KR20070015514A - 키나제 억제제로서의 피라졸로트리아진 - Google Patents

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Abstract

많은 양태에서, 본 발명은 예를 들면, 사이클린 의존성 키나제와 같은 키나제 억제제로서의 신규 부류의 피라졸로[1,5-a]트리아진 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 하나 이상의 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 키나제와 관련된 하나 이상의 질병을 치료, 예방, 억제, 또는 완화하는 방법을 제공한다.
키나제 억제제, 피라졸로[1,5-a]트리아진, 암, 염증, 건선, 신경변성 질환

Description

키나제 억제제로서의 피라졸로트리아진{Pyrazolotriazines as kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나제 억제제[예: 사이클린-의존성 키나제, 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제(MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3베타), 체크포인트(checkpoint) 키나제-1("CHK-1"), 체크포인트 키나제-2("CHK-2"), 오로라 키나제(예: 오로라 A, B, 및 C), 단백질 키나제 B(예: AKT1, AKT2 및 AKT3와 같은 세린/트레오닌 키나제) 등]로서 유용한 피라졸로[1,5-a]트리아진 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 사용한 치료 방법 및 예를 들면, 암, 염증, 관절염, 바이러스 질병, 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환, 심장혈관병, 및 진균병과 같은 질병을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 출원은 2004년 2월 25일자로 출원된 미국 가 특허원 제60/547,685호의 우선권을 청구한다.
단백질 키나제 억제제는 예를 들면, 사이클린-의존성 키나제(CDK), 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제(MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3베타), 체크포인트(checkpoint) 키나제-1("CHK-1"), 체크포인트 키나제-2("CHK-2"), 오로라 키나제(예: 오로라 A, B, 및 C), 단백질 키나제 B(예: AKT1, AKT2 및 AKT3와 같은 세린/트레오닌 키나제) 등과 같은 키나제를 포함한다. 단백질 키나제 억제제는 예를 들면, 문헌[참조: M. Hale 등의 W0 02/22610 A1 및 Y. Mettey 등의 J. Med. Chem., (2003) 46 222-236]에 기술되어 있다. 사이클린-의존성 키나제는 세포 주기 및 세포 증식 이면에서 추진력이 있는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 등과 같은 개개의 CDK는 세포 주기 진행에서 명백한 역활을 수행하며 G1, S, 또는 G2M 기(phase) 효소로 분류될 수 있다. 조절되지 않은 증식은 암 세포의 특징이며, CDK 작용의 오조절(misregulation)은 많은 중요한 고형 종양에서 매우 흔하게 발생한다. CDK2 및 CDK4는 이들의 활성이 광범위한 사람 암에서 자주 잘못조절되기 때문에 특히 흥미롭다. CDK2 활성은 세포 주기의 G1기 내지 S기 전체의 진행에 요구되며, CDK2는 G1 체크포인트의 주요 성분중 하나이다.
체크포인트는 세포 주기 현상의 적절한 순서를 유지하고 세포가 손상 또는 증식성 신호에 대해 반응하도록 하는 작용을 하지만, 암 세포에서 적절한 체크포인트 조절의 상실은 종양형성에 기여한다. CDK2 경로는 종양 억제제 작용(예: p52, RB, 및 p27) 및 온코진(oncogene) 활성화(사이클린 E)의 수준에서 종양형성에 영향을 미친다. 많은 보고들은, 보조활성인자인, 사이클린 E, 및 CDK2의 억제제, p27 둘다가 유방암, 결장암, 비소세포 폐암, 위암, 전립선암, 방광암, 비-호지킨 림프종(non-Hodgikin's lymphoma), 난소암 및 기타 암에서 각각 과발현되거나 저발현(underexpressing)됨을 입증하였다. 이들의 변형된 발현은 증가된 CDK2 활성 수 준 및 불량한 전체적인 생존과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 관찰은 수년 동안 CDK2 및 이의 조절 경로와 경쟁하는 표적물을 제조하여, 다수의 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 경쟁적 소 유기 분자 및 펩타이드가 암의 강력한 치료용 CDK 억제제로서 문헌에 보고되어 있다. 미국 특허 제6,413,974호의 제1 컬럼, 제23행 내지 제15 컬럼, 제10행에서는 다양한 CDK 및 각종 유형의 암에 대한 이들의 관계에 대하여 우수한 설명을 하고 있다.
CDK 억제제는 공지되어 있다. 예를 들면, 플라보피리돌(화학식 I의 화합물)은 현재 사람 임상 시도중인 비선택적 CDK 억제제이다[참조: A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999].
Figure 112006060108410-PCT00001
다른 공지된 CDK 억제제는 예를 들면, 올로무신[참조: J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) 및 로스코비틴[참조: I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536]를 포함한다. 미국 특허 제6,107,305호는 CDK 억제제로서의 특정 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물을 기술하고 있다. 상기 '305 특허로부터의 예시적인 화합물은 다음 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112006060108410-PCT00002
문헌[참조: K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 및 WO 02/10162]은 CDK 억제제로서의 특정 아미노티아졸 화합물을 기술하고 있다.
피라졸로피리미딘은 공지되어 있다. 예를 들면, 제W092/18504호, 제W002/50079호, 제W095/35298호, 제W002/40485호, EP 제94304104.6호, EP 제0628559호(미국 특허 제5,602,136호, 제5,602,137호 및 제5,571,813호에 상응), 미국 특허 제6,383,790호, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, 및 문헌[참조: J. Med. Chem., (1976) 19 517 및 Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620]은 다양한 피라졸로피리미딘을 기술하고 있다. 관심있는 기타 공보는 제WO 03/101993호(2003년 12월 11일 공개), 제WO 03/091256호(2003년 11월 6일 공개), 및 DE 제10223917호(2003년 12월 11일 공개)이다. 또한, 계류중인 미국 특허원 제10/654,546호, 제10/653,776호, 제10/654,168호, 제10/654,163호, 제10/653,868호 및 제10/776,988호는 각종 피라졸로피리미딘을 기술하고 있다.
피라졸로트리아진은 공지되어 있다. 피라졸로트리아진을 기술하고 있는 일 부 공보는 제WO 99/67247호(1999년 12월 29일 공개), DE 제2900288 A1호, 제WO 02/096348호(2002년 12월 5일 공개), 및 제WO 02/50079호(2002년 6월 27일 공개)이다.
