KR20070029110A - 암의 치료를 위한 ｒａｆ 키나아제의 저해제로서2,6-디치환 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린 - Google Patents

암의 치료를 위한 ｒａｆ 키나아제의 저해제로서2,6-디치환 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린 Download PDF

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사비트리 라무르티
폴 에이. 렌호웨
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노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드
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Abstract

화학식 I-IV의 신규 치환 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린 화합물, 사람 또는 동물 대상에서 Raf 키나아제 활성의 저해 조성물 및 방법이 제공된다. 신규 화합물 조성물은 단독으로 또는 암과 같은 Raf 키나아제 매개된 장애의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제와 조합하여 사용될 수 있다. 치환기는 청구항에서 정의된다.
퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, Raf 키나아제, 치환기, 암.

Description

암의 치료를 위한 ＲＡＦ 키나아제의 저해제로서 2,6-디치환 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린{2,6-DISUBSTITUTED QUINAZOLINES, QUINOXALINES, QUINOLINES AND ISOQUINOLINES AS INHIBITORS OF RAF KINASE FOR TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 새로운 치환된 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 새로운 화합물의 조성물, 및 암의 예방법 또는 치료에 있어서, 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여, 새로운 화합물의 사용에 관한 것이다.
Raf 세린/트레오닌 키나아제는 외부 세포 자극에 반응하여 복합 전사 프로그램을 제어하는 Ras/미토겐-활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 신호화 모듈의 본질적인 성분이다. Raf 유전자는 ras 발암유전자에 결합하는 것으로 알려진 고도로 보존된 세린-트레오닌-특이적 단백질 키나아제에 대해 코딩한다. 그들은 리셉터 티로신 키나아제, p21 ras, Raf 단백질 키나아제, Mekl (ERK 활성화제 또는 MAPKK) 키나아제 및 ERK (MAPK) 키나아제으로 구성되는 것으로 믿어진 신호 형질도입 경로의 일부이고, 그것은 궁극적으로 포스포릴레이트 전사 인자이다. 이 경로에서 Raf 키나 아제는 Ras 및 포스포릴레이트에 의해 활성화되고 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 (Mekl 및 Mek2으로 부름)의 두개의 이성체를 활성화하고, 그것은 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나아제이다. 두 Mek 이성체 모두 미토겐 활성화 키나아제 1 및 2를 활성화한다 (MAPK, 또한 세포외 리간드 조절된 키나아제 1 및 2 또는 Erkl 및 Erk2으로 불림). MAPK는 전사 인자를 포함하는 많은 기질을 포스포릴화하고 그렇게하는데 있어서 그들의 전사적 프로그램을 셋업한다. Ras/MAPK 경로에서 Raf 키나아제 첨가는 증식, 분화, 생존, 종양 변형 및 세포사멸과 같은 많은 세포 작용에 영향을 주고 조절한다.
많은 신호화 경로에서 Raf의 본질적인 역할과 위치는 생화학적 유전학적 기술 모델 유기체를 채택하는 연구로부터는 물론이고, 포유류 세포에서 탈규제 및 지배적인 저해 Raf 돌연변이체를 사용하는 연구로부터 증명되었다. 많은 경우에, 세포 티로신 포스포릴화를 자극하는 리셉터에 의한 Raf의 활성화는 Ras의 활성에 의존하고, Ras가 Raf의 상류에서 작용한다는 것을 암시한다. 활성화할때, Raf 1는 그후 포스포릴화하고 Mekl를 활성화하고, 그 결과 이를테면 MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나아제)와 같은 하류 효과기로의 신호의 전파를 초래한다(Crews et al.(1993) 세포 74: 215). Raf 세린/트레오닌 키나아제는 동물 세포의 증식에 수반된 주요 Ras 효과기라고 간주된다 (Avruch et al. (1994) TrendsBiochem. Sci. 19: 279).
Raf 키나아제는 Ras와 상호작용하고, MAPK 키나아제 경로, 조직 분포 및 하위-세포 국소화를 활성화하는 그들의 능력에 의해 구별된, 3가지 별개의 이성체, Raf-1 (c-Raf), A-Raf, 및 B-Raf을 가진다(Marias etal.,Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber et. al., 발암유전자 19: 169-176,2000 ; Pritchard et al., Mol. 세포. Biol. 15: 6430-6442,1995).
최근의 연구는 피부 nevi 에서 B-Raf 돌연변이는 멜라닌 세포 종양의 개시에서 결정적인 단계라는 것을 보여주었다 (Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2,2002). 더욱이, 가장 최근의 연구는 B-Raf의 키나아제 도메인에서 활성화 돌연변이는 흑색종의 ~66%, 결장암종의 12%와 간암의 14%에서 일어난다는 것을 드러냈다(Davies et. al., Nature 417: 949-954,2002)(Yuen et. al., Cancer Research 62: 6451-6455,2002)(Brose et. al., Cancer Research 62: 6997-7000,2002).
Raf 키나아제의 수준에서 Raf/MEK/ERK 경로의 저해제는 Raf 그자체의 활성화 돌연변이를 갖는 종양은 물론이고, 잠재적으로 과발현되거나 돌연변이된 리셉터 티로신 키나아제, 활성화 세포내 티로신 키나아제를 갖는 종양, 비정상적으로 발현된 Grb2를 갖는 종양 (Sos 교환 인자에 의해 Ras의 자극을 허용하는 어댑터 단백질)에 대한 치료제로서 유효할 수 있다. 초기 임상적인 흔적에서 B-Raf를 또한 저해하는 Raf 1 키나아제의 저해제는, 암 치료법에서 치료제로서 유망한 것으로 나타났다(Crump, Current 제약 Design 8 : 2243- 2248,2002 ; Sebastien et. al., Current 제약 Design 8: 2249-2253,2002).
RNA 안티센스 기술의 응용을 통해 세포주에서 Raf 발현의 분열은 Ras와 Raf-매개 종양형성 모두를 발현하는 것으로 나타났다(Kolch et al., Nature 349: 416-428,1991 ; Monia et al., Nature Medicine 2 (6): 668-675,1996).
몇가지 Raf 키나아제 저해제는 시험관내 및/또는 생체내 검정에서 종양 세포 증식을 저해하는데 있어서 효능을 나타내는 것으로 기술되었다(참조, 예를 들어, U. S. Pat. Nos. 6,391, 636,6, 358,932, 6,037, 136,5, 717,100, 6,458, 813,6, 204,467, 및 6,268, 391). 다른 특허 및 특허 출원은 백혈병을 치료하기 위한(참조, 예를 들어, 미국특허 Nos. 6,268, 391, 및 6,204, 467, 및 공개된 미국특허 출원 Nos. 20020137774; 20020082192; 20010016194; 및 20010006975) 또는 유방암의 치료를 위한(참조, 예를 들어, 미국특허 Nos. 6,358, 932,5, 717,100, 6,458, 813, 6,268, 391, 및 6,204, 467, 및 공개된 미국특허 출원 No. 20010014679) Raf 키나아제 저해제의 사용을 제안한다.
화학식 I의 새로운 치환된 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006025720714-PCT00001
상기식에서, X1과 X2는 독립적으로 N 또는 CH으로부터 선택되고, 단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고;
Y 는 O, S, CH2,NR5,-N(R5)C(=O)- 또는 -C(=O) N(R5)- 이고 ;
Z는
Figure 112006025720714-PCT00002
, NR6R7, NR5(C=O)R8,NR5(C=S)R8, 또는 NR5-AA이고, 이때 AA는 치환 또는 미치환 아미노산이고;
A1는 치환 또는 미치환 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로-아릴헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고 ;
A2는 치환 또는 미치환 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
R1는 O 또는 H이고, R2는 NR6R7 또는 하이드록실이고; 또는 R1는 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고; 이때, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R3 및 R3' 는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 하이드록실 또는 치환 또는 미치환 알킬이고 ;
R5는 수소,-C(=O)(R5a)-, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사 이클로, 및 헤테로아릴알킬이고, 이때 R5a는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고 ;
R6 및 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬,아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬으로부터 독립적으로 선택되고 ; 또는 R6과 R7는 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R8 은 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 디사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 디사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(사이클로알킬) 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로-알킬옥시, 헤테로사이클로알킬아미노, 디헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬옥시알킬,헤테로사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(헤테로사이클로알킬) 아미노알킬, 디헤테로사이클로알킬-아미노알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬,디아릴아미노알킬, (알킬)(아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, (알킬)(헤테로아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴- 아미노알킬, 디헤테로아릴아미노알킬, (아릴)(헤테로아릴) 아미노알킬 이다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 새로운 치환된 퀴나졸린 또는 아이소퀴놀린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006025720714-PCT00003
상기식에서 X1, Y, Z, A1, A2, R3,R3', 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 화학식 III의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 퀴놀린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006025720714-PCT00004
상기식에서 X2, Y, Z,A1, A2, R3, R3', 및 R4 가 위에서 정의된다.
다른 구체예에서, 화학식 IV및 IVa의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 퀴녹살린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure 112006025720714-PCT00005
Figure 112006025720714-PCT00006
상기식에서 Y, Z,A1,A2, R3,R3', 및 R4 은 위에서 정의된 바와 같다.
여전히 다른 구체예에서, 화학식 V의 새로운 치환된 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure 112006025720714-PCT00007
상기식에서 X1, X2, X3, Z,A1, R3,R3' 및 R4 은 위에서 정의된 바와 같다.
여전히 다른 구체예에서, 화학식 VI의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 아이소퀴놀린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다 :
Figure 112006025720714-PCT00008
상기식에서 X1, Z,A1, R3,R3' 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
여전히 다른 구체예에서, 화학식 VII의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 퀴놀린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다 :
Figure 112006025720714-PCT00009
상기식에서 X2, Z,A1, R3, R3' 및 R4은 위에서 정의된 바와 같다.
여전히 다른 구체예에서, 화학식 VIII 및 VIIIa의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 퀴녹살린 화합물 또는
그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다 :
Figure 112006025720714-PCT00010
Figure 112006025720714-PCT00011
상기식에서 Z,A1, R3, R3', 및 R4 는 위에서 정의된 바와 같다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 대상에게 대상에서 종양 성장을 줄이거나 방지하는데 효과적인 화학식 I-VIII의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로하는 사람 또는 동물 대상에서 Raf 관련 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에 있어서, 본 발명은 종양 성장을 줄이거나 방지하는데 효과적인 화학식 I-VIII의 화합물의 일정량을 암의 치료를 위해서 적어도 하나의 추가 약제와 조합하여 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로하는 사람 또는 동물 대상에서 Raf 관련 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에 있어서, 본 발명은 암 치료법에서 주로 채택되는, 하나 이상의 추가 약제와 조합하여 화학식 I-VIII의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 티로이드, 방광 또는 결장의 암종), 골수 장애 (예를 들어, 골수 백혈병) 및 샘종 (예를 들어, 융모 결장샘종)을 포함하는, 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 더 나아가 본 발명의 상세한 설명에서 설명된 바와 같은 조성물, 사용 방법 및 제조 방법을 더욱 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 한가지 양태에 따르면, 화학식 I의 새로운 치환된 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
(화학식 I)
Figure 112006025720714-PCT00012
상기식에서, X1 과 X2은 N 또는 CH으로부터 독립적으로 선택되고, 단, X1와 X2 중 적어도 하나는 N이고 ;
Y는 O, S, CH2,NR5,-N(R5) C(=O)- 또는 -C(=O) N(R5)- 이고;
Z는
Figure 112006025720714-PCT00013
, NR6R7, NR5(C=O)R8,NR5(C=S)R8, 또는 NR5-AA이고, 이때 AA는 치 환 또는 미치환 아미노산이고;
A1은 치환 또는 미치환 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴- 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고 ;
A2는 치환 또는 미치환 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1 는 O 또는 H이고, R2는 NR6R7 또는 하이드록실이고; 또는 R1은 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고 ; 이때, 점선은 단일 또는 이중 결합이고;
R3와 R3' 는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4 는 수소, 하이드록실 또는 치환 또는 미치환 알킬이고;
R5 는 수소,-C(=O)(R5a)-, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬,아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고, 상기식에서 R5a는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴,알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고 ;
R6 및 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬,아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴,알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고 ; 또는 R6 과 R7은 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성하고 ;
R8는 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 디사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 디사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(사이클로알킬) 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로- 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬아미노, 디헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬-옥시알킬,헤테로사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(헤테로사이클로알킬) 아미노알킬, 디헤테로사이클로- 알킬아미노알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴옥시알킬,아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, (알킬)(아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, (알킬)(헤테로아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴- 아미노알킬, 디헤테로아릴아미노알킬, (아릴)(헤테로아릴) 아미노알킬이다.
