KR20060127779A - 경피 흡수형 제약 제제 - Google Patents

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준이치 세키야
아키오 타카다
토시노부 츠다
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닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

착용 동안 발한작용으로 인한 땀 성분의 존재하에서도 접착층의 응집력이 감소하지 않고, 응집파괴가 없어서 박리제거시 그로 인한 접착제 잔류가 없는, 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 약물을 경피 투여하기 위한 안정한 경피 흡수형 제약 제제가 제공된다. 지지체; 및 접착제, 금속 염화물, 및 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 경피 흡수성 약물을 함유하며 가교 처리된 접착층을 포함하는, 경피 흡수형 제약 제제가 제공된다.
경피 흡수형 제약 제제, 박리제거, 응집파괴, 금속 염화물

Description

경피 흡수형 제약 제제{PERCUTANEOUS ABSORPTION-TYPE PHARMACEUTICAL PREPARATION}
본 발명은 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 함유하지 않는 경피 흡수형 제약 제제에 관한 것이다. 구체적으로는, 피부를 통해 신체내로 경피-흡수성 약물을 지속적으로 투여하기 위한 경피 흡수형 제약 제제에 관한 것이다.
경피 흡수형 제약 제제는 소화관에 의한 약물 흡수를 피할 수 있고, 간을 통한 초기 약물 통과를 피할 수 있으며, 경구 약물 투여가 힘든 환자에게도 적용가능하고, 약물 투여를 잊어버리는 것을 방지하는데 효과적일 수 있다는 점에서 많은 장점을 가지며, 최근에는 이러한 다양한 장점들 때문에 우수한 약물 투여 모드로서 많은 주목을 받고 있고, 다양한 형태의 경피 흡수형 제약 제제가 개발되고 있다.
최근, 일부 경피 흡수형 제약 제제에 일부 새로운 기능들이 부여되고 있는데, 예컨대 제제의 커버 상에 경피 흡수형 제약 제제를 적용할 수 있는 질병 형태(예를 들어, 심장병 등)를 인쇄하여, 환자가 무의식중에 약물을 잘못 투여(금기 약물 투여)하는 것을 피할 수 있는 경피 흡수형 제약 제제가 미래에 더 개발될 것으로 예상된다.
그러나, 어떠한 약물이든, 그리고 모든 약물을 경피 투여에 사용할 수 있는지 묻는다면, 사실 대부분 약물은 경피 투여에 적합치 않다고 말해야 할 것이다. 히드로클로라이드와 같은 산성염 형태인 약물들이 많이 있지만, 그러한 산성염을 그 자체로 경피 흡수형 제약 제제로 직접 제제화할 경우, 염으로부터 유래하는 친수성이 제제에 현저한 영향을 미칠 수 있다. 그 결과, 그로부터 제조된 제제 내의 약물이 친수성 환경인 케라틴층을 통해 거의 투과할 수 없고, 따라서 제제가 필요한 혈액 내 약물 농도를 달성할 수 없는 경우가 많다. 이와 관련하여, 염기성 화합물을 사용하여 제제 내의 산성염 약물을 유리형 약물로 전환하는 다수의 기술(중화)이 연구되어 왔다. 일반적으로, 이러한 기술에서는 염기성 화합물에 대해 유기 아민이 사용되지만, 아미노기-함유 중합체 화합물도 사용된다. 유기 아민은 중화에 효과적일 수 있지만, 그 자체로는 상대적으로 불안정해서 정제가 어렵다. 따라서, 순도가 낮고 약물을 착색시키거나, 혹은 흔히 약물을 분해할 수 있다는 문제점이 있다. 반면, 아미노기-함유 중합체 화합물의 경우, 약물의 중화에 필요한 양이 저분자 유기 아민 화합물보다 많거나, 즉, 필요한 중화를 위해서는 보다 많은 양의 중합체 화합물이 첨가되어야 한다. 이들의 또 다른 문제점은 이러한 중합체 화합물은 우수한 접착성을 가지지 못할 수 있고, 따라서 경피 흡수형 제약 제제에 첨가될 경우 제제의 접착성을 저하시킬 수 있다. 접착성은 가장 중요한 인자인 약물 투과도 다음으로, 경피 흡수형 제약 제제에 있어 두번째로 중요한 인자이다. 대수롭지 않은 질병에 적용된 경피 흡수형 제약 제제의 접착성이 불량하고 이로 인해 쉽게 떨어지는 경우, 환자의 질병이 곧 더 악화될 것이라고 예상되지는 않는다. 그러나, 중증 질병을 앓고 있는 환자에게 같은 일이 일어난다면, 곧 심각한 문제가 발생할 수 있다.
질병에 대한 약물 투여와 관련하여, 투여 기간은 짧은 것이 바람직하지만 실생활에서는 약물은 흔히 장시간 동안 투여된다. 이렇게 장기 투여 기간 동안 경피 흡수형 제약 제제를 사용할 경우에는, 거의 매일 투여가 반복될 것이다. 최근, 3일 지속 제제 및 1주 지속 제제가 실용화를 위해 개발중에 있다. 경피 흡수형 제약 제제가 적용되는 부위는 특히 박리되는 문제점을 방지하기 위해, 바람직하게는 신체의 움직이는 부위를 제외한 곳이고, 경피 흡수형 제약 제제는 그의 적용가능한 지점에 제한되는 것으로 생각된다. 형태와 관련해서는, 저장고형 또는 매트릭스형과 같은 다양한 형태가 알려져 있다. 그러나, 이들은 제한된 부위에 적용될 수 있는 문제점을 여전히 해결하지 못하고 있다. 또한, 적용시 사용자의 느낌 및 특히, 사용자의 신체에서 경피 흡수형 제약 제제를 떼어낼 때의 사용자의 느낌의 영향이 매우 크다.