신규 화합물, 제형, CDK와 관련된 질병 및 장애를 치료하기 위한 치료 및 치료요법이 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 질병 및 장애를 치료 또는 예방 또는 완화하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은, 이의 많은 양태에서, 예를 들면, 사이클린 의존성 키나제와 같은 키나제의 억제제로서의 신규한 부류의 피라졸로[1,5-a]트리아진 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 키나제, 예를 들면, CDK와 관련된 하나 이상의 질병을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 출원은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
Figure 112006060108410-PCT00003
상기 화학식 III에서,
R1은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, NR6R7, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 할로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, S02R6, CN, S02N(R6R7) 및 N02로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있으며;
R2는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 트리플루오로메틸, -OR7, -SR7, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, 포르밀, 니트로, 알킬카보닐, 아르알킬카보닐, 헤테로아르알킬카보닐, 또는 -알킬렌-N(R8R9)(여기서, R8과 R9는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 -N(R8R9)내 질소와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다)이고;
R3은
Figure 112006060108410-PCT00004
H, 알킬, 알킬티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 또는 아르알킬설피닐이며;
R4는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, S02R6, CN, S02N(R6R7) 및 N02로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 독립적으로 임의 치환되고;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아실 또는 헤테로아릴알킬이며;
R6은 H, 알킬 또는 아릴이고;
R7은 H 또는 알킬이며;
R10은 할로, 알킬, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, SO2R6, CN, S02N(R6R7) 또는 N02이고;
n은 0 내지 4이며, n이 2 내지 4인 경우, n 잔기들은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 선택되며,
단,
(i) R2가 C1-C4 알킬이고 R5가 H인 경우, R4는 C1-C4 알킬이 아니고;
(ii) R2가 할로, CN, 포르밀, 니트로, 알킬카보닐, 아르알킬카보닐, 헤테로 아르알킬카보닐, 또는 -알킬렌-N(R8R9)인 경우, (a) R3은 H, 알킬티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 아르알킬설피닐, 또는 -NR4R5가 아니고, (b) n은 0이 아니며;
(iii) R2가 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, R3은 NH(메틸), N,N(디메틸), NH(아세틸) 또는 N(메틸)(아세틸)이 아니다.
화학식 III의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있으며, 증식성 질환, 예를 들면, 암, 염증 및 관절염의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 이들은 또한 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 질환 및 진균 질환의 치료에 유용할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 피라졸로[1,5-a]트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 에스테르를 기술하며, 여기서, 각종 잔기는 상기 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 NR6R7로부터 선택되며, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, S02R6, CN, S02N (R6R7) 및 N02로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R2는 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 트리플루오로메틸, -OR7, 또는 -SR7이다.
다른 양태에서, R3는 NR4R5,
Figure 112006060108410-PCT00005
이다.
다른 양태에서, R4는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, S02R6, CN, S02N(R6R7) 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다.
다른 양태에서, n은 1 내지 2이다.
다른 양태에서, R6은 H, 알킬 또는 아릴이다.
다른 양태에서, R7은 H 또는 알킬이다.
다른 양태에서, R10은 할로, 알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 트리플루오로메틸, OH, NR6R7, SR6, SO2R6, CN 또는 S02NR6R7이다.
추가의 양태에서, R1은 페닐, 이미다졸릴, 이미다졸릴-N-옥사이드, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라지닐, 피라지닐-N-옥사이드, 펜에틸, 피리돈, -(CH2)-피리딜,- (CH2)-피리딜-N-옥사이드, -(CH2)-피라지닐, -(CH2)-피라지닐-N-옥사이드, - (CH2)-피리돈, 및 -(CH2)-이미다졸릴-N-옥사이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 각각의 상기 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피리돈, 및 피라지닐은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, OH, 알콕시, NH2, SH, S02CH3, CN 및 S02NH(CH2)2CH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환된다.
추가의 양태에서, R2는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 에테닐, -CF3, 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
추가의 양태에서, n은 1이다.
추가의 양태에서, R3은
(i) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피페리딜;
(ii) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피라지닐;
(iii) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피롤리디닐;
(iv) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로헥실;
(v) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로펜틸;
(vi) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피페리딜);
(vii) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로헥실);
(viii) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로펜틸);
(ix) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피롤리디닐); 및
(x) -N(H)[CH(하이드록시메틸)(이소프로필)]로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
추가의 양태에서, R4는 알킬 또는 사이클로알킬이다.
추가의 양태에서, R5는 H이다.
추가의 양태에서, R6은 H 또는 알킬이다.
추가의 양태에서, R7은 알킬이다.
추가의 양태에서, R10은 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
추가의 양태에서, R1은 이미다졸릴, 이미다졸릴-N-옥사이드, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라지닐, 피라지닐-N-옥사이드, 펜에틸, 피리돈, -(CH2)-피리딜, -(CH2)-피리딜-N-옥사이드, -(CH2)-피라지닐, -(CH2)-피리돈, 및 -(CH2)-피라지닐-N-옥사이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
n은 1이고;
R3은
(i) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피페리딜;
(ii) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피라지닐;
(iii) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피롤리디닐;
(iv) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로헥실;
(v) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로펜틸;
(vi) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피페리딜);
(vii) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로헥실);
(viii) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로펜틸);
(ix) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피롤리디닐); 및
(x) -N(H)[CH(하이드록시메틸)(이소프로필)]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R4는 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R5는 H이며;
R6은 H 또는 알킬이고;
R7은 알킬이다.
다른 양태는 표 1에 나타낸 본 발명의 화합물을 기술한다.
Figure 112006060108410-PCT00006
Figure 112006060108410-PCT00007
Figure 112006060108410-PCT00008
Figure 112006060108410-PCT00009
상기 및 당해 기술 전체에 사용된 것으로서, 하기 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은, 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)0-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄 일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 알키닐 그룹을 의미한다.
"아릴"은, 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수가 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸이다.
"헤테로아릴"은, 하나 이상의 환 원자가 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의, 단독 또는 조합물인 약 5 내지 약 14원, 바람직하게는 약 5 내지 약 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸yl, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소수가 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등, 및 예를 들면, 인단일, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 종(species)을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스쳄 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상의 유용한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스쳄 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C (=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NS02- 및 -S02NY1Y2[여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템에서 2개의 인접한 탄소 원자(각각의 탄소상에서 하나는 H)상에서 2개의 유용한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이며, 이들은 예를 들면,
Figure 112006060108410-PCT00010
와 같은 잔기를 형성한다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자의 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합물이다. 환 시스템내에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내의 어떠한 -NH도 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호된 상태로 존재할 수 있으며; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며, 또한 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음을 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들면, 환:
Figure 112006060108410-PCT00011
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 존재하지 않는다.
또한 예를 들면, 잔기
Figure 112006060108410-PCT00012
와 같은 토우토머형은 본 발명의 특정 양태에서 동일한 것으로 고려된다.
"알키닐알킬"은 알키닐-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알키닐 및 알킬은 앞서 기술한 바와 같다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(02)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(02)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성시킨다. 치환체 및/또는 변이체의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조물"은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되고 유효한 치료제로 제형화되는데 견디도록 충분히 강인한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기로의 임의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형"은 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 도는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터 수득된 후 본원에 기술되거나 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화될 수 있을 정도로 충분한 순도의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 충족하지 않는 원자가를 갖는 어떠한 헤테로 원자도 원자가를 만족시키기 위한 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추정되어야 함을 또한 주목하여야 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 당해 그룹이 화합물이 반응하는 경우에 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응을 배제되도록 하는 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 및 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 문헌을 참조하여 인지할 것이다.
