CN112409349A - 激酶抑制剂及其制备、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及可作为激酶抑制剂(如酪氨酸激酶抑制剂)的式I化合物、其制备方法以及包含所述式I化合物的药物组合物。本申请还涉及所述式I化合物或其药物组合物在免疫疾病、肿瘤和神经疾病等疾病中的治疗用途。
Description
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及可作为激酶抑制剂(如酪氨酸激酶抑制剂)的化合物、其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。本申请还涉及所述化合物或其药物组合物在免疫疾病、肿瘤和神经疾病等疾病中的治疗用途。
背景技术
蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化，从而改变其底物活性或与其他蛋白结合能力的酶。激酶信号通路为最常见的可逆翻译后修饰形式，控制着细胞功能的许多方面。蛋白激酶异常活化是恶性肿瘤的主要标志，包括细胞增殖、存活、运动和代谢的改变，以及血管增生和逃避抗肿瘤免疫反应等疾病。所产生的新血管“供给”生长肿瘤的氧气和营养物质。
1.BCR-ABL
大量研究已经证实Bcr-Abl酪氨酸激酶在慢性粒细胞白血病(CML)发病机制中的作用。Nowell和Hungerford已报道22号染色体缩短与CML的关系。随后Rowley证明这条染色体，即费城染色体(Ph)，是9号染色体和22号染色体长臂之间相互易位的结果。这种易位导致9号染色体的Abl致癌基因与22号染色体的断点簇区域(Bcr)序列融合，产生嵌合的Bcr-Abl基因。Abl上游的Bcr序列在Bcr-Abl融合蛋白中的融合导致了构成激酶的激活。Bcr-Abl融合蛋白被分类为酪氨酸激酶，并成为药物作用的靶点。因此，Bcr-Abl抑制剂为新的靶向治疗小分子药物的开发铺平了道路。伊马替尼(Imatinib),博舒替尼(Bosutinib),达沙替尼(Dasatinib),尼洛替尼(Nilotinib),拉多替尼(Radotinib),和帕纳替尼(Ponatinib)已被批准用于治疗慢性粒细胞白血病嗜酸性粒细胞增多综合征、骨髓增生/骨髓增生性肿瘤、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病/淋巴细胞淋巴瘤。
尽管这些药物提高了肿瘤患者的生存率，同时这些药物也带来了严重不良反应，如严重的腹泻。这一问题尤其体现在胃和上消化道，因为口服后该部位的药物浓度较高。在该药物浓度下，选择性差的酪氨酸酶抑制剂(TKIs)能抑制胃肠道中大量表达的蛋白激酶，导致严重的常见剂量相关的毒性反应。
2.BTK
Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)是一种非受体激酶，已经被证实为X-连锁无丙种球蛋白血症的遗传因素。BTK在致癌信号中起到了至关重要的作用，该信号对于许多B细胞恶性肿瘤的白血病细胞的增殖和生存有重要作用。因此，BTK是开发B细胞恶性肿瘤小分子抑制剂的关键靶点。
近年来，这种激酶的小分子抑制剂在动物模型和临床研究中表现出了良好的抗肿瘤活性。例如依鲁替尼(ibrutinib)于2013年被批准用于套细胞淋巴瘤的治疗，2014年批准用于慢性淋巴细胞白血病的单一治疗。阿卡拉布替尼(Acalabrutinib)已于2017年批准用于口服治疗套细胞淋巴瘤。依鲁替尼和阿卡拉布替尼是BTK不可逆抑制剂，可与Cys481形成共价键。在目前的适应症中，两种药物很少开发除肿瘤以外的适应症，因其不可逆修饰非靶向亲核物质引起的不良反应太大。
从靶向的角度来看，BTK无疑是最重要的靶点。正如前面提到的它是B细胞受体通路重要信号分子。除B细胞外，BTK也是单核细胞中低亲和力激活Fcγ受体(如FcγRIII和FcγRIIa)的重要信号。BTK同时也能调节肥大细胞和嗜碱性粒细胞中通过FcεRI信号通路受体激活反应的促炎症细胞因子、趋化因子、细胞黏附分子的表达。RANK信号是控制单核细胞前体破骨细胞形成的信号通路，它也依赖于BTK。越来越多的研究证据表明，BTK是人体免疫信号通路的关键元素，也涉及类风湿关节炎等疾病。一些可逆的BTK抑制剂是这些慢性病的首选。一些BTK抑制剂目前正在临床研究中，例如EMD Serono的依伏替尼(Evobrutinib)用于多发性硬化症，Principia Biopharma的PRN1008用于神经***疾病，Genentech的Fenebrutinib和Novartis的LOU-064用于荨麻疹，EMD Serono的依伏替尼，Genentech的Fenebrutinib，Bristol-Myers Squibb的BMS-986142，以及AbbVie的ABBV-105用于治疗类风湿性关节炎。
尽管目前已有批准用于肿瘤治疗的Bcr-Abl抑制剂，且能从根本上提高患者的平均生存率。但是新的基因突变和耐药形式也会出现在临床实践中，因此需要进一步开发新的抑制剂。大剂量药物可引起靶蛋白突变，导致活性丧失。仍需要寻找一种低剂量、能减少副作用和降低突变可能性的Bcr-Abl抑制剂和可逆的BTK抑制剂来满足医学需求。
发明内容
一方面，本申请提供式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，
其中：
R0选自卤素和D；
R2、R3、R5、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H和D；
R1、R4和R6各自独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6羟烷基、卤素、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2--6炔基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的6-10元芳基、任选取代的5-10元杂芳基，任选取代的C1-6羧基烷基、-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的酯基、任选取代的酰基和任选取代的磺酰基；
R8选自H、D、任选取代的C1-6羟烷基、任选取代的C1-6羧基烷基、任选取代的C1-6烷基、卤素、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的6-10元芳基、任选取代的5-10元杂芳基，-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的酯基、任选取代的酰基和任选取代的磺酰基。
在一些实施方案中，所述杂环基和杂芳基中的一个或多个杂原子分别独立地选自O、S和N；在一些实施方案中，杂原子的数目分别独立地选自1、2和3。
在一些实施方案中，R0选自氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，R0选自氟。
在一些实施方案中，R1、R4和R6各自独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6羟烷基和卤素。
在一些实施方案中，R1选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和卤素。
在一些实施方案中，R1选自-CH3、-CH2OH和氯。
在一些实施方案中，R4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基和卤素。
在一些实施方案中，R4选自-CH3、-CD3和氯。
在一些实施方案中，R6选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4羟烷基和卤素。
在一些实施方案中，R6选自-CH3、-CH2OH和-CD3。
在一些实施方案中，R8选自H、D、任选取代的C1-6羟烷基和任选取代的C1-6羧基烷基。
在一些实施方案中，R8选自H、D、C1-4羟烷基和C1-4羧基烷基。
在一些实施方案中，R8选自H、D、-CH2CH2OH和-CH2CO2H。
在一些实施方案中，术语“任选取代的”是指基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，其中所述一个或多个取代基独立地选自：氘，卤素，羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，，C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基和氨基。
另一方面，本申请提供以下化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，
又一方面，本申请提供药物组合物，其包含至少任意一种本公开提供的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体。在一些实施方案中，本文提供的组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂或辅料。在一些实施方案中，本公开的药物组合物进一步包含另一治疗剂用于联合治疗。在一些实施方案中，所述另一治疗剂选自以下中的一种或多种：环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、米托蒽醌、达卡巴嗪、伊达比星、维甲酸、强的松、***、巯嘌呤、甲氨蝶呤、紫杉醇、美法仑、长效干扰素、维奈托克、克唑替尼、埃罗替尼、奥西替尼、鲁索替尼、阿法替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、博纳吐单抗、氟达拉滨、吉西他滨、地西他滨、卡培他滨、苯达莫司汀、依维莫司、替西罗莫司、依托泊苷、粒细胞集落刺激因子、替莫唑胺、唑来膦酸、奥利沙铂、顺铂、卡铂和氟维司群。