상기로부터 제제가 반복 적용된다는 가정하에, 경피 흡수형 제약 제제는 피부 표면을 자극하여 케라틴 손상을 일으키지 않도록 피부에 가능한한 부드러울 필요가 있고, 즉, 제제는 자극성이 적은 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 피부에 대한 접착력을 적절하게 낮추기 위해 사용되는 접착제 자체의 조성을 변화시키는 방법, 또는 접착층이 부드러운 촉감을 가질 수 있도록 접착층에 액체 성분을 첨가하여 접착층 겔을 만드는 방법을 언급할 수 있다. 겔을 형성하기 위해서는, 접착제에 가교제를 첨가하여 응집력을 증가시킴으로써, 접착층이 그 안에 혼화된 액체 성분을 유지할 수 있도록 하는 것을 포함하는 방법이 지금까지 사용되어 왔다.
그러나, 겔 형성과 관련하여 염기성 약물이 경피 흡수형 제약 제제에 사용되는 경우에는, 약물이 가교제로서 사용된 다관능성 이소시아네이트 등의 화합물과 반응할 수 있고, 가교제가 충분히 제 기능을 나타내지 못할 수 있다. 이러한 경우에는, 금속 킬레이트 등의 가교제가 주로 작용하여 효과를 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있다.
그러나, 최근 염기성 약물과 금속 킬레이트가 조합된 겔을 포함하는 경피 흡수형 제약 제제를 인간에게 적용한 경우, 접착층에서 가교결합된 부위가 땀샘을 통해 분비되는 땀의 미량 성분인 락트산에 의해 파괴되어, 제약제제의 박리제거시 응집 파괴(cohesive failure)를 야기할 수 있는 것으로 알려지고 있다.
이와 관련하여 상기 문제점을 피하기 위해, 보다 편리하게 금속 킬레이트 고유의 효과가 나타나도록 하기 위해 다른 폴리알콜 성분을 첨가하는 것을 포함하는 방법(특허 참고문헌 1: JP-A 2003-62058), 그리고 접착층이 피부에 직접 접촉하도록 하기 위해 락트산에 의해 영향을 받지 않는 가교제를 포함하는 위약층을 설계한 후, 염기성 약물을 함유하고 금속 킬레이트로 가교결합된 접착층을 그 위해 상부층으로 포개는 것을 포함하는 다른 방법들이 제안되고 있다(특허 참고문헌 2: JP-A 2004-10525).
그러나, 전자의 방법(특허 참고문헌 1)에서는, 폴리알콜이 친수성 화합물이기 때문에 약간 정도(약 5 중량% 이하)만 소수성 환경인 접착층 내에 균일하게 용해될 수 있고, 그 양이 한계점을 초과하는 경우에는 접착층으로부터 블루밍 (blooming)이 일어나는 문제점이 발생할 수 있다. 따라서, 상대적으로 다량의 염기성 약물이 접착층 내에 혼입될 경우에는 필요한 양의 폴리알콜이 혼입될 수 없다.
후자의 방법의 경우(특허 참고문헌 2), 락트산이 피부에서 제제의 접착 표면을 통해 투과 및 분산되어 야기되는 박리시의 응집파괴는 방지할 수 있었지만, 사실 경피 흡수형 제약 제제의 면은 피부에 적용시 피부와 접촉하기 때문에, 그 면을 통한 락트산의 투과로 인한 제제의 에지(edge)에서의 현저한 응집파괴는 피할 수 없는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 부착 동안 발한작용으로 인한 땀 성분의 존재하에서도 접착층의 응집력이 감소하지 않고, 박리제거시 응집파괴가 일어나지 않아 접착제가 잔류하는 현상이 없는, 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 염기성 약물의 안정한 경피 투여용 경피 흡수형 제약 제제를 제공하기 위한 것이다.
발명의 요약
상기 언급된 상황을 고려하여, 본 발명의 목적은 부착 동안 발한작용으로 인한 땀 성분의 존재하에서도 접착층의 응집력이 감소하지 않고, 박리제거시 응집파괴가 일어나지 않아 접착제가 잔류하는 현상이 없는, 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 염기성 약물의 안정한 경피 투여용 경피 흡수형 제약 제제를 제공한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 집중적으로 연구를 수행했다. 그 결과, 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 염기성 약물을 함유하는 접착층에 금속 염화물을 첨가할 경우, 땀 안의 락트산이 제제 내로 들어가 발생하는 접착층의 응집력 감소가 방지될 수 있음을 발견했다. 따라서, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 이하를 제공한다.
(1) 지지체; 및 접착제, 금속 염화물, 및 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 경피 흡수성 약물을 함유하며 가교 처리된 접착층을 포함하는, 경피 흡수형 제약 제제.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 가교 처리가 금속 킬레이트 화합물에 의해 수행되는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 경피 흡수성 약물이 염기성 약물인 경피 흡수형 제약 제제.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 접착제가 아크릴 중합체 접착제를 포함하는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 금속 염화물이 염화나트륨, 염화알루미늄, 염화주석 및 염화 제2철로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 무기 금속 염화물을 포함하는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
(6) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 금속 염화물이 염화나트륨인 경피 흡수형 제약 제제.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 상기 금속 염화물이 경피 흡수성 약물인 염기성 약물의 히드로클로라이드를 염기성 화합물로 중화함으로써 형성된 염인 경피 흡수형 제약 제제.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 상기 접착층이 액체 가소제를 추가로 함유하는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
(9) 상기 (8)에 있어서, 상기 액체 가소제가 12 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 고급 지방산과 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 모노알콜의 지방산 에스테르인 경피 흡수형 제약 제제.
