KR20070036183A - 카텝신 ｓ 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물 - Google Patents

카텝신 ｓ 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR20070036183A
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테란스 윌리엄 하트
알란 할레트
후미아끼 요꼬까와
하지메 히라오
다께루 에하라
아츠꼬 이와사끼
주니찌 사까끼
게이찌 마스야
마사시 기시다
오사무 이리에
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 가능할 경우 호변이성질체 형태의, 카텝신 S의 활성 억제제로서의 화학식 I의 2-시아노피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007014751076-PCT00128
(식 중, R1, R2, R3 및 X는 명세서 및 청구항에서 정의한 바와 같음)
2-시아노피리미딘, 카텝신 S, 활성 억제제

Description

카텝신 Ｓ 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL AS CATHEPSIN S INHIBITORS}
본 발명은 신규 2-시아노-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제, 제약 조성물로서의 용도, 통증 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 온혈 동물, 특히 인간에서의 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 본원에 기술된 2-시아노-피리미딘 유도체가 유리한 약리학적 특성을 가지며, 예를 들어 카텝신 S 효소의 활성을 억제함을 발견하였다. 따라서, 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 유도체는 카텝신 S 활성의 억제가 유익한 효과를 야기하는 질환의 치료에 사용하기에 적합하다.
화학식 I의 2-시아노-피리미딘 유도체는 특히, 신경병증성 통증 및 하기에 언급된 다른 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 2-시아노-피리미딘, 및 이의 호변이성질체 및 염에 관한 것이다.
Figure 112007014751076-PCT00001
상기 식에서,
R1은 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
Figure 112007014751076-PCT00002
(상기 식에서,
A, E 및 G는 서로 독립적으로 O, S 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고;
G가 CH2인 경우에 T는 O, S 또는 결합을 나타내고, G가 O 또는 S인 경우에 T는 결합을 나타내고;
Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
s는 0, 1 또는 2이고; t는 1, 2, 3 또는 4이고; p는 0, 1 또는 2임);
R2는 할로겐, C1-C4 알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NHC(O)R4 또는 -CH2NHC(O)R4를 나타내거나,
(여기서, R4는
(a) 치환되지 않거나 또는 할로겐; C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 각각의 경우에 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노; 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴; 치환되지 않거나 또는 치환된 헤타릴; 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 스피로[4.5]데칸; 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는 1-아자-(C5-C8)비시클로알킬에 의해 치환된 C1-C7 알킬;
(b) 치환되지 않거나 또는 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐;
(c) 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴;
(d) 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는
(e) 하나의 질소 원자를 함유하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 헤타릴을 나타내고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴을 나타냄); 또는
R2는 -N(R9)SO2R10을 나타내고;
(여기서, R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R10은 치환되지 않거나 또는 아릴에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 5의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타냄)을 형성함);
R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고,
(여기서, Y는 O, CH2, S, SO, SO2 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
R6은 C1-C6 알킬, 페닐, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 O 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 O 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 하나 이상의 질소 원자를 포함함);
X는 O, HN, C1-C4 알킬-N, S, SO, SO2, O(CH2)gNH (여기서, g는 1 또는 2임), (CH2)h (여기서, h는 1 또는 2임), 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 아릴을 나타낸다.
상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어는 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서의 문맥 내에서 다음의 의미를 갖는 것이 바람직하다.
화합물, 염 등에 대해 복수 형태가 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물 또는 염 등을 의미하는 것으로 간주한다.
할로겐 또는 할로는, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 매우 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
알킬은, 특히 탄소수가 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4인, 선형 또는 분지형 알킬이고; 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
알콕시는, 특히 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
시클로알킬은, 특히 C3-C6 시클로알킬, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 지방족 헤테로시클릴은, 특히 하나의 고리 질소 원자 및 임의로 질소, 산소, 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1 또 는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 라디칼이며, 이는 전체적으로 또는 부분적으로 포화된, 바람직하게는 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐일 수 있고, 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
치환되지 않거나 또는 치환된 아릴에서, 아릴은 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소기, 특히 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐, 더 바람직하게는 페닐이다.
본원에 사용된 헤타릴은, 특히 티에닐, 피롤릴, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 더 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피리디닐 및 피라졸릴이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치환되지 않거나 또는 치환된"은 각각의 라디칼이 치환되지 않거나 또는 옥소, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 히드록시-C1-C4 알킬 아미노, 페닐-C1-C4 알킬 아미노, C3-C5 시클로알킬 아미노, 디(C3-C5)시클로알킬 아미노, N-C1-C4 알킬-N-C3-C5 시클로알킬 아미노, C1-C4 알카노일 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, 카르바모일, N-C1-C4 알킬-카르바모일, N,N-디 (C1-C4 알킬)-카르바모일, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C4 알콕시 카르보닐, C1-C4 알카노일, C1-C4 알카노일옥시, 벤조일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, C1-C4 알킬티오, 피리딜, C1-C4 알킬 피리딜, 페닐, 치환되지 않거나 또는 치환된 페닐, 페녹시, C1-C4 알콕시 페닐, 페닐티오, 페닐-C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술포닐, 페닐술포닐, C1-C4 알킬페닐술포닐, C1-C4 알케닐, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8 헤테로시클릴, 예를 들어 C5-C7 옥사시클로알킬 또는 C5-C7 디옥사시클로알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8 헤테로시클릴옥시, 예를 들어 테트라히드로피라닐옥시, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8 헤테로시클릴 C1-C4 알콕시, 고리의 인접한 C-원자에 결합한 C1-C4 알킬렌 디옥시, 및 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, 니트로, 이미노, 시아노, 카르복시, C1-C4 알콕시 카르보닐, C1-C4 알카노일, C1-C4 알카노일옥시 또는 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 4개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다.
예를 들어 이들의 정제 또는 확인에서, 유리 형태의 신규 화합물과 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 상기 신규 화합물의 염 형태 간의 밀접한 관계에 비추어서, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절하고 적당 하게 상응하는 염을 언급하는 것으로 이해된다.
예를 들어, 염은 바람직하게는 유기 또는 무기산을 사용하여 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 단리 또는 정제 목적으로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수 있다. 치료적 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만을 적용하므로 (제약 제제의 형태로 적용할 수 있는 경우), 이들이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 포유동물에서 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 특히 카텝신 S의 억제제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물의 카텝신 S의 억제 효과는, (시험관 내 카텝신 S 분석으로) 예를 들어 재조합 인간 카텝신 S의 억제율을 측정함으로써 시험관 내에서 입증할 수 있다.
시험관 내 분석은 주변 온도에서 재조합 인간 카텝신 S를 이용하여 투명한 편평 바닥 96-웰 마이크로티터 플레이트 (독일 그라이너 게엠베하사 (Greiner GmbH)) 상에서 수행한다. 인간 카텝신 S의 억제는 2 mM EDTA, 2부 1％ 트리톤 X-100, 10부 20 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 58부 증류수를 함유하는 100부 0.2M 인산나트륨 (pH 7.0) 중 일정한 효소 농도 및 다양한 기질 농도 (기질은 Z-Leu-Leu-4-메틸코우마릴-7-아미드 (스위스 바헴사 (Bachem))에서 분석한다. 상기 분석은 다양한 농도의 상응하는 기질과 상기 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 효소 용액 (재조합 인간 카텝신 S의 최종 농도보다 13배 높은 농도)을 첨가하여 시작한다. 기질 농도가 3.4 내지 17 μM인 것을 사용한다. 재조합 인간 카텝신 S는 최종 농 도가 0.04 nM인 것을 사용한다. 시험 화합물은 상기 효소에서 측정된 상기 화합물의 IC50의 0.4 내지 2배인 농도로 사용한다. 상대 형광도는 계속해서 30분 동안 측정하고, 각 진행 곡선에서 초기 속도를 구한다. 억제 패턴 및 Ki 값은 딕슨 플롯 (Dixon plot) 분석으로 결정한다.
화학식 I의 화합물은 전형적으로 인간 카텝신 S의 억제 IC50이 약 350 nM 미만 내지 약 1 nM 이하, 바람직하게는 약 50 nM 이하이다.
카텝신 S의 억제제로서의 활성 면에서, 화학식 I의 화합물은 특히 포유동물에서 상승된 수준의 카텝신 S 활성이 연관된 질환 및 의학 상태의 치료 및 예방을 위한 작용제로서 유용하다. 상기 질환은 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 통증성 당뇨병성 다중신경병증, 뇌졸증후 통증 (중추 통증), 절단후 통증, 척수병증성 또는 신경근병증 통증 (예를 들어, 척추관 협착증, 지주막염, 뿌리 수상 섬유증), 비정형성 안면 통증 및 작열통-유사 증후군 (복합 국소 통증 증후군)과 같은 상태에 의해 예시되는 만성 신경병증성 통증을 포함한다.
카텝신 S는 항원 제시 세포에 존재하고 항원 제시와 관련된 사건에 중요한 역할을 한다. 이러한 측면에서, 카텝신 S의 억제제는 비제한적으로 천식, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신 루푸스 홍반, 건선 및 크론병을 비롯한 면역 및 자가면역 장애의 예방, 억제 또는 치료 및 조직 이식 거부반응의 예방, 억제 또는 치료에 유용한 작용제일 수 있다.
또한, 카텝신 S는 일부 항원 제시 세포에 의해 분비되어서 세포외 기질 상호 작용에 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 카텝신 S 억제제는 가능한 염증성 성분을 가진 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), HIV 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 길랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군, CIPD (만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 다른 탈수초성 질환, 수막염, 뇌/척수 외상, 뇌졸증, 정신분열증의 예방, 억제 또는 치료에 유용한 작용제일 수 있다.
카텝신 S 억제제는 세포외 단백질분해가 연관된 기타 질환, 예컨대 만성 폐색성 폐질환에서의 폐공기증의 발생, 죽상동맥경화증, 재협착 및 종양 세포 침윤의 예방, 억제 또는 치료에 유용한 작용제일 수 있다.
카텝신 S는 염증성 세포에 존재하고, 카텝신 S 억제제는 크로이츠펠트-야콥병, 간질성 방광염, 염증성 장질환 및 맥관 장애의 치료에 유용한 작용 화합물일 수 있다.
유익한 효과는 당업계에 일반적으로 공지되어 있고 본원에 예시된 시험관 내 및 생체 내 약리학적 시험으로 평가한다. 상기 언급한 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 래트, 마우스, 개, 토끼, 원숭이 또는 단리된 기관 및 조직, 및 천연 또는 예를 들어 재조합 기술로 제조한 포유동물 효소 제제를 사용한 시험관 내 및 생체 내 시험에서 나타난다. 화학식 I의 화합물은 시험관 내에 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액 또는 현탁액 형태로 적용되며 생체 내에는 예를 들어, 현탁액 또는 수용액으로서 또는 고형 캡슐 또는 정제 제형으로서 장내 또는 비경구, 유리하게는 경구 투여될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10- 5몰 내지 10- 9몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내 투여량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
만성 염증성 또는 신경병증성 통증 치료에 대한 화학식 I의 화합물의 효능은 하기 생체 내 동물 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
만성 염증성 통증 모델:
지모산-유도 기계적 통각과민증의 발바닥 내 주입을 만성 염증성 통증의 모델로서 사용할 수 있다 (문헌 [Meller et al, Neuropharmacology 33:1471-1478, 1994]). 이러한 모델에서, 전형적으로 수컷 스프라구 도우리 (Sprague-Dawley) 또는 위스타 래트 (Wistar rat) (200-250 g)의 뒷발바닥에 지모산 3 mg/100 ㎕을 발바닥 내 주입한다. 표지 염증이 이 뒷발에서 일어난다. 약물은 일반적으로 염증 유도 후 24시간에 기계적 통각과민증이 충분히 확립되었을 때, 효능의 평가를 위해 투여한다.
만성 신경병증성 통증 모델:
2종의 만성 신경병증성 통증의 동물 모델은 어떠한 형태의 말초 신경이 손상된 것을 사용할 수 있다. 셀쳐 (Seltzer) 모델 (문헌 [Seltzer et al. (1990) Pain 43: 205-218])에서, 래트를 마취시키고 한쪽 넓적다리 (일반적으로, 좌측) 중간부를 조금 절개하여 좌골 신경을 노출시킨다. 후방 이두근 반건상근 신경이 통상의 좌골 신경에 분기하는 지점의 바로 말단 대퇴 근처에서 주변 연결 조직으로부 터 상기 신경을 조심스럽게 제거한다. 7-0 봉합사를 3/8 휘어진, 역-절단 소형-바늘로 신경 내에 주입하고, 단단하게 연결시켜 신경 두께의 등쪽 1/3 내지 1/2을 결찰 내에 고정시킨다. 근육 및 피부를 봉합하고 묶어서 폐쇄시키고 상처에 항생제 분말을 뿌린다. 허위 동물에서, 좌골 신경을 노출시키되 결찰시키지 않고, 비허위 동물에서와 같이 상처를 폐쇄시킨다.
만성 협착 상해 (CCI) 모델 (문헌 [Bennett, GJ. and Xie, Y.K. Pain (1988) 33: 87-107])에서, 래트를 마취시키고 한쪽 넓적다리 (일반적으로, 좌측) 중간부를 조금 절개하여 좌골 신경을 노출시킨다. 주변 연결 조직의 신경을 제거하고, 4/0 크롬화 창자의 4개의 결찰을 각각 대략 1 mm 간격으로 신경 주변에 느슨하게 묶어서, 결찰이 신경 표면을 거의 수축시키지 않도록 한다. 상처를 상기 기술한 바와 같이 봉합하고 묶어서 폐쇄시킨다. 허위 동물에서, 좌골 신경을 노출시키되 결찰시키지 않고, 상처를 비허위 동물에서와 같이 폐쇄시킨다.