다른 구체예에서, 하기 화학식 II의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 아이소퀴놀린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다 :
(화학식 II)
Figure 112006025720714-PCT00014
상기식에서 X1, Y, Z,A1,A2, R3, R3' 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 화학식 III의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 퀴놀린 화합물또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
(화학식 III)
Figure 112006025720714-PCT00015
상기식에서 X2, Y, Z,A1,A2, R3,R3 및 R4은 위에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 화학식 IV 및 IVa의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 퀴녹살린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다 :
(화학식 IV)
Figure 112006025720714-PCT00016
(화학식 IVa)
Figure 112006025720714-PCT00017
상기식에서 Y, Z, A1, A2, R3,R3', 및 R4 는 위에서 정의된 바와 같다.
여전히 다른 구체예에서, 화학식 V의 새로운 치환된 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드러그가 제공되고:
(화학식 V)
Figure 112006025720714-PCT00018
상기식에서 X1, X2, X3, Z, A1, R3,R3 및 R4 는 위에서 정의된 바와 같다.
여전히 다른 구체예에서, 화학식 VI의 새로운 치환된 퀴나졸린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다 :
(화학식 VI)
Figure 112006025720714-PCT00019
상기식에서 X1, Z, A1, R3, R3, 및 R4 는 위에서 정의된 바와 같다.
여전히 다른 구체예에서, 화학식 VII의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 퀴놀린 화합물이 제공된다:
(화학식 VII)
Figure 112006025720714-PCT00020
상기식에서 X2, A1, R1, R2, R3,R3', 및 R4 는 위에서 정의된 바와 같고; 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염 .
여전히 다른 구체예에서, 화학식 VIII 및 VIIIa의 새로운 치환된 퀴나졸린 및 퀴녹살린 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
(화학식 VIII)
Figure 112006025720714-PCT00021
(화학식 VIIa)
Figure 112006025720714-PCT00022
상기식에서 Z,A1, R3, R3', 및 R4 는 위에서 정의된 바와 같다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 암과 같은 Raf 관련 장애로부터 고통받는 사람 또는 동물 대상의 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 치료에 효과적인 양의 상기 화학식 I-VIII의 화합물을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로하는 사람 또는 동물 대상의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상에서 종양 성장을 줄이거나 예방하기에 효과적인 양의 화학식 I-VIII의 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로하는 사람 또는 동물 대상에서 Raf 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에 있어서, 본 발명은 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제와 조합하여 대상에서 종양 성장을 줄이거나 막기 위해 효과적인 양의 화학식 I-VIII의 화합물을, 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 대상에서 Raf 관련 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 조합 치료제로서 사용될 많은 적절한 항암제는 본 발명의 방법에 사용하기 위 해 계획된다. 실제로, 본 발명은 이것으로 제한되지는 않지만, 다음과 같은 수많은 항암제, 이를테면: 세포사멸을 유도하는 약제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드 (예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 유사물; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 대사길항물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소, 및/또는 방사선핵종과 접합된 단일클론 항체; 생물학적 반응 변경자(예를 들어 인터페론 [예를 들어 IFN-a, 등 ] 및 인터류킨 [예를 들어 IL-2, 등 ], 등); 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화 (예를 들어 올-트랜스-레티노산, 등)을 유도하는 약제 ; 유전자 치료요법 시약; 안티센스 치료요법 시약 및 뉴클레오티드 ; 종양 백신; 혈관형성의 저해제, 등의 투여를 계획한다. 화학식 I-VIII의 개시된 화합물과의 공동투여에 적절한 화학요법 화합물 및 항암 치료법의 수많은 다른 예가 당업자들에게 알려져있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 항암제는 세포사멸을 유발하거나 자극하는 약제를 포함한다. 세포사멸을 유도하는 약제는 이것으로 제한되지는 않지만, 방사선; 키나아제 저해제 (예를 들어, 표피 성장 인자 리셉터 [EGFR] 키나아제 저해제, 혈관 내피 성장 인자 리셉터 [VEGFR] 키나아제 저해제, 섬유모세포성장 인자 리셉터 [FGFR] 키나아제 저해제, 혈소판-유도된 성장 인자 리셉터 [PGFR] I 키나아제 저해제, 및 Bcr-Abl 키나아제 저해제 이를테면 Gleevec® [이마티니브 메실레이트 또는 STI- 571] ); 안티센스 분자; 항체 [예를 들어, Herceptin 항-HER 단일클론 항체 및 Rituxan 항-CD20 단일클론 항체]; 항-에스트로겐 [예를 들어, 랄록시펜 및 타목시펜]; 항-안드로겐 [예를 들어, 플루타미 드, 바이칼루타미드, 피나스테리드, 아미노-글루테타미드, 케토코나졸, 및 코르티코스테로이드]; 사이클로옥시게나아제 2(COX-2) 저해제 [예를 들어, Celecoxib, 멜록시캠, NS-398, 및 비-스테로이드 항염증 약물 (NSAIDs)]; 및 암 화학요법 약물[예를 들어, 이리노테칸(Camptosar), CPT-11, 플루다라빈(Fludara®), 다카르바진(TIC'), 덱사메타손, 미톡산트론, Mylotarg®, VP-16, 시스플라티넘, 5-FU, 독소루비신, 도세탁셀(Taxotere) 또는 탁셀, 다카르바진, 알데스류킨, 카페시타빈, 및 Iressa®(게피티니브)]; 세포 신호화 분자; 세라마이드 및 사이토킨; 및 스타우로스프린, 등을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 사람 또는 동물 대상에 투여하기에 적절한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 화학식 I-VIII중 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 I-VIII 의 화합물의 제조의 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에 있어서, 본 발명은 효소 raf 키나아제의 저해제인 화합물을 제공한다. 효소가 p2lras의 하류 효과기이기 때문에, 즉각적 저해제는 예를 들어, raf 키나아제에 의해 매개된 종양 및/또는 암 세포 성장의 치료에 있어서, raf 키나아제 경로의 저해가 표시되는 곳에서, 사람 또는 수의학 사용을 위한 약학적 조성물에서 유용하다. 특히, 이들 암의 진행은 ras 단백질 신호 형질도입 연속단계에 의존적이고 따라서 raf 키나아제 활성을 저해함으로써 연속단계의 중단에 의해 치료에 민감하기 때문에, 화합물은 사람 또는 동물, 예를 들어, 쥣과동물 암의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고체 암, 이를테면, 예를 들어, 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 티로이드, 방광 또는 결장, 골수 장애 (예를 들어 , 골수 백혈병) 또는 샘종 (예를 들어, 융모 결장샘종)을 치료하는데 유용하다.
"Raf 저해제"는 본원에서 일반적으로 아래에 기술된 Raf/Mek 여과 분석법로 측정될 때, 약 100 μM 이하, 보다 전형적으로는 약 50μM 이하의 Raf 키나아제 활성에 비해 IC50를 나타내는 화합물을 나타내는데 사용된다. Raf 키나아제의 바람직한 이성체 이때 본 발명의 화합물은, A-Raf, B-Raf, 및 C-Raf(Raf-1)을 억제하고, 포함하는 것으로 나타날 것이다. "IC50"는 효소의 활성을 (예를 들어, Raf 키나아제) 최대 수준의 절반으로 줄이는 저해제의 농도이다. 대표적인 본 발명의 화합물은 Raf에 대해서 저해 활성을 나타내는 것으로 발견되었다. 본 발명의 화합물은 본원에서 설명된 Raf 키나아제 검정에서 측정된 바와 같이, Raf에 비해서 바람직하게는 약 10μM 이하, 보다 바람직하게는, 약 5μM 이하, 좀더 바람직하게는 약 1μM 이하, 가장 바람직하게는, 약 200nM 이하의 IC50을 나타낸다.
어구 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬 기를 말한다. 따라서 그 말은 직쇄 알킬 기 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 어구는 또한 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성체를 포함한다, 이것으로 제한되지는 않지만, 예로서 제공되는 다음을 포함한다:-CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2,-C(CH3)3,-C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH (CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3,-CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH (CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), 및 다른 것들. 어구는 또한 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸과 같은 환식 알킬 기 및 상기와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 그러한 고리를 포함한다. 따라서 알킬기라는 말은 1차 알킬 기, 2차 알킬 기, 및 4차 알킬 기를 포함한다. 바람직한 알킬 기는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 및 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 환식 알킬 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "저급 알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 치환 또는 미치환 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 모두를 포함한다. 대표적인 저급알킬 기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다. 저급알킬 기는 할로, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 시아노 기, 등으로 치환될 수 있다. 대표적인 할로-치환 및 히드록시-치환 저급알킬은 클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 히드록시에틸, 등을 포함한다. 다른 적절한 치환 저급알킬 부분은 예를 들어, 아랄킬, 아미노알킬, 아미노아랄킬, 카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아랄킬카르보닐- 아미노알킬, 아미노알콕시알킬 및 아릴아미노알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "저급알콕시"는 R이 저급알킬인 RO-을 말한다.
저급알콕시 기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요로도 기를 말한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 말한다. 용어 "할로저급알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급알킬 라디칼을 말한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 말한다. 용어 "할로저급알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급알콕시 라디칼을 말한다.
"아미노"는 본원에서 기-NH2를 말한다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서 R와 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된 기-NRR'를 말한다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 R이 아릴이고 R'가 수소, 저급 알킬, 또는 아릴인 기 -NRR'를 말한다. 용어 "아랄킬아미노"는 본원에서 R은 저급 아랄킬이고 R'은 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급 아랄킬인 기-NRR'를 말한다.
용어 아미노산은 D-또는 L-입체화학을 갖는 알파와 베타 아미노산 모두를 말하고, 이것으로 제한되지는 않지만, 20 통상적인 아미노산에서 발견된 것들 이외의, 측쇄를 갖는 합성, 비-천연 아미노산을 포함한다. 비-천연 아미노산은 시중에서 입수가능하거나 또는 US 5,488, 131 및 본원의 참고문헌에 따라 제조될 수 있다. 아미노산은 그들의 아미노, 카르복시, 또는 측쇄 기에 대한 변형을 함유하도 록 치환될 수 있다. 이들 변형은 펩티드 합성에 통상적으로 사용된 수많은 보호기를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"는 기 -alk1-O-alk2 를 말하고 이때 alkl은 알킬 또는 알케닐이고, alk2은 알킬 또는 알케닐이다. 용어 "저급알콕시알킬"은 알콕시알킬을 말하고 이때 alkl는 저급알킬 또는 저급알케닐이고, alk2는 저급알킬 또는 저급알케닐이다. 용어 "아릴옥시알킬"은 기-알킬-O-아릴을 말한다. 용어 "아랄콕시알킬"은 기-알킬에닐-O-아랄킬을 말하고, 이때 아랄킬은 저급아랄킬이다.
용어 "알콕시알킬아미노"는 본원에서 기-NR-(알콕시알킬)을 말하고, 이때 R은 전형적으로 수소, 저급아랄킬, 또는 저급알킬이다. 본원에서 용어 "아미노저급알콕시알킬"은 알콕시알킬이 저급알콕시알킬인 아미노알콕시알킬을 말한다.
용어 "아미노카르보닐"은 본원에서 기-C(O)-NH2를 말한다. "치환 아미노카르보닐"은 본원에서 기-C(O)-NRR'를 말하고 이때 R은 저급알킬이고 R'은 수소 또는 저급알킬이다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 기-C(O)-NRR'를 말하고 이때 R은 아릴이고 R'은 수소, 저급알킬 또는 아릴이다. 아랄킬아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NRR'을 말하고 이때 R은 저급아랄킬이고 R'은 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다.
"아미노술포닐"은 본원에서 기-S(0)2-NH2를 말한다. "치환아미노술포닐''은 본원에서 기-S(0)2-NRR'를 말하고 이때 R은 저급알킬이고 R'은 수소 또는 저급알킬 이다. 용어 "아랄킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 기-아릴-S(O)2-NH-아랄킬을 말하고, 이때 아랄킬은 저급아랄킬이다.
