KR20060123292A - Ｃｃｒ-5 길항제로서 유용한 벤질에테르 아민 화합물 - Google Patents

Ｃｃｒ-5 길항제로서 유용한 벤질에테르 아민 화합물 Download PDF

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휘성 이
쇼우-푸 루
게리 필립스
구오 핑 웨이
빈 예
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Abstract

본 발명은 CCR-5 수용체 길항제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006040609492-PCT00322
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, X, m 및 n은 본원에 정의한 바와 같다.
추가로 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 CCR-5 매개 장애를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
CCR-5 수용체 길항제, 벤질에테르 아민 화합물, 케모킨, 시토킨

Description

ＣＣＲ-5 길항제로서 유용한 벤질에테르 아민 화합물 {BENZYLETHER AMINE COMPOUNDS USEFUL AS CCR-5 ANTAGONISTS}
본원은 참고로 전문이 본원에 도입되어 있는 2003년 11월 10일에 출원된 미국 가출원 제60/519,002호에 대한 우선권을 청구한다.
주화인자 시토킨 또는 케모킨은 백혈구 (예를 들어, 단핵구, 림프구, 및 과립구)의 동원 및 활성화를 촉진하는 전염증성 매개인자 족이다. 이들은 활성화 후에 많은 종류의 조직 세포에 의해 방출될 수 있다. 염증 부위에서의 케모킨의 연속 방출은 만성 염증에서 이펙터 세포의 전진 이동을 매개한다. 현재까지 특성화된 케모킨은 1차 구조와 연관이 있다. 이들은 디술피드 결합을 형성하는 4개의 보존 시스테인을 공유한다. 상기 보존 시스테인 모티프에 기초로 하여, 상기 족은 C--X--C 케모킨 (α-케모킨), 및 C--C 케모킨 (β-케모킨)으로 명시되는 2개의 주요 분족으로 나뉘고, 처음 2개의 보존 시스테인은 각각 개재 잔기에 의해 분리되거나, 인접되어 있다 (문헌 [Baggiolini, M. and Dahinden, C. A., Immunology Today, 15: 127-133 (1994)] 참조).
C--C 케모킨은 RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β), 및 인간 단 핵구 주화성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3)을 포함하며, 이들은 단핵구 또는 림프구의 주화인자 및 활성화인자로서 특성화되어 있다. RANTES 및 MIP-1α와 같은 케모킨은 류마티스 관절염을 비롯한 광범위한 인간의 급성 및 만성 염증성 질환, 및 천식 및 알레르기 질환과 같은 호흡기 질환과 관련이 있다. 특히, 다수의 실험은 케모킨을 RA (류마티스 관절염)의 병리생리학과 관련시켰다. 인간 관절염 환자와 관련한 많은 연구는 병든 활막에서의 CCR-5 리간드 RANTES, MIP-1β, 및 MIP-1α의 발현 수준의 증가 및 병든 활막 유체에서의 CCR-5+ 림프구의 증가된 선택적 축적을 나타내고 있다 (문헌 [Rathanaswami P. et al., Journal of Biological Chemistry 268: 5834-9 (1993)] 및 [Rot A. et al. Journal of Experimental Medicine 176: 1489-95 (1992)] 참조).
케모킨 수용체는 신호 형질도입의 통상적인 작용 메카니즘을 반영하는 구조적 특징을 공유하는 G 단백질-커플링 수용체 (GPCR)의 상족의 일원이다 (문헌 [Gerard, C. and Gerard, N. P., Annu Rev. Immunol., 12: 775-808 (1994); Gerard, C. and Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6: 140-145 (1994)] 참조). 복제 및 발현된 C--C 케모킨에 대한 제1 수용체는 케모킨 MIP-1α 및 RANTES에 결합한다. 따라서, 상기 MIP-1α/RANTES 수용체는 C--C 케모킨 수용체 1 (CCR-1로도 언급됨; 문헌 [Neote, K. et al., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R. et al., WO 94/11504, May 26, 1994; Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177: 1421-1427 (1993)] 참조)로 명시된다. 3개의 다른 수용체는 RANTES에 반응하여 결합 및(또 는) 신호전달하는 것으로 특성화된다: CCR-3은 에오탁신, RANTES, 및 MCP-3을 비롯한 케모킨의 결합 및 신호전달을 매개하고 (문헌 [Ponath et al., J. Exp. Med., 183: 2437 (1996)] 참조), CCR-4는 RANTES, MIP-1α, 및 MCP-1을 비롯한 케모킨에 결합하고 (문헌 [Power, et al., J. Biol. Chem., 270: 19495 (1995)] 참조), CCR-5는 MIP-1α, RANTES, 및 MIP-1β를 비롯한 케모킨에 결합한다 (문헌 [Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)] 참조).
RANTES는 단핵구, 호산구, 및 T-세포의 부분집합을 비롯한 다양한 세포 유형에 대한 주화성 케모킨이다. 단핵구의 지시된 이동 및 순환 T-세포의 기억 집단을 유도하는 RANTES의 능력 (문헌 [Schall, T. et al., Nature, 347: 669-71 (1990)] 참조)은, 만성 염증성 질환이 T 세포 및 단핵구의 파괴적인 침윤으로 특성화되기 때문에 상기 케모킨 및 이의 수용체(들)가 상기 질환에서 중요한 역할을 한다는 것을 제시한다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112006040609492-PCT00001
상기 식에서,
X는 결합 또는 산소이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 각각의 경우에 할로겐, 알킬, 할로알킬, 니트로, 또는 -NR5R6으로부터 독립적으로 선택되는 임의의 치환체이고;
R2는
a) 수소; 또는
b) 기 Y로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는
a) 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴;
b) 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 또는 헤테로시클로;
c) -COOR7;
d) -NR8R9;
e) -CHR10(OR11);
f) -C(=O)-NR8R9;
g) -NR12-(C=O)-NR8R9;
h) -CN;
i) -C(=N-OR13); 또는
j) 알콕시이고;
R3 및 R4는
a) 수소;
b) 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬; 및
c) -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(O)NHR* 또는 -SO2R*
로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환되는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, -C(O)R*, -SO2R*, 또는 -C(O)NR8aR9a이고;
R7, R8, R8a, R9, 및 R9a는 독립적으로
a) 수소; 또는
b) 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬이고;
R10은 H, 알킬 또는 -OR*이고;
R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R13은 알킬이고;
R*은 각각의 경우에 독립적으로 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, -OR10a, 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 합하여 옥소를 형성할 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 H, -OR10b, 알킬 또는 할로알킬이고;
R10a 및 R10b는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Z1, Z2 및 Z3은
(1) V (여기서 V는
(i) 알킬, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알케닐, (시클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬;
(ii) 하나 이상의 동일 또는 상이한 기 (i)로 그 자체가 치환된 기 (i); 또는
(iii) Z1의 정의 중 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개)의 하기 기 (2) 내지 (13)으로 독립적으로 치환된 기 (i) 또는 (ii)임),
(2) -OH 또는 -OV,
(3) -SH 또는 -SV,
(4) -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)V, -C(O)OV 또는 -O-C(O)V,
(5) -SO3H, -S(O)tV, 또는 S(O)tN(V1)V (여기서, t는 1 또는 2임),
(6) 할로,
(7) 시아노,
(8) 니트로,
(9) -U1-NV2V3,
(10) -U1-N(V1)-U2-NV2V3,
(11) -U1-N(V4)-U2-V,
(12) -U1-N(V4)-U2-H, 및
(13) 옥소
로부터 독립적으로 선택되는 임의의 치환체이고;
U1 및 U2는 각각 독립적으로
(1) 단일 결합,
(2) -U3-S(O)t-U4-,
(3) -U3-C(O)-U4-,
(4) -U3-C(S)-U4-,
(5) -U3-O-U4-,
(6) -U3-S-U4-,
(7) -U3-O-C(O)-U4-,
(8) -U3-C(O)-O-U4-,
(9) -U3-C(=NV1a)-U4-, 또는
(10) -U3-C(O)-C(O)-U4-이고;
V1, V1a, V2, V3 및 V4는
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 Z1의 정의에서 제공된 기이거나;
(2) V2 및 V3은 이들이 함께 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화된 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 Z1의 정의에서 열거된 하나 이상의 기로 치환됨)를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나;
(3) V2 또는 V3은, V1과 함께, 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화된 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 Z1의 정의에서 열거된 하나 이상의 기로 치환됨)를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고;
U3 및 U4는 각각 독립적으로
(1) 단일 결합,
(2) 알킬렌,
(3) 알케닐렌, 또는
(4) 알키닐렌이다.
상기 화학식은 분리되는 키랄 종, 예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이 성질체, 및 이의 모든 혼합물, 예를 들어, 라세미체 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 광범위한 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환, 알레르기성 증상, 아토피성 증상의 예방 및 치료에 유용하고, 자가면역 및 면역결핍 병리상태에 유용하다.
또한, CCR-5 매개 질환 상태의 치료, 특히 염증성 질환 또는 증상, 자가면역 장애, 및 HIV 감염과 같은 면역결핍 장애의 치료를 위한 작용제로서의 화합물의 사용 방법이 본 발명에 포함된다.
다른 국면에서, 본 발명은 CCR-5 수용체의 특정 길항제를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 CCR-5 수용체의 활성을 조절하는 화합물에 대한 제조 및 스크리닝 분석법의 실시에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 효능있는 화합물에 대한 우수한 스크리닝 수단인 수용체 변형체를 단리하는데 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 경쟁적 저해에 의한 CCR-5 수용체에의 다른 화합물의 결합 위치를 확립하거나 결정하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 임의로 분리된 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 형태인 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 5％ 미만, 2％, 또는 더 적은 양의 다른 키랄 물질(들)을 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 R2기는 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 (특히 페닐), 시클로알킬 (특히 시클로프로필), -CHR10(OR11), 또는 헤테로시클로 (특히 1,3 디옥솔라닐)인 Y로 치환되는 알킬 (특히 메틸)을 포함한다. 바람직한 R2기는 다음을 포함한다:
Figure 112006040609492-PCT00002
바람직한 -NR3R4기는 R3 및 R4가 독립적으로 H이거나, 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, (히드록시)알킬, (헤테로아릴)알킬 (특히 (피리 딜)알킬), (헤테로시클로)알킬 (특히 (모르폴리닐)알킬) 또는 -C(O)NHR*인 것을 포함한다. 추가로, 바람직한 -NR3R4기는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환되는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 기, 예컨대
Figure 112006040609492-PCT00003
를 포함한다.
바람직한 -NR3R4기는 다음을 포함한다:
Figure 112006040609492-PCT00004
Figure 112006040609492-PCT00005
Figure 112006040609492-PCT00006
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112006040609492-PCT00007
상기 식에서,
m*은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R1a는 할로 (특히 브로모)이고;
X, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd 및 n은 상기 화학식 I (바람직한 기 포함)에 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112006040609492-PCT00008
상기 식에서,
Z1은 할로 (특히 클로로), 시아노, 알킬, 할로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)V, -C(O)OV, 또는 -U1-NV2V3 (특히 여기서, U1은 -C(O)-임)이고;
Z2 및 Z3은 상기 화학식 I에 정의한 바와 같은 임의의 치환체이고;
X, R1, R1a, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd 및 n 및 m*은 상기 화학식 II (바람직한 기 포함)에 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 다음을 포함한다:
a) 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물;
b) 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간)에서의 케모킨 수용체 활성의 조절 방법;
c) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 면역조절성 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법;
d) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식, 알레르기성 비염, 피부염, 결막염, 또는 아테롬성동맥경화증의 예방 또는 치료 방법;
e) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법;
f) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 예방 방법, HIV에 의한 감염의 치료 방법, AIDS 발병의 지연 방법, 또는 AIDS의 치료 방법;
g) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증 또는 건선의 예방 또는 치료 방법;
h) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 수용체에의 MIP-1α 또는 MIP-1β의 결합의 저해 방법;
i) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여 하는 것을 포함하는, 수용체에의 RANTES의 결합의 저해 방법; 및
j) 화학식 I의 화합물에 대한 스크리닝을 포함하는, CCR-5 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 분석 방법.
