KR20060130759A - 혈중 지속성 보효소 q 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 인간 및 동물의 건강 유지에 우수한 효과를 기대할 수 있는 보효소 Q의 효과를 보다 확실하게 얻기 위해, 높은 혈중 농도와 긴 혈중 지속성을 얻을 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명은 보효소 Q가 환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q의 혼합물을 포함하는 조성물이고, 환원형 보효소 Q의 총 보효소 Q에 대한 비율이 95 중량%를 초과하는 조성물을 사용함으로써, 보효소 Q의 높은 최고 혈중 농도를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 혈중 농도가 높은 농도로 지속되고, 혈중 농도의 곡선 하면적(AUC)을 크게 할 수 있다.
혈중 농도, 보효소 Q, 건강 유지
Description
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q를 유효 성분으로 하는 조성물이며, 보효소 Q의 혈중 농도를 장시간, 고농도로 지속하는 조성물에 관한 것이다(식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타냄).
보효소 Q는 세균으로부터 포유 동물까지 널리 생체에 분포하는 필수 성분이다. 인간에서는 보효소 Q의 측쇄가 반복 구조를 10개 갖는, 보효소 Q10이 주성분이라는 것이 알려져 있다. 보효소 Q10은 생체 내의 세포 중에서의 미토콘드리아의 전자 전달계 구성 성분으로서 존재하는 생리학적 성분이며, 생체 내에서 산화와 환원을 반복함으로써 전자 전달계에서의 전달 성분으로서의 기능을 담당하고 있다. 보효소 Q는 생체에서 에너지 생산, 막 안정화 및 항산화 활성을 나타내는 것이 알려져 있으며, 그 유용성이 넓다. 보효소 Q10 중, 산화형 보효소 Q10(우비퀴논 또는 우비데카레논)은 울혈성 심부전제로서 의약 용도에 사용되고 있는 바와 같이, 심장에 대하여 효과적으로 기능하는 것이 알려져 있다. 그 효과로서는 심근에서의 산소 이용 효율의 개선, 심근에서의 ATP의 생산 부활, 심기능의 개선 등이 보고되어 있다. 의약 용도 이외에서는 비타민류와 마찬가지로 영양제, 영양 보조제로서의 효과가 보고되어 있다. 또한, 우비퀴논과 건조 효모 분말의 혼합물에 의한 조직 대 사 활성화 조성물(특허 문헌 1), 우비퀴논을 함유하는 조성물에 의한 중증 근무력증 증상의 개선(특허 문헌 2), 우비퀴논을 함유하는 조성물에 의한 적혈구 증가 효과(특허 문헌 3) 등도 보고되어 있다. 또한, 피로에 대한 회복 효과에 대해서도 보고되어 있다(특허 문헌 4, 특허 문헌 5, 특허 문헌 6).
환원형 보효소 Q10에 대해서는 산화형과 같은 유용성의 보고는 없다. 이것은 환원형 보효소 Q10이 공기 산화를 쉽게 받기 때문에, 유용성 평가를 행할 수 없었던 것에 따른다. 또한, 일반적으로 산화형 보효소 Q10의 투여에 의해서도 생체 내에서 환원을 받아 환원형 보효소 Q10이 증가하는 것이 알려져 있었기 때문에, 산화형 보효소 Q10과 환원형 보효소 Q10의 생체로의 효과는 동등하다고 생각되고 있었던 것도 환원형 보효소 Q10의 유용성 평가가 행해져 오지 않았던 이유 중 하나이다. 본 발명자들은 이전에 산화형 보효소 Q 단독과 비교하여, 환원형 보효소 Q가 함께 존재함으로써 보효소 Q의 경구 흡수성이 높아지는 것을 개시하고(특허 문헌 7), 환원형 보효소 Q의 이용이 경구 흡수성을 높이기 위해 효과적이라는 것을 개시하였다. 그러나, 이 조성물은 혈장 중의 최대 농도(Cmax)가 산화형 보효소 Q 단독에 비하여 약 2배로 상승하기는 했지만, 그 소실이 빠르고, 혈중에서의 지속성의 개선이 확인되지 않았다.