"카르보닐"은 2가 기-C(O)-를 말한다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 기-C(O)-O를 말한다. 그러한 기는 에스테르, -C(O)-O-R을 포함하고, 이때 R 은 저급알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다. 용어 "카르보닐옥시사이클로알킬"은 일반적으로 본원에서 "카르보닐옥시카르보사이클로알킬"과 "카르보닐옥시헤테로사이클로알킬" 둘다를 말하고, 즉, 이때 R 은 각각 카르보사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 용어 "아릴카르보닐옥시"는 본원에서 기- C(O)-O-아릴을 말하고, 이때 아릴은 모노-또는 다환식,카르보사이클로아릴 또는 헤테로사이클로아릴이다. 용어 "아랄킬카르보닐옥시"는 본원에서 기-C(O)-O-아랄킬를 말하고, 이때 아랄킬은 저급아랄킬이다.
용어 "술포닐"은 본원에서 기-S02-를 말한다. "알킬술포닐"은 구조식 -S02R-의 치환 술포닐을 말하고 이때 R은 알킬이다. 본 발명의 화합물에서 채택된 알킬술포닐 기는 전형적으로 그것의 백본 구조에서 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급알킬술포닐 기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 채택된 전형적인 알킬술포닐 기는 예를 들어, 메틸술포닐 (즉,이때 R은 메틸이다), 에틸술포닐 (즉, 이때 R은 에틸이다), 프로필술포닐 (즉,이때 R은 프로필이다), 등을 포함한다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 기-SO2-아릴을 말한다. 용어 "아랄킬술포닐"은 본원에서 기 -S02-아랄킬을 말하고, 이때 아랄킬은 저급아랄킬이다. 용어 "술폰아미도"는 여기에서 -SO2NH2를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르보닐아미노"는 2가 기-NH-C(O)- 를 말하고 이때 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자는 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬 기로 대체될 수 있다. 그러한 기는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R) 및 아미드-NH-C(O)-O-R와 같은 부분을 포함하고, 이때 R은 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴 또는 저급아랄킬이다. 용어 "저급알킬카르보닐아미노"는 알킬카르보닐아미노를 말하고 이때 R은 그것의 백본 구조에서 1 내지 약 6 탄소 원자를 갖는 저급알킬이다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 기-NH-C(O)-R를 말하고 이때 R은 아릴이다. 유사하게는, 용어 "아랄킬카르보닐아미노"는 카르보닐아미노를 말하고 이때 R은 저급 아랄킬이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노카르보닐"은 2가 기-C(O)-NH-를 말하고 여기서 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자는 위에서 설명한 바와 같이, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘, H2N-C(=NH)-NH2으로부터 유도된 부분을 말한다. 그러한 부분은 형식적인 이중 결합 (구아니딘, 예를 들어, 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-의 "2"-위치)을 운반하는 질소 원자에서 결합된 것들 및 형식적인 단일 결합 (구안딘, 예를 들어, H2N-C(=NH)-NH-의 "1-"및/또는 "3"-위치)을 운반하는 질소 원자의 어느 하나에서 결합된 것들을 포함한다. 질소 중 어떤 것에서 수소 원자는 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬과 같은 적절한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미디노"는 부분 R-C(=N)-NR'-(라디칼은 "N1"질소에 있다) 및 R(NR')C=N-(라디칼은 "N2" 질소에 있다)을 말하고, 이때 R 과 R'은 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이 될 수 있다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 다환식, 헤테로환식 또는 탄소환식 알킬 치환기를 말한다. 전형적인 사이클로알킬 치환기는 3 내지 8 백본 (즉, 고리) 원자를 가지고 이때 각각의 백본 원자는 탄소 또는 헤테로원자 중의 하나이다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 본원에서 고리 구조에서 1 내지 5, 그리고 보다 전형적으로는 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 사이클로알킬 치환기를 말한다. 본 발명의 화합물에서 채택된 적절한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 부분은 예를 들어, 모르폴리노, 피페라지닐, 피레라디닐 등을 포함한다. 카르보사이클로알킬 기는 모든 고리 원자가 탄소인 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬 치환기와 연결하여 사용될 때, 용어 "다환식"은 본원에서 융합 및 비-융합 알킬 고리 구조를 말한다. 그러한 다환식 구조의 예는 3개 이상의 팔에 의해 연결된 2 브리지헤드 원자를 갖는 두 고리식 화합물을 포함한다. 두 고리식 구조의 예는 바이사이클로 [2.2. 1] 헵테인이고, 이때 브리지헤드 원자는 각각 2, 2, 및 1개의 탄소 원자를 갖는 3가지 팔에 의해 연결된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치환 헤테로환식" 또는 "헤테로환식 기" 또는 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 어떠한 3- 또는 4-원 고리 또는 질소, 산소, 또는 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 말하고; 여기서 5-원 고리는 0-2 이중 결합을 가지고 6-원 고리는 0-3 이중 결합을 가지고 ; 여기서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 상기 헤테로환식 고리 중 어떤 것은 벤젠 고리 또는 위에서 독립적으로 정의된 또다른 5-또는 6-원 헤테로환식 고리에 융합되는 어떠한 두 고리식 기를 포함한다. 용어 "헤테로고리"는 따라서 부분적으로 그리고 충분히-포화된 고리는 물론이고, 질소가 헤테로원자인 고리를 포함한다. 바람직한 헤테로고리는 예를 들어: 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 아이속사졸릴, 아이소아졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 아이소티아졸릴, 아이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 벤조티에닐을 포함한다.
헤테로환식 부분은 치환되지 않거나 또는 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 이때 R은 저급알킬 또는 저급알콕시 기이다), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 다양한 치환기로 단일치환 또는 2치환될 수 있다.
본원에서 개시와 함께 유기 및 약용 화학 분야에서 당업자들에게 명백할 것처럼 헤테로환식 기는 다양한 위치에서 부착될 수 있다 .
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상기식에서 R은 본원에서 기술된 바와 같이, H 또는 헤테로환식 치환기이다.
대표적인 헤테로환은 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴, 및 퀴놀리지닐을 포함한다.
"아릴"은 선택적으로 3 내지 14 백본 탄소 또는 헤테로 원자를 갖는 치환 1환식 및 다환식 방향족 기를 말하고, 탄소환식 아릴 기와 헤테로환식 아릴 기 둘다 를 포함한다. 탄소환식 아릴 기는 방향족 고리에서 모든 고리 원자는 탄소인 아릴 기이다. 용어 "헤테로아릴"은 본원에서 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 방향족 고리에서 고리 원자와 같이, 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 아릴 기를 말한다. 아릴 치환기와 연결하여 사용될 때, 용어 "다환식 아릴"은 본원에서 융합 및 비-융합 환식 구조를 말하고 이때 적어도 하나의 환식 구조가 방향족이고, 이를테면, 예를 들어, 벤조디옥소졸로 (이것은 페닐 기, 즉,
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,나프틸, 등에 융합된 헤테로환식 구조를 갖는다). 본 발명의 화합물에서 치환기로서 채택된 아릴 부분의 예는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 및 벤지미다졸릴, 등을 포함한다.
"아랄킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에서 채택된 아랄킬 기는 아랄킬 기의 알킬 부분 내에 포함된 1 내지 6 탄소 원자를 가진다. 본 발명의 화합물에 채택된 적절한 아랄킬 기는 예를 들어, 벤질, 피콜릴, 등을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴 기는 예를 들어, 아래에 나타낸 것들을 포함한다. 본원에서의 개시와 함께 유기 및 약용 화학 업계에서 당업자들에게 명백해질 것처럼 이들 헤테로아릴 기는 더욱 치환될 수 있고 다양한 위치에서 부착될 수 있다.
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대표적인 헤테로아릴 기는 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴 및 피라지닐을 포함한다.
용어 "비아릴"은 서로 응축되지 않은 2 아릴 기가 결합되는 기 또는 치환기 를 말한다. 바이아릴 화합물의 예는 예를 들어, 페닐벤젠, 디페닐디아젠,4-메틸티오-1-페닐벤젠, 페녹시- 벤젠, (2-페닐에티닐) 벤젠, 디페닐 케톤,(4-페닐부타-1, 3-디이닐) 벤젠, 페닐벤질아민, (페닐메톡시) 벤젠, 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환 바이아릴 기는 다음을 포함한다: 2-(페닐아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐]- 아세트아미드, 1,4-디페닐벤젠,N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐]-2-[벤질아미노]- 아세트아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 프로판아미드,2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 아세트아미드, 2-(사이클로프로필아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐]- 아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 아세트아미 드, 2-[(2-메틸- 프로필)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 아세트아미드, 5-페닐-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌, 2-클로로-1-메톡시-4-페닐벤젠, 2-[(이미다졸릴메틸) 아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 아세트아미드, 4-페닐-1-페녹시벤젠, N-(2-아미노에틸) [4-(2-페닐에티닐) 페닐] 카르복사미드, 2-[(4-플루오로페닐) 메틸] 아미노}-N-[4-(2-페닐- 에티닐) 페닐] 아세트아미드, 2-{[(4-메틸페닐) 메틸] 아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐] 아세트아미드, 4-페닐-1-(트라이플루오로메틸) 벤젠, 1-부틸-4-페닐벤젠, 2-(사이클로헥실아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 아세트아미드, 2-(에틸메틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 아세트아미드, 2-(부틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐]- 아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐]-2-(4-피리딜아미노) 아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐]-2-(퀴누클리딘-3-일아미노) 아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐] 피롤리딘-2-일카르복사미드, 2-아미노-3-메틸-N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐]- 부탄아미드, 4-(4-페닐부타-1, 3-디이닐) 페닐아민, 2-(디메틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐) 페닐] 아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1, 3- 디이닐) 페닐] 아세트아미드, 4-에틸-1-페닐벤젠, 1-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 에테인- 1-온, N-(l-카르바모일-2-히드록시프로필) [4-(4-페닐부타-1, 3-디이닐) 페닐] 카르복사미드, N-[4-(2-페닐에티닐) 페닐] 프로판아미드, 4-메톡시페닐 페닐 케톤, 페닐-N-벤즈아미드, (tert-부톡시)-N-[(4-페닐페닐) 메틸] 카르복사미드, 2-(3-페닐페녹시) 에테인히드록삼산, 3-페닐페닐 프로파노에이트, 1-(4-에톡시페닐)- 4-메톡시벤젠, 및 [4-(2-페닐에티닐) 페닐] 피롤을 포함한다.
용어 "헤테로아릴아릴"은 아릴 기 중 하나가 헤테로아릴 기인 비아릴 기를 말한다. 헤테로아릴아릴 기의 예는, 예를 들어, 2-페닐- 피리딘, 페닐피롤, 3-(2-페닐에티닐) 피리딘, 페닐피라졸, 5-(2-페닐- 에티닐)-1, 3-디하이드로피리미딘-2,4-디온, 4-페닐-1,2, 3-티아디아졸, 2-(2-페닐- 에티닐) 피라진, 2-페닐티오펜, 페닐이미다졸, 3-(2-피페라지닐페닐) 푸란, 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피롤, 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환 헤테로아릴아릴 기는 : 5-(2-페닐에티닐) 피리미딘-2-일아민, 1-메톡시-4-(2-티에닐) 벤젠, 1-메톡시-3-(2-티에닐) 벤젠, 5-메틸-2-페닐피리딘, 5- 메틸-3-페닐이속사졸, 2-[3-(트라이플루오로메틸) 페닐] 푸란, 3-플루오로-5-(2-푸릴)-2- 메톡시-1-프로프-2-에닐벤젠, (히드록시이미노)(5-페닐 (2-티에닐)) 메테인, 5-[(4- 메틸피페라지닐) 메틸]-2-페닐티오펜, 2-(4-에틸페닐) 티오펜, 4-메틸티오-1-(2-티에닐) 벤젠,2-(3-니트로페닐) 티오펜, (tert-부톡시)-N-[(5-페닐 (3-피리딜))- 메틸] 카르복사미드,히드록시-N-[(5-페닐 (3-피리딜)) 메틸] 아미드, 2-(페닐메틸- 티오) 피리딘, 및 벤질이미다졸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴헤테로아릴"은 바이아릴 기를 말하고 이때 아릴 기의 둘다는 헤테로아릴 기이다. 예시 헤테로아릴헤테로아릴 기는, 예를 들어, 3-피리딜이미다졸, 2-이미다졸릴피라진, 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환 헤테로아릴헤테로아릴 기는 : 2-(4-피페라지닐-3-피리딜) 푸란, 디에틸-(3-피라진-2-일 (4-피리딜)) 아민, 및 디메틸 {2-[2-(5-메틸피라진-2-일) 에티닐] (4- 피리딜)} 아민을 포함한다.