적합한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 어떠한 치환체 또는 화학식 III의 화합물에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 존재에서 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 규정된 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 규정된 양의 특정 성분들의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 III의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의는 이들 둘다의 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed. , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 CDK(s)를 억제함으로써 바람직한 치료학적 효과, 완화 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
화학식 III의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 III의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 III의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성되며 본원에 사용된 것으로서의 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 무-독성의 생리학적으로 허용되는) 염이, 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 바람직하다. 화학식 III의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 III의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 속에서 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 일반적으로 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201- 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C., 이들의 웹사이트]에 논의되어 있다. 이들 기술내용드은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은, 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토 금속 염, 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 예를 들면, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형(free form)에 상응하는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹화의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예: 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 아르알킬 (예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 아릴(예: 예를 들면, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 아미노); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 또한 예를 들면, C1-20 알콜 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 에스테르화될 수 있다.
화학식 III의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본 발명의 일부로 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예: 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)(당해 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 당해 전구약물의 염 및 용매화물 포함), 예를 들면, 거울상이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전형, 아트로프이성체(atropisomer) 및 부분입체이성체형을 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들도, 위치 이성체(예: 4-피리딜 및 3-피리딜)에서와 같이, 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와 실질적으로 유리될 수 있거나, 예를 들면, 라세메이트 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의된 것으로서 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 III의 화합물의 다형체 형, 및 화학식 III의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 지니며, 특히, 화학식 III의 화합물은 예를 들면, 사이클린-의존성 키나제(예: CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 등), 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제 (MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3베타), 체크포인트 키나제-1("CHK-1"), 체크포인트 키나제-2("CHK-2"), 오로라 키나제(예: 오로라 A, B, 및 C), 단백질 키나제 B(예: 세린/트레오닌 키나제, 예를 들면, AKT1, AKT2 및 AKT3) 등의 억제제일 수 있다. 사이클린 의존성 키나제(CDK)는 예를 들면, CDC2(CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 및 CDK8을 포함한다. 화학식 III의 신규 화합물은 암, 자가면역병 바이러스 질병, 진균병, 신경학적/신경변성 질환, 관절염, 염증, 항-증식성(예: 안구 망막병증), 신경세포병, 탈모증 및 심혈관병과 같은 증식성 질환의 치료요법에 유용한 것으로 예측된다. 많은 이들 질병 및 질환은 본원에 이의 기술내용이 참조로 인용된, 앞서 인용된 미국 특허 제6,413,974호에 나열되어 있다.
더욱 상세하게는, 화학식 III의 화합물은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 각종 암의 치료에 유용할 수 있다:
방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암을 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암종을 포함하고, 편평세포암종을 포함하는 암종;
백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프구, T-세포 림프구, 호지킨 림프종(Hodgkins lymphoma), 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma)을 포함하는 림프구계의 조혈 종양;
급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병을 포함하는 골수구계 조혈 종양;
섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양;
별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및
악성흑색종, 고환종, 기형암종, 뼈육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포 암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양.
일반적으로 세포 증식의 조절에 있어 CDK의 주요 역할로 인하여, 억제제들은 비정상적인 세포 증식이 특징인 특정한 질병 과정, 예를 들면, 전립샘 비대증, 가족성대장폴립증, 신경섬유종증, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술에 이은 재협착증, 비대 흉터 형성, 염증성 창자병, 이식 거부증, 내독성 쇼크(endotoxic shock) 및 진균 감염의 치료시 유용할 수 있는 가역성 세포정지제로서 작용할 수 있다.
화학식 III의 화합물은, CDK5가 tau 단백질의 포스포릴화에 관여한다는 최근의 발견에 의해 제안되는 것으로서 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다[참조: J. Biochem, (1995) 117, 741-749).
화학식 III의 화합물은 세포자멸사를 유도하거나 억제할 수 있다. 세포자멸사 반응은 각종의 사람 질병에서 비정상적이다. 세포자멸사의 조절인자로서, 화학식 III의 화합물은 암(상기에서 언급한 유형을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 바이러스 감염(헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이에 한정되지 않음)의 치료, HIV-감염된 개인에서 AIDS 진행의 예방, 자가면역병(전신홍반 루푸스, 자가면역 매개된 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 창자병 및 자가면역 당뇨병을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 신경변성 질환(알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근육위축가쪽경화증, 색소성망막염, 척수근육위축증 및 소뇌변성을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 골수형성이상증후군, 재생불량빈혈, 심근경색증과 관련된 허혈성 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소-유도되거나 알콜 관련 간 질병, 혈액 질병(만성 빈혈 및 재생불량 빈혈을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 근골격계의 퇴행병(골다공증 및 관절염을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 아스피린-민간성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발 경화증, 신장병 및 암 통증의 치료에 유용할 것이다.
CDK 억제제로서 화학식 III의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있다. 따라서, 이들 제제는 바이러스 감염(HIV, 사람 파필로마 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이에 한정되지 않음)의 치료에 유용하다.
화학식 III의 화합물은 또한 암의 화학예방에 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이유발 현상이 개시되는 것을 차단하거나 손상으로 이미 고생하는 전-악성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침입성 암의 진행을 억제하는 것으로 정의된다.
화학식 III의 화합물은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 또한 기타 단백질 키나제, 예를 들면, 단백질 키나제C, her2, raf 1, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, wee1 키나제, Src, Abl의 억제제로서 작용할 수 있으므로 기타 단백질 키나제와 관련된 질병의 치료시 효과적이다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 포유동물에게 투여함으로써 CDK와 관련된 질병 또는 상태를 지닌 포유동물(예: 사람)을 치료하는 방법이다.
바람직한 용량은 화학식 III의 화합물 약 0.001 내지 500mg/체중 kg/일이다. 특히 바람직한 용량은 화학식 III의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 약 0.01 내지 25mg/체중 kg/일이다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 치료요법과 같은 하나 이상의 항암 치료, 및/또는 세포정지제, 세포독성제[예를 들면, DNA 상호작용제(예: 시스플라틴 또는 독소루비신)를 포함하나 이에 한정되지 않음]; 탁산(예: 탁소테레, 탁솔); 토포이소머라제 II 억제제(예: 에토포시드); 토포이소머라제 I 억제제[예: 이리노테칸(또는 CPT-11), 캄프토스타, 또는 토포테칸]; 튜불린 상호작용제(예: 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론); 호르몬제(예: 타목시펜); 티미딜레이트 신타제 억제제(예: 5-플루오로우라실); 항-대사물질(예: 메톡스트렉세이트); 알킬화제[예: 테모졸로마이드(미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)으로부터 시판되는 TEMODARTM); 사이클로포스파미드]; 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제[예: SARASARTTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 또는 SCH 66336(미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링-플라우 코포레이션에서 시판), 티피파르니브(자르네스트라에 또는 R115777(얀센 파마슈티칼스(Janssen Pharmaceuticals)로 부터 시판), L778,123(미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재의 머크 앤드 캄파니(Merck & Company)에서 시판되는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), BMS 214662(미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마슈티칼스(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals)로부터 시판되는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제]; 시그날 전달 억제제[예: 이레사(영국 아스트라 제네카 파마슈티칼스(Astra Zeneca Pharmaceuticals)에서 시판, 타르세바(EGFR 키나제 억제제), EGFR에 대한 항체(예: C225), GLEEVECTM(미국 뉴저지주 이스트 하노버 소재의 노바티스 파마슈티칼스(Novartis Pharmaceuticals)에서 시판되는 C-abl 키나제 억제제]; 인터페론, 예를 들면, 인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판), Peg-인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판)); 호르몬 치료요법 조합물; 아로마타제 조합물; ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산 및 겜시타빈과 배합시(함께 또는 연속적으로 투여된다) 유용할 수 있다.
