KR20060114376A

KR20060114376A - 식욕 감퇴 화합물

Info

Publication number: KR20060114376A
Application number: KR1020067017527A
Authority: KR
Inventors: 노부야 오가와; 지히로 오쿠마; 노보루 후루카와
Original assignee: 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2005-01-28
Publication date: 2006-11-06
Also published as: EP1718309A2; AU2005209115A1; JP2007519605A; WO2005072740A3; CA2554455A1; US20070027093A1; WO2005072740A2

Abstract

본 발명은, DGAT 저해 활성 (DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 식욕 감퇴제에 관한 것이다. 본 발명은 중추 신경계에 직접 작용하지 않으며 활성의 면에서 만족스러운 식욕 감퇴제인 비만 방지 약물, 및 비만의 예방 또는 치료를 위한 치료책을 제공한다.

Description

식욕 감퇴 화합물 {ANORECTIC COMPOUNDS}

본 발명은 DGAT (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제) 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물의 식욕 감퇴 작용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 DGAT 저해제 (예컨대, DGAT1 저해제) 와 다양한 약물의 조합 사용에 관한 것이다.

다양한 뇌내 (intracerebral) 신경 활동 및 신경전달물질이 인간 및 동물의 식욕 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 신경 활동은 영양소 소화, 흡수, 대사 및 저장의 과정에서 발생하는 생화학적, 신경학적 또는 내분비 신호에 의해 영향을 받는다.

영양분으로서의 당 및 지질 그 자체, 또는 지방, 근육 및 간 내의 대사물질은 식욕과 관련된 뇌 신경 활동에 일시적으로 또는 연속적으로 작용하는 생화학적 신호를 발생시킨다.

당 및 지질의 소화 및 흡수 과정 동안의, 내분비 신호 (예컨대, CCK, GLP1, Enterostatin, ApoAIV 등) 또는 위장관의 화학적 수용체를 통한 신경 신호 또는 장신경얼기 (enteric plexus) 로부터의 신경 신호는 위장관 기능 및 뇌 신경 활동에 영향을 미친다는 것 또한 알려져 있다.

또한, 지방 저장 기관인 지방 조직은 지방을 저장하고 소비하면서, 내분비 또는 생화학적 신호, 예컨대 렙틴, 아디포넥틴 및 유리 지방산을 생성한다는 것 또한 알려져 있다. 이러한 신호는 단독으로 또는 협동적인 조합으로, 식욕을 조절하는 중추신경계에 영향을 미치는 것으로 생각된다.

DGAT1 저해제는 위장관에서 트리글리세리드의 재합성을 억제함으로써 지방의 흡수를 저해할 것으로 예상되며, 위장관 또는 뇌의 기능에 영향을 미치는 상기 언급한 신호들을 변화시킨다.

또한, DGAT1 저해제는 지방 조직에서 트리글리세리드의 재합성을 억제하여 지방 조직으로부터 생화학적 또는 내분비 신호를 변화시키는 것으로 예상된다.

또한, DGAT1 결핍 마우스는 지방 조직으로부터 유래된 비만 방지 인자인 렙틴에 대한 뇌 기능의 민감성이 촉진됨을 나타낸 것으로 보고되었다. 따라서, DGAT1 저해제의 투여에 의해서도 유사한 결과가 예상된다.

한편, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물으로서, 하기 화합물들이 공지되어 있다.

하기 화합물은 DGAT 저해 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다 (예컨대, WO2004/47755, 본 출원의 우선일 이후에 공개됨).

상기 문헌에는 DGAT 의 저해에 관해 개시되어 있다. 그러나, 본원에서와 같은 DGAT 의 저해로부터 야기되는 식욕 감퇴 작용에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.

예를 들어, 하기의 화합물은 DGAT 저해 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다 (예컨대, JP-A-H5-213985).

상기 문헌에는 ACAT 및 DGAT 의 저해에 관해 개시되어 있다. 그러나, 본원에서와 같은 DGAT 의 저해로부터 야기되는 식욕 감퇴 작용에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.

유사하게, 하기 화합물이 DGAT 저해 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다 (예컨대, JP-A-H8-182496).

또한, 하기 화합물은 DGAT 저해 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다 (예컨대, WO00/58491).

또한, 하기 화합물은 DGAT 저해 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다 (예컨대, JP-A-2004-67635).

식욕 감퇴 작용을 갖는 화합물로서, ApoB 분비/MTP (마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질; Microsomal Triglyceride Transfer Protein) 저해제가 개시되어 있다 (예컨대, JP-A-2001-181209). 이러한 화합물로서, 예를 들어, 하기 화학식이 개시되어 있다:

구체적으로, 하기 화합물들이 개시되어 있다:

그러나, 상기 문헌에는 이들 화합물이 DGAT 저해 활성을 갖는다는 것은 기재되어 있지 않다.

또한, 상기 문헌에는 유사한 화합물들이 소장으로부터의 지방 흡수에 대해 억제 작용을 하는 것으로 개시되어 있지만, 이러한 화합물이 DGAT 저해 활성을 갖는다는 것은 개시되어 있지 않다 (예컨대, JP-A-2001-172180).

현재 비만 방지 약물의 개발이 진행중이지만, 활성의 면에서 만족스럽지 못하다. 비만의 예방 또는 치료를 위한 식욕 감퇴제의 개발 또한 진행중이다. 그러나, 대부분의 이러한 식욕 감퇴제는 중추 신경계에 직접 작용하여 부작용이 우려되기 때문에, 중추에 직접 작용하지 않는 식욕 감퇴제의 개발이 강하게 요망되고 있다.

본 발명이 해결해야 할 문제는, 중추 신경계에 직접 작용하지 않으며 활성의 면에서 만족스러운 식욕 감퇴제인 비만 방지 약물, 및 비만의 예방 또는 치료를 위한 치료책을 제공하는 것이다.

발명의 개요

상기 언급된 문제의 관점에서, 본 발명자들은 유용한 식욕 감퇴제를 찾아내고자 부단히 연구한 결과, 놀랍게도 DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 현저한 식욕 감퇴 활성을 가짐을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

보다 특별하게는, 본 발명은 하기의 [1]~[33] 을 제공한다.

[1] DGAT (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제) 저해 활성을 갖는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 식욕 감퇴제.

[2] 상기 언급된 [1] 에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화합물 (1) 로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중,

X 는 C(R¹) 또는 N 이고, 여기서, R¹ 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, 아릴기, 아릴 C_1-4 알킬기, C(O)R^a, CO₂R^a 또는 C(O)NR^aR^b 이고, 여기서, R^a 및 R^b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고;

Y 는 C(R¹), C(R²)(R²), N 또는 N(R²) 이고, 여기서, R¹ 은 상기 정의한 바와 같고, 각 R² 는 독립적으로 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, C(O)R^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고, 여기서, R^a 및 R^b 는 상기 정의한 바와 같고;

Z 는 O 또는 S 이고;

W¹ 은 임의 치환된 C_3-8 시클로알킬렌기, 임의 치환된 C_3-8 헤테로시클로알킬렌기, 임의 치환된 아릴렌기 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌기이고;

W² 는 임의 치환된 C_3-8 시클로알킬기, 임의 치환된 C_3-8 헤테로시클로알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고;

L¹ 은 단일 결합, C_1-4 알킬렌기, C_2-4 알케닐렌기, O, C(O)N(R^a) 또는 N(R^a)C(O) 이고, 여기서, R^a 는 상기 정의한 바와 같고;

L² 는 단일 결합, O, C_1-4 알킬렌기, C_2-4 알케닐렌기, C_1-4 헤테로알킬렌기, C(O)N(R^a) 또는 N(R^a)C(O) 이고, 여기서, R^a 는 상기 정의한 바와 같고;

m 은 0 또는 1 이고;

이 때, m 이 1 이고 L² 가 단일 결합인 경우, W² 의 치환기는 W¹ 의 치환기와 함께, W¹ 과 축합되고 W²와 융합 고리 또는 스피로 고리를 형성하는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C(O)R^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b 또는 C_1-4 알킬렌-OR^a 기이고, 여기서, R^a 및 R^b 는 상기 정의한 바와 같거나, 또는 R³ 및 R⁴ 는 이에 결합되는 탄소 원자와 함께 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는

R², R³ 또는 R⁴ 는 W¹ 과 함께, 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C(O)R^a 또는 CO₂R^a 이고, 여기서, R^a 는 상기 정의한 바와 같고, R⁵ 및 R⁶ 은 이에 결합되는 질소 원자와 함께 N-함유 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 X 가 C(R¹) 인 경우, R⁵ 또는 R⁶ 은 R¹ 과 함께 N-함유 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서, N 은 R⁵ 또는 R⁶ 으로 치환될 수 있고;

R⁷ 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C(O)R^a, OR^a 또는 NR^aR^b 이고, 여기서, R^a 및 R^b 는 상기 정의한 바와 같거나, 또는, X 가 C(R¹) 인 경우, R⁷ 은 R¹ 과 함께 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

는 단일 결합 또는 이중 결합이다];

{단, 하기 화합물은 제외됨:

(식 중, R⁸ 은 수소 원자, 니트로기, 염소 원자, 메톡시기, 메틸기 또는 페닐기임)}.

[3] 상기 언급된 [1] 에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (2) 로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중,

X' 및 Y' 은 동일 또는 상이하고, 각각 단일 결합, C_1-4 알킬렌기, C_2-4 헤테로알킬렌기, -O-, -CO₂-, -S(O)_k-, -C(O)-, -NR⁷'-, -C(O)NR⁷'-, -N(R⁸')C(O)NR⁷'-, -N(R⁷')CO₂-, -SO₂NR⁷'-, -N(R⁸')SO₂NR⁷'-, -NR⁷'C(O)-, -O-C(O)N(R⁷')- 또는 -NR⁷'SO₂- 이고, 여기서, R⁷' 및 R⁸' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고, k 는 0 또는 1~2 의 정수이고;

R¹' 은 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_2-8 헤테로알킬기, C_2-8 헤테로알케닐기, C_3-8 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 아릴 C_1-4 알킬기, 헤테로아릴기, OR^a', SR^a', C(O)R^a', CO₂R^a', C(O)NR^a'R^b', SO₂R^a', SO₂NR^a'R^b', 니트로기 또는 시아노기이고, 여기서, R^a' 및 R^b' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고;

R²' 는 C_1-8 알킬기, 아릴 C_1-4 알킬기, OR^a', 할로겐 원자, 니트로기, NR^a'R^b', 시아노기 또는 W¹' 이고, 여기서 W¹' 은 하기의 것들이거나:

{식 중, R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이거나, 또는 R⁹ 및 R¹⁰ 이 연결되어, 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고, R¹¹ 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고, R^a' 및 R^b' 은 상기 정의한 바와 같음}; 또는

R¹' 및 R²' 가 연결되어, 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R³' 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아릴 C_1-4 알킬기, OR^a', 할로겐 원자, 니트로기, NR^a'R^b', 시아노기 또는 W²' 이고, 여기서 W^2'은 하기의 것들이거나:

{식 중, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 상기 정의한 바와 같고, R^a' 및 R^b' 은 상기 정의한 바와 같음}; 또는

R²' 및 R³' 이 연결되어, 고리 내에,질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R⁴'는 C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-4 플루오로알킬기, C_2-8 헤테로알킬기, C_2-8 헤테로알케닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 아릴 C_1-4 알킬기, 헤테로아릴기, OR^a', SR^a', NR^a'R^b', C(O)R^a', CO₂R^a', C(O)NR^a'R^b', SO₂R^a' 또는 SO₂NR^a'R^b' 이고, 여기서, R^a' 및 R^b' 는 상기 정의한 바와 같고;

R⁵' 는 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_1-8 플루오로알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_2-8 헤테로알킬기, C_2-8 헤테로알케닐기, C_3-8 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 아릴 C_1-4 알킬기, 헤테로아릴기, 할로겐 원자, OR^a', NR^a'R^b', 시아노기, C(O)R^a', CO₂R^a', C(O)NR^a'R^b', OC(O)R^a', OCO₂R^c, OC(O)NR^a'R^b', NR^a'C(O)R^b', NR^a'CO₂R^c 또는 NR^a'C(O)NR^a'R^b' 이고, 여기서, R^a' 및 R^b' 는 상기 정의한 바와 같고, R^c 는 C_1-8 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고;

R⁶' 은 OR^d, NR^dR^e 또는 S(O)_m'R^d 이고, 여기서, R^d 및 R^e 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, C(O)R^f, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고, m' 은 0 또는 1~2 의 정수이고, 여기서, R^f 는 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아미노기, C_1-4 알킬아미노기, 디(C_1-4 알킬)아미노기, 아릴 C_1-4 알킬기 또는 C_1-8 알콕시기이거나, 또는 R⁶' 이 NR^dR^e 인 경우, R^d 및 R^e 는 이에 결합되는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 N-함유 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다].

[4] 상기 언급된 [1] 에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중, R 은 C_5-25 알킬기 또는 C_5-25 알케닐기이고, SCoA 는 말단 메르캅토기의 수소 원자가 결핍된 조효소 A 의 잔기를 나타낸다].

[5] 상기 언급된 [1] 에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (4) 로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중, R¹" 이 수소 원자인 경우 R²" 는 메틸기 또는 이소프로필기이고, R¹" 이 메틸기인 경우 R²" 은 메틸기이다].

[6] 상기 언급된 [1] 에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (5) 로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중, R' 은 히드록실기 또는 아세틸옥시기이다].

[7] 상기 언급된 [1] 에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (6) 으로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중, R¹'" 은 페닐기 또는 할로겐-치환 페닐기이고, R²'" 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, 카르복실기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 시아노기, C_1-6 알킬-카르바모일기, N,N-디(C_1-6 알킬)-카르바모일기 또는 피롤리디노카르보닐기이고, R³'" 은 C_1-6 알킬기이다].

[8] 상기 언급된 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 식욕 억제 방법.

[9] 상기 언급된 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 또는 예방 방법.

[10] 상기 언급된 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증의 치료 또는 예방 방법.

[11] 상기 언급된 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.

[12] 상기 언급된 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.

[13] 상기 언급된 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 관상동맥 질환의 치료 또는 예방 방법.

