KR20060105606A - 인다닐―피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및 이들을 포함하는 의약에 관한 것이다:
상기 식에서,
- R3은 수소 원자를 나타내고, R1 및 R2는 이들을 포함하는 탄소 원자와 함께 벤젠, 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리 구조를 형성하며, 이들 고리 구조 각각은 치환되거나 치환되지 않거나,
R1은 수소 원자를 나타내며, R2 및 R3은 이들을 포함하는 탄소 원자와 함께, 벤젠, 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리 구조를 형성하며, 이들 고리 구조 각각은 치환되거나 치환되지 않으며,
- n은 1 또는 2를 나타내며,
- -X-는 -(CH2)m-O-Ak-, -(CH2)m-NR4-Ak-, -(CO)-NR4-Ak- 및 -(CH2)m-NR4-(CO)-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 m은 1 내지 6의 정수이고, Ak는 치환되거나 치환되지 알킬렌 쇄를 나타내며, R4는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며,
- Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
Description
본 발명은 인다닐-피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물; 및 세로토닌 재흡수 억제제 및 NK1 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서 작용한다.
이러한 사실에 의해, 이들은 우울 상태 (참조: Goodnick and Goldstein, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B): S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001, 61: 81-110; MacQueen et al., CNS Drug Rev 2001, 7:1-24; Wagstaff et al., Drugs 2002, 62: 655-703), 불안 상태, 예컨대 일반적인 우울증, 공황 발작 및 공포병 (참조: Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22): 18-22; Bakker et al., Int clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2): S25-S30; Davidson, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (suppl 1): S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl 1): 43-48), 심리학적이거나 (참조: Marona-Lewicka and Nichols, Stress 1997, 2: 91-100; Mar et al., Pharmacol Biochem Behav 2002, 73: 703-712; Will et al., Mol Psychiatry 2003, 8: 925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65: 1696-1707) 신경독성적인 (참조: Malberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28: 1562-1571; Santarelli et al., Science 2003, 301: 805-809; Czeh et al., Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67-79; Malberg and Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11: 145-155) 스트레스의 유해 효과, 충동 상태, 예컨대 "ODC" 또는 강박 행동 장애 (참조: Njung'e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104: 105-112; Ichimaru et al., Jpn J Pharmacol 1995, 68: 65-70; Pigott and Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60: 101-106; Vythilingum et al., Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2) S7-S13), 공격 상태 (참조: Knutson et al., Am J Psychiatry 1998, 155: 373-379; Lanctot et al., Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646-654; New et al., Psychopharmacology 2004, 176: 451-458), 비만 및 식욕 장애, 예컨대 게걸증 (참조: Proietto et al., Expert Opin Investig Drugs 2000, 9: 1317-1326; Ljung et al., J Intern Med 2001, 250: 219-224; Appolinario et al., CNS Drugs 2004, 18: 629-651; Appolinario and McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5: 301-307), 통증 상태 (참조: Aragona et al., Eur J Pain 2005, 9:33-38; Millan et al., Neuropharmacology 2002, 42:677-684; Duman et al., J Pharmacol Sci 2004, 94:161-165; Otsuka et al., J Anesth 2004, 15:154-158), 및 이들과 본질적으로 연관된, 치매 관련 행동 및 신경 퇴행 장애, 및 기타 노화 장애 (참조: Lyketos et al., Am J Psychiatry 2000, 157:1686-1689; Lanctot et al., J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21; Lanctot et al., Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; Pollock et al., Am J Psychiatry 2002, 159:460-465)의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 NK1 길항제로서 작용한다.