셀쳐 및 CCI 모델과 반대로, 청 (Chung) 모델은 척수 신경의 결찰과 관련되어 있다 (문헌 [Kim, S.O. and Chung, J.M. Pain (1992): 50:355-363]). 이러한 모델에서, 래트를 마취시키고 복와위 자세로 놓고, L4-S2 층에서 척추의 좌측을 절개한다. 척수주위 근육을 통해 깊게 절개하고 L4-S2 층에서 상기 근육을 척수 돌기로부터 분리시켜, L4, L5 및 L6 척수 신경을 분지 형성하는 좌골 신경의 일부를 드러낸다. 작은 론저 (rongeur)로 L6 가로 돌기를 조심스럽게 제거하여 척수 신경이 보이도록 한다. L5 척수 신경을 단리하고 7-0 봉합사로 단단하게 결찰시킨다. 상처를 단일 근육 봉합사 (6-0 사) 및 1개 또는 2개의 피부 폐쇄 클립으로 폐쇄시 키고 항생제 분말을 뿌린다. 허위 동물에서, L5 신경을 상기와 같이 노출시키되 결찰시키지 않고 상처를 상기와 같이 폐쇄시킨다.
행동 지표
모든 만성 통증 모델 (염증성 및 신경병증성)에서, 아날게시미터 (Analgesymeter) (밀란 (MIlan) 우고-바실 (Ugo-BasiIe))를 사용하여, 압력 자극의 증가에 양 뒷발을 뒤로 빼는 발 후퇴 역치를 측정함으로써 기계적인 통각과민증을 평가한다. 양 뒷발의 발바닥 표면에 본 프레이 (von Frey) 털을 사용하는 무해 기계자극에 대한 후퇴 역치를 측정함으로써 기계적인 무해 자극 통증을 평가한다. 각 뒷발의 아래쪽에 유해한 열 자극을 가하여 후퇴 잠복기를 측정함으로써 열 통각과민증을 평가한다. 모든 모델에서, 기계적인 통각과민증, 무해 자극 통증 및 열 통각과민증은 수술 1-3일 후 내에 발생하고 50일 이상 동안 지속된다. 본원에 기술된 분석을 위해, 약물을 수술 전 및 후, 구체적으로 대략 수술 후 14일 동안 사용하여 통각과민증의 발생에 대한 이들의 효과를 평가하고 확립된 통각과민증을 되돌리는 능력을 측정할 수 있다.
통각과민증의 역전율은 다음과 같이 계산한다.
Figure 112007014751076-PCT00003
본원에 개시된 실험에서, 위스타 (Wistar) 래트 (수컷)를 상기 기술된 통증 모델로 사용한다. 래트의 중량은 수술시에 대략 120-140 그램이다. 모든 수술은 엔플루란/O2 흡입 마취하에 수행한다. 모든 경우에, 상처는 처리 후에 폐쇄시키고 동물은 회복하도록 둔다. 사용된 모든 통증 모델에서, 수일 후에 (허위 수술 동물은 제외) 두드러진 기계적 및 열적 통각과민증과 무해 자극 통증은 통증 역치를 감소시키고, 접촉, 압력 또는 열 자극에 뒷발을 빼는 반사 반응을 개선시킨다. 수술후에, 상기 동물들은 또한 영향을 받은 발에 특징적인 변화를 나타낸다. 대다수의 동물에서, 영향을 받은 뒷발의 발톱을 함께 쥐고 발을 한쪽으로 약간 돌리며; 일부 래트에서는 발톱을 또한 아래쪽으로 둥글게 감는다. 결찰된 래트의 걸음걸이는 다양하나 비정상적으로 절뚝거린다. 일부 래트는 케이지 바닥으로부터 영향을 받은 뒷발을 올리고, 잡을 때 뒷다리를 비정상적으로 단단하게 늘이는 행동을 보인다. 래트는 접촉에 매우 민감해하고 소리를 지를 수도 있다. 래트의 다른 일반적인 건강 및 상태는 우수하다.
골관절염의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효능은 상기 기술된 바와 같은 토끼 부분 측면 연골절제 모델과 유사한 모델 (문헌 [Colombo et al. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886])을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 모델에서 상기 화합물의 효능은 상기 기술된 바와 같이 조직기입법을 사용하여 정량화할 수 있다 (문헌 [O'Byrne et al. lnflamm Res 1995, 44, S117-S118]).
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있으며, 가능한 조합 요법은 고정된 조합 형태, 또는 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 엇갈리게 또는 서로 독립적으로 투여하거나, 또는 고정 된 조합물과 1종 이상의 다른 치료제를 조합하여 투여하는 것이다. 통증 치료를 위해서는, 특히 본원에 개시된 카텝신 S 억제제를 포함하는 조합물 및 가바펜틴, 프리가발린, 비스테로이드성 항염증성 약물, COX-2 억제제, 스테로이드, 트리시클릭 항우울제, 다른 항경련제 (예를 들어, 카르바마제핀, 라모트리진, 트리렙탈) 또는 아편유사제가 매우 적합하다.
본원에 사용된 용어 "아편유사제"는 모르핀과 유사한 작용을 갖는 모든 천연 및 합성 약물을 가리킨다. 본 발명에 적합한 아편유사제는 특히 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클로르판, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 엡타조신, 에틸모르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 레보-페나실모르판, 레보르파놀, 로펜타닐, 메틸모르핀, 모르핀, 네코모르핀, 노르메타돈, 노르모르핀, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 폴코딘, 프로파돌 및 수펜타닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 알펜타닐은, 예를 들어 시판되는 라피펜 (Rapifen)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 알릴프로딘은, 예를 들어 시판되는 알페리딘 (Alperidine)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 아닐레리딘은, 예를 들어 시판되는 레리틴 (Leritine)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 벤질모르핀은, 예를 들어 시판되는 페로닌 (Peronine)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 베지트라미드는, 예를 들어 시판되는 부르고딘 (Burgodin)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 부프레노르핀은, 예를 들어 시판되는 부프레넥스 (Buprenex)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 부 토르파놀은, 예를 들어 시판되는 토레이트 (Torate)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 덱스트로모라미드는, 예를 들어 시판되는 팔피움 (Palfium)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 데조신은, 예를 들어 시판되는 달간 (Dalgan)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 디히드로코데인은, 예를 들어 시판되는 노비코딘 (Novicodin)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 디히드로모르핀은, 예를 들어 시판되는 파라모르판 (Paramorphan)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 에프타조신은, 예를 들어 시판되는 세다파인 (Sedapain)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 에틸모르핀은, 예를 들어 시판되는 디오닌 (Dionin)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 펜타닐은, 예를 들어 시판되는 펜타네스트 (Fentanest)(상표명) 또는 렙타날 (Leptana)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 히드로코돈은, 예를 들어 시판되는 베카디드 (Bekadid)(상표명) 또는 칼모디드 (Calmodid)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 히드로모르폰은, 예를 들어 시판되는 노보라우돈 (Novolaudon)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 히드록시페티딘은, 예를 들어 시판되는 베미돈 (Bemidone)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 레보르파놀은, 예를 들어 시판되는 드로모란 (Dromoran)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 노르메타돈은, 예를 들어 시판되는 티카르다 (Ticarda)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 옥시코돈은, 예를 들어 시판되는 디히드론 (Dihydrone)(상표명)의 형태로 투여될 수 있고; 옥시모르폰은, 예를 들어 시판되는 누모르판 (Numorphan)(상표명)의 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I에서, 하기의 의미를 독립적으로, 총체적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합하는 것이 바람직하다.
R1은 하기 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
<화학식 Ia>
Figure 112007014751076-PCT00004
(상기 식에서,
A 및 G는 둘 다 O를 나타내거나, 또는 둘 다 CH2를 나타내고, E는 CH2이고, T는 결합이고;
Ra, Rb 및 Rc는 모두 수소를 나타내고;
s는 0 또는 1이고, t는 1 또는 2, 더 바람직하게는 1이고, p는 1임);
R2는 바람직하게는 -C(O)-NR4R5, -N(R9)-SO2-R10, 브로모, 클로로, C1-C4 알킬, 특히 이소프로필, 비치환된 페닐, 또는 1개 이상의 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴기를 나타내고;
R3은 바람직하게는 수소, Y-R6, NR7R8 또는 C1-C4 알킬, 더 바람직하게는 Y-R6 또는 NR7R8을 나타내고;
R4는 바람직하게는
(a) 치환되지 않거나 또는 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노;
치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬에 의해 치환된 1-아자-(C4-C8)시클로알킬;
치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬 아미노에 의해 치환된 피롤리디닐;
치환되지 않거나 또는 할로겐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, (C4-C6)시클로알킬, 또는 치환되지 않거나 또는 히드록시 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환된 C1-C6 알킬에 의해 일- 또는 이치환된 피페리디닐;
C1-C4 알킬 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피페라지닐;
치환되지 않거나 또는 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일- 또는 이치환된 페닐;
할로겐, C3-C5 시클로알킬, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 2-옥사-6-아자-스피로[4.5]데칸 또는 1-아자-(C5-C7)비시클로알킬에 의해 치환된 C1-C7 알킬;
(b) 페닐에 의해 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐;
(c) 페닐, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 페닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, N-(C1-C4 알킬)피페리디닐옥시 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
(d) C3-C5 시클로알킬;
(e) 피리딜 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피라졸릴; 또는
(f) 각각의 경우에 페닐 C1-C4 알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환됨)에 의해 치환된 N-(C1-C6 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐
을 나타내고;
R9는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R10은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내고;
X는 바람직하게는 HN, C1-C4 알킬-N 또는 O를 나타내고;
Y는 바람직하게는 O 또는 NH를 나타낸다.
R3에서, 피리딜은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 피페라지닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
R4에서,
· C1-C7 알킬은 바람직하게는 치환되지 않거나, 또는 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 각각의 경우에 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노; 1개 이상의 질소 원자를 포함하 며, 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 아미노, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, 모르폴리닐, C4-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (히드록시 또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C4-C8-지방족 헤테로시클릴에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 아미노, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, 모르폴리닐, C4-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (히드록시 또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 헤타릴; 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 스피로[4.5]데칸; 할로겐, C3-C6 시클로알킬 또는 1-아자-(C5-C8)비시클로알킬에 의해 치환되고;
· N-(C1-C4 알킬)피페리디닐은 바람직하게는 페닐에 의해 치환되고;
· 페닐은 바람직하게는 페닐, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 페닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, N-(C1-C4 알킬)피페리디닐옥시 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고;
· C3-C6 시클로알킬은 바람직하게는 치환되지 않고;
· 이속사졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 바람직하게는 치환되지 않거나, 또는 피리딜 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환되고;
· N-(C1-C6 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐은 바람직하게는 페닐 C1-C4 알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨)에 의해 치환된다.
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내는 경우, 상기 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 히드록시, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
R6에서, C1-C6 알킬은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 피리딜, C1-C4 알킬 피리딜, 이미다졸릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, 페닐, 히드록시 페닐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 히드록시 C1-C4 알킬 아미노, C1-C4 알킬-아미노, 디-(C1-C4 알킬)-아미노, C1-C4 알카노일-아미노, 페닐-C1-C4 알킬 아미노, C1-C4 알킬티오, 모르폴리닐, 모르폴리닐 카르보닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, C5-C7 시클로알킬-아미노, C3-C5 시클로알킬, 아미노-C4-C7 시클로알킬, 히드록시 -C4-C7 시클로알킬, 테트라히드로피라닐-옥시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, 옥사-C5-C6 시클로알킬, 디옥사-C5-C7 시클로알킬, 또는 피페리디닐 (이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐 (특히, 플루오로), 히드록시, 이미노-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬 술포닐 또는 히드록시 C1-C4 알킬에 의해 치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
한 바람직한 실시양태에서, R6은 (a) 치환되지 않거나 또는 디-(C1-C4 알킬)-아미노, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 또는 (b) N-(Q)-피페리디닐-(CH2)n- (여기서, n은 0 내지 4의 정수이고, Q는 수소, C1-C4 알킬 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐임)을 나타낸다.
바람직하게는, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리디닐 (이는 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, 히드록시, 아미노카르보닐, 아미노 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 C4-C8 지방족 헤테로시클릴에 의해 치환됨), 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬 또는 옥소에 의해 치환됨), 피페라지닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬에 의해 치환됨), 또는 피롤리디닐 (이는 치환되지 않거나 또는 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 포르밀, 디-C1-C4 알킬 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 아미노, C1-C4 알카노일 아미노 또는 아미노카르보닐에 의해 치환됨)을 나타낸다.
R7 및 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리디닐을 나타내는 경우, 상기 라디칼은 바람직하게는 N-(C1-C4 알킬)피페라지닐에 의해 치환된다.
R10에서, C1-C4 알킬은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 페닐에 의해 치환된다.