보효소 Q와 같은 소수성 물질의 경우, 생체 내에서 유효하게 그 효과를 발현시키기 위해서는, 그것이 어떠한 효과이든 일반적으로 Cmax의 증가에 추가하여 혈 중 지속성(AUC)의 향상이 요구된다는 것이 의약품의 개발 연구 등으로부터 잘 알려져 있다. 이와 같이 보효소 Q와 같이 결코 효과가 강하지 않은 물질을 유효하게 사용하기 위해서는, Cmax의 상승도 확실히 중요한 요소이기는 하지만, 높은 혈중 농도를 유지시킴으로써 여러가지 효과를 기대할 수 있다. 예를 들면, 혈중의 산화 스트레스에 기인하는 동맥 경화, 당뇨병 합병증, 뇌질환, 신장 질환 등은 보효소 Q가 보다 길게 혈중에 존재함으로써 높은 항산화 활성이 유지되고, 효율적으로 그 발생 빈도의 감소를 기대할 수 있다. 또한, 보효소 Q10은 각 조직, 장기로 이행하여 각각의 기관에서 에너지 생산의 활발화 또는 항산화 활성을 높임으로써, 여러가지 생물학적인 유효성을 나타낸다고 여겨지는데, 각 조직 및 장기로는 혈중을 통하여 이동해 가기 때문에, 보효소 Q10이 혈중에 장시간 존재함으로써 각 조직, 장기로의 이행 확률도 높아지는 것을 기대할 수 있다. 따라서, 보효소 Q10의 대부분의 유용성 발현 확률을 높이기 위해서는, 혈중에서의 고농도의 지속성이 필요하다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (소)62-59208호 공보
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (소)52-99220호 공보
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (소)52-99222호 공보
특허 문헌 4: 일본 특허 공개 (평)7-330584호 공보
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 (평)7-330593호 공보
특허 문헌 6: 일본 특허 공개 (평)10-287560호 공보
특허 문헌 7: 일본 특허 공개 (평)10-109933호 공보
본 발명은 보효소 Q의 유용성을 더욱 높이기 위해 투여 후의 최대 혈중 농도가 높고, 혈중 지속성이 있는 혈중 지속성 보효소 Q 조성물 및 보효소 Q의 높은 혈중 농도를 지속하는 방법을 제공한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 환원형 보효소 Q를 함유하는 조성물에 대하여 예의 연구를 거듭하고, 보효소 Q 전체에 대한 환원형 보효소 Q의 비율이 95 중량%를 초과함으로써, 종래의 조성물에 비하여 긴 혈중 지속성을 얻을 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q를 유효 성분으로 하는 조성물이며, 보효소 Q 중의 환원형 보효소 Q의 비율이 95 중량%를 초과하는 비율인 혈중 지속성 보효소 Q 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
<화학식 2>
식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 환원형 보효소 Q 및 상기 화학식 2로 표시되는 산화형 보효소 Q를 함유하고, 보효소 Q 중의 환원형 보효소 Q의 비율이 95 중량%를 초과하는 비율인 조성물을 투여함으로써, 보효소 Q의 혈중 농도를 지속시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물은, 보효소 Q의 혈중 농도(환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q의 혈중 농도의 합)를 장시간 고농도로 유지할 수 있는 조성물이다. 보효소 Q는 생체 내에서는 통상적으로 40 내지 90 % 정도가 환원형으로 존재하는 것이 알려져 있다. 환원형 보효소 Q를 얻는 방법으로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 합성, 발효, 천연물로부터의 추출 등의 종래 공지된 방법에 의해 보효소 Q를 얻은 후, 크로마토그래피에 의해 유출액 중의 환원형 보효소 Q 구분을 농축하는 방법 등을 채용할 수 있다. 이 경우에는, 필요에 따라 상기 추출 등으로 얻어진 보효소 Q에 대하여 수소화붕소나트륨, 아디티온산나트륨(히드로술파이트나트륨) 등의 일반적인 환원제를 첨가하고, 통상법에 의해 상기 보효소 Q 중에 포함되는 산화형 보효소 Q를 환원하여 환원형 보효소 Q로 한 후에 크로마토그래피에 의한 농축을 행할 수도 있다. 또한, 기존의 고순도 보효소 Q에 상기 환원제를 작용시키는 방법에 의해서도 얻을 수 있다. 또는 환원형 보효소 Q를 함유하는 균체 등을 사용할 수도 있다. 이들 방법으로 얻어진 환원형 보효소 Q에 대해서는, 산화형 보효소 Q의 비율이 5 중량% 미만인 것이 중요하다.