이러한 사실에 의해, 이들은 또한 우울 상태 (참조: Rupniak et al., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Rupniak et al., Neuropharmacology 2003, 44:516-523; Kramer et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dableh et al., Eur J Pharmacol 2005, 507:99-105), 불안 상태, 예컨대 일반적인 우울증, 공황 발작 및 공포병 (참조: Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Santarelli et al., Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:1912-1927; Varty et al., Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177), 심리적이거나 (참조: Ballard et al., Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177; Spooren et al., Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170; Steinberg et al., J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188) 신경독성적인 (참조: Van der Hart et al., Mol Psychiatry 2002, 7:933- 941; Morcuende et al., Eur J Neurosci 2003, 18:1828-1836; Guest et al., Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh et al., Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79) 스트레스의 유해 효과, 충동 상태, 예컨대 강박 행동 장애 (참조: Culman et al., Br J Pharmacol 1995, 114:1310-1316; Tschoepe et al., Br J Pharmacol 1992, 107:750-755; Rupniak et al., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Millan et al., Neuropharmacology 2002, 42:677-684), 공격 상태 (참조: Siegel and Schubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61; De Felipe et al., Nature 1998, 392:394-397; Rupniak et al., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508) 및 약물 남용 (참조: Murtra et al., Nature 2000, 405:180-183; Ripley et al., Neuropharmacology 2002, 43:1258-1268; Gadd et al., J Neurosci 2003, 23:8271-8280), 정신병 상태 (참조: Zachrisson et al., Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363) 및 항정신병제에 의해 야기된 추체외로 운동 효과 (참조: Anderson et al., J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936, Steinberg et al., J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), 성기능 장애 (참조: Priest et al., Brain Res Mol Brain Res 1995, 28:61-71; Daniels et al., Neurosci Lett 2003, 338:111-114; Kramer et al., Science 1998, 281:1640-1644; Kramer et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392), 만성생체 리듬 교란, 예컨대 일주기 리듬 교란 (참조: Shibata et al., Brain Res 1992, 597:257-263; Challet et al., Brain Res 1998, 800:32-39; Challet et al., Neuropharmacology 2001, 40:408-415; Gannon et al., Neuropharmacology, in press), 동통 (참조: Seguin et al., Pain 1995, 61:325- 343; De Felipe et al., Nature 1998, 392:394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312) 및/또는 염증 (참조: Seabrook et al., Eur J Pharmacol 1996, 317:129-135; Holzer, Digestion 1998, 59:269-283; Joos and Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312), 욕지기 및 기타 위장 장애 (참조: McAllister and Pratt Eur J Pharmacol 1998, 353:141-148; Gardner et al., Regulatory Peptides 1996, 65:45-53; Patel and Lindley, Expert Opin . Pharmacother 2003, 4:2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312); 및 이들과 본질적으로 연관된, 치매 관련 행동 및 신경 퇴행 장애, 및 기타 노화 장애 (참조: Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813)의 치료에 유용하다.
상기 화합물은 NK1 수용체 및 세로토닌 (5-HT) 재흡수 부위 양자 모두에 대해 활성이기 때문에, 이들은 충동, 공격, 동통 및, 특히 우울 상태를 제어하기 위한 상보적이고 상승효과적인 메커니즘을 지녀야 한다. 또한, 블록킹되는 NK1 수용체는 세로토닌작용성 전달에 대한 5-HT 재흡수 억제제의 영향을 증강시키는 것으로 확인되었다: 그 이유는, 그러한 화합물이 더욱 신속하고 더욱 강력한 항우울 효과를 유도해야 하기 때문이다 (참조: Guiard et al., J Neurochem 2004, 89: 54-63; Froger et al., J Neurosci 2001, 21: 8188-8197). 또한, NK1 길항제의 신속한 항불안 효과는 5-HT 재흡수 억제제의 항불안 효과에 대해 상보적이어야 하는데, 이는 장기간 치료 후에 나타난다. 치료 초기에 5-HT에 의해 야기된 항불안 효과 (참조: Bagdy et al., Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4: 399-408)에 있어서, 이들은 NK1 길항제 특성에 의해 예방되어야 한다 (참조: Ballard et al., Eur J Pharmacol 2001, 412: 255-264; Rupniak et al., Neuropharmacology 2003, 44: 516-523). 5-HT 재흡수 블록킹과 관련된 기타 부작용, 예컨대 구토 효과 (참조: Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B): S55-S87; Edwards and Anderson, Drugs 1999, 57: 507-533; Waugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17: 343-362) 및 성기능 장애 유발 (참조: Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B): S55-S87; Montgomery et al., J Affect disord 2002, 69: 119-140; Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64 (Suppl 18): 20-24)에 관해서는, NK1 길항제가 또한 이들 효과를 상쇄시킬 수 있다.