"선택적으로 치환" 또는 "치환"은 수소를 1가 또는 2가 라디칼로 치환을 말 한다. 적절한 치환 기는, 예를 들어, 하이드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알키아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐,헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등을 포함한다. 용어 치환 및 미치환은, 치환기의 목록을 도입할때, 그 목록의 각각의 멤버에 적용하려는 의도이다. 예를 들어 어구 "치환 및 미치환 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬" 및 어구 "치환 및 미치환 아릴, 헤테로아릴, 및 알킬"은 각각 치환 또는 미치환되는 아릴, 헤테로아릴, 및 알키 기를 명시하려는 의도이다.
치환 기는 그자체로 치환될 수 있다. 치환 기 위에 치환된 기는 카르복실, 할로; 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록실, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노카르보닐,-SR,티오아미도,-S03H,-S02R 또는 사이클로알킬이 될 수 있고, 이때 R은 전형적으로 수소, 하이드록실 또는 저급알킬이다.
치환 치환기가 직쇄 기를 포함할 때, 치환은 사슬내에서(예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸, 등) 또는 사슬 종말에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸,3-시아노프로필, 등) 일어날 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 환식 배열이 될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르복시-보호기"는 화합물의 다른 작용 부위를 수반하는 반응이 수행되는 동안, 카르복실산 작용을 차단하거나 보호하기 위해 채택된 통상적으로 사용된 카르복실산 보호 에스테르 기 중 하나로 에스테르화된 카르보닐 기를 말한다. 게다가, 카르복시 보호기는 고체 지지체에 부착될 수 있고 그로인해 화합물은 대응하는 유리산을 방출하기 위한 가수분해 방법에 의해 분할될 때까지 카르복실레이트로서 고체 지지체에 연결된 채로 남아있다. 대표적인 카르복시-보호기는 예를 들어, 저급알킬 에스테르, 2차 아미드 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 비독성산 또는 알칼리토금속 염을 말한다. 이들 염은 화학식I의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 원위치에서 또는 염기 또는 산 작용을 각각 적절한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 이것으로 제한되지는 않지만, 이것을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디클루코네이트, 사이클로펜테인프로피네이트, 도데실술페이트,에테인술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-히드록시에테인술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메테인술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급알킬 할라이드, 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트, 데실, 라우릴, 미스티릴와 같은 장쇄 할라이드 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물, 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할라이드, 및 다른것들과 같은 약제로 4차화될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 분산가능성 생성물이 이로인해 얻어진다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 채택될 수 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과, 옥살산, 말레산, 메테인술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기성 부가 염은 화학식 I의 화합물의 최종 분리와 정제 동안에 원위치에서 제조되거나, 또는 개별적으로 카르복실산 부분을, 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염와 같은 적절한 염기와 또는 암모니아, 또는 유기 주요, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 이것으로 제한되지는 않지만, 이것으로 제한되지는 않지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 등을 포함하여, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온은 물론이고, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리토금속에 기반한 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 에스 테르를 말하고, 이것은 생체내에서 가수분해하고 사람 몸에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 그것의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적절한 에스테르 기는 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방성 카르복실산, 특히 알카노, 알케노, 사이클로알카노 및 알케인디오산으로부터 유도된 것들을 포함하여, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게 6 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피네이트, 부티레이트, 아실레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 가능한 곳에서, 본 발명의 화합물의 쌍성이온 형태는 물론이고, 정상적인 건강진단 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 등이 없는 사람과 저급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이점/위험 비율과 잘 맞고, 그들의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 그러한 프로드러그를 말한다. 용어 "프로드러그"는 예를 들어 혈액중 가수분해에 의해, 생체내에서 신속하게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 산출하는 화합물을 말한다. 철저한 논의가 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carrirers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되고, 둘다 본원에서 참조에 의해 본원에 포함된다.
용어 "암"은 예를 들어, 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 티로이드, 방광 또는 결장), 골수 장애 (예를 들어, 골수 백혈병) 및 샘종 (예를 들어 , 융모 결장샘종) 과 같은 고체 암을 포함하여, Raf 키나아제의 저해에 의해 이롭게 치료될 수 있는 암 질환을 말한다.
본 발명의 예증 구체예에서, A1은 예를 들어, 페닐, 페닐알킬, 피리딜, 피리미디닐, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 알킬벤조에이트, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 인데닐, 2, 3-디하이드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸) 티오페닐, 모르폴리닐, N-피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 사이클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 1-아세틸-2,3-디하이드로인돌릴, 사이클로헵틸, 바이사이클로 [2.2.1] 헵트-2-일, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노 (이미노) 메틸페닐, 아이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 바이사이클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 나프트탈레닐, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플로우렌-1-일, 피페리딘-1-일,피페리딘-1-일알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필알킬, 푸라닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐,4-디아제판-1-일,히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 및 1, 4'-비피페리딘-1'-일이 될 수 있고, 이것은 하이드록실, 니트로, 시아노, 할로, 및 치환 또는 미치환 아미노, 이미노, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알키아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알 킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 저급알킬아미노카르보닐, 헤테로- 사이클로알킬저급알킬아미노카르보닐, 카르복실저급알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐,아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 다른 구체예에서, A1은 치환 페닐, 이를테면, 예를 들어, 치환 또는 미치환 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 알킬-페닐, 디알킬페닐, 트라이알킬페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 알콕시알킬페닐, 할로페닐, 디할로페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 알킬할로페닐, 알콕시- 할로페닐, 알킬티오페닐, 아미노페닐, 니트로페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 알콕시비페닐, 사이클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 모르폴리닐페닐, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬-페닐, 푸라닐페닐,(1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐) 페닐, 피리미딘-5-일페닐, 및 퀴놀리디닐페닐이 될 수 있다. 여전히 다른 구체예에서, A1은 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오도페닐, 디클로로-페닐, 디플루오로페닐, 디브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 브로모클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 알킬브로모페닐, 트리플루오로메틸- 브로모페닐, 알킬클로로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 및 트리플루오로메틸플루오로페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 치환 페닐이다.
본 발명의 다른 예증 구체예에서, A2는 치환 또는 미치환 아릴 또는 헤테로아릴, 이를테면, 예를 들어, 치환 또는 미치환 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸 릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 및 벤지미다졸릴, 등이고, 이것은 하이드록실, 니트로, 시아노, 할로, 및 치환 또는 미치환 아미노, 이미노, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 저급알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로- 알킬저급알킬아미노카르보닐, 카르복실저급알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬- 카르보닐, 헤테로아릴카르보닐,헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 본 발명의 다른 대표적인 구체예에서, A2 는 치환 또는 미치환 피리딜이다.
본 발명의 대표적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 4-{2-[(4-브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일옥시}-(2-피리딜)-N- 메틸카르복사미드, N-메틸-4-{[2-({4-[(트라이플루오로메틸) 옥시] 페닐} 아미노)-퀴나졸린-6-일]옥시} 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[2-플루오로-5-(트라이- 플루오로메틸) 페닐] 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[3-(트라이플루오로메틸) 페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2- 카 르복사미드, 4-({2-[(4-브로모-3-메틸페닐) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸) 페닐] 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[4-(메틸티오) 페닐]- 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[2-( {4-[(페닐- 메틸) 옥시] 페닐} 아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시} 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(4-모르폴린-4-일페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시) 피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(6-클로로피리딘-3-일) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸) 페닐] 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]-N- 메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-( {2-[(3, 5-디클로로페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)- N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[6-(메틸옥시) 피리딘-3-일] 아미노}- 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-(페닐아미노) 퀴나졸린- 6-일] 옥시} 피리딘-2-카르복사미드, 4-{[2-(바이사이클로 [2.2. 1] 헵트-2-일아미노) 퀴나졸린-6-일]- 옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-{[2-(사이클로헥실아미노)퀴나졸린-6-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(페닐메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(2-페닐에틸)아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시) 피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일) 메틸] 아미노}-퀴나졸린-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[2-브로모-4-(1-메틸- 에틸) 페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모-2-플루오로페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N- 메 틸 [4-(2-메틸술포닐퀴나졸린-6-일옥시)(2-피리딜)] 카르복사미드, N-메틸-4-{[2-{4-[(트라이플루오로메틸) 옥시]페닐} 아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시} 피리딘-2- 카르복사미드,N-메틸-4-[(2-{[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸) 페닐] 아미노}-퀴나졸린-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[3-(트라이플루오로- 메틸) 페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드,4-({2-[(4-브로모-3- 메틸페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸) 페닐] 아미노} 퀴나졸린-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2- 카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[4-(메틸티오)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일) 옥시]- 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-({4-[(페닐메틸) 옥시] 페닐} 아미노)-퀴나졸린-6-일] 옥시}피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(4-모르폴린-4-일-페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(6-클로로피리딘-3-일) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸) 페닐] 아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,4-({2-[(3, 5-디클로로페닐) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2- 카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[6-(메틸옥시) 피리딘-3-일]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]- 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-(페닐아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시} 피리딘-2- 카르복사미드,4-{[2-(바이사이클로 [2.2. 1] 헵트-2-일아미노) 퀴나졸린-6-일]옥시}-N-메틸- 피리딘-2-카르복사미드,4-{[2-(사이클로헥실아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시}-N-메틸- 피리딘-2-카르복사미드, N-메 틸-4-({2-[(페닐메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}옥시)-피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(2-페닐에틸) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)- 피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일) 메틸] 아미노} 퀴나졸린-6-일) - 옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[2-브로모-4-(1-메틸에틸) 페닐]- 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모- 2-플루오로페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2, 4-디클로로페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복아미드,4-{[2-(아이소퀴놀린-1-일아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2-브로모페닐)아미노]퀴나졸린-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2-에틸페닐) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(3-플루오로-2-메틸페닐) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘- 2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[2-(페닐옥시) 페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]-피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-(퀴놀린-2-일아미노)퀴나졸린-6-일]옥시}- 피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2, 5-디메틸페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N- 메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[5-메틸-2-(메틸옥시) 페닐]- 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-(피리딘-2-일- 아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시} 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(2-모르폴린-4-일-페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[2-(메틸옥시)-5-(트라이플루오로메틸) 페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2- 카르복사미드,4-(2-[(3-플루오로페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘- 2-카르복 사미드, 4-({2-[(3-클로로페닐) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘- 2-카르복사미드, 4-({2-[(3-브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-{[2-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥신-6-일아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,4-[(2-{[3,5-비스 (트라이플루오로메틸) 페닐] 아미노}-퀴나졸린-6-일) 옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[3-클로로-4-(메틸옥시)-페닐] 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[3-(메틸티오) 페닐] 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-6-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-(13-[(페닐메틸) 옥시] 페닐} 아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시} 피리딘- 2-카르복사미드, 4-{[2-(1, 1'-비페닐-3-일아미노) 퀴나졸린-6-일]옥시}-N-메틸피리딘- 2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-({3-[(트라이플루오로메틸) 옥시] 페닐} 아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시}피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(3-에티닐페닐) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N- 메틸피리딘-2-카르복사미드,4-({2-[(3, 4-디플루오로페닐) 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,4-({2-[(3, 4-디메틸페닐) 아미노]퀴나졸린-6-일}-옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(4-피페리딘-1-일페닐)- 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시) 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[4-(메틸옥시)-페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드,4-({2-[(4-에틸페닐)- 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,4-[(2-{[4-(부틸옥시)-페닐] 아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸- 4-[(2-{[4-(l-메틸에틸) 페닐] 아미노} 퀴 나졸린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[5-클로로-2-(메틸옥시) 페닐] 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]-N-메틸피리딘- 2-카르복사미드, 4-[(2-{[5-사이클로헥실-2-(메틸옥시) 페닐]아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시]- N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(4-메틸-1,1'-비페닐-3-일) 아미노]-퀴나졸린-6-일} 옥시) 피리딘-2-카르복사미드, 4-{[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,4-{[2-(1,1'-비페닐-4-일아미노)-퀴나졸린-6-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-플루오로페닐) 아미노]-퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2, 3-디플루오로페닐) - 아미노]퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2, 2-디플루오로- 1,3-벤조디옥솔-5-일) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-{[2-(9H-플루오렌-2-일아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-( {2-[(3-사이클로헥실페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[3-(1-메틸에틸) 페닐] 아미노} 퀴나졸린-6-일) 옥시] 피리딘- 2-카르복사미드, 4-( {2-[(4-브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일) 프로필]피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-(2-히드록시에틸) 피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모-페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-[3-( 1 H-이미다졸-1-일) 프로필] 피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-[3-(메틸옥시) 프로필]- 피리딘-2-카르복사미드, 4-( {2-[(4-브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-(2-피페리딘-1-일에틸) 피리딘-2-카 르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐) 아미노]- 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-프로필피리딘-2-카르복사미드, 4-( {2-[(4-브로모페닐) 아미노]- 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-[2-(디메틸아미노) 에틸] 피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-({3-[(트라이플루오로메틸) 티오] 페닐} 아미노) 퀴나졸린-6-일] 옥시} 피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-클로로-2-플루오로페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸피리딘- 2-카르복사미드, 4-({2-[(4-클로로-3-메틸페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드, 4-( {2-[(4-부틸페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일} 옥시)-N-메틸- 피리딘-2-카르복사미드, (4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐) 아미노] (6-퀴놀릴옥시) }-(2- 피리딜)) -N-메틸카르복사미드, 및 N-메틸-4-[(2-{[3-(1-메틸에틸) 페닐]- 아미노} 퀴놀린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드, 및 실시예에서 설명된 다른 대표적인 화합물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-VIII의 화합물의 제조 방법과 그러한 공정에서 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환 탄소 원자를 포함한다. 그러한 비대칭적으로 치환 탄소 원자는 특정한 비대칭적으로 치환 탄소 원자에서 입체이성질체의 혼합물 또는 단일 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 초래할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 화합물의 단일 부분입체이성질체는 물론이고, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 용어 "S" 및 "R" 구성은, 본원에서 사용된 바와 같이, IUPAC 1974 RECOMMENDATIOS FOR SECTIO E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl . Clzem . 45: 13-30 (1976)에 의해 정의되 는 바와 같다. 용어 α와 β는 고리 화합물의 고리 위치에 대해 채택된다. 참조 평면의 α-측은 바람직한 치환기가 저급 넘버링 위치에 존재하는 측이다. 참조 평면의 반대쪽에 놓인 그러한 치환기는 지정된 기술어이다. 이러한 용법은 환식 스테레오페어런트에 대한 것과 다르다는 것을 주의해야 하고, 여기에서 "α"는 "평면 아래"를 의미하고 절대적인 구성을 나타낸다. 용어 α와 β 구성은, 본원에서 사용된 바와 같이, CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) 단락 203에 의해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 아래에서 상세하게 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 프로세스와, 그러한 프로세스에 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.
