유하는 소형 칼럼의 상부에 실리카겔을 배치시키고, DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시켜 8mg(6.5%)의 표제화합물을 수득하였다.
LCMS: 체류시간 = 3.30분, (M+) = 383.02
표 1
화학식 I의 화합물(M은 S)
화학식 I
Figure 112007014689740-PCT00023
Figure 112007014689740-PCT00024
표 2
화학식 II의 화합물(M은 S)
화학식 II
Figure 112007014689740-PCT00025
Figure 112007014689740-PCT00026
표 3
화학식 I의 화합물(M은 S)에 대한 스펙트럼 데이터
Figure 112007014689740-PCT00027
Figure 112007014689740-PCT00028
*이온 타입은 다른 식으로 지적되지 않은 한은 M+H 이다.
표 4
화학식 II의 화합물(M은 S)에 대한 스펙트럼 데이터
Figure 112007014689740-PCT00029
Figure 112007014689740-PCT00030
생물학적 실시예
CK1e 억제제를 선별하기 위한 카세인 키나제 입실론 33P-ATP 여과 플레이트 시험
목적: 본 시험은 시험관내 33P-ATP 여과시험을 사용하여 효소 카세인 키나제 1e에 의한 기질 카세인의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 것이다. 화합물은 표 4에 요약되어 있는 IC50 값 또는 10 마이크로몰라 농도에서의 억제율 %을 산출하기 위하여 5가지 농도에서 이중으로 시험하였다.
재료:
장비:
베크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000 액체 취급 로보트
베크만 멀티멕(Multimek) 96 자동화 96 채널 피펫터(Pipettor)
밀리포어 배큠 매니폴드 배직 키트(Millipore Vacuum Manifold Basic Kit) # MAVM0960R
타이터테크 멀티드롭(Titertek Multidrop) 액체 분배기
팩카드 톱카운트(Packard TopCount) NXT 액체섬광계수기
플레이트:
코스타(Costar) EIA/RIA 플레이트 #9018
팔콘(Falcon) 96 웰 U 바닥 폴리스티렌 플레이트 #353910
밀리포어 멀티스크린(Multiscreen) 96 웰 여과 플레이트 #MAPHNOB50
밀리포어 멀티스크린 톱카운트 어댑터 플레이트 #SE3M203V6
화학물질:
시그마(SIGMA) #E-3889로부터의 EGTA
시그마 #C-4032로부터의 카세인(탈인산화됨)
시그마 #A-7699로부터의 ATP
피셔 바이오테크(Fisher Biotech) #BP1725로부터의 DTT
시그마 #T-6399로부터의 트리클로로아세트산
퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈(Perkin Elmer Life Sciences) #NEG-602H로부터의 g-33P-ATP 1mCi / 37MBq
효소:
본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 바와 같은 발효 및 정제공정으로부터 수득된 카세인 키나제 1e 최종 농도 0.58mg/㎖. 상기 효소는 -80℃에서 100㎖ 분취액으로 저장된다.
화합물:
시험을 위하여 화합물은 100% DMSO에 용해된 동결된 10mM 화합물 원액으로 공급한다.
시험조건:
웰당 최종 시험 총용적은 다음과 같이 준비한 50㎕에 해당한다:
5㎕의 희석된 화합물 원액(10, 1, 0.1, 0.01 또는 0.001μM),
5㎕의 탈인산화된 카세인 최종 농도 0.2㎍/㎕,
20㎕의 CK1e 최종 농도 3ng/㎕ 및
냉 ATP(10μM 최종)와 혼합된 20㎕의 g-33P-ATP 최종 농도 0.02 μCi/㎕.
방법:
1. 500㎖의 신선한 시험완충액을 제조한다: 50mM 트리스 pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM DTT 및 1mM EGTA
2. 평가될 화합물은 100% DMSO에 용해된 10㎕의 10mM 원액으로 수득한다. 바이오멕 2000 액체 취급 로보트를 사용하여, 팔콘 U 바닥 플레이트에 5㎕ 첨가물 로 첨가된 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001mM 최종 화합물 희석액을 수득하기 위한 계열 희석액을 만든다. 일반적으로, 대조 웰로 작용하는 칼럼 1 및 12를 갖는 96 웰 플레이트당 8 개의 화합물을 시험한다. 일상적인 선별시험은 4 개의 시험 플레이트에 해당하는 32 개의 화합물로 구성될 것이다.
3. 시험 플레이트 지도는 이하의 패턴 CK1ePlateMap.xls에 따라서 설정한다.