결론적으로, NK1 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제 양자로 작용하는 화합물은, 이들 2개의 표적중 단 하나 또는 나머지와 상호작용하는 화합물에 비해 치료학적 이점을 지녀야 한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
- R3은 수소 원자를 나타내고, R1 및 R2는 이들을 포함하는 탄소 원자와 함께 벤젠, 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리 구조, 바람직하게는 벤젠 고리를 형성하며, 이들 고리 구조 각각은, 수소, 할로겐, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
R1은 수소 원자를 나타내며, R2 및 R3은 이들을 포함하는 탄소 원자와 함께, 벤젠, 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리 구조, 바람직하게는 벤젠 고리를 형성하며, 이들 고리 구조 각각은, 수소, 할로겐, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며,
- n은 1 또는 2를 나타내며,
- -X-는 -(CH2)m-O-Ak-, -(CH2)m-NR4-Ak-, -(CO)-NR4-Ak- 및 -(CH2)m-NR4-(CO)-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 m은 1 내지 6의 정수이고, Ak는 히드록시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬렌 쇄를 나타내며, R4는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타내며,
- Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
광학 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 의미하는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산중에서, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캄포르산이 언급될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
아릴기는 페닐, 비페닐일 또는 나프틸기를 의미하며, 이들 기의 각각은, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 및 선형 또는 분지형 C1-C6트리할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는, 방향족의 모노- 또는 비-시클릭 5 내지 12원 기를 의미하며, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시, 히드록시, 및 선형 또는 분지형 C1-C6트리할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
이러한 헤테로아릴기 중에서, 이들에 한정되는 것은 아니나, 티에닐 및 피리딜기가 언급될 수 있다.
n은 바람직하게는 1을 나타낸다.
m은 바람직하게는 1을 나타낸다.
Ar은 바람직하게는 아릴기를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기와 같다:
- 1-[(1RS)-1-(3,5-디브로모벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 1-[(1RS)-1-(3,5-디메틸벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 1-[2-(3,5-디메틸벤질옥시메틸)인단-2-일]피페라진 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- N-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1RS)-N-벤질-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1RS)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1RS)-N-(3,5-디메틸벤질)-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- N-(3,5-디플루오로벤질)-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- N-(3,5-디클로로벤질)-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1RS)-N-(3,5-디플루오로벤질)-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1RS)-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1RS)-1-[1-(3,5-디플루오로벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 1-[(1RS)-1-(3,5-디플루오로벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1RS)-N-(3,5-디플루오로벤질)-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 1-[(1RS)-1-(3,5-디플루오로벤질옥시메틸)-5,6-디플루오로인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
- 1-[(1RS)-1-(3-브로모-5-플루오로벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이러한 화학식 (I)의 화합물은,
하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발 물질하여,
화학식 (II)의 화합물의 산 작용기를 보호하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고,
화학식 (III)의 화합물의 아민 작용기를 탈보호시킨 다음, 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,
화학식 (V)의 화합물로부터 파라-톨루엔설포닐기를 이탈시키고,
화학식 (V)의 화합물의 산 작용기는 탈보호시키고 아민 작용기는 보호시켜, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,
- X가 -(CO)-NR4-Ak- 또는 -CH2-NR4-Ak-인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 화학식 (VI)의 화합물을, 하나 이상의 커플링제의 존재하에서, 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키고,
