KR20060124692A

KR20060124692A - 키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-5-방향족카르복스아미드의 제조 방법

Info

Publication number: KR20060124692A
Application number: KR1020067015839A
Authority: KR
Inventors: 방-치 첸; 로베르토 드로기니; 진 라제우네세; 존 디. 디마르코; 마이클 갈렐라; 라마크리쉬난 치담바람
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2004-02-06
Filing date: 2005-02-04
Publication date: 2006-12-05
Also published as: EP1711481B1; KR101310427B1; BRPI0507476B8; KR20120097424A; CY1109907T1; IL177280A0; BRPI0507476A; TWI338004B; EP1711481A2; HRP20100166T1; PL1711481T3; ES2337272T3; JP5148115B2; DK1711481T3; DK1711481T4; RU2382039C2; ES2337272T5; NZ548613A; PT1711481E; CA2555291A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 화합물은 키나제 억제제, 특히, 단백질 티로신 키나제 및 p38 키나제의 억제제로서 유용하다.

<화학식 I>

상기 식에서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 선택적인 알킬렌 링커이고, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.

결정질 형태, 키나제 억제제, 단백질 티로신 키나제, p38 키나제

Description

키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-5-방향족 카르복스아미드의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING 2-AMINOTHIAZOLE-5-AROMATIC CARBOXAMIDES AS KINASE INHIBITORS}

본 발명은 키나제 억제제, 예를 들어 단백질 티로신 키나제 및 p38 키나제의 억제제로서 유용한 2-아미노티아졸-5-방향족 카르복스아미드, 그의 중간체 및 결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 I의 아미노티아졸-방향족 아미드는 키나제 억제제, 특히, 단백질 티로신 키나제 및 p38 키나제의 억제제로서 유용하다.

여기서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 선택적인 알킬렌 링커이고, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다. 이들은 단백질 티로신 키나제-관련 질환, 예를 들어 면역학적 및 종양학적 질환 [본원 양수인에게 양도되고 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,596,746호 ('746 특허)] 및 p38 키나제-관련 질병, 예를 들어 2003년 2월 6일 출원된 미국 특허 가출원 제60/445,410호 (이하 '410 출원)을 기초로 한 우선권을 주장하면서 2004년 2월 6일 출원된 미국 특허 출원 제10/773,790호 (두 출원 모두 본원 양수인에게 양도되고 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 염증 및 면역 질병의 치료에 유용한 것으로 예상된다.

하기 화학식 IV의 화합물 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드는 SRC/ABL의 억제제이고 종양학적 질병의 치료에 유용하다.

2-아미노티아졸-5-카르복스아미드를 제조하기 위한 다른 방법은 '746 특허 및 '410 출원에 기재되어 있다. '746 특허는 예를 들어 하기 반응식에서와 같이 n-BuLi로 클로로티아졸을 처리한 후 페닐 이소시아네이트와 반응시켜 클로로티아졸-벤즈아미드를 생성시키고, 이를 추가로 보호, 클로로의 아미노로의 치환 및 탈보호 후에 아미노티아졸-벤즈아미드 최종 생성물을 얻는 방법을 기재하고 있다.

'410 출원은 먼저 예를 들어 하기 반응식에서와 같이 t-부틸 니트라이트를 사용한 디아조화, 이어서 CuBr₂ 처리를 통해 N-비치환된 아미노티아졸 카르복실산 메틸 또는 에틸 에스테르를 브로모티아졸 카르복실산 에스테르로 전환시킨 후,

예를 들어 하기 반응식에서와 같이 생성되는 브로모티아졸 에스테르를 대응하는 카르복실산으로 가수분해시키고 이를 대응하는 아실 클로라이드로 전환시키고,

마지막으로, 예를 들어 하기 반응식에서와 같이 아실 클로라이드를 아닐린과 커플링시켜 브로모티아졸-벤즈아미드 중간체를 생성시킨 후, 이를 추가로 아미노티아졸-벤즈아미드 최종 생성물로 전환시키는 다단계 방법을 기재하고 있다.

2-아미노티아졸-5-카르복스아미드를 제조하는 다른 방법은 상이한 커플링 조건, 예를 들어 DCC [Roberts et al, J. Med. Chem. (1972),15, at p.1310] 및 DPPA [Marsham et al., J. Med. Chem. (1991), 34, at p. 1594)]를 사용한 2-아미노티아졸-5-카르복실산과 아민의 커플링을 포함한다.

상기 방법은 부산물의 생성, 고가의 커플링 시약의 사용, 바람직한 수준 미만의 수율, 및 2-아미노티아졸-5-카르복스아미드 화합물을 얻기 위한 다중 반응 단계의 필요성 측면에서 단점을 갖는다.

5-카르보닐-2-아미노티아졸을 생성시키는 N,N-디메틸-N'-(아미노티오카르보닐)-포름아미딘과 α-할로케톤 및 에스테르의 반응은 문헌에 제시된 바 있다 [Lin, Y. et al, J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, at 1377; Hartmann, H. et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. (2000), 1, at 4316; Noack, A. et al; Tetrahedron (2002), 58, at 2137; Noack, A.; et al., Angew. Chem. (2001), 113, at 3097; and Kantlehner, W. et al., J. Prakt. Chem./Chem.-Ztg. (1996), 338, at 403 참조]. 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트를 제조하기 위한 β-에톡시 아크릴레이트 및 티오우레아의 반응도 보고된 바 있다 [Zhao, R., et al., Tetrahedron Lett. (2001), 42, at 2101]. 그러나, 아크릴아닐리드 및 크로톤아닐리드의 친전자성 브롬화는 방향족 브롬화 및 α,β-불포화된 탄소-탄소 이중 결합에 대한 부가를 모두 겪는 것으로 알려졌다 [Autenrieth, Chem. Ber. (1905), 38, at 2550; Eremeev et al., Chem. Heterocycl. Compd. Engl. Transl. (1984), 20, at 1102].

2-아미노티아졸-5-카르복스아미드를 제조하기 위한 신규하고 효율적인 방법이 필요하다.

<발명의 개요>

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 물의 존재 하에 할로겐화 시약과, 이어서 하기 화학식 III의 티오우레아 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 2-아미노티아졸-5-방향족 아미드의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서, Q는 기 -O-P^*이고, 여기서 P^*는 P^*가 부착되는 산소 원자와 함께 간주될 때 Q가 이탈기가 되도록 선택되고,

Ar은 화학식 I 및 II에서 동일하고, 아릴 또는 헤테로아릴이고,

L은 화학식 I 및 II에서 동일하고, 임의로 치환된 알킬렌이고,

R₂는 화학식 I 및 II에서 동일하고, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고,

R₃은 화학식 I 및 II에서 동일하고, 수소, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고;

R₄는 (i) 화학식 I 및 III에서 각각 동일하고, (ii) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 별법으로 R₄는 R₅와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;

R₅는 (i) 화학식 I 및 III에서 각각 동일하고, (ii) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 별법으로 R₅는 R₄와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;

m은 O 또는 1이다.

본 발명자들은 놀랍게도 방향족 아미드가 다른 부산물을 생성시키는 추가의 할로겐화를 거치지 않는, β-(P^*)옥시 아크릴 방향족 아미드 및 티오우레아를 2-아미노티아졸 유도체로 전환시키는 상기 방법을 밝혀내었다. 따라서, 상기 방법을 사용하여 아미노티아졸-방향족 아미드, 특히, 2-아미노티아졸-5-벤즈아미드가 효율적으로 고수율로 제조될 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.

본 발명을 첨부 도면을 참고로 하여 설명한다.

도 1은 화학식 IV의 화합물의 결정질 일수화물에 대한 모의실험된 (기저부) (실온에서 생성된 원자 좌표로부터 계산) pXRD 패턴 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 보여준다.

도 2는 화학식 IV의 화합물의 일수화물 결정질의 DSC 및 TGA를 보여준다.

도 3은 화학식 IV의 화합물의 결정질 부탄올 솔베이트에 대한 모의실험된 (기저부) (실온에서 정제된 원자 파라미터로부터 계산) pXRD 패턴 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 보여준다.

도 4는 화학식 IV의 화합물의 결정질 에탄올 솔베이트에 대한 모의실험된 (기저부) (-40℃에서 정제된 원자 파라미터로부터 계산) pXRD 패턴 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 보여준다.

도 5는 화학식 IV의 화합물의 결정질 순수 형태 (N-6)에 대한 모의실험된 (기저부) (실온에서 정제된 원자 파라미터로부터 계산) pXRD 패턴 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 보여준다.

도 6은 화학식 IV의 화합물의 결정질 순수 형태 (T1H1-7)에 대한 모의실험된 (기저부) (실온에서 정제된 원자 파라미터로부터 계산) pXRD 패턴 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 보여준다.

<약어>

참고 편의상, 아래 약어를 본원에서 사용할 수 있다.

Ph = 페닐

Bz = 벤질

t-Bu = 3급 부틸

Me = 메틸

Et = 에틸

Pr = 프로필

Iso-P = 이소프로필

MeOH = 메탄올

EtOH = 에탄올

EtOAc = 에틸 아세테이트

Boc = t-부틸옥시카르보닐

CBZ = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤즈옥시 또는 벤질옥시카르보닐

DMF = 디메틸 포름아미드

DMF-DMA = N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈

DMSO = 디메틸 술폭시드

DPPA = 디페닐포스포릴 아지드

DPPF= 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

HATU = O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트

LDA = 리튬 디-이소프로필 아미드

TEA = 트리에틸아민

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라히드로푸란

KOH = 수산화칼륨

K₂CO₃ = 탄산칼륨

POC1₃ = 인 옥시클로라이드

EDC 또는 EDCI = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

HOBt=1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트

NBS = N-브로모숙신아미드

NMP = N-메틸-2-피롤리디논

NaH = 수소화나트륨

NaOH = 수산화나트륨

Na₂S₂0₃ = 나트륨 티오술페이트

Pd = 팔라듐

Pd-C 또는 Pd/C = 탄소 상 팔라듐

min = 분

L = 리터

mL = 밀리리터

μL = 마이크로리터

g = 그램

mg = 밀리그램

mol = 몰

mmol = 밀리몰

meq = 밀리당량

RT 또는 rt = 실온

RBF = 둥근 바닥 플라스크

ret. t. = HPLC 체류 시간 (분)

sat 또는 sat'd = 포화된

aq. = 수성

TLC = 박층 크로마토그래피

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광법

MS = 질량 분광법

NMR = 핵 자기 공명

mp = 융점

DSC = 시차 주사 열량계

TGA = 열중량 분석계

XRPD = X선 분말 회절 패턴

pXRD = X선 분말 회절 패턴

<정의>

하기 정의는 본원 명세서 및 청구의 범위에 사용된 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공되는 초기 정의는 달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 개별적으로 또는 다른 기의 부분으로 적용된다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 20, 1 내지 10, 또는 1 내지 8의 직쇄 및 분지쇄 포화된 탄화수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸-펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들의 상이한 분지쇄 이성체 등을 의미한다. 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.

용어 "치환된 알킬"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 하나 이상의 치환체 (예를 들어 1 내지 4의 치환체, 또는 1 내지 2의 치환체)로 치환된 알킬기를 의미한다. 예시적인 치환체는 하나 이상의 (또는 1 내지 3)의 하기 기로부터 선택될 수 있다:

(i) 할로겐 (예를 들어, 단일 할로 치환체 또는 예를 들어 퍼플루오로알킬기 또는 Cl₃ 또는 CF₃ 함유 알킬기를 형성하는 다중 할로 치환체), 할로알콕시, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), -OR_a, -SR_a, -S(=O)R_e, -S(=O)₂R_e, -S(=O)₃H, -P(=O)₂-R_e, -S(=O)₂OR_e-, -P(=O)₂OR_e, -U₁-NR_bR_c, -U₁-N(R_d)-U₂-NR_bR_c, -U₁-NR_d-U₂-R_b, -NR_bP(=O)₂R_e, -P(=O)₂NR_bR_c, -C(=O)OR_e, -C(=O)R_a, -OC(=O)R_a, -NR_dP(=O)₂NR_bR_c, -R_bP(=O)₂R_e, -U₁-아릴, -U₁-헤테로아릴, -U₁-시클로알킬, -U₁-헤테로시클로, -U₁-아릴렌-R_e, -U₁-헤테로아릴렌-R_e, -U₁-시클로알킬렌-R_e, 및(또는) -U₁-헤테로시클렌-R_e,

기 (i)에서, (ii) -U₁- 및 -U₂-는 각각 독립적으로 단일 결합, -U³-S(O)_t-U⁴-, -U³-C(O)-U⁴-, -U³-C(S)-U⁴-, -U³-O-U⁴-, -U³-S-U⁴-, -U³-C(O)-U⁴-, -U³-C(O)-O-U⁴-, 또는 -U³-C(=NR_g)-U⁴-이고,

여기서, (iii) U³ 및 U⁴는 서로 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

기 (i)에서, (iv) R_a, R_b, R_c, R_d, 및 R_e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 1 내지 4개의 기로 치환 또는 비치환되고, 단 R_e는 수소가 아니거나, R_b 및 R_c는 이들이 부착되는 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하기 R_f에 대해 제시되는 1 내지 4개의 기로 치환 또는 비치환되거나, R_b 및 R_c는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 조합되어 기 -N=CR_gR_h를 형성할 수 있고, 여기서 R_g 및 R_h는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 기 R_f로 치환된 알킬이고;

여기서, (v) R_f는 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, -O(알킬), SH, -S(알킬), 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, -O(알킬), SH, -S(알킬), 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 및(또는) 할로알콕시 중의 하나 내지 둘로 치환된 저급 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,

여기서 (vi) t는 0, 1 또는 2이다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐"은 주쇄의 탄소수가 2 내지 20, 별법으로 2 내지 12 및(또는) 1 내지 8이고 주쇄에 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데카트리에닐 등을 의미한다. 치환된 알케닐은 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 것으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예를 들어 1 내지 3개의 치환체, 또는 1 내지 2개 치환체)를 갖는 알케닐을 의미한다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐"은 탄소수 2 내지 12, 별법으로 2 내지 4의, 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등이다. 치환된 알키닐은 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 것으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 또는 1 내지 2개의 치환체)를 갖는 알키닐을 의미한다.