바람직한 화학식 I의 화합물은
N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]모르폴린에탄아민, 디히드로클로라이드;
5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)-N,N-디에틸벤젠메탄아민, 히드로클로라이드;
1-[[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]아미노]-2-프로판올, 히드로클로라이드;
1-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-4-에틸피페라진, 디히드로클로라이드;
N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-N',N'-디메틸프로판디아민, 디히드로클로라이드;
3-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드;
4-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]티오모르폴린;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-메틸-N-(페닐메틸)벤젠메탄아민;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-에틸벤젠메탄아민;
4-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]모르폴린;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-(페닐메틸)벤젠메탄아민;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N-디메틸벤젠메탄아민;
[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-카르밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르;
3-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드;
1-[[5-브로모-2-[(4-요오도페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-메틸페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[4-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
4-[[4-클로로-2-(4-모르폴리닐메틸)페녹시]메틸]벤조니트릴;
4-[[4-클로로-2-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]메틸]벤조니트릴;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피페리딘메탄올;
N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-페닐우레아, 히드로클로라이드;
4-[[4-브로모-2-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-(3,4-디메톡시페닐메틸)벤즈아미드, 히드로클로라이드;
5-브로모-2-[[4-[(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐] 페닐]메톡시]-N,N-디메틸벤젠메탄아민, 히드로클로라이드;
4-브로모-2-(브로모메틸)-1-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠;
2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]-1,3-프로판디올;
(2R)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-2-피롤리딘메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
(2S)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-2-피롤리딘메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
(2R)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디놀, 트리플루오로아세트산 염;
N1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N1-[2-(디에틸아미노)에틸]-N2,N2-디에틸-1,2-에탄디아민;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-에톡시-피페리딘;
8-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1,4-디옥사-8-아자스피로 [4.5]데칸;
[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄아민;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]피리디늄 브로마이드;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르;
2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]에탄올;
2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸](메틸)아미노]-에탄올;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디놀;
(1S,2S)-2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N,N-트리메틸-벤젠메탄아미늄 요오다이드;
(3R,4S)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3,4-피롤리딘디올;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘카르복실산;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘아민;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘메탄아민;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-메틸-4-피페리딘메탄아민;
[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐](에틸)카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐](메틸)카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N,N-디에틸-4-피페리딘아민;
N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-N'-(4-플루오로페닐)-우레아;
N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-N'-(4-플루오로페닐)-우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-플루오로페닐)-N-메틸-우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N'-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-우레아;
N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-2-클로로아세트아미드;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염;
N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염;
N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-N-메틸-2-피라진카르복사미드;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N,4-디메틸-3-피리딘카르복사미드;
[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]카르밤산, 메틸 에스테르;
4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산;
5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민;
N-(1,3-벤조디옥소-5-일메틸)-4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤즈아미드;
4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]벤즈아미드;
4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드;
4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-[2-(4-브로모페닐)에틸]벤즈아미드;
4-[4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조일]-N-옥틸-1-피페 라진카르복사미드;
5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-[[3-니트로페닐]술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민;
5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-(2-푸라닐카르보닐)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민;
5-브로모-2-[[4-[[4-(2,6-디클로로벤조일)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]-N,N-디에틸벤젠메탄아민;
N-[[5-[[4-[4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조일]-1-피페라지닐]술포닐]-2-티에닐]메틸]벤즈아미드;
1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디놀;
[4-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]-O-에틸옥심-에탄알;
1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-(4-클로로페닐)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-(펜틸옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-(헥실옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
1-[(5-브로모-2-메톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
1-[(5-브로모-2-히드록시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-(2-메틸프로폭시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디 놀;
1-[[5-브로모-2-(헵틸옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
1-[[5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
1-[(5-브로모-2-부톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
1-[[5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
4-(4-브로모페닐)-1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
1-[(5-브로모-2-에톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
4-(4-브로모페닐)-1-[[5-브로모-2-(2-프로페닐옥시)페닐]메틸]-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
[5-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]-아세토니트릴, 트리플루오로아세트산;
N-[2-[4-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]에틸]-N'-에틸-우레아;
1-[[2-(2-아미노에톡시)-5-브로모페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디 놀: 2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-에타논;
4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르;
1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-브로모에타논;
3-[[4-[4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조일]-1-피페라지닐]술포닐]-N-히드록시-N-옥소-벤젠아미늄;
2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-프로파논;
1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(디메틸아미노)-에타논;
1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-(디메틸아미노)-에타논;
1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-브로모에타논;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
(2S,4R)-1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디메틸아미노)메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
2-아미노-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1H-이미다졸-1-에탄 올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘에탄올;
4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염;
4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(3-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염;
4-[[4-브로모-2-[2-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르;
2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모-α-[(디메틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
4-[[4-클로로-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산;
1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(디메틸아미노)-1-프로파논;
5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[1-(디메틸아미노)에틸]벤젠메탄올;
α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-β-메틸-1H-이미다졸-1-에탄올;
α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-β-메틸-1-피페리딘에탄올;
α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘에탄올;
α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-β-메틸-1-피페리딘에탄올;
5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[1-(디에틸아미노)에틸]-벤젠메탄올;
α-[5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피페리딘에탄올;
α-5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘에탄올;
α-[5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올;
5-브로모-α-[(디에틸아미노)메틸]-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피페라진에탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(3-피리디닐카르보닐)-1-피페라진에탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-[(4-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-1-피페라진에탄올;
4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-[4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르;
4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]-N-(4-피리디닐)벤즈아미드;
4-[[4-클로로-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]-N-(3-히드록시프로필)벤즈아미드;
2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]옥시란;
1-(2S)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(히드록시메틸)-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
(2R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(히드록시메틸)-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
(3R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[[2-(디에틸아미노)에틸]에틸아미노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,4-피페리딘디에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(피페리딜)-1-피페리딘에탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디프로필아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(페닐메틸)-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디부틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-α-[(부틸에틸아미노)메틸]-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-벤젠메탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)프로필아미노]메틸]벤젠메탄올 트리플루오로아세트산 염;
1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-N,N-디에틸-3-피페리딘카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
1-[1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-H-벤즈이미다졸-2-온, 트리플루오로아세트산 염;
1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-페닐-4-피페리딘카르보니트릴, 트리플루오로아세트산 염;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)(페닐메틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[[2-(디메틸아미노)에틸]에틸아미노]메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀린에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-3,4-피롤리딘디올, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(메틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
2-[[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,3-프로판디올, 트리플루오로아세트산 염;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
2-[[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘에탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피페리딘에탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(3-히드록시페닐)아미노]메틸]벤젠메탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(시클로프로필메틸)아미노]메틸]벤젠메탄올;
5-브로모-α-[[[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]메틸]-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-아제티딘에탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(에틸메틸아미노)메틸]벤젠메탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(시클로프로필아미노)메틸]벤젠메탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(시클로프로필메틸)메틸아미노]메틸]벤젠메탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-티오모르폴린에탄올;
α-(아미노메틸)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(시클로프로필메틸아미노)메틸]벤젠메탄올;
(αS)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]벤젠메탄올;
(αR)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]벤젠메탄올;
α-[[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-메틸-1-피페라진에탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-모르폴린에탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-에톡시-N,N-디에틸벤젠에탄아민;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N-디에틸-α-(2-피리디닐옥시)벤젠에탄아민;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-(메틸아미노)벤젠에탄올;
1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-프로펜-1-온;
(3R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘프로판올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-벤젠메탄올;
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘프로판올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디프로필아미노)에틸]-벤젠메탄올;
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디에틸아미노)에틸]-벤젠메탄올;
5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]벤젠에탄아민;
N-[2-[5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]-4-피리딘메탄아민;
5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N,N,α-트리메틸벤젠에탄아민;
4-[[[2-[5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]아미노]메틸]벤조니트릴;
N-[2-[5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]-N-(1H-이미다졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-4-메탄아민;
5-클로로-α-에틸-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠에탄아민;
5-클로로-α-에틸-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N-[(3-메틸-4-메톡시페닐)메틸]벤젠에탄아민;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리딘카르복실산, 메틸 에스테르;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리딘카르복실산;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]카르보닐]-1-피페라진에탄올;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1-피페라지닐카르보닐)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3R)-3-메틸피페라지닐]카르보닐]-4-피페리디놀;
4-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
1-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]피페라진;
1-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카르보닐]피페라진;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-메틸-4-피페리디논;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-메틸-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4,4-디플루오로피페리딘;
8-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-페닐-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-에틸-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논-옥심;
1-[[5-브로모-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]메틸]-4-플루오로피페리딘;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(2-피리디닐옥시)피페리딘;
2-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]옥시]피리미딘;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-에틸-4-피페리딘아민;
6-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄;
4-(아미노메틸)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1-피페라지닐메틸)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(4-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(4-메톡시페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(2,5-디메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀;
4-[[(3-아미노프로필)아미노]메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀;
2-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]메틸]-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-피롤리디닐메틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카르보닐]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르;
4-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(1-피페라지닐아미노)메틸]-4-피페리디놀;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진에탄올;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복스알데히드;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 페닐메틸 에스테르;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-4-피페리딘카르복사미드;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-2-피페라지논;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(3,5-디메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-4-피페리디놀;
[1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-3-피롤리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디에틸아미노)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(페닐아미노)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-히드록시에틸)메틸아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디프로필아미노)메틸]-4-피페리디놀;
1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N,N-디에틸-3-피페리딘카르복사미드;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀;
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N-에틸-1-피페라진카르복사미드;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디플루오로페닐)우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디메톡시페닐)우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디에틸페닐)우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디클로로페닐)우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디브로모페닐)우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)우레아;
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N'-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]우레아;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
2-아미노-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드;
N-[2-[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]-2-옥소에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]벤즈아미드;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-4-클로로벤즈아미드;
3-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-히드록시-2,4-디메틸피리디늄;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드;
2-(아세틸아미노)-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드;
[2-[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]-2-옥소에틸]카르밤산, 페닐메틸 에스테르;
(αS)-α-아미노-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]벤젠아세트아미드;
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-2-클로로아세트아미드; 및
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N-메틸아세트아미드,
또는 이의 제약상 허용되는 염이고, 상기 화합물들은 각각의 광학 이성질체 또는 이의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물의 형태일 수 있다.
용어 "알킬"은 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함하는, 쇄 길이가 달리 지시되지 않는다면 1 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하는 모든 경우에 (기 자 체 또는 기의 일부로서) 본원에서 사용된다. 알킬기는 또한 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 메톡시, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 카르복시, 또는 시아노로 1회 이상 치환될 수 있다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로 본원에 사용되는 용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 총 3 내지 20개 탄소, 바람직하게는 고리를 형성하는 3 내지 7개 탄소를 함유하는 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 비롯한, 1 내지 3개 고리를 함유하는 포화 및 부분 불포화된 (1 또는 2개 이중 결합 함유) 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 다중-고리 시클로알킬의 고리는 1 또는 2개 방향족, 시클로알킬 또는 헤테로시클로 고리에의 하나 이상 스피로 결합을 통해 융합, 가교 및(또는) 접합될 수 있다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타디에닐,
Figure 112006040609492-PCT00009
등을 포함한다.
알콕시기는 알킬 부분 (치환 또는 비치환됨)이 상기 정의에 따르는 알킬-O- 기를 의미한다. 적합한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
용어 "시클릭 에테르"는 O 헤테로원자를 함유하는 탄소 원자의 시클릭 고리 (예를 들어, 에폭시드)를 의미한다. 고리는 전형적으로 3 내지 7개 고리 원자 및 1 또는 2개 O 원자를 갖는다.
알케닐은 1 또는 2개 불포화 결합을 갖는 C2-C6 탄소쇄를 나타내며, 단 2개 불포화 결합은 서로 인접하지 않는다.
용어 "알릴"은 탄소 2와 3 사이에 이중 결합을 함유하는 3 내지 8개 이상 탄소 원자의 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 프로페닐, 2-부테닐, 신나밀 등을 포함한다.
본원에서 아미노기 상의 적합한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬 (임의로 치환됨), 및 시클로알킬, 예를 들어, C3 -7 시클로알킬 (예를 들어, 알킬 단독에 대한 바와 같이 임의로 치환됨)을 포함한다. 전형적인 치환체는 OH, 및 C1 -6 알콕시를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 염소, 불소, 요오드 또는 브롬으로부터 유래한 라디칼을 의미하는 모든 경우에 본원에서 상호교환하여 사용된다. "할로겐화"는 유사하고, 단일 내지 전체 (각) 치환까지의 할로겐 치환의 정도를 의미한다. 플루오로-(C1-C6)-알킬은 동일 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있는 1 내지 5개 플루오로 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, F3CCH2- 및 -CF2CF3을 나타낸다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는, 5 내지 10개 원자를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 고리를 의미하고, 상기 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리에 융합되며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐,
Figure 112006040609492-PCT00010
등을 포함한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로 본원에 사용되는 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 완전 포화 또는 부분 불포화된 시클릭기 (예를 들어, 바람직하게는 총 3 내지 10개 고리 원자를 함유하는, 3 내지 13원 모노시클릭, 7 내지 17원 비시클릭, 또는 10 내지 20원 트리시클릭 고리계)를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 가질 수 있으며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 원자가에 맞도록 부착될 수 있다. 다중-고리 헤테로사이클의 고리는 1 또는 2개 방향족, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리에의 하나 이상 스피로 결합을 통해 융합, 가교 및(또는) 접합될 수 있다. 예시적인 헤테로시클릭기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐,
Figure 112006040609492-PCT00011
등을 포함한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로 본원에 사용되는 용어 "아르" 또는 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 14개 탄소를 함유하는 방향족 호모시클릭 (즉, 탄화수소) 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족기 (예컨대, 페닐, 비페닐, 나프틸 (1-나프틸 및 2-나프틸 포함) 및 안트라세닐)를 의미하고, 이들에 융합되는 1 내지 3개 추가의 고리 (시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴)를 임의로 포함할 수 있다. 예는
Figure 112006040609492-PCT00012
등을 포함한다.
용어 "아릴알킬", "아르알킬", "(아릴)알킬" 또는 "(아르)알킬"은 아릴 부분이 알킬 잔기를 통해 모구조에 부착되어 있는 잔기를 의미하고, 여기서 아릴 및 알킬 부분은 상기 설명에 따른다. 유사하게, "(헤테로아릴)알킬", "(헤테로시클로)알킬", 및 "(시클로알킬)알킬"과 같은 용어는 각각 알킬 잔기를 통해 모구조에 부착되어 있는 헤테로아릴, 헤테로시클로 및 시클로알킬 부분을 의미한다.
용어 "아실" 또는 "아크"는 예를 들어 알킬 부분이 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있는, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알카노일 라디칼을 의미한다.
임의의 치환체는 서로로부터 독립적으로 선택되는 것으로 전반에 걸쳐 간주 될 것이다.
일부 화학식 I의 화합물 및 관련 화합물은 제약상 허용되는 산 부가염 및(또는) 염기 염 둘 다를 형성할 수 있다. 이들 형태 모두는 분리되는 부분입체이성질체 및 거울상이성질체로서 본 발명의 범위 내에 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성함으로써, 또는 공유결합 부분입체이성질체를 형성함으로써 라세미 혼합물의 분할에 의해 획득할 수 있다. 적합한 광학적으로 활성인 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디토일루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리적 및(또는) 화학적 차이에 근거하여 이들의 각각의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이어서, 광학적으로 활성인 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리될 수 있다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택되는 통상적인 유도체화의 존재 또는 부재 하에, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 예를 들어, 모든 관례상 선택가능한 것들 중에서, 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ인 다이아셀 (Diacel)에 의해 제조된 것이다. 유도체화의 존재 또는 부재 하에, 효소 분리가 또한 유용하다. 마찬가지로, 광학적으로 활성인 화학식 I의 화합물은 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용함으로써 획득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무독성의 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등으로부터 유래된 염, 및 무독성의 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 2-페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 따라서, 상기 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 글루코네이트, 갈락투로네이트도 고려된다 (예를 들어, 문헌 [Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharma. Sci., 1977; 66: 1] 참조).
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 제조함으로써 통상적인 방식으로 염을 생성할 수 있다. 유리 염기 형태는 염의 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 염기를 단리시켜 재생할 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어 이들 각각의 염의 형태와 다소 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성할 수 있다. 양이온으로 사용되는 상기 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이다 (상기 문헌 [Berge, 1977] 참조).