고리 아민 작용기를 탈보호시킨 후에, X가 기 -(CO)-NR4-Ak를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하고,
X가 기 -CH2-NR4-Ak인, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 화학식 (VI)의 화합물을 환원제와 반응시켜, 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하거나,
- X가 기 -CH2-OAk- 또는 -CH2-NR4-(CO)-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 화학식 (VI)의 화합물을 에스테르화시켜, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고,
화학식 (VIII)의 화합물을 환원제의 존재하에 위치시켜 하기 화학식 (IX)의 알코올을 수득하고,
X가 기 -CH2-O-Ak-를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 화학식 (IX)의 알코올을 하기 화학식 (X)의 화합물과 반응시키고,
이것의 고리 아민 작용기를 탈보호시킨 후에 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하거나,
화학식 (IX)의 알코올을 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 하기 화학식 (XI)의 아민으로 전환시키고,
화학식 (XI)의 아민을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키고,
이것의 고리 아민 작용기를 탈보호시킨 후에, X가 기 -CH2-NR4-(CO)-를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 하기 화학식 (Id)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물을 통상적인 정제 기법에 따라 정제하고, 필요에 따라 이의 광학 이성질체로 분리시키고, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 , n, Ak, Ar은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고,
P1은 아민 작용기에 대한 보호기를 나타내며,
P2는 P1과는 상이한, 산 작용기에 대한 보호기를 나타내며,
P3은 아민 작용기에 대한 보호기를 나타내며,
P4는 벤질, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타내며,
G1 및 G2는 각각 할로겐 원자 또는 p-톨루엔설포닐옥시기를 나타내며,
Tos는 파라-톨루엔설포닐기를 나타내며,
Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
X가 화학식 -CH2O-CH(CH3)-의 기를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 하기 화학식 (Ie)의 화합물은 또한,
화학식 (IX)의 화합물을 하기 화학식 (XIII)의 화합물로 축합시켜, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XIV)의 화합물을 비스(시클로펜타디에닐)디메틸티타늄과 반응시켜, 하기 화학식 (XV)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XV)의 화합물을 수소첨가하여 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XVI)의 화합물의 아민 작용기를 탈보호시켜 하기 화학식 (Ie)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ie)의 화합물을 필요에 따라 이의 광학 이성질체로 분리시키고, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 수득될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, n. Ar 및 P3은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제 및 NK1 길항제이다. 이들은 우울 상태, 불안 상태, 충동 장애, 공격 행동, 약물 남용, 비만 및 식욕 장애, 동통 및 염증, 치매, 정신병 상태, 만성생물학적 리듬 교란, 욕지기 및 위장관 장애의 치료용 약물로서 유용하다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염과 함께, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성, 비독성의 부형제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 더욱 특히 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 경피, 비강, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 및 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사 또는 음용가능한 제제, 에어로졸, 점안액 및 점비액이 언급될 수 있다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련된 치료제의 투여에 따라 달라질 수 있으나, 이는 1회 이상의 투여로 일당 0.5 내지 500mg의 범위 내이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나, 공지된 과정에 따라 제조된 것이다. 다양한 제법에 의해, 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 합성 중간체가 수득된다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광 기법(적외선, 핵자기 공명, 질량 분광계)에 따라 측정된 것들이다.
배위 (1α)를 지닌 화합물은 절대 배위 (1R) 및 (1S)를 지닌 화합물로부터 선택된 화합물일 것으로 이해되며, (1α) 화합물이 배위 (1R)을 지닌 화합물을 나타내는 경우에, (1β) 화합물은 나머지 배위의 거울상 이성질체를 나타낸다.
배위 (1α')를 지닌 화합물은 절대 배위 (1R) 및 (1S)를 지닌 화합물로부터 선택된 화합물일 것으로 이해되며, (1α') 화합물이 배위 (1R)을 나타내는 경우에, (1β') 화합물은 나머지 배위의 거울상 이성질체를 나타낸다.
배위 (1RS)를 지닌 화합물은 절대 배위 (1R) 및 (1S)를 지닌 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물인 것으로 이해된다.