용어 "알킬"이 다른 기와 함께 접미사로 사용될 경우, 예를 들어 (아릴)알킬 또는 아릴알킬의 경우, 이러한 연결어는 적어도 하나의 치환체가 연결어에 구체적으로 언급된 기인 치환된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (아릴)알킬은 적어도 하나의 알킬 치환체가 아릴, 예를 들어 벤질인 상기 정의된 치환된 알킬기를 의미한다. 그러나, -O(알킬) 및 -S(알킬)로 명명된 기에서, 부착 지점은 각각 산소 및 황 원자임을 이해하여야 한다.

알킬기가 상기 정의된 2가기, 즉 두개의 다른 기에 부착하기 위한 2개의 단일결합을 갖는 경우, 이들 기는 "알킬렌"기로 칭해진다. 이와 유사하게, 각각 상기 정의된 알케닐기 및 상기 정의된 알키닐기가 두개의 다른 기에 부착하기 위한 단일결합을 갖는 2가 라디칼인 경우, 이들 기는 각각 "알케닐렌기" 및 "알키닐렌기"로 칭해진다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기의 예는

등을 포함한다. 알킬렌기는 원자가가 허용하는 바와 같이 치환된 알킬기에 대해 정의된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어 치환된 알킬렌기는

및

등을 포함할 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소 또는 고리를 형성하는 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 포함하여 임의로-치환된 포화된 및 부분적으로 불포화된 (1 또는 2개의 이중 결합 포함), 1 내지 3개의 고리를 함유하는 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 다중고리 시클로알킬의 추가의 고리는 하나 이상의 스피로 결합을 통해 융합, 가교 및(또는) 연결될 수 있다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로펜테닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타디에닐,

등을 포함한다.

시클로알킬에 대한 각각의 언급은 특정 치환체 선택이 시클로알킬에 대해 언급되지 않는 한 (예를 들어 시클로알킬이 하나 이상의 기 R_f로 치환된 경우) 바로 아래에서 정의되는 바와 같은 치환된 및 비치환된 시클로알킬기를 모두 포함하는 것이다. 특정 선택이 언급되지 않은 경우, 시클로알킬기에 대한 임의의 치환체는 다음으로부터 선택할 수 있다:

(i) 할로겐 (예를 들어, 단일 할로 치환체 또는 예를 들어 퍼플루오로알킬기 또는 Cl₃ 또는 CF₃ 함유 알킬기를 형성하는 다중 할로 치환체), 할로알콕시, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), -OR_a, -SR_a, -S(=O)R_e, -S(=O)₂R_e, -S(=O)₃H, -P(=O)₂-R_e, -S(=O)₂OR_e, -P(=O)₂OR_e, -U₁-NR_bR_c, -U₁-N(R_d)-U₂-NR_bR_c, -U₁-NR_d-U₂-R_b, -NR_bP(=O)₂R_e, -P(=O)₂NR_b-R_c, -C(=O)OR_e, -C(=O)R_a, -OC(=O)R_a, -NR_dP(=O)₂NR_bR_c, -R_bP(=O)₂R_e, 및(또는) -U₁-R_e, 및(또는)

(ii) -U₁-알킬, -U₁-알케닐 또는 -U₁-알키닐 (여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 (i)에서 언급된 하나 이상 (또는 1 내지 3)의 기로 치환됨),

기 (i) 및 (ii)에서,

(iii) -U₁- 및 -U₂-는 각각 독립적으로 단일 결합, -U³-S(O)_t-U⁴-, -U³-C(O)-U⁴-, -U³-C(S)-U⁴-, -U³-O-U⁴-, -U³-S-U⁴-, -U³-C(O)-U⁴-, -U³-C(O)-O-U⁴-, 또는 -U³-C(=NR_g)-U⁴-이고,

기 (iii)에서,

(iv) U³ 및 U⁴는 서로 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

여기서, (v) R_a, R_b, R_c, R_d, 및 R_e는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 하나 이상의 기 R_f로 치환 또는 비치환되고, 단 R_e는 수소가 아니거나, R_b 및 R_c는 이들이 부착되는 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하기 R_f에 대해 제시되는 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환되거나, R_b 및 R_c는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 조합되어 기 -N=CR_gR_h를 형성할 수 있고, 여기서 R_g 및 R_h는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 기 R_f로 치환된 알킬이고;

여기서, (vi) R_f는 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, -O(알킬), SH, -S(알킬), 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, -O(알킬), SH, -S(알킬), 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 및(또는) 할로알콕시 중의 하나 내지 둘로 치환된 저급 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,

여기서 (vii) t는 0, 1 또는 2이다.

접미사 "엔"이 시클릭기와 함께 사용될 경우, 이는 다른 기의 부착 지점으로서 2개의 단일 결합을 갖는 본원에서 정의된 시클릭기를 의미하는 것이다. 따라서, 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 연결기, 예를 들어

등인 상기 정의된 바와 같은 "시클로알킬"기를 의미하기 위해 사용된다.

용어 "알콕시"는 산소 원자 (-O-)를 통해 결합된 상기 정의된 알킬 또는 치환된 알킬기, 즉 기 -OR_i (여기서 R_i은 알킬 또는 치환된 알킬임)을 의미한다.

용어 "알킬티오"는 황 원자 (-S-)를 통해 결합된 상기 정의된 알킬 또는 치환된 알킬기, 즉 기 -SR_i (여기서 R_i은 알킬 또는 치환된 알킬임)을 의미한다.

용어 "아실"은 라디칼, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 보다 특히, 기 C(=O)R_j (여기서 R_j는 상기 정의된 알킬, 알케닐, 치환된 알킬 또는 치환된 알케닐로부터 선택될 수 있음)에 연결된 카르보닐기를 의미한다.

용어 "알콕시카르보닐"은 알킬 라디칼에 연결된 (즉 CO₂R_j (여기서 R_j는 아실에 대해 정의된 바와 같음)를 형성하기 위해) 카르복시기 (

)를 의미한다. "CO₂"가 본원에서 사용될 경우, 이는 기

를 의미하는 것이다.

용어 "알킬아미노"는 수소 원자의 하나 또는 둘 모두가 알킬기로 치환된 아미노기, 즉 NR_kR_l (여기서, R_k 및 R_l 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬이거나, R_k와 R_l이 모두 알킬임)을 의미한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 의미한다.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노, 비 및 트리플루오로메틸을 포함한다.

용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF₃을 포함한다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아르" 또는 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소를 고리 부분에 포함하는, 임의로 치환된 방향족 호모시클릭 (즉, 탄화수소) 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족기 [예를 들어 페닐, 비페닐, 나프틸 (1-나프틸 및 2-나프틸 포함) 및 안트라세닐]를 의미하고, 그에 대해 융합된 임의로 1 내지 3개의 부가적인 고리 (시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴)를 포함할 수 있다. 그 예는

등을 포함한다.

아릴에 대한 각각의 언급은 특정 치환체 선택이 아릴에 대해 언급되지 않는 한 (예를 들어 아릴이 상기한 하나 이상의 기 R_f로 치환된 경우) 본원에서 정의되는 바와 같은 치환 및 비치환된 아릴기를 모두 포함하는 것이다. 특정 선택이 언급되지 않은 경우, 아릴기에 대한 임의의 치환체는 원자가가 허용하는 바와 같이 시클로알킬기에 대해 상기 언급된 기로부터 선택될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황을 포함하는, 5 내지 10개의 원자를 포함하는 임의로-치환된 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 고리를 의미하고, 상기 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리에 융합되고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 카르바졸릴, 벤즈이돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐,

등을 포함한다.

헤테로아릴에 대한 각각의 언급은 특정 치환체 선택이 헤테로아릴에 대해 언급되지 않는 한 (예를 들어 헤테로아릴이 상기 정의된 하나 이상의 기 R_f로 치환된 경우) 본원에서 정의되는 바와 같은 치환 및 비치환된 헤테로아릴기를 모두 포함하는 것이다. 특정 선택이 언급되지 않은 경우, 헤테로아릴기에 대한 임의의 치환체는 원자가가 허용하는 바와 같이 시클로알킬기에 대해 상기 언급된 기로부터 선택될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 적어도 하나의 탄소 원자 함유 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는, 비방향족의 임의로 치환된, 완전히 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭기 (예를 들어, 3 내지 13원 모노시클릭, 7 내지 17원 비시클릭, 또는 10 내지 20원 트리시클릭 고리계, 또는 총 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는)를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 원자가가 허용하는 경우 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 다중 고리 헤테로사이클의 고리는 하나 이상의 스피로 결합을 통해 융합, 가교 및(또는) 연결될 수 있다.

예시적인 헤테로시클릭기는 임의로 치환될 수 있는, 옥세타닐, 이미다졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,l-디옥소티에닐,

등을 포함한다.

헤테로시클로에 대한 각각의 언급은 특정 치환체 선택이 헤테로시클로에 대해 언급되지 않는 한 (예를 들어 헤테로시클로가 상기 정의된 하나 이상의 기 R_f로 치환된 경우) 본원에서 정의되는 바와 같은 치환 및 비치환된 헤테로시클로를 모두 포함하는 것이다. 특정 선택이 언급되지 않은 경우, 헤테로시클로기에 대한 임의의 치환체는 원자가가 허용하는 바와 같이 시클로알킬기에 대해 상기 언급된 기로부터 선택될 수 있다.

용어 "고리"는 호모시클릭 (즉, 본원에서 사용되는 바와 같이 모든 고리 원자는 탄소임) 또는 "헤테로시클릭" (즉, 본원에서 사용되는 바와 같이 모든 고리 원자는 탄소 및 N, O 및(또는) S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함, 헤테로시클로로도 언급됨)을 포함하고, 여기서, 본원에서 사용되는 바와 같이 각각의 (호모시클릭 또는 헤테로시클릭)은 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있다.

달리 표시되지 않으면, 구체적으로 제시된 아릴 (예를 들어 페닐), 시클로알킬 (예를 들어 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어 피롤리디닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어 이미다졸릴)이 언급될 때, 이는 달리 구체적으로 표시되지 않으면 적절한 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및(또는) 헤테로아릴기에 대해 상기 언급된 것으로부터 선택된 0 내지 3, 또는 0 내지 2개의 치환체를 갖는 고리를 포함하는 것이다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다.

용어 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 카르보시클릭 고리는 시클로알킬 및 아릴기에 대해 상기 언급된 것으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있다.

용어 "불포화된"이 고리 또는 기에 대해 본원에서 사용될 때, 달리 구체화되지 않으면 고리 또는 기는 완전히 불포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다.

본원에서 사용될 때 "염기"는 금속 옥시드, 히드록시드 또는 알콕시드, 히드라이드, 또는 물 또는 용매 중에서 양성자를 수용하는 화합물, 예를 들어 암모니아를 포함한다. 따라서, 예시적인 염기는 알칼리 금속 히드록시드 및 알콕시드 (즉 MOR, 여기서 M은 알칼리 금속, 예를 들어 칼륨, 리튬 또는 나트륨이고, R은 수소 또는 상기 정의한 바와 같은 알킬이거나, R은 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-5 알킬이고, 따라서, 수산화칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 칼륨 t-펜톡시드, 수산화나트륨, 나트륨 t-부톡시드, 수산화리튬 등을 포함하고, 이로 제한되지 않음); 다른 히드록시드, 예를 들어 수산화마그네슘 (Mg(OH)₂) 또는 수산화칼슘 (Ca(OH)₂); 알칼리 금속 수소화물 (즉 MH, 여기서 M은 상기 정의한 바와 같고, 따라서 수소화나트륨 및 수소화리튬을 포함하고, 이로 제한되지 않음); 알킬화된 디실라지드, 예를 들어 칼륨 헥사메틸디실라지드 및 리튬 헥사메틸디실라지드; 카르보네이트, 예를 들어 탄산칼륨 (K₂CO₃), 탄산나트륨 (Na₂C0₃), 중탄산칼륨 (KHCO₃), 및 중탄산나트륨 (NaHCO₃), 알킬 수산화암모늄, 예를 들어 n-테트라부틸 수산화암모늄 (TBAH) 등을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "커플링 시약"은 카르복실산 및 아민 또는 아닐린을 커플링시켜 아미드 결합을 형성하기 위해 사용되는 시약을 의미한다. 이 시약은 커플링 반응을 가속화하고 부반응을 억제하기 위해 다른 커플링 시약과 함께 사용되는 커플링 첨가제, 예를 들어 CDI, HOBt, HOAt, HODhbt, HOSu 또는 NEPIS를 포함할 수 있다. 특정 펩티드-커플링 시약은 CDI, DCC, EDC, BBC, BDMP, BOMI, HATU, HAPyU, HBTU, TAPipU, AOP, BDP, BOP, PyAOP, PyBOP, TDBTU, TNTU, TPTU, TSTU, BEMT, BOP-C1, BroP, BTFFH, CIP, EDPBT, Dpp-Cl, EEDQ, FDPP, HOTT-PF6, TOTT-BF4, PyBrop, PyClop 및 TFFH를 포함할 수 있다 (본원에 참고로 포함된 문헌 ["Peptide Coupling Reagents: Names, Acronyms and References, "Albany Molecular Research,Inc., Technical Reports, Vol. 4, No. 1] 참고).

용어 "할로겐화제" 또는 "할로겐화 시약"은 본원에서 화학식 II의 화합물을 할로겐화시킬 수 있는 물질(들)을 의미한다. 할로겐화 시약은 무기 및 유기 할로겐화 시약을 포함한다. 무기 할로겐화 시약의 예는 염소, 브롬, 요오드, 불소 및 차아염소산염 나트륨을 포함한다. 유기 할로겐화 시약은 N-클로로숙신이미드 (NCS), N- 브로모숙신이미드 (NBS), N-요오도숙신이미드 (NIS), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.