X에서, 페닐은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
본 발명은 특히 R1이 화학식 Ia의 라디칼이고;
<화학식 Ia>
Figure 112007014751076-PCT00005
(상기 식에서,
A, E 및 G는 서로 독립적으로 O, S 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고;
G가 CH2인 경우에 T는 O, S 또는 결합이고, G가 O 또는 S인 경우에 T는 결합이고;
Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
s는 0 또는 1이고, t는 1, 2, 3 또는 4이고 p는 0, 1 또는 2임);
R2가 할로겐, C1-C4 알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 페닐, 5 또는 6원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NHC(O)R4, -CH2NHC(O)R4 또는 -N(R9)SO2R10을 나타내고,
(여기서, R4는
(a) 치환되지 않거나 또는 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노;
치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, (C4-C6)시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 히드록시 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환됨)에 의해 치환된 아자-(C4-C8)시클로알킬;
C1-C4 알킬 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피페라지닐;
치환되지 않거나 또는 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일- 또는 이치환된 페닐;
할로겐, C3-C5 시클로알킬, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 2-옥사-6-아자-스피로[4.5]데칸 또는 1-아자-(C5-C7)비시클로알킬에 의해 치환된 C1-C7 알킬;
(b) 페닐에 의해 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐;
(c) 페닐, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 페닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, N-(C1-C4 알킬)피페리디닐옥시 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
(d) C3-C5 시클로알킬;
(e) 각각의 경우에 피리딜 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 이속사졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴; 또는
(f) 각각의 경우에 페닐 C1-C4 알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환됨)에 의해 치환된 N-(C1-C6 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐을 나타내고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나 또는 히드록시에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R10은 치환되지 않거나 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 4의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 수소를 나타냄)을 형성함);
R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 피페라지닐, Y-R6 또는 NR7R8에 의해 일치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고,
(여기서, Y는 O, CH2, S, SO, SO2 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
R6은 C1-C6 알킬, 페닐, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 O 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 O 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상의 질소 원자를 포함함);
X는 O, HN, C1-C4 알킬-N, S, SO, SO2, 0CH2CH2NH, CH2 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환된 페닐을 나타내는
화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 상기 2-시아노-피리미딘의 염에 관한 것이다.
특히, R1이 하기 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
<화학식 Ia>
Figure 112007014751076-PCT00006
(상기 식에서,
A, E 및 G는 서로 독립적으로 O, S 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고;
G가 CH2인 경우에 T는 O, S 또는 결합이고, G가 O 또는 S인 경우에 T는 결합이고;
Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
s는 0 또는 1이고, t는 1, 2, 3 또는 4이고 p는 0, 1 또는 2임);
R2가 브로모, 클로로, C1-C4 알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴기, -C(O)NR4R5 또는 -N(R9)SO2R10을 나타내고,
(여기서, R4는
(a) 치환되지 않거나 또는 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노;
치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, (C4-C6)시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 히드록시 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환됨)에 의해 치환된 아자-(C4-C8)시클로알킬;
C1-C4 알킬 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피페라지닐;
치환되지 않거나 또는 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일- 또는 이치환된 페닐;
할로겐, C3-C5 시클로알킬, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 2-옥사-6-아자-스피로[4.5]데칸 또는 1-아자-(C5-C7)비시클로알킬에 의해 치환된 C1-C7 알킬;
(b) 페닐에 의해 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐;
(c) 페닐, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 페닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, N-(C1-C4 알킬)피페리디닐옥시 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
(d) C3-C5 시클로알킬;
(e) 피리딜 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피라졸릴; 또는
(f) 각각의 경우에 페닐 C1-C4 알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환됨)에 의해 치환된 N-(C1-C6 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐
을 나타내고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 피롤리디닐을 나타내고;
R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R10은 치환되지 않거나 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 4의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 수소를 나타냄)을 형성함);
R3은 수소, Y-R6 또는 NR7R8을 나타내고;
(여기서, Y는 O 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
R6은 C1-C6 알킬, 페닐, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 O 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 O 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상의 질소 원자를 포함함);
X가 HN, C1-C4 알킬-N 또는 O를 나타내는
화학식 I의 화합물 또는 상기 2-시아노-피리미딘의 상응하는 염이 바람직하다.
R1이 하기 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
<화학식 Ia>
Figure 112007014751076-PCT00007
(상기 식에서,
A, E 및 G는 서로 독립적으로 O 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고;
G가 CH2인 경우에 T는 O 또는 결합이고, G가 O인 경우에 T는 결합이고;
Ra, Rb 및 Rc는 모두 수소를 나타내고;
s는 0 또는 1이고, t는 1 또는 2이고 p는 1임);
R2가 브로모, 클로로, 이소프로필, 치환되지 않은 페닐 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴기, -C(O)NR4R5 또는 -N(R9)SO2R10을 나타내고,
(여기서, R4는
(a) 치환되지 않거나 또는 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노;
치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬에 의해 치환된 1-아자-(C7-C8)시클로알킬;
치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬에 의해 치환된 1-아자-(C4-C8)시클로알킬;
치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬 아미노에 의해 치환된 피롤리디닐;
치환되지 않거나 또는 할로겐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, (C4-C6)시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 히드록시 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 피페리디닐;
C1-C4 알킬 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피페라지닐;
치환되지 않거나 또는 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일- 또는 이치환된 페닐;
할로겐, C3-C5 시클로알킬, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 2-옥사-6-아자-스피로[4.5]데칸 또는 1-아자-(C5-C7)비시클로알킬에 의해 치환된 C1-C7 알킬;
(b) 페닐에 의해 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐;
(c) 페닐, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 페닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, N-(C1-C4 알킬)피페리디닐옥시 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
(d) C3-C5 시클로알킬;
(e) 피리딜 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피라졸릴; 또는
(f) 각각의 경우에 페닐 C1-C4 알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환됨)에 의해 치환된 N-(C1-C6 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐을 나타내고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 피롤리디닐을 나타내고;
R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R10은 치환되지 않거나 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 4의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 수소를 나타냄)을 형성함);
R3이 수소, Y-R6 또는 NR7R8을 나타내고;
(여기서, Y는 O 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
R6은 C1-C6 알킬, 페닐, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 O 내지 4의 정수임), 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 O 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상의 질소 원자를 포함함);
X가 HN, C1-C4 알킬-N 또는 O를 나타내는
화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 염이 보다 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 실시예의 화합물이다.
따라서, 추가 국면에서 본 발명은:
· 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염;
· 신경병증성 통증 또는 본원에 언급된 다른 질환의 치료용 제약 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화 합물의 제약상 허용되는 염의 용도;
· 신경병증성 통증 또는 본원에 언급된 다른 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 신경병증성 통증 또는 본원에 언급된 다른 질환의 치료 방법;
· 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제;
· 포유동물에서 카텝신 S를 억제하고, 카텝신 S 의존성 상태, 예컨대 본원에 기술된 카텝신 S 의존성 상태, 예를 들어 만성 염증성 또는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 제약 조성물의 사용 방법;
· 카텝신 S 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 카텝신 S를 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 카텝신 S 활성을 선택적으로 억제하는 방법, 보다 구체적으로, 만성 염증성 또는 신경병증성 통증 (또는, 본원에 언급된 다른 질환)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상응하는 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 염증성 또는 신경병증성 통증 (또는, 본원에 언급된 다른 질환)을 치료하는 방법
을 제공한다.
화학식 I의 화합물은, 본 발명의 신규 화합물에 대해서는 적용되지 않았지 만, 그 자체로 공지되어 있는 공정, 특히
a) 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 -C(O)NR4R5를 나타내고, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R4, R5, R6, R7, R8 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 합성하기 위해, 화학식 II의 5-피리미딜 카르복실산을 변형 공정 (a)에서 정의한 바와 같이 화학식 III의 아민과 반응시키는 단계;
Figure 112007014751076-PCT00008
(식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R6, R7, R8 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
Figure 112007014751076-PCT00009
(식 중, 기호 R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
b) 별법으로, 화학식 I의 화합물 (R2는 -C(O)NR4R5를 나타내고, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R4, R5, R6, R7, R8 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 합성하기 위해, 화학식 IV의 6-클로로 피리미딘 유도체를 변형 공정 (b)에서 정의한 바와 같이 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112007014751076-PCT00010
(식 중, R2는 -C(O)NR4R5를 나타내고, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, 나머지 라디칼 R6, R7 및 R8은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
Figure 112007014751076-PCT00011
(식 중, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
c) 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 -N(R9)SO2R10을 나타내고, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R6, R7, R8 , R9, R10 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 합성하기 위해, 화학식 VI의 5-아미노 피리미딘을 변형 공정 (c)에서 정의한 바와 같이 화학식 VII의 술포닐 할라이드와 반응시킨 다음, 임의로 수득한 화학식 I의 화합물의 술폰아미드 관능기 내의 수소 원자를 알킬화 반응에 의해 R9기로 치환하는 단계;
Figure 112007014751076-PCT00012
(식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R6, R7, R8 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
Figure 112007014751076-PCT00013
(식 중, 라디칼 R10은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할라이드를 나타냄)
를 특징으로 하는 공정에 의해 제조될 수 있고;
여기서, 모든 경우에 화학식 II 내지 VII의 출발 물질은 보호 형태 및/또는 필요한 경우, 염 형태 (단, 염 형성기가 존재하고, 염 형태로의 반응이 가능해야 함)의 관능기를 갖는 화합물로 존재할 수 있으며;
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체 내의 임의의 보호기는 후속적으로 제거되고;
목적하는 경우, 수득가능한 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물로 전환되고/거나, 화학식 I의 유리 화합물은 염으로 전환되고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환되고/거나 화학식 I의 화합물의 이성질체성 혼합물은 개별 이성질체로 분리된다.
변형 공정 (a), (b) 및 (c)의 상세한 설명:
변형 공정 (a)
화학식 II의 카르복실산의 아민화는 당업계에 공지되어 있는 표준 절차, 예를 들어 적합한 커플링제 (예컨대, POCl3, 술포닐 클로라이드 플루오라이드, P2I4 또는, 특히, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC-HCl) 또는 N.N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC))를 첨가하여 적합한 용매 중에서 화합물을 반응시킴으로써 달성할 수 있다. EDC-HCl 또는 DCC를 사용할 경우, 상기 반응은, 예를 들어 디메틸포름아미드 중 약 10℃ 내지 약 35℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 24℃의 온도에서 약 3 내지 48 시간, 예를 들어 24 시간 또는 36 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
변형 공정 (b)
바람직하게는 이탈기를 아미노 화합물로 친핵성 치환하는데 유용한 표준 조건하에 반응이 일어난다. 화학식 IV의 6-클로로 피리미딘 유도체는 적합한 용매 중 염기의 존재하에 화학식 V의 친핵기와 반응시킬 수 있다. 예를 들어, X가 NH, C1-C4 알킬-N 또는 O(CH2)gNH를 나타내는 경우, 반응은 염기, 예를 들어 질소 염기 (예컨대, 트리에틸아민) 또는 염기성 염 (예컨대, 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산칼륨))을 적합한 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어, 디옥산 또는 테트라히드로푸란), 또는 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴) 중 화학식 IV 및 V의 출발 물질에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 대략 용매의 환류 온도로 약 6 내지 12시간, 특히 8 내지 10시간 동안 가열하여 수행할 수 있다.
변형 공정 (c)
R2가 -N(R9)SO2R10을 나타내는 화학식 I의 술포닐아미드는 화학식 VII의 술포닐할라이드를 동몰량의 피리딘 또는 유사 염기, 및 임의로 촉매량의 디메틸아미노 피리딘의 존재하에 약 10℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 1 내지 12시간, 예를 들어 약 2 내지 6시간의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중 화학식 VI의 아민의 용액에 첨가하여 제조할 수 있다.
보호기
출발 물질의 하나 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노, 또는 머캅토는 보호기에 의해 보호하는 것이 필요할 수 있다. 사용되는 보호기는 이미 전구체 내에 존재할 수 있고, 원하지 않는 2차 반응 (예컨대, 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응)에 대해 관련된 관능기를 보호해야 한다. 보호기는 쉽게, 즉 목적하지 않은 2차 반응을 일으키지 않으면서, 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건 하에 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해 제거되고, 최종 생성물에는 존재하지 않는 것을 특징으로 한다. 당업자는 상기 및 하기 언급된 반응에 적합한 보호기를 인지하고 있거나 쉽게 이해할 수 있다.
상기 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 이들의 제거 반응은, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", WiIey, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" {Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기술되어 있다.
추가 공정 단계
염-형성기가 있는 화학식 I의 화합물의 염은 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 두 개의 산 분자를 가진 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 디할로겐화물)은 또한 화합물당 1개의 산 분자를 가진 염 (예를 들어, 모노할로겐화물)으로 전환시킬 수 있으며; 이는 용융물로 가열하거나, 또는 예를 들어 승온, 예를 들어 130 내지 170℃에서 고 진공하에 고형물로서 가열하여, 화학식 I의 화합물의 분자당 1개의 산 분자를 방출시켜 행해진다.
염은 통상적으로, 예를 들어 적합한 염기성 시약, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄화수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반적인 공정 조건
본원에 기술된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에, 용매 부재하에 또는 통상적으로 용매 또는 희석제의 존재하에 수행될 수 있으며, 바람직하게는 용매는 사용된 시약에 대해 불활성이고, 촉매, 농축화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 전형적으로 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 존재 또는 부재하에, 반응 유형 및/또는 반응물에 따라 감온, 상온 또는 승온, 예를 들어 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃의 범위 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에 또는 적절하게는 가압된 폐쇄 용기 내에서 및/또는 불활성 분위기 (예를 들어, 아르곤 또는 질소) 하에 이들을 용해시킬 수 있다.
출발 화합물 및 일과성 물질이 염-형성기를 함유하는 경우, 염은 모든 출발 화합물 및 일과성 물질 내에 존재할 수 있다. 반응이 염에 의해 교란되지 않는 한, 염은 또한 화합물의 반응 동안 존재할 수 있다.