제법 1
: (1
RS
)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복실산
단계 A
: 벤질 (1RS)-1-[(3차-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-인단카르복실레이
트
0.140mol의 1-[(3차-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-인단카르복실산에, 750㎖의 디메틸포름아미드 및 0.147mol의 탄산세슘을 첨가하였다. 이후 실온에서 2시간 30분 동안 교반시킨 다음, 이를 30분에 걸쳐서, 150㎖의 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 0.145mol의 벤질 브로마이드에 적가하여 붓고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 무기 염을 여과로 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν: 3284 nm-1 -NH
1735 - 1672 cm-1 ＞ C = O
단계 B
: 벤질 (1
RS
)-1-아미노-1-
인단카르복실레이트
히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 0.471mol을 2ℓ의 에틸 아세테이트에 첨가하였 다. 염화수소 가스 스트림을 교반시키면서 1시간 15분 동안 통과시킨 다음, 실온에서 20시간 동안 계속해서 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν: 1741 cm-1 ＞ C = O
단계 C
: 벤질 (1
RS
)-1-[4-(파라-
톨루엔설포닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물 0.235mol에 750㎖의 디메틸포름아미드, 750㎖의 디이소프로필에틸아민 및 0.235mol의 N,N-비스(2-클로로에틸)파라-톨루엔설폰아미드를 첨가하였다. 48시간 동안 재환류시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로 98/2의 염화메틸렌/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν C=O 1732cm-1
비대칭 SO2 1348cm-1
비대칭 SO2 1164cm-1
단계 D
: (1
RS
)-1-[4-(파라-
톨루엔설포닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복실산
상기 단계에서 수득한 화합물 0.181mol에 620㎖의 디옥산, 620㎖의 1N 수산화나트륨 용액 및 360㎖의 물을 첨가하였다. 20시간 동안 재환류시킨 다음, 디옥 산을 증발시켰다. 620㎖의 1N 염산을 첨가하여 중화한 다음, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로부터 결정화시키고 여과하여 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν OH 1800-3000cm-1
C=O 1706cm-1
C=O 1596cm-1
SO2 1348-1165cm-1
CH 772-732cm-1
단계 E
: (1
RS
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복실산
디히드로브로마이드
아세트산 중의 브롬화수소산 30% 용액 100㎖에, 40㎖의 아세트산, 12.5mmol의 나프탈렌 및 상기 단계에서 수득한 화합물 12.5mmol을 첨가하였다. 1시간 동안 재환류시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 증발시켰다. 고형 잔류물을 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν C=O 1740cm-1
단계 F
: (1
RS
)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복실산
상기 단계에서 수득한 화합물 9.26mmol에, 40㎖의 디옥산 및 37㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 생성되는 용액에, 실온에서 100㎖의 디옥산 중의 디-3차-부틸 디카보네이트 10.2mmol의 용액을 적가하였다. 5시간 동안 교반시킨 다음, 디옥산을 증발시켰다. 1N 염산을 이용하여 pH를 4 내지 5로 만들고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν OH 2200-2300cm-1
C=O 1624-1731cm-1
제법 2
: 2-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-2-
인단카르복실산
단계 A에서 1-[(3차-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-인단카르복실산을 2-[(3차-부틸옥시카르보닐)아미노]-2-인단카르복실산으로 대체하고, 벤조일 브로마이드를 1-브로모에탄으로 대체하여, 제법 1에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
1
: 1-[(1
RS
)-1-(3,5-
디브로모벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진 디히
드로클로라이드
단계 A
: 벤질 (1RS)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-인단카르
복실레이트
제법 1의 화합물 63.5mmol에, 550㎖의 디메틸 포름아미드 및 66mmol의 탄산세슘을 첨가하고; 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 30분에 걸쳐, 50㎖의 디메 틸포름아미드 중의 65.7mmol의 벤질 브로마이드의 용액을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 계속하여 교반시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜, 무색 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1RS)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-히드록시메틸
인단
반응 혼합물의 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 250㎖의 테트라히드로푸란 및 63.2mmol의 리튬 알루미늄 히드리드에 1시간 15분에 걸쳐, 550㎖의 테트라히드로푸란 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 57.5mmol의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 20℃에서 30분 동안 계속해서 교반시킨 다음, 50㎖의 이소프로판올 및 50㎖의 염화나트륨 포화 용액으로 가수분해시켰다. 여과시키고, 여액을 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 건조 및 증발된 유기 상으로부터 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν OH 3400cm-1
C=O 1691cm-1
단계 C
: 4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-[(1RS)-1-(3,5-디브로모벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진
30㎖의 디메틸포름아미드 및 95% 수소화나트륨 5.4mmol에, 10분에 걸쳐, 50㎖의 디메틸포름아미드 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 3.6mmol의 용액을 첨가 하였다. 50 내지 60℃에서 30분 동안 가열시키고, 온도를 실온으로 복귀시켰다. 이후, 0.36mmol의 테트라부틸암모늄 요오디드를 첨가한 다음, 10분에 걸쳐 30㎖의 디메틸포름아미드 중의 5.4mmol의 3,5-디브로모벤질 브로마이드의 용액을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 계속해서 교반시켰다.