다른 항암제(또한 항-신생물제로 알려짐)는 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴[프랑스 소재의 사노피-신테라보 파마슈티칼스(Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals)에서 시판되는 ELOXATINTM], 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트로아세테이트, 메틸프레드니손, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 또는 헥사메틸멜라민을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
투여가 요구되는 환자에게 조합 치료요법을 투여하는 경우, 조합된 치료제, 또는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 조성물들은 예를 들면, 연속적으로, 병행하여(concurrently), 함께, 동시에 투여하는 것 등과 같은 어떠한 순서로도 투여할 수 있다. 이러한 조합 치료요법에서 각종 활성물질의 양은 상이한 양(상이한 용량)이거나 동일한 양(동일한 용량)일 수 있다. 즉, 비-제한적인 나열 목적을 위해, 화학식 III의 화합물 및 추가의 치료제는 단일 용량 단위(예: 캅셀제, 정제 등)에서 고정량(용량)으로 존재할 수 있다. 2개의 상이한 활성 화합물의 고정량을 함유하는 이러한 단일 용량 단위의 시판 예는 VYTORIN®[미국 뉴저지 케닐워쓰 소재의 머크 쉐링-플라우 파마슈티칼(Merck Schering-Plough Pharmaceuticals)에서 시판]이다.
고정 투여량으로 제형화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 본원에 기술된 용량 범위내의 본 발명의 화합물 및 이의 용량 범위내의 기타 약제학적 활성제 또는 치료를 사용한다. 예를 들어, CDC2 억제제 올로무친은 세포자멸사를 유도하는데 있어서 공지된 세포독성제와 상승적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다[참조: J. Cell Sci., (1995) 108, 2897]. 화학식 III의 화합물은 또한 조합 제형이 부적절한 경우 공지된 항암제 또는 세포독성제와 연속적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서로 제한되지 않으며, 화학식 III의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여전 또는 투여후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 사이클린-의존성 키나제 억제제 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제의 투여 순서에 영향을 받는다[참조: Cancer Research, (1997) 57, 3375]. 이러한 기술은 당해 분야의 숙련가 및 주치의의 기술내에 있다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 상기 나열한 항암 치료제 및 항암제를 바람직한 치료 효과가 수득되는 양으로 포함하는 조합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정으로 확인할 수 있다. 후에 기술되는 예시된 약리학적 검정은 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 첨가물 및 유백화제가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비경구 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말형의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하 전달될 수 있다.
바람직하게는 화합물은 경구 또는 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량(용량)으로 아분된다.
제제의 단위 투여량으로서 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 치료하는 상태의 중증도 및 환자의 요구도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태를 위한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량을 분리하여 요구되는 일수동안 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 상태의 중증도와 같은 인자들을 고려하여 담당 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용의 대표적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 2 내지 4회의 분복 투여량으로 약 1mg/일 내지 약 500mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 200mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 키트(kit)이다.
본 발명의 여전히 다른 측면은 2개 이상의 성분이 목적하는 치료 효과를 나타내는 양의 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 상기 양의 상기 나열한 하나 이상의 항암 치료요법 및/또는 항암제를 포함하는 키트이다.
본원에 기술된 발명은 하기 제조, 제안된 경로 및 실시예로 예시되며, 이들은 본원의 기술내용의 범위를 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다. 대안적인 대사 경로 및 유사 구조물도 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
NMR 데이타를 나타내는 경우, 1H 스펙트럼은 Varian VXR-200(200 MHz, 1H), Varian Gemini-300(300 MHz) 또는 XL-400(400 MHz)에서 수득되었으며 양자(proton)의 수, 다중도, 및 괄호안에 나타낸 Hertz 단위의 커플링 상수와 함께 Me4Si로부터의 ppm 하부 장(down field)으로 기록된다. LC/MS 데이타를 나타내는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 플라티늄(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분 내지 10% CH3CN, 5분-95% CH3CN, 7분-95% CH3CN, 7.5분-10% CH3CN, 9분-정지를 사용하여 수행하였으며, 보유 시간 및 관측한 모 이온(parent ion)을 제공한다.
다음 용매 및 시약은 이의 약제로 언급될 수 있다:
박층 크로마토그래피: TLC
디클로로메탄: CH2C12
에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc
메탄올: MeOH
트리플루오로아세테이트: TFA
트리에틸아민: Et3N 또는 TEA
부톡시카보닐: n-Boc 또는 Boc
핵 자기 공명 분광학: NMR
액체 크로마토그래피 질량 분광계: LCMS
고 해상도 질량 분광계: HRMS
밀리리터: mL
밀리몰: mmol
마이크로리터: ㎕
그람: g
밀리그람: mg
실온 또는 rt(주위 온도): 약 25℃.
디메톡시에탄: DME
일반적으로 본 발명에 기술된 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 3-아미노피라졸 1을 아실화시키고 염기-촉매된 폐환반 응으로 티올 2를 수득한다.
Figure 112006060108410-PCT00013
메틸화, 염소화, 및 목적한 아민의 치환으로 화합물 4를 수득하고, 이는 산화 및 친핵성 치환반응에 의해 목적 생성물 5로 전환시킬 수 있다.
제조 실시예 100:
Figure 112006060108410-PCT00014
CH2Cl2(50 mL)중 4-아미노메틸피리딘(1.41 mL, 13.87 mmol)의 용액에 BOC20(3.3 g, 1.1 eq.) 및 TEA를 가하고, 수득되는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(50 mL)로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용 출제로서 CH2Cl2중 5%(MeOH중 10% NH40H) 용액을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(2.62 g, 91% 수율)를 수득하였다. LCMS: MH+= 209.
제조 실시예 101:
Figure 112006060108410-PCT00015
제조 실시예 100에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정으로 단지 3-아미노메틸피리딘을 치환시켜, 상기 화합물을 황색 오일(2.66 g, 92% 수율)로서 제조하였다. LCMS: MH+= 209.
제조 실시예 200:
Figure 112006060108410-PCT00016
0℃에서 CH2Cl2(5mL)중 제조 실시예 100에서 제조한 화합물(0.20g, 0.96mmol)의 용액에 m-CPBA(0.17 g, 1.0 eq)를 가하고 수득되는 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 4℃에서 밤새 저장하며, 이때 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 생성물 을 용출제로서 10%(MeOH중 10% NH40H) 용액을 사용한 섬광 크로마토그래피로 정제하였다: LCMS: MH+= 255.