보효소 Q 중의 환원형의 비율은, 통상적으로 UV 검출기를 이용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템에 의해 시료 중의 산화형 보효소 Q와 환원형 보효소 Q를 정량하여 그 양비로서 산출하는 방법과, HPLC에 전기 화학적 검출기를 조립한 시스템에 의해 산화형 보효소 Q와 환원형 보효소 Q의 비율을 피크 면적으로부터 산출하는 방법이 있다. 전기 화학적 검출기를 조립한 시스템에서는 산화 환원 물질을 특이적으로 측정할 수 고, 감도가 높기 때문에 생체 또는 시료에 미량 존재하는 환원형의 비율을 측정하는 경우에 유용성이 높다. 본 발명에서 나타내는 환원형 보효소 Q의 비율은 모두 전기 화학적 검출기를 조립한 HPLC 시스템에 의해 정량한 것이다.
상술한 바와 같이, 환원형 보효소 Q와 산화형 보효소 Q를 함께 함유하는 조성물을 경구 투여함으로써, 산화형 보효소 Q 단독 투여에 비하여 혈장 중의 보효소 Q의 양을 보다 증가시킬 수 있다는 것을 발견했지만, 이 조성물은 Cmax는 산화형 보효소 Q10 단독에 비하여 약 2배로 증가했지만, 혈중에서의 지속성의 지표인 혈중 농도의 곡선 하면적(AUC)은 약 1.3배로 혈중에서의 지속성에 대해서는 큰 효과가 확인되지 않았다. 본 발명자는 보효소 Q의 생리 작용을 충분히 발휘시키기 위해서는 최고 혈중 농도 뿐만 아니라, 혈중 지속성도 향상시키는 것이 중요하다고 생각하고, 양쪽을 만족하는 조성물의 검토를 실시하였다. 보효소 Q는 장관으로부터 림프관을 거쳐 체내에 흡수된다고 여겨지고 있다. 혈중 지속성을 높이기 위해서는 림프 흡수에 적합한 조성으로 하고, 림프로부터 혈액으로의 공급을 장시간에 걸쳐 유지하는 것이 필요하다고 생각된다. 본원 발명자들의 검토 결과, 보효소 Q 중의 환원형 보효소 Q의 비율이 95 중량%를 초과하는 조성물을 사용함으로써, 높은 혈중 농도와 긴 지속성이 얻어진다는 것을 발견하였다. 일본 특허 공개 (평)10-109933호 공보(특허 문헌 7)에서는 환원형 보효소 Q10의 비율이 95 % 이하인 조성물에 대하여 실시예를 보고하고 있다. 당시의 환원형 보효소 Q10의 제조 방법 및 보존 방법에서는 95 %를 초과하는 비율의 조성물을 유지하는 것은 곤란했지만, 그 후의 검토에 의해 95 %를 초과하는 비율의 조성물을 유지하는 기술을 확립하였다(일본 특허 공개 제2003-113129호). 이 고순도의 조성물을 본 검토에 사용했더니, 환원형 보효소 Q10의 비율이 95 % 이하인 종래의 조성물에 비하여 혈중 농도의 지속성이 비약적으로 높아진다는 것을 발견하였다.