본 발명에서 사용되는 "고수율"은 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 또는 95% 초과의 수율을 의미한다.

"이탈기"는 친핵성 물질, 예를 들어 I, Br, Cl, R₁₀S0₂0- (여기서 R₁₀은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임), 및 약염기, 예를 들어 HS0₄-와의 반응시에 치환될 수 있는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 I, Br, Cl, 및 메틸 술페이트, 메실레이트 (메탄 술포네이트), 트리플루오로메탄술포네이트 및 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트)의 이온을 포함한다.

화학식 II의 화합물에서, 기 Q는 -O-P^*이고, 여기서 P^*는 P^*가 부착되는 산소 원자와 함께 간주될 때 Q가 이탈기가 되도록, 즉 Q가 친핵성 물질과 반응시에 치환될 수 있도록 선택된다. 따라서, 기 P^*는 알킬, -SO₂OR₁₀, -SO₂R₁₀, -C(=O)R₁₁ 및 -Si(R₁₂)₃으로부터 선택되고, 여기서 R₁₀은 "이탈기"의 정의에서 상기 정의된 바와 같고, R₁₁은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R₁₂는 알킬 또는 아릴이다.

본원에서 사용되는 "적합한 용매"는 단일 용매 및 용매 혼합물을 의미한다. 용매는 반응 단계에 적합한 것, 예를 들어 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 DMF, DMA, DMSO, 디메틸프로필렌우레아, N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 에테르 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산, 메틸 t-부틸 에테르, 디메톡시메탄, 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알콜 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH, 및 이소프로판올; 및 할로겐 함유 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드 및 1,2-디클로로에탄으로부터 선택할 수 있다. 용매 혼합물도 2상 혼합물을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "슬러리"는 화학식 IV의 화합물과 용매의 불균질 용액을 제공하기 위한, 화학식 IV의 화합물의 포화용액 및 부가량의 화학식 IV의 화합물을 의미한다.

본 발명은 실질적으로 순수한 형태의 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태를 설명한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 화합물의 순도가 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 및 100%를 포함하여 90% 초과임을 의미한다.

한 예로서, 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 순도가 90%를 초과할 때 실질적으로 순수할 수 있고, 여기서 나머지 10% 미만의 물질은 화학식 IV의 화합물의 다른 형태(들), 및(또는) 그 제조시에 발생하는 반응 및(또는) 처리 불순물을 포함한다. 따라서, 실질적으로 순수한 형태의 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 다른 요구되는 성분, 예를 들어, 부형제, 담체 또는 상이한 분자 구조의 활성 화학물질이 첨가되는 제약 조성물에 사용될 수 있다.

용해시에, 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 그의 결정질 구조를 상실하고, 따라서 화학식 IV의 화합물의 용액으로서 언급된다. 그러나, 본 발명의 모든 형태는 약물이 용해되거나 현탁되는 액체 제제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 또한, 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 고체 제제에 포함될 수 있다.

치료 유효량의 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 제약학적으로 허용되는 담체와 배합되어 본 발명의 제약 조성물을 생성시킨다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 부가적인 치료제와 함께 투여될 때 질병 또는 상태 또는 질병 또는 상태의 진행의 예방, 억제 또는 개선에 효과적인 양을 의미한다.

일반적인 방법

본 발명은 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제 및 p38 키나제의 억제제로서 유용한 2-아미노티아졸릴-5-방향족 아미드의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 β-(P^*)옥시-α,β-불포화된 카르복실 방향족 아미드 (II) (여기서 P^*는 본원에서 정의된 바와 같음), 예를 들어 β-(알킬)옥시-α,β-불포화된 카르복실 벤즈아미드의 할로겐화 및 티오우레아 (III)와의 반응에 의한 화학식 I의 2-아미노티아졸-5-방향족 아미드의 생성을 포함한다. 2-아미노기 및(또는) 5-방향족기 상의 요구되는 치환체는 아미노티오졸 형성 전 또는 후에 부착될 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 R₄가 수소인 티오우레아의 반응을 통해 제조되고, 이어서 R₄ 수소 원자는 보다 관능화된 기, 예를 들어 한 실시태양에서 치환된 피리미딘으로 처리된다. 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 R₄가 피리미디닐인 티오우레아의 반응을 통해 제조되고, 피리미디닐은 요구될 경우 임의로 부가적인 치환체로 추가로 처리된다.

상기 방법은 본질적으로 고가의 커플링 시약 또는 촉매를 사용하지 않으면서 1단계로 고수율로 2-아미노티아졸릴-5-방향족 아미드를 제조하기 위한 효율적인 경로를 제공한다. 놀랍게도, 상기 방법을 사용하여 할로겐화 후에 티오우레아와 반응하여 아미노티졸을 생성하는 것은 원치 않는 방향족 할로겐화를 발생시키지 않고 달성된다.

본 발명의 한 실시태양은 하기 반응식 1에 제시된다.

반응식 1에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 아릴, 훨씬 더 바람직하게는 임의로-치환된 페닐이다. Ar이 알킬, 할로겐, -C(=O)NR₈ 및(또는) NR₈C(=O) 중의 1 또는 3개로 치환된 페닐 (여기서 R₈은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 R₈은 시클로프로필 또는 메틸임)인, 훨씬 더 바람직하게는 Ar이 2-클로로-6-메틸페닐, N-시클로프로필-1-메틸-벤즈아미드 및 N,1-디메틸-벤즈아미드로부터 선택되는 화합물을 수반하는 방법이 가장 바람직하다. 본 발명의 공정은 화학식 I에서와 같이 링커기 L이 존재할 경우 수행할 수 있지만, 유리하게는 화학식 Ia에서와 같이 Ar기는 카르복실아미드 질소 원자에 직접 부착된다.

주지하는 바와 같이, 요구되는 치환체는 할로겐화 및 고리화 공정 전 또는 후에 기 Ar에 부착될 수 있다. 유사하게, 요구되는 최종 생성물 상의 기에 대응하는 요구되는 R₄ 및 R₅를 갖는 티오우레아 화합물 (III)은 고리화 전에 제조할 수 있거나, 별법으로 요구되는 기는 고리화 후에 아미노-티아졸릴에 부착될 수 있다. 예를 들어, R₄ 및 R₅가 모두 수소이거나, R₄ 및 R₅가 최종 요구되는 생성물과 상이한 다른 기이고 아미노티아졸 (I) 또는 (Ia)의 형성 후에 기 R₄ 및 R₅는 최종 목적하는 생성물의 치환체로 처리되는 티오우레아 화합물 (III)을 제조하여 반응에 사용할 수 있다. 상기 모든 대안적인 실시태양 및 그의 변형은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.

본원에서 화학식 II 및 IIa의 중간체에서, 바람직하게는 기 P^*는 상기 정의한 바와 같은 알킬, -SO₂0R₁₀, -SO₂R₁₀, -C(=O)R₁₁ 및 -Si(R₁₂)₃으로부터 선택할 수 있지만, 바람직하게는 P^*는 알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필, 이소P, 또는 직쇄 또는 분지쇄 부틸이다. 바람직하게는, 기 R₂는 수소 또는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 수소이고, R₃은 바람직하게는 수소이다. 화학식 II 의 화합물에서, β-치환된 및 β-비치환된 β-알킬옥시-α,β-불포화된 카르복실 벤즈아미드를 포함하여 β-알콕시-α,β-불포화된 카르복실 벤즈아미드가 바람직하고, 후자가 더 바람직하고, 여기서 벤즈아미드의 페닐기는 화학식 Ia에서 Ar에 대해 상기 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 또한, 바람직한 β-비치환된β-알킬옥시-α,β-불포화된 카르복실 벤즈아미드는 에톡시 아크릴 벤즈아미드이고, 여기서 벤즈아미드의 페닐기는 Ar에 대해 상기 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 중간체 (II) 및 (IIa)는 대응하는 아닐린 NHR₂-Ar과 알콕시아크릴로일 화합물의 반응시에 제조할 수 있다. β-에톡시 아크릴 벤즈아미드의 제조 방법은 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌 [Ashwell, M. A. et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 24, at 3123; 및 Yoshizaki, S., et al. Chem. Pharrai. Bull. (1980), 28, at 3441]에도 기재되어 있다.

공정에 사용되는 할로겐화제(들)은 상기 정의된 바와 같이 화학식 II의 화합물을 할로겐화시킬 수 있는 본원에서 정의된 임의의 물질(들)일 수 있다. 바람직한 할로겐화제는 NBS 및 N-할로히단토인을 포함한다. 티오우레아 화합물 (III)은 비치환된 티오우레아, N-모노치환된 티오우레아 및 N,N-디치환된 티오우레아를 포함한다. 할로겐화 및 고리화 단계는 하나 이상의 용매, 예를 들어 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 및 케톤과 에테르, 바람직하게는 디옥산을 포함할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행된다.

본 발명의 다른 실시태양은 반응식 2에 예시된다.

반응식 2에서 알 수 있는 바와 같이, β-(P^*)옥시-아크릴 벤즈아미드 (IIb) (여기서 R² 및 R³은 수소이고, P^*는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 저급 알킬임)는 물의 존재 하에 적합한 용매 중에서 할로겐화제, 예를 들어 NBS로 할로겐화시킨 후, 비치환된 티오우레아 (IIIa)로 고리화된다. 생성되는 2-(비치환된) 아미노-티아졸-5-방향족 아미드 (Ib)는 피리미딘 화합물 4 (여기서 R 및 R'는 수소이거나 임의의 치환체, 보다 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이고, X 및 Y는 모두 상기 정의된 바와 같은 이탈기임)와 반응하여 화합물 Ic를 생성시킨다. 이탈기 X 및 Y는 바람직하게는 I, Br, Cl, 또는 R₁₀S0₂0- (여기서 R₁₀은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임)이고, 보다 바람직하게는 X 및 Y 는 I, Br, Cl, 메틸 술페이트, 메실레이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 토실레이트로부터, 보다 바람직하게는 Cl 및 Br로부터 선택된다. 따라서, 피리미딘 4는 비스-할로겐 및 술포닐옥시 치환된 피리미딘을 포함하고, 비스-할로겐, 예를 들어 비스-클로로 치환된 피리미딘이 바람직하다. 유리하게는, 상기 단계는 염기의 존재하게 수행되고, 염기는 알칼리 히드라이드 및 알콕시드를 포함할 수 있고, 후자, 예를 들어 나트륨 t-부톡시드가 바람직하다. 적합한 용매(들)은 예를 들어 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 케톤 및 알콜, 또는 상기 용매의 혼합물을 포함하고, 에테르, 예를 들어 THF가 바람직하다.

이어서, 화학식 Ic의 화합물은 아민 NHR₂₀R₂₁ (5)와 반응하여 화학식 Id의 화합물을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, R₂₀ 및 R₂₁은 모두 수소일 수 있거나, 또는 R₂₀ 및 R₂₁은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택될 수 있거나, 또는 R₂₀ 및 R₂₁은 함께 헤테로시클로를 형성할 수 있다. 바람직하게는, R₂₀ 및 R₂₁은 NHR₂₀R₂₁이 임의로-치환된 피페라진, 보다 바람직하게는 치환된 알킬, 보다 바람직하게는 히드록시에틸로 N'치환된 피페라진을 형성하도록 함께 존재한다. 유리하게는, 상기 단계는 무기 및 유기 염기를 포함하여 염기의 존재 하에 수행되고, 유기 염기, 예를 들어 3급 아민이 바람직하다. 적합한 용매(들)은 용매, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 케톤, 락탐 및 알콜, 및 상기 용매의 혼합물을 포함하고, 알콜, 예를 들어 n-부탄올이 비제한적인 한 예이고, DMF (디메틸포름아미드), DMA (디메틸아세트아미드) 및 NMP (N-메틸피롤리딘)이 다른 예이다. 화학식 Id의 화합물은 따라서 임의로 요구되는 바와 같이 추가로 처리 및(또는) 정제 및 결정화될 수 있다.

다른 방법은 반응식 3에 예시되고, 여기서 모노-치환된 티오우레아 화합물 (IIIb)가 사용된다.

반응식 3에서 알 수 있는 바와 같이, 반응식 2에서의 β-(P^*)옥시-아크릴 벤즈아미드 (IIb)는 할로겐화제로 할로겐화된 후, 관능성 피리미딘기가 부착된 모노치환된 티오우레아 (IIIb) (여기서 R, R' 및 Y는 반응식 2에서와 같음)와 추가로 반응하여 화학식 Ic의 중간체 2-치환된 아미노티아졸-방향족 아미드를 생성시킨다. 화학식 Ic의 화합물은 이어서 임의로 아민 NHR₂₀R₂₁ (5)과 반응하여 화학식 Id의 화합물을 생성시키고(시키거나) 임의로 요구되는 경우 추가로 처리 및(또는) 정제 및 결정화시킬 수 있다.

추가 실시태양

한 실시태양에서, 상기 방법은 하기 화학식 IIc의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시킨 후 물의 존재 하에 하기 화학식 IIIc의 티오우레아 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는 화학식 Ie의 화합물의 제조를 포함한다.

여기서, Z₁ 및 Z₅는 수소, 알킬, 할로겐, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고;

Z₂, Z₃ 및 Z₄는 수소, 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, C(=O)NR₈ 및(또는) NR₈C(=O)로부터 선택되고, 여기서 R₈은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고,

Q는 기 -O-P^*이고, 여기서 P^*는 P^*가 부착되는 산소 원자와 함께 고려될 때 Q가 이탈기가 되도록 선택되고, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 상기 정의한 바와 같다.

상기 방법에서, 한 실시태양에서 R₄는 수소이고, 이에 의해 방법은 하기 화학식 If의 화합물을 제공한다.

다른 실시태양에서, R₄는 하기 하학식의 기일 수 있다.

상기 식에서, R₁₅ 및 R₁₆은 본원에서 정의한 바와 같고, 이에 의해 상기 방법은 화학식 Ih의 화합물을 생성시킨다.

상기 식에서, R₁₅, R₁₆, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, R₂₀ 및 R₂₁은 본원에서 정의한 바와 같다.