还一方面，本申请提供本公开所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物在制备预防或者治疗与酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供预防或者治疗与酪氨酸激酶相关疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本公开提供的至少任一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物。
又一方面，本申请提供抑制酪氨酸激酶活性的方法，所述的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本公开提供的至少任一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物。在一些实施方案中，所述抑制酪氨酸激酶活性的方法包括体外或者体内试验。
在一些实施方案中，所述与酪氨酸激酶相关的疾病为受益于酪氨酸激酶活性的抑制或减少的疾病、病症和病况。
在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶包括Bcr-Abl酪氨酸激酶和BTK酪氨酸激酶。
在一些实施方案中，所述疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自：慢性粒细胞白血病(CML)，胃肠间质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，多发性骨髓瘤，实体瘤，B-细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，黑色素瘤，肥大细胞增多症，生殖细胞肿瘤，急性髓细胞白血病(AML)，边缘区/弥漫性大B细胞淋巴瘤，肉瘤，胰腺癌，恶性胶质瘤，头颈部肿瘤，巨球蛋白血症，滤泡中心淋巴瘤，***癌，骨髓增生异常综合征，动脉粥样硬化性骨髓增生，骨髓纤维化，嗜酸性粒细胞增多症，真性红细胞增多症，肝癌，晚期肉瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，恶性间皮瘤，黑色素瘤，鳞状细胞癌皮肤癌，神经内分泌肿瘤，胃肿瘤，B细胞急性淋巴细胞白血病，毛细胞白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，卵泡中心淋巴瘤，肾细胞癌，移行细胞癌，类癌肿瘤，T细胞淋巴瘤，转移性非小细胞肺癌，***性肥大细胞增多症，转移性肾细胞癌，乳腺肿瘤，中枢神经***肿瘤，结直肠肿瘤，转移性膀胱癌，转移性胰腺癌，转移性头颈癌，卵巢肿瘤和其组合。
在一些实施方案中，所述癌症选自化学治疗剂对靶点BCR-ABL和c-KIT具有抗药性的癌症、以及对伊马替尼具有抗药性的癌症。
在一些实施方案中，所述疾病、病症和病况选自：骨转移，高钙血症和/或骨质疏松；肺纤维疾病；心血管疾病或症状；肥大细胞介导的炎性疾病；HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪；复杂区域疼痛综合征(CRPS)；体重减轻或脂肪减少；动脉阻塞性疾病；泛素化；与降解糖功能降低相关的疾病或症状；Fridreich共济失调；帕金森病进展移植排斥反应；类风湿性关节炎；移植物抗宿主病；自身免疫性疾病；复发的免疫性血小板减少性紫癜，寻常型天疱疮，***性红斑狼疮，硬皮病肺间质纤维化和自发性荨麻疹。
在一些实施方案中，所述心血管疾病或症状为RASopathy引起的心血管类疾病，或与Noonan或Noonan综合征相关的先天性心脏病。
在一些实施方案中，所述肥大细胞介导的炎性疾病选自骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、阿司匹林加重呼吸道疾病(AERD)和帕金森氏病。
详细描述
定义
提供以下定义和方法用以更好地界定本申请以及在本申请实践中指导本领域普通技术人员。除非另作说明，术语按照相关领域普通技术人员的常规用法理解。本文所引用的所有专利文献、学术论文及其他公开出版物，其中的全部内容整体并入本文作为参考。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中表示碳原子数的数字范围，是指给定范围中的各个整数，例如，“C1-C10”或“C1-10”是指该基团可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子。
术语“元”是表示构成环的骨架原子的个数。例如“3-10元”是表示构成环的骨架原子的个数为3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等；例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6(例如1、2、3、4、5、6)个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。
术语“羟烷基”是指-烷基-OH，其中“烷基”定义如上，“任选取代的羟烷基”是指该基团中的烷基部分被取代或未取代。
术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”定义如上，“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基。“任选取代的烷氧基”是指该基团中的烷基部分被取代或未取代。
术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子并且具有至少1个、优选1至2个不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基。这种基团例如例举为乙烯基，烯丙基和丁-3-烯-1-基。该术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
术语“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子并且具有至少1个、优选1至2个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。这种炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的非芳香性的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烷基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和螺[3.3]庚基等。
术语“杂环基”是指含有一个或多个杂原子(如，O、N、S)作为环结构的一部分并具有2-9个环碳原子的饱和或不饱和、非芳香性的环状基团；“任选取代的杂环基”是指未取代的杂环基或被一个或多个如下文中所定义的取代基取代的杂环基。
术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团，即亚芳基。
术语“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。氮原子可以是任选取代的(即N或NR，其中R是H或下文中定义的其他取代基)。氮原子和硫原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。单环杂芳基的非限定性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基的非限定性实例包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合的双杂芳基的非限定性实例包括联吡啶基(bipyridinyl)。杂芳基的其它实例包括但不限于：呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嘌呤基(purinyl)、喹啉基(quinolinyl)、***基(triazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)。
术语“羧基烷基”是指具有-烷基-COOH结构的基团，其中烷基如上所定义。羧基烷基的代表性实例包括但不限于，羧甲基(-CH2CO2H)，2-羧乙基等。“任选取代的羧基烷基”是指该基团中的烷基部分被取代或未取代。
术语“任选取代的氨基”是指-NH2，单-或二-取代氨基，以及5-至7-元环状氨基。
术语“巯基”或“硫醇”是指基团-SH。
术语“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。“任选取代的烷硫基”是指该基团中的烷基部分被取代或未取代。
本文中所用的术语“酯基”是指具有-C(O)OR'结构的基团，其中R'为如上所定义的任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R'为烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基。在一些实施方案中，R'为烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，R'为烷基。“任选取代的酯基”是指该基团中的R'部分被取代或未取代。