공정의 기술에서 달리 언급되지 않을 경우, 본 반응에 적합한 것으로부터 선택될 수 있는 용매는, 예를 들어 물, 에스테르 (전형적으로, 저급 알킬-저급 알카노에이트 (예를 들어, 디에틸 아세테이트)), 에테르 (전형적으로, 지방족 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르), 또는 시클릭 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란)), 액체 방향족 탄화수소 (전형적으로, 벤젠 또는 톨루엔), 알코올 (전형적으로, 메탄 올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올), 니트릴 (전형적으로, 아세토니트릴), 할로겐화 탄화수소 (전형적으로, 디클로로메탄), 산 아미드 (전형적으로, 디메틸포름아미드), 염기 (전형적으로, 헤테로시클릭 질소 염기 (예를 들어, 피리딘)), 카르복실산 (전형적으로, 저급 알칸카르복실산 (예를 들어, 아세트산)), 카르복실산 무수물 (전형적으로, 저급 알칸 산 무수물 (예를 들어, 아세트산 무수물)), 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소 (전형적으로, 시클로헥산, 헥산, 또는 이소펜탄), 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 상기 용매 혼합물은 또한 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배를 통한 처리에 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예에 정의된 공정 및 공정 단계에 따라 또는 이와 유사하게 제조한다.
활성 성분의 투여량은, 예를 들어 환자의 유형, 종류, 연령, 체중, 성별 및 의학 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 당업계의 의사, 임상의 또는 수의사는 쉽게 상기 상태의 진행을 예방, 방해 또는 저해하는데 필요한 유효량의 약물을 결정 및 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위 내의 약물 농도를 구하는 최적의 정도에는, 표적 부위에 대한 약물 유용성의 동력학에 기초한 섭생법이 필요하다. 이는 약물의 분배, 평형 및 제거의 고찰을 포함한다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급된 장애 중 하나의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 국소, 장관 (예를 들어, 경구 또는 직장), 또는 비경구 투여에 적합한, 무기 또는 유기, 고체 또는 액체일 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨, 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하며, 특히 경구 투여용으로 사용되는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 있다. 정제는 또한 결합제 (예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트), 전분 (예컨대, 옥수수, 밀 또는 쌀 전분), 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 원할 경우, 붕해제 (예를 들어, 전분, 아가), 알긴산 또는 이의 염 (예컨대, 알긴산나트륨), 및/또는 기포 혼합물, 또는 흡수제, 염료, 방향제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 비경구로 투여가능한 조성물의 형태 또는 주입 액제의 형태로 약리학적으로 할성인 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압을 조절하는 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있다. 원할 경우, 다른 약리학적 활성 물질을 포함할 수 있는 본 제약 조성물은 당 업계에 공지되어 있는 방식, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 공정으로 제조되고, 대략 1％ 내지 95％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％의 활성 성분(들)을 포함한다.
출발 물질
화학식 II 내지 VII의 출발 물질은 공지되어 있거나 시판되고 있거나, 또는 실시예, 특히 하기에 기술된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 이와 유사하게 합성될 수 있다.
화학식 II의 5-피리미딜 카르복실산은, 화학식 VIII의 5-피리미딜 카르복실 산 할라이드를 제1 단계에서는 알코올 AlkOH (여기서, Alk는 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬을 가리킴)과, 제2 단계에서는 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 IX의 2-클로로-피리미딘을 제조함으로써 수득할 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112007014751076-PCT00014
Figure 112007014751076-PCT00015
<화학식 V>
Figure 112007014751076-PCT00016
Figure 112007014751076-PCT00017
(식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, Alk는 알킬 (바람직하게는, C1-C4 알킬)을 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH를 나타내고, 나머지 라디칼 R1, R6, R7, R8 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음).
화학식 VIII의 5-피리미딜 카르복실산 할라이드와 알코올 AlkOH와의 반응은 통상의 조건하에, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 산 할라이드를 용해시키고, 알코올 및 동량의 적합한 염기, 예컨대 트리(C1-C4 알킬)아민을 -10 내지 25℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 엇갈리게 또는 동시에 첨가하여 수행할 수 있다. 수득한 카르복실산 에스테르는 이의 중간체를 단리하지 않고 추가로 화학식 V의 아민 및 동량의 적합한 염기, 예컨대 앞서 사용된 동일하거나 또는 상이한 트리(C1-C4 알킬)아민을 -10 내지 +25℃, 예컨대 약 0℃의 온도에서 첨가하여 유리하게 반응시킬 수 있다.
이어서, 화학식 IX의 2-클로로-피리미딘 (여기서, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, Alk는 알킬 (바람직하게는 C1-C4 알킬)을 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH를 나타내고, g, R1, R6, R7 및 R8은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 추가로 적합한 염기, 예컨대 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 +15 내지 +35℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 15 내지 360분의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중 알칼리 금속 시안화물, 예컨대 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 X의 2-시아노-피리미딘- 5-카르복실산 에스테르를 수득한다.
Figure 112007014751076-PCT00018
(식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, Alk는 알킬 (바람직하게는, C1-C4 알킬)을 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH를 나타내고, g, R1, R6, R7 및 R8은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
이어서, 적합한 염기에 의해 촉매화되는 당업계에 공지된 조건하에 과량의 물을 첨가하여 화학식 X의 상기 카르복실산 에스테르를 최종적으로 비누화 반응시켜 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 5-피리미딜 카르복실산을 수득한다. 예를 들어, 카르복실산 에스테르는 물과 혼화성인 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬의 용액 중에 용해될 수 있고, 물에는 -5 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 첨가한다.
화학식 II의 5-피리미딜 카르복실산은, 화학식 VIII의 5-피리미딜 카르복실산 할라이드를 제1 단계에서는 물과 반응시키고, 제2 단계에서는 화학식 V의 알코올 또는 티올과 반응시켜 화학식 XI의 2-클로로-피리미딜-5-카르복실산을 제조함으 로써 수득할 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112007014751076-PCT00019
Figure 112007014751076-PCT00020
(식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 R1, R6, R7 및 R8은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
화학식 VIII의 5-피리미딜 카르복실산 할라이드와 물과의 반응은 통상의 조건하에, 예를 들어 물과 혼화성인 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 산 할라이드를 용해시키고, 과량의 물을 15 내지 35℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 첨가하여 수행할 수 있다. 수득한 카르복실산은 -10 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 30 내지 360분의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 강염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드, 및 화학식 V의 알코올 또 는 티올과 반응시킨다.
이어서, 화학식 XI의 2-클로로-피리미딜-5-카르복실산 (여기서, 라디칼은 상기와 같은 의미를 가짐)을 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 30 및 60℃, 바람직하게는 약 45 내지 55℃의 온도에서 10 내지 120분, 더 바람직하게는 30 내지 45분의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 디메틸-포름아미드 중 과량의 알릴 할라이드, 예를 들어 알릴브로마이드와 반응시켜 화학식 XII의 카르복실 알릴 에스테르를 수득한다.
Figure 112007014751076-PCT00021
(식 중, 라디칼은 상기 화학식 XI의 화합물과 같은 의미를 가짐)
이어서, 화학식 XII의 카르복실 알릴 에스테르 (여기서, 라디칼은 상기와 같은 의미를 가짐)를 적합한 염기, 예컨대 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 15 및 35℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 15 내지 360분의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 디메틸-포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중 알칼리 금속 시안화물, 예컨대 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 XIII의 카르복실 알릴 에스테르를 수득한다.
Figure 112007014751076-PCT00022
(식 중, 라디칼은 상기 화학식 XI의 화합물과 같은 의미를 가짐)
최종적으로, 상기 정의되어 있는 화학식 II의 화합물은 Pd(0) 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 모르폴린을 +15 내지 +35℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 알릴 에스테르의 용액에 첨가하여 상기 화학식 XIII의 카르복실 알릴 에스테르를 가수분해한 다음, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 수득한다.
R3이 Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄)를 나타내고, X가 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH를 나타내고, R1, R6 및 g가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 II의 5-피리미딜 카르복실산은 또한, 먼저 화학식 XIV의 2-메틸티오-5-피리미딜 카르복실산을 강염기, 예컨대 나트륨 수소화물의 존재하에 -10 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 적합한 용매, 에컨대 테트로히드로푸란 중 화학식 XV의 아민, 알코올 또는 티올과 반응시켜 수득할 수 있고, 그 후에, 반응 생성물을 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 30 내지 60℃, 바람직하게는 약 45 내지 55℃의 온도에서 10 내지 120분, 더 바람직하게는 45 내지 75분의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 과량의 알릴 할라이드, 예를 들어 알릴브로마이드와 반응시켜 화학식 XVI의 카르복실 알릴 에스테르를 수득한다.
Figure 112007014751076-PCT00023
Figure 112007014751076-PCT00024
Figure 112007014751076-PCT00025
(식 중, R3은 Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄)를 나타내고, 나머지 라디칼 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
이어서, 화학식 XVI의 카르복실 알릴 에스테르 내 메틸티오기를 2단계 반응에 의해 시아노기로 치환한다. 제1 단계에서, 라디칼이 상기와 같은 의미를 갖는 화학식 XVI의 카르복실 알릴 에스테르는 -10 내지 +10℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 적합한 산화제, 바람직하게는 3배 몰 과량의 메타 클로로 퍼벤조산으로 산화시킨다. 제2 단계에서, 생성된 메틸 술포닐기를 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 수득한 중간체를 적합한 촉매, 예컨대 테트라(알킬)암모늄 브로마이드의 존재하에 15 내지 30℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 적합한 시안화물, 예를 들어 나트륨 시안화물과 반응시켜 시아노기로 치환하여 화학식 XVII의 2-시아노 피리미딜-5-카르복실산 알릴 에스테르를 수득한다.
Figure 112007014751076-PCT00026
(식 중, R3은 Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S 를 나타내고, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 나타냄)
수득한 화학식 XVII의 2-시아노 피리미딜-5-카르복실산 알릴 에스테르는, 먼저 화학식 XVII의 2-시아노 피리미딜-5-카르복실산 알릴 에스테르를 -10 내지 +25℃, 예컨대 약 0℃의 온도에서 화학식 V의 아민 및 동량의 적합한 염기, 예컨대 앞서 사용된 것과 동일하거나 상이한 트리(C1-C4 알킬)아민과 반응시킨 다음, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 알릴 에스테르의 용액에 +15 내지 +35℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 Pd(0) 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐- 포스핀)팔라듐(0), 및 모르폴린을 첨가함으로써 수득한 알릴 에스테르를 가수분해한 다음, 탄산수소화나트륨의 수용액을 첨가하여 최종적으로 화학식 II의 카르복실산으로 전환한다.
화학식 IV의 6-클로로 피리미딘 유도체는 화학식 XIV의 2-메틸티오-5-피리미 딜 카르복실산으로부터 출발하여 수득할 수 있다.
<화학식 IV>
Figure 112007014751076-PCT00027
<화학식 XIV>
Figure 112007014751076-PCT00028
(식 중, R2는 -C(O)NR4R5를 나타내고, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, 나머지 라디칼 R6, R7 및 R8은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음).
상기 카르복실산은 실시예에 기술한 바와 같이 옥살릴 클로라이드와 반응하여 상응하는 카르복실산 클로라이드를 수득할 수 있고, 이는 화학식 III (식 중, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 아민과 반응하여 화학식 XVIII의 카르복실산 아미드로 전환될 수 있다.
Figure 112007014751076-PCT00029
(식 중, R2는 -C(O)NR4R5를 나타내고, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
상기 화학식 XVIII의 카르복실산 아미드는 추가로 강염기, 예컨대 나트륨 수소화물의 존재하에, -10 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 화학식 XV의 아민, 알코올 또는 티올 (여기서, R3은 Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타내고, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 나타냄)과 반응시켜 화학식 XIX의 2-메틸티오피리미딘 유도체를 수득할 수 있다.
Figure 112007014751076-PCT00030
(식 중, R2는 -C(O)NR4R5를 나타내고, R3은 Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄)을 나타내고, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
화학식 XIX의 카르복실 알릴 에스테르 내 메틸티오기는 최종적으로 화학식 XVI의 카르복실 알릴 에스테르에 대해 기술한 바와 같이 2단계 반응에 의해 시아노기로 치환되어 상기 기술한 바와 같은 화학식 IV의 6-클로로 피리미딘 유도체를 생성한다.
화학식 VI의 5-아미노 피리미딘 유도체는 화학식 XIV의 2-메틸티오-5-피리미딜 카르복실산으로부터 출발하여 다음과 같이 수득할 수 있다:
<화학식 VI>
Figure 112007014751076-PCT00031
<화학식 XIV>
Figure 112007014751076-PCT00032
(식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 R1, R6, R7, R8 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
제1 단계에서, 화학식 XIV의 카르복실산을 하기 실시예에 구체화한 바와 같이 상응하는 화학식 XX의 카르밤산 알릴 에스테르로 전환한다.
Figure 112007014751076-PCT00033
상기 화학식 XX의 카르밤산 알릴 에스테르는 추가로 강염기, 예컨대 나트륨 수소화물 또는 포타슘 tert-부톡시드의 존재하에 -10 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 화학식 XV의 아민, 알코올 또는 티올과 반응하여 화학식 XXI의 2-메틸티오-피리미딘 유도체를 제공한다.
Figure 112007014751076-PCT00034
(식 중, R3은 Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타내고, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 나타냄).
이어서, 화학식 XXI의 2-메틸티오-피리미딘 내 메틸티오기는 화학식 XIX의 카르복실 알릴 에스테르에 대해 기술한 바와 같이 2단계 반응에 의해 시아노기로 치환되어 화학식 XXII의 2-시아노 피리미딜-5-카르밤산 알릴 에스테르를 생성한다.