Figure 112007014689740-PCT00031
4. 지시된 바와 같이 5㎕의 화합물을 첨가한 다음에, 적절한 웰에 5㎕의 탈인산화 카세인(증류된 H2O에 용해됨)(0.2mg/㎕) 및 20㎕의 CK1e(3ng/㎕)를 첨가한다.
5. 마지막으로, 20㎕의 λ-33P-ATP(0.02mCi/㎖)/10mM 냉 ATP(웰당 대략 2x106 CPM에 해당함)를 첨가한다.
6. 상기 50㎕의 반응액 용적을 함유하는 팔콘 U-바닥 시험 플레이트를 소용돌이를 일으킨 다음에, 실온에서 2시간 동안 배양한다.
7. 2시간이 종료하면, 베크만 멀티메크를 사용하여 시험 플레이트에 65㎖의 빙냉 2mM 냉 ATP(시험완충액 내에서 만듬)를 첨가함으로써 반응을 중지시킨다.
8. 동시에, 밀리포어 MAPH 여과 플레이트의 해당 번호에 증류된 H2O 중에서 만든 25㎖의 100% 빙냉 TCA를 첨가한다.
9. 손에 쥘 수 있는 8-채널 피펫터를 사용하여, 팔콘 U-바닥 플레이트로부터 100㎖의 반응혼합물을 TCA로 미리 침지시킨 밀리포어 MAPH 여과 플레이트에 옮긴다.
10. 밀리포어 MAPH 여과 플레이트를 온화하게 혼합시키고, 실온에서 적어도 30분 동안 정치시켜 단백질이 침전하도록 한다.
11. 30분 후에, 여과 플레이트를 밀리포어 배큠 매니폴드 상에 배치하고, MAPH 필터는 고진공 셋팅에서 "에어 로크(air lock)"를 일으키는 경향이 있기 때문에 8mmHg 이하에서 여과한다.
12. 여과 플레이트를 2x150㎕ 20% TCA, 2x150㎕ 10% TCA 및 2x150㎕ 5% TCA를 사용하여 순차적으로 세척하고 여과한다(플레이트당 총 6 회 세척/웰당 900㎕).
13. 플레이트를 실온에서 밤새 건조시킨다. 다음 날에 타이터테크 멀티드롭 분배기를 사용하여 웰당 40mL의 팩카드 마이크로신트(Microscint)-20 섬광액체를 첨가하고; 플레이트를 밀봉하고 팩카드 톱카운트 NTX 섬광계수기에서 웰당 2분 동안 계수한다(CPM 값/웰을 제공함).
계산:
1. CPM(Counts Per Minute) 데이터를 독점적인 데이터 계산 및 보관 데이터베이스(archiving database)(IDBS의 Activity Base, 버전 5.0)에 대입시킨다.
2. 각각의 플레이트에 대한 칼럼 1은 임의의 억제성 화합물의 부재 하에서 효소의 총 인산화 활성을 반영한 것이며, 따라서 100%를 나타낸다. 칼럼 12는 억제성 화합물 및 효소의 부재 하에서의 임의의 비특이적 인산화/유지된 방사능을 반영하는 것이다. 일반적으로, 약 1%의 전체 CPMs을 관찰하며, 이것은 "비특이적"이다.
3. 각각의 플레이트에 대한 "전체" 및 "비특이적" CPMs을 결정함으로써, 시험화합물의 각각의 농도에 대하여 기질을 인산화시키는 효소의 능력의 억제율 %을 결정할 수 있다. 이 억제율 % 데이터를 사용하여 액티비티베이스 계산 프토토콜(Activitybase calculation protocol)(DG0027-CK1-D-BL)에 의해서 함유된 비선형 곡선 부합 프로그램(non-linear curve fit program)을 사용하여 화합물에 대한 IC50 값(화합물이 효소 활성을 50%까지 억제할 수 있는 농도)을 계산한다.
4. 반응속도시험은 ATP에 대한 Km 값이 이 시험 시스템에서 21mM인 것으로 결정하였다.
CKIδ 억제제에 대한 카세인 키나제 1δ 스트렙타비딘 친화성 막 플레이트 시험
목적: 시험화합물을 스트렙타비딘 친화성 막(SAM) 비오틴 포획 플레이트(Promega V7542)에서 CKIδ 활성에 대하여 평가하기 위한 것이다.