[14] 상기 언급된 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법.

[15] 상기 언급된 [9] 에 있어서, 다른 비만 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

[16] 상기 언급된 [15] 에 있어서, 상기 다른 비만 치료제가 마진돌 (mazindol), 오를리스태트 (orlistat) 및 시부트라민 (sibutramine) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

[17] 상기 언급된 [10] 에 있어서, 다른 고지혈증 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

[18] 상기 언급된 [17] 에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 스타틴 (statin) 약물인 방법.

[19] 상기 언급된 [18] 에 있어서, 스타틴 약물이 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 니스바스타틴 (nisvastatin) 및 로수바스타틴 (rosuvastatin) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

[20] 상기 언급된 [17] 에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 피브레이트 (fibrate) 약물인 방법.

[21] 상기 언급된 [20] 에 있어서, 피브레이트 약물이 클로피브레이트 (clofibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate), 신피브레이트 (sinfibrate), 페노피브레이트 (fenofibrate), 베자피브레이트 (bezafibrate) 및 젬피브로질 (gemfibrozil) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

[22] 상기 언급된 [17] 에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 프로부콜 (probucol) 인 방법.

[23] 상기 언급된 [17] 에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 니코틴산인 방법.

[24] 상기 언급된 [17] 에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 콜레스테롤 흡수 억제제인 방법.

[25] 상기 언급된 [24] 에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 이제티마이브 (ezetimibe), 콜레스티마이브 (colestimide), 콜레스티라민 (colestyramine) 및 콜레스티폴 (colestipol) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

[26] 상기 언급된 [17] 에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 MTP 저해제, ACAT 저해제 및 CETP 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

[27] 상기 언급된 [11] 에 있어서, 다른 당뇨병 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

[28] 상기 언급된 [27] 에 있어서, 상기 다른 당뇨병 치료제가 인슐린 제제, 술포닐우레아, 인슐린 분비촉진제, 술폰아미드, 비구아니드, α 글루코시다제 저해제 및 인슐린 감작제 (insulin sensitizer) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

[29] 상기 언급된 [27] 에 있어서, 상기 다른 당뇨병 치료제가 인슐린, 글리벤클라미드 (glibenclamide), 톨부타미드 (tolbutamide), 글리클로피라미드 (glyclopyramide), 아세토헥사미드 (acetohexamide), 글리메피리드 (glimepiride), 톨라자미드 (tolazamide), 글리클라지드 (gliclazide), 나테글리니드 (nateglinide), 글리부졸 (glybuzole), 메트포르민 히드로클로라이드 (metformin hydrochloride), 부포르민 히드로클로라이드 (buformin hydrochloride), 보글리보스 (voglibose), 아카르보스 (acarbose) 및 피오글리타존 히드로클로라이드 (pioglitazone hydrochloride) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

[30] 상기 언급된 [12] 에 있어서, 다른 동맥경화증 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

[31] 상기 언급된 [13] 에 있어서, 다른 관상동맥 질환 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

[32] 상기 언급된 [14] 에 있어서, 다른 고혈압 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

[33] 상기 언급된 [32] 에 있어서, 상기 다른 고혈압 치료제가 루프성 이뇨제 (loop diuretic), 안지오텐신 전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, Ca 길항제, β 차단제, α,β 차단제 및 α 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

[34] 상기 언급된 [32] 에 있어서, 상기 다른 고혈압 치료제가 푸로세미드 (furosemide) 서방 제제, 캡토프릴 (captopril), 캡토프릴 서방 제제, 에날라프릴 말레에이트 (enalapril maleate), 알라세프릴 (alacepril), 델라프릴 히드로클로라이드 (delapril hydrochloride), 실라자프릴 (cilazapril), 리시노프릴 (lisinopril), 베나제프릴 히드로클로라이드 (banazepril hydrochloride), 이미다프릴 히드로클로라이드 (imidapril hydrochloride), 테모카프릴 히드로클로라이드 (temocapril hydrochloride), 퀴나프릴 히드로클로라이드 (quinapril hydrochloride), 트랜드라프릴 (trandrapril), 페린도프릴 에르부민 (perindopril erbumine), 로사르탄 칼륨 (losartan potassium), 칸데사르탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 니카르디핀 히드로클로라이드 (nicardipine hydrochloride), 니카르디핀 히드로클로라이드 서방 제제, 니발디핀 (nilvadipine), 니페디핀 (nifedipine), 니페디핀 서방 제제, 베니디핀 히드로클로라이드 (benidipine hydrochloride), 딜티아젬 히드로클로라이드 (diltiazem hydrochloride), 딜티아젬 히드로클로라이드 서방 제제, 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 마니디핀 히드로클로라이드 (manidipine hydrochloride), 바르니디핀 히드로클로라이드 (barnidipine hydrochloride), 에포니디디핀 히드로클로라이드 (efonidipine hydrochloride), 암로디핀 베실레이트 (amlodipine besylate), 펠로디핀 (felodipine), 실니디핀 (cilnidipine), 아라니디핀 (aranidipine), 프로프라놀롤 히드로클로라이드 (propranolol hydrochloride), 프로프라놀롤 히드로클로라이드 서방 제제, 핀돌롤 (pindolol), 핀돌롤 서방 제제, 인데놀롤 히드로클로라이드 (indenolol hydrochloride), 카르테올롤 히드로클로라이드 (carteolol hydrochloride), 카르테올롤 히드로클로라이드 서방 제제, 부니트롤롤 히드로클로라이드 (bunitrolol hydrochloride), 부니트롤롤 히드로클로라이드 서방 제제, 아테놀롤 (atenolol), 아세부톨롤 히드로클로라이드 (acebutolol hydrochloride), 메토프롤롤 타르트레이트 (metoprolol tartrate), 메토프롤롤 타르트레이트 서방 제제, 니프라딜롤 (nipradilol), 펜부톨롤 술페이트 (penbutolol sulfate), 틸리솔롤 히드로클로라이드 (tilisolol hydrochloride), 카르베딜롤 (carvedilol), 비소프롤롤 푸마레이트 (bisoprolol fumarate), 베탁솔롤 히드로클로라이드 (betaxolol hydrochloride), 셀리프롤롤 히드로클로라이드 (celiprolol hydrochloride), 보핀돌롤 말로네이트 (bopindolol malonate), 베반톨롤 히드로클로라이드 (bevantolol hydrochloride), 라베탈롤 히드로클로라이드 (labetalol hydrochloride), 아로티놀롤 히드로클로라이드 (arotinolol hydrochloride), 아모술랄롤 히드로클로라이드 (amosulalol hydrochloride), 프라조신 히드로클로라이드 (prazosin hydrochloride), 테트라조신 히드로클로라이드 (terazosin hydrochloride), 독사조신 메실레이트 (doxazosin mesylate), 부나조신 히드로클로라이드 (bunazosin hydrochloride), 부나조신 히드로클로라이드 서방 제제, 우라디필 (urapidil) 및 펜톨아민 메실레이트 (phentolamine mesylate) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.

본 발명의 하기 시험에서 명백하듯이, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물, 이의 프로드러그 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 강력한 식욕 감퇴 작용을 나타냈다. 따라서, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물은 식욕 감퇴제로서 유용하다. 이는 식욕 감퇴제로서 뿐만 아니라, 비만, 고지혈증, 당뇨병, 동맥경화증, 관상동맥 질환 및 고혈압과 같은 질환의 치료제 또는 예방제로서도 유용하다.

더욱이, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물은 다른 비만 치료제, 동맥경화증 치료제, 관상동맥 질환 치료제, 고혈압 치료제, 당뇨병 치료제 또는 고지혈증 치료제와의 조합 요법에 유용하다.

본 발명의 수행을 위한 최적 형태

본 명세서에서 사용되는 각 치환기의 정의는 다음과 같다.

"DGAT" 는 아실 CoA: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 또는 이의 변형체를 말한다. 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 변형체는 원시 (native) 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제와 실질적으로 상동인 단백질을 포함한다. 예를 들어, 아미노산의 하나 이상의 자연 또는 인공 발생 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질, 예컨대 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 유도체, 동족체 또는 단편이 언급될 수 있다. 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 변형체의 아미노산 서열은 원시 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제와, 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 가장 바람직하게는 약 95% 이상 동일하다.

"할로겐 원자" 는 염소 원자, 브롬 원자, 플루오르 원자 또는 요오드 원자이다.

"C_1-8 알킬기" 는 탄소수 1 내지 8 (바람직하게는 1 내지 6) 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기 등으로 예시된다. 이 중, "C_1-6 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 말하고, "C_1-4 알킬기" 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 말한다.

"C_5-25 알킬기" 는 탄소수 5 내지 25 (바람직하게는 12 내지 14) 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 데실기, 운데실기, 2,2-디메틸운데실기, 11,11'-디메틸도데실기, 도데실기, 12-메틸트리데실기, 트리데실기, 12,12-디메틸트리데실기, 테트라데실기, 6,6-디메틸테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기 등으로 예시된다.

"C_1-8 플루오로알킬기" 는 1 내지 17 (바람직하게는 1 내지 5) 개의 플루오르 원자로 치환된, 탄소수 1 내지 8 (바람직하게는 1 내지 6) 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1- 또는 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1-, 2- 또는 3-플루오로프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-플루오로부틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-플루오로펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-플루오로헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-플루오로헵틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로옥틸 등으로 예시된다.

"C_1-4 플루오로알킬기" 는 1 내지 9 (바람직하게는 1 내지 5) 개의 플루오르 원자로 치환된, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1- 또는 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1-, 2- 또는 3-플루오로프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-플루오로부틸 등으로 예시된다.

"C_2-8 헤테로알킬기" 는 2 내지 8 (바람직하게는 2 내지 6) 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 헤테로원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬기이다. 헤테로원자로는, 산소 원자, 질소 원자, 규소 원자 및 황 원자가 언급될 수 있으며, 여기서, 질소 및 황 원자는 산화될 수 있으며, 질소 원자는 4차화될 수 있다. 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자는 말단 및 결합 위치 외의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 규소 원자는 말단 및 결합 위치를 포함하는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 그 예로는, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH_3, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ 등이 포함된다. 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃, -CH₂-O-Si(CH₃)₃ 등에 나타난 바와 같이, 두 개까지의 헤테로원자가 연속해서 존재할 수 있다.

"C_2-8 헤테로알케닐기" 는 2 내지 8 (바람직하게는 2 내지 6) 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 헤테로원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알케닐기이다. 헤테로원자로는, 산소 원자, 질소 원자, 규소 원자 및 황 원자가 언급될 수 있으며, 여기서, 질소 및 황 원자는 산화될 수 있으며, 질소 원자는 4차화될 수 있다. 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자는 말단 및 결합 위치 외의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 규소 원자는 말단 및 결합 위치를 포함하는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 그 예로는, -CH=CH-O-CH₃, -CH=CH₂-N(CH₃)₂ 등이 포함된다. 두 개까지의 헤테로원자가 연속해서 존재할 수 있다.

"C_3-8 헤테로시클로알킬기" 는 고리 내에서 결합되는, 3 내지 8 (바람직하게는 3 내지 6) 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로원자로는, 산소 원자, 질소 원자, 규소 원자 및 황 원자가 언급될 수 있다. 이 중, 질소 원자 및 황 원자는 산화될 수 있으며, 질소 원자는 4차화될 수 있다. 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자는 결합 위치를 제외한 어느 위치에나 존재할 수 있으며, 규소 원자는 결합 위치를 포함하는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 두 개까지의 헤테로원자가 연속해서 존재할 수 있다. 구체적인 예로는, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐 등이 포함된다.

"C_3-8 헤테로시클로알킬렌기" 는 고리 내에서 결합되는, 3 내지 8 (바람직하게는 3 내지 6) 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로원자로는, 산소 원자, 질소 원자, 규소 원자 및 황 원자가 언급될 수 있다. 이 중, 질소 원자 및 황 원자는 산화될 수 있으며, 질소 원자는 4차화될 수 있다. 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자는 결합 위치를 제외한 어느 위치에나 존재할 수 있으며, 규소 원자는 결합 위치를 포함하는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 두 개까지의 헤테로원자가 연속해서 존재할 수 있다. 구체적인 예로는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 모르폴린 등과 같은 고리에서 유래된 2가 기가 포함된다.

"C_1-8 알콕시기" 는 탄소수 1 내지 8 (바람직하게는 1 내지 6) 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이며, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 헥실옥시기 등으로 예시된다. 이 중, "C_1-6 알콕시기" 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 말한다.

"C_1-4 알킬아미노기" 는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 1치환된 아미노기이다. 이의 예로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 부틸아미노기 등이 포함된다.

"디(C_1-4 알킬)아미노기" 는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 2치환된 아미노기이며, 여기서, 알킬 부분은 동일 또는 상이할 수 있다. 이의 예로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기 등이 포함된다.

"C_3-8 시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 8 (바람직하게는 3 내지 7) 의 시클로알킬기이다. 구체적인 예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기 등이 포함된다.

"시클로알킬기" 는 바람직하게는 탄소수 3 내지 8 (바람직하게는 3 내지 7) 의 시클로알킬기이다. 구체적인 예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기 등이 포함된다.

"C_3-8 시클로알킬렌기" 는 탄소수 3 내지 8 (바람직하게는 3 내지 7) 의 시클로알킬렌기이다. 구체적인 예로는, 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 시클로헵틸렌기 및 시클로옥틸렌기 등이 포함된다.

"아릴기" 는 바람직하게는 탄소수 6 내지 12, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 10 의 방향족 탄화수소기이고, 고리의 수는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 이다. 아릴기가 여러 개의 고리를 포함하는 경우, 이들은 서로 축합되어 융합 고리를 형성할 수 있거나 공유 결합을 통해 결합될 수 있다. 구체적인 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐릴기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 등이 포함된다.

"아릴렌기" 는 바람직하게는 탄소수 6 내지 12, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 10 의 2가 방향족 탄화수소기이고, 고리의 수는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 이다. 아릴렌기가 여러 개의 고리를 포함하는 경우, 이들은 서로 축합되어 융합 고리를 형성할 수 있거나 공유 결합을 통해 결합될 수 있다. 구체적인 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 페닐렌기, 나프틸렌기, 비페닐렌기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸렌기 등이 포함된다.