Figure 112007014751076-PCT00035
(식 중, R3은 Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타내고, R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 나타냄).
상기 2-시아노 피리미딜-5-카르밤산 알릴 에스테르는 먼저 화학식 XXII의 화합물을 상기 구체화한 바와 같이 화학식 V의 아민과 반응시킨 다음, Pd(0) 촉매, 예를 들어 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 모르폴린을 +15 내지 +35℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 카르밤산 알릴 에스테르의 용액에 첨가함으로써 수득한 중간체 내의 카르밤산 관능성을 가수분해한 다음, 탄산수소나트륨의 수용액을 첨가하여 최종적으로 화학식 VI의 5-아미노 피리미딘 유도체로 전환된다.
라디칼이 상기 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같은 화학식 VI의 5-아미노 피리미딘 유도체로부터 출발하여, 화학식 I의 2-시아노 피리미딘 (여기서, R2는 -NHC(O)R4 (여기서, R4는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같음)를 나타냄)은 당업계에 공지되어 있는 간단한 아실화 반응에 의해 수득할 수 있다.
라디칼 R1 내에 혼입된 스피로시클릭 출발 물질은 실시예에 기술된 절차 또는 아세탈화 반응에 따라 제조할 수 있다. 실시예에 기술된 절차 및 아세탈화 반응에서 출발 물질로서 사용된 디올은, 예를 들어 제1 단계에서 화학식 XXIII의 디카르복실산 에스테르를 환원, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 LiAlH4로 환원시켜 화학식 XXIV의 디올을 수득한다.
Figure 112007014751076-PCT00036
Figure 112007014751076-PCT00037
(식 중, R11은 C1-C4 알킬이고, b는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수임).
제2 단계에서, 히드록시기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 반응 조건하에, 예를 들어 p-토실클로라이드와의 반응에 의해 친핵성 치환 반응에 적합한 이탈기로 전환된다. 이어서, 친핵성 치환 반응은 비양자성 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중 시안화칼륨으로 수행하여 화학식 XXV의 디-(시아노메틸)시클로알킬 화합물로 전환된다.
Figure 112007014751076-PCT00038
(식 중, b는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수임).
이어서, 화학식 XXV의 디-(시아노메틸)시클로알킬 화합물은 추가로 알칼리 가수분해시켜 유리 디-카르복실산 유도체를 수득하고, 최종적으로 상기 디-카르복실산 유도체는, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 LiAlH4에 의해 화학식 XXVI의 디올 로 환원된다.
Figure 112007014751076-PCT00039
(식 중, b는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수임).
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
온도는 섭씨온도로 측정하였다. 달리 지시하지 않는 경우, 반응은 실온에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면 미량분석 및 분광학적 특성 (예를 들면, MS, IR, NMR)으로 확인하였다.
약어
사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이고, 특히 하기에 제공된 의미를 갖는다.
Ac 아세틸
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
conc. 농축
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시
iPr 이소프로필
LAH 리튬 알루미늄 히드라이드
LDA 리튬 디이소프로필 아미드
Me 메틸
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명
Ph 페닐
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
sat. 포화
soln. 용액
TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
출발 물질
2- 시아노 -4-[( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸 )아미노]피리미딘-5- 카르복실산
CH2Cl2 (30 mL) 중 4-클로로-2-시아노-피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (8.80 mmol)의 용액에 MeOH (9.60 mmol) 및 i-Pr2NEt (9.80 mmol)을 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 0℃에서 반응 혼합물에 C-스피로[2.5]옥트-6-일-메틸아민 히드로클로라이드 (8.50 mmol) 및 트리에틸아민 (24.0 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 50분 동안 교반한 후, 용매의 벌크를 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 AcOEt로 희석한 후, 혼합물을 수성 KHSO4, 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 추가 정제 없이 잔여물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
DMSO (10 mL) 중 상기 잔여물의 용액에 물 (2 mL) 중 KCN (14.2 mmol)의 용액 및 DABCO (2.80 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (x 2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : AcOEt = 5 : 1)로 정제하여 시아노피리미딘을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (20 mL) 중 상기 시아노피리미딘에 물 (10 mL) 중 LiOH-H2O (19.0 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 KHSO4를 첨 가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 침전 고형물을 여과하고, 물로 세척하고 소량의 CH3CN으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00040
4-(3,3- 디플루오로 - 피롤리딘 -1-일)피페리딘 히드로클로라이드
THF 중 3,3-디플루오로-피롤리딘 히드로클로라이드 (2.02 mmol), 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.02 mmol) 및 Ti(OiPr)4 (2.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 에탄올 (3 mL) 및 NaBH3CN (1.21 mmol)을 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 생성된 침전물을 여과하였다. 여과액을 AcOEt로 희석한 후, 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00041
4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.77 mmol)를 1,4-디옥산 (6 mL) 중 4 N HCl로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4- 페닐 -2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3- 일아민
EtOH (6.8 mL) 중 3-히드록시-2-페닐아크릴로니트릴 (3.4 mmol)의 용액에 AcOH (0.66 mL) 및 2-히드라지노피리딘 (6.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 H2O로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 에테르로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00042
3- 시클로프로필 -2,2- 디메틸프로필아민 히드로클로라이드
THF (60 mL) 중 이소부티로니트릴 (29 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 35 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 용액에 브로모메틸 시클로프로판 (32 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 실온에서 13시간 동안 혼합물을 교반한 후, 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 3-시클로프로필-2,2-디메틸프로피오니트릴을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. THF (200 mL) 중 LAH (87 mmol)의 현탁액에 농축 H2SO4 (44 mmol)를 O℃에서 적가하였다. O℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 현탁액에 3-시클로프로필-2,2-디메틸프로피 오니트릴을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 1,4-디옥산 중 HCl로 처리하였다. 생성된 현탁액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00043
2- 시클로프로필 -2- 메틸프로필아민 히드로클로라이드
THF (60 mL) 중 시클로프로필아세토니트릴 (25 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 30 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이 용액에 요오도메탄 (30 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 상기 혼합물을 에테르로 추출한 후, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-시클로프로필프로피오니트릴을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (60 mL) 중 2-시클로프로필프로피오니트릴 (25 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 74 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이 용액에 요오도메탄 (99 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 추출한 후, 유기 추출물을 물 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상 에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-시클로프로필-2-메틸프로피오니트릴을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. THF (200 mL) 중 LAH (87 mmol)의 현탁액에 농축 H2SO4 (44 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이 현탁액에 3-시클로프로필-2,2-디메틸프로피오니트릴을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류하였다. 0℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 1,4-디옥산 중 HCl로 처리하였다. 생성된 현탁액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
2-(1- 메틸시클로부틸 ) 에틸아민 히드로클로라이드
THF (10O mL) 중 시클로부탄카르복실산 (50 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 125 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이 용액에 요오도메탄 (125 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, 수성층을 THF 층으로부터 분리하였다. 이러한 수성층에 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 수성 HCl로 pH 2 미만으로 산성화하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출한 후, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 1-메틸시클로부탄카르복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (250 mL) 중 LAH (200 mmol)의 현탁액에 1-메틸시클로부탄카르복실산 (32 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜 (1-메틸시클로부틸)메탄올을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
CH2Cl2 (100 mL) 중 (1-메틸시클로부틸)메탄올 (32 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (65 mmol), 트리메틸아민 히드로클로라이드 (6 mmol), 및 CH2Cl2 (50 mL) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (49 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 톨루엔-4-술폰산 1-메틸시클로부틸메틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
DMF (60 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 1-메틸시클로부틸메틸 에스테르의 용액에 칼륨 시아나이드 (60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 11시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 이후에 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 (1-메틸시클로부틸)아세토니트릴로 농축시켰고, 이를 추가 정 제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (200 mL) 중 LAH (97 mmol)의 현탁액에 농축 H2SO4 (49 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이 현탁액에 (1-메틸-시클로부틸)아세토니트릴을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류하였다. 0℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 1,4-디옥산 중 HCl로 처리한 후, 현탁액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
2- 페닐 -2- 피롤리딘 -1- 일에틸아민 디히드로클로라이드
H2O (6 mL) 중 벤즈알데히드 (9.4 mmol)의 현탁액에 나트륨 수소술페이트 (9.4 mmol) 및 피롤리딘 (9.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이 현탁액에 나트륨 시아나이드 (9.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석한 후, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (x 2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 페닐피롤리딘-1-일아세토니트릴을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (100 mL) 중 LAH (26 mmol)의 용액에 농축 H2SO4 (13 mmol)를 O℃에서 적가하였다. O℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이 용액에 페닐피롤리딘-1-일아세 토니트릴을 O℃에서 첨가하였고, 이후에 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. O℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에테르로 희석한 후, 혼합물을 1,4-디옥산 중 HCl로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112007014751076-PCT00044
2- 페닐 -3- 피롤리딘 -1-일 프로필아민
DMF (20 mL) 중 트로프산 (0.12 mmol) 및 피롤리딘 (0.12 mmol)의 용액에 HOAt (0.18 mmol) 및 EDCl-HCl (0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-히드록시-2-페닐-1-피롤리딘-1-일 프로판-1-온을 수득하였다.
THF (50 mL) 중 LAH (10 mmol)의 용액에 3-히드록시-2-페닐-1-피롤리딘-1-일 프로판-1-온(5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜 2-페닐-3-피롤리딘-1-일 프로판-1-올을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (10 mL) 중 2-페닐-3-피롤리딘-1-일 프로판-1-올 (3.4 mmol)의 용액에 프탈이미드 (4.1 mmol), 트리페닐포스핀 (5.1 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (5.1 mmol)를 0℃에서 연속적으로 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물로 희석한 후, 혼합물을 수성 KHSO4로 pH 3 미만으로 산성화한 후, AcOEt로 세척하였다. 수성층을 포화 수성 NaHCO3로 pH 11 초과로 염기화한 후, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에테르로 처리하여 2-(2-페닐-3-피롤리딘-1-일 프로필)이소인돌-1,3-디온을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
에탄올 (10 mL) 중 2-(2-페닐-3-피롤리딘-1-일 프로필)이소인돌-1,3-디온 (3 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (6 mmol)의 용액을 3.5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
C-[1-(4-메톡시벤질)-4- 페닐 -피페리딘-4-일]-메틸아민 디히드로클로라이드
Figure 112007014751076-PCT00045
MeOH (20 mL) 중 4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 (9.0 mmol)의 용액에 4-메톡시벤즈알데히드 (14 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매의 벌크를 진공하에 농축시켰다. 물로 희석한 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에테르 중에 용해시킨 후, AcOEt 중 HCl로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-(4-메톡시벤질)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112007014751076-PCT00046
THF (100 mL) 중 LAH (27 mmol)의 용액에 농축 H2SO4 (14 mmol)를 0℃에서 0.5시간 동안 첨가한 후, 1-(4-메톡시벤질)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴을 0℃에서 첨가하고, 이후에 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 0℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통 해 여과하고, 여과액을 1,4-디옥산 중 HCl로 처리한 후, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
1-(4- 아미노메틸 -4- 페닐피페리딘 -1-일)- 에타논 히드로클로라이드
에테르 (20 mL) 및 1 N 수성 NaOH (20 mL) 중 C-[1-(4-메톡시벤질)-4-페닐-피페리딘-4-일]-메틸아민 디히드로클로라이드 (3.9 mmol)의 용액에 Boc2O (4.6 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 KHSO4로 pH 3 미만으로 산성화한 후, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 산성 수성층을 수성 NaOH (pH 12 초과)로 염기화한 후, 혼합물을 AcOEt (x 2)로 빠르게 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 [1-(4-메톡시-벤질)-4-페닐피페리딘-4-일메틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
CH2Cl2 중 [1-(4-메톡시-벤질)-4-페닐피페리딘-4-일메틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.2 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (4.7 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매의 벌크를 진공하에 농축시킨 후, 에테르 중에 현탁된 잔여물을 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시킨 후, 잔여물을 헥산 중에 현탁시키고 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 1-클로로에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MeOH 중 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 1-클로로에틸 에스테르의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 (4-페닐피페리딘-4-일메틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
CH2Cl2 중 (4-페닐피페리딘-4-일메틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.1 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (3.1 mmol) 및 트리에틸아민 (3.1 mmol)을 O℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매의 벌크를 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 AcOEt 중에 현탁시킨 후, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (1-아세틸-4-페닐피페리딘-4-일메틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
에테르 중 (1-아세틸-4-페닐피페리딘-4-일메틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
4-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸피페리딘 -4- 카르보니트릴 히드로클로라이드
THF (20 mL) 중 (2-플루오로페닐)아세토니트릴 (15 mmol)의 용액에 비스-(2-클로로에틸)메틸아민 히드로클로라이드 (16 mmol), 테트라부틸암모늄 수소술페이트 (1.5 mmol), 및 40％ 수성 NaOH (20 mL)를 연속적으로 첨가한 후, 혼합물을 5.5시 간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물로 희석한 후, THF로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (x 2) 및 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에테르 중에 용해시킨 후, 1,4-디옥산 중 HCl을 첨가하였다. 잔여물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112007014751076-PCT00047
1,4- 디페닐피페리딘 -4- 카르보니트릴
톨루엔 (30 mL) 중 4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (6.7 mmol)의 용액에 브로모벤젠 (8.0 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (17 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (1.3 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.7 mmol)을 연속적으로 첨가한 후, 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석한 후, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00048
C-(1- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -4-일)메틸아민 디히드로클로라이드
THF (10 mL) 중 LAH (7.5 mmol)의 용액에 농축 H2SO4 (3.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1-메틸-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에테르 중에 현탁시키고 1,4-디옥산 중 HCl로 처리하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
C-[4- 페닐 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페리딘-4-일] 메틸아민디히드로클로라이드
피리딘 (13 mL) 중 4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (6.7 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산무수물 (10 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-카르보니트릴을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (40 mL) 중 LAH (40 mmol)의 용액에 농축 H2SO4 (20 mmol)를 0℃에서 적가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 4-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-카르보니트릴을 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Na2SO4-10H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에테르 중에 현탁시키고 1,4-디옥산 중 HCl로 처리하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
C- 스피로[3.5]논 -7-일-메틸아민 히드로클로라이드
CH2Cl2 (680 mL) 중 1,1-디-(2-히드록시에틸)-시클로부탄 (37.8 g, 262 mmol) 및 Me3N.HCl (5.136 g, 53.7 mmol)의 용액에 Et3N (146 mL, 1052 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, p-TsCl (106.4 g, 558 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (1600 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (400 mL, 수성층의 pH는 9임) 및 염수 (400 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, n-헥산 : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 목적하는 디-토실레이트를 수득하였다.