화학식 I의 산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 제조함으로써 통상적인 방식으로 염을 생성할 수 있다. 유리 산 형태는 염의 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 산을 단리시켜 재생할 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어 이들 각각의 염의 형태와 다소 상이할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 및 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화 및 비용매화된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지고, 각각의 중심은 R(D) 또는 S(L) 배위로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 및 라세미 혼합물과 같은 이들의 모든 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 활성은 적합한 분석법, 예컨대 수용체 결합 분석법 및 화학주성 분석법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 실시예 섹션에 기술되는 바와 같이, 본 발명의 길항제 화합물은 CCR-5 수용체 MIP1α SPA 결합 분석법을 이용하여 확인되었고, 0.01 μM 내지 38 μM 범위의 IC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 값은 케모킨 수용체 활성의 조절제로서 사용하는데 있어 화합물의 내인성 활성의 지표이다. 당업자에게 공지된 본 발명의 화합물의 CCR-5 수용체 길항제성 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 수많은 이러한 스크리닝 분석법이 있다. 이러한 스크리닝의 하나의 기법은 PCT WO 92/01810에 기술되어 있다. 예를 들어, 다른 분석법은 CCR-5 수용체를 변환하는 멜라닌보유 세포를 RANTES 및 스크리닝되는 화합물 둘 다와 접촉시켜 수용체 길항제를 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 리간드에 의해 발생되는 신호 저해는 화합물이 수용체에 대한 길항제, 즉, 수용체의 활성화를 저해한다는 것을 제시한다.
다른 스크리닝 기법은 예를 들어, 참고로 본원에 도입되어 있는 문헌 [Science, volume 246, pages 181-296 (October 1989)]에 기술된 바와 같이, 수용체 활성화에 의해 야기되는 세포 밖의 pH 변화를 측정하는 시스템에서 CCR-5 수용체를 발현시키는 세포 (예를 들어, 형질감염된 CHO 세포, RBL-2 세포 또는 다른 포유류 세포)의 사용을 포함한다. 잠재적 길항제는 CCR-5 수용체를 발현시키는 세포와 접촉될 수 있고, 2차 전령물질 반응, 예를 들어 신호 전달 또는 pH 변화, 또는 수용체 유전자계를 이용하는 것, 예를 들어 루시페라제가 잠재적 길항제가 유효한지 아닌지를 결정하기 위해 측정될 수 있다.
다른 상기 스크리닝 기법은 일시적으로 수용체를 발현시키기 위해 CCR-5 수 용체를 변환시키는 mRNA를 제노푸스 (Xenopus) 난모세포, RBL-2 또는 다른 포유류 세포 안으로 도입하는 것을 포함한다. 이어서, 발현된 수용체를 함유하는 세포를 길항제 스크리닝의 경우에 RANTES 및 스크리닝되는 화합물과 접촉시켜, 칼슘 또는 cAMP 신호 저해를 검출할 수 있다.
다른 스크리닝 기법은 포스포리파제 C 또는 D에 연결되는 CCR-5 수용체를 발현시키는 것을 포함한다. 상기 세포의 대표적인 예로서, 내피 세포, 평활근 세포, 배아 신장 세포 등을 언급할 수 있다. 길항제에 대한 스크리닝은 본원 상기에 기술되는 바와 같이 포스포리파제 2차 신호로부터 수용체의 활성화의 저해를 검출함으로써 달성될 수 있다.
다른 방법은 표면 상에 수용체를 갖는 세포 또는 세포막에의 표지된 RANTES의 결합의 저해를 측정함으로써 CCR-5 수용체 저해제에 대한 스크리닝을 포함한다. 상기 방법은 CCR-5 수용체를 코딩하는 DNA를 갖는 진핵 세포, 예컨대 CHO 또는 RBL-2 세포를 형질감염시켜 세포의 표면 상에 수용체를 발현시키고, 표지된 형태의 RANTES의 존재 하에서 세포를 잠재적 길항제와 접촉시키는 것을 포함한다. RANTES는 예를 들어 방사능에 의해 표지될 수 있다. 수용체에 결합된 표지된 리간드의 양은, 예를 들어 세포로부터 형질감염된 세포 또는 세포막과 연관된 방사능을 측정함으로써 측정된다. 수용체에 결합하는 표지된 리간드의 환원으로 측정되는 바와 같이, 잠재적 길항제가 수용체에 결합하는 경우에, 수용체에의 표지된 리간드의 결합은 저해된다.
다른 방법은 CCR-5-매개 cAMP 및(또는) 아데닐레이트 시클라제 축적 또는 축 소의 저해 또는 자극을 측정함으로써 CCR-5 저해제에 대한 스크리닝을 포함한다. 상기 방법은 세포 표면 상에 수용체를 발현시키는 CCR-5 수용체를 갖는 진핵 세포, 예컨대 CHO 또는 RBL-2 세포를 형질감염시키는 것을 포함한다. 이어서 세포를 RANTES의 존재 하에서 잠재적 길항제에 노출시킨다. 이어서 cAMP 축적의 양을 측정한다. 잠재적 길항제가 수용체에 결합한 다음, CCR-5 결합, CCR-5-매개 cAMP의 수준, 또는 아데닐레이트 시클라제를 저해하는 경우에, 활성은 감소 또는 증가될 것이다.
다른 상기 스크리닝 기법은 USP 제5,928,881호에 기술되어 있고, 이는 CCR-5 수용체에의 리간드의 결합을 가능케 하는 조건 하에서 CCR-5 수용체를 발현시키는 포유류 세포를 RANTES와 접촉시키고, 수용체에 결합하는 리간드의 존재를 검출하고, 이에 의해 리간드가 CCR-5 수용체에 결합하는지 아닌지를 측정하는 것을 포함하는, CCR-5 수용체에 결합할 수 있는 것으로 공지되지 않은 리간드가 상기 수용체에 결합할 수 있는지 없는지를 결정하는 방법을 제공한다.
알레르기성 염증에서의 케모킨의 역할의 검토는 케모킨 수용체를 조절하는 작용제가 알레르기성 염증성 장애 및 질환에 유용할 것이라고 제시하고 있는 문헌 [Kita, H., et al., J. Exp. Med. 183, 2421-2426 (1996)]에 의해 제공된다. 케모킨 수용체를 조절하는 화합물은 알레르기성 비염, 피부염, 결막염을 비롯한 아토피성 증상, 및 특히 기관지 천식의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
혈관으로부터 병든 조직 안으로의 백혈구의 이동은 정상적인 질환-저항의 염증성 반응의 개시를 위해 중요하다. 그러나 백혈구 동원으로 알려진 이 과정은 악 화되고 생명을 위협하는 만성 염증성, 알레르기성 염증성 및 자가면역 질환의 발병 및 진행에도 관여한다. 따라서, 염증성 및 자가면역 질환에서 표적 조직에의 백혈구 동원을 차단하는 화합물은 고도의 효과적인 치료적 개입일 것이다.
인간 면역결핍 바이러스는 표적 세포 안으로의 효율적인 도입을 위해 케모킨 수용체, 예컨대 CCR-5 또는 CXCR4, 및 1차 수용체 CD4를 필요로 하는 것으로 인지되고 있다 (문헌 [Levy, N. Engl. J. Med., 335 (20), 1528-1530 (Nov. 14, 1996)] 참조). HIV-1의 특정 종의 외피 당단백에 의해 매개되는 도입을 위한 주요 보조인자는 케모킨 RANTES, MIP-1α 및 MIP-10에 대한 수용체인 CCR-5이다 (문헌 [Deng, et al., Nature, 381, 661666 (1996)] 참조). 따라서, 정상적인 케모킨 수용체를 갖는 인간에서 케모킨 수용체를 차단할 수 있는 작용제는 건강한 개체에서는 감염을 예방할 것이고, 감염된 환자에서는 바이러스성 진행을 느리게 하거나 중단시킬 것이다. 케모킨 수용체의 저해는 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS의 예방 또는 치료를 위한 실행 가능한 방법을 나타낸다.
RANTES 및 MIP-1α를 비롯한 C--C 케모킨 수용체 및 이의 리간드의 상호작용의 소분자 길항제는 케모킨 수용체를 차단하고 수용체-리간드 상호작용에 의해 "유발되는" 유해한 염증성 과정을 저해하는데 유용한 화합물, 및 수용체-리간드 상호작용의 조사를 위한 유익한 수단을 제공한다.
본 발명의 수용체 길항제로의 처리에 의한 CCR-5 수용체의 선택적 저해는 광범위한 염증성 및 자가면역 질환 또는 증상의 치료, 특히 염증성 질환 또는 증상, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 및 자가면역 장애, 예컨대 관절염 및 이식 거부의 치 료를 위한 신규의 치료적 및(또는) 예방적 접근을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 질환 또는 증상은 조직의 림프구 및(또는) 단핵구 침윤 (조직에서의 동원 및(또는) 축적을 포함)과 연관되는 것, 예컨대 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 특발성 폐섬유증, 및 동종이식거부 또는 이식편대숙주 질환을 비롯한 이식편거부 (예를 들어, 이식에서)이다. 또한, 알레르기성 과민 장애, 예컨대 건선, 천식 및 알레르기성 비염을 비롯한 호염기성 활성화 및(또는) 호산구 동원으로 특성화된 질환은 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 다른 질환은 만성 접촉 피부염, 유육종증, 피부근육염, 피부 유천포창 및 관련 질환 (예를 들어, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 홍반성 천포창), 사구체신염, 혈관염 (예를 들어, 괴사, 피부 및 과민성 혈관염), 간염, 당뇨병, 전신성 홍반성 낭창 및 중증 근무력증이다. 건선 이외에, 다른 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기 및 재관류 손상도 치료될 수 있다.
본 발명의 길항제는 CCR-5 수용체에 결합하여 수용체가 리간드에 접근하기 어렵게 하고, 이로써 정상적인 생물학적 활성이 억제된다. 이는 CCR-5 매개 질환 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분이 치료 결정 시험의 통상적인 순서를 사용하여 포유동물에 투여될 수 있다.
용어 "CCR-5 매개 질환 상태"는 CCR-5에 의해 침범되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미하는 모든 경우에 본원에서 사용된다.
상기 방법으로 치료되는 대상체는 바람직하게는 케모킨 수용체 활성의 조절이 요구되는 포유동물, 바람직하게는 남성 또는 여성인 인간이다. 본원에 사용된 바와 같은 "조절"은 길항작용, 효능작용, 부분 길항작용, 역 효능작용 및(또는) 부분 효능작용을 포함하는 것으로 한다. 본 발명의 바람직한 국면에서, 본 발명의 화합물은 길항제이기 때문에, 조절은 케모킨 수용체 활성의 길항작용을 의미한다.
케모킨 수용체 활성을 조절하고, 이에 의해 상기 언급된 증상을 예방하고 치료하는 조합 치료법은 본 발명의 화합물 및 상기 용도에 대해 공지된 다른 화합물의 조합에 의해 예시된다.
예를 들어, 염증의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물은 항염증제 또는 진통제, 예컨대 아편 효능제, 5-리폭시게나제의 저해제와 같은 리폭시게나제 저해제, 시클로옥시게나제-2 저해제와 같은 시클로옥시게나제 저해제, 인터류킨-1 저해제와 같은 인터류킨 저해제, NMDA 길항제, 산화질소의 저해제 또는 산화질소의 합성의 저해제, 비스테로이드성 항염증제, 또는 시토킨-억제 항염증제, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄과 같은 화합물과 함께, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 선린닥, 테니답 등과 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 진통제; 강화제, 예컨대 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 알루미늄 또는 마그네슘 히드록시드; 충혈제거제, 예컨대 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시-에페드린; 진해제, 예컨대 코데인, 히드로코데인, 카라미펜, 카르베타펜 탄, 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 및 진정성 또는 비진정성 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 증상의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 다른 약물은 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 상기 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분도 함유하는 것을 포함한다. 제약 조성물과 개별적으로 또는 함께 투여되는, 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다:
(a) VLA-4 길항제, 예컨대 미국 특허 제5,510,332호에 기술된 것;
(b) 스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손;
(c) 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 및 다른 FK-506 유형 면역억제제;
(d) 항히스타민제 (H1-히스타민 길항제), 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라 타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등;
(e) 비스테로이드성 항천식제, 예컨대 β2-효능제 (테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 저해제 (질루톤, BAY-1005);
(f) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카이프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이소세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존);
(g) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 저해제;
(h) 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE-IV)의 저해제;
(i) 케모킨 수용체, 특히 CXCRA, CCR-1, CCR-2, CCR-3 및 CCR-5의 다른 길항 제;
(j) 콜레스테롤 강하제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 저해제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 기타 스타틴), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브래트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 및 프로부콜;
(k) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (메트포르민), α-글루코시다제 저해제 (아카르보제) 및 글리타존 (트로글리타존 및 피오글리타존);
(l) 인터페론 베타 제제 (인터페론-베타-락, 인터페론-베타-1β);
(m) 기타 화합물, 예컨대 5-아미노살리실산 및 이의 전구체, 대사길항제, 예컨대 아자티오프린 및 6-메르캅토푸린, 및 세포독성 암의 화학요법제.
제2 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 다양할 수 있고 각 성분의 효과적인 투여량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합되는 경우에 NSAID에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각각의 경우에 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 사용되어야만 한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, 뇌실내, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식)로, 흡입 분무, 비내, 질, 직 장, 설하, 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께, 각각의 투여 경로에 적당한 통상적인 무독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 영장류, 예컨대 인간에서의 사용, 및 온혈 동물, 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이, 기니피그, 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 종의 치료에 효과적이다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 다른 종, 예컨대 조류 종 (예를 들어, 닭)에 사용하기에 효과적이다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 통상적으로 투여 단위 형태로 존재할 수 있고, 약학계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부성분을 구성하는 담체와 결합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제약 조성물은 활성 성분을 균일하게 및 충분히 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 결합하도록 하고, 필요하다면 이어서 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조할 수 있다. 제약 조성물 중 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에서 목적하는 효과를 생성하기 위해 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용을 위한 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산가능한 분말제 또는 과립제, 유탁액제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조 업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 제약적으로 부드럽고 맛이 좋은 제 제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 이의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 오랜 시간에 걸쳐 지속되는 활성을 제공하기 위해 공지된 기법으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 방출을 조절하기 위한 삼투성 치료용 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호; 동 제4,166,452호; 및 동 제4,265,874호에 기술되는 기법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 부형제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있다.