"헤테로아릴기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 상기 헤테로원자 중에서, 질소 원자 및 황 원자는 산화될 수 있고, 질소 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로아릴기는 바람직하게는 5 또는 6-원 고리이다. 헤테로아릴기는 여러 개의 고리를 포함할 수 있으며, 이 경우, 이들은 서로 축합되어 융합 고리를 형성할 수 있다. 헤테로아릴기에는 벤젠 고리와의 융합 고리가 포함된다. 구체적인 예로는, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 5-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 등이 포함된다. 헤테로아릴기는 페닐기 (예컨대, 2-페닐-4-옥사졸릴 등) 로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴렌기" 는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴렌기이다. 상기 헤테로원자 중에서, 질소 원자 및 황 원자는 산화될 수 있고, 질소 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로아릴렌기는 바람직하게는 5 또는 6-원 고리이다. 헤테로아릴렌기는 여러 개의 고리를 포함할 수 있으며, 이 경우, 이들은 서로 축합되어 융합 고리를 형성할 수 있다. 헤테로아릴렌기에는 벤젠 고리와의 융합 고리가 포함된다. 구체적인 예로는, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 벤조티아졸, 퓨린, 벤즈이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴놀린 등과 같은 고리로부터 유래된 2가 기가 포함된다. 헤테로아릴렌기는 페닐기로 치환될 수 있다 (예컨대, 2-페닐-4-옥사졸 등으로부터 유래된 2가 기).

"아릴 C_1-4 알킬기" 는 아릴기가 알킬기에 결합된 기이고, 여기서, 아릴 부분은 상기 언급된 "아릴기" 및 "헤테로아릴기" 의 양 범주를 포함하고, 알킬 부분은 탄소수 1 내지 4 (바람직하게는 탄소수 1 내지 3) 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 이는 또한 알킬 부분의 탄소 원자가 예를 들어 산소 원자로 치환된 기를 포함한다. 구체적인 예로는, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등이 포함된다.

"C_1-4 알킬렌기" 및 "C_1-4 알킬렌-OR^a 기" 의 C_1-4 알킬렌 부분은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다. 구체예로는, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂- 등이 포함된다.

"C_2-4헤테로알킬렌기" 는 2 내지 4 개의 탄소 원자 및 하나 이상 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 헤테로원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌기이다. 헤테로원자로는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자가 언급될 수 있으며, 이들은 한쪽 또는 양쪽 말단에 위치할 수 있다. 구체예로는, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH-, -CH₂(CH₃)-S-CH₂-, -O-CH₂(CH₃)-CH₂-CH₂-, -O-CH₂(CH₃)-CH₂-CH₂-O-, -NH-CH₂(CH₃)-CH₂-CH₂-, -O-CH₂(CH₃)-CH₂-CH₂-NH- 등이 포함된다.

"C_1-4 헤테로알킬렌기" 는 1 내지 4 개의 탄소 원자 및 하나 이상 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 헤테로원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬렌기이다. 헤테로원자로는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자가 언급될 수 있다. 이들은 한쪽 또는 양쪽 말단에 위치할 수 있다. 구체적인 예로는, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH-, -CH₂(CH₃)-S-CH₂-, -O-CH₂(CH₃)-CH₂-CH₂-, -O-CH₂(CH₃)-CH₂-CH₂-O-, -NH-CH₂(CH₃)-CH₂-CH₂-, -O-CH₂(CH₃)-CH₂-CH₂-NH- 등이 포함된다.

"C_2-8 알케닐기" 는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 탄소수 2 내지 8 (바람직하게는 2 내지 6) 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이다. 이의 예로는, 비닐, 2-프로페닐, 알릴, 크로틸, 2-이소펜테닐, 1,3-부타디엔-2-일, 2,4-펜타디에닐, 1,4-펜타디엔-3-일 등, 및 이들의 이성질체가 포함된다.

"C_5-25 알케닐기" 는 탄소수 5 내지 25 (바람직하게는 12 내지 14) 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이고, 1-데세닐, 4,7-데카디에닐, 10-메틸-9-운데세닐, 2-운데세닐, 4,8-디메틸-3,7-노나디에닐, 1-도데세닐, 2-트리데세닐, 6-트리데세닐, 1-테트라데세닐, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에닐, 1-펜타데세닐, 1-헥사데세닐 등으로 예시된다.

"C_2-8 알키닐기" 는 탄소수 2 내지 8 (바람직하게는 2 내지 6) 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기이고, 하나 이상의 삼중 결합을 포함한다. 구체적인 예로는, 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 3-부티닐 등, 및 이들의 이성질체가 포함된다.

"5 내지 7-원 고리" 는 포화 또는 불포화 및 방향족 또는 지방족인 카르보사이클 또는 헤테로사이클이다. W² 의 치환기 및 W¹ 의 치환기의 조합으로 형성된 5 내지 7-원 고리는 W¹ 과 축합되어 W² 와 융합 고리 또는 스피로 고리를 형성한다. 헤테로사이클을 구성하기 위한 헤테로원자로서, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등이 언급될 수 있고, 이들 중 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개가 함유될 수 있다. 구체적인 예로는, 시클로알칸 (예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산 등), 시클로알켄 (예컨대, 시클로펜텐, 시클로헥센 등), 아렌 (예컨대, 벤젠) 및 헤테로사이클 (예컨대, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 이들의 수소화 화합물 등) 이 포함된다. 이 중에서, "5 또는 6-원 고리" 는 5 또는 6-원 고리들인 것들을 말한다.

"고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리" 는 포화 또는 불포화 및 방향족 또는 지방족일 수 있다. 구체적인 예로는, 시클로알칸 (예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산 등), 시클로알켄 (예컨대, 시클로펜텐, 시클로헥센 등), 아렌 (예컨대, 벤젠) 및 헤테로사이클 (예컨대, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 이들의 수소화 화합물 등) 이 포함된다.

"고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리" 는 포화 또는 불포화 및 방향족 또는 지방족일 수 있다. 구체적인 예로는, 시클로알칸 (예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산 등), 시클로알켄 (예컨대, 시클로펜텐, 시클로헥센 등), 아렌 (예컨대, 벤젠) 및 헤테로사이클 (예컨대, 푸란, 티오펜, 피롤, 피란, 피리딘 및 이들의 수소화 화합물 등) 이 포함된다.

"N-함유 5 내지 7-원 고리" 는 포화 또는 불포화 및 방향족 또는 지방족일 수 있고, 고리 내에 하나 이상의 질소 원자를 함유하며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 가질 수 있다. 구체적인 예로는, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 이들의 수소화 화합물 등이 포함된다.

"C_2-4 알케닐렌기" 는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기이다. 구체적인 예로는, 1-프로펜-1,3-디일, 2-프로펜-1,3-디일, 1-부텐-1,4-디일, 2-부텐-1,4-디일, 3-부텐-1,4-디일, 1,3-부타디엔-1,4-디일 등이 포함된다.

"3 내지 6-원 고리" 는 포화 또는 불포화 및 방향족 또는 지방족인 카르보사이클 또는 헤테로사이클이다. 헤테로사이클을 구성하는 헤테로원자로는, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개가 함유된다. 구체적인 예로는, 시클로알칸 (예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등), 시클로알켄 (예컨대, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 등), 아렌 (예컨대, 벤젠) 및 헤테로사이클 (예컨대, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 이들의 수소화 화합물 등) 이 포함된다.

"N-함유 4 내지 7-원 헤테로사이클" 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는, 포화 또는 불포화 4 내지 7-원 헤테로사이클이다. 이 고리는 추가로, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 구체적인 예로는, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 이들의 수소화 화합물 등이 포함된다.

"할로겐-치환 페닐기" 는 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-아이오도페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐 등으로 예시된다.

"C_1-6알콕시-카르보닐기" 는 상기 언급된 "C_1-6알콕시기" 로 치환된 카르보닐기이고, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등으로 예시된다.

"C_1-6알킬-카르바모일기" 는 상기 언급된 "C_1-6알킬기" 로 1치환된 카르바모일기이고, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, tert-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 헥실카르바모일 등으로 예시된다.

"N,N-디(C_1-6알킬)-카르바모일기" 는 상기 언급된 "C_1-6알킬기" 로 2치환된 카르바모일기이고, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디부틸카르바모일, N,N-디펜틸카르바모일, N,N-디헥실카르바모일 등으로 예시된다.

W¹ 에 있어서 "C_3-8 시클로알킬렌기", "C_3-8헤테로시클로알킬렌기", "아릴렌기" 및 "헤테로아릴렌기" 는 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2, 특히 바람직하게는 하나의 하기 언급된 치환기로 임의 치환된다. 치환기로는, 할로겐 원자, R^c1, -OR^c1, -N(R^c1)₂, -SR^c1, 시아노기, 니트로기, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기 등이 구체적으로 언급될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, R^c1 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기 등이고, -N(R^c1)₂ 에 있어서 R^c1 은 동일 또는 상이하고, 연결되어 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.

W² 에 있어서, "C_3-8 시클로알킬기", "C_3-8 헤테로시클로알킬기", "아릴기" 및 "헤테로아릴기" 는 바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 하기 언급된 치환기로 임의 치환된다. 치환기로는, 할로겐 원자, R^d1, -OR^d1, -N(R^d1)₂, -(CH₂)t-S(O)uR^e1, 시아노기, 니트로기, C_1-8 할로알킬기, C_1-8 할로알콕시기, 아릴 C_1-4 알킬기, 헤테로아릴 C_1-4 알킬기, -CH(R^f1)-CO₂R^e1, -C(R^f1)₂-CO₂R^e1, -C(O)CO₂R^e1, =CH-CONR^e1R^f1, =CH-CO₂R^e1, -(CH₂)t-CO₂R^e1, -(CH₂)t-C(O)R^e1, -(CH₂)t-C(O)NR^e1R^f1, -(CH₂)t-NHSO₂R^e1, -(CH₂)t-NHSO₂NR^e1R^f1, -(CH₂)t-NR^e1R^f1, -(CH₂)t-OR^e1, -(CH₂)t-NHSO₂NHCO₂R^e1, -(CH₂)t-NHSO₂NR^e1R^f1, -(CH₂)t-CONHSO₂R^e1, -(CH₂)t-W³, -(CH₂)t-NHCO₂R^e1, -(CH₂)t-NR^f1COR^e1, -(CH₂)t-NHCONR^e1R^f1, -(CH₂)t-NHCO-(CH₂)t-OCOR^e1 {식 중, t 는 0~8 의 정수이고, u 는 0~2 의 정수이고, R^d1 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기 또는 C_3-8 시클로알킬기이고, 여기서 지방족 부분은 히드록실기, 카르복실기, 아미노기, 카르바모일기, 페닐기, 할로겐 원자, C_1-4 할로알킬기 또는 -CO₂R^g (식 중, R^g 는 C_1-4 알킬기임) 로 임의 치환되고, 두 개의 R^d1 은 인접 질소 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, R^e1 및 R^f1 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-8 알킬기이거나, 또는 인접 질소 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, R^e1 및 R^f1 의 알킬 부분은 히드록실기, 카르복실기, 아미노기, 카르바모일기, 페닐기, 디알킬아미노기 또는 -CO₂R^g (식 중, R^g 는 상기 정의한 바와 같음) 로 치환될 수 있고, W³ 은 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 아르알킬기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 시클로알킬기임} 등이 구체적으로 언급될 수 있다.

"C_1-8 할로알킬기" 는 1 내지 17 (바람직하게는 1 내지 5) 개의 할로겐 원자로 치환된, 탄소수 1 내지 8 (바람직하게는 1 내지 6) 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1- 또는 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1-, 2- 또는 3-플루오로프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-플루오로부틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-플루오로펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-플루오로헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-플루오로헵틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로옥틸 등; 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 1- 또는 2-브로모에틸, 1,1-디브로모에틸, 1,2-디브로모에틸, 1-, 2- 또는 3-브로모프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-브로모부틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-브로모펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-브로모헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-브로모헵틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모옥틸 등; 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1- 또는 2-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 1-, 2- 또는 3-클로로프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-클로로부틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-클로로펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-클로로헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-클로로헵틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-클로로옥틸 등; 아이오도메틸, 디아이오도메틸, 트리아이오도메틸, 1- 또는 2-아이오도에틸, 1,1-디아이오도에틸, 1,2-디아이오도에틸, 1-, 2- 또는 3-아이오도프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-아이오도부틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-아이오도펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-아이오도헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-아이오도헵틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-아이오도옥틸 등으로 예시된다. 이 중에서, "C_1-4 할로알킬기" 는 탄소수 1 내지 4 의 할로알킬기를 말한다.

"C_1-8 할로알콕시기" 는 1 내지 17 (바람직하게는 1 내지 5) 개의 할로겐 원자로 치환된, 탄소수 1 내지 8 (바람직하게는 1 내지 6) 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1- 또는 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 1,2-디플루오로에톡시, 1-, 2- 또는 3-플루오로프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4-플루오로부톡시, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-플루오로펜틸옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-플루오로헥실옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-플루오로헵틸옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로옥틸옥시 등; 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 트리브로모메톡시, 1- 또는 2-브로모에톡시, 1,1-디브로모에톡시, 1,2-디브로모에톡시, 1-, 2- 또는 3-브로모프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4-브로모부톡시, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-브로모펜틸옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-브로모헥실옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-브로모헵틸옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모옥틸옥시 등; 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 1- 또는 2-클로로에톡시, 1,1-디클로로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 1-, 2- 또는 3-클로로프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4-클로로부톡시, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-클로로펜틸옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-클로로헥실옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-클로로헵틸옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-클로로옥틸옥시 등; 아이오도메톡시, 디아이오도메톡시, 트리아이오도메톡시, 1- 또는 2-아이오도에톡시, 1,1-디아이오도에톡시, 1,2-디아이오도에톡시, 1-, 2- 또는 3-아이오도프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4-아이오도부톡시, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-아이오도펜틸옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-아이오도헥실옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-아이오도헵틸옥시, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-아이오도옥틸옥시 등으로 예시된다.