本文中所用的术语“酰基”是指具有-C(O)R'结构的基团，其中R'如上所定义。“任选取代的酰基”是指该基团中的R'部分被取代或未取代。
本文中所用的术语“磺酰基”是指具有-SO2R'结构的基团，其中R'如上所定义。“任选取代的磺酰基”是指该基团中的R'部分被取代或未取代。
术语“任选取代的”是指基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，其中所述一个或多个取代基独立地选自：氘，卤素，羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基和氨基。当基团被多于一个的取代基取代时，取代基可以相同或不同，本文中任何取代的官能团可以在1至3个不同的位置被取代，并且那些1至3个取代基团能够在1至3个位置各自独立地被取代。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团，因此可与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本申请化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过本申请化合物的游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱之间的反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐(hexyne-1,6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其它酸(如草酸)，尽管其本身在药学上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本申请的化合物及其在药学上可接受的酸加成盐(参见Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19中的实施例)。此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三甲胺、碳酸钠和IV'(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪等。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。可通过季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散的产物。参见，例如上文Berge等人的文献。
术语“溶剂化物”是指一个组合了本申请化合物与溶剂分子所形成的一种溶剂物。在一些实施方式中，这种溶剂化物是一水合物，例如溶剂是水，本申请化合物与水形成的一水合物。
本发明化合物的酯是指那些在合理的医学判断范围内、适合用于与患者的组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应等的药学上可接受的酯。应当理解，含有羧基或羟基的式I化合物的酯包括体内可水解的酯，如在人体或动物体内被水解生成母体酸或醇的可药用酯。在本发明化合物的羧基基团(若存在)上形成的羧基的合适可药用酯包括如烷基酯(如C1-6或C1-4烷基酯)、环烷基酯(如C3-12、C3-8或C3-6环烷基酯)、芳基烷基酯(如C6-12或C6-8芳基烷基酯)和杂芳基烷基酯(如C6-12或C6-8杂芳基烷基酯)等。
包含羟基基团的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯，如磷酸酯、[α]-酰氧基烷基醚和与酯在体内水解分解得到母体羟基的结果相关的化合物。进一步合适的体内可水解的酯包括那些由氨基酸形成的酯。例如由化合物的羟基与氨基酸的羧酸反应形成的酯。进一步体内可水解酯包括磷酰胺酯，也包括其中任何游离羟基独立形成磷酰基或亚磷酸基酯的本发明化合物。
此外，本发明包括本发明化合物所有可能的晶形或多晶型物，包括其单独的多晶型物或任何比例的多种多晶型物的混合物。术语“多晶型物”是指本申请化合物存在于不同的晶格形式。
本文所用的术语“前药”包括为本领域的实践者所公知的酸衍生物或醇衍生物等。其中，酸衍生物例如通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯、或通过母体酸与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺、或酸酐、或混合酸酐等；醇衍生物例如选自醇酯、醇烷氧基化物、醇醚、羧酸、羧酸酯、磷酸化物以及它们的混合物等。由悬垂在本发明的化合物上酸性基团产生的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐以及羟基上的磷酸化物是具体的前药。
术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。
本申请的某些化合物可以具有不对称碳原子(立体中心)或双键。因此，外消旋体、非对映异构体、对映异构体、几何异构体和单个异构体都包括在本申请的范围之内。
当本申请的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，它们包括E和Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请的范围之内。
本申请的化合物可以存在特定的几何异构体或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括互变异构体、顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本申请的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。
术语“预防”包括使病患减少疾病或病症发生或恶化的可能性。
术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“组合物”或“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
词语“包括/包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、膏剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
本申请化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者其药物组合物的典型的给药途径或施用途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下和静脉内给药。优选的给药途径是口服给药和注射给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域已知的方法制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法和冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，本申请的药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料或赋形剂混合来配制该药物组合物。这些辅料或赋形剂能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体、糖浆剂、乳剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备适于口服给药的固体药物组合物。例如，可通过下述方法获得固体形式的口服组合物：将活性化合物与固体辅料或赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料或赋形剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。合适的辅料或赋形剂包括但不限于：填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
本申请的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂、乳剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本申请以Bcr-Abl和BTK为靶点，研发了一种激酶抑制剂，用于***神经***疾病、风湿性关节炎等疾病。
一方面，本申请提供式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，
R0选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)和D；
R2、R3、R5、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H和D；
R1、R4和R6各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的羟烷基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的炔基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，任选取代的羧基烷基、-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基、任选取代的氨基、任选取代的烷硫基、任选取代的酯基、任选取代的酰基和任选取代的磺酰基；