수성 현탁액제는 이의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무이고; 분산화제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 산화 알킬렌 및 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화 에틸렌 및 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 산화 에틸렌 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래되는 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화 에틸렌 및 지방산 및 무수 헥시톨로부터 유래되는 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한 수성 현탁액제는 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예를 들어 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에 설명된 것과 같은 감미제, 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액제의 제조에 적합한 분산가능한 분말제 및 과립제는 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수중유형 유탁액제의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르 및 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유탁액제는 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 점활제, 보존제 및 항미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균의 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액제는 상기에 언급된 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용한 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 또한, 멸균의 주사가능한 제제는 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로 존재할 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 사용될 수 있는 것은 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 저자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에서 사 용되는 것으로 여겨진다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약물을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 무자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있고, 따라서 직장 내에서 녹아 약물을 방출할 것이다. 상기 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액제 또는 현탁액제 등이 사용된다 (이 적용의 목적을 위해, 국소 적용은 구강세정제 및 가글제를 포함해야 함). 본 발명의 제약 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리 증상의 치료에 일반적으로 사용되는 본원에 언급된 바와 같은 다른 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염은 사용되는 특정 화합물의 활성; 대사물질 안정성 및 화합물의 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 규정식; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정 질환 상태의 중증도; 및 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 치료 유효량으로 투여된다. 일반적으로 일일 치료 유효 투여량은 1일에 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 약 0.14 mg 내지 약 14.3 mg/체중 kg; 바람직하게는, 1일에 약 0.7 mg 내지 약 10 mg/체중 kg; 및 가장 바람직하게는, 1일에 약 1.4 mg 내지 약 7.2 mg/체중 kg이다. 예를 들어, 70 kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량의 범위는 1일에 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 약 10 mg 내지 약 1.0 g/체중 kg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 700 mg/체중 kg, 및 가장 바람 직하게는 약 100 mg 내지 약 500 mg/체중 kg일 것이다. 화합물은 1일에 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회의 레지멘으로 투여될 수 있다.
상기 및 하기 예에서, 모든 온도는 교정되지 않은 섭씨도 (degree Celsius)로 제시되고; 달리 지시되지 않는다면, 모든 부분 및 백분율은 중량 기준이다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 절차, 예컨대 WO 00/66559; WO 00/66558; WO 02/079157, 및 WO 02/079194에 개시된 절차에 의해 제조될 수 있다. 확인된 아속 및 제조 절차에 대해, 본 출원인은 WO 00/66559; WO 00/66558; WO 02/079157; 및 WO 02/079194의 전체 기재내용을 본원에 전문이 기술되는 바와 같이 참고로 도입하고 있다. 추가로, 상기 또는 하기에 인용되는 모든 명세서, 특허 및 공개의 전체 기재내용은 본원에 참고로 도입되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 반응식에 기술되는 바와 같이, 및 하기 실시예에 기술되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006040609492-PCT00013
5-치환된-2-히드록시벤즈알데히드 1을 주변 온도에서 DMF 중 K2CO3과 같은 염기의 존재 하에 아릴메틸 브로마이드 또는 치환된 피리딜메틸 브로마이드 2와 반응시켜 3을 수득한다. 3의 5로의 전환은 2가지 상이한 방식으로 달성할 수 있다:
a) NaBH(OAc)3과 같은 환원제를 사용하여 3을 아민 (R3R4NH)으로 환원성 아미노화시켜 5를 수득한다;
b) 3을 NaBH4로 환원시키고, 이어서 CBr4 및 PPh3으로 브롬화시켜 4를 수득한다. 4를 아민 (R3R4NH)과 추가 반응시켜 5를 수득한다.
5 (R3=H)를 이소시아네이트 (R9NCO)와 추가 반응시켜 6을 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00014
7 (반응식 1에 따라 제조됨)을 NaH로 탈양성자화시키고, 이어서 할라이드 V2-X로 알킬화시켜 8을 수득한다. 7 또는 8을 TFA로 탈보호하고, 이어서 이소시아네이트 (V3NCO), 클로로포르메이트 (VOCOCl), 및 산 (VCO2H)과 반응시켜 각각 상응하는 생성물 10, 11, 또는 12를 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00015
13 (반응식 1에 따라 제조됨)을 가수분해하고, 이어서 아민 (V2V3NH)과 커플링시켜 15를 수득한다. 14를 Boc-피페라진으로 아미드화시키고, 이어서 탈보호하고 이소시아네이트 (V3NCO), 산 (VCO2H) 또는 술포닐 클로라이드 (VSO2Cl)와 커플링시켜 각각 18, 19, 또는 20을 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00016
화합물 24는 다음 2가지 방법으로 합성할 수 있다:
a) 1을 알킬 할라이드 (R2-X)로 알킬화시키고, 이어서 21로 환원성 아미노화시켜 24를 수득한다;
b) 1을 21로 환원성 아미노화시키고, 이어서 할라이드 (R2-X)로 알킬화시켜 24를 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00017
페놀 25를 주변 온도에서 DMF 중 K2CO3과 같은 염기의 존재 하에 아릴메틸 브로마이드 또는 치환된 피리딜메틸 할라이드 2와 반응시켜 26을 수득한다. 26을 브롬화시키고, 이어서 아민 (R3R4NH)과 반응시켜 27을 수득한다. 28을 NaBH4와 같은 환원제로 환원시켜 29를 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00018
1) R3R4N = Boc-피페라진인 화합물 29의 경우: 29를 TFA와 같은 산으로 탈보호하고, 이어서 활성화된 산 (VCO2H)과 반응시켜 30을 수득한다;
2) Z1 = -CO2Me인 화합물 29의 경우: 29를 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 V2V3NH와 반응시켜 31을 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00019
염기로서 KOtBu를 사용하여 화합물 3 (반응식 1에 따라 제조됨)을 Me3S+I-와 반응시켜 에폭시드 32를 수득한다. 에폭시드 32를 아민 (R3R4NH)으로 개환시켜 33을 수득한다. NaH와 같은 염기를 사용하여 33의 알코올을 알킬 할라이드 (R10a-X)로 알킬화시켜 34를 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00020
알데히드 3을 에틸렌마그네슘 클로라이드와 반응시켜 35를 수득하고, 이를 스원 (Swern)에 의해 기술되는 것과 같은 조건 하에서 산화에 의해 36으로 전환시킨다. 아민 (R3R4NH)을 36에 마이클 (Michael) 첨가하고 이어서 NaBH4와 같은 시약으로 환원시켜 37을 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00021
3을 RcCH2NO2와 축합시키고, 이어서 LiAlH4와 같은 환원제와 반응시켜 38을 수득한다. 38을 알데히드 (R-CHO)로 환원성 아미노화시켜 39를 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00022
40 (반응식 1에 따라 제조됨)을 TMSCN 및 ZnI2로 처리하고, 이어서 MeOH/HCl 과 반응시켜 메틸 에스테르 41을 수득한다. 41을 산으로 가수분해하고, 아민 (V2V3NH)으로 아미드화시켜 42를 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00023
a) 40을 N-Boc-피페라진으로 환원성 아미노화시켜 43을 수득한다. Boc기를 표준 조건 하에서 제거하고 활성화된 산 (VCO2H)과 커플링시켜 44를 수득한다.
b) 40을 탈양성자화시키고, 이어서 할라이드 (Z2-I)로 처리하여 45를 수득한다. 45를 환원시켜 46을 수득한다.
c) 40을 DAST로 처리하여 47을 수득한다.
d) 40을 KCN 및 (NH4)2CO3으로 처리하여 48을 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00024
a) 40을 아릴 또는 알킬 리튬 시약 또는 TMSCF3과 같은 친핵체로 처리하여 49를 수득한다.
b) 40을 H2NOR13으로 처리하여 50을 수득한다.
c) 40을 NaBH4와 같은 시약으로 환원시키고, 이어서 DAST로 처리하여 52를 수득한다.
d) 51을 알킬 할라이드 (V-X)와 반응시켜 53을 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00025
반응식 1에 따라 제조된 화합물 40을 Me3S+I-와 반응시켜 에폭시드 54를 수득한다. 에폭시드 54를 아민 (R2R3NH)으로 개환시켜 55를 수득한다.
Figure 112006040609492-PCT00026
55 (V2=V3=H)를 이소시아네이트 (V4NCO) 및 산 클로라이드 (VCOCl)와 커플링시켜 각각 56 및 57을 수득한다.
실시예 1: 5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)벤즈알데히드
DMF (600 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (100 g, 0.5 mol)의 교반 용액에 K2CO3 (206 g, 1.49 mol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 4-클로로벤질클로라이드 (78 g, 0.48 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 정치시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc/물의 빙냉 혼합물 (1:1, 2 L) 중에 주입하였다. 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 20시간 동안 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물을 얻었다 (160 g, 100％).
Figure 112006040609492-PCT00027
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
4-[(4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸]벤조니트릴
5-브로모-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]벤즈알데히드
5-브로모-2-[(4-요오도페닐)메톡시]벤즈알데히드
5-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]벤즈알데히드
5-브로모-2-[(4-메틸페닐)메톡시]벤즈알데히드
4-[[4-브로모-2-(브로모메틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르
실시예 2: N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]모르폴린에탄아민, 디히드로클로라이드
4-(2-아미노에틸)모르폴린 (1 mL, 6.8 mmol), 5-브로모-2-(4-클로로페닐메틸)벤즈알데히드 (1 g, 3.1 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1 g, 4.7 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교 반하고 2 N 수성 KOH로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르로부터 결정화하였다. 고체를 에탄올 (100 mL) 중에 용해시키고 농축된 HCl로 산성화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006040609492-PCT00028
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)-N,N-디에틸벤젠메탄아민, 히드로클로라이드.
Figure 112006040609492-PCT00029
1-[[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]아미노]-2-프로판올, 히드로클로라이드.
Figure 112006040609492-PCT00030
1-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-4-에틸피페라진, 디히드로클로라이드.
Figure 112006040609492-PCT00031
N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-N',N'-디메틸프로판디아민, 디히드로클로라이드.
Figure 112006040609492-PCT00032
3-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드.
Figure 112006040609492-PCT00033
4-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]티오모르폴린.
Figure 112006040609492-PCT00034
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-메틸-N-(페닐메틸)벤젠메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00035
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-에틸벤젠메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00036
4-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]모르폴린.
Figure 112006040609492-PCT00037
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-(페닐메틸)벤젠메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00038
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N-디메틸벤젠메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00039
[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00040
3-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드. 3-[(4-브로모-2-포르밀페녹시)메틸]-벤조산 메틸 에스테르 및 디에틸아민으로부터 출발하여 실시예 2와 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006040609492-PCT00041
1-[[5-브로모-2-[(4-요오도페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀. 5-브로모-2-[(4-요오도페닐)메톡시]벤즈알데히드 및 4-히드록실피페리딘으로부터 출발하여 실시예 2와 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006040609492-PCT00042
1-[[5-브로모-2-[(4-메틸페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀. 5-브로모-2-[(4-메틸페닐)메톡시]벤즈알데히드 및 4-히드록실피페리딘으로부터 출발하여 실시예 2와 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006040609492-PCT00043
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀. 5-브로모-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]벤즈알데히드 및 4-히드록실피페리딘으로부터 출발하여 실시예 2와 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006040609492-PCT00044
1-[[5-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀. 5-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]벤즈알데히드 및 4-히드록실피페리딘으로부터 출발하여 실시예 2와 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006040609492-PCT00045
1-[[4-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀. 5-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]벤즈알데히드 및 4-(4-브로모페닐)-4-히드록실피페리딘으로부터 출발하여 실시예 2와 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006040609492-PCT00046
하기 화합물을 4-[(4-클로로-2-포르밀페녹시)메틸]벤조니트릴로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조하였다:
4-[[4-클로로-2-(4-모르폴리닐메틸)페녹시]메틸]벤조니트릴.
Figure 112006040609492-PCT00047
4-[[4-클로로-2-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]메틸]벤조니트릴.
Figure 112006040609492-PCT00048
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피페리딘메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00049
실시예 3: N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-페닐우레아, 히드로클로라이드.
페닐 이소시아네이트 (0.5 mL, 3.8 mmol) 및 N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸아미노]-N',N'-디메틸프로판디아민 (0.8 g, 1.9 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (50 mL) 중에 용해시키고 농축된 HCl로 산성화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 에테르로 연화처리하여, 황색 발포체로서 표 제 화합물을 얻었다.
Figure 112006040609492-PCT00050
실시예 4: 4-[[4-브로모-2-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-(3,4-디메톡시페닐메틸)벤즈아미드, 히드로클로라이드.
4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (30 g, 159 mmol), 베라트릴아민 (25 g, 150 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (26 mL, 150 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (600 mL)에 -5℃에서 첨가하였다. 주변 온도로 가온한 후, 반응물을 1 N HCl 및 10％ K2CO3으로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 에테르로부터 결정화하여 황갈색 고체 44 g을 얻었다. 고체를 DMSO (300 mL) 중에 용해시키고, 5-브로모살리실알데히드 (31 g, 150 mmol) 및 K2CO3 (24 g, 170 mmol)을 첨가하였다. 20시간 동안 35℃에서 교반한 후, 반응물을 10％ K2CO3 중에 주입하였다. 고체를 여과 수집하고 아세토니트릴 및 에테르로 세척하여 회색 고체 56 g을 얻었다. 고체의 일부 (2 g, 4.1 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 용해시키고, 디메틸아민 (THF 중의 2 M 용액 10 mL, 20 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.5 g, 7.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 10％ 수성 KOH로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 고체를 아세톤 중에 용해시키고 HCl (기체)로 산성화시켰다. 고체를 여과하고 아세톤 및 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006040609492-PCT00051
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
5-브로모-2-[[4-[(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐]메톡시]-N,N-디메틸벤젠메탄아민, 히드로클로라이드.
Figure 112006040609492-PCT00052
실시예 5: 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠
MeOH/CH2Cl2 (300 mL/300 mL) 중 5-브로모-2-(4-클로로페닐메틸)벤즈알데히드 (30 g, 81.5 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (3.8 g, 97.8 mmol)를 3번으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 및 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하고, 염수 (2x100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 CH2Cl2 (800 mL) 중에 재용해시키고, PPh3 (23.6 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, CBr4 (29.7 g, 90 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 즉시 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (29.3 g, 두 단계에서 92％).
Figure 112006040609492-PCT00053
실시예 6A: 2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]-1,3-프로판디올
DMF (3 mL) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠 (300 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 2-아미노-1,3-프로판디올 (300 mg, 3.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 즉시 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00054
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(2R)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-2-피롤리딘메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00055
(2S)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-2-피롤리딘메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00056
(2R)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디놀, 트리 플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00057
N1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N1-[2-(디에틸아미노)에틸]-N2,N2-디에틸-1,2-에탄디아민.