또다른 실시태양에서, R₄는 하기 화학식의 기이다.

상기 식에서, Y, R₁₅ 및 R₁₆은 본원에서 정의한 바와 같고, 상기 방법은 화학식 Ii의 화합물을 생성시킨다.

또다른 실시태양에서, R₄는 하기 화학식의 기이다.

상기 방법의 다른 실시태양에서, 예를 들어 화학식 If의 화합물을 생성하도록 R₄가 수소일 경우, 방법은 추가로 화학식 If의 화합물을 화학식 4a의 피리미딘 화합물과 반응시켜 화학식 Ig의 화합물을 생성시키는 것을 포함할 수 있다.

<화학식 If>

여기서, X 및 Y는 이탈기이고, R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고,

Y, R₁₅, R₁₆, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 본원에서 정의한 바와 같다.

상기 방법의 다른 실시태양에서, 예를 들어 화학식 If의 화합물을 생성하도록 R₄가 수소일 경우, 방법은 추가로 화학식 If의 화합물을 화학식 4a의 피리미딘 화합물과 반응시켜 (예를 들어 염기와 반응시키거나 또는 금속 촉매에 의해) 화학식 Ig의 화합물을 생성시키는 것을 포함할 수 있다.

<화학식 If>

<화학식 4a>

<화학식 Ig>

화학식 Ig의 화합물은 임의로 화학식 NHR₂₀R₂₁ (여기서 R₂₀ 및 R₂₁은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, R₂₀ 및 R₂₁은 함께 헤테로시클로를 형성할 수 있음)의 아민과 추가로 반응하여 화학식 Ih의 화합물을 생성시킬 수 있다.

<화학식 Ih>

한 실시태양에서, 아민 NHR₂₀R₂₁은 다시 히드록시(알킬), 보다 바람직하게는 히드록시에틸로 임의로 치환된 피페라진이다.

한 실시태양에서, 아민 NHR₂₀R₂₁은

이다.

다른 실시태양에서, 화학식 If의 화합물을 생성시키도록 R₄가 수소일 경우, 방법은 추가로 화학식 If의 화합물을 화학식 4b의 피리미딘 화합물과 반응시켜 화학식 Ih의 화합물을 생성시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.

<화학식 If>

<화학식 4b>

<화학식 Ih>

상기 식에서, R₁₅, R₁₆, R₂₀ 및 R₂₁은 상기 정의한 바와 같다.

2-아미노-티아졸-5-방향족 아미드의 추가의 처리를 포함하는 공정을 포함하는 상기 방법의 다른 변형도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로서 또한 고려된다.

한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 결정질 일수화물을 제공한다.

<화학식 IV>

다른 실시태양에서, 일수화물 형태는 실질적으로 순수한 형태로 존재한다.

다른 실시태양에서, 일수화물 형태는 실질적으로 순수한 형태로 존재하고, 여기서 "실질적으로 순수한"은 90% 순도의 초과를 의미한다.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 것에 따른 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태는 실질적으로 도 2에 나타낸 것에 따른 시차 주사 열량계 열분석도 및 열중량 분석을 특징으로 한다.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태는 18.0±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.2±0.2, 24.5±0.2, 25.9±0.2 및 28.0±0.2로 이루어진 군 중에서 선택된 4개 이상의 2θ값을 포함하는 (별법으로 4개 이상, 6개 이상, 또는 2θ값을 포함하는) X선 분말 회절 패턴 (약 23℃의 온도에서 CuKαλ= 1.5418Å)을 특징으로 한다.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태는 4.6±0.2, 11.2±0.2, 13.8±0.2, 15.2±0.2, 17.9±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 23.2±0.2, 23.6±0.2로 이루어진 군 중에서 선택된 4개 이상의 2θ값을 포함하는 (별법으로 4개 이상, 6개 이상, 또는 2θ값을 포함하는) X선 분말 회절 패턴 (약 23℃의 온도에서 CuKαλ= 1.5418Å)을 특징으로 한다.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태는 다음과 거의 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

셀 치수: a(Å)= 13.862(1); b(Å)= 9.286(1); c(Å)= 38.143(2);

부피 = 4910(1)Å³

공간군: Pbca

분자/단위 셀: 8

밀도 (계산치)(g/cm³): 1.300

여기서 화합물은 약 -50℃의 온도에 존재한다.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태에는 화학식 IV의 분자당 하나의 물 분자가 존재한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 결정질 부탄올 용매화물을 제공한다.

<화학식 IV>

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 부탄올 용매화물 형태는 다음과 거의 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

셀 치수: a(Å)= 22.8102(6); b(Å)= 8.4691(3); c(Å)= 15.1436(5);

부피= 2910.5(2)Å³

공간군: P2₁/a

분자/단위 셀: 4

밀도 (계산치) (g/cm³): 1.283.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 결정질 부탄올 용매화물은 5.9±0.2, 12.0±0.2, 13.0±0.2, 17.7±0.2, 24.1±0.2 및 24.6±0.2로 이루어진 군 중에서 선택된 4개 이상의 2θ값을 포함하는 (별법으로 5개 이상, 6개 이상, 또는 2θ값을 포함하는) X선 분말 회절 패턴 (약 23℃의 온도에서 CuKαλ= 1.5418Å)을 특징으로 한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 결정질 에탄올 용매화물에 관한 것이다.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 결정질 에탄올 용매화물은 5.8±0.2, 11.3±0.2, 15.8±0.2, 17.2±0.2, 19.5±0.2, 24.1±0.2, 25.3±0.2 및 26.2±0.2로 이루어진 군 중에서 선택된 4개 이상의 2θ값을 포함하는 (별법으로 5개 이상, 6개 이상, 또는 2θ값을 포함하는) X선 분말 회절 패턴 (약 23℃의 온도에서 CuKαλ= 1.5418Å)을 특징으로 한다

다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 결정질 순수 형태에 관한 것이다.

다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 결정질 순수 형태는 6.8±0.2, 11.1±0.2, 12.3±0.2, 13.2±0.2, 13.7±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 24.3±0.2 및 24.8±0.2로 이루어진 군 중에서 선택된 4개 이상의 2θ값을 포함하는 (별법으로 5개 이상, 6개 이상, 또는 2θ값을 포함하는) X선 분말 회절 패턴 (약 23℃의 온도에서 CuKαλ= 1.5418Å)을 특징으로 한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 설명한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 설명한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 종양학적 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는 종양학적 질환의 치료 방법을 설명하고, 여기서 상기 질환은 만성 골수성 백혈병 (CML), 위장관 기질성 종양 (GIST), 소세포성 폐암 (SCLC), 비소세포성 폐암 (NSCLC), 난소암, 흑색종, 비만세포증, 생식 세포 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 소아 육종, 유방암, 직장결장암, 췌장암 및 전립선암 중에서 선택된다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 것과 같은 종양학적 질환의 치료용 의약품의 제조에서 적어도 하나의 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 화학식 IV의 화합물, 또는 적어도 하나의 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 글리벡(Gleevec)(등록상표) (STI-571)에 내성이거나 불인용성인 본원에 기재된 바와 같은 종양학적 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 본 발명의 대안적인 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시태양은 본 발명의 부가적인 실시태양을 설명하기 위해 임의의 다른 실시태양과 함께 취해질 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 실시태양의 임의의 요소가 부가적인 실시태양을 설명하기 위해 임의의 실시태양으로부터 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되는 것을 의미한다.

유용성

본원에서 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 키나 제, 특히 Src-패밀리 키나제, 예를 들어 Lck, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr 및 Blk을 억제하여, 단백질 티로신 키나제-관련 질환, 예를 들어 면역학적 및 종양학적 질환의 예방 및 치료를 포함하는 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한 HER1 및 HER2를 포함하는 수용체 티로신 키나제를 억제할 수 있어서 증식성 질환, 예를 들어 건선 및 암의 치료에 유용할 수 있다. HER1 및 다른 수용체 키나제를 억제하는 이들 화합물의 능력으로 이들은 예를 들어 암 및 당뇨망막병증과 같은 질환을 치료하기 위해 항혈관형성제로서 사용할 수 있을 것이다. "단백질 티로신 키나제-관련 질환"은 비정상 티로신 키나제 활성으로부터 생성되고(되거나) 하나 이상의 이들 효소의 억제에 의해 경감되는 질환이다. 예를 들어, Lck 억제는 T 세포 활성화를 차단하므로 Lck 억제제는 많은 그러한 질환의 치료 (예를 들어, 자가면역 질병의 치료)에서 유용하다. T 세포 활성화 및 증식의 억제를 포함하는 T 세포 매개 질병의 치료가 본원의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 용도이다.

단백질 티로신 키나제-관련 질환을 치료하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도는 다양한 질환, 예를 들어 이식편 (예를 들어 장기 이식편, 급성 이식편 또는 이종이식편 또는 동종이식편 (예를 들어, 화상 치료에 사용되는)) 거부; 장기 이식, 심근경색, 뇌졸중 동안 또는 다른 원인에 의해 발생하는 허혈성 또는 재관류 손상, 예를 들어 허혈성 또는 재관류 손상으로부터의 보호; 이식 면역 관용 유도; 관절염 (예를 들어 류마티스성 관절염, 건선 관절염 또는 골관절염); 다발경화증; 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 예를 들어 폐기종; 염증성 장질환, 예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병; 루푸스 (전신성 홍반성 루푸스); 이식편 대 숙주 질환; T-세포 매개 과민 질병, 예를 들어 접촉과민, 지연형 과민반응 및 글루텐-감수성 장병증 (셀리악 (Celiac) 병); 건선; 접촉성 피부염 (옻에 의한 피부염 포함); 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염; 쇼그렌 증후군; 자가면역 갑상선기능항진증, 예를 들어 그레이브 질병; 애디슨 질병 (부신의 자가면역 질병); 자가면역 다분비선 질병 (또한 자가면역 다분비선 증후군으로 알려짐); 자가면역 탈모증; 악성 빈혈; 백반증; 자가면역 뇌하수체 저하증; 길랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군; 다른 자가면역 질병; 암, 예를 들어 Lck 또는 다른 Src-패밀리 키나제, 예를 들어 Src가 활성화되거나 과다발현되는 암, 예를 들어 대장암종 및 흉선종, 및 Src-패밀리 키나제 활성이 종양 성장 또는 생존을 용이하게 하는 암; 사구체신염; 혈청병; 두드러기; 알레르기 질병, 예를 들어 호흡 알레르기 (천식, 건초열, 알레르기성 비염) 또는 피부 알레르기; 스클러라시에르마 (scleracierma); 균상식육종; 급성 염증 반응 (예를 들어 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상); 피부근육염; 원형 탈모증; 만성 광선 피부염; 습진; 베체트 질병; 농포증 (Pustulosis palmoplanteris); 농피증 (Pyoderma gangrenum); 세자리 (Sezary) 증후군; 아토피성 피부염; 전신성 경화증; 및 반상경피증 치료에 의해 예시되고, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물은 암, 예를 들어 만성 골수성 백혈병 (CML), 위장관 기질성 종양 (GIST), 소세포성 폐암 (SCLC), 비소세포성 폐암 (NSCLC), 난소암, 흑색종, 비만세포증, 생식 세포 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 소아 육종, 유방암, 직장결장암, 췌장암, 전립선암 및 단백질 티로신 키나제, 예를 들어 SRC, BCR-ABL 및 c-KIT와 연관된 것으로 알려진 다른 암의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 BCR-ABL 및 c-KIT를 표적으로 하는 화학치료제, 예를 들어 글리벡(등록상표) (STI-571)에 감수성 및 내성인 암의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물 (비제한적으로 본원에 기재된 화합물의 결정질 형태, 예를 들어 결정질 일수화물을 포함)은 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 암 (다른 백혈병 포함)을 치료하기 위해 글리벡(등록상표) (STI-571)에 내성이거나 불인용성인 환자의 치료에 유용하다.

본 발명의 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 항신생물제와 함께 투여된다.

본원에서 사용되는 용어 "항신생물제" 또는 "항암제"는 "화학치료제" 및(또는) "항증식제"와 동의어고, 암 또는 과다증식 세포가 증식하는 것을 방지하는 화합물을 의미한다. 항증식제는 (1) DNA를 복제하는 세포의 능력을 저해함으로써 및 (2) 암세포에서 세포 사멸 및(또는) 아폽토시스를 유도함으로써 암세포가 증식하는 것을 방지한다.

항증식성 세포독성제 및(또는) 항증식제로서 사용될 수 있는 화합물의 종류는 하기 물질을 포함한다:

알킬화제 (질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 포함하고 이로 제한되지 않음): 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드 (시톡산(등록상표)), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스 틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드.

대사 길항 물질 (엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제를 포함하고 이로 제한되지 않음): 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈.

천연 생성물 및 그의 유도체 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포킨 및 에피포도필로톡신): 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀 (파클리탁셀은 탁솔(등록상표)로 입수가능하다), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-α), 에토포시드 및 테니포시드.

다른 항증식성 세포독성제 및(또는) 항증식제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 시클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤록사핀이다.

구문 "방사선 요법"은 외부에서 인가된 공급원, 예를 들어 빔으로부터 전달되거나 작은 방사성 공급원의 삽입에 의한 X선 또는 감마선을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 방사선 요법은 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.

하기 화합물이 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 때 유용할 수 있다.