R8选自H、D、任选取代的羟烷基、任选取代的羧基烷基、任选取代的烷基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的炔基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基、任选取代的氨基、任选取代的烷硫基、任选取代的酯基、任选取代的酰基和任选取代的磺酰基。
在一些实施方案中，R1、R4和R6各自独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6羟烷基、卤素、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-8元(例如3、4、5、6、7、8元)环烷基、任选取代的3-10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)杂环基、任选取代的6-10(例如6、7、8、9、10元)元芳基、任选取代的5-10元(例如5、6、7、8、9、10元)杂芳基，任选取代的C1-6羧基烷基、-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的酯基、任选取代的酰基和任选取代的磺酰基；
在一些实施方案中，R8选自H、D、任选取代的C1-6羟烷基、任选取代的C1-6羧基烷基、任选取代的C1-6烷基、卤素、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-8元(例如3、4、5、6、7、8元)环烷基、任选取代的3-10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)杂环基、任选取代的6-10元(例如6、7、8、9、10元)芳基、任选取代的5-10元(例如5、6、7、8、9、10元)杂芳基，-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的酯基、任选取代的酰基和任选取代的磺酰基。
在一些实施方案中，所述杂环基和杂芳基中的一个或多个杂原子分别独立地选自O、S和N；在一些实施方案中，杂原子的数目分别独立地选自1、2和3。
在一些实施方案中，R0选自氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，R0选自氟。
在一些实施方案中，R1、R4和R6各自独立地选自任选取代的C1-6烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)、任选取代的C1-6羟烷基和卤素。
在一些实施方案中，R1选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和卤素(例如氟、氯、溴、碘)。
在一些实施方案中，R1选自-CH3、-CH2OH和氯。
在一些实施方案中，R4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基和卤素(例如氟、氯、溴、碘)。
在一些实施方案中，R4选自-CH3、-CD3和氯。
在一些实施方案中，R6选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4羟烷基和卤素。
在一些实施方案中，R6选自-CH3、-CH2OH和-CD3。
在一些实施方案中，R8选自H、D、任选取代的C1-6羟烷基和任选取代的C1-6羧基烷基。
在一些实施方案中，R8选自H、D、C1-4羟烷基和C1-4羧基烷基。
在一些实施方案中，R8选自H、D、-CH2CH2OH和-CH2CO2H。
另一方面，本申请提供以下化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，
又一方面，本申请提供药物组合物，其包含至少任意一种本公开提供的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体。在一些实施方案中，本文提供的组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂或辅料。在一些实施方案中，本公开的药物组合物进一步包含另一治疗剂用于联合治疗。在一些实施方案中，所述另一治疗剂选自以下中的一种或多种：环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、米托蒽醌、达卡巴嗪、伊达比星、维甲酸、强的松、***、巯嘌呤、甲氨蝶呤、紫杉醇、美法仑、长效干扰素、维奈托克、克唑替尼、埃罗替尼、奥西替尼、鲁索替尼、阿法替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、博纳吐单抗、氟达拉滨、吉西他滨、地西他滨、卡培他滨、苯达莫司汀、依维莫司、替西罗莫司、依托泊苷、粒细胞集落刺激因子、替莫唑胺、唑来膦酸、奥利沙铂、顺铂、卡铂和氟维司群。
还一方面，本申请提供本公开所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物在制备预防或者治疗与酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供本公开所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物在预防或者治疗与酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
还一方面，本申请提供本公开所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物在制备抑制酪氨酸激酶活性的药物中的用途。
另一方面，本申请提供预防或者治疗与酪氨酸激酶相关疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本公开提供的至少任一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物。
又一方面，本申请提供抑制酪氨酸激酶活性的方法，所述的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本公开提供的至少任一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物。在一些实施方案中，所述抑制酪氨酸激酶活性的方法包括体外或者体内试验。
另一方面，本申请提供用于抑制酪氨酸激酶活性的本公开所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物。
另一方面，本申请提供用于预防或者治疗与酪氨酸激酶相关疾病或病症的本公开所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者上述药物组合物。
在一些实施方案中，所述与酪氨酸激酶相关的疾病为受益于酪氨酸激酶活性的抑制或减少的疾病、病症和病况。
在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶包括Bcr-Abl酪氨酸激酶和BTK酪氨酸激酶。
在一些实施方案中，所述疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自：慢性粒细胞白血病(CML)，胃肠间质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，多发性骨髓瘤，实体瘤，B-细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，黑色素瘤，肥大细胞增多症，生殖细胞肿瘤，急性髓细胞白血病(AML)，边缘区/弥漫性大B细胞淋巴瘤，肉瘤，胰腺癌，恶性胶质瘤，头颈部肿瘤，巨球蛋白血症，滤泡中心淋巴瘤，***癌，骨髓增生异常综合征，动脉粥样硬化性骨髓增生，骨髓纤维化，嗜酸性粒细胞增多症，真性红细胞增多症，肝癌，晚期肉瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，恶性间皮瘤，黑色素瘤，鳞状细胞癌皮肤癌，神经内分泌肿瘤，胃肿瘤，B细胞急性淋巴细胞白血病，毛细胞白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，卵泡中心淋巴瘤，肾细胞癌，移行细胞癌，类癌肿瘤，T细胞淋巴瘤，转移性非小细胞肺癌，***性肥大细胞增多症，转移性肾细胞癌，乳腺肿瘤，中枢神经***肿瘤，结直肠肿瘤，转移性膀胱癌，转移性胰腺癌，转移性头颈癌，卵巢肿瘤和其组合。
在一些实施方案中，所述癌症选自化学治疗剂对靶点BCR-ABL和c-KIT具有抗药性的癌症、以及对伊马替尼具有抗药性的癌症。
在一些实施方案中，所述疾病、病症和病况选自：骨转移，高钙血症和/或骨质疏松；肺纤维疾病；心血管疾病或症状；肥大细胞介导的炎性疾病；HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪；复杂区域疼痛综合征(CRPS)；体重减轻或脂肪减少；动脉阻塞性疾病；泛素化；与降解糖功能降低相关的疾病或症状；Fridreich共济失调；帕金森病进展移植排斥反应；类风湿性关节炎；移植物抗宿主病；自身免疫性疾病；复发的免疫性血小板减少性紫癜，寻常型天疱疮，***性红斑狼疮，硬皮病肺间质纤维化和自发性荨麻疹。
在一些实施方案中，所述心血管疾病或症状为RASopathy引起的心血管类疾病，或与Noonan或Noonan综合征相关的先天性心脏病。