공급 및 시약:
HEPES 시그마 # H3375 MW = 238.3; b-글리세롤 포스페이트 시그마 # G-9891 MW = 216.0; EDTA 0.5M, pH 8.0 지브코BRL; 나트륨 오르토바나데이트 ACROS # 205330500 MW = 183.9; DTT(DL-디티오트레이톨) 시그마 # D-5545 MW = 154.2; 염화마그네슘 ACROS # 41341-5000 MW = 203.3; ATP 시그마 # A-7699 MW = 551.1; g33P ATP NEN # NEG602H; 카세인 키나제 1d 시그마 # C4455; 카세인 키나제 1 기질 뉴잉글랜드 펩타이드 비오틴-RRKDLHDDEEDEAMSITA MW = 2470
키나제 완충액(KB, 100㎖)은 다음과 같이 제조한다:
50mM HEPES, pH 8.0 5㎖의 1M 원액
10mM MgCl 1㎖의 1M 원액
10mM b-글리세로포스페이트 1㎖의 1M 원액
2.5mM EDTA 500㎕의 500mM 원액
1mM 나트륨 오르토바나데이트 100㎕의 1M 원액
1mM DTT 100㎕의 1 M 원액
물 92.3㎖
ATP 매스터 믹스(Master Mix)는 다음과 같이 제조한다:
물 중의 1M ATP 용액(1M ATP 원액) 1㎖를 제조한다.
12㎖의 KB에:
12㎕의 1M ATP 용액을 첨가한 다음에,
12㎕의 33P ATP(10μCi/ul), NEG602H(Perkin Elmer)를 첨가한다.
다음과 같이 반응 플레이트를 제조하고, 시험을 수행한다:
1. 반응 플레이트 웰에 시험화합물 억제제를 갖거나 갖지 않는 웰당, 10㎕의 KB를 첨가한다.
2. 웰당, 60㎕의 KB를 첨가한다.
3. 웰당, 10㎕의 500㎛ 펩타이드 기질을 첨가한다.
4. 플레이트를 37℃로 조정한다.
5. 웰당, 10㎕의 CK1d 1:10 희석액을 첨가한다 = 0.42㎍ 또는 0.68 유니트.
6. 웰당, 10㎕의 ATP 매스터 믹스를 사용하여 반응을 개시시킨다.
7. 반응 플레이트를 37℃의 배양기 내에 10분 동안 배치시킨다.
8. 10㎕의 1M ATP에 의해서 반응을 중지시킨다. SAM 플레이트에 20㎕를 옮기고, 실온에서 10분 동안 정치시킨다.
9. 배큠 매니폴드 상에서 100㎕의 2M NaCl 용액으로 3 회 세척한 다음에, 100㎕의 2M NaCl 및 1% H3PO4 용액으로 3 회 세척하고, 그 후에 100㎕의 물로 3 회 세척한다.
10. 여과 플레이트를 램프 하에서 30분 동안 건조시킨다.
11. 플레이트의 바닥을 밀봉하고, 20㎕의 마이크로신트 20을 첨가한다.
12. 톱카운트(TOPCOUNT)를 읽는다.
세포성 24시간주기성 시험 실험방법
세포배양: Mper1-luc Rat-1 섬유아세포(P2C4) 배양물을 매 3-4일 마다(약 10 내지 20% 합류(confluence)) 150cm2 벤티드(vented) 폴리스티렌 조직배양 플라스크(Falcon # 35-5001) 상에서 분할하고, 37℃ 및 5% CO2 하에 성장배지 [EMEM(Cellgro #10-010-CV); 10% 태아소혈청(FBS; Gibco #16000-044); 및 50 I.U./mL 페니실린-스트렙토마이신(Cellgro #30-001-C1)]에서 유지시킨다.
안정한 형질감염: 30-50% 합류시에 랫트-1 섬유아세포 배양물을 안정한 형질감염을 위한 제오신 저항성 선별가능한 마커 및 mPer-1 프로모터-구동 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 벡터로 공동-형질감염시킨다. 24 내지 48시간 후에, 배양물을 96 웰 플레이트 상에 분할시키고, 50 내지 100㎍/mL 제오신(Invitrogen #45-0430)이 보충된 성장배지 내에서 10-14일 동안 유지시킨다. 성장배지를 100㎛ 루시페린(Promega #E1603)로 보충하고, 톱카운트 섬광계수기(Packard Model #C384V00) 상에서 루시퍼라제 활성을 시험함으로써 리포터 발현을 위한 제오신-저항성의 안정한 형질감염체를 평가한다. 제오신-저항성 및 mPer1-구동 루시퍼라제 활성 둘 다를 발현하는 랫트-1 클론을 50% 말 혈청 [HS(Gibco #16050-122)] 혈청 쇼크에 의해서 동조화시키고, 24시간주기성 리포터 활성에 대해서 평가한다. 화합물 시험을 위해서 Mper1-luc 랫트-1 섬유아세포 클론 P2C4를 선택한다.