합성 방법
퀴나졸린 또는 퀴놀린 코어를 함유하는 본 발명의 화합물은 당업자들에게 친근한 많은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 한 방법에 있어서, 본 발명의 화합물 중간체 2-클로로-6- 메톡시퀴나졸린 8로부터 제조될 수 있고, 그것은 다음의 개략도와 하기 실시예 1에서 설명된 바와 같이 얻어질 수 있다.
Figure 112006025720714-PCT00027
이러한 개략도에서 5-히드록시-2-니트로벤잘데히드 1는 요오도메테인 및 탄산칼륨와 함께 DMF중에 반응시켜 5-메톡시-2-니트로벤잘데히드 2를 수득하였다. 메톡시벤잘데히드는 톨루엔 중의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(촉매량)으로 가열하여 디옥세인 유도체 3를 얻고, 이것을 수소화하여 2-(1,3-디옥솔란-2일)-4-메톡시페닐아민 4를 얻는다. 에톡시카르복사미드 5 로 전환한 후에 그 다음 포르밀 카르복사미드 6,6-메톡시퀴나졸린-2-올 7로의 전환은 암모니아로 폐환에 의해 얻어진다. 인 옥시염화물과 반응하고 그후 원하는 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린 중간체 8를 수득한다.
개략도 A:
Figure 112006025720714-PCT00028
상기 반응 개략도 A를 언급하면, 대표적인 본 발명의 화합물은 6-메톡시퀴나졸린-2-올 8을 4-브로모아닐린과 같은 아릴아민과 반응시켜 대응하는 아릴메톡시퀴나졸린 9를 얻고, 이것을 가열하여 대응하는 알코올 10을 얻음으로써 얻어진다.
4-클로로(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드와 같은 원하는 치환기를 그후 알코올 기에 첨가되어 원하는 본 발명의 화합물을 얻고, 이 경우에 4-{2-[(4-브로모페 닐) 아미노]-퀴나졸린-6-일옥시}-(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드 11이다.
Figure 112006025720714-PCT00029
상기 대안적인 반응 개략도 B에서, 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린 8를 에탄올, 건조 메틸렌 염화물, 에테인 티올 및 알루미늄 염화물중의 나트륨 티오메톡시드와 반응시켜 2-메틸티오퀴나졸린-6-올 13을 얻는다. 원하는 치환기, 이 경우에 4-클로로 (2-피리딜) -N-메틸카르복사미드를, 알코올 기에 첨가하고 대응하는 치환 메틸티오퀴나졸린 14을 얻는다. 아세트산 중의 3-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 대응하는 술포닐 15을 얻고, 이것을 원하는 치환기, 이 경우에 2-나프틸아닐린로 대체하고, 원하는 본 발명의 화합물, 이 경우에 N-메틸-4-{[2-(나프탈렌-2-일아미노)-퀴나졸린-6-일]옥시} 피리딘-2-카르복사미드를 얻는다.
퀴놀린 본 발명의 화합물은 유사하게는 하기 반응 개략도 C에서와 같이 합성될 수 있다:
Figure 112006025720714-PCT00030
반응 개략도 C에서 설명된 바와 같이, 퀴놀린 2,6-디올을 POC13으로 염소처리하여 2-클로로퀴놀린-6-올을 얻고, 이것을 원하는 아민 치환기, 이 경우에 4-브로모-3-메틸아닐린과 반응시키고, 아민 치환 퀴놀린올을 얻는다. 디메틸포름아미드중의 알코올 및 칼륨 비스 (트라이메틸실릴) 아미드의 혼합물을 알코올 기에서 원하는 치환기, 이 경우에 디메틸포름아미드와 반응시켜, 원하는 생성물, 이 경우에 (4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐) 아미노] (6-퀴놀릴옥시)}(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드를 얻는다.
Y = O 또는 S인 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 실시예 1-92에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. Y= C을 함유하는 화합물은 일반적으로 WO03/031458에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. Y = N를 갖는 화합물은 일반적으로 히드록시-치환 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 또는 퀴나졸리닐 화합물을 트라이플릭 무수물로 처리하고 이어서 Pd 촉매화 조건하에서 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 처리함으로써 제조될 수 있다(Old, D.W. ; Wolfe, J.P. ; Buchwald, S. L.J : A7n. Chesn. Soc. 1998,120, 9722-9723).
다양한 다른 본 발명의 화합물은 Schmidt/Curtius 재배치 상태 하에서 적절 하게 작용화된 헤테로아릴 또는 아릴산(-A2-COOH)을 나트륨 아지드 또는 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여 대응하는 헤테로아릴아이소시아네이트 (-A2-N=C=O) 중간체를 형성함으로써 만들어질 수 있다. 이들 아이소시아네이트는 분리될 필요 없고 공지된 과정을 통해 아민, 아미드, 티오아미드, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 우레아, 및 티오우레아로 쉽게 변환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 암 세포의 성장을 저해하는데 유용하다. 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 적절한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 그것의 어떠한 2이상의 조합은 물론이고, 예를 들어, 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 히드록시프로필-(3-사이클로덱스트린, 폴리비닐- 피롤리디논, 저 용융 왁스, 이온 교환 수지, 등과 같은 가공제 및 약물 송달 변경자 및 인핸서를 포함한다. 다른 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제는 참조에 의해 본원에 포함된, "Remington's 제약 Sciences, "Mack Pub. Co. , New Jersey(1991)에서 기술된다.
효과적인 양의 본 발명의 화합물은 본원에서 기술된 검정 중 어떤 것에 의해, 통상 당업자들에게 공지된 다른 Raf 키나아제 활성 분석법 중 어떤 것에 의해 또는 암의 증상의 저해 또는 경감을 검출함으로써, 일반적으로 검출가능하게 Raf 활성을 저해하기에 충분한 어떠한 양을 포함한다.
단일 복욕량 형태를 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주와 투여의 특정한 형태에 의존하여 변할 것이다. 그러나, 어떠한 특정한 환자를 위한 특정한 용량 수준은 채택된 특정한 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여의 시간, 투여의 경로, 배설의 속도, 약물 조합, 및 치료요법을 받고 있는 특정한 질환의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다. 주어진 상황을 위해 치료에 효과적인 양은 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 것이고 통상적인 임상의의 판단과 기술 내에 있다.
본 발명의 목적을 위해서, 치료에 효과적인 용량은 일반적으로 단일 또는 분할된 용량으로 숙주에게 투여된 총 일일 용량, 예를 들어, 하루에 0.001 내지 1000mg/kg 체중 및 보다 바람직하게는 하루에 1.0 내지 30 mg/kg 체중이 될 것이다. 복욕량 단위 조성물은 일일 용량을 구성하기 위한 그것의 그러한 양의 분량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 설하로, 에어로졸화 또는 흡입 스프레이에 의해 투여될 수 있다, 직장으로, 또는 국소적으로 종래의 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 애주번트, 및 원한다면 매개체를 함유하는 복욕량 단위 제제로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동법 디바이스와 같은 경피 투여의 사용을 수반한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
주사가능한 조제약, 예를 들어, 무균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 부유제를 사용하여 공지된 당업계 기술에 따라 조제될 수 있다. 무균 주사가능한 조제약은 또한 비독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매중의 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-프로페인디올중의 용액이 될 수 있다. 채택될 수 있는 허용가능한 매개체 및 용매중에는 물, Ringer 용액, 및 등장성 나트륨 염화물 용액이다. 게다가, 무균, 고정 오일은 용매 또는 부유 매체로서 종래부터 채택된다. 이러한 목적을 위해서 합성 모노-또는 디-글리세리드를 포함하여, 어떠한 부드러운 고정 오일이 채택될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사가능물의 제조에서 그 용도를 찾는다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 약물을, 통상의 온도에서 고체지만 직장 온도에서는 액상이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출할 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 비자극성 부형제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 복욕량 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함할 수 있다. 그러한 고체 복욕량 형태에서, 활성 화합물은 수크로스 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 그러한 복욕량 형태는 또한 보통의 관행대로, 비활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우에, 복욕량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가적으로 장 코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 복욕량 형태는 통상적으로 당업계에서 사용되는, 물과 같은 비활성 희석제를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 부유제, 사이클로덱스트린, 및 감미제와 같은 애주번트, 향미제, 및 향료 제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매체에 분산되는 모노- 또는 다층-얇은층 수화 액정에 의해 형성된다. 어떠한 비-독성, 생리학적으로 허용가능하고 신진대사가능한 리포솜을 형성할 수 있는 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여, 안정화제, 보존제, 부형제, 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이고, 천연과 합성 둘다이다.
리포솜을 형성하기 위한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 참조, 예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. W. , p.33 et seq. (1976).
본 발명의 화합물이 단독의 활성 제약으로서 투여될 수 있지만, 그들은 또한 암의 치료에 사용된 하나 이상의 다른 약제와 조합하여 사용될 수 있다. 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 조합할때 유용한 대표적인 약제는 다른 암 화학요법 약제는 물론이고, 예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 레우코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 특세인, 테자시타빈, 사이클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브 (Gleevec), 안트라사이클린, 리툭시마브, 트라스투주마브, 다카르바진, 알데스류킨, 카페시타빈, 및 Iressa (게피티니브)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 채택될 상기 화합물은 참조에 의해 본원에서 포함되는 Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)에서 지시된 바와 같은 치료량, 또는 당업자라면 누구나 아는 치료상 유용한 양으로 사용될 것이다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 권장되는 최대 임상적인 복욕량 또는 더낮은 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물중의 활성 화합물의 복욕량 수준은 투여의 경로, 질환의 심각도 및 환자의 반응에 따라서 원하는 치료 반응을 얻기 위해 변할 수 있다. 조합은 개별적인 조성물 또는 두 약제를 모두 함유하는 단일 복욕량 형태로서 투여될 수 있다. 조합으로 투여될 때, 치료제는 개별적인 조성물로서 조제될 수 있고, 이것은 동시에 또는 다른 시간에 주어지고, 또는 치료제는 단일 조성물로서 주어질 수 있다.