在一些实施方案中，所述肥大细胞介导的炎性疾病选自骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、阿司匹林加重呼吸道疾病(AERD)和帕金森氏病。
本申请的各项发明提供下述一种或多种优势：
1.本公开的化合物具有与现有药物如达沙替尼相当或更好的激酶抑制活性。
2.体外肝微粒体试验显示：与现有药物如达沙替尼相比较，本公开的化合物半衰期更长(＞60h)，清除率更低。目前达沙替尼剂量是每天100毫克，每日1-2次，而本公开的化合物比现有药物如达沙替尼的所用剂量低，给药间隔更长。
在纳摩尔浓度(nM)，本公开的抑制剂化合物能抑制SRC激酶家族ABL1，BTK和BTK(C481S)激酶，通过抑制上述激酶的作用，可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。
本申请的各项发明提高了药物疗效，降低了剂量从而降低了毒副作用，更好地为肿瘤和类风湿关节炎等疾病提供临床治疗。本公开的新型低剂量抑制剂将为疾病治疗提供广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明的目的，而非用来限制本申请的范围。
制备例1
化合物1的合成:
化合物1的合成路线如下：
[5-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基氨甲酰基)噻唑-2-基]-氨甲酸叔丁酯的合成
N2气保护下，将2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸24.4g(0.1mol)和0.5ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)加入250ml二氯甲烷中，缓慢滴加13ml草酰氯溶液(0.15mol)，反应2h，旋蒸除去溶剂，得到白色固体，将该固体溶于100ml无水二氯甲烷中，冰浴条件下，，缓慢滴加至2-氯-4-氟-6-甲基苯胺17.5g(0.11mol)和N,N-二异丙基乙基胺38.8g(0.3mol)的二氯甲烷溶液中，N2气保护下室温反应10h，减压蒸馏除去溶剂，加入25ml乙酸乙酯和25ml正己烷的混合溶剂搅拌2小时，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，得到类白色粉末状固体35.2g，收率85％，纯度95％(MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，386。1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.49(s，9H，-CH3)，2.18(s，3H，-CH3)，6.72(s，1H，芳族的)，6.78(s，1H，芳族的)，8.14(s，1H,噻唑)，9.51(s，1H，-NH)，11.81(s，1H，-NH)。
2-氨基-N-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的合成
将[5-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基氨甲酰基)噻唑-2-基]-氨甲酸叔丁酯33.6g(0.087mol)加入到200ml二氯甲烷中，加入100ml三氟乙酸，室温搅拌6h，TLC检测反应完全，减压浓缩，将得到的油状物加入冰水中，用NaOH溶液调pH到10，充分搅拌至无油状物，再将pH回调至7，析出大量固体，抽滤，淋洗，干燥，得到淡黄色固体23.0g，收率92.5％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，286。1H NMR(DMSO-d6)，δ：2.21(s，3H，-CH3)，6.71(s，1H，芳族的)，6.76(s，1H，芳族的)，7.63(s，2H,-NH2)，7.88(s，1H,噻唑)，9.66(s，1H,-NH)。
N-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)-2-[(2-甲基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的合成
将2-氨基-N-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺21.3g(0.075mol)溶于100ml DMF中，加入2-甲基-4,6-二氯嘧啶17.93g(0.11mol)和48.9g碳酸铯(0.15mol)，40℃保温反应12h，抽滤，滤液加入300ml冰水中，用稀盐酸调pH至6，搅拌析晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到浅黄色固体29.5g，收率95.3％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，412。1H NMR(DMSO-d6)，δ：2.25(s，3H，-CH3)，2.59(s，3H，-CH3)，6.98(s，1H，嘧啶)，6.73(s，1H，芳族的)，6.77(s，1H，芳族的)，8.32(s，1H，噻唑)，10.01(s，1H，-NH)，12.21(s，1H，-NH)。
N-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的合成
称取N-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)-2-[(2-甲基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺28.2g(0.068mol)、N-羟乙基哌嗪44.3g(0.34mol)、N,N-二异丙基乙胺26.4g(0.204mol)，溶于250ml异丙醇中，升温至83℃回流反应8h，减压浓缩掉部分溶剂，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇和水1:1的混合溶液重结晶，得到白色粉末状固体31.36g，收率91.1％，纯度98％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，506。1H NMR(DMSO-d6)，δ：2.21(s，3H，-CH3)，2.41(s，3H，-CH3)，2.43(t，2H,-CH2)，2.48(t，4H，-CH2)，3.52-3.54(m，4H，-CH2)，3.55-3.56(m，2H，-CH2)，4.48(s，1H，-OH)，6.06(s，1H，嘧啶)，6.73(s，1H，芳族的)，6.77(s，1H，芳族的)，8.22(s，1H，噻唑)，9.87(s，1H，-NH)，11.45(s，1H，-NH)。
N-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-氧代-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的合成
称取N-(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺30.4g(0.06mol)溶解于200mL二氯甲烷，常温下滴加30％的双氧水8.2g(0.072mol)，滴加完毕，继续反应24小时，分层，水洗，有机层减压浓缩，剩余物用85％乙醇重结晶，得到白色粉末状固体22.3g，收率71.0％，纯度98％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，522。1H NMR(DMSO-d6)，δ：2.21(s，3H，-CH3)，2.41(s，3H，-CH3)，2.48(t，2H,-CH2)，2.53(t，4H，-CH2)，3.52-3.54(m，4H，-CH2)，3.55-3.56(m，2H，-CH2)，4.48(s，1H，-OH)，6.06(s，1H，嘧啶)，6.73(s，1H，芳族的)，6.77(s，1H，芳族的)，8.22(s，1H，噻唑)，9.87(s，1H，-NH)，11.45(s，1H，-NH)。
制备例2
化合物2的合成:
化合物2的合成路线如下：
2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇的合成
将2-(哌嗪-1-基)乙醇(13..0g,100mmol)和三乙胺(30.3g,300mmol)加到4,6-二氯-2-二甲基嘧啶(16.3g,100mmol)的400mL二氯甲烷溶液中，室温搅拌2小时(LCMS监测反应)。反应完全后，分别用饱和食盐水(50ml×1)和水(50ml×1)洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液真空浓缩得到黄色粉末状固体30.8g，收率82％，纯度68％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，257。
2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸甲酯的合成
化合物2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(30.8g粗品,100mol),SM-2(20.5g,130mmol),Pd2(dba)3(0.916g,1mmol),Xantphos(1.418g,2mmol),和Cs2CO3(97.8g,300mmol)加到甲苯中(400ml)，氩气保护下加热到120℃搅拌4小时。反应完全后，将反应液真空浓缩得到固体混合物，先后用水和石油醚打浆，烘干得到黄色粉末状固体40g，收率100％，纯度77％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，379。