"헤테로아릴 C_1-4 알킬기" 는 상기 언급된 "헤테로아릴" 로 치환된, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 구체적인 예로는, 피롤릴메틸, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 푸릴메틸, 티에닐메틸, 피리딜메틸, 피리미딜메틸, 인돌릴메틸, 이소퀴놀릴메틸, 테트라졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 피페리디닐메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴에틸, 옥사졸릴에틸, 이속사졸릴에틸, 티아졸릴에틸, 푸릴에틸, 티에닐에틸, 피리딜에틸, 피리미딜에틸, 인돌릴에틸, 이소퀴놀릴에틸, 테트라졸릴에틸, 옥사디아졸릴에틸, 피페리디닐에틸, 피롤릴프로필, 이미다졸릴프로필, 옥사졸릴프로필, 이속사졸릴프로필, 티아졸릴프로필, 푸릴프로필, 티에닐프로필, 피리딜프로필, 피리미딜프로필, 인돌릴프로필, 이소퀴놀릴프로필, 테트라졸릴프로필, 옥사디아졸릴프로필, 피페리디닐프로필, 피롤릴부틸, 이미다졸릴부틸, 옥사졸릴부틸, 이속사졸릴부틸, 티아졸릴부틸, 푸릴부틸, 티에닐부틸, 피리딜부틸, 피리미딜부틸, 인돌릴부틸, 이소퀴놀릴부틸, 테트라졸릴부틸, 옥사디아졸릴부틸, 피페리디닐부틸 등 (모든 이성질체 포함) 이 포함된다. 헤테로아릴 부분은 옥소, C_1-4 알킬기 (예컨대, 메틸 등), 히드록실기 등으로 치환될 수 있다.

"디알킬아미노기" 는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 2치환된 아미노기이다. 알킬 부분은 동일 또는 상이할 수 있다. 이의 예로는, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등이 포함된다.

"C_1-4 히드록시알킬기" 는 히드록시기로 치환된, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 이의 예로는, 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 1-, 2- 또는 3-히드록시프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸 등이 포함된다.

"C_1-6 알콕시 C_1-4 알킬기" 는 상기 언급된 "C_1-6 알콕시" 로 치환된 상기 언급된 "C_1-4 알킬기이다. 구체적인 예로는, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 1- 또는 2-메톡시에틸, 1- 또는 2-에톡시에틸, 1- 또는 2-프로폭시에틸, 1- 또는 2-이소프로폭시에틸, 1- 또는 2-부톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 1-, 2- 또는 3-에톡시프로필, 1-, 2- 또는 3-프로폭시프로필, 1-, 2- 또는 3-이소프로폭시프로필, 1-, 2- 또는 3-부톡시프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-프로폭시부틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-이소프로폭시부틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-부톡시부틸 등이 포함된다.

"-COO-C_1-4 알킬기" 의 C_1-4 알킬 부분은 "C_1-4 알킬기" 에 대해 상기 정의된 바와 같다. 구체적인 예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등이 포함된다.

W³ 의 "아릴기" 는 임의 치환되고, 그 치환기로는, "아릴기" 를 W² 로 치환시키는 기가 언급될 수 있다.

"아르알킬기" 는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 (더욱 바람직하게는 1 내지 4) 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 아릴기 (상기 정의한 바와 같음) 에 결합되어 있는 기이다. 구체적인 예로는, 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸, 1-, 2- 또는 3-페닐프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-페닐부틸, 나프틸메틸 등이 포함된다.

"헤테로시클릭기" 는 바람직하게는 4 내지 8-원, 더욱 바람직하게는 5 내지 7-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클이다. 상기 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한다. 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 이들의 수소화 화합물 등이 언급될 수 있다.

W³ 에 있어서 "아르알킬기", "시클로알킬기" 및 "헤테로시클릭기" 는 임의 치환되며, 그 치환기로는, 예를 들어, C_1-8 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, C_1-8 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, C_1-8 할로알킬기 등이 언급될 수 있다.

"약학적으로 허용가능한 염" 에는, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 산성 기를 함유할 경우, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모니아, 유기 아민, 마그네슘 등과의 염, 또는 유사 염이 포함된다. DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 염기성 기를 함유할 경우, 예를 들어 각종 무기산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로미드, 카르보네이트, 탄산수소, 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 술페이트, 황산수소, 히드로클로라이드, 니트레이트 등; 및 각종 유기산 부가염, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 말로네이트, 벤조에이트, 수베레이트 (suberate), 만델레이트, 프탈레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등이 언급될 수 있다. 아르기닌 등과 같은 각종 아미노산과의 염, 및 글루쿠론산, 갈락투론산 등과 같은 유기산과의 염 또한 포함된다 (Berge, S. M. 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19, 1977). 또한, 상기 화합물이 염기성기 및 산성기를 모두 함유할 경우, 산과의 염 및 염기와의 염이 모두 포함된다. 함수 생성물, 히드레이트 및 용매화물이 또한 포함될 수 있다.

DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 각종 이성질체를 함유할 경우, 이 화합물은 또한 이러한 이성질체들을 포함한다. 예를 들어, 기하 이성질체로서 E 형태 및 Z 형태가 존재할 수 있고, 비대칭 탄소 원자가 존재할 경우 이를 기준으로 한 입체이성질체로서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 존재할 수 있으며, 호변체도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 또한 이의 프로드러그 및 대사물을 포함한다.

본 발명에서 "프로드러그" 는 화학적 또는 대사적 분해가 가능한 기를 가지며, 가수분해 또는 가용매분해, 또는 생리적 조건 하에서의 분해에 의해 약학적 활성을 나타내는, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물의 유도체이다. 예를 들어, 그의 히드록실기가 -CO-알킬, -CO₂-알킬, -CONH-알킬, -CO-알케닐, -CO₂-알케닐, -CONH-알케닐, -CO-아릴, -CO₂-아릴, -CONH-아릴, -CO-헤테로사이클, -CO₂-헤테로사이클, -CONH-헤테로사이클 (상기 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO₃H₂, -SO₃H, -OPO₃H₂, -OSO₃H 등으로 임의 치환됨), -CO-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO₂-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO-폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르 잔기, -CO₂-폴리에틸렌 글리콜 모노-알킬 에테르 잔기, -PO₃H₂ 등으로 치환된 화합물, 그의 아미노기가 -CO-알킬, -CO₂-알킬, -CO-알케닐, -CO₂-알케닐, -CO₂-아릴, -CO-아릴, -CO-헤테로사이클, -CO₂-헤테로사이클 (상기 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO₃H₂, -SO₃H, -OPO₃H₂, -OSO₃H 등으로 임의 치환됨), -CO-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO₂-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO-폴리에틸렌 글리콜 모노-알킬 에테르 잔기, -CO₂-폴리에틸렌 글리콜 모노-알킬 에테르 잔기, -PO₃H₂ 등으로 치환된 화합물, 및 그 카르복시기가 알콕시기, 아릴옥시기 (상기 알콕시기 및 아릴옥시기는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO₃H₂, -SO₃H, -OPO₃H₂, -OSO₃H 등으로 임의 치환됨), 폴리에틸렌 글리콜 잔기 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르 잔기 등으로 치환된 화합물이 언급될 수 있다.

본 발명자들은, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 식욕 감퇴제로서 유용하다는 것을 처음으로 발견하였다. 따라서, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물은 비만의 치료제 또는 예방제로서도 유용할 것으로 생각된다. 또한, 이는 고지혈증, 당뇨병, 동맥경화증, 관상동맥 질환 또는 고혈압의 치료제 또는 예방제로서 유용할 것으로 생각된다. 본 발명자들은 또한, 상기 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용할 경우, 기타 약제와 함께 이를 병용하면 그 효과가 얻어진다는 것도 발견하였다.

DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물로서, 상기 언급된 화학식 (1)~(6) 으로 나타내는 화합물들이 언급될 수 있다. 상기 언급된 화학식 (1) 로 나타내는 화합물은 시판중인 출발 물질을 사용하여 당업계에 공지된 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, X 가 N 이고, Y 가 N 이고, Z 가 O 인 상기 언급된 화학식 (1) 의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 1-1 에 나타낸다:

[반응식 1-1]

[식 중, LG 는 이탈기 (예컨대, 할로겐 원자, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등) 이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다].

반응식 1-1 에 나타낸 바와 같이, 화학식 (iii) 의 화합물은 화학식 (ii) 의 화합물 및 화학식 (i) 의 화합물로부터 제조될 수 있다. 산 (예컨대, HCl) 또는 염기 (예컨대, NaHCO₃) 의 존재 또는 부재 하에 유기 용매 또는 이의 혼합 용매 (수성 혼합물 포함) 중에서 화학식 (i) 의 화합물 및 화학식 (ii) 의 화합물을 축합시키고, 반응마무리 후, 화학식 (iii) 의 화합물을 제공한다.

하기 반응식 1-2 에 나타낸 바와 같이, 나트륨 보로히드리드, 리튬 보로히드리드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제로 화학식 (iii) 의 화합물을 환원시켜, 화학식 (iv) 의 화합물을 제공한다:

[반응식 1-2]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

하기 반응식 1-3a ~ 1-3i 는 화학식 (i) 의 중간체 화합물의 제조 방법을 예시한다. 반응식 1-3a 에는, 화학식 (v) 의 화합물인 벤젠 유도체의 시클로헥산 고리 상에 원하는 치환기를 도입하는 방법이 나타나 있다. Horner-Emmons 반응 또는 유사한 Wittig 반응을 이용하여 α,β-불포화 에스테르기를 도입함으로써, 화학식 (vi) 의 화합물이 제조될 수 있다 (예컨대, 나트륨 히드리드와 같은 염기의 존재하에서 DMF 또는 THF 와 같은 용매 중에서의 적당한 인산 염 또는 인산 에스테르와의 반응). 화학식 (vi) 의 화합물의 촉매적 수소화는 화학식 (vii) 의 화합물을 생성한다. 예를 들어, 비교적 극성인 용매, 예컨대 THF, 메탄올, 또는 공용매로서 알콜 또는 THF 를 함유하는 수성 혼합물 중에서, 팔라듐 또는 백금 촉매를 사용한 화학식 (vi) 의 화합물의 촉매적 수소화를 이용하여 이중 결합을 감소시킴으로써, 화학식 (vii) 의 화합물이 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 (vii) 의 화합물의 Friedel-Crafts 아실화 반응을 이용하여 화학식 (vii) 의 화합물의 벤젠 고리 상에 할로아세틸기를 부착시킴으로써, 화학식 (ix) 의 화합물이 제조될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 일련의 반응에서 이탈기는 Cl 또는 Br 이다. 아실화에 적절한 루이스산에는, 예를 들어, AlCl₃, AlBr₃, BCl₃, TiCl₄ 등이 포함되고; 적절한 용매는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, CS₂, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 및 시약 및 루이스산과 반응하지 않는 유사 용매가 사용된다. 중간체의 제조 방법은 상기 언급한 것들에 한정되지 않으며, 당업계에 공지된 합성 방법도 사용된다. 예를 들어, 금속화된 방향족 화합물, 예컨대 아릴 리튬 또는 아릴 그리냐드 (Grignard) 시약을 클로로아세트산 유도체의 N-메틸-N-메톡시아미드 (통상 Weinreb 아미드라 함, 문헌 (Nahm and Weinreb (1981) Tetrahedron Lett. 22:3815-3818) 참조) 와 같은 아실화제 또는 적절한 아실 에스테르로 아실화하는 것을 들 수 있다. 상기 방법에 의하면 관능화된 아세토페논 유도체의 다른 이성질체가 제조된다.

[반응식 1-3a]

[식 중, Hal 은 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다].

이와 달리, 화학식 (vii) 의 화합물을 THF 와 같은 적절한 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기로 처리한 후, 알킬 할라이드, 알킬 메탄술포네이트, 알킬 트리플루오로메탄술포네이트 또는 알킬 톨루엔술포네이트와 같은 알킬화제와 반응시킴으로써 알킬화하여, 화학식 (x) 의 화합물을 생성할 수 있다 (반응식 1-3b). 원한다면, 일련의 반응을 반복하여 화학식 (xi) 의 화합물을 생성할 수 있다. 상술한 바와 같이 화학식 (xi) 의 화합물의 아실화를 수행하여 화학식 (xii) 의 화합물을 생성할 수 있다.

[반응식 1-3b]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

또한 반응식 1-3c 에 나타낸 바와 같이, 유사한 접근법을 사용하여 기타 관능화된 아세토페논 유도체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (v) 의 화합물은, THF, DME 또는 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 메톡시메틸트리페닐포스포란과의 Wittig 반응을 이용하여 화학식 (xiv) 의 화합물을 제조한 후 약한 산성 가수분해를 하는 2 단계로 알데히드로 전환될 수 있다. 상기 알데히드는 적절한 용매 중에서 (카르보메톡시)메틸렌트리페닐포스포란과의 Wittig 반응에 의해 α,β-불포화 에스테르로 전환될 수 있다. 원한다면, 탄소상 팔라듐을 이용한 촉매적 수소화에 의해 이중 결합을 감소시켜, 화학식 (xv) 의 화합물을 제조할 수 있다. 수소화 반응에 적합한 용매로는, 에탄올, 에틸 아세테이트 등이 포함된다. 화학식 (xvi) 의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (xv) 의 화합물의 아실화는 화학식 (vii) 의 화합물의 아실화에 대해 상술한 바와 같이 수행될 수 있다.

[반응식 1-3c]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

반응식 1-3d 는, 상기한 것들 외의 화학식 (i) 의 아세토페논 화합물의 제조를 예시하며, 이는 화학식 (1) 의 화합물의 제조에 적합하다.

[반응식 1-3d]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

반응식 1-3d 에서는, 예를 들어, 페닐 그리냐드 시약 또는 페닐 리튬을 사용하여 화합물 (xvii) 에 페닐기를 도입하여, 화학식 (xiii) 의 화합물을 제공한다. 통상의 조건 하에서 카르복실산을 에스테르화하여 화학식 (xix) 의 화합물을 제조할 수 있고, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서, 아세트산, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산 촉매를 사용하여 탈수를 수행하여, 화학식 (xx) 의 화합물을 제조할 수 있다. 통상의 촉매로서 팔라듐을 사용하여 촉매적 수소화 조건 하에서 시클로헥센 이중 결합의 감소를 수행하여, 화학식 (xxi) 의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 감소를 통해 이성질체 혼합물이 제조된다 (시스 및 트랜스-2치환 시클로헥산이 모두 제조된다). 원한다면, 메탄올 또는 톨루엔 중에서 알콕시드 또는 DBU 와 같은 염기를 사용하여 이를 이성질체화하여, 열역학적으로 보다 안정한 트랜스-2치환 이성질체를 일차적으로 제조할 수 있다. 화학식 (xxii) 의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (xxi) 의 화합물의 아실화는 상술한 바와 같이 수행된다.