타목시펜과 같은 항에스트로겐은 세포 주기 저지의 유도를 통해, 세포 주기 저해제 p27Kip의 작용을 필요로하는 유방암 성장을 저해한다. 최근에, 세포 사이클을 저지하는데 있어서 그것의 저해 활성이 감소되고, 그로인해 항에스트로겐 저항성에 공헌하도록, p27Kip의 포스포릴화 상태를 바꾼다는 것을 보여주었다(Donovan et al,J ; Biol. Chem. 276 : 40888, 2001). Donovan et al.,에 의해 보고된 바와 같이 MEK 저해제로 처리를 통한 MAPK 신호화의 저해는 호르몬 리팩토리 유방암 세포주에서 그리고 회복된 호르몬 민감도를 그렇게 하는데 있어서 p27 의 포스포릴화 상태를 변화시켰다. 따라서, 한 양태에서, 화학식 I-(V)의 화합물이 유방암과 전립선 암과 같은 호르몬 의존 암의 치료에 사용되어, 종래의 항암제로 이들 암에서 통상적으로 보이는 호르몬 저항성을 역전시킬 수 있다.
만성 골수성 백혈병 (CML)와 같은 혈액 암에서, 염색체 전좌는 구조적으로 활성화 BCR-AB1 티로신 키나아제의 원인이다. 고통받는 환자는 Abl 키나아제 활성의 저해의 결과로서 Gleevec, 작은 분자 티로신 키나아제 저해제에 민감하다. 그러나, 발전된 단계 질환을 갖는 많은 환자는 초기에는 Gleevec에 반응하지만, 그후에는 Abl 키나아제 도메인에서 저항성을 주는 돌연변이로 인해 나중에 재발한다. 시험관내 연구는 BCR-Avl가 그것의 효과를 유도해내기 위해 Raf 키나아제 경로를 채택한다는 것을 증명하였다. 게다가, 동일한 경로에서 하나 이상의 키나아제를 저해하는 것은 저항성을 주는 돌연변이에 대해서 추가 보호를 제공한다. 따라서, 발명의 또다른 관점에서, 만성 골수성 백혈병 (CML)과 같은 혈액학 암의 치료에 있어서, Gleevec와 같은 적어도 하나의 추가 약제와 조합하여, 화학식 I-VIII의 화합물을 사용하여, 적어도 하나의 추가 약제에 대한 저항성을 역전 또는 예방한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해할 것이고, 이것은 예증으로 제공되고 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
하기 실시예의 화합물에서 사용하기 위한 대표적인 측쇄는 일반적으로 하기 과정에 따라 제조될 수 있다:
실시예 1
(4-{2-[(4- 브로모페닐 ) 아미노] 퀴나졸린-6-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르 복사미드의 합성
Figure 112006025720714-PCT00031
화합물(4-{2-[(4-브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일옥시}-(2-피리딜))- N-메틸카르복사미드을 다음과 같이 합성하였다:
단계 1. 5- 메톡시 -2- 니트로벤잘데히드 2의 합성:
요오도메테인(1.1eq) 및 탄산칼륨 (1eq)와 함께 DMF 중의 5-히드록시-2-니트로벤잘데히드(leq)를 함유하는 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. 결과의 혼합물을 농축시켰고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 유기 층을 식염수로 세척하고 건조시키고 농축시켜 5-메톡시-2-니트로벤잘데히드를 정량적 수율로 얻었다.
MS: MH+=182.
단계 2. 2-(13- 디옥솔란 -2-일)-4- 메톡시 -1-니트로벤젠 3의 합성
톨루엔중의 혼합물 5-메톡시-2-니트로벤잘데히드 (leq), 에틸렌 글리콜(1. 4eq) 및 p- 톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 (촉매량)을 가열하여 Dean-Stark 장치로 16시간동안 환류시켰다. 혼합물을 그후 농축시켰고 실리카의 플러그를 통과시켜 2-(1, 3-디옥솔란-2-일)-4-메톡시-1-니트로벤젠을 85- 90% 수율로 얻었다.
MS:MH+ = 226.
단계 3. 2-(13- 디옥솔란 -2-일)-4- 메톡시페닐아민 4 의 합성
에틸 아세테이트중의 2-(1, 3-디옥솔란-2-일)-4-메톡시-1-니트로벤젠 (leq) 의 용액을 나트륨 아세테이트(0. 08eq) 및 백금 산화물 (0.06eq)으로 처리하여 Parr 장치에서 50psi에서 16시간동안 수화하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고 여과액을 농축시켜 정량적 수율로 2-(1, 3-디옥솔란-2yl)-4-메톡시페닐아민을 제공한다.
MS:MH+ = 196.
단계 4. N-(2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-4- 메톡시페닐 ) 에톡시 - 카르복사미드 5 의 합성
에틸 클로로포르메이트 (1.2eq)을 0℃에서 THF 중의 2-(1, 3-디옥솔란-2-일) -4-메톡시페닐아민(leq) 및 트라이에틸 아민 (1.2 eq)에 첨가하였다. 반응을 즉시 완결하였다. 혼합물을 농축시켰고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 유기 층을 식염수로 세척하였고 건조시키고 농축시켜 N-(2-(1, 3-디옥솔란-2-일)-4-메톡시페닐) 에톡시카르복사미드를 황색 고체로서 정량적 수율로 제공하였다.
MS: MH+= 268.
단계 5. 에톡시 -N-(2- 포르밀 -4- 메톡시페닐 ) 카르복사미드 6의 합성
N-(2-(1, 3-디옥솔란-2-일) -4-메톡시페닐) 에톡시카르복사미드을 아세톤 중에 용해하였고 그것에 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 에톡시-N-(2-포르밀- 4-메톡시페닐) 카르복사미드를 정량적으로 얻었다.
MS: MH+ = 224
단계 6. 6- 메톡시퀴나졸린 -2-올 7의 합성
암모니아를 1시간동안 건조 얼음욕조 온도로 냉각시킨 에탄올 안으로 버블링하였다. 에톡시-N-(2-포르밀-4-메톡시페닐) 카르복사미드를 첨가하였고 결과의 용액을 오토클레이브에서 16시간동안 130℃까지 가열하였다 갈색 용액을 숯으로 처리하였고, 여과시켰고 여과액을 농축시켰다. 황색을 크로마토그래피시켜 6-메톡시퀴나졸린-2-올을 수득하였다.
MS: MH+ = 177
단계 7. 2- 클로로 -6- 메톡시퀴나졸린 8의 합성
6-메톡시퀴나졸린-2-올(leq) 및 인 옥시염화물(2-lOeq)을 2시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 탄산나트륨으로 중화시켰고, 이것을 그후 여과해버렸다. 응축물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 그후 식염수로 세척하였고 건조시키고 농축시켰다. 미정제를 칼럼 크로마토그래피 (헥세인중의 10% 아세톤)하여 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린을 베이지 색깔 고체로서 90% 수율로 수득하였다.
MS: MH+ = 195.
단계 8. (4- 브로모페닐 )(6- 메톡시퀴나졸린 -2-일) 아민 9의 합성
에탄올중의 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (leq) 및 4-브로모아닐린(2eq)을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰고 실리카의 플러그를 통해 통과시켜 (4-브로모페닐)(6-메톡시퀴나졸린-2-일) 아민을 수득하였다.
MS:MH+ = 330.
단계 9. 2-[(4- 브로모페닐 )아미노] 퀴나졸린 -6-올 10의 합성
HBr중의 (4-브로모페닐)(6-메톡시퀴나졸린-2-일) 아민을 100 ℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 예비 크로마토그래피 위에서 정제하였다. 감압하 동결건조는 2-[(4-브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-올을 산출하였다.
MS: MH+ = 316.
단계 10. (4-{2-[(4- 브로모페닐 ) 아미노] 퀴나졸린 -6- 일옥시 }-(2- 피리딜 ))-N-메틸카르복사미드의 합성
2-[(4-브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-올(leq), 칼륨비스 (트라이메틸실릴) 아미드(4eq)을 함유하는 혼합물을 10분동안 실온에서 디메틸포름아미드 중에 교반하였다. 이 혼합물에 (4-클로로 (2-피리딜)-N-메틸카르복사미드 (leq) 및 탄산칼륨(1. 2eq)를 첨가하였고 6분동안 170℃에서 마이크로파 가열하였다. 반응 혼합물을 그후 농축시켰고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기 층 을 분리시켰고 식염수로 세척하였고, 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 예비 크로마토그래피 위에서 정제하여 4-{2-[(4- 브로모페닐) 아미노] 퀴나졸린-6-일옥시}-(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드를 70-75% 수율로 수득하였다.
MS:MH+ = 450.
실시예 2-108
하기 표 1에서 나타낸 화합물 (실시예 2-16)를 실시예 1에 대해 기술된 다음 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112006025720714-PCT00032
Figure 112006025720714-PCT00033
실시예 16
N- 메틸 -4-{[2-나프탈렌-2- 일아미노 )- 퀴나졸린 -6-일] 옥시 }피리딘-2- 카르복사미드의 합성
Figure 112006025720714-PCT00034
단계 1: N-메틸 [4-(2-메틸티오퀴나졸린-6-일옥시)(2- 피리딜)] 카르복사미드 14의 합성:
에탄올(0.5M)중의 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (leq) 및 나트륨티오메톡시드(2eq)의 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물과 식염수로 세척하였고, 나트륨 술페이트에 건조시키고 농축시켰다. 결과의 메정제물을 건조 메틸렌 염화물로 처리하였고 그것에 에테인 티올(5eq)을 실온에서 첨가하였다. 알루미늄 염화물 (5eq)을 조심스럽게 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온까지 데웠고 격렬하게 밤새 교반하였다. 반응을 메틸렌 염화물로 희석시켰고 포화된 Rochelles's 염 용액을 첨가하였고 2 층이 분리될 때까지 약 3시간동안 교반하였다. 유기 층을 분리시켰고, Rochelle's 염 용액 (2X)으로 세척하고, 이어서 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제 2-메틸티오퀴나졸린-6-올(leq)을 DMF(0.5M) 및 칼륨비스 (트라이메틸실릴)에 녹이고 아미드 (2eq)를 첨가하였고 10분동안 실온에서 교반하였다. 4-클로로(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드(1.1eq)를 첨가하고 이어서 탄산칼륨 (leq)를 첨가하고 85-90℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 물과 식염수로 세척하였고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트중의 4: 1 헥세인 이어서 에틸 아세테이트중의 2: 1 및 1 :1 헥세인)하여 75-85% 수율로 생성물을 수득하였다.
단계 2. N-메틸 [4-(2-메틸술포닐퀴나졸린-6-일옥시)(2- 피리딜)] 카르복사미드 15의 합성:
메틸렌 염화물(0.5M)중의 N-메틸[4-(2-메틸티오퀴나졸린-6-일옥시)(2-피리딜)]- 카르복사미드의 용액을 아세트산 (8-10%)으로 처리하였고 5 min동안 실온에서 교반하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (2eq) 및 2시간후에 또다른(leq)를 첨가하였고 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반응을 메틸렌 염화물로 희석시켰고 포화된 중탄산나트륨로 pH8-9으로 매우 조심스럽게 중화하였다. 유기 층을 분리시켰고, 물과 식염수로 세척하여 생성물을 수득하였다. 미정제를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트중의 1: 1 헥세인)하여 생성물을 정량적으로 수득하였다.
단계 3. N-메틸-4-{[2-(나프탈렌-2-일아미노)-퀴나졸린-6-일] 옥시} 피리딘-2-카르복사미드의 합성
N-메틸 [4-(2-메틸술포닐퀴나졸린-6-일옥시)(2-피리딜)] 카르복사미드 15(leq)을 아세토니트릴(1M)중의 2-나프틸아닐린 (2eq)으로 처리하였고 80-85℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발시켰고 예비 크로마토그래피에서 정제하여 생성물을 제공한다.
하기 표 2에 나타낸 실시예 17-119의 각각을 실시예 109에서 기술된 과정에 따라 합성하였다:
Figure 112006025720714-PCT00035
Figure 112006025720714-PCT00036
Figure 112006025720714-PCT00037
실시예 38-90
추가화합물
앞서말한 일반적인 과정에 따라, 하기 추가화합물을 제조하였다 :
Figure 112006025720714-PCT00038
Figure 112006025720714-PCT00039
Figure 112006025720714-PCT00040
Figure 112006025720714-PCT00041
Figure 112006025720714-PCT00042
Figure 112006025720714-PCT00043
Figure 112006025720714-PCT00044
실시예 91
(4-{2-[(4- 브로모 -3- 메틸페닐 )아미노](6- 퀴놀릴옥시 (2- 피리딜 )-N- 메틸카르복사미드의 합성
Figure 112006025720714-PCT00045
단계 1. 2- 클로로퀴놀린 -6-올의 합성
THF (0.25M)중의 퀴놀린 2,6-디올(leq)의 용액을 POC13 (1.1eq) 및 DMF의 한 방울로 처리하였다. 분쇄 얼음을 반응 혼합물에 첨가하였고 EtOAc를 첨가하였고 중탄산나트륨의 용액으로 중화하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH 6-7으로 다시 되돌렸고 에틸 아세테이트 층을 분리시켰고, 물과 식염수로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다.