용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/AcOEt 90/10)로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν C=O 1688cm-1
단계 D
: 1-[(1
RS
)-1-(3,5-
디브로모벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
30㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 화합물 2.75mmol에, 디옥산 중의 1N 염산 용액 15㎖를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후에, 수득된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음 물에 재용해시켰다. 증발 및 건조 후에, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 45.60 4.74 5.06 12.82
실측치 45.95 4.80 5.12 13.16
실시예
2
: 1-[(1
RS
)-1-(3,5-
디메틸벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진 디히드
로클로라이드
단계 C에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-디메틸벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 1에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 65.24 7.62 6.62 16.75
실측치 65.71 7.49 6.53 16.46
실시예
3
: 1-[2-(3,5-
디메틸벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 2-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-2-
히드록시메틸인단
단계 A에서 제법 1의 화합물을 제법 2의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 1-[2-(3,5-
디메틸벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진 디히드로클로라
이드
상기 단계 A에서 수득한 화합물 및 3,5-디메틸벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C 및 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 65.24 7.62 6.62 16.75
실측치 65.92 7.52 6.64 16.91
실시예
4
: (1RS)-N-(3,5-디브로모벤질)-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1RS)-N-(3,5-디브로모벤질)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라
지닐
]-1-
인단카르복스아미드
제법 1의 화합물 2mmol에, 50㎖의 디메틸포름아미드, 2mmol의 3,5-디브로모벤질아민, 2mmol의 1-히드록시벤조트리아졸 및 2mmol의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시키고 나서, 증발시켰다. 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 형성된 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 제거한 다음, 유기 상을 중탄산나트륨 포화 용액에 이어 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
건조 후에, 증발, 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/AcOEt 95/5)로 정제시켜 예상 생성물을 수득하였다.
IR ν NH 3347cm-1
C=O 1668cm-1
단계 B
: (1RS)-N-(3,5-디브로모벤질)-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
30㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 화합물 1.6mmol에, 디옥산 중의 염산 4N 용액 15㎖을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과시킨 다음, 5㎖의 물에 재용해시켰다.
물을 증발시키고 건조시킨 다음, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 44.55 4.45 7.42 12.52
실측치 44.92 4.61 7.44 11.54
실시예
5
: N-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)벤질]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.44 4.63 7.72 11.88
실측치 51.42 4.73 7.71 10.82
실시예
6
: [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{[2-(1-피페라지닐인단-2-일]-메틸}메탄아민
트리히드로클로라이드
80㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 실시예 5의 화합물 3mmol에, 질소 분위기 하에 20분에 걸쳐, 테트라히드로푸란 중의 보란 디메틸 설파이드 2N 용액 30mmol을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 18시간 동안 재환류시키고, 후속하여 실온으로 복귀시켰다. 이후, 50㎖의 4N 염산을 적가하고, 후속하여 20시간 동안 재환류시키고 나서 용매를 증발시켰다. 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조한 다음, 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제한 후에, 염산을 사용하여 염으로 전환시키고 증발 및 건조시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 49.69 5.02 7.56 17.22
실측치 49.77 5.01 7.38 17.37
실시예
7
: N-벤질-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-벤질-N-메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.66 6.99 9.95 15.37
실측치 63.64 6.71 10.24 15.86
실시예
8
: 1-[(1α)-1-(3,5-
디메틸벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진 디히드
로클로라이드
키랄 HPLC 컬럼 상에서 실시예 2의 화합물을 분리하여 예상 생성물을 수득하 였다.