미세관 영향제는 세포성 유사분열을 저해하고, 항증식성 세포독성 활성에 대 해 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명에서 유용한 미세관 영향제는 알로콜키신 (NSC 406042), 할리콘드린 B (NSC 609395), 콜키신 (NSC 757), 콜키신 유도체 (예를 들어 NSC 33410), 돌라스타틴 10 (NSC 376128), 메이탄신 (NSC 153858), 리족신 (NSC 332598), 파클리탁셀 (탁솔(등록상표), NSC 125973), 탁솔(등록상표) 유도체 (예를 들어 유도체 (예를 들어, NSC 608832), 티오콜키신 NSC 361792), 트리틸 사이스틴 (NSC83265), 빈블라스틴 술페이트 (NSC 49842), 빈크리스틴 술페이트 (NSC 67574), 천연 및 합성 에포틸론, 예를 들어 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B (이로 제한되지 않음), [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,12R^*,16S^*]]-7-11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17 옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (2001년 7월 17일자 허여된 미국 특허 제6,262,094호에 개시됨), [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,12R^*,16S^*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사비시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온 (2000년 2월 17일자 출원된 USSN 09/506,481, 및 본원 실시예 7 및 8에 개시됨), [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,12R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17옥사비시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온, [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,12R^*,16S^*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜 타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, 및 그의 유도체; 및 다른 미세관-붕괴제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 부가적인 항신생물질제는 디스코데르몰리드 (문헌 [Service, (1996) Science, 274: 2009] 참조) 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등을 포함한다. 상기 약제의 예는 또한 학술 및 특허 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어 문헌 [Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812] 참조).

비정상적으로 증식하는 세포를 정지시키기는 것이 바람직한 경우, 본 발명의 화학치료 방법을 사용하는 치료와 함께 또는 그에 앞서, 호르몬 및 스테로이드 (합성 유사체 포함): 17a-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니존, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니졸론, 메틸-테스토스테론, 프레드니졸론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테치미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스를 또한 환자에게 투여할 수 있다.

항혈관형성제, 예를 들어 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 본 발명의 화학치료 방법과 조합하여 사용하기에 또한 적합하고, 다른 VEGF 억제제, 예를 들어 항-VEGF 항체 및 소분자, 예를 들어 ZD6474 및 SU6668이 또한 포함된다. 항- Her2 항체 (제네테크 (Genetech))도 또한 사용될 수 있다. 적합한 EGFR 억제제는 EKB-569 (비가역성 억제제)이다. EGFR에 면역특이성인 임클론(Imclone) 항체 C225, 및 src 억제제도 또한 포함된다.

안드로겐-의존성 암종을 비증식성으로 만드는 카소덱스(Casodex)(상표명)이 항증식성 세포증식 억제제로서 사용하기에 또한 적합하다. 세포증식 억제제의 또다른 예는 에스트로겐 의존성 유방암의 증식 또는 성장을 억제하는 항에스트로겐인 타목시펜이다. 세포증식 억제제는 세포성 증식 시그널의 신호전달의 억제제이다. 그 예는 외피 성장 인자 억제제, Her-2 억제제, MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 억제제, Src 키나제 억제제 및 PDGF 억제제이다.

언급된 바와 같이, 몇몇 항증식제는 항혈관형성 및 항혈관제이고, 고형 종양으로의 혈류를 차단함으로써, 영양을 고갈시켜 암세포를 정지시킨다. 또한 안드로겐 의존성 암종을 비증식성으로 만드는 거세술 (Castration)이 또한 이용될 수 있다. 혈류의 외과적 중단 이외의 수단에 의한 영양공급 차단 (starvation)이 세포증식 억제제의 다른 예이다. 특정 종류의 항혈관 세포증식 억제제는 콤브레타스타틴이다. 다른 예시적인 세포증식 억제제는 MET 키나제 억제제, MAP 키나제 억제제, 비-수용체 및 수용체 티로신 키나제의 억제제, 인테그린 시그널링의 억제제, 및 인슐린 유사 성장 인자 수용체의 억제제를 포함한다.

안트라사이클린 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신), 사이타라빈 (아라-C; Cytosar-U(등록상표)); 6-티오구아닌 (Tabloid(등록상표)), 미토산트론 (Novantrone(등록상표)) 및 에토포시드 (VePesid(등록상표)), 암사크린 (AMSA), 및 올-트랜스 (all-trans) 레티노산 (ATRA)이 또한 적합하다.

본 발명의 화합물은 BCR-ABL 억제제, 예를 들어, 비제한적으로 글리벡(등록상표) (이마티닙, STI-571) 또는 하기 나타낸 화합물인 AMN-107과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 항암 화합물, 예를 들어 펜타닐, 독소루비신, 인터페론 알파-n3, 팔로노세트론, 돌라세트론, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 베바시주맙, 비칼루타미드, 시스플라틴, 다카르바진, 사이타라빈, 클로니딘, 에피루비신, 레바미졸, 토레미펜, 풀베스트란트, 레트로졸, 탐술로신, 질산갈륨, 트라스투주맙, 알트레타민, 히드록시카르바미드, 이포스파미드, 인터페론 알파콘-1, 게피티닙, 그라니세트론, 류프로렐린, 드로나비놀, 메게스트롤, 페치딘, 프로메타진, 몰핀, 비노렐빈, 페그필그라스팀, 필그라스팀, 닐루타미드, 티에틸페라진, 류프로렐린, 페가스파르가제, 뮤로모납-CD3, 포르피머 나트륨, 시스플라틴, 아바렐릭스, 카프로맙, 사마륨 SM153 렉시드로남, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에토포시드, 트리프토렐린, 발루비신, 노페투모맙 메르펜탄 테크네튬 99mTc, 빈크리스틴, 카페시타빈, 스트렙토조신 및 온단세트론과 조합되어 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은

방광 (가속 및 전이성 방광암 포함), 유방, 결장 (직장결장암 포함), 신장, 간, 폐 (소세포성 및 비소세포성 폐암 및 폐 선암종 포함), 난소, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 림프계, 직장, 후두, 췌장 (외분비 췌장 암종 포함), 식도, 위, 담낭, 자궁경부, 갑상선 및 피부 (편평세포 암종 포함)의 암종을 포함하는 암종;

백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 (Hodgkin) 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 조직구 림프종, 및 버켓츠 (Burketts) 림프종을 포함하는 림프 계통의 조혈계 종양;

급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 골수성 백혈병, 및 전골수세포성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈계 종양;

별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양;

섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및

흑색종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 정상피종, 갑상성 여포암 및 기형암종을 포함하는 다른 종양을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 다양한 비암성 증식성 질병의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 GIST, 유방암, 췌장암, 결장암, NSCLC, CML 및 ALL, 육종 및 각종 소아암을 치료하기 위해 유용하다.

본 발명의 화합물은 단백질 티로신 키나제 억제제이고, 자체로 종양학적 질환 외에 면역학적 질환의 치료에 유용하다. 미국 특허 제6,596,746호에는 면역학적 질환에서 화합물의 유용성을 기재하고 있고, 상기 면역학적 질환에서 화합물에 대한 설명을 위해 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 또는 그 없이 치료 유효량의 본 발명의 조합물의 투여를 포함하는, 암의 치료에 유용한 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 항증식제(들), 화학식 I의 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 방법은 신생물제를 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부가적인 성분(들), 예를 들어 백반, 안정화제, 항생제, 완충제, 착색제, 향미제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 항신생물질제, 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로로 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 상기한 병을 포함하는 Src-키나제 관련 병을 치료할 수 있는 제약 조성물을 추가로 제조하기 위해 본 발명의 공정으로 수득한 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 상기 조성물은 다른 치료제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 제약 제형 분야에 잘 알려진 것과 같은 기술에 따라 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 목적하는 투여 방식에 적절한 종류의 제약 첨가제 (예를 들어 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미료 등)를 사용함으로써 제형화될 수 있다.

상기 제약 조성물은 치료할 병에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있고, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따를 것이다. 국소 투여는 피부-관련 질환에 일반적으로 바람직하고, 전신 투여는 암성 또는 전 암성 병에 대해 바람직하지만 다른 전달 방식도 고려된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 경구로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 또는 시럽제를 포함하는 액체 제형의 형태로; 국소적으로, 예를 들어 용액, 현탁액, 겔 또는 연고 형태로; 설하; 구강 (bucally); 비경구로, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사 가능 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서)에 의해; 비강으로, 예를 들어 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예를 들어 크림 또는 연고 형태로; 직장으로, 예를 들어 좌제 형태로; 또는 리포좀으로 전달될 수 있다. 무독성의 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제형이 투여될 수 있다. 본 발명의 공정에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물을 사용하여, 또는 특히 연장 방출의 경우, 예를 들어 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치를 사용하여 달성될 수 있다.

예시적인 국소 투여용 조성물은 국소 담체, 예를 들어 PLASTIBASE(등록상표) (폴리에틸렌을 사용하여 겔화된 광물유)를 포함한다.

예시적인 경구 투여용 조성물은 예를 들어 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁제로서 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 강화제로서 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 향미제, 예를 들어 당업계에 공지된 것을 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및(또는) 락토스 및(또는) 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석 제 및 윤활제, 예를 들어 당업계에 공지된 것을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 성형, 압축 또는 동결건조 정제를 사용하는 설하 및(또는) 구강 투여에 의해 경구 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은은 속붕해성 (fast-dissolving) 희석제, 예를 들어 만니톨, 락토스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 상기 제형 내에 고분자량 부형제, 예를 들어 셀룰로스 (AVICEL(등록상표)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 돕는 부형제, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC), 및(또는) 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어 GANTREZ(등록상표)); 및 방출을 제어하는 약제, 예를 들어 폴리아크릴릭 공중합체 (예를 들어 CARBOPOL 934(등록상표))가 또한 포함될 수 있다. 윤활제, 활탁제, 항미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제작 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다.

경구 투여용 조성물의 예는 화학식 IV의 화합물, 락토스 일수화물 (과립내상 (intra-granular phase)), 미세결정질 셀룰로스 (과립내상), 크로스카르멜로스 나트륨 (과립내상), 히드록시프로필 셀룰로스 (과립내상), 미세결정질 셀룰로스 (과립외상 (extra-granular phase)), 크로스카르멜로스 나트륨 (과립외상), 및 마그네슘 스테아레이트 (과립외상)이다.

예시적인 코 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물은 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 흡수 및(또는) 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 및(또는) 당업계에 공지된 것과 같은 다른 가용화 또는 분산제를 함유할 수 있 는 용액을 포함한다.

예시적인 비경구 투여용 조성물은 예를 들어, 적합한 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어 만니톨, 1,3-부탄디올,물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산 또는 습윤 및 현탁제, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 지방산, 예를 들어 올레산을 함유할 수 있는 주사 가능 용액 또는 현탁액을 포함한다.

예시적인 직장 투여용 조성물은 예를 들어 상온에서 고체지만 직장강에서 액화되고(되거나) 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제, 예를 들어 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 유효량은 당업계의 통상의 기술자가 결정할 수 있고, 1일당 활성 화합물 약 0.05 내지 100 mg/kg (체중)의 포유동물에 대한 예시적인 투여량을 포함하고, 이는 단일 투여량으로 또는 개별적인 분할 투여량, 예를 들어 1일 1 내지 4회의 형태로 투여될 수 있다. 임의의 특정 숙주에 대한 구체적인 투여량 수준 및 투여 빈도는 변할 수 있고, 사용된 구체적인 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 숙주의 종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 특정 병의 심도를 포함한 다양한 인자에 따를 것임이 이해될 것이다. 치료에 바람직한 숙주는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물종, 예를 들어 인간, 및 가축, 예를 들어 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 용어 "환자"가 사용되면, 이 용어는 Src 키나제 수준의 조 정에 의해 영향을 받는 모든 숙주, 가장 바람직하게는 포유동물종을 포함하도록 의도된다.

정맥내 투여될 때, 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태를 포함하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 제형을 사용하여 투여된다. 한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 IV 주입에 의해 약 10분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 30분 내지 약 2시간, 보다 바람직하게는 약 45분 내지 90분, 가장 바람직하게는 약 1시간에 걸쳐 투여된다. 전형적으로, 화합물은 약 0.5 mg/m² 내지 65 mg/m², 바람직하게는 약 1 mg/m² 내지 50 mg/m², 보다 바람직하게는 약 2.5 mg/m² 내지 30 mg/m², 가장 바람직하게는 약 25 mg/m²의 투여량으로 정맥내 투여된다.

당업계의 통상의 기술자는 환자의 키 및(또는) 체중 중 어느 하나 또는 둘 모두가 주어지면 mg/kg의 투여량을 mg/m²로 전환하는 방법을 쉽게 알 것이다 (예를 들어, http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조).

상기 논의된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태를 포함하는 본 발명의 화합물은 경구, 정맥내 또는 둘 모두로 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 방법은 예를 들어 2 내지 10일 동안, 바람직하게는 3 내지 9일마다, 보다 바람직하게는 4 내지 8일마다, 가장 바람직하게는 5일 동안 1일 1회의 투여 프로토콜을 포함한다. 한 실시태양에서, 3일 내지 5주, 별법으로 4일 내지 4주, 또는 5일 내지 3주, 또는 1주 내지 2주의 기간이 존재하고 사이클 사이에는 치료를 하지 않는다. 다른 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태를 포함하는 본 발명의 화합물은 경구, 정맥내 또는 둘 모두로 3일 동안 1일 1회로 1주 내지 3주의 기간으로 투여될 수 있고, 사이클 사이에는 치료를 하지 않는다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물, 즉 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 경구, 정맥내 또는 둘 모두로 5일 동안 1일 1회로 1주 내지 3주의 기간으로 투여될 수 있고, 사이클 사이에는 치료를 하지 않는다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물, 즉 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태의 투여를 위한 치료 사이클은 연속 5일 동안 1일 1회이고 치료 사이클 사이의 기간은 2 내지 10일, 또는 별법으로 1주이다. 한 실시태양에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 IV의 화합물은 연속 5일 동안 1일 1회 투여된 후, 2일 동안 치료하지 않는다.

본 발명의 화합물, 즉 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 또한 경구, 정맥내 또는 둘 모두로 1 내지 10주마다, 2 내지 8주마다, 3 내지 6주마다, 별법으로 3주마다 1회 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 방법에서, 본 발명의 화합물, 즉 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 28일 사이클로 투여되고, 여기서 화합물은 제1일, 제7일 및 제14일에 정맥내 투여되고 제21일에 경구 투여된다. 별법으로, 본 발명의 화합물, 즉 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태는 28일 사이클로 투여되고, 여기서 화학식 IV의 화합물은 제1일에 경구 투여되고 제7일, 제14일 및 제28일에 정맥내 투여된다.