제조 실시예 201:
Figure 112006060108410-PCT00017
H2O(250mL)중 옥손(58.6 g)의 용액을 MeOH (200 mL) 및 H20 (250 mL)중 제조 실시예 101에서 제조한 화합물(27 g, 0.13 mol) 및 NaHCO3(21.8 g, 2.0 eq.)에 적가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(500 mL)로 희석시키고 여과하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜 백색 고체(21.0 g, 72% 수율)를 수득하였다. MS: MH+= 255.
제조 실시예 300:
Figure 112006060108410-PCT00018
제조 실시예 200에서 제조한 화합물(0.29 g, 1.29 mmol)을 실온에서 디옥 산(0.97mL)중 4M HCl속에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: MH+= 125.
제조 실시예 301:
Figure 112006060108410-PCT00019
제조 실시예 201에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정으로 단지 제조 실시예 201에서 제조된 화합물을 치환시켜, 상기 나타낸 화합물을 제조하였다. LCMS: MH+= 125.
제조 실시예 400:
Figure 112006060108410-PCT00020
단계 A:
MeOH(300mL)중 알데하이드(50 g, 0.41 mol)[참조: 예를 들면, 제WO 0232893호]의 용액을 0℃로 냉각시키고 NaBH4(20g, 0.53 mol, 6개 배취내)로 20분에 걸쳐 조심스럽게 처리하였다. 이후에 반응물을 20℃로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl로 조심스럽게 퀀 칭(quenching)시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(5-10% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2)하여 담황색 고체로서 1급 알콜(31g, 62%)을 수득하였다.
단계 B:
CH2Cl2(500mL)중 제조 실시예 400, 단계 A로부터의 알콜의 슬러리(31 g, 0.25 mol)를 0℃로 냉각시키고 SOCl2(55mL, 0.74 mol, 30분에 걸쳐)로 서서히 처리하였다. 이후에 반응물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 물질을 농축시키고, 아세톤속에서 슬러리화한 후 여과하였다. 수득되는 베이지색 고체를 진공하에서 밤새 건조시켰다(38.4g, 52%, HCl 염).
단계 C:
교반 바아로 충전된 15mL 들이 가압 튜브에 제조 실시예 400, 단계 B로부터의 클로라이드(150 mg, 0.83 mmol)를 가한 후 7M NH3/MeOH (10 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 혼합물을 감압하에 농축시켜 담황색 고체(0.146 g, 83%)를 수득하였다. M+H(유리 염기) = 140.
제조 실시예 401:
Figure 112006060108410-PCT00021
공지된 1차 알콜을 제WO 00/37473호에 따라 제조하고 이를 제WO 02/064211호에 따른 제조 실시예 400에서와 유사한 방식으로 목적한 아민 디하이드로클로라이드로 전환시켰다.
제조 실시예 500:
Figure 112006060108410-PCT00022
95% EtOH(260mL)중 피페리딘-2-에탄올(127 g, 980 mmol)을 95% EtOH(150mL)중 (S)-(+)-캄포르설폰산(228.7 g, 1.0 eq.)에 가하고, 수득되는 용액을 가온하여 환류시켰다. 가온된 용액에 Et20 (600 mL)를 가하고 용액을 실온으로 냉각시킨 후 3일 동안 정치시켰다. 수득되는 결정을 여과하고 진공하에 건조시켰다(25 g): mp 173-173℃(lit. 168℃). 이후에 염을 NaOH(3M, 100 mL)에 용해하고 2시간 교반하며 수득되는 용액을 CH2Cl2(5 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 (S)-피페리딘-2-에탄올(7.8 g)을 수득하며 이의 일부를 Et20로부터 재결정화하였다: mp= 69-70℃(lit. 68-69℃); [α]D = 14.09°(CHCl3, c=0.2).
제조 실시예 501:
Figure 112006060108410-PCT00023
제조 실시예 500에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정으로 단지 (R)-(-)-캄포르설폰산을 치환시켜, (R)-피페리딘-2-에탄올을 제조하였다(1.27 g): [α]D = 11. 3°(CHCl3, c=0.2).
제조 실시예 502:
Figure 112006060108410-PCT00024
MeOH(35mL)중 시스-(1R,2S)-(+)-2-(벤질아미노)사이클로헥산메탄올(1g, 4.57 mmol)의 용액이 충전된 가압 용기에 20중량% Pd(OH)2(0.3g, >50% 습윤)를 한번에 가하였다. 혼합물을 50 psi의 H2하에 파르 수소화 장치속에서 12시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 N2로 퍼징(purging)시키고 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하였다. 당해 패드를 MeOH(2 x 25 mL)로 온화하게 세척하고 수득되는 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체 0.57g(97%)를 수득하였다. M+H = 130.
제조 실시예 507:
Figure 112006060108410-PCT00025
t-BuOK(112.0g, 1.00 mol)를 N2하에 무수 Et20(3.0 L) 속에서 첨가 깔대기가 장착된 5L 들이 플라스크 속에서 교반하였다. 부티로니트릴(69.0 g, 1.00 mol) 및 에틸포르메이트(77.7 g, 1.05 mol)의 혼합물을 3시간 동안 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AcOH(57 mL)를 가하고, 혼합물을 여과하며, 고체를 Et20(500 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 실온에서 로토뱁(rotovap)상에서 증발시켜 담황색 오일(95.1g)을 수득하였다.
당해 오일을 무수 EtOH(100 mL)속에 용해하고, 99% 하이드라진 일수화물(48 mL)을 가한 후, AcOH(14 mL)를 가하고 혼합물을 N2하에 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고 수득되는 오일을 MeOH중 CH2Cl2 : 7N NH3를 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 22.4g(20%)의 3-아미노-4-에틸피라졸을 선명한 오일로서 수득하였으며 이는 정치시 고화되었다.
제조 실시예 508:
Figure 112006060108410-PCT00026
제조 실시예 507에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 단지 적절한 출발 물질을 치환시켜, 아미노피라졸 508을 제조하였다.
제조 실시예 509 내지 511:
제조 실시예 507에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 단지 적절한 출발 물질을 치환시켜, 표 500의 컬럼 2에 나타낸 아미노피라졸을 제조한다.
Figure 112006060108410-PCT00027
Figure 112006060108410-PCT00028
제조 실시예 512:
Figure 112006060108410-PCT00029
단계 A:
0℃에서 무수 CH2Cl2(50mL)중 제조 실시예 507로부터의 피라졸(3.33g, 30.0 mmol)의 교반 용액에 에톡시카보닐 이소티오시아네이트(3.54 mL, 3.00 mmol)를 적가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이때 침전물을 여과하고, Et20(2x50 mL)로 세척하며, 진공하에 건조시켰다. 백색 고체(3.50g, 48%)를 수득하였다. LCMS: MH+ = 243. Mp = 177-179℃.