본 발명의 경피 흡수형 제약 제제는 땀의 성분인 락트산이 침투함으로 인해 접착층의 응집력이 감소하는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명은 접착층 내의 약물(즉, 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 염기성 약물)의 함량을 자유롭게 정할 수 있고, 붙이고 있는 동안 발한 작용으로 인해 땀 성분이 존재하더라도 접착층의 응집력이 감소하지 않으며, 응집파괴가 일어나지 않아 결과적으로 박리제거시 접착제 잔류가 없는, 안정한 흡수형 제약 제제를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 이하 상세하게 기술한다.
본 발명에 사용되는 지지체는 특히 제한되지는 않는다. 그러나, 제제 내의 약물 및 액체 가소제가 지지체를 통과해 배면으로 빠져나가 함량이 감소되는 것을 방지하는 물질로 이루어지는 것이 바람직하다. 즉, 지지체는 상기 성분들에 대해 불투과성인 물질로 이루어지는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 폴리에스테르 필 름, 나일론 필름, 폴리비닐 클로라이드 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 필름, 폴리테트라플루오로에틸렌 필름, 이오노머 수지 필름; 및 금속 호일, 및 그의 라미네이트 필름이 포함된다. 이들 중, 상기 언급한 물질의 무공성 필름과 다공성 필름의 라미네이트 필름이 지지체로서 바람직하고, 접착층은 지지체의 접착층에 대한 접착능(고정능)을 개선시키기 위해 다공성 필름 상에 형성된다.
다공성 필름은 그 위에 형성될 접착층에 대한 고정능이 우수하다면 특히 제한되지 않는다. 예를 들어, 종이, 직포, 부직포, 기계적-천공 시트를 포함한다. 특히, 종이, 직포 및 부직포가 바람직하다. 다공성 필름의 두께는 필름 고정능의 개선 및 경피 흡수형 제약 제제의 유연성을 고려하여 일반적으로 10 내지 500 ㎛일 수 있다. 경고제형(plaster-type) 또는 접착 테이프형과 같은 얇은 경피 흡수형 제약 제제에 대해, 다공성 필름의 두께는 일반적으로 10 내지 200 ㎛ 정도일 수 있다. 다공성 필름이 직포 또는 부직포로 형성되는 경우, 그 기본중량은 필름의 고정능을 향상시키기 위해 바람직하게는 5 내지 30 g/m2일 수 있다.
지지체의 적어도 한 면 상에 형성되는 접착층의 접착제도 특히 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 그의 필수 성분으로서 알킬 (메트)아크릴레이트의 공중합반응을 통해 제조된 공중합체로 형성된다. 바람직하게는, 알킬 (메트)아크릴레이트의 알킬기는 4개 이상의 탄소 원자를 갖고, 직쇄이거나 분지쇄일 수 있다. 구체적으로는, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데 실, 트리데실을 포함한다. 본원에서는 이러한 하나 이상의 알킬 (메트)아크릴레이트가 단독으로, 또는 조합되어 사용될 수 있다.
알킬 (메트)아크릴레이트와 공중합될 수 있는 단량체로는 예를 들어, 카르복실기-함유 단량체 및 그의 무수물, 예를 들어 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물; 술폰산 단량체, 예를 들어 스티렌술폰산, 알릴술폰산, 술포프로필 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌술폰산, 아크릴아미도메틸술폰산; 히드록실기-함유 단량체, 예를 들어 히드록시프로필 (메트)아크릴레이트; 아미도기-함유 (메트)아크릴산 유도체, 예를 들어 (메트)아크릴아미드, 디메틸 (메트)아크릴아미드, N-부틸(메트)아크릴아미드, N-메틸롤 (메트)아크릴아미드; 아미노알킬 (메트)아크릴레이트, 예를 들어 아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, t-부틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트; 알콕시알킬 (메트)아크릴레이트, 예를 들어 메톡시에틸 (메트)아크릴레이트, 에톡시에틸 (메트)아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 (메트)아크릴레이트; 알콕시알킬렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 예를 들어 메톡시에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시디에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시폴리프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트; (메트)아크릴로니트릴; 비닐-함유 화합물, 예를 들어 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸, 비닐모르폴린이 포함된다. 본원에서는 이들 중 하나 이상이 단독으로, 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 단량체의 공중합은 그로부 터 제조되는 공중합체의 중량-평균 분자량에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 아크릴 공중합체는 예를 들어, 2-에틸헥실 아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 및 아크릴산의 공중합체; 및 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트의 공중합체를 포함한다.
아크릴 접착제의 유리 전이 온도는 공중합 조성에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로 바람직하게는 -60 내지 -10℃, 보다 바람직하게는 -43 내지 -27℃일 수 있다.
본 발명에서 접착층은 아크릴 접착제 이외에도 고무계 접착제, 실리콘계 접착제, 비닐 에스테르계 접착제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수형 제약 제제의 접착층은 금속 염화물을 함유한다. 구체적으로, 금속 염화물은 바람직하게는 예컨대 염화나트륨, 염화알루미늄, 염화주석, 염화 제2철을 비롯한 무기 금속 염화물이다. 이들 중 어느 하나 또는 둘 이상이 본원에서 단독으로, 또는 조합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 염화나트륨이 사용된다.