Figure 112006040609492-PCT00058
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논.
Figure 112006040609492-PCT00059
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00060
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00061
[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00062
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-에톡시피페리딘.
Figure 112006040609492-PCT00063
8-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸.
Figure 112006040609492-PCT00064
[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00065
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00066
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]피리디늄 브로마이드.
Figure 112006040609492-PCT00067
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00068
2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00069
2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸](메틸)아미노]-에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00070
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00071
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00072
(1S,2S)-2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올.
Figure 112006040609492-PCT00073
실시예 6B: 5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N,N-트리메틸-벤젠메탄아미늄 요오다이드
DMF (5 mL) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠 (200 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 NHMe2HCl (217 mg)에 이어서 Cs2CO3 (1.17 g, 0.51 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, Cs2CO3을 여과 제거하고 DMF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 고체를 여과 제거한 후, 생성된 유기 용액을 진공 하에 농축시켜 5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N-디메틸벤젠메탄아민을 얻었다 (104 mg, 61％). 톨루엔 (5 mL) 중 5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N-디메틸벤젠메탄아민 (100 mg)의 교반 용액에 MeI (0.19 mL, 5.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과 분리하고 톨루엔으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00074
실시예 7: (3R,4S)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3,4-피롤리딘디올
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-2,5-디히드로-1H-피롤 (400 mg, 1.1 mmol), AD-믹스-b (1.7 g, 1.21 mmol), 및 MeSO2NH2 (103 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 t-BuOH-H2O (20 mL, 1:1, v/v) 중에서 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 Na2S2O5 (1 g)의 첨가로 (한번에) 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc에 분배하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00075
실시예 8: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘카르복실산
THF-H2O (5 ml, 4:1, v/v) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (320 mg, 0.69 mmol), LiOH.H2O (200 mg)의 혼합물을 2일 동안 N2 하에 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1.0 HCl (수성)의 첨가로 산성화시켰다. THF 및 H2O를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00076
실시예 9: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘아민
CH2Cl2 (20 mL) 중 [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (12 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (포화) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 재결정화로 정제하여 백색 결정으로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00077
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00078
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-메틸-4-피페리딘메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00079
실시예 10: [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐](에틸)카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DMF (5 mL) 중 NaH (220 mg, 95％, 12.7 mmol)의 현탁액에 DMF (15 mL) 중 [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (4.2 g, 8.3 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, EtI (0.75 mL, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 N2 하에 실온에서 교반하고, 빙수 중에 격렬하게 교반하면서 주입하였다. 고체를 여과 수집하고, CH2Cl2 중에 재용해시켰다. 유기 용액을 빙수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조, 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00080
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐](메틸)카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
Figure 112006040609492-PCT00081
실시예 11: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N,N-디에틸-4-피페리딘아민
CH2Cl2 (30 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘아민 (1.5 g, 3.66 mmol)의 교반 용액에 아세트알데히드 (0.3 mL, 5.3 mmol) 에 이어서 NaBH(OAc)3을 첨가하였다. 12시간 후, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00082
실시예 12: N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-N'-(4-플루오로페닐)-우레아
CH2Cl2 (5 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘아민 (544 mg, 1.33 mol)의 교반 용액에 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (200 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 즉시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00083
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-N'-(4-플루오로페닐)-우레아. 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리딘아민 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00084
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-플루오로페닐)-N-메틸-우레아. 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-메틸-4-피페리딘메탄아민 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00085
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N'-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-우레아. 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-메틸-4-피페리딘메탄아민 및 4-플루오로페닐메틸 이소시아네이트로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00086
실시예 13: N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-2-클로로아세트아미드
CH2Cl2 (5 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리딘아민 (238 mg, 0.6 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.4 mL)에 이어서 2-클로로아세틸클로라이드 (102 mg, 0.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, NaHCO3 (포화, 10 mL)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x25 mL)로 추출하고, 염수 (1x15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00087
하기 화합물을 상이한 아민 및 아세틸 클로라이드로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조하였다:
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염. 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘메탄아민 및 무수 아세트산으로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00088
N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염. 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘아민 및 아세틸 클로라이드로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00089
실시예 14: N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-N-메틸-2-피라진카르복사미드
DMF (5 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-메틸-3-피롤리딘아민 (234 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 Et3N (237.4 mg, 2.35 mmol)에 이어서 2-피라진카르복실산 (88 mg, 0.71 mmol) 및 HATU (305 mg, 0.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 NaHCO3 (포화, 10 mL)으로 급냉시키고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (1x15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00090
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N,4-디메틸-3-피리딘카르복사미드. 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-메틸-4-피페리딘메탄아민 및 4-메틸-3-피리딘카르복실산으로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00091
실시예 15: [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]카르밤산, 메틸 에스테르
CH2Cl2 (5 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘아민 (246 mg, 0.6 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.4 mL)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (68 mg, 0.72 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, NaHCO3 (포화, 3 mL)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x25 mL)로 추출하고, 염수 (1x15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00092
실시예 16: 4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산
DMF (250 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (15 g, 75 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (20.7 g, 150 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 4-브로모메틸벤조산, 메틸 에스테르 (17.2 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 정치시킨 다음, EtOAc/물의 빙냉 혼합물 (1:1, 2 L) 중에 주입하였다. 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 20시간 동안 진공 하에 건조시켜 4-[[4-브로모-2-(브로모메틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르를 얻었다 (23 g, 88％). EtOAc (200 mL) 중 4-[[4-브로모-2-(브로모메틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르 (10 g, 28.6 mmol)의 교반 용액에 디에틸아민 (2.2 g, 76 mmol) 및 HOAc (2 mL)에 이어서 NaBH(OAc)3 (19 g, 90 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 염수 (2x120 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에스테르를 수득하였다 (10.1 g, 87％). 이 에스테르 (10.1 g, 24.8 mmol)를 THF (150 mL) 및 H2O (100 mL) 중 LiOHㆍH2O (1.32 g, 32 mmol)로 10시간 동안 실온에서 가수분해하여 산을 수득하였다 (9.4 g, 97％).
Figure 112006040609492-PCT00093
실시예 17: 5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민
THF (5 mL) 중 4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산 (196 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 EDC (115 mg, 0.6 mmol) 및 HOBT (81 mg, 0.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 15분 후, 1-벤질피페라진 (0.091 mL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 용액 NaHSO4, 포화된 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00094
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
N-(1,3-벤조디옥소-5-일메틸)-4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤즈아미드.
Figure 112006040609492-PCT00095
4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]벤즈아미드.
Figure 112006040609492-PCT00096
4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드.
Figure 112006040609492-PCT00097
4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-[2-(4-브로모-페닐)에틸]벤즈아미드.
Figure 112006040609492-PCT00098
실시예 18: 4-[4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조일]-N-옥틸-1-피페라진카르복사미드
5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-(1-피페라지닐카르보닐)페닐]메톡시]-벤젠메탄아민 (99 mg, 0.23 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 옥틸이소시아네이트 (50 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00099
실시예 19: 5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-[[3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민
5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-(1-피페라지닐카르보닐)페닐]메톡시]-벤젠메탄아민 (91 mg, 0.21 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.23 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.043 mL, 0.34 mmol) 및 DMAP (2 mg)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. CH2Cl2 중 MeOH 1％-3％의 구배로 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00100
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-(2-푸라닐카르보닐)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00101
5-브로모-2-[[4-[[4-(2,6-디클로로벤조일)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]-N,N-디에틸벤젠메탄아민. MS: 634 (M+1).
Figure 112006040609492-PCT00102
N-[[5-[[4-[4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조일]-1-피페라지닐]술포닐]-2-티에닐]메틸]벤즈아미드. MS: 740 (M+1).
Figure 112006040609492-PCT00103
실시예 20: 1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디놀
EtOAc (10 mL) 중 5-브로모-2-프로폭시-벤즈알데히드 (200 mg, 0.82 mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디놀 (177 mg, 0.9 mmol)의 교반 혼합물에 HOAc (70 mg, 1.2 mmol)에 이어서 NaBH(OAc)3 (262 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 통상적으로 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00104
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
[4-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]-O-에틸옥심-에탄알.
Figure 112006040609492-PCT00105
1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-(4-클로로페닐)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00106
1-[[5-브로모-2-(펜틸옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00107
1-[[5-브로모-2-(헥실옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00108
1-[(5-브로모-2-메톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00109
1-[[5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00110
실시예 21: 1-[(5-브로모-2-히드록시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀
EtOAc (250 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (7.06 g, 35 mmol), 4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀 (10 g, 39 mmol), 및 HOAc (6 mL)의 교반 혼합물에 NaBH(OAc)3 (7.4 g, 35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc (300 mL)로 희석하고, 염수 (2x100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00111
실시예 22: 1-[[5-브로모-2-(2-메틸프로폭시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀
씰링된 튜브 내의 DMF (5 mL) 중 1-[(5-브로모-2-히드록시페닐)메틸]-4-(4- 브로모페닐)-4-피페리디놀 (150 mg, 0.34 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고, 이소부틸 요오다이드 (0.05 mL, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 50℃에서 교반한 다음, 밤새 75℃에서 밤새 교반하였다 (반응은 HPLC로 조사됨). 반응 혼합물을 빙수 중에 주입하고, 여과하여 조 생성물을 획득하였다. 조 고체를 CH2Cl2 중에 재용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 이어서 HPLC로 정제하여 백색 분말인 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00112
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-[[5-브로모-2-(헵틸옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산.
Figure 112006040609492-PCT00113
1-[[5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산.
Figure 112006040609492-PCT00114
1-[(5-브로모-2-부톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루 오로아세트산.
Figure 112006040609492-PCT00115
1-[[5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산.
Figure 112006040609492-PCT00116
4-(4-브로모페닐)-1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산.
Figure 112006040609492-PCT00117
1-[(5-브로모-2-에톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산.
Figure 112006040609492-PCT00118
4-(4-브로모페닐)-1-[[5-브로모-2-(2-프로페닐옥시)페닐]메틸]-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산.
Figure 112006040609492-PCT00119
[5-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]-아 세토니트릴, 트리플루오로아세트산.
Figure 112006040609492-PCT00120
실시예 23: N-[2-[4-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]에틸]-N'-에틸-우레아
Et2O (10 mL, 무수) 중 LiAlH4 (90 mg, 2.5 mmol)의 현탁액에 Et2O (10 mL) 중 [4-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]아세토니트릴 (1.0 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 15％ NaOH (90 mL), 및 물 (0.3 mL)의 첨가로 급냉시켰다. MgSO4 (8 g)를 생성된 혼합물에 첨가하고 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용매를 제거한 후, 획득된 조 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-[[2-(2-아미노에톡시)-5-브로모페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00121
CH2Cl2 (5 mL) 중 1-[[2-(2-아미노에톡시)-5-브로모페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀 (100 mg, 0.21 mmol), 및 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)의 용액에 EtNCO (0.03 mL, 0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 N2 하에 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물 (연황색 시럽)을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00122
실시예 24: 2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-에타논
DMF (500 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-아세토페논 (54 g, 0.25 mol)의 교반 용액에 K2CO3 (100 g, 0.23 mol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 4-클로로벤질 클로라이드 (36.6 g, 0.23 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/물의 빙냉 혼합물 (1:1, 2 L) 중에 주입하였다. 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 20시간 동안 진공 하에 건조시켜 2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]에타논을 얻었다 (65 g, 83％). CH2Cl2 (140 mL)-HOAc (5 mL) 중 2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]에타논 (20 g, 59 mmol)의 현탁액에 Br2/CH2Cl2 (14％, 26 mL, 84 mmol) 용액을 N2 하에 실온에서 적가하였다. 3시간 후, 혼합물을 최소 용적으로 농축시켰으며, 생성물이 침전되었다. 고체를 재결정화로 정제하여 진주황색 결정으로서 생성물을 수득하였다 (11 g).
Figure 112006040609492-PCT00123
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르
1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-브로모에타논
3-[[4-[4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조일]-1-피페라지닐]술포닐]-N-히드록시-N-옥소-벤젠아미늄
2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-프로파논
실시예 25: 1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(디메틸아미노)-에타논
DMF (5 mL) 중 2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]에타논 (1 g, 2.6 mmol)의 용액에 Me2NH.HCl (420 mg, 5.2 mmol) 및 K2CO3 (1 g)을 빙수조로 냉각시키면서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 동일 조건 하에서 교반하였다. 격렬하게 교반하면서 혼합물을 빙수 중에 주입하였다. 여과된 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00124
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-(디메틸아미노)-에타논;
1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-브로모에타논으로부터 출발함.
Figure 112006040609492-PCT00125
실시예 26: 5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)(메틸)아미 노]메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염
DMF (5 mL) 중 2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]에타논 (300 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 MeNHCH2CH2OH (0.3 mL, 3.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 빙수 중에 주입하였다. 고체를 여과 수집한 다음, MeOH (10 mL) 중에 재용해시켰다. 용액에 NaBH4 (약 100 mg)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조, 및 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00126
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00127
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00128
(2S,4R)-1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00129
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디메틸아미노)메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00130
2-아미노-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1H-이미다졸-1-에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00131
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00132
4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염. 4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르 및 4-히드록시피페리딘으로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00133
4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(3-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염. 4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르 및 3-히드록시-피페리딘으로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00134
4-[[4-브로모-2-[2-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르. 4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르 및 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00135
2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모-α-[(디메틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염. 1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-브로모에타논 및 디메틸아민으로부터 출발하였다.
Figure 112006040609492-PCT00136
실시예 27: 4-[[4-클로로-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산
THF (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 중 4-[[4-브로모-2-[2-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르 (3.2 g, 7.88 mmol)의 교반 용액에 물 (25 mL) 중 LiOH (495 mg, 11.83 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10시간 후, 반응물을 pH가 6이 되도록 0.1 N HCl로 중화시키고, EtOAc (3x60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00137
실시예 28: 1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(디메틸아미노)-1-프로파논
DMF (3 mL) 중 2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]-1-프로파논 (216 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 디메틸아민.HCl 염 (108 mg), 및 Cs2CO3 (494 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 추가의 2.5 당량의 아민을 첨가하였다. 추가 시간 후, DMF를 진공 하에 농축시켰다. 생 성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고, 이어서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29: 5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[1-(디메틸아미노)에틸]벤젠메탄올
에탄올 (4 mL) 중 NaBH4 (15.4 mg)의 혼합물에 에탄올 (3 mL) 중 1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(디메틸아미노)-1-프로파논 (123 mg, 0.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고, 이어서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00139
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[1-(디메틸아미노)에틸]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00140
α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-β-메틸-1H-이미다졸-1-에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00141
α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-β-메틸-1-피페리딘에탄올. MS: 520 (M+1).