단계 B:
무수 아세토니트릴(20mL)중 제조 실시예 512, 단계 A로부터의 고체(800mg, 3.30 mmol) 및 K2CO3(1.37g, 9.90 mmol)의 혼합물을 교반하고 질소하에 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 아세트산(5mL)으로 산성화하고, 물(20 mL)로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물(50 mL)속에 현탁시켰다. 고체를 여과제거하고, 여과기를 물(2x20 mL)로 세척하며, 진공하에 건조시켰다. 회백색 고체(548 mg, 85%)를 수득하였다. LCMS: MH+ = 197. Mp = 251-253℃.
제조 실시예 513:
Figure 112006060108410-PCT00030
단계 A:
EtOH중 제조 실시예 512에 기술된 화합물(500mg, 2.55 mmol)의 용액에 H2O(3mL)중 NaOH(204 mg, 5.10 mmol)에 이어 Mel(362 mg, 2.55 mmol)을 적가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1M HCl(5 mL)로 산성화하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2/MeOH(15:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체(442 mg, 83%)를 수득하였다. LCMS: MH+ = 211. Mp = 182-184℃.
단계 B:
POCl3(6mL)중 제조 실시예 513, 단계 A에 기술된 화합물(400 mg, 1.90 mmol)의 용액에 N,N-디메틸 아닐린(460 mg, 3.80 mmol)을 가하고 혼합물을 질소하에 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 수득되는 용액을 파쇄된 얼음(200g) 위에 붓고 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 H20(100 mL)로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(275 mg, 63%)를 수득하였다. LCMS: M+ = 229.
제조 실시예 514:
Figure 112006060108410-PCT00031
제조 실시예 512 내지 513에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 제조 실시예 514에 제공된 화합물을 제조하였다.
제조 실시예 515 내지 517:
제조 실시예 512 내지 513에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 단지 표 501의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 치환함으로써, 표 501의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조한다.
Figure 112006060108410-PCT00032
제조 실시예 518:
Figure 112006060108410-PCT00033
무수 아세토니트릴(3mL)중 제조 실시예 513으로부터의 화합물(130 mg, 0.57 mmol), 아민(94 mg, 0.68 mmol), 및 NaHC03(96 mg, 1.14 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 N2하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용출제로서 CH2Cl2/MeOH(20:1)를 사용한 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(150 mg, 80%)를 수득하였다. LCMS: MH+ = 331. Mp = 162-164℃.
제조 실시예 519 내지 527:
제조 실시예 518에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 단지 표 502의 컬럼 3에서 아민과 표 502의 컬럼 3에 나타낸 클로라이드를 치환함으로써, 표 502의 컬럼 4에 나타낸 화합물을 제조하였다.
Figure 112006060108410-PCT00034
Figure 112006060108410-PCT00035
Figure 112006060108410-PCT00036
실시예 1000:
Figure 112006060108410-PCT00037
단계 A:
CH2Cl2(5mL)중 제조 실시예 518로부터의 화합물(80 mg, 0.24 mmol)의 용액에 70% m-CPBA(60mg, 0.24 mmol)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 추가의 CH2Cl2(15 mL)를 가하였다. 당해 용액을 포화된 수성 NaHCO3(2x20 mL)로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이렇게 수득된 백색 고체(55 mg)를 단계 B에 직접 사용하였다.
단계 B:
무수 NMP(0.2mL)중 실시예 1000, 단계 A의 화합물(55 mg)과 제조 실시예 500으로부터의 아미노알콜(60 mg)의 혼합물을 N2하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. NMP를 감압하에 제거하고 잔사를 용출제로서 CH2Cl2/MeOH(5:1)를 사용하는 실리카겔 상에서 제조 TLC로 정제하여 담황색 밀랍형 화합물(30 mg, 51 %)을 수득하였다. LCMS: MH+ = 412.
실시예 1001 내지 1010:
실시예 1000에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해 단지 표 1000의 컬럼 2에서의 적절한 아민과 표 1000의 컬럼 3에서의 적절한 티오에테르를 치환시켜, 표 1000의 컬럼 4의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006060108410-PCT00038
Figure 112006060108410-PCT00039
Figure 112006060108410-PCT00040
실시예 2001 내지 2029:
실시예 1000에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해 단지 표 2000의 컬럼 2에서의 적절한 아민과 표 2000의 컬럼 3에서의 적절한 티오에테르를 치환시켜, 표 2000의 컬럼 4의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006060108410-PCT00041
Figure 112006060108410-PCT00042
Figure 112006060108410-PCT00043
Figure 112006060108410-PCT00044
Figure 112006060108410-PCT00045
Figure 112006060108410-PCT00046
Figure 112006060108410-PCT00047
검정:
키나제 할성에 대한 유용한 검정은 다음에 기술한다.
바큘로바이러스 작제 :
사이클린 A와 E를 아미노 말단에서 GluTAG 서열(EYMPME)을 첨가하여 항-GluTAG 친화성 컬럼상에서 정제되도록 하면서, PCR에 의해 pFASTBAC[인비트로젠(Invitrogen) 제조원]내로 클로닝한다. 발현된 단백질은, 크기가 대략 46kDa(사이클린 E) 및 50kDa(사이클린 A)이다. CDK2는 또한 카복시 말단(YDVPDYAS)에서 해마글루티닌 에피토프 태그(haemaglutinin epitope tag)를 첨가하면서, PCR에 의해 pFASTBAC내로 클로닝하다. 발현된 단백질은, 크기가 대략 34kDa이다.
효소 생산:
사이클린 A, E 및 CDK2를 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 5의 감염 다중도(MOI)에서 SF9 세포내로 48시간 동안 감염시킨다. 세포를 1000RPM에서 10분 동안 원심분리함으로써 수거한다. 사이클린-함유(E 또는 A) 펠렛(pellet)을 CDK2 함유 세포 펠렛과 합하고 얼음 위에서 30분 동안 50mM 트리스 pH 8.0, 0.5% NP40, 1mM DTT 및 프로테아제/포스파타제 억제제[독일 만하임 소재의 로슈 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH) 제조원]를 함유하는 분해 완충액을 펠렛 용적의 5배로 분해하였다. 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하여 사이클린-CDK2 복합체 형성을 촉진하였다. 이후에 혼합된 분해물을 15000 RPM에서 10분 동안 회전시키고 상등액을 유지시켰다. 이후에, 5ml의 항-GluTAG 비드(bead; 1리터의 SF9 세포에 대하여)를 사용하여 사이클린-CDK2 복합체를 포획시켰다. 결합된 비드를 분해 완충액 속에서 3회 세척한다. 단백질을 100 내지 200㎍/mL의 GluTAG 펩타이드를 함유하는 분해 완충액으로 완전히 용출시켰다. 용출물을 밤새 50mM 트리스 pH 8.0, 1mM DTT, 10mM MgCl2, 100μM 나트륨 오르토바나데이트 및 20% 글리세롤을 함유하는 2리터의 카나제 완충액 속에서 밤새 투석시킨다. 효소를 분취량으로 -70℃에서 저장한다.