층의 금속 염화물 함량은 층 내의 접착 중합체 100 중량부 당 일반적으로는 0.1 내지 20 중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 10 중량부일 수 있다. 상기 함량이 0.1 중량부 미만인 경우 땀 내의 락트산의 제약 제제에 대한 영향을 억제하는 효과가 불충분할 수 있지만, 이와 반대로 함량이 20 중량부를 초과하는 경우에는 억제 효과는 충분할 수 있으나, 금속 염화물이 접착제 내에 균일하게 분산되지 못해 흔히 제약 제제의 외관이 불량한 문제점을 야기할 수 있다.
접착층에 액체 가소제가 첨가될 수 있다.
액체 가소제는 실온에서 그 자체로 액체이고, 가소 효과를 가지며, 상기 언급된 접착 중합체와 혼화될 수 있으면 특히 한정되지 않는다. 가소제는 바람직하게는, 약물의 경피 흡수성 및 저장 안정성을 개선시킬 수 있다. 구체적으로, 액체 가소제는 12 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 고급 지방산과 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 모노알콜의 지방산 에스테르; 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 지방산; 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜; 오일 및 지방, 예를 들어 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린; 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에틸 알콜, 디메틸데실 술폭시드, 메틸옥틸 술폭시드, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨; 액체 계면활성제; 공지된 가소제, 예를 들어 디이소프로필 아디페이트, 프탈레이트, 디에틸 세바케이트; 탄화수소, 예를 들어 액체 파라핀; 및 기타 물질, 예를 들어 에톡실화 스테아릴 알콜, 글리세린 에스테르(실온에서 액체임), 이소프로필 미리스테이트, 이소트리데실 미리스테이트, 에틸 라우레이트, N-메틸피롤리돈, 에틸 올레에이트, 올레산, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 팔미테이트, 옥틸 팔미테이트, 1,3-프로판디올, 글리세린을 포함한다. 물론, 실온에서 액체인 것이 본원에 사용된다. 이들 중 하나 이상이 본원에서 단독으로, 또는 조합되어 사용될 수 있다.
또한, 약물의 경피 흡수성을 개선시키기 위한 관점에서, 상기 언급된 지방산 은 본원에 사용하기 위해 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 지방산 및(또는) 글리세린과 조합될 수 있다. 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 지방산으로는 예를 들어 카프릴산(옥탄산, C8), 펠아르곤산(노난산, C9) , 카프르산(데칸산, C10)이 포함된다.
혼입되는 액체 가소제의 양은 바람직하게는 접착 중합체 100 중량부 당 10 내지 140 중량부, 보다 바람직하게는 40 내지 100 중량부이다. 혼입되는 액체 가소제의 양이 10 중량부보다 적은 경우, 접착층의 가소화가 충분치 못할 수 있고, 제약 제제의 피부 자극이 감소하지 못할 수 있다. 반면, 액체 가소제의 양이 140 중량부를 초과하는 경우, 액체 가소제는 접착 중합체의 응집력에 의해서 조차도 접착층 내에 보유될 수 없고, 접착층의 표면 상으로 블루밍되어 층의 접착력을 감소시킬 수 있다.
접착층을 가교결합하기 위해 사용되는 가교제는 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 경피 흡수성 약물에 의해 가교결합 형성능이 방해받지 않는 가교제일 수 있다. 예를 들어, 가교제는 유기금속 화합물(예를 들어, 지르코늄 및 아연, 아연 아세테이트, 아연 암모늄 글리시네이트); 금속 알콜레이트(예를 들어, 테트라에틸 티타네이트, 테트라이소프로필 티타네이트, 알루미늄 이소프로필레이트, 알루미늄 부티레이트), 및 금속 킬레이트 화합물(예를 들어, 디-i-프로폭시비스(아세틸아세톤) 티타네이트, 테트라옥틸렌 글리콜 티타네이트, 알루미늄 이소프로필레이트, (에틸 아세토아세테이트) 알루미늄 디이소프로필레이트, 알루미늄 트리스(에틸 아세토아세테이트), 알루미늄 트리스(아세틸아세테이트))을 포함한다. 상기 가교제 중 하나 이상은 가교결합 처리를 위해 단독으로, 또는 조합되어 사용될 수 있다.
혼입되는 가교제의 양은 사용된 가교제 및 접착제의 형태에 따라 변화하지만, 접착제 100 중량부에 대해 일반적으로 0.1 내지 0.6 중량부, 바람직하게는 0.15 내지 0.4 중량부일 수 있다.
본 발명의 경피 흡수형 제약 제제의 겔 분율은 접착제의 응집력 유지 가능성의 관점에서 바람직하게는 45% 이상, 보다 바람직하게는 55% 이상이다.
본 발명의 접착층에 사용될 약물은 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외하고는, 경피로 흡수될 수 있는 약물이면 특히 제한되지 않고 사용될 수 있다. 바람직하게는, 염기성 약물이다. 약물은 또한 예를 들어, 염기성 약물의 산성염, 예컨대 히드로클로라이드, 니트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 술페이트 및 포스페이트를 비롯한 그의 제약학상 허용되는 염의 형태일 수도 있다.