MS:MH+=180.6
단계 2. 2-[(4- 브로모 -3- 메틸페닐 ) 아미노]퀴놀린-6-올의 합성
에탄올(1M)중의 2-클로로퀴놀린-6-올 (leq), 4-브로모3-메틸아닐린(2eq) 및디아이소프로필에틸아민을 함유하는 혼합물을 밤새 환류시켰다. 결과의 혼합물을 농축시켰고 실리카 겔 위에서 정제하여 원하는 생성물을 제공한다. 에탄올(1M)중의 2-클로로퀴놀린-6-올 (leq), 4-브로모3-메틸아닐린(2eq) 및 디아이소프로필에틸아민을 함유하는 혼합물을 밤새 환류시켰다. 결과의 혼합물을 농축시켰고 실리카 겔 위에서 정제하여 원하는 생성물을 제공한다.
MS:MH+=329. 1
단계 3. (4-{2-[(4- 브로모 -3- 메틸페닐 ) 아미노](6- 퀴놀릴옥시 )}(2- 피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
2-[(4-브로모-3-메틸페닐) 아미노]퀴놀린-6-올과 칼륨 비스 (트라이메틸실릴) 아미드 (2eq)의 혼합물을, 디메틸포름아미드 30분동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 (4-클로로 (2-피리딜) -N-메틸카르복사미드(leq) 및 탄산칼륨(1. 2eq)를 첨가하였고 6분 동안 170℃에서 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 그후 농축시켰고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다.
유기 층을 분리시켰고 식염수로 세척하였고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. Prep LC에서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
MS: MH+ = 463. 3
실시예 92
N- 메틸 -4-[(2-{[3-(1- 메틸에틸 ) 페닐 ]아미노}퀴놀린-6-일) 옥시 ] 피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112006025720714-PCT00046
실시예 91의 과정에 따라, N-메틸-4-[(2-{[3-(1-메틸에틸)-페닐]아미노} 퀴놀린-6-일) 옥시] 피리딘-2-카르복사미드를 합성하였다.
MS: MH+= 413. 5
실시예 93
4-[2-(3- tert -부틸- 페닐아미노 )- 퀴녹살린 -6- 일옥시피리딘 -2-카르복실산 메틸 아미드의 합성
Figure 112006025720714-PCT00047
1. (3-tert-부틸-페닐)-(6-메톡시-퀴녹살린-2-일)-아민의 합성
에탄올중에 2-클로로-6-메톡시퀴녹살린 (J Chenu. Soc. Perkin Trans 2001,978-984에서 설명된 바와 같이 합성됨)(leq),3-t-부틸아닐린 (2eq)의 용액 을 80℃에서 밤새 가열하였다. 결과의 혼합물을 농축시켰고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 식염수로 세척하였고 건조시켰다.
실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
MS:MH+ = 308.3
2. 2-(3-tert-부틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-올의 합성
(3-tert-부틸-페닐)-(6-메톡시-퀴녹살린-2-일)-아민 및 브롬화수소산 (48%)의 혼합물을 140℃에서 6분동안 마이크로웨이브시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰고 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 층을 물과 식염수로 세척하였고, 농축시켰고, 실리카 겔 위에서 정제하였다.
MS:MH+ = 294.3
3. 4-[2-(3-tert-부틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-일옥시]-피리딘-2- 카르복실산 메틸아미드의 합성
2-(3-tert-부틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-올 (1 eq), 칼륨비스 (트라이메틸실릴) 아미드 (4eq)를 함유하는 혼합물을, 디메틸포름아미드에서 실온에서 30분동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (1eq) 및 탄산칼륨 (1.2 eq)를 첨가하였고 170℃에서 6 분동안 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 그후 농축시켰고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리시켰고 식염수로 세척하였고, 건조시켰고, 여과하고 농축하였다. Prep LC에서의 정제는 원하는 생성물을 수득하였다.
MS: MH + = 428. 5 실시예 94
Raf / Mek 여과 분석법
완충액
분석 완충액: 50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT
세척 완충액: 25 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM 나트륨 파이로포스페이트, 500 mMNaCl
중지 시약: 30 mM EDTA
재료
Raf, 활성: Upstate Biotech #14-352
Mek, 비활성: Upstate Biotech #14-205
33P-ATP : NEN Perkin Elmer #NEG 602 h
96 웰 분석법 플레이트: Falcon U-바닥 폴리프로필렌 플레이트 #35-1190
필터 장치: Millipore #MAVM 096 또는
96 웰 여과 플레이트: Millipore Immobilon 1# MAIP NOB
섬광 유체: Wallac OptiPhase"SuperMix" #1200-439
분석 조건
Raf 대략 120 pM
Mek 대략 60nM
33P-ATP 100 nM
반응 시간 실온에서 45-60 분
분석 프로토콜
Raf와 Mek를 분석법 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2. 0.1 mM EDTA 및 1 mM DTT)중의 2X 최종 농도로 조합하였고 웰 당 15㎕를 폴리프로필렌 분석법 플레이트에 분배하였다(Falcon U-바닥 폴리프로필렌 96 웰 분석법 플레이트 #35-1190. Raf없이 Mek 및 DMSO를 함유하는 웰에서 배경 수준을 결정한다.
웰을 함유하는 Raf/Mek에 100% DMSO에 희석된 3㎕의 10X의 raf 키나아제 저해제 시험 화합물을 첨가하였다. raf 키나아제 활성 반응은 분석 완충액에 희석된 2. 5X 33P-ATP의 웰당 12㎕의 첨가에 의해 시작되었다. 45-60 분 후에, 반응을 70㎕의 중지 시약 (30 mM EDTA)의 첨가로 중지시켰다. 여과 플레이트를 5분동안 70% 에탄올로 미리 습윤시켰고, 그후 세척 완충액으로 여과에 의해 헹구었다. 반응 웰로부터 샘플(90㎕)를 그후 여과 플레이트에 이동시켰다. 여과 플레이트를 Millipore 여과 장치를 사용하여 세척 완충액으로 6X 세척하였다. 플레이트를 건조시켰고 웰 당 100㎕의 섬광 유체 (Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439)를 첨가하였다. CPM는 그후 Wallac Microbeta 1450 판독기를 사용하여 결정된다.
실시예 95
분석법 2: 비오티닐화 Raf Screen
시험관내 Raf Screen
Raf 세린/트레오닌 키나아제의 다양한 이성체의 활성은 ATP, MEK 기질을 제공하고, MEK 잔기로의 포스페이트 부분의 이동을 분석함으로써 측정될 수 있다. Raf의 재조합 이성체를 사람 Raf 재조합 배큘로바이러스 발현 벡터로 감염된 sf9 곤충 세포로부터 정제에 의해 얻었다. 재조합 키나아제 비활성 MEK가 E. coli에서 발현되었고 정제 후에 비오틴으로 표지화하였다. 각각의 분석법에 대해서, 시험 화합물을 연속적으로 DMSO에 희석시킨 후 반응 완충액 플러스 ATP(1μM) 중의 Raf (0.50nM)및 키나아제 비활성 비오틴-MEK (50 nM)과 혼합하였다. 반응을 이어서 2시간동안 실온에서 배양하였고 0.5 M EDTA의 첨가에 의해 멈추었다. 중지된 반응 혼합물을 뉴트라다빈-코팅된 플레이트 (Pierce)로 이동시켰고 1시간동안 배양하였다. 포스포릴화 생성물을 1차 요 항체로서 래빗 항-p-MEK (세포 Signaling) 및 2차 항체로서 유로퓸 표지화 항-래빗을 사용하여 DELFIA 시간-용해된 형광 시스템 (Wallac)으로 측정하였다. 시간 용해된 형광은 Wallac 1232DELFIA 형광계에서 판독되었다. XL Fit 데이타 분석 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀에 의해 50% 저해(IC50)에 대한 각각의 화합물의 농도를 계산하였다.
실시예 94 또는 95의 과정을 사용하여, 실시예 1-93의 화합물은 5μM 미만의 IC50에서 raf 키나아제 저해 활성을 갖는 것으로 나타냈다.
발명의 바람직한 구체예가 예증되고 설명되는 동안, 발명의 정신과 범위에서 벗어나지 않고 그 안에서 다양한 변화가 만들어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (93)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    (화학식 I)
    Figure 112006025720714-PCT00048
    상기식에서, X1과 X2는 독립적으로 N 또는 CH으로부터 선택되고, 단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고;
    Y 는 O, S, CH2,NR5,-N(R5)C(=O)- 또는 -C(=O) N(R5)- 이고 ;
    Z는
    Figure 112006025720714-PCT00049
    , NR6R7, NR5(C=O)R8,NR5(C=S)R8, 또는 NR5-AA이고, 이때 AA는 치환 또는 미치환 아미노산이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1는 치환 또는 미치환 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로-아릴헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고 ;
    A2는 치환 또는 미치환 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
    R1는 O 또는 H이고, R2는 NR6R7 또는 하이드록실이고; 또는 R1는 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고; 이때, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3 및 R3' 는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록실 또는 치환 또는 미치환 알킬이고 ;
    R5는 수소,-C(=O)(R5a)-, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고, 이때 R5a는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고 ;
    R6 및 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬,아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬으로부터 독립적으로 선택되고 ; 또는 R6과 R7는 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R8 은 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 디사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 디사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(사이클로알킬) 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로-알킬옥시, 헤테로사이클로알킬아미노, 디헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬옥시알킬,헤테로사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(헤테로사이클로알킬) 아미노알킬, 디헤테로사이클로알킬-아미노알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬,디아릴아미노알킬, (알킬)(아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, (알킬)(헤테로아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴- 아미노알킬, 디헤테로아릴아미노알킬, (아릴)(헤테로아릴) 아미노알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, X1는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X2는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, X1과 X2 둘다 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 페닐, 페닐알킬, 피리딜, 피리미디닐, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 알킬벤조에이트, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 인데닐, 2,3-디하이드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸) 티오페닐, 모르폴리닐, N-피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 사이클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 1-아세틸-2, 3-디하이드로인돌릴, 사이클로헵틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵트-2-일, 피롤리디닐,피롤리딘-1-일,피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노 (이미노) 메틸페닐, 아이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 바이사이클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 나프트탈레닐, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플로우렌-l-일,피페리딘-1-일,피페리딘-1-일알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필알킬, 푸라닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판- 1-일, 히드록시피롤리딘-1-일,디알킬아미노피롤리딘-1-일, 및 1,4'-비피페리딘-1'-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 알킬페닐, 디알킬페닐, 트라이알킬페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 알콕시알킬페닐, 할로페닐, 디할로페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 알킬할로페닐, 알콕시할로페닐, 알킬티오페닐, 아미노페닐, 니트로페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 알콕시비페닐, 사이클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 모르폴리닐페닐, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 푸라닐페닐, (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐) 페닐, 피리미딘-5-일페닐, 및 퀴놀리디닐페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, A1은 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오도페닐, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 디브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 브로모클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 알킬브로모페닐, 트라이플루오로메틸- 브로모페닐, 알킬클로로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 및 트리플루오로메틸플루오로페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, A2 는 치환 또는 미치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화 합물.