본 발명에서의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물은 환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q를 함유하는 조성물이며, 보효소 Q 전량에 대하여 환원형 보효소 Q의 비율이 95 중량%를 초과하는 것이며, 97 중량% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 보효소 Q 중의 환원형 보효소 Q의 비율은 100 중량% 미만이면 상한은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 99.999 중량% 이하이며, 더욱 바람직하게는 99.9 중량% 이하이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 환원형 보효소 Q는 상기 화학식 1로 표시되는 바와 같이 측쇄의 반복 단위(식 중 n)가 1 내지 12인 것을 사용할 수 있지만, 그 중에서도 측쇄의 반복 단위가 10인 것, 즉 환원형 보효소 Q10을 특히 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 산화형 보효소 Q는 상기 화학식 2로 표시되는 바와 같이 측쇄의 반복 단위(식 중 n)가 1 내지 12인 것을 사용할 수 있지만, 그 중에서도 측쇄의 반복 단위가 10인 것, 즉 산화형 보효소 Q10을 특히 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물에서의 보효소 Q(환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q의 합계)의 비율은 바람직하게는 0.01 내지 70 중량%이며, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%이다.
본 발명의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물에는 항산화 물질 및(또는) 항산화 효소를 함유할 수 있다. 항산화 물질로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 비타민 E, 비타민 E 유도체, 비타민 C, 비타민 C 유도체, 프로부콜, 리코펜, 비타민 A, 카로테노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 플라보노이드류, 폴리페놀류, 글루타티온, 피롤로퀴놀린퀴논, 피크노게놀, 플라반게놀, 셀레늄, 리포산, 리포산 유도체 등이 적합하다. 상기 항산화 물질은 단일하게 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합할 수도 있다.
또한, 항산화 효소로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다아제, 글루타티온-S-트랜스페라아제, 글루타티온 환원 효소, 카탈라아제, 아스코르브산 퍼옥시다아제 등이 적합하다. 상기 항산화 효소는 단일하게 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합할 수도 있다.
본 발명의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물은 다른 자양 강장 성분을 함께 포함할 수 있다. 자양 강장 성분으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 크레아틴, 카르니틴, 타우린, 비타민 B1, 비타민 B 유도체 또는 아미노산 등이 적합하다. 상기 자양 강장 성분은 단일하게 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합할 수도 있다.
본 발명의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물은 영양 보조 성분을 함께 포함할 수 있다. 영양 보조 성분으로서는 특별히 한정되지 않지만, 아미노산, 금속 이온, 당류, 단백질류, 지방산류, 비타민 등을 들 수 있다. 상기 영양 보조 성분은 단일하게 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q를 함유하고, 보효소 Q 중의 환원형 보효소 Q의 비율이 95 중량%를 초과하는 비율인 조성물을 투여함으로써, 보효소 Q의 혈중 농도를 지속시킬 수 있다.
본 발명에서의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물은, 예를 들면 래트에 대하여 보효소 Q의 양으로 환산하여 100 mg/kg 체중 투여하면, 보효소 Q의 혈중 농도를 1.0 ㎍/㎖ 이상으로 4 시간 내지 18 시간, 바람직하게는 4 시간 내지 12 시간 지속시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q를 함유하는 조성물을 투여함으로써, 혈중의 보효소 Q량의 반감기를 바람직하게는 7 시간 이상, 보다 바람직하게는 8 시간 이상, 더욱 바람직하게는 10 시간 이상으로 할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하면, 혈중의 보효소 Q를 조성물을 투여한 후에 나타낸 최대 혈중 농도의 반 이상의 농도로 바람직하게 8 시간 이상 유지할 수 있고, 보다 바람직하게는 10 시간 이상 유지할 수 있다.
보효소 Q의 혈중 농도를 장시간 지속시키기 위한 본 발명에서의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물의 투여량으로서는 특별히 제한되지 않지만, 보효소 Q의 양으로 환산하여 성인 1인당 1일에 30 mg/day 내지 200 mg/day가 바람직하다.