본 발명의 방법에 따라, 화학식 IV의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 환자가 반응, 예를 들어 종양 크기의 감소를 보일 때까지, 또는 용량 제한 독성에 도달할 때까지 투여된다.

화학식 I의 범위 내의 화합물은 하기한 분석, 또는 당업계의 통상의 기술 수준 내에 있는 그의 변형을 이용하여 단백질 키나제의 억제제로서의 활성에 대해 시험할 수 있다.

세포 분석

(1) 세포성 티로신 포스포릴화

주르카트(Jurkat) T 세포를 시험 화합물과 함께 인큐베이팅한 다음, CD3에 대한 항체 (모노클로날 항체 G19-4)를 첨가하여 자극한다. 세포를 4분 후 또는 다른 원하는 시간대에 NP-40 세제를 함유하는 용해 버퍼를 첨가하여 용해시켰다. 단백질의 포스포릴화는 항-포스포티로신 면역블로팅에 의해 검출한다. 관심있는 특이적 단백질, 예를 들어 ZAP-70의 포스포릴화의 검출은 항-ZAP-70 항체를 사용하는 면역침강에 이어 항-포스포티로신 면역블로팅에 의해 검출한다. 상기 과정은 문헌 [Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., and Ledbetter, J.A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H₂0₂ induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)] 및 여기에 포함된 참조문에 기재되어 있다. Lck 억제제는 항-CD3 항체에 의해 유도된 세포성 단백질의 티로신 포스포릴화를 억제한다.

G19-4의 제조에 대해서는 문헌 [Hansen, J.A., Martin, P.J., Beatty, P.G., Clark, E.A., and Ledbetter, J.A., "Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies," in Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein, and S. Schlossman, eds. (New York: Springer Verlag), p. 195-212 (1984); 및 Ledbetter, J.A., June, C.H., Rabinovitch, P.S., Grossman, A., Tsu, T.T., and Imboden, J.B., "Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988)]를 참조한다.

(2) 칼슘 분석

Lck 억제제는 항-CD3 항체로 자극된 T 세포에서 칼슘 이동을 차단한다. 세포에 항-CD3 항체, 예를 들어 모노클로날 항체 G19-4로 처리된 칼슘 인디케이터 염료 인도-1을 로딩하고, 칼슘 이동은 문헌 [Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., and Ledbetter, J.A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H₂0₂ induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)] 및 여기에 포함된 참조문에 기재된 바와 같이 유동 세포분석기를 사용하여 청색/자색 인도-1 비율에서의 변화를 기록함으로써 측정한다.

(3) 증식 분석

Lck 억제제는 항-CD3 + 항-CD28 항체로 성장이 자극된 정상 인간 말초 혈액 T 세포의 증식을 억제한다. 96 웰 플레이트를 CD3에 대한 모노클로날 항체 (예를 들어 G19-4)로 코딩하고, 항체를 결합시킨 후, 플레이트를 세척한다. 플레이트에 결합된 항체는 세포를 자극하는 역할을 한다. 정상 인간 말초 혈액 T 세포를 시험 화합물 + 항-CD28 항체와 함께 웰에 첨가하여 동시-자극한다. 목적하는 기간 (예를 들어, 3일) 후, [3H]-티미딘을 세포에 첨가하고, 새로 합성된 DNA 내로 라벨이 포함되도록 추가로 인큐베이팅한 후, 세포를 회수하고 세포 증식을 측정하기 위해 섬광 계수기에서 계수한다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하지만 그를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

중간체의 제조:

(S)-1-sec-부틸티오우레아

0℃에서 클로로포름 (80 mL) 중 S-sec-부틸-아민 (7.31 g, 0.1 mol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (13.44 mL, 0.1 mol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (80 mL)에 용해시켰다. NaOH (4 g, 0.1 mol)의 수용액 (10 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서 MeOH를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL) 중에서 교반하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켜 S-1-sec-부틸-티오우레아 (12.2 g, 92% 수율)을 제공하였다. mp 133-134℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 7.40 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.03 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 7.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-D₆) δ 182.5, 50.8, 28.8, 19.9, 10.3; LRMS m/z 133.2 (M+H);

C₅H₁₂N₂S에 대한 분석

계산치: C, 45.41; H, 9.14; N, 21.18; S, 24.25.

실측치: C, 45.49; H, 8.88; N, 21.32; S, 24.27.

실시예 2

중간체의 제조:

(R)-1-sec-부틸티오우레아

(R)-1-sec-부틸티오우레아를 실시예 1에 개략된 일반적인 방법에 따라 92% 수율로 제조하였다. mp 133-134℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.80 (m, 3H, J=7.7), 1.02 (d, 3H, J=6.1), 1.41 (m, 2H), (3.40, 4.04) (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.20 (s, br, 1H), 7.39 (d, 1H, J=7.2); ¹³C NMR (500MHz, DMSO) δ: 10.00, 19.56, 28.50, 50.20, 182.00; m/z 133.23 (M+H);

C₅H₁₂N₂S에 대한 분석

계산치: C, 45.41; H, 9.14.; N, 21.18; S, 24.25.

실측치: C, 45.32; H, 9.15; N, 21.14; S, 24.38.

실시예 3

하기 화합물의 제조

3A.

(3A)

0℃에서 아세톤 (10 mL) 중 3-아미노-N-메틸-4-메틸벤즈아미드 염산염 (1.0 g, 5 mmol)의 용액에 피리딘 (1.2 mL, 15 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 3-메톡시아크릴로일 클로라이드 (0.72 mL, 6.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃로 냉각시키고 1N HCl (1.5 mL)을 피펫을 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 물 (8.5 mL)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 아세톤을 진공에서 제거하고, 생성되는 용액을 4시간 동안 교반하였다. 15분 이내에 결정화가 시작되었다. 4시간 동안 교반한 후, 용기를 얼음조에서 30분 동안 냉각시키고, 여과하고 빙냉수 (2 x 3 mL)로 세정하여 화합물 3A (0.99 g, 78% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.95 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.29 (m,2H), 7.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.54 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H); HPLC rt 2.28 min (조건 A).

3B. 실시예 3의 화합물

상기 화합물 3A (0.5 g, 2.0 mmol)을 함유하는 50 mL RBF에 THF (2.5 mL) 및 물 (2 mL)에 이어 NBS (0.40 g, 2.22 mmol)을 첨가하고, 용액을 90분 동안 교반하였다. R-sec-부틸티오우레아 (실시예 2) (267 mg)을 첨가하고, 용액을 75℃에서 8시간 동안 가열하였다. 진한 NH₄0H를 첨가하여 pH 10으로 조정한 후 EtOH (15 mL)를 첨가하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 슬러리를 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하여 실시예 3의 화합물을 연갈색 고체 (0.48 g, 69% 수율, 98% 순도)로서 제공하였다. MS 347.1; HPLC 2.59.

실시예 4

하기 화합물의 제조

실시예 4의 화합물은 적절한 아크릴 벤즈아미드 및 실시예 1의 화합물을 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 5

N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (화학식 IV의 화합물)의 제조

<화학식 IV>

5A. 1-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)티오우레아

(5A)

THF (24 mL) 중 4-아미노-5-클로로-2-메틸피리미딘 (6.13 g, 42.7 mmol)의 교반 슬러리에 에틸 이소티오시아나토포르메이트 (7.5 mL, 63.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 5시간 후, 추가분의 에틸 이소티오시아나토포르메이트 (1.0 mL, 8.5 mmol)을 첨가하고, 10시간 후, 최종분 (1.5 mL, 12.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 6시간 더 교반하였다. 슬러리를 진공 하에 증발시켜 대부분의 용매를 첨가하고 헵탄 (6 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 헵탄 (2 x 5 mL)으로 세척하여 8.01 g (68% 수율)의 중간체 에틸 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일카르바모티오일카르바메이트를 제공하였다.

에틸 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일카르바모티오일카르바메이트 (275 mg, 1.0 mmol) 및 1N 수산화나트륨 (3.5eq)의 용액을 가열하고 50℃에서 2시간 동안 교 반하였다. 생성되는 슬러리를 20-22℃로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 185 mg의 1-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)티오우레아 (91% 수율)를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ 2.51 (S, 3H), 7.05 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ: 25.25, 104.56, 159.19, 159.33, 167.36, 180.91.

5B. (E)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-에톡시아크릴아미드

(5B)

THF (600 mL) 중 2-클로로-6-메틸아닐린 (59.5 g, 0.42 mol) 및 피리딘 (68 ml, 0.63 mol)의 차가운 교반 용액에 3-에톡시아크릴로일 클로라이드 (84.7 g, 0.63 mol)를 온도를 0-5℃로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 가온하고 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 염산 (1N, 115 mL)을 0-10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 물 (310 mL)로 희석하고, 생성되는 용액을 진공 하에 농축시켜 점조한 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 톨루엔 (275 mL)으로 희석하고 15분 동안 20-22℃에서, 이어서 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 75 mL)로 세척하고 건조시켜 74.1 g (73.6% 수율)의 (E)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-에톡시아크릴아미드)를 제공하였다. ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ 1. 26 (t, 3H, J= 7 Hz), 2.15 (s, 3H), 3.94 (q, 2H, J= 7 Hz), 5.58 (d, 1H, J=12.4 Hz), 7.10-7.27 (m, 2H, J=7.5 Hz), 7.27-7.37 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J=12.4 Hz), 9.28 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 14.57, 18.96, 67.17, 97.99, 126.80, 127.44, 129.07, 131.32, 132.89, 138.25, 161.09, 165.36.

5C. 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카르복스아미드

(5C)

1,4-디옥산 (27 mL) 및 물 (27 mL) 중 화합물 5B (5.00 g, 20.86 mmol)의 혼합물에 NBS (4.08 g, 22.9 mmol)를 -10 내지 0℃에서 첨가하였다. 슬러리를 가온하고 20-22℃에서 3시간 동안 교반하였다. 티오우레아 (1.60 g, 21 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 생성되는 용액을 20-22℃로 냉각시키고 진한 수산화암모늄 (4.2 mL)을 적가하였다. 생성되는 슬러리를 진공 하에 약 1/2 부피로 농축시키고 0-5℃로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 냉수 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 5.3 g (94.9% 수율)의 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카르복스아미드를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.19 (s, 3H), 7.09-7.29 (m, 2H, J=7.5), 7.29-7.43 (d, 1H, J=7.5), 7.61 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ: 18.18, 120.63, 126.84, 127.90, 128.86, 132.41, 133.63, 138.76, 142.88, 159.45, 172.02.

5D. 2-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카르복스아미드

(5D)

THF (65 mL) 중 화합물 5C (5.00 g, 18.67 mmol) 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (3.65 g, 22.4 mmol)의 교반 용액에 THF (21.1 g, 65.36 mmol) 중 나트륨 t-부톡시드의 30 중량% 용액을 온도를 10-20℃에서 유지하도록 냉각시키면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 0-5℃로 냉각시켰다. 염산, 2N (21.5 mL)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1.75시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (15 mL)로 세척하고 건조시켜 6.63 g (86.4% 수율)의 화합물 5D를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.18-7.34, (m, 2H, J=7.5), 7.34-7.46 (d, 1H, J=7.5), 8.31 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).

5E. 실시예 5의 화합물

부탄올 (40 mL) 중 화합물 5D (4.00 g, 10.14 mmol) 및 히드록시에틸피페라진 (6.60 g, 50.69 mmol)의 혼합물에 DIPEA (3.53 mL, 20.26 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 118℃에서 4.5시간 동안 가열한 후, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, n-부탄올 (5 mL)로 세척하고 건조시켰다. 생성물 (5.11 g)을 고온 80% EtOH-H₂O (80 mL)에 용해시키고, 용액을 여과에 의해 깨끗이 하였다. 고온 용액을 서서히 물 (15 mL)로 희석하고 서서히 실온으로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 50% 에탄올-물 (5 mL)로 세척하고 건조시켜 4.27 g (83.2% 수율)의 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드를 일수화물로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (t, 2H, J=6), 2.48 (t, 4H, J=6.3), 3.50 (m, 4H), 3.53 (q, 2H, J=6), 4.45 (t, 1H, J=5.3), 6.04 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=7.6), 7.27 (dd, 1H, J=7.6, 1.7), 7.40 (dd, 1H, J=7.6, 1.7), 8.21 (s, 1H), 9. 87 (s, 1H), 11.47.

실시예 6

N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드의 제조

<화학식 IV>

THF (0.75 ml) 및 물 (0.5 mL) 중 (E)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-에톡시아크릴아미드 5B (120 mg, 0.50 mmol)의 슬러리에 0℃에서 NBS (98 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 가온시키고 20-22℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 1- (6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)티오우레아 5A (100 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 가열하고 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 20-22℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 140 mg (71% 수율)의 2-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)티아졸-5-카르복스아미드 5D를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.18-7.34, (m, J=7.5), 7.34-7.46 (d, 1H, J=7.5), 8.31 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).

화합물 5D는 단계 5E에 따라 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드로 처리되었다.

실시예 7

7A. 2-[4-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에탄올

2-피페라진-1-일-에탄올 (8.2 g, 63.1 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (80 ml) 중 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (5.2 g, 31.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼 합물을 2시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (0.9 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과하였다. 케이크를 디클로로메탄 (20 ml)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 오일을 제공하였다. 상기 오일을 고진공 하에 20시간 동안 건조시켜 고체를 제공하였다. 상기 교체를 헵탄 (50 ml)과 함께 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 여과하여 7C (8.13 g)를 백색 고체로서 제공하였다.

7B. 실시예 7의 화합물

250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 5C (1.9 g, 7.1 mmol), 화합물 7C (1.5 g, 5.9 mmol), K₂CO₃ (16 g, 115.7 mmol), Pd(OAc)₂ (52 mg, 0.23 mmol) 및 BINAP (291 mg, 0.46 mmol)을 채웠다. 플라스크를 진공 하에 놓고 질소로 플러싱하였다. 톨루엔을 첨가하였다 (60 ml). 현탁액을 100-110℃로 가열하고 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 먼저 EtOAC, 이어서 EtOAC 중 10% MeOH로 용출하였다. 마지막으로, 칼럼을 MeOH/90% EtOAC 중 10% 2M 암모니아 용액으로 세척하였다. 목적하는 생성물을 함유한 분획을 수집하고 농축시켜 화학식 IV의 화합물을 황색 고체 (2.3 g)로서 제공하였다.