구체적으로, 예컨대 약물로는 수면 진정제(예를 들어, 플루라제팜, 릴마자폰 및 그의 히드로클로라이드), 해열 항염증성 진통제(예를 들어, 부토르파놀 타르트레이트, 퍼이소옥살 시트레이트), 흥분제(예를 들어, 메타암페타민, 메틸페니데이트 및 그의 히드로클로라이드), 정신신경증에 대한 약물(예를 들어, 클로르프로마딘, 이미플라민 및 그의 히드로클로라이드), 국소 마취제(리도카인, 프로카인 및 그의 히드로클로라이드), 비뇨계에 대한 약물(예를 들어, 옥시부티닌 및 그의 히드로클로라이드), 골격근 이완제(예를 들어, 티자니딘, 에페리손 및 그의 히드로클로 라이드, 프리디놀 메실레이트), 자율 신경계에 대한 약물(예를 들어, 카프로니움 및 그의 히드로클로라이드, 네오스티그민 브로마이드), 항파킨슨증 약물(예를 들어, 트리헥시페니딜, 아만타딘 및 그의 히드로클로라이드), 항히스타민제(예를 들어, 클레마스틴 푸마레이트, 디펜히드라민 탄네이트), 기관지 확장제(예를 들어, 투로부테롤, 프로카테롤 및 그의 히드로클로라이드), 강심제(예를 들어, 이소프레날린, 도파민 및 그의 히드로클로라이드), 관상동맥 이완제(예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 갈로파밀 및 그의 히드로클로라이드), 말초혈관 이완제(예를 들어, 니카메테이트 시트레이트, 톨라졸린, 톨라졸린 히드로클로라이드), 순환계에 대한 약물(예를 들어, 플루나리진, 니카르디핀 및 그의 히드로클로라이드), 부정맥에 대한 약물(예를 들어, 프로프라놀롤, 알프레놀롤 및 그의 히드로클로라이드), 항알러지 약물(예를 들어, 케토페틴 푸마레이트, 아젤라스틴), 항현기증 약물(예를 들어, 베타히스틴 메실레이트, 디페니돌, 디페니돌 히드로클로라이드), 세로토닌 수용체-길항성 항구토제, 마취성 진정제(예를 들어, 몰핀 술페이트, 펜타닐 시트레이트)가 포함된다. 상기 약물 중 하나 이상은 본원에서 단독으로, 또는 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 경피 흡수형 제약 제제에서 약물의 함량은, 약물의 형태 및 투여 목적에 따라 적합하게 정할 수 있다. 일반적으로, 바람직하게는 접착층 내에서 0.1 중량% 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 2 중량% 내지 30 중량%일 수 있다. 접착층 내의 약물의 양이 0.1 중량% 미만일 경우, 제제가 치료에 효과적인 양으로 약물을 방출할 수 없기 때문에 바람직하지 못하다. 심지어, 접착층 내의 약물의 양이 60 중량%를 초과하는 경우에는, 약물 증가가 치료 효과의 추가적인 증가를 야기할 수 없으므로 비경제적일 것이고, 따라서 역시 바람직하지 못하다.
접착층의 두께는 제약 제제의 피부에 대한 적용성 및 박리제거성의 관점에서 일반적으로는 10 내지 300 ㎛, 바람직하게는 60 내지 150 ㎛일 수 있다.
필요에 따라, 접착층 내에 첨가제를 혼입할 수 있다. 첨가제의 예로서 항산화제, 다양한 안료, 다양한 충전제, 안정화제, 약물 용해 보조제, 및 약물 용해 억제제가 포함된다.
생산의 관점에서 특히 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 경피 흡수형 제약 제제는 예를 들어, 다음과 같은 생산 방법에 따라 생산될 수 있다.
셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 경피 흡수성 약물을 에탄올과 같은 용매 내에 분산된 금속 염화물과 교반하면서 혼합하여, 약물-함유 액체를 제조한다. 약물이 히드로클로라이드인 경우, 중화를 위해 그 약물(히드로클로라이드)을 용매 중의 금속 수산화물과 교반하면서 혼합하여, 금속 염화물을 형성할 수 있다. (즉, 이 경우 금속 염화물을 함유하는 약물-함유 액체를 제조할 수 있다.) 또한, 약물(히드로클로라이드)을 용매 중의 금속 수산화물과 같은 염기성 화합물과 교반하면서 혼합하여 금속 염화물을 형성한 후에는, 그로부터 제조된 약물-함유 액체에 다른 금속 염화물을 첨가할 수 있다. 금속 수산화물은 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘을 포함한다. 수산화나트륨이 바람직하게 사용된다.
약물-함유 액체를 예컨대, 접착제(예를 들어, 아크릴 공중합 접착제), 가교 제 및 임의로 액체 가소제 및 기타 첨가제와 함께 용매 또는 분산제 내에 용해 또는 분산시킨다. 특히 제한되는 것은 아니지만, 접착층 형성에 사용되는 용매 또는 분산제는 접착제에 대해 용매 등으로 일반적으로 사용되는 통상적인 것일 수 있고, 사용되는 접착제의 형태 및 상기 접착제의 약물과의 반응성을 고려하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 헥산, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올을 포함한다.