  11. 제 1항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00050
    이고 R1은 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00051
    이고 R2는 NR6N7이고, R6은 수소이고 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬,아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴,알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00052
    이고 R1은 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R3 은 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 15항에 있어서, R3은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, 화학식 V을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 V)
    Figure 112006025720714-PCT00053
  20. 제 1항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00054
    이고 R1은 O이고, R2는 NR6N7이고, R6은 H이고, R7은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 화학식 II의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    (화학식 II)
    Figure 112006025720714-PCT00055
    상기식에서, X1은 N 또는 CH이고;
    Y 는 O, S, CH2,NR5,-N(R5)C(=O)- 또는 -C(=O) N(R5)- 이고 ;
    Z는
    Figure 112006025720714-PCT00056
    , NR6R7, NR5(C=O)R8,NR5(C=S)R8, 또는 NR5-AA이고, 이때 AA는 치환 또는 미치환 아미노산이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1는 치환 또는 미치환 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로-아릴헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고 ;
    A2는 치환 또는 미치환 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
    R1는 O 또는 H이고, R2는 NR6R7 또는 하이드록실이고; 또는 R1는 R2와 함께 취 해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이때, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3 및 R3' 는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록실 또는 치환 또는 미치환 알킬이고 ;
    R5는 수소,-C(=O)(R5a)-, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고, 이때 R5a는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고 ;
    R6 및 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬,아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬으로부터 독립적으로 선택되고 ; 또는 R6과 R7는 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R8 은 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 디사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클 로알킬아미노알킬, 디사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(사이클로알킬) 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로-알킬옥시, 헤테로사이클로알킬아미노, 디헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬옥시알킬,헤테로사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(헤테로사이클로알킬) 아미노알킬, 디헤테로사이클로알킬-아미노알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬,디아릴아미노알킬, (알킬)(아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, (알킬)(헤테로아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴- 아미노알킬, 디헤테로아릴아미노알킬, (아릴)(헤테로아릴) 아미노알킬이다.
  22. 제 21항에 있어서, X1은 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 21항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 21항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 21항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 페닐, 페닐알킬, 피리딜, 피리미디닐, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 알킬벤조에이트, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 인데닐, 2,3-디하이드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오 로메틸) 티오페닐, 모르폴리닐, N- 피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 사이클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 1-아세틸-2, 3-디하이드로인돌릴, 사이클로헵틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵트-2-일, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일,피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노 (이미노) 메틸페닐, 아이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 바이사이클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 나프트탈레닐, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플로우렌-1-일,피페리딘-1-일,피페리딘-1-일알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필알킬, 푸라닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일,히드록시피롤리딘-1-일,디알킬아미노피롤리딘-1-일, 및 1,4'-비피페리딘-1'-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 25항에 있어서, A1는 치환 또는 미치환 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 알킬페닐, 디알킬페닐, 트라이알킬페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 알콕시알킬페닐, 할로페닐, 디할로페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 알킬할로페닐, 알콕시할로페닐, 알킬티오페닐, 아미노페닐, 니트로페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비 페닐, 알콕시비페닐, 사이클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 모르폴리닐페닐, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 푸라닐페닐, (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐) 페닐, 피리미딘-5-일페닐, 및 퀴놀리디닐페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 25항에 있어서, A1은 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오도페닐, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 디브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 브로모클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 알킬브로모페닐, 트라이플루오로메틸-브로모페닐, 알킬클로로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 및 트리플루오로메틸플루오로페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 21항에 있어서, A2은 치환 또는 미치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 21항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00057
    이고 R1은 O이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 21항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00058
    이고 R2는 NR6N7이고, R6은 수소이고 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 21항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00059
    이고 R1은 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 21항에 있어서, R3 은 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 33항에 있어서, R3은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 21항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 21항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 36항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 21항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00060
    이고 R1은 O이고, R2는 NR6R7이고, R6은 H이고, R7은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 21항에 있어서, 화학식 VI을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 VI)
    Figure 112006025720714-PCT00061
  40. 화학식 III의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 III)
    Figure 112006025720714-PCT00062
    상기식에서, X2는 N 또는 CH이고,
    Y 는 O, S, CH2,NR5,-N(R5)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R5)- 이고 ;
    Z는
    Figure 112006025720714-PCT00063
    , NR6R7, NR5(C=O)R8,NR5(C=S)R8, 또는 NR5-AA이고, 이때 AA는 치환 또는 미치환 아미노산이고;
    A1는 치환 또는 미치환 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로-아릴헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고 ;
    A2는 치환 또는 미치환 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
    R1는 O 또는 H이고, R2는 NR6R7 또는 하이드록실이고; 또는 R1는 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고; 이때, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3 및 R3' 는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록실 또는 치환 또는 미치환 알킬이고 ;
    R5는 수소,-C(=O)(R5a)-, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고, 이때 R5a는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고 ;
    R6 및 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬,아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬으로부터 독립적으로 선택되고 ; 또는 R6과 R7는 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R8 은 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 디사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 디사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(사이클로알킬) 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로-알킬옥시, 헤테로사이클로알킬아미노, 디헤테 로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬옥시알킬,헤테로사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(헤테로사이클로알킬) 아미노알킬, 디헤테로사이클로알킬-아미노알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬,디아릴아미노알킬, (알킬)(아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, (알킬)(헤테로아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴- 아미노알킬, 디헤테로아릴아미노알킬, (아릴)(헤테로아릴) 아미노알킬이다.
  41. 제 40항에 있어서, X2는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 40항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 40항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 40항에 있어서, A1는 치환 또는 미치환 페닐, 페닐알킬, 피리딜, 피리미디닐, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 알킬벤조에이트, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 인데닐, 2,3-디하이드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸) 티오페닐, 모르폴리닐, N- 피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 사이클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 1-아세틸-2, 3-디하이드로 인돌릴, 사이클로헵틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵트-2-일, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노 (이미노) 메틸페닐, 아이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 바이사이클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 나프트탈레닐, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐,9H-플로우렌-l-일,피페리딘-1-일,피페리딘-1-일알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필알킬, 푸라닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일,히드록시피롤리딘-1-일,디알킬아미노피롤리딘-l-일, 및 1,4'-비피페리딘-1'-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 44항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 44항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 알킬페닐, 디알킬페닐, 트라이알킬페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 알콕시알킬페닐, 할로페닐, 디할로페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 알킬할로페닐, 알콕시할로페닐, 알킬티오페닐, 아미노페닐, 니트로페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 알콕시비페닐, 사이클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 모르폴리닐페닐, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 푸라닐페닐, (1, 4'-비피페리딘-1'-일카르보닐) 페닐, 피리미딘-5-일페닐, 및 퀴놀리디닐페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 44항에 있어서, A1은 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오도페닐, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 디브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 브로모클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 알킬브로모페닐, 트라이플루오로메틸- 브로모페닐, 알킬클로로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 및 트리플루오로메틸플루오로페닐로부터 구성되는 군으로부터 선택된 치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 40항에 있어서, A2는 치환 또는 미치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 40항에 있어서,
    Z는
    Figure 112006025720714-PCT00064
    이고 R1은 O이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 40항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00065
    이고 R2는 NR6N7이고, R6은 수소이고 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 40항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00066
    이고 R1은 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 40항에 있어서, R3 은 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 52항에 있어서, R3은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 40항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 40항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 55항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 40항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00067
    이고 R1은 O이고, R2는 NR6R7이고, R6은 H이고, R7은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 40항에 있어서, 화학식 VII을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    (화학식 VII)
    Figure 112006025720714-PCT00068
  59. 화학식 IV의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염 :
    (화학식 IV)
    Figure 112006025720714-PCT00069
    상기식에서 Y는 O, S, CH2, NHR5,-N(R5)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R5)-이고;
    Z는
    Figure 112006025720714-PCT00070
    , NR6R7, NR5(C=O)R8,NR5(C=S)R8, 또는 NR5-AA이고, 이때 AA는 치환 또는 미치환 아미노산이고;
    A1는 치환 또는 미치환 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로-아릴헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고 ;
    A2는 치환 또는 미치환 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
    R1는 O 또는 H이고, R2는 NR6R7 또는 하이드록실이고; 또는 R1는 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고; 이때, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3 및 R3' 는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록실 또는 치환 또는 미치환 알킬이고 ;
    R5는 수소,-C(=O)(R5a)-, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사 이클로, 및 헤테로아릴알킬이고, 이때 R5a는 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬이고 ;
    R6 및 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬,아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬으로부터 독립적으로 선택되고 ; 또는 R6과 R7는 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R8 은 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 디사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 디사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(사이클로알킬) 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로-알킬옥시, 헤테로사이클로알킬아미노, 디헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬옥시알킬,헤테로사이클로알킬아미노알킬, (알킬)(헤테로사이클로알킬) 아미노알킬, 디헤테로사이클로알킬-아미노알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬,디아릴아미노알킬, (알킬)(아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, (알킬)(헤테로아릴) 아미노알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴- 아미노알킬, 디헤테로아릴아미노알킬, (아릴)(헤테로아릴) 아미노알킬 이다.
  60. 제 59항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 59항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 59항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 59항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 페닐, 페닐알킬, 피리딜, 피리미디닐, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 알킬벤조에이트, 티오펜,티오펜-2-카르복실레이트, 인데닐, 2,3-디하이드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸) 티오페닐, 모르폴리닐, N- 피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 사이클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 1-아세틸-2, 3-디하이드로인돌릴, 사이클로헵틸, 바이사이클로 [2.2. 1]헵트-2-일, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일,피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노 (이미노) 메틸페닐, 아이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 바이사이클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 나프트탈레닐, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플로우렌-l-일,피페리딘-1-일,피페리딘-1-일알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필알킬, 푸라닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판- 1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 및 1,4'-비피페리딘-1'-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 63항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 63항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 알킬페닐, 디알킬페닐, 트라이알킬페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 알콕시알킬페닐, 할로페닐, 디할로페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 알킬할로페닐, 알콕시할로페닐, 알킬티오페닐, 아미노페닐, 니트로페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 알콕시비페닐, 사이클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 모르폴리닐페닐, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 푸라닐페닐, (1, 4'-비피페리딘-1'-일카르보닐) 페닐, 피리미딘-5-일페닐, 및 퀴놀리디닐페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 63항에 있어서, A1은 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오도페닐, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 디브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 브로모클 로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 알킬브로모페닐, 트라이플루오로메틸- 브로모페닐, 알킬클로로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 및 트리플루오로메틸플루오로페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 59항에 있어서, A2는 치환 또는 미치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 59항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00071
    이고 R1은 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 59항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00072
    이고 R2는 NR6N7이고, R6은 수소이고 R7은 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로사이클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 59항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00073
    이고 R1은 R2와 함께 취해져서 치환 또는 미치환 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제 59항에 있어서, Z는
    Figure 112006025720714-PCT00074
    이고, R1은 O이고, R2는 NR6R7이고, R6은 H, R7은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제 59에 있어서, R3은 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제 72항에 있어서, R3은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  74. 제 59항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제 59항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제 75항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제 59항에 있어서, 하기 화학식 VIII을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 상호변이체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 VIII)
    Figure 112006025720714-PCT00075
  78. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여될때, 사람 또는 동물 대상에서 Raf 활성을 저해하는데 효과적인 청구항 1, 21,30, 또는 59항의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물.
  79. 제 78항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  80. 제 79항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가제는 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 레우코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 특세인, 테자시타빈, 사이클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라사이클린, 리툭시마브, 트라스투주마브, 다카르바진, 알데스류킨, 카페시타빈, 및 Iressa (게피티니브)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  81. 사람 또는 동물 대상에서 Raf 키나아제 활성을 저해하는데 효과적인 청구항 1, 21, 40, 또는 59항의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 대상에서 Raf 키나아제 활성을 저해하는 방법.
  82. 사람 또는 동물 대상에서 Raf 키나아제 활성을 저해하는데 효과적인 청구항 1,21, 40, 또는 59의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 대상에서 암 장애의 치료 방법.
  83. 제 82항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제를 사람 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 82항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제는 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 레우코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 특세인, 테자시타빈, 사이클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라사이클린, 리툭시마브, 트라스투주마브, 다카르바진, 알데스류킨, 카페시타빈, 및 Iressa (게피티니브)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 사람 또는 동물 대상에서 Raf 키나아제 활성을 저해하는데 효과적인 청구항 1, 21, 40, 또는 59항의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 대상에서 호르몬 의존 암 장애의 치료 방법.
  86. 제 85항에 있어서, 호르몬 의존 암은 유방암 또는 전립선 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제 85항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제를 사람 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제 87항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제는 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 레우코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 특세인, 테자시타빈, 사이클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라사이클린, 리툭시마브, 트라스투주마브, 다카르바진, 알데스류킨, 카페시타빈, 및 Iressa (게피티니브)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 사람 또는 동물 대상에서 Raf 키나아제 활성을 저해하는데 효과적인 청구항 1, 21, 40, 또는 59항의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 대상에서 혈액학 암 장애의 치료방법.
  90. 제 89항에 있어서, 사람 또는 동물 대상에게 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제 90항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 약제는 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 레우코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 특세인, 테자시타빈, 사이클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라사이클린, 리툭시마브, 트라스투주마브, 다카르바진, 알데스류킨, 카페시타빈, 및 Iressa (게피티니브)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 제 1항, 21항, 40항, 또는 59항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  93. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 청구항 1, 21, 40, 또는 59항의 화합물의 사용.
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