분석 방법

고체상 핵 자기 공명 ( SSNMR )

모든 고체상 C-13 NMR 측정은 Bruker DSX-400, 400 MHz NMR 분광기를 사용하여 이루어졌다. 약 12 kHz에서 매직 앵글 (magic-angle) 스피닝 (MAS)을 갖는 고출력 양성자 탈커플링 (decoupling) 및 TPPM 펄스 시쿼스 및 경사 진폭 교차편파 (RAMP-CP)를 이용하여 고해상 스펙트럼을 얻었다 (A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227). 캐니스터 (canister)-디자인 지르코니아 로터 내에 충전된 약 70 mg의 샘플을 각 실험에 사용하였다. 화학 시프트 (shift) (δ)를 고주파수 공명을 38.56 ppm으로 설정하여 외부 아다만탄에 대조하였다 (W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

X선 분말 회절

당업계의 통상의 기술자는 X선 회절 패턴이 사용된 측정 조건에 따른 측정 오차를 가지면서 얻어질 수 있음을 알 것이다. 특히, X선 회절 패턴에서 강도는 사용된 측정 조건에 따라 변동할 수 있음은 일반적으로 공지되어 있다. 상대 강도는 실험 조건에 따라 또한 변할 수 있고, 따라서, 강도의 정확한 등급은 고려되지 않을 것임을 추가로 이해해야 한다. 부가적으로, 통상의 X선 회절 패턴에 대한 회절각의 측정 오차는 전형적으로 약 5% 이하이고, 그러한 정도의 측정 오차는 상기 언급된 회절각에 속하는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 본원에 개시된 첨부 도면에 도시된 X선 회절 패턴과 완전히 동일한 X선 회절 패턴 을 제공하는 결정 형태로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 첨부 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. X선 회절 패턴의 실질적인 동일성은 당업계의 통상의 기술자자 확인할 수 있다.

화학식 IV의 화합물의 결정질 형태에 대한 X선 분말 회절 데이타는 Bruker GADDS (브루커 에이엑스에스, 인크. (BRUKER AXS, Inc., 미국 위스콘신주 53711 이스트 체릴 파크웨이 매디슨 5465) (General Area Detector Diffraction System) 수동 카이 (chi) 플랫폼 고니오미터 (goniometer)를 사용하여 얻었다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 얇은 벽 유리 모세관 내에 넣고; 데이타 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 샘플-검출기 거리는 17 cm이었다. 방사선은 Cu Kα (45kV 111 mA, λ= 1.5418 Å)이었다. 적어도 300초의 샘플 노출 시간을 사용하여 데이타는 3 < 2θ < 35°에 대해 수집하였다.

단결정 X선

모든 단결정 데이타는 Cu Kα 방사선 (λ= 1.5418 Å)을 사용하는 Bruker-Nonius (브루커 에이엑스에스, 인크.) Kappa CCD 2000 시스템 상에서 수집하고, 로렌쯔 (Lorentz)-편광 인자에 대해서만 보정하였다. 측정된 강도 데이타의 인데싱 (indexing) 및 프로세싱은 HKL2000 소프트웨어 패키지 [Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp. 307-326]를 사용하여 콜렉트(Collect) 프로그램 스위트 (suite) [Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B. V.,1998]로 수행하였다.

구조는 직접적 방법에 의해 해석하고, 근소하게 부분적으로 변형한 SDP [SDP, 구조 결정 패키지, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Scattering factors, including f' and f", in the SDP software were taken from the "International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol IV, Tables 2.2A and 2.3.1] 소프트웨어 패키지, 또는 결정학 패키지, MAXUS [maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data]를 사용하여 관찰된 반사를 기초로 정밀화하였다.

유도된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)는 완전 행렬 최소자승법을 통해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 ∑_w(｜F_o｜-｜F_c｜)²이었다. R은 ∑｜｜F_o｜-｜F_c｜｜/∑｜F_o｜로서 정의되는 한편, R_w = [∑_w(｜F_o｜-｜F_c｜)₂/∑_w｜Fo｜²]^1/2이고, 여기서 w는 관찰된 강도에서 오차에 기초한 적절한 칭량 함수이다. 전위 지도를 모든 정밀화 단계에서 검사하였다. 수소는 등방성 온도 인자와 함께 이상화된 위치에 도입되었지만, 수소 파라미터는 변하지 않았다.

유도된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)는 완전 행렬 최소자승법을 통해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 ∑_w(｜F_o｜-｜F_c｜)²이었다. R은 ∑｜｜F_o｜-｜F_c｜｜/∑｜F_o｜로서 정의되는 한편, R_w = [∑_w(｜F_o｜-｜F_c｜)₂/∑_w｜F_o｜²]^1/2이고, 여기서 w는 관찰된 강도에서 오차에 기초한 적절한 칭량 함수이다. 전위 지도를 모든 정밀화 단계에서 검사하였다. 수소는 등방성 온도 인자와 함께 이상화된 위치에 도입되었지만, 수소 파라미터는 변하지 않았다.

시차 주사 열량계

결정질 형태를 시험하기 위해 사용된 DSC 기기는 TA 인스트루먼츠(등록상표) 모델 Q1000이었다. DSC 셀/샘플 챔버를 100 ml/분의 초고순도 질소 기체로 퍼징하였다. 기기를 고순도 인듐으로 보정하였다. 본 방법으로 측정된 샘플 온도의 정확도는 약 +/-1℃ 범위 내에 있고, 용융열은 상대 오차 약 +/-5% 내에서 측정될 수 있다. 샘플을 개방 알루미늄 DSC 팬에 넣고 빈 비교 팬에 대해 측정하였다. 적어도 2 mg의 샘플 분말을 팬의 바닥에 넣고 가볍게 두드려 팬과 잘 접촉하도록 하였다. 샘플의 중량을 정확하게 측정하고 1/100 밀리그램까지 기록하였다. 기기는 25 내지 350℃의 온도 범위에서 10℃/분으로 가열되도록 프로그래밍되었다.

샘플 중량에 의해 표준화된 열 흐름을 측정된 온도에 대해 플로팅하였다. 데이타를 와츠/그램 ("W/g")의 단위로 기록하였다. 플롯은 흡열 피크를 아래로 향하도록 하여 (pointing down) 만들었다. 흡열 용융 피크는 본 분석에서 외삽된 온셋 (onset) 온도, 피크 온도, 및 용융열에 대해 평가하였다.

열중량 분석 ( TGA )

결정질 형태를 시험하기 위해 사용된 TGA 기기는 TA 인스트루먼츠(등록상표) 모델 Q500이었다. 적어도 10 mg의 샘플을 25℃ 내지 약 350℃의 온도 범위에서 10℃/분의 가열 속도에서 분석하였다.

실시예 8

N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (IV)의 결정질 일수화물의 제조

결정질 일수화물 형태를 얻기 위한 결정화 과정의 예를 여기서 나타낸다:

48 g의 화학식 IV의 화합물을 채운다.

약 1056 mL (22 mL/g)의 에틸 알콜 또는 다른 적합한 알콜을 채운다.

약 144 mL의 물을 채운다.

약 75℃로 가열함으로써 현탁액을 용해시킨다.

선택사항: 75℃에서 화학식 IV의 화합물의 용액을 예열된 필터를 통해 수납기 내로 전달함으로써 연마 여과한다.

융해 반응기 및 전달 라인을 43 mL의 에탄올 및 5 mL의 물의 혼합물로 세정한다.

수납기 내의 내용물을 75-80℃로 가열하고 완전한 융해를 달성하기 위해 75-80℃로 유지한다.

약 384 mL의 물을 조 온도가 75-80℃로 유지되도록 하는 속도로 채운다.

75℃로 냉각시키고, 임의로 일수화물 시드 결정을 채운다. 시드 결정은 일수화물을 얻기 위해 필수적이지는 않지만, 보다 우수한 결정화 제어를 제공한다.

70℃로 냉각시키고 70℃에서 약 1시간 동안 유지시킨다.

2시간에 걸쳐 70℃에서 5℃로 냉각시키고, 0 내지 5℃의 온도에서 적어도 2시간 동안 유지시킨다.

결정 슬러리를 여과한다.

필터 케이크를 96 mL의 에탄올 및 96 mL의 물의 혼합물로 세척한다.

물 함량이 KF에 의해 3.4 내지 4.1%로 될 때까지 물질을 ≤50℃에서 감압 하에 건조시켜 41 g (85 M%)을 수득한다.

별법으로, 일수화물은 아래 방법에 의해 얻을 수 있다.

1) 화학식 IV의 화합물의 아세테이트염의 수용액에 일수화물을 시딩하고 80℃에서 가열하여 벌크 일수화물을 제공하였다.

2) 화학식 IV의 화합물의 아세테이트염의 수용액에 일수화물을 시딩하였다. 실온에서 수일 정치시, 벌크 일수화물이 형성되었다.

3) 화학식 IV의 화합물의 수성 현탁액에 일수화물을 시딩하고 70℃에서 4시간 동안 가열하여 벌크 일수화물을 제공하였다. 시딩의 부재시, 화학식 IV의 화합물의 수성 슬러리는 실온에서 82일 후에도 변화가 없었다.

4) 용매, 예를 들어 NMP 또는 DMA 중 화학식 IV의 화합물의 용액을 용액이 탁해질 때까지 물로 처리하고, 75-85℃에서 수시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 여과한 후 일수화물이 단리되었다.

5) 에탄올, 부탄올 및 물 중 화학식 IV의 화합물의 용액을 가열하였다. 일수화물의 시드를 고온 용액에 첨가한 후 냉각시켰다. 냉각 및 여과시 일수화물이 단리되었다.

당업계의 통상의 기술자는 화학식 IV의 화합물의 일수화물이 도 1에 나타낸 XRPD에 의해 또는 표 1에 나타낸 피크의 대표적인 샘플링에 의해 표시될 수 있음을 알 것이다.

화학식 IV의 화합물의 일수화물의 XRPD로부터 취한 대표적인 피크를 표 1에 나타낸다.

2-쎄타	d(Å)	높이
17.994	4.9257	915
18.440	4.8075	338
19.153	4.6301	644
19.599	4.5258	361
21.252	4.1774	148
24.462	3.6359	250
25.901	3.4371	133
28.052	3.1782	153

XRPD는 4.6±0.2, 11.2±0.2, 13.8±0.2, 15.2±0.2, 17.9±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 23.2±0.2, 23.6±0.2로 이루어진 군 중에서 선택된 2θ값을 포함하는 목록을 또한 특징으로 한다. XRPD는 또한 18.0±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.2±0.2, 24.5±0.2, 25.9±0.2 및 28.0±0.2로 이루어진 군 중에서 선택된 2θ값의 목록을 특징으로 한다.

단결정 X선 데이타는 실온에서 (+25℃) 얻었다. 분자 구조는 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태로서 확인되었다.

25℃에서 X선 분석으로부터 화학식 IV의 화합물의 일수화물에 대해 다음 단위 셀 파라미터를 얻었다:

a(Å)= 13.8632(7); b(Å)= 9.3307(3); c(Å)= 38.390(2);

V(Å³) 4965.9(4); Z'= 1; Vm= 621

공간군: Pbca

분자/단위 셀: 8

밀도 (계산치)(g/cm³): 1.354

여기서 Z'= 비대칭 단위당 약물 분자의 수. Vm= V (단위 셀)/(Z 약물 분자/셀).

단결정 X선 데이타는 또한 -50℃에서 얻었다. 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태는 대략 다음과 같은 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

셀 치수: a(Å)= 13.862(1); b(Å)= 9.286(1); c(Å)= 38.143(2);

부피 = 4910(1)Å³

공간군: Pbca

분자/단위 셀: 8

밀도 (계산치)(g/cm³): 1.300

여기서 화합물은 약 -50℃의 온도에 존재한다.

모의실험된 XRPD는 실온에서 정밀화된 원자 파라미터로부터 계산된다.

화학식 IV의 화합물의 일수화물은 도 2에 나타낸 DSC로 표현된다. DSC는 약 95℃ 내지 130℃의 넓은 피크를 특징으로 한다. 상기 피크는 넓고 가변적이고, TGA 그래프에서 보이는 바와 같이 하나의 수화수의 손실에 대응한다. DSC는 또한 화학식 IV의 화합물의 탈수된 형태의 융점에 대응하는 약 287℃에서 특징적인 피크를 갖는다.

화학식 IV의 화합물의 일수화물에 대한 TGA는 DSC와 함께 도 2에 나타낸다. TGA는 50℃로부터 175℃까지 3.48% 중량 손실을 보인다. 중량 손실은 화학식 IV의 화합물로부터 하나의 수화수의 손실에 대응한다.

일수화물은 또한 알콜성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 물로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.

실시예 9

N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (IV)의 결정질 n-부탄올 용매화물의 제조

화학식 IV의 화합물의 결정질 부탄올 용매화물은 화학식 IV의 화합물을 1-부탄올에 환류 (116-118℃)에서 약 1 g/25 mL의 용매의 농도로 용해시킴으로써 제조된다. 냉각시, 부탄올 용매화물이 용액으로부터 결정화한다. 여과하고, 부탄올로 세척하고, 건조시킨다.

다음 단위 셀 파라미터를 실온에서 수득한 결정질 부탄올 용매화물에 대한 X선 분석으로부터 얻었다:

a(Å)= 22.8102(6); b(Å)= 8.4691(3); c(Å)= 15.1436(5);

V(Å³) 2910.5(2); Z'= 1; Vm= 728

공간군: P2₁/a

분자/단위 셀: 4

밀도 (계산치) (g/cm³): 1.283

당업계의 통상의 기술자는 화학식 IV의 화합물의 부탄올 용매화물이 도 3에 나타낸 XRPD에 의해 또는 피크의 대표적인 샘플링에 의해 표시될 수 있음을 알 것이다. 결정질 부탄올 용매화물에 대한 대표적인 피크는 5.9±0.2, 12.0±0.2, 13.0±0.2, 17.7±0.2, 24.1±0.2 및 24.6±0.2의 2θ값이다.