그 다음, 이로부터 제조된 용액 또는 분산액을 지지체의 한 면 또는 박리지의 윤활제-처리된 면 상에 도포하고, 건조시켜 접착층을 형성한 다음, 이를 박리지 또는 지지체에 접착시킨다. 특히 제한되는 것은 아니지만, 박리지는 사용시 접착층으로부터 용이하게 박리제거될 수 있는 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 이를 위해 접착층과 접촉하는 면이 실리콘으로 처리된 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 필름, 또는 폴리올레핀을 백상지 또는 유산지에 라미네이팅하여 수득한 라미네이트 필름이 사용될 수 있다. 박리지의 두께는 일반적으로 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 25 내지 100 ㎛일 수 있다. 이러한 박리지는 접착층에 접착되고, 일반적으로 60 내지 70℃에서 24 내지 48시간 동안 숙성(aging)되어 층 내에서의 가교결합을 촉진시켜, 본 발명의 경피 흡수형 제약 제제를 생산한다.
상기와 별도로 본원에서는 다른 생산 방법도 사용될 수 있는데, 이는 경피 흡수성 약물을 접착제(예를 들어, 아크릴 공중합 접착제), 가교제 및 임의로 액체 가소제 및 기타 첨가제와 함께 용매 또는 분산제 내에 용해 또는 분산시켜 약물-함 유 액체를 제조한 다음, 이로부터 제조된 액체에 금속 염화물을 교반하면서 첨가하여, 이를 지지체의 한 면 또는 박리지의 윤활제-처리된 면 상에 도포하고, 건조시켜 접착층을 형성한 후, 이를 박리지 또는 지지체에 접착시키는 것을 포함한다.
본 발명의 경피 흡수형 제약 제제의 형상은 특히 제한되지는 않는다. 그 예로서 테이프 형태 및 시트 형태가 포함된다.
본 발명의 경피 흡수형 제약 제제의 용량은 사용되는 약물의 종류, 환자의 연령, 체중 및 상태 등에 따라 변화한다. 그러나, 통상 성인에 대한 용량은 5 내지 100 mg의 경피 흡수성 약물을 함유하는 제약 제제가 5 내지 100 cm2의 피부 영역에 약 1일 1회 또는 2일 1회 투여되도록 하는 것이다.
실시예
본 발명은 이하 실시예를 참고하여 보다 상세하게 기술될 것이지만, 본 발명이 어떠한 방식으로든 이에 의해 한정되는 것으로 파악되어서는 안 된다. 이하 기재에서, 모든 부 및 백분율은 중량부 및 중량 백분율이다.
(아크릴 공중합 접착제 A의 제조)
불활성 기체 분위기에서, 75 부의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 22 부의 N-비닐-2-피롤리돈, 3 부의 아크릴산 및 0.2 부의 아조비스이소부티로니트릴을 60℃, 에틸 아세테이트에서 용액 중합반응하여, 아크릴 공중합체 A 용액을 제조했다.
(아크릴 공중합 접착제 B의 제조)
불활성 기체 분위기에서, 95 부의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 5 부의 아크릴 산 및 0.2 부의 벤조일 퍼옥사이드를 60℃, 에틸 아세테이트에서 용액 중합반응하여, 아크릴 공중합체 B 용액을 제조했다.
실시예 1:
49 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 10 부의 갈로파밀을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 그 다음, 에탄올에 분산된 1 부의 염화나트륨을 결과 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고, 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절하고, 이를 건조 두께가 80 ㎛가 될 수 있도록 폴리에스테르 필름(75 ㎛ 두께)에 도포하여 건조시켰다. 이를 폴리에스테르 필름(12 ㎛ 두께)에 접착시키고, 70 ℃에서 48시간 동안 숙성시켜, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
실시예 2:
47 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 10 부의 갈로파밀을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 그 다음, 에탄올에 분산된 3 부의 염화나트륨을 결과 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고, 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
실시예 3:
45 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 10 부의 갈로파밀을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 그 다음, 에탄올에 분산된 5 부의 염화나트륨을 결과 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고, 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
실시예 4:
48.42 부의 아크릴 접착제 A 및 40 부의 이소프로필 미리스테이트를 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 다른 용기에서, 10.75 부의 갈로파밀 히드로클로라이드를 에탄올에 용해된 0.83 부의 수산화나트륨(10 중량%)과 교반하면서 혼합했다. 그로부터 제조된 염화나트륨 및 유리 갈로파밀을 상기 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절하고, 이를 건조 두께가 80 ㎛가 될 수 있도록 폴리에스테르 필름(75 ㎛ 두께)에 도포하여 건조시켰다. 이를 폴리에스테르 필름(12 ㎛ 두께)에 접착시키고, 70 ℃에서 48시간 동안 숙성시켜, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
실시예 5:
36.84 부의 아크릴 접착제 A 및 40 부의 이소프로필 미리스테이트를 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 다른 용기에서, 21.5 부의 갈로파밀 히드로클로라이드를 에탄올에 용해된 1.66 부의 수산화나트륨(10 중량%)과 교반하면서 혼합했다. 그로부터 제조된 염화나트륨 및 유리 갈로파밀을 상기 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절하고, 이를 건조 두께가 80 ㎛가 될 수 있도록 폴리에스테르 필름(75 ㎛ 두께)에 도포하여 건조시켰다. 이를 폴리에스테르 필름(12 ㎛ 두께)에 접착시키고, 70 ℃에서 48시간 동안 숙성시켜, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
실시예 6:
47 부의 아크릴 접착제 B, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 10 부의 갈로파밀을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 그 다음, 에탄올에 분산된 3 부의 염화나트륨을 결과 아크릴 접착제 B 용액에 첨가하고, 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
실시예 7:
48.16 부의 아크릴 접착제 A 및 40 부의 이소프로필 미리스테이트를 혼합하 고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 다른 용기에서, 10.88 부의 딜티아젬 히드로클로라이드를 에탄올에 용해된 0.96 부의 수산화나트륨(10 중량%)과 교반하면서 혼합했다. 그로부터 제조된 염화나트륨 및 유리 딜티아젬을 상기 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절하고, 이를 건조 두께가 80 ㎛가 될 수 있도록 폴리에스테르 필름(75 ㎛ 두께)에 도포하여 건조시켰다. 이를 폴리에스테르 필름(12 ㎛ 두께)에 접착시키고, 70 ℃에서 48시간 동안 숙성시켜, 딜티아젬-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
기준 실시예 1:
51 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트, 4 부의 갈로파밀 및 5 부의 글리세린을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 1:
50 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 10 부의 갈로파밀을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 2:
45 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트, 10 부의 갈로파밀 및 5 부의 글리세린을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 3:
50 부의 아크릴 접착제 B, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 10 부의 갈로파밀을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 4:
45 부의 아크릴 접착제 B, 40 부의 이소프로필 미리스테이트, 10 부의 갈로파밀 및 5 부의 글리세린을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었 다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 5:
43.5 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 3 부의 글리세린을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 다른 용기에서, 10.75 부의 갈로파밀 히드로클로라이드 및 2.75 부의 디이소프로판올아민(모두 10 중량%로 조절된 2-프로판올 용액 중에)을 교반하면서 혼합하고, 상기 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 6:
30 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 3 부의 글리세린을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 다른 용기에서, 21.5 부의 갈로파밀 히드로클로라이드 및 5.5 부의 디이소프로판올아민(모두 10 중량%로 조절된 2-프로판올 용액 중에)을 교반하면서 혼합하고, 상기 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 7:
42.99 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 5 부의 글리세린을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 다른 용기에서, 10.75 부의 갈로파밀 히드로클로라이드 및 1.26 부의 모노에탄올아민(모두 10 중량%로 조절된 2-프로판올 용액 중에)을 교반하면서 혼합하고, 상기 아크릴 접착제 A 용액에 첨가하고 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 8:
42.99 부의 아크릴 접착제 B, 40 부의 이소프로필 미리스테이트 및 5 부의 글리세린을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 다른 용기에서, 10.75 부의 갈로파밀 히드로클로라이드 및 1.26 부의 모노에탄올아민(모두 10 중량%로 조절된 2-프로판올 용액 중에)을 교반하면서 혼합하고, 상기 아크릴 접착제 B 용액에 첨가하고 교반했다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 갈로파밀-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
비교예 9:
45 부의 아크릴 접착제 A, 40 부의 이소프로필 미리스테이트, 10 부의 딜티아젬 및 5 부의 글리세린을 혼합하고 용기 내에서 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 0.3 부(접착제 고체 함량에 대해)의 (에틸 아세토아세테이트)알루미늄 디이소프로필레이트를 거기에 첨가하고, 결과 혼합물의 점도를 에틸 아세테이트를 첨가하여 조절했다. 이를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 딜티아젬-함유 경피 흡수형 제약 제제를 얻었다.
(실험예)
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 갈로파밀 또는 딜티아젬-함유 경피 흡수형 제약 제제를 이하 언급하는 겔 분율 측정 시험 및 침적 시험에서 시험했다.
실험예 1:
(겔 분율 측정 시험)
에틸 아세테이트에 불용성으로 제제 내에 잔류하는 겔 성분의 비율을, 이하 언급하는 방법에 따라 측정했다.
제제를 펀칭하여 25-cm2 조각(5 cm x 5 cm)을 만들었다. 두 조각을 중량을 미리 측정한 다공성 테트라플루오로에틸렌 필름(20 cm x 10 cm)(기재)에 붙였다. 이를 접어서 내용물이 흐르지 않도록 하고, 중량을 측정했다. 이를 비이커 안에 넣었다. 2개의 서로 다른 형태의 용매(형태 1: 에틸 아세테이트, 형태 2: 0.4 중량%의 락트산을 함유하는 에틸 아세테이트)를 별도로 비이커에 첨가하여, 기재가 완전히 잠길 수 있도록 했다. 다음날, 각 비이커 안의 용액을 제거하고, 이전 날에 사용한 것과 동일한 용매를 첨가했다. 용매를 매일 교환했다. 3번 교환한 후, 각 비이커 안의 용액을 제거하여 샘플을 건조시키고, 그 중량을 측정했다. 시험한 샘플 내의 겔 분율을 다음 식에 따라 계산했다.
겔 분율(%)
= 100 x ((건조후 샘플 중량 - 기재 중량 - 지지체 중량) - (제제 내의 염화나트륨 중량)) / ((건조전 샘플 중량 - 기재 중량 - 지지체 중량) x (제제 내 접착제 성분의 비율))
실험예 2:
(침적 시험)
실제 피부에 적용하는 것을 가정하여, 접착층의 응집력을 이하 언급하는 방법에 따라 측정했다.
제제를 펀칭하여 10-cm2 조각(3.16 cm x 3.16 cm)을 만들었다. 0.4 중량%의 락트산-함유 생리 식염수 5 ml를 실험실 유리 접시에 넣고, 펀칭한 조각을 분리기를 제거한 후 접착면이 아래쪽을 향하도록 할 수 있도록 식염수에 침지시켰다(샘플 조각을 식염수 내에 띄웠다). 24시간 동안 침지시킨 후, 샘플 조각을 꺼내어 표면을 건조시켰다. 패널리스트들에게 손가락으로 건조 표면을 만져 시험 샘플을 평가하도록 했다.