실시예
9
: 1-[(1β)-1-(3,5-
디메틸벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진 디히드
로클로라이드
예상 생성물은, 키랄 HPLC 컬럼 상에서 실시예 2의 화합물을 분리하여 수득한 제 2 거울상 이성질체이었다.
실시예
10
: (1
RS
)-N-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)벤질]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디브로모벤질아민을 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민으로 대체하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 50.75 4.63 7.72 13.03
실측치 51.08 4.86 7.79 13.45
실시예
11
: (1
RS
)-N-벤질-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디
히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-메틸벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.27 6.86 9.73 17.91
실시예
12
: 1-[2-(비페닐-4-
일메톡시메틸
)인단-2-일]피페라진 디히드로클로
라이드
제법 2의 화합물 및 비페닐-4-일메틸 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 68.78 6.84 5.94 15.04
실측치 69.38 7.09 5.99 15.03
실시예
13
: 1-[2-(3,5-
디메톡시벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진 디히드로클
로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-디메톡시벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 60.66 7.08 6.15 15.57
실측치 60.96 7.30 6.07 15.71
실시예
14
: 1-[2-(3,5-
디클로로벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진 디히드로클
로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-디클로로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1 의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.33 5.64 6.03 30.55
실측치 54.08 5.31 6.12 30.15
실시예
15
: 1-[2-(3,4-
디클로로벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진 디히드로클
로라이드
제법 2의 화합물 및 3,4-디클로로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.33 5.64 6.03 30.55
실측치 53.99 5.46 6.03 29.99
실시예
16
: 1-[2-(3,5-
디브로모벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진 디히드로클로라이
드
제법 2의 화합물 및 3,5-디브로모벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 45.60 4.74 5.06 12.82
실측치 45.48 4.83 5.03 12.79
실시예
17
: 1-[2-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
벤질옥시메틸
]인단-2-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.99 4.93 5.27 13.34
실측치 52.48 5.05 5.34 13.12
실시예
18
: (1
RS
)-N-벤질-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디브로모벤질아민을 벤질아민으로 대체하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 61.77 6.66 10.29 17.36
실측치 61.63 7.06 10.24 17.38
실시예
19
: 1-[2-(
나프트
-2-
일메톡시메틸
)인단-2-일]피페라진 디히드로클로
라이드
제법 2의 화합물 및 나프트-2-일메틸 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1 의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 67.41 6.79 6.29 15.92
실측치 66.99 7.18 6.29 15.69
실시예
20
: (1
RS
)-N-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)벤질]-N-
메틸
-1-(1-
피페라
지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-메틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.62 4.87 7.53 12.70
실측치 51.40 4.85 7.48 11.77
실시예
21
: N-(3,5-
디클로로벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-디클로로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.85 5.28 8.80 29.71
실측치 53.30 5.34 9.00 28.89
실시예
22
: (1α)-N-[(1S)-1-페네틸]-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
RS
)-N-[(1S)-1-
페네틸
]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
제법 1의 화합물 및 (1S)-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1α)-N-[(1S)-1-
페네틸
]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 분리하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1S)-1-
페네틸
]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.69 7.21 9.85 16.54
실시예
23
: (1β)-N-[(1S)-1-
페네틸
]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미 드
디히드로클로라이드
실시예 22의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.57 7.08 9.90 16.32
실시예
24
: (1α)-N-[(1R)-1-페네틸]-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
RS
)-N-[(1R)-1-
페네틸
]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
제법 1의 화합물 및 (1R)-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1α)-N-[(1R)-1-
페네틸
]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분리하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1R)-1-
페네틸
]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디
히드로클로라이드
단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과 정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.69 7.21 9.85 16.54
실시예
25
: (1β)-N-[(1R)-1-
페네틸
]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 24의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.71 7.25 9.92 16.27
실시예
26
: (1
RS
)-N-(2-
페네틸
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히