W² 에 대해 헤테로시클릭기를 함유하는 화학식 (1) 의 화합물은, 헤테로시클릭 고리가 아실화 반응 조건 하에서 안정하다는 것을 제외하고는 상기와 유사한 방법으로 합성될 수 있다. 예를 들어, W² 이 아실화된 피페리딘인 화합물은 반응식 1-3e 에 나타낸 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 일련의 반응에서는, 당업계에 공지된 시약 및 조건 (하기에 예시됨) (예컨대, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 약염기의 존재 하에서 디에틸 옥살레이트 또는 에틸 옥살릴 클로라이드를 사용한 아실화) 을 사용하여, 화학식 (xxiii) 의 화합물을 질소 원자 상에서 알킬화, 술포닐화 또는 아실화하여, 화학식 (xxiv) 의 화합물을 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 (xxiv) 의 화합물을 탈수시키고, 반응식 1-3d 에서 상술한 바와 같이 촉매적으로 환원시켜, 화학식 (xxv) 의 화합물을 생성한다. 이어서, 상기 화합물을 상술한 바와 같이 아실화하여, 화학식 (xxvi) 의 화합물을 생성한다.

[반응식 1-3e]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

유사하게, 화학식 (xxvii) 의 화합물을 질소 원자 상에서 알킬화, 술포닐화 또는 아실화하여, 화학식 (xxviii) 을 화합물을 생성하고, 이어서, 이를 상술한 바와 같이 아실화하여 화학식 (xxix) 의 화합물을 제조한다.

[반응식 1-3f]

[식 중, R 은 R^d1 또는 R^e1 에 대해 정의한 바와 같고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다].

W² 로서의 헤테로사이클을 갖는 다른 화학식 (1) 의 화합물은 반응식 1-3g 에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클릭기를 아세토페논에 부착시킨 후, α 탄소에서 아세토페논을 할로겐화함으로써 화학식 (i) 의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 일련의 반응에서, 상술한 바와 같은 전형적인 Friedel-Crafts 조건 하에서 플루오로벤젠의 아실화에 의해 화학식 (xxx) 의 화합물을 합성한다. 이어서, 4-플루오로기를 방향족 친핵 치환 반응시킨다. 예를 들어, 상기 반응식에 나타난 바와 같이, 이를, DMSO 또는 DMF 와 같은 극성 비프로톤성 (aprotic) 용매 중에서 친핵성 피페리딘과 반응시켜 치환된 피페리딘기로 치환시킨다. 이어서, 예를 들어, 아세트산 또는 브롬화수소산과 같은 산 촉매의 존재 하에서, DME 또는 에틸 아세테이트와 같은 극성 용매 중에서 브롬 (Br₂) 또는 염소 (Cl₂) 를 사용하여, 화학식 (xxxii) 의 화합물을 제조할 수 있다.

[반응식 1-3g]

[식 중, R 은 옥소, 할로겐 원자, R^h1, -OR^h1, -N(R^h1)₂, -(CH₂)t-S(O)uR^e1, 시아노기, 니트로기, C_1-8 할로알킬기, C_1-8 할로알콕시기, 아릴 C_1-4 알킬기, 헤테로아릴 C_1-4 알킬기, -CH(R^f1)-CO₂R^e1, -C(R^f1)₂-CO₂R^e1, -C(O)CO₂R^e1, =CH-CONR^e1R^f1, =CH-CO₂R^e1, -(CH₂)t-CO₂R^e1, -(CH₂)t-C(O)R^e1, -(CH₂)t-C(O)NR^e1R^f1, -(CH₂)t-NHSO₂R^e1, -(CH₂)t-SO₂NR^e1R^f1, -(CH₂)t-NR^e1R^f1, -(CH₂)t-OR^e1, -(CH₂)t-NHSO₂NHCO₂R^e1, -(CH₂)t-NHSO₂NR^e1R^f1, -(CH₂)t-CONHSO₂R^e1, -(CH₂)t-W³, -(CH₂)t-NHCO₂R^e1, -(CH₂)t-NR^f1COR^e1, -(CH₂)t-NHCONR^e1R^f1, -(CH₂)t-NHCO-(CH₂)t-OCOR^e1이고, 여기서, R^h1 은 R^c1 에 대해 정의한 바와 같고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다].

L¹ 이 단일 결합인 화학식 (1) 의 화합물의 제조에 적합한 관능기를 갖는 아세토페논 유도체는 특히 반응식 1-3h 에 나타난 바와 같이, R³ 과 R⁴ 가 동일한 기일 경우 치환된 아세토페논으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (xxxiii) 의 화합물은 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서, DMF, DME, THF 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 메틸 아이오다이드, 에틸 브로미드와 같은 알킬화제 또는 기타 유사한 알킬화제로 알킬화될 수 있다. 이에 의해, R³ 과 R⁴ 가 동일한 화학식 (xxxiv) 의 화합물이 제조된다. 이어서, 반응식 1-3g 에 상기 기술된 바와 같이 상기 화합물을 할로겐화하여 화학식 (i) 의 화합물 (화학식 (xxxv) 의 화합물) 을 제조한 후, 반응식 1-1 에 나타낸 바와 같이 치환된 피리미딘과 축합시켜, 화학식 (1) 의 화합물을 제조한다.

[반응식 1-3h]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

W¹ 가 헤테로시클릭 고리를 함유하는 화학식 (1) 의 화합물은 반응식 1-3g 에 개술된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (xxxvi) 의 화합물, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸 또는 티아디아졸을 THF, DME 또는 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드로 리튬화 (lithiate) 할 수 있다. 리튬화된 화합물을, 예를 들어 디메틸아미드 또는 N-메틸-N-메톡시아미드와 같은 아미드와 반응시켜 화학식 (xxxvii) 의 화합물을 제조하고, 교대로, 이를 상술한 바와 같이 할로겐화하여, 화학식 (xxxviii) 의 화합물을 제조할 수 있다. 유사한 순서로, 화학식 (xxxix) 의 화합물을 리튬화하고 아실화하여 화학식 (xl) 의 화합물을 제조하고, 교대로, 이를 상술한 바와 같이 할로겐화할 수 있다. 다른 헤테로사이클이 상기 전환에 사용될 수 있다.

[반응식 1-3i]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

반응식 1-4 에 나타낸 바와 같이, W^l 에 있어서 치환된 페닐기를 갖고 L²-W² 에 있어서 치환된 시클로헥산 고리를 갖는 화학식 (iv) 의 화합물 (예컨대, 화학식 (xlii) 의 화합물) 은 화학식 (ii) 의 화합물 및 화학식 (ix) 의 화합물로부터 제조될 수 있다.

[반응식 1-4]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

화학식 (xlii) 의 화합물을 사용하여 다른 화학식 (1) 의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (xlii) 의 화합물을 가수분해하여 화학식 (xliii) 의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 1-5). 화학식 (xlii) 의 화합물을 용해시킬 수 있고 물과 적어도 부분적으로 혼화성인 임의의 용매 중에서, 화학식 (xlii) 의 화합물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 염기로 처리하여, 에스테르 가수분해를 수행할 수 있다. 카르복실기는 당업계에 공지된 방법에 의해 아미드기와 같은 다른 기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산은, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 유사한 카르보디이미드 시약 또는 펩티드 결합의 형성에 사용되는 각종 시약을 사용하여, 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 N-히드록시숙신이미드 (HOSu) 와 같은 각종 커플링 (coupling) 시약과 축합시킴으로써 활성화될 수 있다. 이러한 반응 조건은 당업계에 공지된 것이다. 이어서, HOBt 또는 HOSu 의 에스테르와 같은 활성화된 중간체를 아민, 알콜 및 티올과 같은 각종 친핵체와 축합시킬 수 있다. 반응식 1-5 는, 이러한 순서로 암모니아를 친핵제로서 사용하여 화학식 (xlii) 의 화합물을 화학식 (xliv) 의 화합물로 전환시키는 것을 나타낸다.

[반응식 1-5]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

화학식 (xliv) 의 화합물을 탈수시켜 화학식 (xlv) 의 화합물을 생성하는 것은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 상기 반응식 1-5 를 참조하라. 5산화인이 이 반응에 가장 통상적인 탈수제이지만, 당업계에 공지되어 있는 다수의 다른 시약이 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 방법에 의해 화학식 (xlv) 의 화합물의 시아노기를 테트라졸릴기와 같은 다른 기로 전환시켜, 화학식 (xlvi) 의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 이러한 전환은, DMF 또는 물과 같은 용매 중에서, 니트릴을 나트륨 아지드 또는 리튬 아지드와 같은 아지드, 또는 히드라조산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

반응식 1-6a 및 1-6b 는, W¹ 이 L²-W² 이외의 추가 치환기를 갖는 페닐렌기인 화학식 (l) 의 화합물의 제조에 대한 하나의 접근법을 예시한다. 반응식 1-6a 에 나타낸 바와 같이, 화학식 (xlvii) 의 화합물을 통상의 조건 ( 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세트산과 같은 용매 중의 황산, 또는 순수한 황산의 존재 하에서, 질산과 같은 탈수제를 사용함) 하에서 니트로화하여, 화학식 (xlviii) 의 화합물을 제공할 수 있다. 촉매적 수소화 또는 SnCl₂(일반적으로는 알콜계 용매 중) 를 사용한 탈브롬화와 함께 니트로기의 환원을 수행하여, 화학식 (xlix) 의 화합물을 제공한다. 적절한 니트라이트 (예컨대, tert-부틸 니트라이트, 나트륨 니트라이트) 및 용매의 존재 하에서 염화구리를 사용하여 아미노기의 클로라이드 치환을 수행함으로써, 화학식 (l) 의 화합물이 제공된다. 표준 브롬화 조건 하에서 (예컨대, Br₂,N-브로모숙신이미드 또는 CuBr₂), 브롬을 재도입하여 화학식 (li) 의 화합물을 제공할 수 있다. 이와 달리, 당업계에 공지된 조건 하에서 통상의 시약 (예컨대, 설퍼릴 클로라이드, Cl₂ 또는 N-클로로숙신이미드) 을 사용하여 화학식 (xlvii) 의 화합물을 직접 염소화하여, 화학식 (li) 의 화합물을 제공할 수 있다.

[반응식 1-6a]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

반응식 1-6b 는 화학식 (xlix) 의 화합물로부터 다른 화합물을 제조하는 것을 예시한다. 예를 들어, 니트로소늄 (nitrosonium) 테트라플루오로보레이트, DAST, HF 또는 CsF (일반적으로는, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄과 같은 용매 중) 와 같은 플루오르화 시약을 사용하여, 화학식 (xlix) 의 화합물로부터 화학식 (lii) 의 화합물 (X¹⁰ 은 F 인 화합물) 을 제조할 수 있다. 화학식 (liii) 의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (lii) 의 화합물의 후속적인 브롬화는 공지의 방법에 따라 수행될 수 있다. 화학식 (li) 또는 (liii) 의 화합물의, 화학식 (liv) 의 화합물로의 전환은 적절히 치환된 피리딘과의 축합에 의해 수행된다.

[반응식 1-6b]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

반응식 1-7 에 나타낸 바와 같이, X 가 N 이고, Y 가 CH 이고, Z 가 O 이고, L¹ 이 단일 결합이고, W¹ 이 임의 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인 화학식 (1) 의 화합물은, 예를 들어, 화학식 (lv) 의 화합물 및 화학식 (lvi) 의 화합물의 팔라듐-촉매작용 가교 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.

[반응식 1-7]

[식 중, A 는 할로겐, 예컨대, Br, I 또는 트리플레이트 또는 당업계에 공지된 기타 적절한 치환기이고, M 은 B(OR^X), Sn(R^Y) 또는 당업계에 공지된 기타 적절한 금속이다. A 및 M 은 또한 호환가능하다.]

반응식 1-8 은 화학식 (lv) 의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 아세트산과 같은 적절한 용매 중에서의 화학식 (lvii) 의 화합물과 화학식 (lviii) 의 화합물의 축합에 의해 화학식 (lix) 의 화합물이 수득된다. 히드록시 부분을, 각각 옥시염화인 또는 옥시브롬화인을 사용하여 클로라이드 원자 또는 브로마이드 원자와 같은 이탈기로 전환시킨 후, 각각, 그 이탈기를 -NR⁵R⁶ 으로 치환시켜, 화학식 (lv) 의 화합물을 얻는다.

[반응식 1-8]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

화학식 (2) 의 화합물은 당 분야에 공지된 합성 기술을 이용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 R⁵' 이 수소 원자인 화학식 (2) 의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 2-1 에 나타나 있다.

[반응식 2-1]

[식 중, LG' 는 이탈기 (예컨대, 할로겐 원자, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등) 이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다].

반응식 2-1 에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2-5) 의 화합물은 화학식 (2-3) 의 화합물을 화학식 (2-4) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기 (예컨대, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드) 의 존재 하에서, 유기 용매 또는 그의 혼합물 (수성 혼합물 포함) 중에 화학식 (2-3) 의 화합물과 화학식 (2-4) 의 화합물을 축합시켜, 반응마무리한 후, 화학식 (2-5) 의 화합물을 제공한다. 유기 용매 또는 그 혼합물 중에서 화학식 (2-1) 의 화합물을, 알킬화제인 화학식 (2-2) 의 화합물로 처리함으로써 화학식 (2-3) 의 화합물이 수득될 수 있다. 반응식 2-2 내지 2-4 의 방법에 의해 화학식 (2-1) 의 화합물이 수득될 수 있다.