동조화(synchronization) 프로토콜: 불투명한 96-웰 조직배양 플레이 트(PerkinElmer #6005680) 상에 Mper1-luc 랫트-1 섬유아세포(P2C4)(40-50% 합류)를 도말하고, 배양이 100% 합류에 도달할 때까지(48-72h) 100 ㎍/mL의 제오신(Invitrogen #45-0430)이 보충된 성장배지 내에서 유지시킨다. 배양물을 37℃ 및 5% CO2 하에서 2시간 동안, 100㎕의 동조화 배지 [EMEM(Cellgro #10-010-CV); 100 I.U./mL 페니실린-스트렙토마이신(Cellgro #30-001-C1); 50% HS(Gibco #16050-122)]로 동조화시킨다. 동조화시킨 후에, 배양물을 100㎕ EMEM(Cellgro #10-010-CV)으로 실온에서 10분 동안 세정한다. 세정한 후에, 배지를 300㎕의 CO2-비의존성 배지 [CO2I(Gibco #18045-088); 2mM L-글루타민(Cellgro #25-005-C1); 100 I.U./mL 페니실린-스트렙토마이신(Cellgro #30-001-C1); 100㎛ 루시페린(Promega #E1603)]로 대체시킨다. 24시간주기성 효과에 대해서 시험하려고 하는 화합물을 0.3% DMSO(최종 농도) 중의 CO2-비의존성 배지에 첨가한다. 배양물을 즉시 톱실(TopSeal)-A 필름(Packard #6005185)으로 밀봉하고, 루시퍼라제 활성 측정을 위해서 옮긴다.
자동화된 24시간주기성 리포터 측정: 동조화시킨 후에, 시험 플레이트를 조직배양 배양기(Forma Scientific Model #3914) 내에서 37℃로 유지시킨다. 생체내 루시퍼라제 활성은 톱카운트 섬광계수기(Packard Model #C384V00) 상에서 상대적 광출력을 측정함으로써 평가한다. ORCA 로보트 팔(Beckman Instruments) 및 SAMI-NT 자동화 스케쥴링 소프트웨어(Version 3.3; SAGIAN/Beckman Instruments)를 사용하여 플레이트를 배양기로부터 판독기로 옮긴다.
데이터 분석: 대입하고, 조작하고 데이터를 그래프화하기 위해서 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 및 엑스엘피트(Xlfit)(Version 2.0.9; IDBS)을 사용한다. 상대적 광출력 최소값 사이의 간격을 몇일에 걸쳐서 측정하거나, 푸리에 변환(Fourier Transform)에 의해서 기간분석(period analysis)을 수행한다. 두가지 방법은 모두 24시간주기성 기간의 범위에 걸쳐서 거의 동일한 기간 평가를 제공한다. 효력은 기간의 1시간 연장을 유도하는 효과적인 마이크로몰라 농도인 ECDt+1h로 보고한다. 과장된 곡선을 엑스엘피트(Xlfit)에서 기간 변화(y-축) 대비 시험화합물의 농도(x-축)로 표현된 데이터에 부합시킴으로써 데이터를 분석하고, 이 곡선으로부터 ECDt+1h를 내연장시킨다.