이에 따라, 환원형 보효소 Q가 갖는 여러가지 효과 효능을 효과적으로 발현시킬 수 있다. 환원형 보효소 Q가 갖는 효과 효능으로서는, 예를 들면 노화, 피로, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 동맥 경화, 고지혈, 고혈압, 저혈압, 갱년기 장해, 현기증, 신장염, 감염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌틴톤 무답병, 미토콘드리아 이상증, 크론병, 궤양성 대장염, 암, 근무력증, 비만, 피부 질환, 주름, 햇볕에 탐, 염증, 치주병, 스트레스, 알레르기, 편두통, 기억 장해, 불임 등의 예방ㆍ개선이나 연명 등을 들 수 있지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다.
투여 형태로서는 특별히 제한되지 않으며, 경구 투여일 수도 있고, 주사약, 점적약, 좌제, 경점막제, 흡입제 등에 의한 투여 형태일 수도 있다. 바람직하게는 경구 제제를 사용한 경구 투여이다.
본 발명의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물의 경구 제제로서의 제형은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 분말제일 수도 있고, 결합제를 첨가하여 과립제로 할 수도 있으며, 분말제 또는 과립제를 캡슐에 충전하여 캡슐제로 할 수도 있다. 또한, 천연 오일, 유상의 고급 지방산, 고급 지방산 모노글리세라이드, 계면활성제 또는 이들의 혼합물 등을 첨가하여 유상 상태 또는 슬러리로서 충전하여 소프트 캡슐제로 할 수도 있다. 이 경우에는 젤라틴을 주체로 한 것 또는 그 밖의 수용성 고분자 물질을 주체로 한 것 등을 사용할 수도 있다. 또한, 이러한 캡슐에는 마이크로 캡슐도 포함된다. 또는, 액상으로 하여 드링크제로 할 수도 있다. 가장 바람직한 제형으로서 유지, 계면활성제 등과 함께 유상 상태 또는 슬러리로서 충전해 소프트 캡슐을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는 캡슐 제제, 정제, 산제, 액제이다.
본 발명의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물에는, 상기 환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q 이외에 약제학적으로 허용되는 다른 제제 소재를 통상법에 의해 적절하게 더 첨가 혼합할 수도 있다. 이러한 것으로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 산화 방지제, 착색제, 응집 방지제, 흡수 촉진제, 용해 보조제, 안정화제 등을 들 수 있다.
상기 부형제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 백당, 락토오스, 포도당, 콘 스타치(옥수수 전분), 만니톨, 결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
상기 붕괴제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 전분, 한천, 시트르산칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 트라가칸트 등을 들 수 있다.
상기 활택제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 활석, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있다.
상기 결합제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 트라가칸트, 셸락, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 소르비톨 등을 들 수 있다.
상기 산화 방지제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 아스코르브산, 토코페롤, 비타민 A, β-카로틴, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 피로아황산나트륨, 시트르산 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기 착색제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 의약품에 첨가하는 것이 허용되고 있는 것 등을 사용할 수 있다.
상기 응집 방지제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 스테아르산, 활석, 경질 무수 규산, 함수 이산화규산 등을 들 수 있다.
상기 흡수 촉진제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 고급 알코올류, 고급 지방산류, 글리세린 지방산 에스테르 등의 계면활성제 등을 들 수 있다.