시험관내 키나제 검정:
CDK2 키나제 검정(사이클린 A 또는 E-의존성 중의 하나)을 저 단백질 결합 96-웰 플레이트[뉴욕주 코닝 소재의 코닝 인코포레이티드(Corning Inc) 제조원]에서 수행하였다. 효소를 50mM 트리스 pH 8.0, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 및 0.1mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유하는 키나제 완충액 속에서 50㎍/ml의 최종 농도로 희석시켰다. 당해 반응물에 사용된 기질은 히스톤 H1[영국 소재의 애머샴(Amersham) 제조원]으로부터 기원한 바이오티닐화된 펩타이드이다. 당해 기질을 얼음 상에서 해동시키고 키나제 완충액 속에서 2μM로 희석시켰다. 화합물을 10% DMSO 속에서 바람직한 농도로 희석시켰다. 각각의 키나제 반응을 위해, 20㎕의 50㎍/ml의 효소 용액(효소 1㎍) 및 20㎕의 1μM 기질 용액을 혼합한 후, 시험을 위해 각각의 웰 속에서 10㎕의 희석된 화합물과 합하였다. 50㎕의 4μM ATP 및 1μCi의 33P-ATP[영국 소재의 애머샴 제조원)를 첨가하여 키나제 반응을 개시한다. 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시킨다. 0.1% 트리톤 X-100, 1mM ATP, 5mM EDTA 및 5mg/ml 스트렙트아비딘 피복된 SPA 비드[영국 소재의 애머샴 제조원)을 함유하는 정지 완충액 200㎕를 15분 동안 첨가하여 반응을 정지시킨다. SPA 비드를 필터메이트 유니버설 수거기(Filtermate universal harvester)[팩카드/퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈 (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) 제조원]를 사용하여 96-웰 GF/B 여과기 플레이트(패카드/퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈 제조원)상에 포획시킨다. 비-특이적인 시그날을, 비드를 2M NaCl로 2회 및 이어서 2M NaCl과 1% 인산으로 2회 세척하여 제거한다. 방사활성 시그날을 탑카운트(TopCount) 96 웰 액체 섬광 계수기(팩카드/퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈 제조원)를 사용하여 측정한다.
IC 50 측정
투여량-반응 곡선을 억제 화합물의 8점의 일련 희석물로부터 각 2개씩 생성된 억제 데이타로부터 도시한다. 화합물의 농도를 키나제 활성 %에 대해 도시하고, 처리된 샘플의 CPM를 처리되지 않은 샘플의 CPM으로 나누어서 계산한다. IC50 값을 생성시키기 위해, 투여량-반응 곡선을 표준 S자 곡선에 맞추고 IC50 값을 비선형 회귀 분석으로부터 유도시킨다. 키나제 활성은 상기 기술한 검정을 사용하여 사이클린 A 또는 사이클린 E를 사용함으로써 생성시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 일부의 IC50은 하기 표 2에 나타낸다:
Figure 112006060108410-PCT00048
Figure 112006060108410-PCT00049
Figure 112006060108410-PCT00050
비록 본 발명은 상기 설정한 특정 양태와 함께 기술하였으나, 이의 많은 대한, 변형 및 기타 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 대안, 변형 및 변화 모두는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (35)

  1. 화학식 III의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 III
    Figure 112006060108410-PCT00051
    상기 화학식 III에서,
    R1은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, NR6R7, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 할로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, S02R6, CN, S02N(R6R7) 및 N02로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있으며;
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 트리플루오로메틸, -OR7, -SR7, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, 포르밀, 니트로, 알킬카 보닐, 아르알킬카보닐, 헤테로아르알킬카보닐, 또는 -알킬렌-N(R8R9)(여기서, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R8과 R9가 -N(R8R9)내 질소와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다)이고;
    R3은
    Figure 112006060108410-PCT00052
    H, 알킬, 알킬티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 또는 아르알킬설피닐이며;
    R4는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, S02R6, CN, S02N(R6R7) 및 N02로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고;
    R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아실 또는 헤테로아릴알킬이며;
    R6은 H, 알킬 또는 아릴이고;
    R7은 H 또는 알킬이며;
    R10은 할로, 알킬, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, SO2R6, CN, S02N(R6R7) 또는 N02이고;
    n은 0 내지 4이며, n이 2 내지 4인 경우, n 잔기들은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 선택되며,
    단,
    (i) R2가 C1-C4 알킬이고 R5가 H인 경우, R4는 C1-C4 알킬이 아니고;
    (ii) R2가 할로, CN, 포르밀, 니트로, 알킬카보닐, 아르알킬카보닐, 헤테로아르알킬카보닐, 또는 -알킬렌-N(R8R9)인 경우, (a) R3은 H, 알킬티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 아르알킬설피닐, 또는 -NR4R5가 아니고, (b) n은 0이 아니며;
    (iii) R2가 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, R3은 NH(메틸), N,N(디메틸), NH(아세틸) 또는 N(메틸)(아세틸)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 NR6R7로 부터 선택되며, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, S02R6, CN, S02N (R6R7) 및 N02로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 트리플루오로메틸, -OR, 또는 -SR7인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 NR4R5,
    Figure 112006060108410-PCT00053
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 트리플루오로메틸, OR6, NR6R7, SR6, S02R6, CN, S02N(R6R7) 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n이 1 내지 2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R6이 H, 알킬 또는 아릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R7이 H 또는 알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R10이 할로, 알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 트리플루오로메틸, OH, NR6R7, SR6, SO2R6, CN 또는 S02NR6R7인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R1이 페닐, 이미다졸릴, 이미다졸릴-N-옥사이드, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라지닐, 피라지닐-N-옥사이드, 펜에틸, 피리돈, -(CH2)-피리 딜, -(CH2)-피리딜-N-옥사이드, -(CH2)-피라지닐, -(CH2)-피라지닐-N-옥사이드, - (CH2)-피리돈, 및 -(CH2)-이미다졸릴-N-옥사이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 각각의 상기 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피리돈, 및 피라지닐은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, OH, 알콕시, NH2, SH, S02CH3, CN 및 S02NH(CH2)2CH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환된 화합물.
  12. 제3항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 에테닐, -CF3, 하이드록시, 메톡시, 및 에톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  13. 제7항에 있어서, n이 1인 화합물.
  14. 제4항에 있어서, R3이
    (i) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피페리딜;
    (ii) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피라지닐;
    (iii) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피롤리디닐;
    (iv) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로헥실;
    (v) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로펜틸;
    (vi) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피페리딜);
    (vii) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로헥실);
    (viii) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로펜틸);
    (ix) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피롤리디닐); 및
    (x) -N(H)[CH(하이드록시메틸)(이소프로필)]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  15. 제5항에 있어서, R4가 알킬 또는 사이클로알킬인 화합물.
  16. 제6항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  17. 제8항에 있어서, R6이 H 또는 알킬인 화합물.
  18. 제9항에 있어서, R7이 알킬인 화합물.