랫트 24시간주기성 사이클 시험
이 시험은 생체내에서 24시간주기성 사이클에 대한 시험화합물의 영향을 평가하기 위한 수단을 제공한다. 출발 체질량이 200-250 g인 수컷 위스타 랫트(Wistar rats; Charles River)를 사용한다. 각각의 동물은 시험하기 전에 개별적으로 조절된 환경에 수용하고, 12/12시간(h) 명/암 사이클(06:00 h에 불을 켬) 하에서 24-28 0C의 열중성 주위온도를 유지시키며, 표준 실험실 먹이 및 물을 마음대로 제공한다. 각각의 랫트에게 복강내 바이오텔리메트리 트랜스미터(intra-abdominal biotelimetry transmitter)(Minnimitter-VMFH, Series 4000, Sunriver, OR)를 이식하여 코어 체온 및 일반적 활성을 모니터한다. 각각의 트랜스미터는 제 조자의 추천에 따라서 일반적 마취제인 케타민/크실라진(78/13mg kg-1, ip) 하에서 이식하고, 동물을 7-10일 동안 회복하도록 한다. 회복기 후에, 각각의 동물의 내적 24시간주기성 사이클을 설정하기 위하여 동물을 지속적인 암사이클(0/24 h 명/암 사이클)에 배치하고, 동물들은 시험화합물을 투여하기 전에 7-10일 동안 자유롭게 다니도록 한다. 투약 레지멘 중에, 동물은 48시간의 기간에 걸쳐서 특정의 CTs(24시간주기성 시간)에 비히클 또는 화합물(ip, sc 또는 po)을 투여받는다. 동물들은 투약 레지멘이 완료된 후에 지속적인 암사이클(0/24 h 명/암 사이클)에서 5 내지 7일 동안 모니터한다. 각각의 실험을 위해서, 5분 간격으로 복부 온도 및 일반적 활성 데이터의 표본을 추출한다. 분석을 위해서, 미니미터(Minimitter)에 의해서 공급된 바이탈뷰(VitalView) 및 액티뷰(Actiview) 소프트웨어를 사용한다. 첫날에 각각의 랫트에 대해서 수득된 관찰된 복부 온도를 수평선 상에 도시한다. 관찰된 복부온도의 라인을 24시간주기성 시간에 따라서 가로좌표 아래에 정렬한다(x-축). 각각의 연속적인 날에 대해서 관찰된 복부 온도를 유사한 방식으로 개별적인 라인으로 도시하여 세로좌표를 제공한다(y-축, 일). 매일 나타나는 코어 체온의 초기 상승을 직선으로 연결하며, 이것은 각각의 개별적인 랫트에 대하여 소정의 날에 24시간주기성 상을 평가하기 위하여 수일을 사용하도록 허용한다. 투약을 하기 전 및 후에 상의 직선 수일 평가를 사용함으로써 상에 대한 처리의 효과를 측정한다. 활성화합물에 의한 처리는 처리 전 및 후의 비히클 대조 라인에 대비하여 화합물 처리 전에 코어 체온의 매일의 초기 상승을 연결하는 직선과 화합물 처리 후에 코어 체온의 초기 상승을 연결하는 직선 사이에서 더 큰 변위를 야기할 수 있다. 처리된 동물에 대하여 투약하기 전일에 추정된 이들 상 사이의 차이를 계산한다. 스투던트 t 시험과 함께 ANOVA를 사용하여 군들 사이에서 평균 체온 24시간주기성 이동을 분으로 비교한다.
표 5
Figure 112007014689740-PCT00032

Claims (27)

  1. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 토오토머 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007014689740-PCT00033
    화학식 II
    Figure 112007014689740-PCT00034
    위의 화학식 I 및 II에서,
    X는 S 또는 S(O)n이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 NR5R6이고;
    R3는 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로 사이클-(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시, 아릴-(C1-C6 알콕시), 헤테로사이클-(C1-C6 알콕시), CF3, 할로겐, SH, C1-6 알킬티오, 아릴-(C1-C6 알킬티오), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬티오), NO2, NH2, NR5R6, 아릴-(C1-C6 알킬아미노), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬아미노) 또는 XR3이고, 여기서 X 및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
    R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    L은 N 또는 CR7이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    M은 S, O 또는 NR8이고, 여기서 R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬) 또는 아실이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, M 및 X가 각각 S인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, L이 CR7인 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R7이 H인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    6-페닐설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(3-플루오로페닐-설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(4-클로로페닐-설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(2-아미노페닐-설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(피리딘-2-일설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-p-톨릴설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(티오펜-2-일-설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(피리딘-4-일설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-m-톨릴설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-o-톨릴설파닐-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(2,3-디클로로-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(2,5-디클로로-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(2-에틸-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(3-브로모-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(3,5-디메틸-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(3-메톡시-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(2-메톡시-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미 드,
    6-(2-플루오로-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드 및
    6-(3-트리플루오로메톡시-페닐설파닐)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, L이 N인 화학식 I의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    6-페닐설파닐-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
    6-(3-플루오로-페닐설파닐)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드 및
    6-(피리딘-2-일설파닐)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, L이 CR7인 화학식 II의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R7이 H인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    4-(피리딘-2-일설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    4-(페닐설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    6-(3-플루오로페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    4-(피리딘-4-일설파닐)-6H-티에노[2,3-b]-피롤-5-카복실산 아미드,
    4-(3,5-디클로로페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    4-(티오펜-2-일-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    4-(3-브로모페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    4-(3-메톡시페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    4-(2-메톡시페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드,