반응식 2-2 에서는, 염기성 조건 하에서 화학식 (2-6) 의 화합물을 글리옥실산과 축합시켜 화학식 (2-7) 의 화합물을 제공한다. 화학식 (2-7) 의 화합물을 HCl 또는 H₂SO₄/HCO₂H 과 같은 산으로 처리하여, 화학식 (2-8) 의 화합물을 제조한다 (예컨대, Dean 등 (1993) J. Org. Chem. 58:7916-7917 참조). 화학식 (2-8) 의 화합물을 히드라진으로 처리하여, 화학식 (2-9) 의 화합물을 제조하고, 이를 POCl₃, PCl₃, PCl₅ 또는 SOCl₂ 와 같은 염소화제로 처리하여 화학식 (2-10) 의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (2-10) 의 화합물을 친핵체, 예컨대 아민으로 처리하여, 화학식 (2-ll) 의 화합물을 제공할 수 있다. THF, 메탄올, 또는 알콜 또는 THF 를 공용매로서 함유하는 수성 혼합물과 같은 비교적 극성인 용매 중에서, 팔라듐 또는 백금 촉매를 사용한 화학식 (2-11) 의 화합물의 촉매적 수소화를 이용하여 할로겐 원자를 제거하여, 화학식 (2-12) 의 화합물을 제조할 수 있다.

[반응식 2-2]

[식 중, R¹⁴는 C_1-4 알킬기, C_1-8 플루오로알킬기, 할로겐 원자 또는 아릴기이고, R^A 및 R^B 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 C(O)Rt 이고, 여기서, Rt 는 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아미노기, C_1-4 알킬아미노기, 디(C_1-4 알킬)아미노기, 아르알킬기 또는 C_1-8 알콕시기이다].

반응식 2-3 은, NH(R^A)(R^B) 대신 R^AOH 를 사용한다는 것을 제외하고는 화학식 (2-11) 및 (2-12) 의 화합물의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 화학식 (2-10) 으로부터 화학식 (2-13) 및 (2-14) 의 화합물을 제조하는 것을 예시한다.

[반응식 2-3]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

반응식 2-4 에 나타낸 바와 같은 다른 접근법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 카르복실산의 존재 하에 수성 황산 중에서 화학식 (2-15) 의 화합물을 은 (I) 퍼디옥시술페이트로 알킬화하여, 화학식 (2-16) 의 화합물을 수득할 수 있다 (예컨대, Samaritoni (1998) Org. Prep. Proced. Int. 20:117 참조). 화학식 (2-16) 의 화합물의 화학식 (2-18) 의 화합물로의 전환은, 화학식 (2-10) 의 화합물의 화학식 (2-12) 의 화합물로의 전환에 대해 상기 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 유사하게, 화학식 (2-10) 의 화합물의 화학식 (2-14) 로의 전환에 대해 상기 기술되 바와 같이 화학식 (2-16) 의 화합물을 화학식 (2-16) 의 화합물로 전환시킬 수 있다.

[반응식 2-4]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

화학식 (2) 의 화합물은 또한 반응식 2-5 내지 2-8 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 2-5 는, 화학식 (2-21) 의 화합물의 하나 또는 두개의 에스테르기를 가수분해함으로써 화학식 (2-22) 또는 (2-23) 의 화합물을 제조할 수 있음을 예시한다. 에스테르 가수분해는, 화학식 (2-21) 의 화합물을 용해시키거나 물과 적어도 부분적으로 혼화성인 임의의 용매 중에서, 화학식 (2-21) 의 화합물의 용액을 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다.

[반응식 2-5]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

카르복실산은 당업계에 공지된 방법에 의해 다른 기로 전환될 수 있다. 반응식 2-6 은, 화학식 (2-22) 의 화합물을 화학식 (2-25) 의 화합물로 전환시키는 한 방법을 예시한다. 전환 방법은 이 방법에 제한되지는 않으며, 당업계에 공지된 다른 방법 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (2-22) 의 화합물은 Curtius 전위반응을 통해 화학식 (2-24) 의 화합물로 전환될 수 있다 (예컨대, March, J. Advanced Organic Chemistry, 4^th ed., John Wiley & Sons: New York, 1992; pp 1091-1092 참조). 염기 (전형적으로는 3 급 아민) 의 존재 하에 화학식 (2-24) 의 화합물을 클로로포르메이트로 처리하여, 화학식 (2-25) 의 화합물을 제조한다.

화학식 (2-22) 의 화합물은, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 유사한 카르보디이미드 시약, 또는 펩티드 결합의 형성에 사용되는 각종 시약을 사용하여, 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 N-히드록시숙신이미드 (HOSu) 와 같은 각종 커플링 시약과의 축합에 의해 활성화될 수 있다. 상기 반응 조건은 당업계에 주지되어 있다. HOBt 또는 HOSu 의 에스테르와 같은 활성화된 중간체를 아민, 알콜 및 티올과 같은 다양한 친핵체와 축합시켜, 다른 에스테르, 티오에스테르 또는 아미드를 제조할 수 있다. 반응식 2-6 은, 암모니아를 친핵체로서 사용하여 상기 순서로 화학식 (2-22) 의 화합물을 화학식 (2-26) 의 아미드 화합물로 전환시키는 것을 나타낸다. 화학식 (2-26) 의 화합물의 탈수는 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 5산화인이 상기 반응에 가장 통상적인 탈수제이지만, 당업계에 공지된 다수의 방법이 사용될 수 있다. 화학식 (2-27) 의 화합물의 시아노기는 당업계에 공지된 방법에 의해 테트라졸릴기와 같은 다른 기 (화학식 (2-28) 의 화합물) 로 전환될 수 있다. 예를 들어, 이러한 전환은, DMF 또는 물과 같은 용매 중에서, 니트릴을 나트륨 아지드 또는 리튬 아지드와 같은 아지드, 또는 히드라조산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

[반응식 2-6]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

화학식 (2-22) 의 화합물을 다른 화합물로 전환시키는 추가 예는 하기 반응식 2-7 에 나타나 있다.

[반응식 2-7]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

화학식 (2-22) 의 화합물의 화학식 (2-29) 의 화합물로의 전환은 옥살릴 클로라이드, POCl₃, PCl₃, PCl₅ 또는 SOCl₂ 와 같은 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 (2-29) 의 화합물을 예를 들어, 리튬 디알킬구리 시약으로 처리하여 화학식 (2-30) 의 화합물을 생성할 수 있다. 또한 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 화학식 (2-29) 의 화합물을 사용하여 [1,3,4]-옥사디아졸 화합물 (화학식 (2-31) 의 화합물), [1,2,4]-옥사디아졸 화합물 (화학식 (2-32) 의 화합물) 및 옥사졸 화합물 (화학식 (2-33) 의 화합물) 과 같은 헤테로시클릭 유도체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 (2-29) 의 화합물을 아실 히드라지드와 반응시킨 후, 승온에서 P₄O₁₀ 으로 처리하여 화학식 (2-31) 의 화합물로 전환시킨다. 다른 예에서는, 염기의 존재 하에서 화학식 (2-29) 의 화합물을 N-히드록시아미딘과 반응시키고, 생성물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 화학식 (2-32) 의 화합물을 수득할 수 있다. 또다른 예에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 (2-29) 의 화합물을 α-아미노케톤으로 처리하고, 이어서, 예를 들어 황산, P₄O₁₀ 또는 PPh₃-디에틸 아조디카르복실레이트로 탈수 조건에 적용시켜, 화학식 (2-33) 의 화합물을 수득할 수 있다.

상기한 것 외에, 하기 반응식 2-8 에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2) 의 화합물은 화학식 (2-21) 의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 적절한 용매 (예컨대, THF, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄) 중에서 화학식 (2-21) 의 화합물을 LiAlH₄ 또는 LiBEt₃H 와 같은 시약으로 환원시켜 화학식 (2-34) 의 화합물을 제조한다. 화학식 (2-34) 의 화합물을 공지된 방법에 따라 알킬화 또는 아실화하여, 각각 화학식 (2-35) 의 화합물 또는 화학식 (2-36) 의 화합물을 수득할 수 있다,

[반응식 2-8]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다].

상기 언급된 화학식 (3)-(6) 으로 나타낸 화합물들은 각각, JP-A-H5-213985, JP-A-H8-182496, WO00/58491 및 JP-A-2004-67635 에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 식욕 감퇴제 또는 비만, 고지혈증, 당뇨병, 동맥경화증, 관상동맥 질환 및 고혈압 치료제로서 사용될 경우, 이는 전신계 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구 투여된다. 투여량은 연령, 증상, 치료 효과 등에 따라 변화되지만, 일반적으로는 성인에 대해 1 일 1 회 또는 수회 1 mg ~ 1 g 의 투여량으로 투여된다.

DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물은 적절한 희석제, 분말, 흡착제, 가용화제 등과 혼합되어, 경구 투여용 고체 조성물 또는 액체 조성물, 또는 주사제와 같은 비경구 투여용 제제 등으로 가공될 수 있다.

또한, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물은, 인간 및 인간이 아닌 동물 (예를 들어, 포유류) 에서, 비만, 고지혈증, 당뇨병, 동맥경화증, 관상동맥 질환 및 고혈압의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있거나, 또는 식욕 감퇴제로서 사용될 수 있다.

DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물은 약제에 사용되는 통상의 방법에 따라 하나 이상의 다른 약제와 병용될 수 있다. DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물과 병용될 수 있는 각종 약제들이 존재한다. 예를 들어, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 비만 치료제로서 사용될 경우, 이는 다른 비만 치료제와 조합 사용될 수 있다. 다른 비만 치료제란, 일반적으로 비만 치료제로서 사용되는, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물 외의 화합물을 의미한다. 이의 예로는, 마진돌, 오를리스태트, 시부트라민 등이 포함된다.

DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 고지혈증 치료제로서 사용될 경우, 이는 다른 고지혈증 치료제와 조합 사용될 수 있다. 다른 고지혈증 치료제란, 일반적으로 고지혈증 치료제로서 사용되는, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물 외의 화합물을 의미한다. 이의 예로는, 스타틴 약물, 피브레이트 약물, 프로부콜, 니코틴산, 콜레스테롤 흡수 억제제, MTP 저해제, ACAT 저해제 및 CETP 저해제가 포함된다. 스타틴 약물로는, 예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 니스바스타틴, 로수바스타틴 등이 언급될 수 있고, 이들 중 하나 이상이 조합될 수 있다. 피브레이트 약물로는, 예를 들어, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 신피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 젬피브로질 등이 언급될 수 있고, 이들 중 하나 이상이 조합될 수 있다. 콜레스테롤 흡수 억제제로는, 예를 들어, 이제티마이브, 콜레스티마이브, 콜레스티라민, 콜레스티폴 등이 언급될 수 있고, 이들 중 하나 이상이 조합될 수 있다.

DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 당뇨병 치료제로서 사용될 경우, 이는 다른 당뇨병 치료제와 조합 사용될 수 있다. 다른 당뇨병 치료제란, 일반적으로 당뇨병 치료제로서 사용되는, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물 외의 화합물을 의미한다. 이의 예로는, 인슐린 제제, 술포닐우레아, 인슐린 분비촉진제, 술폰아미드, 비구아니드, α글리코시다제 저해제 및 인슐린 감작제가 포함된다. 이의 구체예로는, 인슐린 제제에 대해서는 인슐린 등; 술포닐우레아에 대해서는 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리클로피라미드, 아세토헥사미드, 글리메피리드, 톨라자미드, 글리클라지드 등; 술폰아미드에 대해서는 글리부졸 등; 비구아니드에 대해서는 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드 등; α 글루코시다제 저해제에 대해서는 보글리보스, 아카르보스 등; 인슐린 감작제에 대해서는 피오글리타존 히드로클로라이드 등; 및 인슐린 분비촉진제에 대해서는 나테글리니드 등이 포함된다. 이들로부터의 하나 이상의 약물이 조합된다.

또한, 상기한 것들 외에, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 고혈압 치료제로서 사용될 경우, 이는 다른 고혈압 치료제와 조합 사용될 수 있다. 다른 고혈압 치료제란, 일반적으로 고혈압 치료제로서 사용되는, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물 외의 화합물을 의미한다. 이의 예로는, 루프성 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, Ca 길항제, β 차단제, α,β 차단제 및 α 차단제가 포함된다. 구체적으로, 푸로세미드 서방 제제, 캡토프릴, 캡토프릴 서방 제제, 에날라프릴 말레에이트, 알라세프릴, 델라프릴 히드로클로라이드, 실라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 이미다프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 트랜드라프릴, 페린도프릴 에르부민, 로사르탄 칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 니카르디핀 히드로클로라이드, 니카르디핀 히드로클로라이드 서방 제제, 니발디핀, 니페디핀, 니페디핀 서방 제제, 베니디핀 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드 서방 제제, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀 히드로클로라이드, 바르니디핀 히드로클로라이드, 에포니디디핀 히드로클로라이드, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 실니디핀, 아라니디핀, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 프로프라놀롤 히드로클로라이드 서방 제제, 핀돌롤, 핀돌롤 서방 제제, 인데놀롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드 서방 제제, 부니트롤롤 히드로클로라이드, 부니트롤롤 히드로클로라이드 서방 제제, 아테놀롤, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 타르트레이트 서방 제제, 니프라딜롤, 펜부톨롤 술페이트, 틸리솔롤 히드로클로라이드, 카르베딜롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 셀리프롤롤 히드로클로라이드, 보핀돌롤 말로네이트, 베반톨롤 히드로클로라이드, 라베탈롤 히드로클로라이드, 아로티놀롤 히드로클로라이드, 아모술랄롤 히드로클로라이드, 프라조신 히드로클로라이, 테트라조신 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 부나조신 히드로클로라이드, 부나조신 히드로클로라이드 서방 제제, 우라디필, 펜톨아민 메실레이트 등이 언급될 수 있다. 이들로부터의 하나 이상의 약물이 조합될 수 있다.

상기 언급한 것 외에, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 동맥경화증 치료제로서 사용될 경우, 이는 다른 동맥경화증 치료제와 조합 사용될 수 있으며, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물이 관상동맥 질환 치료제로서 사용될 경우, 이는 다른 관상동맥 질환 치료제와 조합 사용될 수 있다.