상기 용해 보조제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 푸마르산, 숙신산, 말산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
상기 안정화제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 벤조산, 벤조산나트륨, 파라옥시벤조산 에틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 혈중 지속성 보효소 Q 조성물을 일반 식품으로 하는 경우의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 식용 유지 조성물, 조리 오일류, 스프레이 오일류, 버터류, 마가린류, 쇼트닝류, 위프 크림류, 농축유류, 화이트너류, 드레싱류, 피클링액류, 빵류, 케이크류, 파이류, 쿠키류, 일본식 과자류, 스낵 과자류, 유과자류, 초콜렛 및 초콜렛 과자류, 미과류, 루우류, 소스류, 국물내기류, 토핑류, 빙과류, 면류, 베이커리 믹스류, 프라이 식품류, 가공육 제품류, 수산 가공 식품류, 냉동 앙트레류, 축산 냉동 식품, 농산 냉동 식품 등의 냉동 식품류, 쌀밥류, 잼류, 치즈, 치즈 푸드, 치즈 형태 식품, 검류, 캔디류, 발효유류, 통조림류, 음료류 등을 들 수 있다. 이들의 식품 가공시에는 환원형 보효소 Q의 산화를 억제하기 위해, 저온화 또는 탈산소 상태에서의 가공이 바람직하다.
<발명의 효과>
본 발명의 조성물은 보효소 Q의 효과적인 섭취에 적합하다. 높은 혈중 농도가 유지된다는 것은 보효소 Q에 의한 여러가지 효과의 효율적인 발현에 있어서 중요하며, 본 조성물에 의해 효율적으로 보효소 Q의 효과를 기대할 수 있다. 또한, 본 발명에 기재된 방법에 의해, 보효소 Q의 혈중 농도를 장시간 고농도로 지속시킬 수 있다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예만으로 한정되는 것이 아니다.
또한, 본 실시예에 있어서, 보효소 Q 전체에 대한 환원형 보효소 Q의 비율은 코우로켐(esa사 제조의 전기 화학적 검출기)을 조립한 HPLC 시스템을 이용하여 측정하였다.
<제조예 1> 환원형 보효소 Q10의 제조 1
1000 g의 에탄올 중에 100 g의 산화형 보효소 Q10(순도 99.4 %), 60 g의 L-아스코르브산을 첨가하고, 78 ℃에서 교반하여 환원 반응을 행하였다. 30 시간 후, 50 ℃까지 냉각하고, 동일 온도를 유지하면서 에탄올 330 g과 물 70 g을 첨가하였다. 상기 에탄올 용액(환원형 보효소 Q10을 100 g 포함함)을 교반하면서, 10 ℃/시간의 냉각 속도로 2 ℃까지 냉각하여 백색 슬러리를 얻었다. 얻어진 슬러리를 감압 여과하고, 습결정을 냉에탄올, 냉수, 냉에탄올의 순서로 세정(세정에 사용한 냉용매의 온도는 2 ℃)하고, 추가로 습결정을 감압 건조(20 내지 40 ℃, 1 내지 30 mmHg) 함으로써 백색의 건조 결정 97 g을 얻었다. 감압 건조를 제외한 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시하였다.
<제조예 2> 환원형 보효소 Q10의 제조 2
100 g의 산화형 보효소 Q10을 25 ℃에서 1000 g의 헵탄 용액에 용해시켰다. 교반하면서 환원제로서 차아황산나트륨(순도 75 % 이상) 100 g에 1000 ㎖의 물을 첨가하여 용해시킨 수용액을 서서히 첨가하고, 25 ℃, pH 4 내지 6에서 환원 반응을 행하였다. 2 시간 후, 반응액으로부터 수상을 제거하고, 탈기한 포화 식염수 1000 g으로 헵탄상을 6회 수세하였다. 이상, 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시 하였다. 이 헵탄상을 감압하에서 용매 치환하고, 50 ℃에서의 환원형 보효소 Q10의 7 %(w/w) 에탄올 용액을 제조하였다(환원형 보효소 Q10을 100 g 포함함). 상기 에탄올 용액에 물 50 g을 첨가하고, 교반하면서 10 ℃/시간의 냉각 속도로 2 ℃까지 냉각하여 결정을 석출시켰다. 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시하였다. 얻어진 슬러리를 감압 여과하고, 습결정을 냉에탄올, 냉수, 냉에탄올의 순서로 세정(세정에 사용한 냉용매의 온도는 2 ℃)하고, 추가로 습결정을 감압 건조(20 내지 40 ℃, 1 내지 30 mmHg) 함으로써 백색의 건조 결정 97 g을 얻었다.