2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸的合成
将LiOH(9.6g,400mol)加到化合物2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸甲酯(40g粗品,100mol)的甲醇/水的混合液(200/200mL)中，60℃搅拌4小时。冷却后，加入1M盐酸调pH＝3。然后真空浓缩旋蒸去掉甲醇。然后加水(10ml)，过滤得到固体，烘干得到黄色粉末固体33g，收率100％，，纯度90％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，365。
2-((6-(4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸的合成
将三乙胺(2.70g,27.0mmol)和乙酸酐(1.84g,18.0mmol)加到化合物2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸甲酯(3.3g粗品,9.00mmol)的二氯甲烷溶液中(36mL)，，室温搅拌2小时。然后加水(10ml)，二氯甲烷溶液中(10mL)萃取。然后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到固体混合物，旋干得到黄色粉末状固体3.65g，收率90％，纯度80％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，407。
化合物2-(4-(6-((5-((4-氟-2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基醋酸盐和化合物N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺的制备
三乙胺(303mg,3.00mmol)和HATU(570mg,1.50mmol)加入到化合物2-((6-(4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸(406mg,1.00mmol)的DMF(4mL)溶液中，室温搅拌30分钟后，加入4-氟-2,6-二甲基苯胺(209mg,1.50mmol)，，再搅拌30分钟。酰胺缩合反应完全后(LCMS监测反应)，加入饱和LiOH水溶液(2ml)，室温搅拌过夜，反应完全后(LCMS监测反应)加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，析出固体，过滤，水洗，然后干燥得到黄色粉末状固体300mg，两步收率62％，纯度97％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，486。
将H2O2(30％浓度，2ml)加入到化合物N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(300mg,0.618mmol)的NMP(2ml)溶液中，室温搅拌24小时后，用高效液相色谱仪(洗脱体系0.1％氨水/乙腈)纯化，浓缩冻干得到化合物1的白色固体游离态80mg，收率26％，纯度97％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，502。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝2.19(s,6H,苯环-CH3),2.44(s,3H,嘧啶环-CH3),3.28-3.39(m,8H，CH2),3.65(t,J＝10.7,2H，CH2),3.94(s,2H，CH2),4.12(br,2H，活泼氢),6.16(s,1H，芳香氢),6.99(d,J＝9.6,1H，芳香氢),8.21(s,1H芳香氢),9.64(s,1H，活泼氢)。
制备例3
化合物3的合成:
化合物3的合成路线如下：
按化合物2合成步骤1～4制备2-((6-(4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸。
化合物4-氟-2-异丙烯基苯胺的合成
在氩气保护下，将2-溴-4-氟苯胺(10.0g,52.6mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(9.7g,57.8mmol)，K2CO3(21.7g,157.8mmol)和Pd2(dppf)2Cl(3.8g,5.2mmol)加到250ml的1,4-二氧六环/水(10:1)溶液中，加热至80℃，反应25小时(TCL监测反应)。反应完全后，加入水(100ml)用乙酸乙酯提取(100ml×3)。合并有机相，干燥，浓缩得到粗品。采用乙酸乙酯/石油醚(50：1)过层析柱，最后得到黄色液体产品4.5g，收率：56.6％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，152。
化合物4-氟-2-异丙基苯胺的合成
将化合物4-氟-2-异丙烯基苯胺(4.5g,29.7mmol)加入到100ml甲醇中，用氢气把反应瓶中的空气置换掉，再加入500mg 10％钯碳，室温反应过夜，通过LCMS检测。反应结束后，过滤出钯碳，将滤液浓缩得到蓝色液体产品4.0g，收率：87.7％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，154。
化合物2-氯-4-氟-6-异丙基苯胺的合成
将化合物4-氟-2-异丙基苯胺(4g，26.1mmol)溶于100ml的乙腈中，再加入NCS(4.1g，31.3mmol),反应加热至85℃，，反应1h，通过LCMS检测。反应结束后，加入100ml水搅拌10min，，再用乙酸乙酯提取(100ml×3)，合并有机相，干燥，浓缩得到粗品，，采用乙酸乙酯/石油醚(50：1)过层析柱，最后得到棕色液体产品2.6g，，收率：53.2％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，188。
化合物2-(4-(6-((5-((2-氯-4-氟-6-异丙基苯基)氨甲酰)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物2-((6-(4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酸(300mg,0.73mmol)和吡啶(50ml)加到100ml的单口瓶中，用氩气置换瓶里的空气，再把反应瓶放置在冰水浴中降温(10min)，再向反应瓶中加入0.9ml的POCl3，搅拌10min，再向反应瓶中加入化合物4-氟-2-异丙基苯胺(205mg，1.09mmol)。反应1h后，通过LCMS检测，反应完全，加入50ml水搅拌，再用乙酸乙酯提取(50ml×3)，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，再将有机相干燥，浓缩得到粗品，粗品用甲醇(15ml)溶解，过反相柱得到类白色固体产品150mg，收率：35.2％，纯度92％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，576。
化合物N-(2-氯-4-氟-6-异丙基苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将化合物2-(4-(6-((5-((2-氯-4-氟-6-异丙基苯基)氨甲酰)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(150mg，0.26mmol)溶于10ml甲醇中，将反应瓶放在冰水浴中，加入饱和LiOH溶液(LiOH:100mg)，反应0.5h后，通过LCMS检测，反应完全，浓缩干燥，得到粗品200mg，纯度85％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，534。
化合物4-(6-((5-((2-氯-4-氟-6-异丙基苯基)氨甲酰)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1-(2-羟乙基)哌嗪1-氧化物的合成
将H2O2(30％浓度，2ml)加入到化合物N-(2-氯-4-氟-6-异丙基苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(200mg,粗品)的NMP(10ml)溶液中，室温搅拌24小时后，用高效液相色谱仪(洗脱体系水/乙腈)纯化，浓缩冻干得到白色固体60mg，收率41.9％，纯度98.7％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，，550。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.77(s,1H,-OH),8.20(s,1H,芳香氢),7.41-7.38(m,1H,芳香氢),7.25-7.22(m,1H,芳香氢),6.09(d,1H,芳香氢),4.11(d,J＝11.2Hz,2H,活泼氢),3.92(s,2H,-CH2),3.65(t,J＝22.4Hz,2H，-CH2),3.27(m,8H,-CH2),3.25(m,1H,-CH),2.42(s,3H，-CH3),1.15(d,J＝6.8Hz,6H，CH3).