    4-(3-클로로페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드 및
    4-(3-메틸페닐-설파닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제2항에 있어서, L이 N인 화학식 II의 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    2-메틸-6-페닐-설파닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
    6-(3-메톡시페닐-설파닐)-2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
    6-(3-플루오로페닐-설파닐)-2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
    6-(3-클로로페닐-설파닐)-2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
    6-(3-트리플루오로메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
    2,6-비스-페닐설파닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
    2,6-비스-(3-메톡시-페닐설파닐)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드,
    6-페닐설파닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드 및
    6-(3-메톡시페닐-설파닐)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-카복실산 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 토오토머 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 토오토머 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 카세인 키나제 Iε 활성을 억제하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112007014689740-PCT00035
    화학식 II
    Figure 112007014689740-PCT00036
    위의 화학식 I 및 II에서,
    X는 S 또는 S(O)n이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 NR5R6이고;
    R3는 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시, 아릴-(C1-C6 알콕시), 헤테로사이클-(C1-C6 알콕시), CF3, 할로겐, SH, C1-6 알킬티오, 아릴-(C1-C6 알킬티오), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬티오), NO2, NH2, NR5R6, 아릴-(C1-C6 알킬아미노), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬아 미노) 또는 XR3이고, 여기서 X 및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
    R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    L은 N 또는 CR7이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    M은 S, O 또는 NR8이고, 여기서 R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬) 또는 아실이고;
    n은 1 또는 2이다.
  15. 제14항에 있어서, 카세인 키나제 Iε 활성의 억제가 24시간주기성 리듬 기간을 연장시키는 방법.
  16. 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 토오토머 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 카세인 키나제 Iε 활성의 억제에 의해서 개선되는 질병 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112007014689740-PCT00037
    화학식 II
    Figure 112007014689740-PCT00038
    위의 화학식 I 및 II에서,
    X는 S 또는 S(O)n이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 NR5R6이고;
    R3는 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시, 아릴-(C1-C6 알콕시), 헤테로사이클-(C1-C6 알콕시), CF3, 할로겐, SH, C1-6 알킬티오, 아릴-(C1-C6 알킬티오), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬티오), NO2, NH2, NR5R6, 아릴-(C1-C6 알킬아미노), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬아 미노) 또는 XR3이고, 여기서 X 및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
    R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    L은 N 또는 CR7이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    M은 S, O 또는 NR8이고, 여기서 R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬) 또는 아실이고;
    n은 1 또는 2이다.
  17. 제16항에 있어서, 카세인 키나제 Iε 활성의 억제가 24시간주기성 리듬 기간을 연장시키는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 질병 또는 장애가 기분장애 또는 수면장애인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 장애가 기분장애인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 기분장애가 우울성 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 우울성 장애가 주요 우울성 장애인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 양극성 장애가 양극성 I 장애 및 양극성 II 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 장애가 수면장애인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 수면장애가 24시간주기성 리듬 수면장애인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 24시간주기성 리듬 수면장애가 교대근무 수면장애, 시차 수면장애, 진행성 수면증후군 및 수면위상지연증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  26. R4가 할로겐이고, R2가 이하에서 정의하는 바와 같은 화학식 10 또는 화학식 13의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 적합한 극성 용매 중에서 디아릴디설파이드 또는 디헤테로사이클디설파이드와 반응시키는 단계 및
    R4가 XR3인 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조방법:
    화학식 10
    Figure 112007014689740-PCT00039
    화학식 13
    Figure 112007014689740-PCT00040
    화학식 I
    Figure 112007014689740-PCT00041
    화학식 II
    Figure 112007014689740-PCT00042
    위의 화학식 I 및 II에서,
    X는 S이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 NR5R6이고;
    R3는 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R4는 XR3이고, 여기서 X 및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
    R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    L은 N이고;
    M은 S, O 또는 NR8이고, 여기서 R8은 C1-C6 알킬, 아릴-(C1-C6 알킬), 헤테로사이클-(C1-C6 알킬) 또는 아실이다.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 10 또는 화학식 13의 화합물의 R4가 브롬이고, 염기는 탄산세슘이고, 극성 용매가 디메틸포름아미드이고, 반응이 약 80℃ 내지 약 120℃의 범위의 온도에서 약 1시간 내지 약 6시간의 기간 동안 수행되는 방법.
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