  19. 제10항에 있어서, R10이 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R1이 이미다졸릴, 이미다졸릴-N-옥사이드, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라지닐, 피라지닐-N-옥사이드, 펜에틸, 피리돈, -(CH2)-피리딜, -(CH2)-피리딜-N-옥사이드, -(CH2)-피라지닐, -(CH2)-피리돈, 및 -(CH2)-피라지닐-N-옥사이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2가 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    n이 1이고;
    R3이
    (i) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피페리딜;
    (ii) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피라지닐;
    (iii) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피롤리디닐;
    (iv) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로헥실;
    (v) 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로펜틸;
    (vi) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피페리딜);
    (vii) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로헥실);
    (viii) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 사이클로펜틸);
    (ix) -N(H)(하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 피롤리디닐); 및
    (x) -N(H)[CH(하이드록시메틸)(이소프로필)]로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R4가 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R5이 H이며;
    R6이 H 또는 알킬이고;
    R7이 알킬인 화합물.
  21. 하기 화학식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112006060108410-PCT00054
    Figure 112006060108410-PCT00055
    Figure 112006060108410-PCT00056
    Figure 112006060108410-PCT00057
    .
  22. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 하나 이상의 키나제를 억제할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 키나제를 억제하는 방법.
  23. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 키나제와 관련된 하나 이상의 질병을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 키나제와 관련된 하나 이상의 질병을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 키나제가 사이클린 의존성 키나제-1("CDK1"), CDK2, CDK3, CDK4 또는 CDK5인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 키나제가 유사분열물질 활성화된 단백질 키나제(MAPK/ERK)인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 키나제가 클리코겐 신타제 키나제 3(GSK3베타), 체크포인트 키나제-1("CHK-1"), 체크포인트 키나제-2("CHK-2"), 오로라 A, 오로라 B, 오로라 C, AKT1, AKT2 또는 AKT3인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 질병이
    편평세포암종을 포함하는, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암;
    백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프구, T-세포 림프구, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma)을 포함하는 림프구계의 조혈 종양;
    급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병을 포함하는 골수구계 조혈 종양;
    섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양;
    별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및
    악성흑색종, 고환종, 기형암종, 뼈육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포 암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방법.
  28. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르인 제1 화합물의 치료학적 유효량; 및
    항암제인 하나 이상의 제2 화합물의 치료학적 유효량을, 키나제와 관련된 하나 이상의 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여, 키나제와 관련된 하나 이상의 질병을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 방사선 치료요법을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 5FU, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레사(Iressa), 타르세바, EGFR에 대한 항체, 글리벡(Gleevec), 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATINTM, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에 틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트로아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 또는 헥사메틸멜라민으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방법.
  31. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 5FU, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레사, 타르세바, EGFR에 대한 항체, 글리벡, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다 라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트로아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 또는 헥사메틸멜라민으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항암제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 하기 화학식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112006060108410-PCT00058
  34. 하나 이상의 제33항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
FR2876584B1 (fr) * 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de la kenpaullone pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
US8482496B2 (en) 2006-01-06 2013-07-09 Pixtronix, Inc. Circuits for controlling MEMS display apparatus on a transparent substrate
US7999994B2 (en) 2005-02-23 2011-08-16 Pixtronix, Inc. Display apparatus and methods for manufacture thereof
US8159428B2 (en) 2005-02-23 2012-04-17 Pixtronix, Inc. Display methods and apparatus
US8519945B2 (en) 2006-01-06 2013-08-27 Pixtronix, Inc. Circuits for controlling display apparatus
US8310442B2 (en) 2005-02-23 2012-11-13 Pixtronix, Inc. Circuits for controlling display apparatus
US20070205969A1 (en) 2005-02-23 2007-09-06 Pixtronix, Incorporated Direct-view MEMS display devices and methods for generating images thereon
US9261694B2 (en) 2005-02-23 2016-02-16 Pixtronix, Inc. Display apparatus and methods for manufacture thereof
US9158106B2 (en) 2005-02-23 2015-10-13 Pixtronix, Inc. Display methods and apparatus
US9082353B2 (en) 2010-01-05 2015-07-14 Pixtronix, Inc. Circuits for controlling display apparatus
US9229222B2 (en) 2005-02-23 2016-01-05 Pixtronix, Inc. Alignment methods in fluid-filled MEMS displays
US20070078136A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8526096B2 (en) 2006-02-23 2013-09-03 Pixtronix, Inc. Mechanical light modulators with stressed beams
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
US9176318B2 (en) 2007-05-18 2015-11-03 Pixtronix, Inc. Methods for manufacturing fluid-filled MEMS displays
TW200845962A (en) 2007-05-08 2008-12-01 Schering Corp Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide
EP2271645A1 (en) * 2008-04-07 2011-01-12 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
US8169679B2 (en) 2008-10-27 2012-05-01 Pixtronix, Inc. MEMS anchors
FR2943058B1 (fr) * 2009-03-11 2011-06-03 Centre Nat Rech Scient Derives de pyrazolo°1,5-a!-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA2782684C (en) * 2009-12-04 2018-09-04 Mustapha Haddach Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
US20110207736A1 (en) * 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
KR20120139854A (ko) 2010-02-02 2012-12-27 픽스트로닉스 인코포레이티드 디스플레이 장치를 제어하기 위한 회로
CN102834763B (zh) 2010-02-02 2015-07-22 皮克斯特罗尼克斯公司 用于制造填充冷密封流体的显示装置的方法
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2634189A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhibitors
EP2634190A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
CN103468786B (zh) * 2012-06-06 2017-06-13 上海吉凯基因化学技术有限公司 人cdkl3基因的用途及其相关药物
AU2013344716B2 (en) 2012-11-16 2018-03-01 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
US9134552B2 (en) 2013-03-13 2015-09-15 Pixtronix, Inc. Display apparatus with narrow gap electrostatic actuators
WO2017222958A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Kura Oncology, Inc. Treatment of squamous cell carcinomas with inhibitors of erk
JP2022502476A (ja) * 2018-10-16 2022-01-11 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド インドールａｈｒ阻害剤およびその使用
TW202146416A (zh) * 2019-12-11 2021-12-16 德商拜耳廠股份有限公司 吡唑并三𠯤
CN113509555B (zh) * 2021-07-19 2022-05-03 中国药科大学 Akt2抑制剂在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846423A (en) * 1972-06-08 1974-11-05 Icn Pharmaceuticals Pyrazolo (1,5a) 1,3,5-triazines
NL7406641A (ko) 1973-05-22 1974-11-26
US3995039A (en) * 1975-05-27 1976-11-30 Merck & Co., Inc. Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
CH635587A5 (fr) * 1978-01-09 1983-04-15 Aron Sa Derives amines de pyrazolo (1,5-a) s.triazine, therapeutiquement actifs et leurs procedes de preparation.
JP3937367B2 (ja) * 1998-02-05 2007-06-27 株式会社大塚製薬工場 一酸化窒素合成酵素阻害剤
US6509338B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
AU2509602A (en) 2000-12-20 2002-07-01 Sod Conseils Rech Applic Cyclin-dependent kinase (CDK) and glycolene synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitors
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION

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