이 경우, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물과 병용되는 약물의 투여 타이밍 (timing) 은 제한되지 않으며, 이는 동시에 투여돌 수 있거나 시차를 두고 투여될 수 있다. 또한, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물 및 이와 병용되는 약묵은 분리된 약학 제제 또는 단일 제제로 제조될 수 있다.

이제, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물의 제조 방법의 한 구현예를 하기에 설명할 것이나, 본 발명의 제조 방법은 이 실시예에 제한되지 않는다.

하기 언급되는 반응을 수행할 경우, 필요에 따라 반응 부위 외의 위치의 관능기를 보호할 수 있고, 적절한 단계에서 탈보호시킬 수 있다.

각 단계에 사용되는 용매의 양은, 반응 혼합물이 교반될 수 있다면 특별히 제한되지는 않는다.

각 단계에 사용되는 시약으로는, 목적한 반응이 저해되지 않는다면 그의 히드레이트, 염 등도 사용될 수 있다.

더욱이, 각 단계에서의 반응은 통상의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 분리 및 정제는 결정화, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 분취용 HPLC 등과 같은 통상의 방법을 적절히 선택하거나 조합함으로써 수행된다.

참조예 1

단계 A. 페닐 말레산 무수물 (20 g, 0.115 mol) 을 80% EtOH 수용액 (40 mL) 중의 히드라진 모노히드로클로라이드 (15.7 g, 0.230 mol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 용액을 0℃ 로 냉각하고, 수득된 침전물을 진공에서 여과에 의해 수거하고 냉각된 EtOH (100 mL) 로 세척하여, 4-페닐피리다진-3,6-디올을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 7.17(s,1H), 7.43(m,5H).

MS(ESI+)m/e=189.1(M+H).

단계 B. 4-페닐피리다진-3,6-디올 (19 g) 을 POCl₃ (50 mL) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열하고, 얼음물 (300 mL) 에 적가하였다. 수득된 침전물을 진공에서 여과에 의해 수거하여, 3,6-디클로로-4-페닐피리다진을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃): 7.48-7.55(m,6H).

MS(ESI+)m/e=225.0(M+H).

단계 C. 디옥산 (200 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (9.39 mL, 53.9 mmol) 의 용액에 3,6-디클로로-4-페닐피리다진 (9.0g) 을 첨가하였다. 여기에 모르폴린 (3.60 mL, 41.3 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, EtOAc (600 mL) 로 대체하였다. 이 용액을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 여과 및 농축시켜, 4-(6-클로로-5-페닐피리다진-3-일)모르폴린을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 3.60(m,4H), 3.71(m,4H), 7.34(s,1H), 7.54(m,5H).

MS(ESI+)m/e=276.1(M+H).

단계 D. 4-(6-클로로-5-페닐피리다진-3-일)모르폴린 (9.91 g, 35.9 mmol), HCO₂NH₄(22.7 g, 0.359 mol) 및 10% Pd/C (2 g) 을 MeOH (200 mL) 중에서 48℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH₂Cl₂ 에 용해시키고, 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 4-(5-페닐피리다진-3-일)모르폴린을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 3.75(s,8H), 7.64(m,3H), 8.01(m,2H), 8.23(s,1H), 9.63(s,1H).

MS(ESI+)m/e=242.2(M+H).

단계 E. CH₃CN (30mL) 중의 4-(5-페닐피리다진-3-일)모르폴린 (200 mg, 0.829 mmol) 및 4-브로모-1-부텐 (252 ㎕, 2.49 mmol) 의 용액을 12 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 진공에서 용매의 부피를 5 mL 로 줄이고, Et₂O (25 mL) 를 첨가하였다. 수득된 침전물을 진공에서 여과에 의해 수거하고 Et₂O 로 세정하여, 1-부타-3-에닐-3-모르폴린-4-일-5-페닐피리다진-1-이움 브로미드를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃): 2.71(m,2H), 3.83(m,4H), 3.88(m,4H), 4.86(t,J=6.7Hz,2H), 4.99(dd,J=0.7, 17.1Hz,1H), 5.14(dd,J=0.7,10.3Hz,1H), 5.88(m,1H), 7.45(m,3H), 8.13(s,1H), 8.18(m,2H), 10.17(s,1H).

MS(ESI+)m/e=296.1(M-Br).

단계 F. THF (912 ㎕, 0.912 mmol) 중의 디에틸 아세틸렌 디카르복실레이트 (200 ㎕, 1.24 mmol) 및 1M TBAF 의 용액을, THF (30 mL) 및 EtOH (5 mL) 중의 1-부타-3-에닐-3-모르폴린-4-일-5-페닐피리다진-1-이움 브로미드 (312 mg, 0.829 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래 피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 1:1 Et₂O/헥산으로 분쇄하고, 침전물을 진공에서 여과에 의해 수거하고 헥산으로 세정하여, 디에틸 7-알릴-2-모르폴린-4-일-4-페닐피롤로[1,2-b]피리다진-5,6-디카르복실레이트를 달걀껍질 같은 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 0.92(t,J=7.1Hz,3H), 1.23(t,J=7.1Hz,3H), 3.56(m,6H), 3.74(m,4H), 3.95(d,J=6.4Hz,2H), 4.20(q,J=7.1Hz,2H), 5.04(dd,J=1.7,10.0Hz,1H), 5.11(dd,J=1.7,17.1Hz,1H), 5.97(m,1H), 6.82(s,1H), 7.43(m,2H), 7.49(m,3H).

MS(ESI+)m/e=464.1(M+H).

실시예 1

0℃ 에서 DMF (5.5 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.6 mL, 12.91 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (60% 오일, 517 mg, 12.91 mmol) 을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. DMF (2.0 mL) 중의 4-페닐시클로헥사논 (1) 의 용액을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 5% KHSO₄ 수용액 (10 mL) 내로 붓고, 이 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL) 로 연속해서 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=7/1) 로 정 제하여, 화합물 2 (2.0 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.

10% Pd/C (50 mg) 를 EtOH (5 mL) 중의 화합물 2 (500 mg, 2.05 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 농축시켜, 조 (crude) 생성물 3 (491 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

0℃ 에서 무수 AlCl₃ (440 mg, 3.30 mmol) 를 CH₂Cl₂ (1.4 mL) 중의 화합물 3 (271 mg, 1.10 mmol) 의 용액에 분량씩 첨가한 후, 2-브로모이소부티릴 브로미드 (0.14 mL, 1.10 mmol) 를 적가하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 얼음물에 붓고, CHCl₃ (5 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO₃ 수용액 (5 mL) 및 염수 (5 mL) 로 연속적으로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=7/1) 로 정제하여, 화합물 4 (402 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.

4,5-디아미노-6-히드록시피리미딘 (63.1 mg, 0.50 mmol) 을 1N HCl 수용액 (0.50 mL, 0.50 mmol), 물 (2 mL), EtOH (2 mL), 및 EtOH (2 mL) 중의 화합물 4 (395 mg, 1.00 mmol) 과 혼합하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류하였다 (105℃). 이 반응 혼합물을 절반 부피로 농축시켰다. 2N NaOH 수용액을 사용하여 잔류물을 pH 9~10 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 AcOEt (5 mL) 로 추출하였다. 10% 시트르산 수용액을 사용하여 수성층을 pH 3~4 로 조정하고, AcOEt (5 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL) 로 세정하고 MgSO₄ 로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 조 화합물 A (54 mg, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물) 를 수득하였다. 제 1 유기층을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL) 로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 화합물 5 (126 mg, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물) 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 40℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, EtOH (1.2 mL), THF (1.8 mL) 및 물 (1.2 mL) 중의 조 화합물 5 의 용액에, 2N NaOH 수용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, 물 (2 mL) 에 첨가하고, AcOEt (2 mL) 로 세정하였다. 10% 시트르산 수용액을 사용하여 수성층을 pH 3~4 로 조정하고, AcOEt (5 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL) 로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체 (113 mg) 를 수득하였다. 상기 백색 고체 (113 mg) 및 조 화합물 A (54 mg) 를 조합하고 EtOH 로부터 재결정하여, 화합물 A (92 mg, 트랜스 이성질체) 를 백색 결정으로서 수득하였다.

m.p.: >270℃.

IR (cm^-1): 3320, 2929, 1702, 1601.

MS (ESI+): 395 (100).

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz): 1.10-1.16 (m, 2H), 1.45-1.84 (m, 13H), 2.15 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.54 (m, 1H), 6.97 (br s, 2H), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.94 (s, 1H), 11.95 (br s, 1H).

실시예 2

참조예 1 의 단계 E 에 기재된 바와 같이, 4-(5-페닐피리다진-3-일)모르폴린 및 1-아이오도-부탄으로부터 1-부틸-3-모르폴린-4-일-5-페닐피리다진-1-이움 아이오다이드를 제조하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 1.11(t,3H,J=7.4Hz), 1.52-1.56(m,2H), 2.13-2.19(m,2H), 3.94(s,8H), 4.74(t,2H,J=7.4Hz), 7.80-7.82(m,3H), 8.17-8.20(m,2H), 8.40(s,1H), 9.80(s,1H).

참조예 1 의 단계 F 에 기재된 바와 같이, 디에틸 2-모르폴린-4-일-4-페닐-7-프로필피롤로[1,2-b]피리다진-5,6-디카르복실레이트 (B) 를 제조하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): 1.05-1.10(m,6H), 1.39(t,3H,J=7.0Hz), 1.82-1.88(m,2H), 3.33(t,2H,J=7.8Hz), 3.67-3.74(m,6H), 3.88-3.91(m,4H), 4.35(q,2H,J=7.0Hz), 6.94(s,1H), 7.56-7.59(m,2H), 7.62-7.65(m,3H).

MS (ES+) m/e = 488.2(M+23).

실시예 1 과 유사한 방법, WO2004/47755 에 개시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 표 2 의 화합물 C~P 를 수득하였다.

화합물 C

화합물 D

화합물 E

화합물 F

화합물 G

화합물 H

화합물 I

화합물 J

화합물 K

화합물 L

화합물 M

화합물 N

화합물 O

화합물 P

약리학적 시험

실험예 (1)

래트에서의 사료 소비에 대한 화합물들의 효과의 평가

SD(IGS) 래트 (Charles River Japan, Inc., 5~10 주령, 수컷) 를 약리학적 시험에 사용하였다. 오전 10 시에 소등하고 오후 10 시에 점등하는 광 주기 (light cycle) 로 설정된 우리에서 래트를 개별적으로 사육하고, 고지방식 (35% w/w) 을 먹였다. 이들을 실험 전 10 일 초과 동안 상기 조건에 순응시켰다.

순응 기간 동안의 사료 소비 및 실험 당일의 체중을 기준으로 하여, 그룹 간에 차이를 두지 않고 래트를 그룹화하였다.

시험 화합물로서, 화합물 A~P 를 사용하였다. 이들 시험 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액에 현탁시켰다.

래트를 실험 전 약 24 시간 동안 굶겼다. 각 투여량의 시험 화합물을 소등 직후 경구 투여하고, 그 직후, 고지방식의 섭식를 재개하였다. 섭식 재개 후 1, 4 및 8 시간째에 사료 중량을 측정하여, 축적된 사료 소비량을 구하였다. 각 그룹에서 축적된 사료 소비 중량을 이용하여 하기 식으로 사료 소비에 대한 억제율을 구하였다. 시험 결과는 표 1 및 2 에 나타낸다.

사료 소비에 대한 저해율 (%) = (1 - 시험 화합물군/비히클군) × 100

실험예 (2): DGAT1 효소 저해 활성의 분석

분석에 사용되는 효소원은 인간의 간 cDNA 라이브러리에서 분리된 인간 DGAT1 cDNA 를 사용하여 제조되었다. 구체적으로, 제한 효소 절단 서열 및 플래그-표지화 (flag-labeling) 서열을 5' 측에 부가하고, 제한 효소 절단 서열을 PCR 에 의해 인간 DGAT1 cDNA 의 3' 측에 부가하고, Bac-to-Bac Baculovirus Expression System (Invitrogen) 을 이용하여 인간 플래그 태그 (tag) DGAT1 바큘로바이러스를 제조하였다. Sf21 곤충 세포를 24~72 시간 동안 감염시키고, 회수하고, 미세유동화기 (microfluidizer) 를 사용하여 균질화 버퍼 내에서 파괴시켰다. 균질 현탁액을 45,000 rpm 에서 1 시간 동안 원심분리하고, 세포막 분획을 회수하여 효소원으로 사용하였다.

섬광근접측정법 (Scintillation Proximity Assay (SPA)) 에 의해 DGAT 저해 활성을 측정하였다. 인간 DGAT1 막 분획 (0.25 ㎍/웰) 을 다양한 농도의 상기 화합물 및 200 μM 의 디올레오일 글리세롤 (효소 기질) 과 혼합하였다. 25 μM ¹⁴C 데카노일 CoA (방사성 기질) 를 첨가하여 효소 반응을 시작하고, 실온에서 10 분간 항온배양하였다. Wheat Germ Agglutinin (WGA) SPA 비드-현탁 6 mM HgCl₂ (25 ㎕) 를 첨가하여 반응을 종결시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 유지하여, 제조된 TG 를 세포막과 함께 SPA 비드에 부착시켰다. 이 혼합물을 2,500 rpm 에서 5 분간 원심분리하여 SPA 비드를 침전시켰다. Top Count 를 이용하여 방사성을 측정하였다. 시험 결과는 표 3 에 나타낸다.

+ : IC₅₀ ≥ 0.1 μM

++ : 0.1 μM > IC₅₀≥ 0.01 μM

+++ : 0.01 μM > IC₅₀

DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물, 이의 프로드러그 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식욕 감퇴제로서 유용하다. 이는 식욕 감퇴제 외에도, 비만, 고지혈증, 당뇨병, 동맥경화증, 관상동맥 질환 및 고혈압의 치료 또는 예방용 약물로서 유용하다.

또한, DGAT 저해 활성 (예컨대, DGAT1 저해 활성) 을 갖는 화합물은 다른 비 만 치료제, 동맥경화증 치료제, 관상동맥 질환 치료제, 고혈압 치료제, 당뇨병 치료제 또는 고지혈증 치료제와의 조합 요법에 유용하다.