<실시예 1>
SD계 웅성 래트(6주령)에 환원형 보효소 Q10(단, 1 중량%의 산화형 보효소 Q10을 포함함)의 대두유 용액(환원형 보효소 Q10/대두유 용액=20 mg/㎖)을 환원형 보효소 Q10(단, 1 중량%의 산화형 보효소 Q10을 포함함) 100 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하고, 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 및 24 시간 후에 채혈하여 혈장 중의 보효소 Q10(환원형 보효소 Q10과 산화형 보효소 Q10)을 정량하였다(n=4). 혈장 중의 보효소 Q10의 정량은 HPLC를 이용하여 실시하였다. 즉, 채취한 래트 혈장(0.2 ㎖)에 대하여 보효소 Q7(0.003 mg), 에탄올(1 ㎖), 증류수(1 ㎖) 및 염화제이철(0.01 %)을 첨가하여 혼합한 후, 헥산(3 ㎖)을 첨가, 진탕하여 보효소 Q10을 추출하였다. 이 추출 조작을 2회 반복한 후, 헥산을 증발 건고하고, 0.25 ㎖의 에탄올 에 재용해하여 HPLC에 주입하였다. HPLC의 조건은 칼럼: YMC-Pack(ODS-A303), 검출 파장: 275 nm, 이동상: 메탄올(88 %), 헥산(12 %), 유속: 1 ㎖/min이다(환원형 보효소 Q10의 유지 시간 25.7 분, 산화형 보효소 Q10의 유지 시간 19.3 분).
<실시예 2>
실시예 1과 동일하게 환원형 보효소 Q10(단, 3 중량%의 산화형 보효소 Q10을 포함함)을 투여하여 혈장 중의 보효소 Q10량을 정량하였다.
<비교예 1>
실시예 1과 동일하게 산화형 보효소 Q10을 투여하여 혈장 중의 보효소 Q10량을 정량하였다.
<비교예 2>
실시예 1과 동일하게 환원형 보효소 Q10(단, 5 중량%의 산화형 보효소 Q10을 포함함)을 투여하고, 혈장 중의 보효소 Q10량을 정량하였다.
실시예 1 및 비교예 2에서의 혈장 중의 보효소 Q10량의 경시 변화를 도 1에 나타내었다. 비교예 2의 시료를 투여한 경우의 혈장 중의 보효소 Q10(CoQ10)량에 비하여 실시예 1의 시료에서는 혈중 지속성이 길다는 것을 알 수 있다.
실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 2의 측정 결과에 기초하여, 표 1에 최대 혈중 농도(Cmax)와 곡선 하면적(AUC)을 정리하였다. 비교예 2의 조성물에 비하여 실시예 1 및 실시예 2의 조성물은 Cmax에서는 큰 차이가 없지만, AUC에서는 모두 약 3배의 값을 나타내어, 혈중에서의 지속성이 유의하게 높다는 것을 알 수 있었다.
이상의 결과, 환원형 보효소 Q의 산화형 보효소 Q에 대한 비(환원형 보효소 Q:산화형 보효소 Q)가 95:5를 초과하는 조성물을 사용함으로써, 혈장 중의 보효소 Q 농도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 혈중에서의 지속성도 길게 할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 3> 산제
환원형 보효소 Q10(단, 2 중량%의 산화형 보효소 Q10을 포함함)을 프로판올에 용해하고, 이어서 이것을 미결정 셀룰로오스에 흡착시킨 후, 감압하에서 건조하였다. 이것을 질소 기류하에서 옥수수 전분과 혼합하여 산제로 하였다.