THF (890 mL) 중 NaH (60％, 34.3 g, 858 mmol)의 현탁액에 THF (640 mL) 중 디에틸 말로네이트 (160 mL)의 용액을 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 수소 가스를 격렬하게 유리하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 백색 현탁액을 용해시켜 무색 용액을 수득하였고, THF (660 mL) 중 이전 반응으로부터의 디-토실레이트 (110.9 g, 245 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 (황색 현탁액)을 20시간 동안 환류하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH4Cl (800 mL) 및 물 (400 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (500 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 과량의 디에틸 말로네이트를 증류에 의해 제거하여 목적하는 스피로[3.5]시클로노난-7,7-디-카르복실산 디-에틸 에스테르를 수득하였다.
DMSO (620 mL) 중 스피로[3.5]시클로노난-7,7-디-카르복실산 디-에틸 에스테르 (62.4 g, 233 mmol)의 용액에 LiCl (19.7 g) 및 H2O (4.2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 185℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (1600 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30O mL x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (150 ml x 2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 스피로[3.5]시클로노난-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 다음 반응으로 즉시 처리하였다.
THF (450 mL) 중 LiAlH4 (15.6 g)의 현탁액에 THF (220 mL) 중 스피로[3.5]시클로노난-7-카르복실산 에틸 에스테르의 용액을 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 14시간 동안 교반하고 과량의 LiAlH4를 Na2SO4.10H2O로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 7-(히드록시메틸)-스피로[3.5]시클로노난을 제공하였다.
CH2Cl2 (100 mL) 중 7-(히드록시메틸)-스피로[3.5]시클로노난 (11 g, 71.3 mmol)의 용액에 Et3N (21.8 mL) 및 Me3N.HCl (682 mg)을 0℃에서 첨가하였다. CH2Cl2 (20 ml) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (14.28 g)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 용매의 벌크를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc (300 mL)로 희석한 후, 혼합물을 수성 KHSO4 (80 mL x 2), 물 (80 mL), 포화 수성 NaHCO3 (80 mL), 물 (80 mL), 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 해당 토실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
DMF (100 mL) 중 상기 토실레이트의 용액에 NaN3 (27.5 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 13시간 동안 교반하였다. 에테르 (300 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (80 mL x 2) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-아지도메틸-스피로[3.5]시클로노난을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (100 mL)-H2O (50 mL) 중 상기 아지드의 용액에 Ph3P (20 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc (200 mL)로 희석한 후, 혼합물을 1 N HCl (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 CH2Cl2 (50 mL)로 세척한 후, 6 N NaOH로 염기화하였다. 생성된 혼합물을 에테르 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 K2CO3로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과액에 EtOAc 중 4 N 염화수소를 첨가하고, 생성된 히드로클로라이드 염을 여과하고, 에테르로 세척하고, 감압하에 55℃에서 건조시켜 C-스피로[3.5]논-7-일-메틸아민 히드로클로라이드를 공급하였다.
참고 실시예 1: 2- 시아노 -4-( 시클로헥실메틸아미노 )피리미딘-5-카르복실산(2-모르폴린-4-일-1- 페닐에틸 )아미드
Figure 112007014751076-PCT00049
DMF (2.0 mL) 중 2-시아노-4-(시클로헥실메틸아미노)-피리미딘-5-카르복실산 (0.33 mmol, 단계 1.4)의 용액에 2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸아민 (69 mg, 단계 1.3), EDCl-H2O (0.50 mmol) 및 HOAt (0.50 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00050
단계 1.1 : (2-모르폴린-4-일-2-옥소-1- 페닐에틸 ) 카르밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (8.0 mL) 중 tert-부톡시카르보닐아미노페닐아세트산 (4.0 mmol)의 용액에 모르폴린 (4.0 mmol), EDCl-H2O (4.8 mmol) 및 DMAP (0.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르-n-헥산으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00051
단계 1.2: 2-아미노-1-모르폴린-4-일-2- 페닐에타논
CH2Cl2 (6.0 mL) 중 (2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.0 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 pH 8로 염기화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00052
단계 1.3: 2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸아민
THF (25 mL) 중 LAH (6.1 mmol)의 교반 현탁액에 THF (5 mL) 중 2-아미노-1-모르폴린-4-일-2-페닐에타논 (670 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 0℃에서 Na2SO4-10H2O로 반응물을 켄칭하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 1.4: 2- 시아노 -4-( 시클로헥실메틸아미노 )-피리미딘-5- 카르복실산
CH2Cl2 (30 mL) 중 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (8.80 mmol)의 용액에 MeOH (9.60 mmol) 및 i-Pr2NEt (9.80 mmol)을 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드 (8.50 mmol) 및 트리에틸아민 (24.0 mmol)을 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 50분 동안 교반한 후, 용매의 벌크를 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 AcOEt로 희석하고, 혼합물을 수성 KHSO4, 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용 하였다.
DMSO (10 mL) 중 상기 잔여물의 용액에 물 (2 mL) 중 KCN (14.2 mmol)의 용액 및 DABCO (2.80 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (x 2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : AcOEt = 5 : 1)로 정제하여 시아노피리미딘을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
THF (20 mL) 중 상기 시아노피리미딘에 물 (10 mL) 중 LiOH-H2O (19.0 mmol)의 용액을 O℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 KHSO4를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 침전 고체를 여과하고, 물로 세척하고 소량의 CH3CN으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참고 실시예 2: 4-[2-(6- 클로로 -2- 메탄술포닐피리미딘 -4- 일옥시 )에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (100 mL) 중 조 4-[2-(6-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.7 g, 단계 참고 실시예 2.1)의 용액에 m-CPBA (40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10％ Na2SO3로 0℃에서 켄칭하였다. 분리된 유기층을 포화 NaHCO3로 2회 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 : AcOEt (1 : 1) 중에 용해시키고 실리카 겔을 혼합물에 첨가하였다. 여과 후, 여과액을 진공하에 증발시켜 조 4-[2-(6-클로로-2-메탄-술포닐피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
참고 실시예 2, 단계 2.0: 4-[2-(6- 클로로 -2- 메틸술파닐피리미딘 -4- 일옥시 )-에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
NaH (6.4 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-(2-히드록시-에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘 (5.3 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 조 4-[2-(6-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
참고 실시예 2, 단계 2.1: 4-[2-(6- 클로로 -2- 시아노피리미딘 -4- 일옥시 )에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 : H2O (50 mL, 4 : 1) 중 조 4-[2-(6-클로로-2-메탄술포닐피리미딘-4-일옥시)에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g) 및 NaCN (14 mmol)의 용액에 TBAB (테트라부틸암모늄 브로마이드) (0.06mmol)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 10시간 동안 교반한 후, TBAB (0.19 mml)를 반응 혼합물 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 H2O를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(6-클로로-2-시아노피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00053
참고 실시예 2, 단계 2.2: 4-(2-{2- 시아노 -6-[( 스피로[3.5]논 -7- 일메틸 )아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
CH3CN (10 mL) 중 4-[2-(6-클로로-2-시아노피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.82 mmol) 및 C-스피로[3.5]논-7-일메틸아민 (0.86 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 H2O로 2회 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 조 4-(2-{2-시아노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 2 내지 57
적당한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기 기술된 절차를 반복함으로써, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00054
Figure 112007014751076-PCT00055
Figure 112007014751076-PCT00056
Figure 112007014751076-PCT00057
Figure 112007014751076-PCT00058
Figure 112007014751076-PCT00059
Figure 112007014751076-PCT00060
Figure 112007014751076-PCT00061
Figure 112007014751076-PCT00062
Figure 112007014751076-PCT00063
Figure 112007014751076-PCT00064
Figure 112007014751076-PCT00065
실시예 58: 2- 시아노 -4-[( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸 )아미노]피리미딘-5- 카르복실산 [5-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )비페닐-2-일]아미드
DMF (2 mL) 중 5-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)비페닐-2-일아민 (0.27 mnnol, 단계 58.2) 및 2-시아노-4-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 (0.33 mmol)의 용액에 EDCl-HCl (0.54 mmol) 및 HOAt (0.54 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00066
단계 58.1 : 5- 플루오로 -2- 니트로비페닐
CH2Cl2 (100 mL) 중 5-플루오로-2-니트로페놀 (10.0 mmol) 및 트리에틸아민 (12.0 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (11.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 AcOEt로 각각 (x 2) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 및 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과시키고, AcOEt로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 트리플루오로메탄술폰산 5-플루오로-2-니트로페닐 에스테르을 황색 오일로 수득하였다.
DME (10 mL) 중 트리플루오로메탄술폰산 5-플루오로-2-니트로페닐 에스테르 (4.0 mmol)의 용액에 페닐보론산 (4.8 mmol), Pd(PPh3)4 (0.4 mmol), 및 K3PO4 (3.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 AcOEt로 세척하였다. 여과액을 물로 희석하고 에테르 (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : AcOEt = 6 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00067
단계 58.2: 5-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )비페닐-2- 일아민
톨루엔/수성KOH (2 mL/2 mL) 중 5-플루오로-2-니트로비페닐 (0.86 mmol)의 용액에 1-메틸피페리딘-4-올 (1.1 mmol) 및 TBAB (0.17 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 70℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석하고, AcOEt (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 1-메틸-4-(6-니트로비페닐-3-일옥시)피페리딘을 황색 고체로 수득하였다. EtOH (5 mL) 중 1-메틸-4-(6-니트로비닐-3-일옥시)피페리딘 (0.63 mmol)의 용액에 활성화 탄소 상의 5％의 팔라듐 (50 mg)을 N2 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온, H2 하에 2.5시간 동안 격렬하게 교반한 후, 셀라이트 (AcOEt로 세척)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00068
실시예 59 내지 65
적당한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기 기술된 절차를 반복함으로써, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00069
Figure 112007014751076-PCT00070
Figure 112007014751076-PCT00071
실시예 66: 2- 시아노 -4-[( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸 )아미노]피리미딘-5- 카르복실산 (4-벤질-1- 이소프로필피페리딘 -4-일)아미드
DMF (1.3 mL) 중 4-아미노-4-벤질피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.38 mmol, 단계 66.1) 및 2-시아노-4-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 (0.38 mmol)의 용액에 HOAt (0.51 mmol) 및 EDCl-HCl (0.51 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온하고 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 1 N 수성 KHSO4, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-벤질-4-({2-시아노-4-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부 틸 에스테르를 수득하였다.