본원은, 그 개시내용이 본원에 참조병합되는, 일본에서 출원된 No. 24812/2004 및 미국에서 출원된 가특허출원 No. 60/598037 을 기초로 한다.

Claims

DGAT (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제) 저해 활성을 갖는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 식욕 감퇴제.
제 1 항에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (1) 로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중,

X 는 C(R¹) 또는 N 이고, 여기서, R¹ 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, 아릴기, 아릴 C_1-4 알킬기, C(O)R^a, CO₂R^a 또는 C(O)NR^aR^b 이고, 여기서, R^a 및 R^b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고;

Y 는 C(R¹), C(R²)(R²), N 또는 N(R²) 이고, 여기서, R¹ 은 상기 정의한 바와 같고, 각 R² 는 독립적으로 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, C(O)R^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고, 여기서, R^a 및 R^b 는 상기 정의한 바와 같고;

Z 는 O 또는 S 이고;

W¹ 은 임의 치환된 C_3-8 시클로알킬렌기, 임의 치환된 C_3-8 헤테로시클로알킬렌기, 임의 치환된 아릴렌기 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌기이고;

W² 는 임의 치환된 C_3-8 시클로알킬기, 임의 치환된 C_3-8 헤테로시클로알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고;

L¹ 은 단일 결합, C_1-4 알킬렌기, C_2-4 알케닐렌기, O, C(O)N(R^a) 또는 N(R^a)C(O) 이고, 여기서, R^a 는 상기 정의한 바와 같고;

L² 는 단일 결합, O, C_1-4 알킬렌기, C_2-4 알케닐렌기, C_1-4 헤테로알킬렌기, C(O)N(R^a) 또는 N(R^a)C(O) 이고, 여기서, R^a 는 상기 정의한 바와 같고;

m 은 0 또는 1 이고;

이 때, m 이 1 이고 L² 가 단일 결합인 경우, W² 의 치환기는 W¹ 의 치환기와 함께, W¹ 과 축합되고 W²와 융합 고리 또는 스피로 고리를 형성하는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C(O)R^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b 또는 C_1-4 알킬렌-OR^a 기이고, 여기서, R^a 및 R^b 는 상기 정의한 바와 같거나, 또는 R³ 및 R⁴ 는 이에 결합되는 탄소 원자와 함께 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는

R², R³ 또는 R⁴ 는 W¹ 과 함께, 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C(O)R^a 또는 CO₂R^a 이고, 여기서, R^a 는 상기 정의한 바와 같고, R⁵ 및 R⁶ 은 이에 결합되는 질소 원자와 함께 N-함유 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 X 가 C(R¹) 인 경우, R⁵ 또는 R⁶ 은 R¹ 과 함께 N-함유 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서, N 은 R⁵ 또는 R⁶ 으로 치환될 수 있고;

R⁷ 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C(O)R^a, OR^a 또는 NR^aR^b 이고, 여기서, R^a 및 R^b 는 상기 정의한 바와 같거나, 또는, X 가 C(R¹) 인 경우, R⁷ 은 R¹ 과 함께 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

는 단일 결합 또는 이중 결합이다];

단, 하기 화합물은 제외됨:

(식 중, R⁸ 은 수소 원자, 니트로기, 염소 원자, 메톡시기, 메틸기 또는 페닐기임).
제 1 항에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (2) 로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중,

X' 및 Y' 은 동일 또는 상이하고, 각각 단일 결합, C_1-4 알킬렌기, C_2-4 헤테로알킬렌기, -O-, -CO₂-, -S(O)_k-, -C(O)-, -NR⁷'-, -C(O)NR⁷'-, -N(R⁸')C(O)NR⁷'-, -N(R⁷')CO₂-, -SO₂NR⁷'-, -N(R⁸')SO₂NR⁷'-, -NR⁷'C(O)-, -O-C(O)N(R⁷')- 또는 -NR⁷'SO₂- 이고, 여기서, R⁷' 및 R⁸' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고, k 는 0 또는 1~2 의 정수이고;

R¹' 은 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_2-8 헤테로알킬기, C_2-8 헤테로알케닐기, C_3-8 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 아릴 C_1-4 알킬기, 헤테로아릴기, OR^a', SR^a', C(O)R^a', CO₂R^a', C(O)NR^a'R^b', SO₂R^a', SO₂NR^a'R^b', 니트로기 또는 시아노기이고, 여기서, R^a' 및 R^b' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고;

R²' 는 C_1-8 알킬기, 아릴 C_1-4 알킬기, OR^a', 할로겐 원자, 니트로기, NR^a'R^b', 시아노기 또는 W¹' 이고, 여기서 W¹' 은 하기의 것들이거나:

{식 중, R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이거나, 또는 R⁹ 및 R¹⁰ 이 연결되어, 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고, R¹¹ 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고, R^a' 및 R^b' 은 상기 정의한 바와 같음}; 또는

R¹' 및 R²' 이 연결되어, 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R³' 은 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아릴 C_1-4 알킬기, OR^a', 할로겐 원자, 니트로기, NR^a'R^b', 시아노기 또는 W²' 이고, 여기서, W²' 은 하기의 것들이거나:

{식 중, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 상기 정의한 바와 같고, R^a' 및 R^b' 은 상기 정의한 바와 같음}; 또는

R²' 및 R³' 이 연결되어, 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R⁴'는 C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-4 플루오로알킬기, C_2-8 헤테로알킬기, C_2-8 헤테로알케닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 아릴 C_1-4 알킬기, 헤테로아릴기, OR^a', SR^a', NR^a'R^b', C(O)R^a', CO₂R^a', C(O)NR^a'R^b', SO₂R^a' 또는 SO₂NR^a'R^b' 이고, 여기서, R^a' 및 R^b' 는 상기 정의한 바와 같고;

R⁵' 는 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_1-8 플루오로알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_2-8 헤테로알킬기, C_2-8 헤테로알케닐기, C_3-8 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 아릴 C_1-4 알 킬기, 헤테로아릴기, 할로겐 원자, OR^a', NR^a'R^b', 시아노기, C(O)R^a', CO₂R^a', C(O)NR^a'R^b', OC(O)R^a', OCO₂R^c, OC(O)NR^a'R^b', NR^a'C(O)R^b', NR^a'CO₂R^c 또는 NR^a'C(O)NR^a'R^b' 이고, 여기서, R^a' 및 R^b' 는 상기 정의한 바와 같고, R^c 는 C_1-8 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고;

R⁶' 은 OR^d, NR^dR^e 또는 S(O)_m'R^d 이고, 여기서, R^d 및 R^e 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_1-8 플루오로알킬기, C(O)R^f, 아릴기 또는 아릴 C_1-4 알킬기이고, m' 은 0 또는 1~2 의 정수이고, 여기서, R^f 는 수소 원자, C_1-8 알킬기, 아미노기, C_1-4 알킬아미노기, 디(C_1-4 알킬)아미노기, 아릴 C_1-4 알킬기 또는 C_1-8 알콕시기이거나, 또는 R⁶' 이 NR^dR^e 인 경우, R^d 및 R^e 는 이에 결합되는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 N-함유 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다].
제 1 항에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중, R 은 C_5-25 알킬기 또는 C_5-25 알케닐기이고, SCoA 는 말단 메르캅토기의 수소 원자가 결핍된 조효소 A 의 잔기를 나타낸다].
제 1 항에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (4) 로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중, R¹" 이 수소 원자인 경우 R²" 는 메틸기 또는 이소프로필기이고, R¹" 이 메틸기인 경우 R²" 은 메틸기이다].
제 1 항에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (5) 로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중, R' 은 히드록실기 또는 아세틸옥시기이다].
제 1 항에 있어서, DGAT 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식 (6) 으로 나타내는 화합물인 식욕 감퇴제:

[식 중, R¹'" 은 페닐기 또는 할로겐-치환 페닐기이고, R²'" 은 수소 원자, C_1-6 알킬기, 카르복실기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 시아노기, C_1-6 알킬-카르바모일기, N,N-디(C_1-6 알킬)-카르바모일기 또는 피롤리디노카르보닐기이고, R³'" 은 C_1-6 알킬기이다].
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 식욕 억제 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 관상동맥 질환의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 식욕 감퇴제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법.
제 9 항에 있어서, 다른 비만 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 다른 비만 치료제가 마진돌 (mazindol), 오를리스태트 (orlistat) 및 시부트라민 (sibutramine) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.
제 10 항에 있어서, 다른 고지혈증 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 스타틴 (statin) 약물인 방법.
제 18 항에 있어서, 스타틴 약물이 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 니스바스타틴 (nisvastatin) 및 로수바스타틴 (rosuvastatin) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법. .
제 17 항에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 피브레이트 (fibrate) 약물인 방법.
제 20 항에 있어서, 피브레이트 약물이 클로피브레이트 (clofibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate), 신피브레이트 (sinfibrate), 페노피브레이트 (fenofibrate), 베자피브레이트 (bezafibrate) 및 젬피브로질 (gemfibrozil) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 프로부콜 (probucol) 인 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 니코틴산인 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 콜레스테롤 흡수 억제제인 방법.
제 24 항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 이제티마이브 (ezetimibe), 콜레스티마이브 (colestimide), 콜레스티라민 (colestyramine) 및 콜레스티폴 (colestipol) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 다른 고지혈증 치료제가 MTP 저해제, ACAT 저해제 및 CETP 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.
제 11 항에 있어서, 다른 당뇨병 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 다른 당뇨병 치료제가 인슐린 제제, 술포닐우레아, 인슐린 분비촉진제, 술폰아미드, 비구아니드, α 글루코시다제 저해제 및 인슐린 감작제 (insulin sensitizer) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 다른 당뇨병 치료제가 인슐린, 글리벤클라미드 (glibenclamide), 톨부타미드 (tolbutamide), 글리클로피라미드 (glyclopyramide), 아세토헥사미드 (acetohexamide), 글리메피리드 (glimepiride), 톨라자미드 (tolazamide), 글리클라지드 (gliclazide), 나테글리니드 (nateglinide), 글리부졸 (glybuzole), 메트포르민 히드로클로라이드 (metformin hydrochloride), 부포르민 히드로클로라이드 (buformin hydrochloride), 보글리보스 (voglibose), 아카르보스 (acarbose) 및 피오글리타존 히드로클로라이드 (pioglitazone hydrochloride) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.
제 12 항에 있어서, 다른 동맥경화증 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 13 항에 있어서, 다른 관상동맥 질환 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 다른 고혈압 치료제의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 다른 고혈압 치료제가 루프성 이뇨제 (loop diuretic), 안지오텐신 전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, Ca 길항제, β 차단제, α,β 차단제 및 α 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 다른 고혈압 치료제가 푸로세미드 (furosemide) 서방 제제, 캡토프릴 (captopril), 캡토프릴 서방 제제, 에날라프릴 말레에이트 (enalapril maleate), 알라세프릴 (alacepril), 델라프릴 히드로클로라이드 (delapril hydrochloride), 실라자프릴 (cilazapril), 리시노프릴 (lisinopril), 베나제프릴 히드로클로라이드 (banazepril hydrochloride), 이미다프릴 히드로클로라이드 (imidapril hydrochloride), 테모카프릴 히드로클로라이드 (temocapril hydrochloride), 퀴나프릴 히드로클로라이드 (quinapril hydrochloride), 트랜드라프릴 (trandrapril), 페린도프릴 에르부민 (perindopril erbumine), 로사르탄 칼륨 (losartan potassium), 칸데사르탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 니카르디핀 히드로클로라이드 (nicardipine hydrochloride), 니카르디핀 히드로클로라이드 서방 제제, 니발디핀 (nilvadipine), 니페디핀 (nifedipine), 니페디핀 서방 제제, 베니디핀 히드로클로라이드 (benidipine hydrochloride), 딜티아젬 히드로클로라이드 (diltiazem hydrochloride), 딜티아젬 히드로클로라이드 서방 제제, 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 마니디핀 히드로클로라이드 (manidipine hydrochloride), 바르니디핀 히드로클로라이드 (barnidipine hydrochloride), 에포니디디핀 히드로클로라이드 (efonidipine hydrochloride), 암로디핀 베실레이트 (amlodipine besylate), 펠로디핀 (felodipine), 실니디핀 (cilnidipine), 아라니디핀 (aranidipine), 프로프라놀롤 히드로클로라이드 (propranolol hydrochloride), 프로프라놀롤 히드로클로라이드 서방 제제, 핀돌롤 (pindolol), 핀돌롤 서방 제제, 인데놀롤 히드로클로라이드 (indenolol hydrochloride), 카르테올롤 히드로클로라이드 (carteolol hydrochloride), 카르테올롤 히드로클로라이드 서방 제제, 부니트롤롤 히드로클로라이드 (bunitrolol hydrochloride), 부니트롤롤 히드로클로라이드 서방 제제, 아테놀롤 (atenolol), 아세부톨롤 히드로클로라이드 (acebutolol hydrochloride), 메토프롤롤 타르트레이트 (metoprolol tartrate), 메토프롤롤 타르트레이트 서방 제제, 니프라딜롤 (nipradilol), 펜부톨롤 술페이트 (penbutolol sulfate), 틸리솔롤 히드로클로라이드 (tilisolol hydrochloride), 카르베딜롤 (carvedilol), 비소프롤롤 푸마레이트 (bisoprolol fumarate), 베탁솔롤 히드로클로라이드 (betaxolol hydrochloride), 셀리프롤롤 히드로클로라이드 (celiprolol hydrochloride), 보핀돌롤 말로네이트 (bopindolol malonate), 베반톨롤 히드로클로라이드 (bevantolol hydrochloride), 라베탈롤 히드로클로라이드 (labetalol hydrochloride), 아로티놀롤 히드로클로라이드 (arotinolol hydrochloride), 아모술랄롤 히드로클로라이드 (amosulalol hydrochloride), 프라조신 히드로클로라이드 (prazosin hydrochloride), 테트라조신 히드로클로라이드 (terazosin hydrochloride), 독사조신 메실레이트 (doxazosin mesylate), 부나조신 히드로클로라이드 (bunazosin hydrochloride), 부나조신 히드로클로라이드 서방 제제, 우라디필 (urapidil) 및 펜톨아민 메실레이트 (phentolamine mesylate) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 방법.