Figure 112006040609492-PCT00142
α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00143
α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-β-메틸-1-피페리딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00144
5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[1-(디에틸아미노)에틸]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00145
실시예 30: α-[5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피페리딘에탄올
DMF (5 mL) 중 2-브로모-1-[5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]에타논 (300 mg, 0.47 mmol)의 용액에 3-히드록시피페리딘.HCl (330 mg, 2.4 mmol) 및 K2CO3 (300 mg)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 빙수 중에 주입하였다. 고체를 여과 수집하고, MeOH (15 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 용액에 NaBH4 (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. MeOH를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조, 및 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00146
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
α-[5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00147
α-[5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00148
5-브로모-α-[(디에틸아미노)메틸]-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00149
실시예 31: α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피페라진에탄올
DMF (50 mL) 중 2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-에타논 (7.0 g, 17.5 mmol)의 교반 용액에 N-Boc-피페라진 (4.9 g, 26.3 mmol)에 이어서 NaHCO3 (10 g)을 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 빙수 (150 mL) 중에 주입하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x80 mL)로 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 조 케톤-아민을 수득하였다 (6.1 g). MeOH (80 mL) 중 케톤-아민의 교반 용액에 NaBH4 (796 mg, 21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 메탄올을 진공 하에 제거하고, 생성된 반응 혼합물을 염수 (80 mL)로 급냉시키고 EtOAc (3x80 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다 (7.21 g, 78％). CH2Cl2 (60 mL) 중 생성물 (7 g, 13.3 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (30 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2 (200 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 10％ NaOH (3x25 mL) 및 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 및 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32: α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(3-피리디닐카르보닐)-1-피페라진에탄올
DMF (5 mL) 중 α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피페라진에탄올 (371 mg, 0.87 mmol)의 교반 용액에 3-피리딘카르복실산 (107 mg, 0.87 mmol)에 이어서 HATU (306 mg, 0.8 mmol) 및 Et3N (271 mg, 2.68 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 통상적으로 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00150
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-[(2-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-1-피페라진에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00151
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-[(4-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-1-피페라진에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00152
실시예 33: 4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-[4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르
CH2Cl2 (5 mL) 중 4-[[4-브로모-2-[2-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르 (450 mg, 0.8 mmol)의 교반 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 2시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 상기 탈보호된 조 생성물을 Et3N (440 mg)의 존재 하에서 벤질옥시카르보닐클로라이드 (178.2 mg, 1.05 mmol)와 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 통상적으로 후처리한 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00153
실시예 35: 4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]-N-(4-피리디닐)벤즈아미드
DMF (5 mL) 중 4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산 (300 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 4-피리딘아민 (87 mg, 0.92 mmol)에 이어서 HATU (351 mg, 0.92 mmol) 및 Et3N (187 mg, 1.85 mmol)을 실 온에서 첨가하였다. 14시간 후, 반응물을 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00154
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
4-[[4-클로로-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]-N-(3-히드록시프로필)벤즈아미드.
Figure 112006040609492-PCT00155
실시예 36A: 2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]옥시란
DMSO (300 mL) 중 (Me)3SI (13.8 g, 67.6 mmol)의 균질 용액에 5-브로모-2-(4-클로로페닐메틸)벤즈알데히드 (20.0 g, 61.4 mmol)에 이어서 KO-tBu (8.27 g, 73.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 정치시키고, 빙수 (300 mL) 중에 주입하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00156
실시예 36B: (2S)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(히드록시메틸)-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염
DMF (3 mL) 중 2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]옥시란 (340 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 (2R)-피롤리딘메탄올 (152 mg, 1.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 정치시키고, 실온 이하로 냉각시켰다. 반응물을 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00157
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(2R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(히드록시메틸)-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00158
(3R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00159
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[[2-(디에틸아미노)에틸]에틸아미노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00160
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,4-피페리딘디에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00161
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(피페리딜)-1-피페리딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00162
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디프로필아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00163
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(페닐메틸)-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00164
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디부틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00165
5-브로모-α-[(부틸에틸아미노)메틸]-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00166
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00167
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)프로필아미노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00168
1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-N,N-디에틸-3-피페리딘카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00169
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00170
1-[1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00171
1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-페닐-4-피페리딘카르보니트릴, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00172
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00173
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)(페닐메틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00174
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[[2-(디메틸아미노)에틸]에틸아미 노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00175
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀린에탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00176
1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-3,4-피롤리딘디올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00177
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(메틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00178
2-[[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,3-프로판디올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00179
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112006040609492-PCT00180
2-[[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올.
Figure 112006040609492-PCT00181
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00182
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피페리딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00183
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(3-히드록시페닐)아미노]메틸]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00184
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(시클로프로필메틸)아미노]메틸]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00185
5-브로모-[[[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]메틸]-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00186
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-아제티딘에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00187
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(에틸메틸아미노)메틸]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00188
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(시클로프로필아미노)메틸]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00189
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(시클로프로필메틸)메틸아미노]메틸]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00190
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-티오모르폴린에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00191
α-(아미노메틸)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00192
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(시클로프로필메틸아미노)메틸]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00193
(αS)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00194
(αR)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00195
α-[[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00196
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-메틸-1-피페라진에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00197
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00198
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-모르폴린에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00199
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00200
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00201
실시예 37: 5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-β-에톡시-N,N-디에틸벤젠에탄아민
DMF (3 mL) 중 NaH (95％, 20 mg, 0.83 mmol, 1.3 당량)의 현탁액에 5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]벤젠메탄올 (270 mg, 0.65 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, EtI (0.07 mL, 0.95 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 중에 주입하고, 밤새 냉장실에 정치시킨 다음, 여과하였다. 고체를 EtOAc 중에 재용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고, 이어서 HPLC로 정제하여 무색 시럽으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00202
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N-디에틸-β-(2-피리디닐옥시)벤젠에탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00203
실시예 38: 5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-β-(메틸아미노)-벤젠에탄올
씰링된 튜브 내의 CH2Cl2 (5 mL) 중 2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시] 페닐]옥시란 (500 mg, 1.47 mmol), TMSCN (0.4 mL, 3.0 mmol), 및 ZnI2 (촉매량)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 획득하였다. Et2O (10 mL, 무수) 중 LiAlH4 (100 mg, 2.8 mmol)의 현탁액에 Et2O (10 mL) 중 조 중간체의 용액을 실온에서 적가하였다. 4시간 후, 반응물을 15％ NaOH (0.1 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 고체를 여과 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00204
실시예 39: 1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-프로펜-1-온
비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1.0 M, 80 mL, 80 mmol)의 용액에 THF (200 mL) 중 5-브로모-2-(4-클로로페닐메틸)벤즈알데히드 (21.5 g, 66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 냉각된 10％ HCl 용액 (150 mL) 중에 주입하였다. 혼합물을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하고, 염수 (2x60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 이어서 CH2Cl2-헥산-EtOAc로부터 재결정화하여 연황색 고체로서 알릴 알코올 생성물을 수득하였다. CH2Cl2 (100 mL) 중 알코올 (3.8 g, 10.7 mmol)의 교반 용액에 데스-마르 틴 (Dess-Martin) 요오다난 (5 g, 12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 Na2S2O3 (10 g) 및 NaHCO3 (포화, 20 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 침상체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00205
실시예 40: (3R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘프로판올
MeOH-CH2Cl2 (1:1, v/v) 10 mL 중 1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-프로펜-1-온 (300 mg, 0.85 mmol)의 용액에 N2 하에서 3-(R)-히드록시피롤리딘 (0.1 mL, 1.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 MeOH-CH2Cl2 (10 mL, 1:1, v/v) 중 NaBH4의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00206
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00207
α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘프로판올.
Figure 112006040609492-PCT00208
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디프로필아미노)에틸]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00209
5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디에틸아미노)에틸]-벤젠메탄올.
Figure 112006040609492-PCT00210
실시예 41: 5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]벤젠에탄아민
HOAc (25 mL) 중 5-브로모-2-(4-클로로페닐메틸)벤즈알데히드 (5.0 g), 니트 로메탄 (2.23 mL, 41 mmol), 및 NH4OAc (1.86 g, 23.4 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여 생성물을 획득하였다 (3.7 g). THF (40 mL) 중 LiAlH4 (1.6 g, 40 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 상기 생성물 (3.5 g, 11.4 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 농축된 NaOH (3 mL)로 급냉시켰다. 고체를 여과 제거하고, 용액을 농축시켜 목적하는 아민을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00211
실시예 42: N-[[2-[5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]-4-피리딘메탄아민
MeOH (5 mL) 중 5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]벤젠에탄아민 (280 mg, 1 mmol)에 4-피리딘카르복스알데히드 (93.5 μL) 및 BH3Py (0.19 mL, 8 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고, 이어서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00212
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N,N,α-트리메틸벤젠에탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00213
4-[[[2-[5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]아미노]메틸]벤조니트릴.
Figure 112006040609492-PCT00214
N-[2-[5-클로로-2-[[4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]-N-(1H-이미다졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-4-메탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00215
5-클로로-α-에틸-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠에탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00216
5-클로로-α-에틸-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N-[(3-메틸-4-메톡시페닐)메틸]벤젠에탄아민.
Figure 112006040609492-PCT00217
실시예 43: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페 리딘카르복실산, 메틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (5 g, 12.2 mmol) 및 ZnI2 (500 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 TMSCN (2 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 씰링된 튜브 내의 반응 혼합물을 5시간 동안 70℃에서 교반하였다. CH2Cl2를 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 시아노히드린 중간체를 수득하였다. MeOH (20 mL) 중 상기 중간체 (1.8 g, 3.4 mmol)의 용액을 0℃에서 HCl (기체)로 포화시켰다. 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 Et2O (400 mL) 중에 주입하였으며, 생성물이 침전되었다.
Figure 112006040609492-PCT00218
실시예 44: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리딘카르복실산
THF-H2O (4:1, v/v) 25 mL 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리딘카르복실산, 메틸 에스테르 (1 g) 및 LiOH (1.5 g)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 생성된 혼합물을 pH가 2 내지 3이 되도록 1.0 N HCl (수성)로 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제 하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00219
실시예 45: 4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]카르보닐]-1-피페라진에탄올
DMF (5 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리딘카르복실산 (181 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (65 mg, 0.5 mmol)에 이어서 HATU (198 mg, 0.52 mmol) 및 DIEA (103 mg, 0.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 빙수 (10 mL) 중에 주입하고 EtOAc (3x15 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조, 및 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00220
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1-피페라지닐카르보닐)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00221
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3R)-3-메틸피페라지 닐]카르보닐]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00222
실시예 46: 4-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
EtOAc (10 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (600 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 HOAc (98 mg, 1.63 mmol)에 이어서 N-Boc-피페라진 (304 mg, 1.63 mmol), 및 NaBH(OAc)3 (474 mg, 2.24 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 염수 (40 mL)로 급냉시키고, EtOAc (3x35 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00223
실시예 47: 1-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]피페라진
CH2Cl2 (1 mL) 중 4-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (70 mg)의 교반 용액 에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시켜 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00224
실시예 48: 1-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카르보닐]피페라진
DMF (5 mL) 중 1-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]피페라진 (144 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 2,6-디메틸-3-피리딜카르복실산 (60 mg, 0.4 mmol)에 이어서 HATU (198 mg, 0.52 mmol), 및 DIEA (78 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 빙수 (10 mL) 중에 주입하고, EtOAc (3x15 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조, 및 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00225
실시예 49: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-메틸-4-피페리디논
THF (10 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (640.5 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액에 LDA (0.9 mL, 1.8 mmol, THF/헥산 중의 2.0 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후, MeI (320 mg, 2.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 0℃에서 0.1 N HCl (10 mL)로 급냉시키고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00226
실시예 50: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-메틸-4-피페리디놀
MeOH (10 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-메틸-4-피페리디논 (150 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (100 mg, 2.63 mmol)를 0℃에서 한번에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 염수 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00227
실시예 51: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4,4-디플루오로피페리딘
CH2Cl2 (20 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (500 mg, 1.24 mmol)의 교반 용액에 DAST (978 mg, 6.19 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온한 다음, 0℃로 재냉각시키고, NaOH (10％, 15 mL)로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00228
실시예 52: 8-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
씰링된 튜브 내의 EtOH-H2O (40 mL, 1:1) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (2 g, 4.9 mmol), KCN (500 mg, 7.7 mmol) 및 (NH4)2CO3 (2 g, 19 mmol)의 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 물로 희석한 후, 냉각된 혼합물을 농축된 염산으로 서서히 산성화시켰다. 히단토인 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH로부터 재결정화하여, 백색 분말로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00229
실시예 53: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-페닐-4-피페리디 놀
THF (5 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (300 mg, 0.73 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 (0.9 mL, 0.9 mmol, THF 중의 1.0 M) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 1.0 N HCl (수성)로 급냉시켰다. THF를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00230
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-에틸-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00231
실시예 54: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리디놀
THF (5 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (380 mg, 0.93 mmol)의 용액에 TMSCF3 (0.3 mL, 2.03 mmol) 및 촉매량의 TMAF.H2O를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 농축된 HCl 1 mL를 첨가하고, 다시 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (포화) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 55: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논-옥심
CH2Cl2 (5 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (300 mg, 0.73 mmol) 및 HONH2.HCl (61 mg, 0.88 mmol)의 용액에 피리딘 (0.3 mL, 3.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 20시간 후, 고체를 여과 수집하고 헥산-EtOAc로 세척하여, 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00232
실시예 56: 1-[[5-브로모-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]메틸]-4-플루오로피페리딘
CH2Cl2 (10 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[[(4-트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀 (870 mg, 2.0 mmol)의 용액에 DAST (0.85 mL, 5.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, MeOH로 급냉시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 헥산-EtOAc로부터 재결정화 (액체를 수집)하고 이어서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 시럽으로 서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00233
실시예 57: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(2-피리디닐옥시)피페리딘
DMF 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀 (205 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 NaH (16.1 mg, 0.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 2-플루오로피리딘 (116 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 5시간 동안 정치시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 통상적으로 후처리하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00234
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
2-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]옥시]피리미딘.