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 4-벤질-4-({2-시아노-4-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)아미노]-피리미딘-5-카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.14 mmol)의 용액에 TFA (0.4 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고 K2CO3 (0.35 mmol) 및 요오드화이소프로필 (0.28 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00072
단계 66.1: 4-아미노-4-벤질-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-벤질-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (0.65 mmol)의 용액에 Et3N (0.71 mmol) 및 DPPA (0.71 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 THF (4 mL) 중에 용해시키고 6 N 수성 NaOH (0.22 mL)를 실온에서 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00073
실시예 67 내지 72
적당한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기 기술된 절차를 반복함으로써, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00074
Figure 112007014751076-PCT00075
Figure 112007014751076-PCT00076
실시예 73: (R)-2- 시아노 -4-( 메틸스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸아미노 )피리미딘-5- 카르복실산(2-페닐-1-일메틸에틸)아미드
DMF (1.5 mL) 중 조 2-시아노-4-(메틸스피로[2.5]옥트-6-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산 (82 mg, 단계 73.4)의 용액에 (R)-2-페닐-1-피롤리딘-1-일메틸에틸아민 (0.3 mmol), EDCl-HCl (0.4 mmol), 및 HOAt (0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00077
단계 73.1: 2,4- 디클로로피리미딘 -5- 카르복실산 알릴 에스테르
THF (10 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (5.1 mmol)의 용액에 알릴 알코올 (5.1 mmol) 및 DIEA (N,N-디이소프로필에틸아민) (6.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00078
단계 73.2: 2- 클로로 -4-( 메틸스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸아미노 )피리미딘-5- 카르복실산 알릴 에스테르
디옥산 (6 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (1.6 mmol)의 용액에 Et3N (2.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 디옥산 (2.0 mL) 중 메틸-스피로[2.5]옥트-6-일메틸아민 (1.6 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (370 mg)을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00079
단계 73.3: 2- 시아노 -4-( 메틸스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸아미노 )피리미딘-5- 카르복실산 알릴 에스테르
DMSO (2.0 mL) 중 2-클로로-4-(메틸스피로[2.5]옥트-6-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (1.1 mmol)의 용액에 KCN (1.6 mmol), DABCO (0.3 mmol), 및 H2O (0.2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 73.4: 2- 시아노 -4-( 메틸스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸아미노 )피리미딘-5- 카르복실산
THF (8.7 mL) 중 2-시아노-4-(메틸스피로[2.5]옥트-6-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (0.87 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.087 mmol) 및 모르포린 (1.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 물 및 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수성층을 포화 수성 KHSO4로 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74: (R)-2- 시아노 -4-( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸 )피리미딘-5-카르복실산(2-페닐 1- 피롤리딘 -1- 일메틸에틸 )아미드
DMF (1.5 mL) 중 조 2-시아노-4-(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)피리미딘-5-카르복실산 (22 mg, 단계 74.5)의 용액에 (R)-2-페닐-1-피롤리딘-1-일메틸에틸아민 (0.083 mmol), EDCl-H2O (0.11 mmol), 및 HOAt (0.11 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고 H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00080
단계 74.1 : 2,4- 디클로로피리미딘 -5- 카르복실산
THF (24 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (24 mmol)의 용액에 H2O(0.64 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.83시간 동안 교반한 후 H2O로 희석하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
단계 74.2: 2- 클로로 -4-( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메톡시 )피리미딘-5- 카르복실산
THF (4.0 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실산 (440 mg)의 용액에 THF (1.0 mL) 중 t-BuOK (칼륨 tert-부톡시드) (5.7 mmol) 및 스피로[2.5]옥트-6-일메탄올 (2.3 mmol)을 O℃에서 첨가하였다. O℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수 성층을 포화 수성 KHSO4로 pH 2로 산성화시킨 후, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
단계 74.3: 2- 클로로 -4-( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메톡시 )피리미딘-5- 카르복실산 알릴 에스테르
DMF (2.9 mL) 중 2-클로로-4-(스피로[2.5]옥트-6-일메톡시)피리미딘-5-카르복실산 (490 mg)의 용액에 K2CO3 (4.4 mmol) 및 알릴 브로마이드 (7.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 H2O로 희석하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 표제 화합물을 수득하였다.
단계 74.4: 2- 시아노 -4-( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메톡시 )피리미딘-5- 카르복실산 알릴 에스테르
DMSO (1.0 mL) 중 2-클로로-4-(스피로[2.5]옥트-6-일메톡시)피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (0.62 mmol)의 용액에 KCN (0.94 mmol), DABCO (0.19 mmol), 및 H2O (0.10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축 시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00082
단계 74.5: 2- 시아노 -4-( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메톡시 )피리미딘-5- 카르복실산
THF (1.0 mL) 중 2-시아노-4-(스피로[2.5]옥트-6-일메톡시)피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (0.096 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐) (0.0096 mmol) 및 모르폴린 (0.19 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성층을 포화 수성 KHSO4로 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 75: 2- 시아노 -4-[2-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 에톡시 ]-6-[( 스피로[3.5]논 -7-일-메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 메틸아미드
DMF (1 mL) 중 4[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]-2-시아노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 (0.23 mmol, 단계 75.4) 및 2 M 메틸 아민 용액 (0.30 mmol)의 용액에 EDCl-HCl (0.34 mmol) 및 HoAt (0.34 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였 다. AcOEt로 희석한 후, 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-{2-시아노-5-메틸카르바모일-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]-피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00083
CH2Cl2 (3 mL) 중 4-(2-{2-시아노-5-메틸카르바모일-6-[(스피로[3.5]논-7-일-메틸)아미노]-피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에테르 (0.25 mmol)의 용액에 TFA (0.70 mL)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 다음 반응에 이를 직접 사용하였다. THF (5 mL) 중 조 생성물의 용액에 수성 HCHO (0.10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1 M NaBH3CN 용액 (0.10 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 추가로 교반하였다. AcOEt로 희석한 후, 유기층을 H2O로 2회 세척하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 RP-HPLC로 정제하여 2-시아노-4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 메틸아미드(NVP-TAF059)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00084
단계 75.1 : 4-[2-(1- tert - 부톡시카르보닐피페리딘 -4-일) 에톡시 ]-6- 클로로 -2-메틸티오-피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르
건조 THF (15 mL) 중 NaH (9.0 mmol) 및 N-BOC-4-피페리딘 에탄올 (4.9 mmol)의 혼합물에 건조 THF 중 4,6-디클로로피리미딘-2-메틸티오-5-카르복실산 (3.8 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 부가 생성물 (1.6 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
DMF (7 mL) 중 상기 생성물 (1.5 mmol)의 용액에 알릴브로마이드 (7.5 mmol) 및 K2CO3 (17.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112007014751076-PCT00085
단계 75.2: 4-[2-(1- tert - 부톡시카르보닐피페리딘 -4-일) 에톡시 ]6- 클로로 -2-메탄 술포닐피리미딘 -5- 카르복실산 알릴 에스테르
참고 실시예 2, 단계 2.1에 기술된 바와 같은 합성 절차에 따라, 4-[2-(1-tert-부톡시카르보닐 피페리딘-4-일)에톡시]-2,6-디클로로피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (3.0 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 m-CPBA (8.9 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 보통 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]6-클로로-2-메탄 술포닐피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00086
단계 75.3: 4-[2-(1- tert - 부톡시카르보닐피페리딘 -4-일) 에톡시 ]-6- 클로로 -2-시아노 피리미딘-5- 카르복실산 알릴 에스테르
참고 실시예 2에 기술된 바와 같은 합성 절차에 따라, CH2Cl2 (5 mL) 중 4-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]6-클로로-2-메탄술포닐피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (1.8 mmol)의 용액을 물 (2 mL) 중 NaCN (2.2 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (0.10 mmol)의 용액으로 0.5시간 동안 처리하였다. 보통 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]-6-클로로-2-시아노피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르를 무색 오일로 수득하였다
Figure 112007014751076-PCT00087
단계 75.4: 4-[2-(1- tert - 부톡시카르보닐피페리딘 -4-일) 에톡시 ]2- 시아노 -6-[( 스피로[3.5]논 -7- 일메틸 )아미노]피리미딘-5- 카르복실산
C2H5CN (10 mL) 중 4-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]-6-클로로-2-시아노피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (1.1 mmol) 및 C-스피로[3.5]논-7-일-메틸아민 (1.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 H2O, 수성 KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. THF (5 mL) 중 조 4-[2-(1-tert-부톡시 카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]-2-시아노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 알릴 에스테르 (1.1 mmol)의 용액에 모르폴린 (3.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.06 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 H2O로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]2-시아노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00088
실시예 76: 2-시아노-4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-6-[(스피로[2.5]옥 트 -6-일메틸)-아미노]피리미딘-5-카르복실산 벤질 아미드
CH2Cl2 (10 mL) 중 4-(2-{5-벤질카르바모일-2-시아노-6-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)아미노]-피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.68 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 0℃, N2 분위기하에 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 진공하에 건조시켜 2-시아노-4-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-6-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 벤질 아미드를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00089
THF (2 mL) 중 2-시아노-4-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-6-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)아미노]-피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드 (0.19 mmol)의 용액에 포름알데히드 용액 (100 μL)을 첨가하고, 생성된 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, THF 중 1 M NaBH3CN 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 2-시아노-4-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)에톡시]-6-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드를 무색 오 일로서 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00090
단계 76.1: 4,6- 디클로로 -2- 메틸술파닐피리미딘 -5- 카르복실산 벤질아미드
CH2Cl2 (20 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르복실산(2.1 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (4.2 mmol)를 및 DMF의 1 방울을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 N2 분위기하에 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 진공하에 건조시켜 4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르보닐 클로라이드를 황색 결정으로 수득하였다.
THF (15 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르보닐 클로라이드의 용액에 트리에틸아민 (2.3 mmol) 및 벤질아민 (2.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt 및 H2O로 희석하였다. 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00091
단계 76.2: 4-[2-(5- 벤질카르바모일 -6- 클로로 -2- 메틸술파닐피리미딘 -4- 일옥 시 )에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF (20 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드 (3 mmol)의 용액에 KO t Bu (3.6 mmol)을 0℃, N2 하에 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 THF (20 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 h에 걸쳐 -30℃로 서서히 가온하였다 H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-[2-(5-벤질카르바모일-6-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00092
단계 76.3: 4-[2-(5- 벤질카르바모일 -6- 클로로 -2- 시아노피리미딘 -4- 일옥시 )에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (50 mL) 중 4-[2-(5-벤질카르바모일-6-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.7 mmol)의 용액에 m-CPBA (4.1 mmol)를 O℃에서 첨가하였다. N2 분위기하에 밤새 교반한 후, Na2S2O3 및 수성 포화 NaHCO3를 O℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-[2-(5-벤질카르바모일-6-클로로-2-메탄술포닐피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00093
CH2Cl2/H2O (20 mL/2 mL) 중 상기 생성물, 4-[2-(5-벤질카르바모일-6-클로로-2-메탄술포닐-피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 NaCN (3.3 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (0.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(5-벤질카르바모일-6-클로로-2-시아노-피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00094
단계 76.4: 4-(2-{5- 벤질카르바모일 -2- 시아노 -6-[( 스피로[2.5]옥트 -6- 일메틸 )아미노]-피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
CH3CN (5 mL) 중 4-[2-(5-벤질카르바모일-6-클로로-2-시아노피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.23 mmol)의 용액에, C-스피로[2.5]옥트-6-일-메틸아민 히드로클로라이드 (0.25 mmol) 및 K2CO3 (0.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 70℃로 가온한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O 및 AcOEt로 희석하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-(2-{5-벤질카르바모일-2-시아노-6-[(스피로[2.5]옥트-6-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00095
실시예 77 내지 164
적당한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기 기술된 절차를 반복함으로써, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00096
Figure 112007014751076-PCT00097
Figure 112007014751076-PCT00098
Figure 112007014751076-PCT00099
Figure 112007014751076-PCT00100
Figure 112007014751076-PCT00101
Figure 112007014751076-PCT00102
Figure 112007014751076-PCT00103
Figure 112007014751076-PCT00104
Figure 112007014751076-PCT00105
Figure 112007014751076-PCT00106
Figure 112007014751076-PCT00107
Figure 112007014751076-PCT00108
Figure 112007014751076-PCT00109
HPLC 조건: 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 역상 C18 3 마이크로 30 x 4.6 mm 컬럼. 0.08％의 포름산이 있는 90％ 물 : 10％ 아세토니트릴 내지 100％ 아세토니트릴의 10 분에 걸친 선형 구배. 254 nm에서 검출.
(i) 실시예 114의 화합물: 융점 = 159℃.
실시예 165: N-{2- 시아노 -4-[2-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 에톡시 ]-6-[( 스피로[3.5]논 -7- 일메틸 )아미노]피리미딘-5-일}-C- 페닐메탄술폰아미드
4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-2-카르보니트릴의 합성 절차에 따라, 4-(2-{2-시아노-5-페닐메탄술포닐아미노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 N-{2-시아노-4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}-C-페닐메탄술폰아미드로 전환하였다.
단계 165.1: (4,6- 디클로로 -2- 메틸술파닐피리미딘 -5-일) 카르밤산 알릴 에스 테르
디옥산 (10 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 (5.5 mmol)의 용액에 디페닐 포스포릴 아지드 (6.6 mmol), 트리에틸아민 (6.6 mmol) 및 알릴 알코올 (11 mmol)을 실온, N2 분위기하에 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 H2O로 2회 세척하고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)카르밤산 알릴 에스테르를 수득하였다.
단계 165.2: 4-[2-(5-알릴옥시카르보닐아미노-6-클로로-2-메틸술파닐피리미 딘 -4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
참고 실시예 2, 단계 2.0에 기술된 바와 같은 합성 절차에 따라, (4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-일)카르밤산 알릴 에스테르를 4-[2-(5-알릴옥시카르보닐아미노-6-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환하였다.
단계 165.3: 4-[2-(5- 알릴옥시카르보닐아미노 -6- 클로로 -2- 시아노 -피리미딘-4-일옥시)에틸] 피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-[2-(6-클로로-2-시아노피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 참고 실시예 2에 기술된 바와 같은 합성 절차에 따라, 4-[2-(5-알릴옥시카르보닐 아미노-6-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-[2-(5-알릴옥시카르보닐아미노-6-클로로-2-시아노-피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전 환하였다.
단계 165.4: 4-(2-{5- 알릴옥시카르보닐아미노 -2- 시아노 -6-[( 스피로[3.5]논 -7-일메틸)-아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스 테르
4-(2-{2-시아노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)-아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 참고 실시예 2, 단계 2.2에 기술된 바와 같은 합성 절차에 따라, 4-[2-(5-알릴옥시카르보닐아미노-6-클로로-2-시아노-피리미딘-4-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-(2-{5-알릴옥시카르보닐아미노-2-시아노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환하였다.