실험예 1 및 2의 결과는 표 1에 나타냈다.
겔 분율(%) 형태 1 겔 분율(%) 형태 2 침적 전과 후 평가
실시예 1 85.8 55.1 응집파괴 없음
실시예 2 90.0 61.4 응집파괴 없음
실시예 3 92.9 71.6 응집파괴 없음
실시예 4 86.9 57.7 응집파괴 없음
실시예 5 88.3 63.5 응집파괴 없음
실시예 6 86.0 52.7 응집파괴 없음
실시예 7 76.5 55.8 응집파괴 없음
기준 실시예 84.1 53.7 응집파괴 없음
비교예 1 83.8 21.6 응집파괴 없음
비교예 2 79.6 18.7 응집파괴
비교예 3 87.6 25.4 응집파괴
비교예 4 86.1 21.0 응집파괴
비교예 5 84.6 12.7 응집파괴
비교예 6 85.2 6.5 응집파괴
비교예 7 89.4 8.7 응집파괴
비교예 8 94.9 14.5 응집파괴
비교예 9 75.2 5.3 응집파괴
표 1의 결과는 다음 사항들을 확인해 준다: 형태 1에서의 겔 분율 데이터는 시험한 샘플이 외관상으로는 가교결합된 구조를 유지할 수 있음을 나타낼 수 있다. 그러나, 제제를 실제 피부에 적용하는 경우를 가정하여 땀 성분인 락트산을 에틸 아세테이트에 첨가한 형태 2의 시험에서와 같이, 실시예 1 내지 7의 샘플은 형태 1의 시험에서의 값보다는 낮지만 50%를 초과하는 값을 유지했다. 침적 전과 후의 시험 데이터로부터 알 수 있듯이, 접착층은 상기 실시예에서와 같은 겔 분율 수준을 유지하는 한 응집파괴가 일어나지 않는 것으로 확인되었다. 또한, 제제 내의 염화나트륨 농도가 증가하면 겔 분율 수준이 더 증가하는 것으로 해석된다.
제제 내 염기성 약물의 농도가 상대적으로 낮은 경우, 글리세린은 기준 실시예에서처럼 효과적일 수 있다. 그러나, 염기성 약물의 농도가 2배 이상(비교예 1 내지 4)이면, 글리세린이 더 이상 효과적이지 않고 접착층에 응집파괴가 일어나는 것으로 확인되었다.
접착층에 글리세린은 첨가했지만 염화나트륨은 첨가하지 않은 비교예 2 및 4에서는, 수치가 현저히 감소하고 접착층에 응집파괴가 일어난 것으로 이해된다.
염기성 화합물에 유기 아민은 첨가했지만 수산화나트륨은 첨가하지 않은 비교예 5 내지 8에서는, 상기 언급한 비교예에서와 마찬가지로 형태 2 시험에서는 겔 분율 값이 현저히 감소했고 접착층에 응집파괴가 일어났다.
제제 내의 염기성 약물의 농도가 높은 경우에는, 그 안에 형성된 염화나트륨의 양이 실시예 4 및 5에서 염기성 약물의 증가와 함께 증가했고, 따라서 형성된 접착층이 보다 높은 응집력을 가질 수 있었다. 그러나, 이와 반대로 비교예 6에서는, 형태 2 시험에서 겔 분율 값이 약물 농도의 증가와 함께 감소했고, 이 경우에는 응집파괴를 피할 수 없는 것으로 확인되었다.
실시예 7 및 비교예 9의 결과로부터, 히드로클로라이드 형태로 존재할 수 있는 염기성 약물에 대해 본 발명이 효과적인 것으로 확인되었다.
본 출원은 2005년 6월 6일에 출원된 일본 특허출원 JP 2005-165213에 기초하고, 그 전체 내용은 상세하게 기술된 것처럼 본원에 참고자료로 포함된다.
본 발명을 통해 경피 투여용 제약 제제를 피부에 접착시키고 있는 동안 발생한 땀 성분의 존재하에서도 접착층의 응집력이 감소하지 않고, 따라서 박리제거시 응집파괴가 일어나 접착제가 잔류하는 현상이 없는 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 경피 흡수성 약물을 포함하는 안정한 경피 투여용 제약 제제를 제공할 수 있다.

Claims (9)

  1. 지지체; 및 접착제, 금속 염화물, 및 셀레길린 및 셀레길린 히드로클로라이드를 제외한 경피 흡수성 약물을 함유하며 가교 처리된 접착층을 포함하는, 경피 흡수형 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가교 처리가 금속 킬레이트 화합물에 의해 수행되는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 경피 흡수성 약물이 염기성 약물인 경피 흡수형 제약 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 접착제가 아크릴 중합체 접착제를 포함하는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 금속 염화물이 염화나트륨, 염화알루미늄, 염화주석 및 염화 제2철로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 무기 금속 염화물인 경피 흡수형 제약 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 금속 염화물이 염화나트륨인 경피 흡수형 제약 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 금속 염화물이 경피 흡수성 약물인 염기성 약물의 히드로클로라이드를 염기성 화합물로 중화함으로써 형성된 염인 경피 흡수형 제약 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 접착층이 액체 가소제를 추가로 함유하는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 액체 가소제가 12 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 고급 지방산과 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 모노알콜의 지방산 에스테르인 경피 흡수형 제약 제제.
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