Figure 112006040609492-PCT00235
실시예 58: 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-에틸-4-피페리딘아민
CH2Cl2-MeOH (2 mL/2 mL) 중 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (204 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 에틸아민 (0.2 mL)에 이어서 NaBH(OAc)3 (170 mg, 0.8 mmol) 및 HOAc (0.2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 10시간 후, 반응물을 통상적으로 후처리하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00236
실시예 59: 6-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
DMSO (150 mL) 중 (Me)3SI (6.28 g, 30.7 mmol)의 균질 용액에 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논 (8.0 g, 19.81 mmol)에 이어서KO-tBu (3.45 g, 30.71 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 정치시키고, 빙수 (150 mL) 중에 주입하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x160 mL)로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00237
실시예 60: 4-(아미노메틸)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀, 및 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[[1-[[5-브 로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀
씰링된 튜브 내의 MeOH (50 mL) 중 6-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄 (4 g), NH4OH (12 mL, 28-30 중량％)의 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 즉시 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 4-(아미노메틸)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀:
Figure 112006040609492-PCT00238
및 연황색 고체로서 부산물인 1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00239
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00240
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00241
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00242
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00243
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1-피페라지닐메틸)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00244
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(헥사히드로-1H-1,4- 디아제핀-1-일)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00245
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(4-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00246
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(4-메톡시페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00247
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00248
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(2,5-디메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00249
4-[[(3-아미노프로필)아미노]메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00250
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00251
2-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]메틸]-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00252
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-피롤리디닐메틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00253
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카르보닐]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00254
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00255
4-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00256
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(1-피페라지닐아미노)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00257
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진에탄올.
Figure 112006040609492-PCT00258
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복스알데히드.
Figure 112006040609492-PCT00259
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 페닐메틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00260
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00261
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00262
1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-4-피페리딘카르복사미드. LC-MS (API150EX): 계산치: 550, 실측치: 550.
Figure 112006040609492-PCT00263
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00264
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-2-피페라지논.
Figure 112006040609492-PCT00265
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00266
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(3,5-디메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00267
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(2,5-디아자비시클로[2 .2.1]헵트-2-일메틸)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00268
[1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-3-피롤리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00269
4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00270
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00271
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00272
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00273
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00274
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00275
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디에틸아미노)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00276
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00277
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00278
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00279
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00280
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00281
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(페닐아미노)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00282
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00283
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-히드록시에틸)메틸아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00284
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00285
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디프로필아미노)메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00286
1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N,N-디에틸-3-피페리딘카르복사미드.
Figure 112006040609492-PCT00287
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00288
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00289
1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀.
Figure 112006040609492-PCT00290
4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N-에틸-1-피페라진카르복사미드.
Figure 112006040609492-PCT00291
실시예 61: N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디플루오로페닐)우레아
CH2Cl2 (5 mL) 중 4-(아미노메틸)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀 (150 mg, 0.34 mmol) 및 Et3N (69 mg, 0.68 mmol)의 교반 혼합물에 2,6-디플루오로페닐 이소시아네이트 (59 mg, 0.37 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 (10 mL) 중에 주입하고, CH2Cl2 (3x15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조, 및 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00292
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디메톡시페닐)우레아.
Figure 112006040609492-PCT00293
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디에틸페닐)우레아.
Figure 112006040609492-PCT00294
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아.
Figure 112006040609492-PCT00295
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디클로로페닐)우레아.
Figure 112006040609492-PCT00296
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아.
Figure 112006040609492-PCT00297
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디브로모페닐)우레아.
Figure 112006040609492-PCT00298
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)우레아.
Figure 112006040609492-PCT00299
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N'-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]우레아.
Figure 112006040609492-PCT00300
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-플루오로페닐)우레아.
Figure 112006040609492-PCT00301
실시예 62: 2-아미노-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드
DMF (4 mL) 중 4-(아미노메틸)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀 (150 mg, 0.35 mmol), N-Boc-글리신 (86 mg, 0.49 mmol), 및 Et3N (0.3 mL, 2.1 mmol)의 용액에 HATU (180 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 빙수 중에 주입하고 냉장실에 밤새 정치시켰으며, 생성물이 침전되었다. 조 생성물을 여과 수집하고, 고체를 디클로로메탄 중에 재용해시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 즉시 다음 단계에 사용하였다. 잔류물을 TFA (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00302
실시예 63: N-[2-[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]-2-옥소에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드
DMF (5 mL) 중 4-(아미노메틸)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀 (150 mg, 0.30 mmol), 2,6-디플루오로벤조산 (57 mg, 0.36 mmol), 및 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)의 용액에 HATU (150 mg, 0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후 (반응은 TLC로 조사됨), 반응 혼합물을 빙수 중에 주입하였다. 조 생성물을 여과 수집하고, CH2Cl2 중에 재용해시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조, 및 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 연황색 분 말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00303
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]벤즈아미드.
Figure 112006040609492-PCT00304
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-4-클로로벤즈아미드.
Figure 112006040609492-PCT00305
3-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-히드록시-2,4-디메틸피리디늄. LC-MS (API150EX): 계산치: 578, 실측치: 578.
Figure 112006040609492-PCT00306
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리 디닐]메틸]아세트아미드.
Figure 112006040609492-PCT00307
실시예 64: 2-(아세틸아미노)-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드
CH2Cl2 (4 mL) 중 4-(아미노메틸)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀 (100 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (1 mL, 7 mmol)의 용액에 Ac2O (0.5 mL, 5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006040609492-PCT00308
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
[2-[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]-2-옥소에틸]카르밤산, 페닐메틸 에스테르.
Figure 112006040609492-PCT00309
(αS)-a-아미노-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히 드록시-4-피페리디닐]메틸]벤젠아세트아미드.
Figure 112006040609492-PCT00310
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-2-클로로아세트아미드.
Figure 112006040609492-PCT00311
N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N-메틸아세트아미드.
Figure 112006040609492-PCT00312
실시예 65
이 실시예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 대표적인 경구 투여용 제약 조성물의 제조 방법을 예시한다:
A. 성분 ％중량/중량
본 발명의 화합물 20.0％
락토오스 79.5％
마그네슘 스테아레이트 0.5％
상기 성분들을 혼합하고 각각 100 mg을 함유하도록 경질-외피 젤라틴 캡슐에 분배하였으며, 1개의 캡슐제는 대략 총 일일 투여량일 것이다.
B. 성분 ％중량/중량
본 발명의 화합물 20.0％
마그네슘 스테아레이트 0.9％
전분 8.6％
락토오스 69.6％
PVP (폴리비닐피롤리딘) 0.9％
마그네슘 스테아레이트를 제외한 상기 성분들을 합하고, 과립화 액체로서 물을 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제제를 건조시키고 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 적당한 정제화 기계를 사용하여 정제 형태로 만들었다.
C. 성분
본 발명의 화합물 0.1 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
물 100 mL가 되도록 충분량
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80 중에 용해시켰다. 이어서, 교반하면서 충분한 양의 물을 첨가하여 100 mL의 용액을 제공하였고, 이를 여과하고 병에 담았다.
D. 성분 ％중량/중량
본 발명의 화합물 20.0％
땅콩유 78.0％
스판 60 2.0％
상기 성분들을 용융 및 혼합하고, 연질 탄성 캡슐에 충전시켰다.
E. 성분 ％중량/중량
본 발명의 화합물 1.0％
메틸 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 2.0％
0.9％ 염수 100 mL가 되도록 충분량
본 발명의 화합물을 셀룰로오스/염수 용액 중에 용해시키고, 여과하고 사용하기 위해 병에 담았다.
실시예 66
이 실시예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 대표적인 비경구 투여용 제약 제제의 제조 방법을 예시한다:
성분
본 발명의 화합물 0.02 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
0.9％ 염수 용액 100 mL가 되도록 충분량
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베 이트 80 중에 용해시켰다. 이어서, 교반하면서 충분한 양의 0.9％ 염수 용액을 첨가하여 100 mL의 정맥 주사액을 제공하였고, 이를 0.2 m 막 필터를 통해 여과하고 멸균 상태로 용기에 넣었다.
실시예 67
이 실시예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 대표적인 좌제 형태의 제약 조성물의 제조 방법을 예시한다:
성분 ％중량/중량
본 발명의 화합물 1.0％
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5％
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5％
성분들을 증기조에서 함께 용융 및 혼합하고, 총 중량 2.5 g을 함유하도록 몰드 안에 주입하였다.
실시예 68
이 실시예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 대표적인 취입용 제약 제제의 제조 방법을 예시한다:
성분 ％중량/중량
미분된 본 발명의 화합물 1.0％
미분된 락토오스 99.0％
성분들을 분쇄하고, 혼합하고, 투여 펌프가 장착된 취입기 안에 넣었다.
실시예 69
이 실시예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 대표적인 분무 형태의 제약 제제의 제조 방법을 예시한다:
성분 ％중량/중량
본 발명의 화합물 0.005％
물 89.995％
에탄올 10.000％
본 발명의 화합물을 에탄올 중에 용해시키고 물과 블렌딩시켰다. 이어서 제제를 투여 펌프가 장착된 분무기 안에 넣었다.
실시예 70
이 실시예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 대표적인 에어로졸 형태의 제약 제제의 제조 방법을 예시한다:
성분 ％중량/중량
본 발명의 화합물 0.10％
분사제 11/12 98.90％
올레산 1.00％
본 발명의 화합물을 올레산 및 분사제 중에 분산시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 계량 밸브가 장착된 에어로졸 용기 안에 주입하였다.
실시예 71
CCR-5 수용체 MIP-1α 섬광 근접 결합 분석법
A) 분석 완충액: 50 mM 헤페스 (Hepes), 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 30 ug/ml 바시트라신, 0.1％ BSA, pH 7.4.
B) 리간드: 20,000 내지 25,000 cpm/웰에서 I-125로 표지된 MIP-1α. 비특이적 결합 (nsb)은 비표지된 MIP-1β 100 nM의 존재 하에서의 결합 cpm으로 정의된다.
C) 세포: 5 mM 나트륨 부티레이트와 함께 밤새 예비처리된, 인간 CCR-5 및 CD4를 발현시키는 인간 배아 신장 (Human embryonic kidney: HEK-293). 칼슘 및 마그네슘 무함유 인산염 완충 염수로 세포를 수확하였다. 세포 수는 혈구계수기로 계산하였다. 분석 포인트 당 세포 수를 선택하여, 결합된 총 분 당 카운트 (cpm)는 분석 포인트 당 첨가된 총 cpm I-125-MIP-1α의 대략 10％였다.
D) 비드: 사용 전에 1시간 이상 동안 분석 완충액으로 수화된 밀배아 응집소 코팅된 섬광 근접 분석법 비드 (아머샴 파마시아 바이오테크 인코포레이티드 (Amersham Pharmacia Biotech Inc.)에서 판매됨)를 사용하였다. 최종 비드 농도는 웰 당 0.2 mg 비드였다.
E) 섬광 근접 분석법: 분석 용적 100 ul: 세포/비드 혼합물 (30분 이상 동안 미리혼합) 60 ul, I-125-MIP-1α 20 ul, 총 결합값에 대한 분석 완충액 20 ul, 또는 nsb에 대한 0.5 uM MIP-1β 20 ul, 또는 시험 화합물 20 ul. 오비탈 진탕기 상에서 30분 동안 96 웰 플레이트를 진탕시킨 다음, 이를 섬광 계수기로 판독하기 전에 30분 동안 정치시켰다.
선행의 실시예는 여기에 사용되는 것에 대해 일반적으로 또는 구체적으로 기술되는 본 발명의 반응물 및(또는) 작업 조건을 대체함으로써 유사하게 성공적으로 반복할 수 있다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 이의 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 다양한 사용 및 상태에 적합하게 한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112006040609492-PCT00313
    상기 식에서,
    X는 결합 또는 산소이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 각각의 경우에 할로겐, 알킬, 할로알킬, 니트로, 또는 -NR5R6으로부터 독립적으로 선택되는 임의의 치환체이고;
    R2는
    a) 수소; 또는
    b) 기 Y로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Y는
    a) 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴;
    b) 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 또는 헤테로시클로;
    c) -COOR7;
    d) -NR8R9;
    e) -CHR10(OR11);
    f) -C(=O)-NR8R9;
    g) -NR12-(C=O)-NR8R9;
    h) -CN;
    i) -C(=N-OR13); 또는
    j) 알콕시이고;
    R3 및 R4는
    a) 수소;
    b) 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, ( 시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬; 및
    c) -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(O)NHR* 또는 -SO2R*
    로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환되는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, -C(O)R*, -SO2R*, 또는 -C(O)NR8aR9a이고;
    R7, R8, R8a, R9, 및 R9a는 독립적으로
    a) 수소; 또는
    b) 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬이고;
    R10은 H, 알킬 또는 -OR*이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R13은 알킬이고;
    R*은 각각의 경우에 독립적으로 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, -OR10a, 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이거나; 또는
    Ra 및 Rb는 합하여 옥소를 형성할 수 있고;
    Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 H, -OR10b, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R10a 및 R10b는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Z1, Z2 및 Z3은
    (1) V (여기서 V는
    (i) 알킬, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알케닐, (시클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬;
    (ii) 하나 이상의 동일 또는 상이한 기 (i)로 그 자체가 치환된 기 (i); 또는
    (iii) Z1의 정의 중 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개)의 하기 기 (2) 내지 (13)으로 독립적으로 치환된 기 (i) 또는 (ii)임),
    (2) -OH 또는 -OV,
    (3) -SH 또는 -SV,
    (4) -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)V, -C(O)OV 또는 -O-C(O)V,
    (5) -SO3H, -S(O)tV, 또는 S(O)tN(V1)V (여기서, t는 1 또는 2임),
    (6) 할로,
    (7) 시아노,
    (8) 니트로,
    (9) -U1-NV2V3,
    (10) -U1-N(V1)-U2-NV2V3,
    (11) -U1-N(V4)-U2-V,
    (12) -U1-N(V4)-U2-H, 및
    (13) 옥소
    로부터 독립적으로 선택되는 임의의 치환체이고;
    U1 및 U2는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) -U3-S(O)t-U4-,
    (3) -U3-C(O)-U4-,
    (4) -U3-C(S)-U4-,
    (5) -U3-O-U4-,
    (6) -U3-S-U4-,
    (7) -U3-O-C(O)-U4-,
    (8) -U3-C(O)-O-U4-,
    (9) -U3-C(=NV1a)-U4-, 또는
    (10) -U3-C(O)-C(O)-U4-이고;
    V1, V1a, V2, V3 및 V4는
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 Z1의 정의에서 제공된 기이거나;
    (2) V2 및 V3은 이들이 함께 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화된 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 Z1의 정의에서 열거된 하나 이상의 기로 치환됨)를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나;
    (3) V2 또는 V3은, V1과 함께, 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화된 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 Z1의 정의에서 열거된 하나 이상의 기로 치환됨)를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고;
    U3 및 U4는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) 알킬렌,
    (3) 알케닐렌, 또는
    (4) 알키닐렌이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 Y로 치환된 알킬이고;
    Y가 하나 이상의 Z1, Z2 및 Z3으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로, -CHR10(OR11), 또는 -NR12-(C=O)-NR8R9인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Y가 하나 이상의 Z1, Z2 및 Z3으로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 시클로프로필 또는 1,3 디옥솔라닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, -C(O)OH, -C(O)V, -C(O)OV, 및 -C(O)-NV2V3으로부터 선택되는 하나 이상의 Z1기로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가
    Figure 112006040609492-PCT00314
    로부터 선택되는 기인 화합물.