단계 165.5: 4-(2-{5-아미노-2- 시아노 -6-[( 스피로[3.5]논 -7- 일메틸 )아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF (10 mL) 중 조 4-(2-{5-알릴옥시카르보닐아미노-2-시아노-6-[(스피로 [3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (230 mg)의 용액에 트리에틸아민 (1.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (촉매량)를 실온, N2 분위기하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 H2O로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-{5-아미노-2-시아노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실 산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00110
단계 165.6: 4-(2-{2- 시아노 -5- 페닐메탄술포닐아미노 -6-[( 스피로[3.5]논 -7-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
벤질술포닐클로라이드 (0.50 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL) 중 4-(2-{5-아미노-2-시아노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (167 mg) 및 피리딘 (0.66 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 벤질술포닐클로라이드 (0.50 mmol), 피리딘 (0.66 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 반응 혼합물에 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 H2O로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-{2-시아노-5-페닐메탄술포닐아미노-6-[(스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]피리미딘-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 166 및 167
적당한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기 기술된 절차를 반복함으로써, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112007014751076-PCT00111
Figure 112007014751076-PCT00112
실시예 168 - 173:
적당한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기 기술된 절차를 반복함으로써, 하기 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112007014751076-PCT00113
Figure 112007014751076-PCT00114
(ii) 실시예 168의 화합물: 융점 = 131℃; (M+H)+ = 412.
실시예 174: 연질 캡슐
0.05 g의 상기 실시예에 언급한 화학식 I의 화합물 중 하나를 활성 성분으로서 각각 포함하는, 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 (Lauroglycol) 2 리터
제조 방법: 분말화된 활성 성분을 라우로글리콜 (등록상표, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포세 에스.에이. (Gattefosse S.A.), 프랑스 세인트 프리스트 소 재) 중에 현탁시키고 습식 분쇄기에서 분쇄하여 약 1 내지 3μm의 입자 크기를 생성하였다. 이후에, 캡슐-충전기를 사용하여 혼합물의 0.419 g 분량을 연질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 2-시아노-피리미딘, 또는 이의 호변이성질체 및/또는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007014751076-PCT00115
    상기 식에서,
    R1은 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
    <화학식 Ia>
    Figure 112007014751076-PCT00116
    (상기 식에서,
    A, E 및 G는 서로 독립적으로 O, S 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고;
    G가 CH2인 경우에 T는 O, S 또는 결합이고, G가 O 또는 S인 경우에 T는 결합이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    s는 0, 1 또는 2이고; t는 1, 2, 3 또는 4이고; p는 0, 1 또는 2임);
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NHC(O)R4 또는 -CH2NHC(O)R4를 나타내거나,
    (여기서, R4는
    (a) 할로겐; C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 각각의 경우에 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노; 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 또는 치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 치환된 헤타릴; 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 스피로[4.5]데칸; 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는 1-아자-(C5-C8)비시클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬;
    (b) 치환되지 않거나 또는 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐;
    (c) 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴;
    (d) 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는
    (e) 하나의 질소 원자를 함유하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 헤타릴
    을 나타내고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴을 나타냄); 또는
    R2는 -N(R9)SO2R10을 나타내고,
    (여기서, R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R10은 치환되지 않거나 또는 아릴에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 5의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타냄)을 형성함);
    R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고,
    (여기서, Y는 O, CH2, S, SO, SO2 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
    R6은 C1-C6 알킬, 아릴, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 O 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 O 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 하나 이상의 질소 원자를 포함함);
    X는 O, HN, C1-C4 알킬-N, S, SO, SO2, O(CH2)gNH (여기서, g는 1 또는 2임), (CH2)h (여기서, h는 1 또는 2임), 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
    <화학식 Ia>
    Figure 112007014751076-PCT00117
    (상기 식에서,
    A, E 및 G는 서로 독립적으로 O, S 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어 도 하나는 CH2를 나타내고;
    G가 CH2인 경우에 T는 O, S 또는 결합이고, G가 O 또는 S인 경우에 T는 결합이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    s는 0 또는 1이고, t는 1, 2, 3 또는 4이고, p는 0, 1 또는 2임);
    R2가 할로겐, C1-C4 알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 페닐, 5 또는 6원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NHC(O)R4, -CH2NHC(O)R4 또는 -N(R9)SO2R10을 나타내고,
    (여기서, R4는
    (a) C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노;
    치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, (C4-C6)시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 히드록시 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환됨)에 의해 치환된 아자-(C4-C8)시클로알킬;
    C1-C4 알킬 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피페라지닐;
    치환되지 않거나 또는 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알 콕시에 의해 일- 또는 이치환된 페닐;
    할로겐, C3-C5 시클로알킬, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 2-옥사-6-아자-스피로[4.5]데칸 또는 1-아자-(C5-C7)비시클로알킬
    에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬;
    (b) 페닐에 의해 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐;
    (c) 페닐, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 페닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, N-(C1-C4 알킬)피페리디닐옥시 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
    (d) C3-C5 시클로알킬;
    (e) 각각의 경우에 피리딜 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 이속사졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴; 또는
    (f) 각각의 경우에 페닐 C1-C4 알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환됨)에 의해 치환된 N-(C1-C6 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐
    을 나타내고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나 또는 히드록시에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
    R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R10은 치환되지 않거나 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 4의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 수소를 나타냄)을 형성함);
    R3이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 피페라지닐, Y-R6 또는 NR7R8에 의해 일치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고,
    (여기서, Y는 O, CH2, S, SO, SO2 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
    R6은 C1-C6 알킬, 페닐, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 O 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 O 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상 의 질소 원자를 포함함);
    X가 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환된 O, HN, C1-C4 알킬-N, S, SO, SO2, OCH2CH2NH, CH2 또는 페닐을 나타내는 것인
    화학식 I의 2-시아노-피리미딘, 또는 이의 호변이성질체 및/또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 하기 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
    <화학식 Ia>
    Figure 112007014751076-PCT00118
    (상기 식에서,
    A, E 및 G는 서로 독립적으로 O, S 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고;
    G가 CH2인 경우에 T는 O, S 또는 결합이고, G가 O 또는 S인 경우에 T는 결합이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    s는 0 또는 1이고, t는 1, 2, 3 또는 4이고 p는 0, 1 또는 2임);
    R2가 브로모, 클로로, C1-C4 알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴기, -C(O)-NR4R5 또는 -N(R9)-SO2-R10을 나타내고,
    (여기서, R4는
    (a) C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노;
    할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, (C4-C6)시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 히드록시 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환됨)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아자-(C4-C8)시클로알킬;
    C1-C4 알킬 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피페라지닐;
    치환되지 않거나 또는 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일- 또는 이치환된 페닐;
    할로겐, C3-C5 시클로알킬, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 2-옥사-6-아자-스피로[4.5]데칸 또는 1-아자-(C5-C7)비시클로알킬
    에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬;
    (b) 페닐에 의해 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐;
    (c) 페닐, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 페닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, N-(C1-C4 알킬)피페리디닐옥시 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
    (d) C3-C5 시클로알킬;
    (e) 피리딜 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피라졸릴; 또는
    (f) 각각의 경우에 페닐 C1-C4 알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환됨)에 의해 치환된 N-(C1-C6 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐
    을 나타내고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 피롤리디닐을 나타내고;
    R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R10은 치환되지 않거나 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 4의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 수소를 나타냄)을 형성함);
    R3이 수소, Y-R6 또는 NR7R8을 나타내고,
    (여기서, Y는 O 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
    R6은 C1-C6 알킬, 페닐, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 0 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 0 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상의 질소 원자를 포함함);
    X가 HN, C1-C4 알킬-N 또는 O를 나타내는 것인
    화학식 I의 2-시아노-피리미딘, 또는 이의 호변이성질체 및/또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 하기 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
    <화학식 Ia>
    Figure 112007014751076-PCT00119
    (상기 식에서,
    A, E 및 G는 서로 독립적으로 O 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고;
    G가 CH2인 경우에 T는 O 또는 결합이고, G가 O인 경우에 T는 결합이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 모두 수소를 나타내고;
    s는 0 또는 1이고, t는 1 또는 2이고, p는 1임);
    R2가 브로모, 클로로, 이소프로필, 치환되지 않은 페닐 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴기, -C(O)-NR4R5 또는 -N(R9)-SO2-R10을 나타내고,
    (여기서, R4는
    (a) C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노;
    치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬에 의해 치환된 1-아자-(C7-C8)시클로알킬;
    치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬에 의해 치환된 1-아자-(C4)시클로알킬;
    치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬 아미노에 의해 치환된 피롤리디닐;
    치환되지 않거나 또는 할로겐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디(할로)-피페리디닐, (C4-C6)시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 치환되지 않거나 또는 히드록시 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 피페리디닐;
    C1-C4 알킬 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피페라지닐;
    치환되지 않거나 또는 할로겐, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일- 또는 이치환된 페닐;
    할로겐, C3-C5 시클로알킬, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 2-옥사-6-아자-스피로[4.5]데칸 또는 1-아자-(C5-C7)비시클로알킬
    에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬;
    (b) 페닐에 의해 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐;
    (c) 페닐, C3-C5 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 페닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알콕시, N-(C1-C4 알킬)피페라지닐, N-(C1-C4 알킬)피페리디닐옥시 또는 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
    (d) C3-C5 시클로알킬;
    (e) 피리딜 또는 페닐에 의해 일- 또는 이치환된 피라졸릴; 또는
    (f) 각각의 경우에 페닐 C1-C4 알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일치환됨)에 의해 치환된 N-(C1-C6 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐
    을 나타내고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 피롤리디닐을 나타내고;
    R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R10은 치환되지 않거나 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 4의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 수소를 나타냄)을 형성함);
    R3이 수소, Y-R6 또는 NR7R8을 나타내고,
    (여기서, Y는 O 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
    R6은 C1-C6 알킬, 페닐, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 0 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 0 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 1개 이상의 질소 원자를 포함함);
    X가 HN, C1-C4 알킬-N 또는 O를 나타내는 것인
    화학식 I의 2-시아노-피리미딘, 또는 이의 호변이성질체 및/또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  6. 신경병증성 통증 치료용 제약 제제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도.
  7. 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 상기 질환에 대한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 2-시아노-피리미딘 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  9. a) 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 -C(O)NR4R5를 나타내고, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R4, R5, R6, R7, R8 및 g는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 합성하기 위해, 화학식 II의 5-피리미딜 카르복실산을 화학식 III의 아민과 반응시키는 단계
    <화학식 II>
    Figure 112007014751076-PCT00120
    (식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R6, R7, R8 및 g는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112007014751076-PCT00121
    (식 중, 기호 R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
    b) 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 C(O)NR4R5를 나타내고, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R4, R5, R6, R7, R8 및 g는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 합성하기 위해, 화학식 IV의 6-클로로 피리미딘 유도체를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 IV>
    Figure 112007014751076-PCT00122
    (식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, 나머지 라디칼 R2, R6, R7 및 R8은 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure 112007014751076-PCT00123
    (식 중, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, R1은 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
    c) 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 -N(R9)SO2R10을 나타내고, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R6, R7, R8 , R9, R10 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 합성하기 위해, 화학식 VI의 5-아미노 피리미딘을 화학식 VII의 술포닐 할라이드와 반응시킨 다음, 임의로 수득한 화학식 I의 화합물의 술폰아미드 관능기 내의 수소 원자를 알킬화 반응에 의해 R9기로 치환하는 단계
    <화학식 VI>
    Figure 112007014751076-PCT00124
    (식 중, R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 (여기서, Y는 O, NH 또는 S를 나타냄) 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, X는 HN, C1-C4 알킬-N, O(CH2)gNH, O 또는 S를 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호 R1, R6, R7, R8 및 g는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
    <화학식 VII>
    Figure 112007014751076-PCT00125
    (식 중, 라디칼 R10은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할라이드를 나타냄)
    를 특징으로 하고;
    여기서, 모든 경우에 화학식 II 내지 VII의 출발 물질은 보호 형태 및/또는 필요한 경우, 염 형태 (단, 염 형성기가 존재하고, 염 형태로의 반응이 가능해야 함)의 관능기를 갖는 화합물로 존재할 수 있으며;
    화학식 I의 화합물의 보호된 유도체 내의 임의의 보호기는 후속적으로 제거되고;
    목적하는 경우, 수득가능한 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물로 전환되고/거나, 화학식 I의 유리 화합물은 염으로 전환되고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환되고/거나 화학식 I의 화합물의 이성질체성 혼합물은 개별 이성질체로 분리되는 것을 특징으로 하는,
    화학식 I의 2-시아노-피리미딘의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007014751076-PCT00126
    상기 식에서,
    R1은 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고;
    <화학식 Ia>
    Figure 112007014751076-PCT00127
    (상기 식에서,
    A, E 및 G는 서로 독립적으로 O, S 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고;
    G가 CH2인 경우에 T는 O, S 또는 결합이고, G가 O 또는 S인 경우에 T는 결합이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    s는 0, 1 또는 2이고; t는 1, 2, 3 또는 4이고; p는 0, 1 또는 2임);
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NHC(O)R4 또는 -CH2NHC(O)R4를 나타내거나,
    (여기서, R4는
    (a) 할로겐; C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 각각의 경우에 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노; 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 또는 치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 치환된 헤타릴; 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 스피로[4.5]데칸; 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는 1-아자-(C5-C8)비시클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬;
    (b) 치환되지 않거나 또는 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐;
    (c) 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴;
    (d) 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는
    (e) 하나의 질소 원자를 함유하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 헤타릴
    을 나타내고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴을 나타냄); 또는
    R2는 -N(R9)SO2R10을 나타내고,
    (여기서, R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R10은 치환되지 않거나 또는 아릴에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 5의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타냄)을 형성함);
    R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고,
    (여기서, Y는 O, CH2, S, SO, SO2 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되 지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고;
    R6은 C1-C6 알킬, 아릴, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 O 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 O 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 하나 이상의 질소 원자를 포함함);
    X는 O, HN, C1-C4 알킬-N, S, SO, SO2, O(CH2)gNH (여기서, g는 1 또는 2임), (CH2)h (여기서, h는 1 또는 2임), 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타낸다.
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