환원형 보효소 Q10 9.8 중량부
산화형 보효소 Q10 0.2 중량부
미결정 셀룰로오스 40 중량부
옥수수 전분 55 중량부
<실시예 4> 캡슐제
이하의 조성으로 실시예 3과 동일하게 산제를 제조한 후, 통상법에 의해 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전한 캡슐은 밀봉한 후, 질소 분위기하에서 패킹하여냉장 보존하였다.
환원형 보효소 Q10 19.6 중량부
산화형 보효소 Q10 0.4 중량부
미결정 셀룰로오스 40 중량부
옥수수 전분 20 중량부
락토오스 65 중량부
스테아르산 마그네슘 3 중량부
폴리비닐피롤리돈 2 중량부
<실시예 5> 소프트 캡슐제
옥수수유를 50 ℃로 가온하고, 동일 온도에서 용융한 환원형 보효소 Q10(단, 2 중량%의 산화형 보효소 Q10을 포함함)을 첨가하여 용해하였다. 이것을 통상법에 의해 소프트 캡슐화하였다.
환원형 보효소 Q10 49 중량부
산화형 보효소 Q10 1 중량부
옥수수유 350 중량부
<실시예 6> 정제
환원형 보효소 Q10(단, 2 중량%의 산화형 보효소 Q10을 포함함)을 프로판올에 용해하고, 이것을 미결정 셀룰로오스에 흡착시킨 후, 감압하에서 건조하였다. 여기에 질소 분위기하에서 옥수수 전분, 락토오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 이어서 폴리비닐피롤리돈의 수용액을 결합제로서 첨가하여 통상법에 의해 과립화하였다. 여기에 활택제로서 활석을 첨가하여 혼합한 후, 정제로 타정하였다.
정제는 질소 분위기하에서 패킹하여 냉장 보존하였다.
환원형 보효소 Q10 19.6 중량부
산화형 보효소 Q10 0.4 중량부
옥수수 전분 25 중량부
락토오스 15 중량부
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10 중량부
미결정 셀룰로오스 40 중량부
폴리비닐피롤리돈 5 중량부
스테아르산 마그네슘 3 중량부
활석 10 중량부
도 1은 실시예 1 및 비교예 2에서의 래트 혈장 중의 보효소 Q10(CoQ10)량의 경시적 변화를 나타낸다. 종축은 혈장 중의 CoQ10 농도이고, 횡축은 래트에 환원형 보효소 Q10을 투여하고 나서의 시간 (h)을 나타낸다. ●는 환원형 보효소 Q10을 95 중량% 포함하는 비교예 2이고, ○는 환원형 보효소 Q10을 99 중량% 포함하는 실시예 1의 값을 나타낸다.
Claims (10)
- 제1항에 있어서, 보효소 Q가 보효소 Q10인 혈중 지속성 보효소 Q 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항산화 물질 및(또는) 항산화 효소를 더 함유하는 혈중 지속성 보효소 Q 조성물.
- 제3항에 있어서, 항산화 물질이 비타민 E, 비타민 E 유도체, 비타민 C, 비타민 C 유도체, 프로부콜, 리코펜, 비타민 A, 카로테노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 플라보노이드류, 폴리페놀류, 글루타티온, 피롤로퀴놀린퀴논, 피크노게놀, 플라반게놀, 셀레늄, 리포산 및 리포산 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 혈중 지속성 보효소 Q 조성물.
- 제3항에 있어서, 항산화 효소가 슈퍼옥시드 디스무타아제, 글루타티온 퍼옥시다아제, 글루타티온-S-트랜스페라아제, 글루타티온 환원 효소, 카탈라아제 및 아스코르브산 퍼옥시다아제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 혈중 지속성 보효소 Q 조성물.
- 제6항에 있어서, 투여 형태가 경구 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 경구 제제가 캡슐 제제, 정제, 산제 또는 액제인 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 보효소 Q가 보효소 Q10인 방법.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 혈중의 보효소 Q를, 조성물을 투여한 후에 나타내는 최대 혈중 농도의 반 이상의 농도로 8 시간 이상 유지할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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