制备例4
化合物4的合成:
化合物4的合成路线如下：
按化合物2合成步骤1～4制备2-((6-(4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸。
化合物2-(4-(6-((5-((2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基醋酸盐的合成
化合物2-((6-(4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸(550mg,1.354mmol)和化合物2-氯-4,6-二氟苯胺(243mg,1.489mmol)加入到吡啶(5mL)溶液中，在冰浴0℃滴加POCl3(0.5mL)，室温搅拌60分钟，反应完全后(LCMS监测反应)，加入乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)，饱和NaHCO3水溶液调PH＝6～7，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相分别用水(25mL×3)和饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状粗品,用高效液相色谱仪(流动相乙腈/水)纯化，浓缩冻干得白色固体150mg，收率：20.1％，纯度97.5％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，552。
化合物N-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将LiOH(150mg)加入到化合物2-(4-(6-((5-((2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基醋酸盐(150mg,0.272mmol)的甲醇/水的混合液(5/1mL)中，室温搅拌30分钟(LCMS监测反应)，真空浓缩得化合物N-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺，直接用于下一步反应。纯度99.4％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，510。
化合物4-(6-((5-((2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1-(2-羟乙基)哌嗪1氧化物的合成
将H2O2(30％浓度，2ml)加入到化合物N-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(138mg,0.272mmol)的NMP(2ml)溶液中，室温搅拌24小时后，用高效液相色谱仪(洗脱体系水/乙腈)纯化，浓缩冻干得到白色固体游离态80mg，两步收率56％，纯度99％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，526。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ，2.43(s,3H,嘧啶环-CH3),3.25-3.33(m,8H，CH2),3.67-3.61(t,J＝12Hz,2H),3.91(s,2H，CH2),4.12(2H，活泼氢),6.16(s,1H，芳香氢),7.52-7.47(m,2H，芳香氢),8.22(s,1H，芳香氢).
制备例5
化合物5的合成:
化合物5的合成路线如下：
按化合物2反应步骤1～4制备2-((6-(4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸。
化合物2-(4-(6-((5-((2，6-二氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基醋酸盐的合成
化合物2-((6-(4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸(1.0g,2.462mmol)和化合物2,6-二氯-4-氟苯胺(485mg,2.708mmol)加入到吡啶(5mL)溶液中，在冰浴0℃滴加POCl3(0.5mL)，室温搅拌60分钟，反应完全后(LCMS监测反应)，加入乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)，饱和NaHCO3水溶液调PH＝6～7，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相分别用水(25mL×3)和饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状粗品，用高效液相色谱仪(流动相乙腈/水)纯化，浓缩冻干得200mg黄色固体，收率14.1％，纯度96.3％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，568。
化合物N-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将LiOH(200mg)加入到化合物2-(4-(6-((5-((2,6-二氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基醋酸盐(200mg,0.353mmol)的甲醇/水的混合液(5/1mL)中，室温搅拌30分钟(LCMS监测反应)，真空浓缩得化合物N-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺，直接用于下一步反应。纯度92.1％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，526。
化合物4-(6-((5-((2，6-二氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1-(2-羟乙基)哌嗪1氧化物的合成
将H2O2(30％浓度，2ml)加入到上一步化合物N-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(165mg,0.353mmol)的NMP(2ml)溶液中，室温搅拌24小时后，用高效液相色谱仪(洗脱体系水/乙腈)纯化，浓缩冻干得到黄色固体80mg，两步收率42％，纯度98％。MS-ESI(m/Z)：[M+H]+，542。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ，2.43(s,3H,嘧啶环-CH3),3.25-3.36(m,8H，CH2),3.67-3.61(t,J＝12Hz,2H),3.91(s,2H，CH2),4.09-4.11(2H，活泼氢),6.13(s,1H，芳香氢),7.64-7.66(m,2H，芳香氢),8.21(s,1H，芳香氢)。
实施例1
采用化合物1进行体外激酶抑制活性研究、人肝微粒体代谢研究。
1.激酶抑制活性研究
1.1实验方法
1.1.1试验药物配制
实验组：分别用50μl DMSO溶解化合物1与达沙替尼，最终药物浓度为10mM。
阳性对照组：采用星形孢菌素(供应商为Med Chem)，基质溶液为DMSO。
1.1.2给药剂量
实验组药物起始浓度：1μM
阳性对照组起始浓度：20μM
化合物孵育时间：15min
ATP浓度：10μM
反应时间：2h
反应剂量(M)如下表所示：
1.1.3实验条件与过程
缓冲液条件：20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO
备注：需要的辅酶因子单独加入到每个激酶反应中。
测定条件：
| 底物 | RXN中的底物量 | 供应商 |
| ABLtide | 20μM | GenScript |
| pEY | 0.2mg/ml | Sigma |
| pEY | 0.2mg/ml | Sigma |
反应过程：
a)在新制备的反应缓冲液中制备指示底物。
b)在上述底物溶液中添加任何必需的辅酶因子。
c)在底物溶液中加入指示激酶，轻轻混合。
d)采用Echo 550将试验药物加至激酶反应混合物中。
e)将33P-ATP(放射性比度0.01μCi/μl)加入到反应混合物中并启动反应。
f)激酶反应在室温下孵育120分钟。
g)该反应在P81离子交换纸上显示斑点。
h)使用0.75％磷酸清洗过滤器。
i)测量滤纸上残留的放射性磷酸化底物。
1.2数据分析
激酶活性数据表示为测试样品中剩余激酶活性与载体(二甲基亚砜)反应的百分比。使用Prism4软件(GraphPad)获得IC50值和曲线拟合。
13实验结果
1.4实验结论
本公开的化合物例如化合物1抑制ABL1、BTK、BTK(C481S)活性与达沙替尼相当或更高，明显高于对照组。
2.肝微粒体代谢实验
2.1实验方法
2.1.1孵育条件
底物浓度：1.0μM
缓冲液：0.05M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)
人肝微粒体：
UltraPoolTMHLM 150,20mg/mL
微粒蛋白浓度：0.25mg/mL
NADPH浓度：1.0mM
总反应体积：850μL
孵育温度：37℃
预孵育时间：5min(未添加NADPH)
取样时间：0,5,10,15,20,30min(对照组为0,15,30min)
取样体积：每个时间点取样85μL
淬灭试剂：85μL乙腈含0.25μM华法林
测试化合物：维拉帕米、达沙替尼和化合物1
2.1.2实验设计
2.1.3实验过程
a)采用乙腈：水(50：50)将10mM测试化合物的DMSO溶液稀释成100μM。