  8. 제4항에 있어서,
    (a) R3 및 R4가 독립적으로 H이거나, 하나 이상의 Z1, Z2, Z3으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, (히드록시)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로시클로)알킬 또는 -C(O)NHR*이거나;
    (b) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여
    Figure 112006040609492-PCT00315
    로부터 선택되는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, -NR3R4가
    Figure 112006040609492-PCT00316
    Figure 112006040609492-PCT00317
    Figure 112006040609492-PCT00318
    로부터 선택되는 기인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2가
    Figure 112006040609492-PCT00319
    로부터 선택되는 기인 화합물.
  11. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure 112006040609492-PCT00320
    상기 식에서,
    m*은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R1a는 할로이다.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 III>
    Figure 112006040609492-PCT00321
    상기 식에서,
    Z1은 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)V, -C(O)OV, 또는 -U1-NV2V3이다.
  13. N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]모르폴린에탄아민, 디히드로클로라이드;
    5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)-N,N-디에틸벤젠메탄아민, 히드로클로라이드;
    1-[[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]아미노]-2-프로판올, 히드로클로라이드;
    1-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-4-에틸피페라진, 디히드로클로라이드;
    N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-N',N'-디메틸프로판디아민, 디히드로클로라이드;
    3-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드;
    4-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]티오모르폴린;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-메틸-N-(페닐메틸)벤젠메탄아민;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-에틸벤젠메탄아민;
    4-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]모르폴린;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N-(페닐메틸)벤젠메탄아민;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N-디메틸벤젠메탄아민;
    [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-카르밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르;
    3-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드;
    1-[[5-브로모-2-[(4-요오도페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-메틸페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[4-브로모-2-[(6-메틸-3-피리디닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
    4-[[4-클로로-2-(4-모르폴리닐메틸)페녹시]메틸]벤조니트릴;
    4-[[4-클로로-2-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]메틸]벤조니트릴;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피페리딘메탄올;
    N-[[5-브로모-2-(4-클로로페닐메톡시)페닐]메틸]-N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-페닐우레아, 히드로클로라이드;
    4-[[4-브로모-2-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-(3,4-디메톡시페닐메틸)벤즈아미드, 히드로클로라이드;
    5-브로모-2-[[4-[(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐] 페닐]메톡시]-N,N-디메틸벤젠메탄아민, 히드로클로라이드;
    4-브로모-2-(브로모메틸)-1-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠;
    2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]-1,3-프로판디올;
    (2R)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-2-피롤리딘메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    (2S)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-2-피롤리딘메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    (2R)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디놀, 트리플루오로아세트산 염;
    N1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N1-[2-(디에틸아미노)에틸]-N2,N2-디에틸-1,2-에탄디아민;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-에톡시-피페리딘;
    8-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1,4-디옥사-8-아자스피로 [4.5]데칸;
    [[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄아민;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]피리디늄 브로마이드;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르;
    2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]에탄올;
    2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸](메틸)아미노]-에탄올;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디놀;
    (1S,2S)-2-[[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]아미노]-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N,N-트리메틸-벤젠메탄아미늄 요오다이드;
    (3R,4S)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3,4-피롤리딘디올;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘카르복실산;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘아민;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리딘메탄아민;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-메틸-4-피페리딘메탄아민;
    [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐](에틸)카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐](메틸)카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N,N-디에틸-4-피페리딘아민;
    N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-N'-(4-플루오로페닐)-우레아;
    N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-N'-(4-플루오로페닐)-우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-플루오로페닐)-N-메틸-우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N'-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-우레아;
    N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-2-클로로아세트아미드;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염;
    N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염;
    N-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-피롤리디닐]-N-메틸-2-피라진카르복사미드;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]메틸]-N,4-디메틸-3-피리딘카르복사미드;
    [1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]카르밤산, 메틸 에스테르;
    4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조산;
    5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민;
    N-(1,3-벤조디옥소-5-일메틸)-4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]-N-[2-(4-브로모페닐)에틸]벤즈아미드;
    4-[4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조일]-N-옥틸-1-피페 라진카르복사미드;
    5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-[[3-니트로페닐]술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민;
    5-브로모-N,N-디에틸-2-[[4-[[4-(2-푸라닐카르보닐)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄아민;
    5-브로모-2-[[4-[[4-(2,6-디클로로벤조일)-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]-N,N-디에틸벤젠메탄아민;
    N-[[5-[[4-[4-[[4-브로모-2-[(디에틸아미노)메틸]페녹시]메틸]벤조일]-1-피페라지닐]술포닐]-2-티에닐]메틸]벤즈아미드;
    1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디놀;
    [4-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]-O-에틸옥심-에탄알;
    1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-(4-클로로페닐)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-(펜틸옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-(헥실옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
    1-[(5-브로모-2-메톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
    1-[(5-브로모-2-히드록시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-(2-메틸프로폭시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디 놀;
    1-[[5-브로모-2-(헵틸옥시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
    1-[[5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
    1-[(5-브로모-2-부톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
    1-[[5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
    4-(4-브로모페닐)-1-[(5-브로모-2-프로폭시페닐)메틸]-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
    1-[(5-브로모-2-에톡시페닐)메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
    4-(4-브로모페닐)-1-[[5-브로모-2-(2-프로페닐옥시)페닐]메틸]-4-피페리디놀, 트리플루오로아세트산;
    [5-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]-아세토니트릴, 트리플루오로아세트산;
    N-[2-[4-브로모-2-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]메틸]페녹시]에틸]-N'-에틸-우레아;
    1-[[2-(2-아미노에톡시)-5-브로모페닐]메틸]-4-(4-브로모페닐)-4-피페리디 놀: 2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-에타논;
    4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르;
    1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-브로모에타논;
    3-[[4-[4-[[4-브로모-2-(브로모아세틸)페녹시]메틸]벤조일]-1-피페라지닐]술포닐]-N-히드록시-N-옥소-벤젠아미늄;
    2-브로모-1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-프로파논;
    1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(디메틸아미노)-에타논;
    1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-(디메틸아미노)-에타논;
    1-[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모페닐]-2-브로모에타논;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    (2S,4R)-1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디메틸아미노)메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    2-아미노-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1H-이미다졸-1-에탄 올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘에탄올;
    4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염;
    4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(3-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염;
    4-[[4-브로모-2-[2-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르;
    2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-5-브로모-α-[(디메틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    4-[[4-클로로-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]벤조산;
    1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(디메틸아미노)-1-프로파논;
    5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[1-(디메틸아미노)에틸]벤젠메탄올;
    α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-β-메틸-1H-이미다졸-1-에탄올;
    α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-β-메틸-1-피페리딘에탄올;
    α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘에탄올;
    α-[5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-β-메틸-1-피페리딘에탄올;
    5-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[1-(디에틸아미노)에틸]-벤젠메탄올;
    α-[5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피페리딘에탄올;
    α-5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘에탄올;
    α-[5-브로모-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올;
    5-브로모-α-[(디에틸아미노)메틸]-2-[[4-[[4-[(3-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐]카르보닐]페닐]메톡시]벤젠메탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피페라진에탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(3-피리디닐카르보닐)-1-피페라진에탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-[(4-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-1-피페라진에탄올;
    4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-[4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]에틸]페녹시]메틸]벤조산, 메틸 에스테르;
    4-[[4-브로모-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]-N-(4-피리디닐)벤즈아미드;
    4-[[4-클로로-2-[1-히드록시-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]페녹시]메틸]-N-(3-히드록시프로필)벤즈아미드;
    2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]옥시란;
    1-(2S)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(히드록시메틸)-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    (2R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-(히드록시메틸)-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    (3R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[[2-(디에틸아미노)에틸]에틸아미노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,4-피페리딘디에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(피페리딜)-1-피페리딘에탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디프로필아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(페닐메틸)-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디부틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-α-[(부틸에틸아미노)메틸]-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-벤젠메탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)프로필아미노]메틸]벤젠메탄올 트리플루오로아세트산 염;
    1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-N,N-디에틸-3-피페리딘카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리딘에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    1-[1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-H-벤즈이미다졸-2-온, 트리플루오로아세트산 염;
    1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-4-페닐-4-피페리딘카르보니트릴, 트리플루오로아세트산 염;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)(페닐메틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[[2-(디메틸아미노)에틸]에틸아미노]메틸]벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀린에탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    1-[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]-3,4-피롤리딘디올, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(메틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    2-[[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,3-프로판디올, 트리플루오로아세트산 염;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]-벤젠메탄올, 트리플루오로아세트산 염;
    2-[[2-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘에탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피페리딘에탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(3-히드록시페닐)아미노]메틸]벤젠메탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(시클로프로필메틸)아미노]메틸]벤젠메탄올;
    5-브로모-α-[[[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]메틸]-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-1-아제티딘에탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(에틸메틸아미노)메틸]벤젠메탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(시클로프로필아미노)메틸]벤젠메탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(시클로프로필메틸)메틸아미노]메틸]벤젠메탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-티오모르폴린에탄올;
    α-(아미노메틸)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(시클로프로필메틸아미노)메틸]벤젠메탄올;
    (αS)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]벤젠메탄올;
    (αR)-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[(디에틸아미노)메틸]벤젠메탄올;
    α-[[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]벤젠메탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-메틸-1-피페라진에탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-모르폴린에탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-벤젠메탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-에톡시-N,N-디에틸벤젠에탄아민;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-N,N-디에틸-α-(2-피리디닐옥시)벤젠에탄아민;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-(메틸아미노)벤젠에탄올;
    1-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-2-프로펜-1-온;
    (3R)-α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-3-히드록시-1-피롤리딘프로판올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-벤젠메탄올;
    α-[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]-4-히드록시-1-피페리딘프로판올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디프로필아미노)에틸]-벤젠메탄올;
    5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]-α-[2-(디에틸아미노)에틸]-벤젠메탄올;
    5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]벤젠에탄아민;
    N-[2-[5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]-4-피리딘메탄아민;
    5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N,N,α-트리메틸벤젠에탄아민;
    4-[[[2-[5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]아미노]메틸]벤조니트릴;
    N-[2-[5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]페닐]에틸]-N-(1H-이미다졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-4-메탄아민;
    5-클로로-α-에틸-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠에탄아민;
    5-클로로-α-에틸-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-N-[(3-메틸-4-메톡시페닐)메틸]벤젠에탄아민;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리딘카르복실산, 메틸 에스테르;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리딘카르복실산;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]카르보닐]-1-피페라진에탄올;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1-피페라지닐카르보닐)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3R)-3-메틸피페라지닐]카르보닐]-4-피페리디놀;
    4-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    1-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]피페라진;
    1-[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]-4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카르보닐]피페라진;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-메틸-4-피페리디논;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-3-메틸-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4,4-디플루오로피페리딘;
    8-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-페닐-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-에틸-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디논-옥심;
    1-[[5-브로모-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]메틸]-4-플루오로피페리딘;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(2-피리디닐옥시)피페리딘;
    2-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디닐]옥시]피리미딘;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-N-에틸-4-피페리딘아민;
    6-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄;
    4-(아미노메틸)-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1-피페라지닐메틸)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(4-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(4-메톡시페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(2,5-디메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀;
    4-[[(3-아미노프로필)아미노]메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    2-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]메틸]-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-피롤리디닐메틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카르보닐]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르;
    4-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(1-피페라지닐아미노)메틸]-4-피페리디놀;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진에탄올;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복스알데히드;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 페닐메틸 에스테르;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-4-피페리딘카르복사미드;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-2-피페라지논;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3S)-3-메틸피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(3,5-디메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-4-피페리디놀;
    [1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-3-피롤리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)메틸]-1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디에틸아미노)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(페닐아미노)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2-히드록시에틸)메틸아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[(디프로필아미노)메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N,N-디에틸-3-피페리딘카르복사미드;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[(3-메틸페닐)아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-[[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]메틸]-4-피페리디놀;
    4-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N-에틸-1-피페라진카르복사미드;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디플루오로페닐)우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디메톡시페닐)우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디에틸페닐)우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디클로로페닐)우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(2,6-디브로모페닐)우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)우레아;
    N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N'-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]우레아;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
    2-아미노-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드;
    N-[2-[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]-2-옥소에틸]-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]벤즈아미드;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-4-클로로벤즈아미드;
    3-[[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-히드록시-2,4-디메틸피리디늄;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드;
    2-(아세틸아미노)-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아세트아미드;
    [2-[[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]아미노]-2-옥소에틸]카르밤산, 페닐메틸 에스테르;
    (αS)-α-아미노-N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]벤젠아세트아미드;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-2-클로로아세트아미드;
    N-[[1-[[5-브로모-2-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-4-히드록시-4-피페리디닐]메틸]-N-메틸아세트아미드; 및
    이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항에 따른 화합물 및 이에 대한 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클, 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 염증성 또는 면역조절성 장애가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 면역조절성 장애의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 치료되는 장애가 천식, 알레르기성 비염, 피부염, 결막염 및 아테롬성동맥경화증으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 치료되는 장애가 류마티스 관절염인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 치료되는 장애가 다발성 경화증인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 치료되는 장애가 건선인 방법.
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