실시예 10

N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (IV)의 결정질 에탄올 용매화물

100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4.00 g (10.1 mmol)의 5D의 화합물 (2.3 면적%의 5C의 화합물을 함유함), 6.60 g (50.7 mmol)의 7B의 화합물, 80 mL의 n-부탄올 및 2.61 g (20.2 mmol)의 DIPEA를 채웠다. 생성되는 슬러리를 120℃로 가열하고 120℃에서 4.5시간 동안 유지시켜, HPLC 분석이 화학식 IV의 화합물에 대해 0.19 상대 면적%의 잔류 5D 화합물을 보이도록 하였다. 균질 혼합물을 20℃로 냉각시키고 밤새 교반하면서 방치하였다. 생성되는 결정을 여과하였다. 습윤 케이크를 10-mL 분획의 n-부탄올로 2회 세척하여 백색 결정질 생성물을 제공하였다. HPLC 분석은 상기 물질이 99.7 면적%의 화학식 IV의 화합물 및 0.3 면적%의 5C의 화합물을 함유한 것을 보여주었다.

생성되는 습윤 케이크를 100-mL 반응기에 다시 넣고 56 mL (12 mL/g)의 200 프루프 (proof) 에탄올을 채웠다. 80℃에서, 부가적인 25 mL의 에탄올을 첨가하였다. 상기 혼합물에 10 mL의 물을 첨가하여 신속하게 융해시켰다. 열을 제거하였고, 75-77℃에서 결정화가 관찰되었다. 결정 슬러리를 20℃로 더욱 냉각시키고 여과하였다. 습윤 케이크를 10 mL의 1:1 에탄올:물로 1회 및 10 mL의 n-헵탄으로 1회 세척하였다. 습윤 케이크는 KF에 의해 1.0% 물 및 LOD에 의해 8.10% 휘발물질을 함유하였다. 상기 물질을 60℃/30 인치 Hg에서 17시간 동안 건조시켜 KF에 의해 단지 0.19% 물을 함유하는 3.55 g (70 M%)의 물질 (HPLC에 의해 99.87 면적%)을 제공하였다. 그러나, ¹H NMR 스펙트럼은 에탄올 용매화물이 형성된 것을 밝혔다.

-40℃에서 수득한 결정질 에탄올 용매화물 (디-에탄올레이트)에 대한 X선 분석으로부터 다음 단위 셀 파라미터를 얻었다:

a(Å)= 22.076(1); b(Å)= 8.9612(2); c(Å)= 16.8764(3);

V(Å³) 3031.1(1); Z'= 1; Vm= 758

공간군: P2₁/a

분자/단위 셀: 4

밀도 (계산치)(g/cm³): 1.271

당업계의 통상의 기술자는 화학식 IV의 화합물의 에탄올 용매화물이 도 4에 나타낸 XRPD에 의해 또는 피크의 대표적인 샘플링에 의해 표시될 수 있음을 알 것이다. 결정질 에탄올 용매화물에 대한 대표적인 피크는 5.8±0.2, 11.3±0.2, 15.8±0.2, 17.2±0.2, 19.5±0.2, 24.1±0.2, 25.3±0.2 및 26.2±0.2의 2θ값이다.

실시예 11

결정질 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (IV) (순수 형태 N-6)의 제조

NMP (1168 mL) 중 화합물 5D (175.45 g, 0.445 mol) 및 히드록시에틸피페라진 (289. 67 g, 2.225 mol)의 혼합물에 DIPEA (155 mL, 0.89 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 110℃에서 (용액이 수득되었다) 25분 동안 가열한 후, 약 90℃로 냉각시켰다. 생성되는 고온 용액을 고온 (80℃) 물 (8010) mL에 온도를 약 80℃로 유지하면서 적가하였다. 생성되는 현탁액을 15분 동안 80℃에서 교반한 다음, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (2x 1600 mL)로 세척하고 진공에서 55-60℃에서 건조시켜 192.45 g (88.7% 수율)의 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (t, 2H, J=6), 2.49 (t, 4H, J=6.3), 3.51 (m, 4H), 3.54 (q, 2H, J=6), 4.46 (t, 1H, J=5.3), 6.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=7.6), 7.28 (dd, 1H, J=7.6, 1.7), 7.41 (dd, 1H, J=7.6, 1.7), 8.23 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.48. KF 0.84; DSC: 285.25℃ (온셋), 286.28℃ (최대).

23℃에서 수득한 순수 결정질 화학식 IV의 화합물에 대한 X선 분석으로부터 다음 단위 셀 파라미터를 얻었다:

a(Å)= 22.957(1); b(Å)= 8.5830(5); c(Å)= 13.803(3);

V(Å³)= 2521.0(5); Z'= 1; Vm= 630

공간군: P2₁/a

분자/단위 셀: 4

밀도 (계산치) (g/cm³): 1.286

당업계의 통상의 기술자는 화학식 IV의 화합물의 결정질 형태가 도 5에 나타낸 XRPD에 의해 또는 피크의 대표적인 샘플링에 의해 표시될 수 있음을 알 것이다. 결정질 순수 형태 (N-6)에 대한 대표적인 피크는 6.8±0.2, 11.1±0.2, 12.3±0.2, 13.2±0.2, 13.7±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 24.3±0.2 및 24.8±0.2의 2θ값이다.

실시예 12

결정질 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (IV) (순수 형태 T1H1-7)의 제조

표제 순수 형태는 화학식 IV의 화합물의 일수화물 형태를 탈수 온도를 넘어 가열함으로써 제조하였다.

25℃에서 수득한 순수 결정질 (T1H1-7)의 화학식 IV의 화합물에 대한 X선 분석으로부터 다음 단위 셀 파라미터를 얻었다:

a(Å)= 13.4916; b(Å)= 9.3992(2); c(Å)= 38.817(1);

V(Å³) = 4922.4(3); Z'= 1; Vm = 615

공간군: Pbca

밀도 (계산치)(g/cm³): 1.317

당업계의 통상의 기술자는 화학식 IV의 화합물의 순수 결정질 형태 (T1H1-7)가 도 6에 나타낸 XRPD에 의해 또는 피크의 대표적인 샘플링에 의해 표시될 수 있음을 알 것이다. 결정질 순수 형태 (T1H1-7)에 대한 대표적인 피크는 8.0±0.2, 9.7±0.2, 11.2±0.2, 13.3±0.2, 17.5±0.2, 18.9±0.2, 21.0±0.2, 22.0±0.2의 2θ값이다.

본 발명의 많은 변형 및 변경이 상기 개시 내용에 비추어 가능하다는 것은 자명하다. 따라서, 본 발명은 본원에서 구체적으로 기재된 것과 다른 방식으로 실시할 수 있으며, 이는 첨부하는 청구의 범위 내에 속하는 것임을 이해하여야 한다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화 시약과, 이어서 하기 화학식 III의 티오우레아 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서, Q는 기 -O-P^*이고, 여기서 P^*는 P^*가 부착되는 산소 원자와 함께 간주될 때 Q가 이탈기가 되도록 선택되고,

Ar은 화학식 I 및 II에서 동일하고, 아릴 또는 헤테로아릴이고,

L은 화학식 I 및 II에서 동일하고, 임의로 치환된 알킬렌이고,

R₂는 화학식 I 및 II에서 동일하고, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고,

R₃은 화학식 I 및 II에서 동일하고, 수소, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고;

R₄는 (i) 화학식 I 및 III에서 각각 동일하고, (ii) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 별법으로 R₄는 R₅와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;

R₅는 (i) 화학식 I 및 III에서 각각 동일하고, (ii) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 별법으로 R₅는 R₄와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;

m은 O 또는 1이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IIc의 화합물을 할로겐화 시약과, 이어서 하기 화학식 IIIc의 티오우레아 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 생성시키 는 것을 포함하는 방법.

<화학식 Ie>

<화학식 IIc>

<화학식 IIIc>

여기서, Z₁ 및 Z₅는 수소, 알킬, 할로겐, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고;

Z₂, Z₃ 및 Z₄는 수소, 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, C(=O)NR₈ 및(또는) NR₈C(=O)로부터 선택되고, 여기서 R₈은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고,

Q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제2항에 있어서, R₄가 하기 화학식 If의 화합물을 제공하도록 수소인 방법.

<화학식 If>
제3항에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물을 하기 화학식 4a의 피리미딘 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ig의 화합물을 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.

<화학식 If>

<화학식 4a>

<화학식 Ig>

여기서, X 및 Y는 이탈기이고, R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고,

R₁₅, R₁₆, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 제2항에서 정의한 바와 같다.
제4항에 있어서, 하기 화학식 Ig의 화합물을 화학식 NHR₂₀R₂₁의 아민과 반응시켜 하기 화학식 Ih의 화합물을 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.

<화학식 Ig>

<화학식 Ih>

상기 식에서,

R₂₀ 및 R₂₁은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R₂₀ 및 R₂₁은 함께 헤테로시클로를 형성할 수 있고,

R₁₅, R₁₆, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 상기 정의한 바와 같다.
제5항에 있어서, 아민 NHR₂₀R₂₁이 히드록시(알킬)로 임의로 치환된 피페라진 인 방법.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물을 하기 화학식 4b의 피리미딘 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ih의 화합물을 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.

<화학식 If>

<화학식 4b>

<화학식 Ih>

여기서, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 제2항에서 정의한 바와 같고,

R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고,

R₂₀ 및 R₂₁은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R₂₀ 및 R₂₁은 함께 헤테로시클로를 형성할 수 있다.
제2항에 있어서, R₄가 화학식

의 기이고, 이에 의해 하기 화학식 Ih의 화합물을 생성시키는 방법.

<화학식 Ih>

상기 식에서, R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고, R₂₀ 및 R₂₁은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R₂₀ 및 R₂₁은 함께 헤테로시클로를 형성할 수 있고, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 상기 정의한 바와 같다.
제2항에 있어서, R₄가 화학식

의 기이고, 이에 의해 하기 화학식 Ii의 화합물을 생성시키는 방법.

<화학식 Ii>

상기 식에서, Y는 이탈기이고, R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 상기 정의한 바와 같다.
제10항에 있어서, 상기 화학식 Ii의 화합물을 화학식 NHR₂₀R₂₁의 아민과 반응 시켜 하기 화학식 Ih의 화합물을 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.

<화학식 Ih>

상기 식에서, R₁₅, R₁₆, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, R₂₀ 및 R₂₁은 제10항에서 정의한 바와 같다.
제2항에 있어서, R₄가 화학식
의 기인 방법.
제1항에 있어서, Ar이 임의로 치환된 페닐인 방법.
제1항에 있어서, Ar이
로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, L이 임의로 치환된 알킬렌이고, m이 1인 방법.
제1항에 있어서, m이 0인 방법.
제1항에 있어서, R₂가 수소 또는 저급 알킬이고; R₃이 수소 또는 저급 알킬이고; R₅가 수소인 방법.
제1항에 있어서, 할로겐화제가 NBS, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인으로부터 선택되는 것인 방법.
키나제 억제제로서 유용한 화합물의 제조에 유용한 하기 화학식의 중간체.

상기 식에서,

R₁₈은 C₁ _-4 알킬이고;

Z₁ 및 Z₅는 수소, 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;

Z₄는 수소 또는 -C(=O)NR₈이고, 여기서 R₈은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
하기 화학식 IV의 화합물의 결정질 일수화물.

<화학식 IV>
제20항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 것에 따른 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 것에 따른 시차 주사 열량계 열분석도 및 열중량 분석을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 있어서, 18.0±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.2±0.2, 24.5±0.2, 25.9±0.2 및 28.0±0.2로 이루어진 군 중에서 선택된 4개 이상의 2θ값을 포함하는 X선 분말 회절 패턴 (약 23℃의 온도에서 CuKαλ= 1.5418Å)을 특징으로 화합물.
치료 유효량의 제20항 기재의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제20항 기재의 화합물을 치료를 필요로 하는 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
제20항에 있어서, 단위 셀 파라미터가 하기와 거의 동일한 것을 특징으로 하는 화합물.

셀 치수: a(Å)= 13.8632(7);

b(Å)= 9.3307(3);

c(Å)= 38.390(2);

부피 = 4965.9(4) Å³;

공간군: Pbca

분자/단위 셀: 8

밀도 (계산치)(g/cm³): 1.354
제20항에 있어서, 화학식 IV의 분자당 1개의 물 분자가 존재하는 화합물.
만성 골수성 백혈병 (CML), 위장관 기질성 종양 (GIST), 소세포성 폐암 (SCLC), 비소세포성 폐암 (NSCLC), 난소암, 흑색종, 비만세포증, 생식 세포 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 소아 육종, 유방암, 직장결장암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 종양학적 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 제 20항 기재의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 종양학적 질환의 치료 방법.
하기 화학식 IV의 화합물의 결정질 부탄올 용매화물.

<화학식 IV>
제29항에 있어서, 단위 셀 파라미터가 하기와 거의 동일한 것을 특징으로 하는 화합물.

셀 치수: a(Å)= 22.8102(6);

b(Å)= 8.4691(3);

c(Å)= 15.1436(5);

부피= 2910.5(2)Å³

공간군: P2₁/a

분자/단위 셀: 4

밀도 (계산치) (g/cm³): 1.283.
하기 화학식 IV의 화합물을 에탄올/물 혼합물 중에서 가열하여 용해시키고, 냉각시키면서 에탄올/물 혼합물로부터 일수화물을 결정화시키는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 결정질 일수화물의 제조 방법.

<화학식 IV>
제31항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 부탄올 용매화물을 에탄올/물 혼합물 중에 용해시키는 것인 방법.