b)将微粒体蛋白用50mM磷酸盐缓冲盐稀释成0.5mg/mL并置于冰浴中(人肝微粒体浓度为20mg/ml)。
c)配制2.5mM NADPH溶液。
d)按实验设计表中的体积依次移取肝微粒体蛋白、缓冲液、测试化合物至1.5ml孵育管中，在37℃孵育5min，并保持恒定的振摇。
e)在250μL淬灭小瓶中加入85μL淬灭试剂，并置于冰浴上。
f)通过加入NADPH后开始启动反应，立即取样85μL，并在淬灭小瓶中控制孵育与淬灭，混合均匀，此为0min取样点。样品加盖，在4℃下涡旋并离心。
g)淬灭溶液置于4℃下10min用于沉淀蛋白。
h)其他取样点的操作类似0min取样操作。
i)将样品淬灭反应混溶液彻底混合均匀，并在室温下14000rpm离心10min。
j)移取(～100μl)上层清液用于LC-MS分析。
2.2 LC-MS分析方法
仪器：
ACQUITY HPLC-Xevo G2-XS QTof
色谱柱：ACQUITY
BEH C18柱2.1×50mm，1.7μm
流动相：流动相A为含0.1％甲酸的水，流动相B为含0.1％甲酸的乙腈。梯度为每5.1min按5～95％B的梯度。
流速：100μl/min。
根据峰面积比(化合物面积/华法林面积)确定每个时间的母体化合物的量。
2.3计算公式
固有清除率(CLint)通过以下公式计算。
清除速率常数(k)＝-斜率(1/min)
半衰期(t1/2)＝0.693/k
V(μL/mg)＝孵育体积(μL)/孵育蛋白量(mg)
固有清除率(CLint)(μL/min/mg)＝V×0.693/t1/2
2.4实验结果
2.5实验结论
本公开的化合物(例如化合物1)体外代谢稳定，与达沙替尼相比较半衰期较长，清除率较低，可延长给药间隔，减少用药次数。
上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，
其中：
R0选自卤素和D；
R2、R3、R5、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H和D；
R1、R4和R6各自独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6羟烷基、卤素、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2--6炔基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的6-10元芳基、任选取代的5-10元杂芳基，任选取代的C1-6羧基烷基、-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的酯基、任选取代的酰基和任选取代的磺酰基；
R8选自H、D、任选取代的C1-6羟烷基、任选取代的C1-6羧基烷基、任选取代的C1-6烷基、卤素、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的6-10元芳基和任选取代的5-10元杂芳基，-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的酯基、任选取代的酰基和任选取代的磺酰基。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，其中：
所述杂环基和杂芳基中的一个或多个杂原子分别独立地选自O、S和N；
任选地，R0选自氟、氯、溴和碘；
任选地，R1、R4和R6各自独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6羟烷基和卤素；
任选地，R8选自H、D、任选取代的C1-6羟烷基和任选取代的C1-6羧基烷基。
3.如权利要求1或2所述的式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，其中：
所述杂环基和杂芳基中的杂原子的数目分别独立地选自1、2和3；
任选地，R1选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和卤素；
任选地，R4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基和卤素；
任选地，R6选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4羟烷基和卤素；
任选地，R8选自H、D、C1-4羟烷基和C1-4羧基烷基。
4.如权利要求1或2所述的式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，其中：
R0选自氟；
任选地，R1选自-CH3、-CH2OH和氯；
任选地，R4选自-CH3、-CD3和氯；
任选地，R6选自-CH3、-CH2OH和-CD3；
任选地，R8选自H、D、-CH2CH2OH和-CH2CO2H。
5.如权利要求1或2所述的式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，其中：
术语“任选取代的”是指基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，其中所述一个或多个取代基独立地选自：氘，卤素，羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，-NO2、-CN、-OH、-COOH、巯基和氨基。
6.以下化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，
7.药物组合物，其包含如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体；任选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂或辅料。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含另一治疗剂用于联合治疗；
任选地，所述另一治疗剂选自以下中的一种或多种：环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、米托蒽醌、达卡巴嗪、伊达比星、维甲酸、强的松、***、巯嘌呤、甲氨蝶呤、紫杉醇、美法仑、长效干扰素、维奈托克、克唑替尼、埃罗替尼、奥西替尼、鲁索替尼、阿法替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、博纳吐单抗、氟达拉滨、吉西他滨、地西他滨、卡培他滨、苯达莫司汀、依维莫司、替西罗莫司、依托泊苷、粒细胞集落刺激因子、替莫唑胺、唑来膦酸、奥利沙铂、顺铂、卡铂和氟维司群。
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者权利要求7或8所述的药物组合物在制备预防或者治疗与酪氨酸激酶相关的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中：
所述与酪氨酸激酶相关的疾病为受益于酪氨酸激酶活性的抑制或减少的疾病、病症和病况；
任选地，所述酪氨酸激酶包括Bcr-Abl酪氨酸激酶和BTK酪氨酸激酶；
任选地，所述疾病选自癌症；
任选地，所述癌症选自：慢性粒细胞白血病(CML)，胃肠间质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，多发性骨髓瘤，实体瘤，B-细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，黑色素瘤，肥大细胞增多症，生殖细胞肿瘤，急性髓细胞白血病(AML)，边缘区/弥漫性大B细胞淋巴瘤，肉瘤，胰腺癌，恶性胶质瘤，头颈部肿瘤，巨球蛋白血症，滤泡中心淋巴瘤，***癌，骨髓增生异常综合征，动脉粥样硬化性骨髓增生，骨髓纤维化，嗜酸性粒细胞增多症，真性红细胞增多症，肝癌，晚期肉瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，恶性间皮瘤，黑色素瘤，鳞状细胞癌皮肤癌，神经内分泌肿瘤，胃肿瘤，B细胞急性淋巴细胞白血病，毛细胞白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，卵泡中心淋巴瘤，肾细胞癌，移行细胞癌，类癌肿瘤，T细胞淋巴瘤，转移性非小细胞肺癌，***性肥大细胞增多症，转移性肾细胞癌，乳腺肿瘤，中枢神经***肿瘤，结直肠肿瘤，转移性膀胱癌，转移性胰腺癌，转移性头颈癌，卵巢肿瘤和其组合；
任选地，所述癌症选自化学治疗剂对靶点BCR-ABL和c-KIT具有抗药性的癌症、以及对伊马替尼具有抗药性的癌症；
任选地，所述疾病、病症和病况选自：骨转移，高钙血症和/或骨质疏松；肺纤维疾病；心血管疾病或症状；肥大细胞介导的炎性疾病；HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪；复杂区域疼痛综合征(CRPS)；体重减轻或脂肪减少；动脉阻塞性疾病；泛素化；与降解糖功能降低相关的疾病或症状；Fridreich共济失调；帕金森病进展移植排斥反应；类风湿性关节炎；移植物抗宿主病；自身免疫性疾病；复发的免疫性血小板减少性紫癜，寻常型天疱疮，***性红斑狼疮，硬皮病肺间质纤维化和自发性荨麻疹；
任选地，所述心血管疾病或症状为RASopathy引起的心血管类疾病，或与Noonan或Noonan综合征相关的先天性心脏病；
任选地，所述肥大细胞介导的炎性疾病选自骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病葡萄膜炎、阿司匹林加重呼吸道疾病(AERD)和帕金森氏病。
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