드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디브로모벤질아민을 2-페네틸아민으로 대체하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.34 7.17 9.83 16.65
실시예
27
: (1
RS
)-N-(3,4-
디클로로벤질
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디브로모벤질아민을 3,4-디클로로벤질아민으로 대체하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.85 5.28 8.80 29.71
실측치 53.26 5.52 8.83 28.98
실시예
28
: 2-(1-
피페라지닐
)-N-(3-
피리딜메틸
)-2-
인단카르복스아미드
트리
히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-피리딜메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.88 6.10 12.57 23.86
실측치 53.94 6.20 12.30 23.76
실시예
29
: 2-(1-
피페라지닐
)-N-(2-
티에닐메틸
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 2-티에닐메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % S % Cl
계산치 55.07 6.08 10.14 7.74 17.11
실측치 54.96 6.07 10.75 7.53 16.56
실시예
30
: 2-(1-
피페라지닐
)-N-[4-(
트리플루오로메틸
)벤질]-2-
인단카르복스
아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 4-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.47 5.50 8.82 14.88
실측치 55.13 5.43 8.93 14.98
실시예
31
: N-(2-
페네틸
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 2-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 63.42 6.91 10.06 16.63
실시예
32
: N-(1-
나프틸메틸
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 1-나프틸메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 65.50 6.38 9.17 15.47
실측치 65.86 6.52 9.83 14.72
실시예
33
: (1
RS
)-N-(2,4-
디클로로벤질
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아
미드
디히드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디브로모벤질아민을 2,4-디클로로벤질아민으로 대체하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.85 5.28 8.80 29.71
실측치 53.69 5.31 8.84 30.27
실시예
34
: (1
RS
)-1-(1-
피페라지닐
)-N-(3-
티에틸메틸
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이
드
단계 A에서 3,5-디브로모벤질아민을 3-티에닐메틸아민으로 대체하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % S % Cl
계산치 55.07 6.08 10.14 7.74 17.11
실측치 55.68 6.33 10.28 7.62 17.79
실시예
35
: (1
RS
)-1-(1-
피페라지닐
)-N-(2-
티에틸메틸
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디브로모벤질아민을 2-티에닐메틸아민으로 대체하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % S % Cl
계산치 55.07 6.08 10.14 7.74 17.11
실측치 55.73 6.35 10.30 7.76 17.49
실시예
36
: (1
RS
)-N-(3,5-
디클로로벤질
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디브로모벤질아민을 3,5-디클로로벤질아민으로 대체하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 66.94 6.45 8.67 14.64
실측치 66.26 6.41 8.57 14.09
실시예
37
: N-(비페닐-4-
일메틸
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디
히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 비페닐-4-일메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 66.94 6.45 8.67 14.64
실측치 66.26 6.41 8.57 14.09
실시예
38
: N-(3,5-
디메틸벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드
로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-디메틸벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 63.50 7.28 10.23 16.19
실시예
39
: N-[(1R)-1-
페네틸
]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히
드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1R)-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정 에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.49 7.03 10.44 16.97
실시예
40
: N-[(1S)-1-
페네틸
]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히
드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1S)-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.83 7.10 10.34 16.19
실시예
41
: (1
RS
)-N-(2-메톡시벤질)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 2-메톡시벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 60.27 6.67 9.58 16.17
실측치 59.71 6.91 9.41 15.88
실시예
42
: (1
RS
)-N-(3,5-
메틸벤질
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3,5-디메틸벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 62.89 7.53 9.44 16.06
실시예
43
: 2-(1-
피페라지닐
)-N-(3-
티에틸메틸
)-2-
인단카르복스아미드
디히
드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-티에닐메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % S % Cl
계산치 55.07 6.08 10.14 7.74 17.11
실측치 55.34 6.53 9.93 7.96 17.70
실시예
44
: N-(3,5-
디플루오로벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-디플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.76 5.67 9.46 15.96
실측치 57.26 5.74 9.45 15.41
실시예
45
: N-(4-메톡시벤질)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히
드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 4-메톡시벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 60.27 6.67 9.58 16.17
실측치 59.45 6.79 10.41 16.36
실시예
46
: N-(4-
브로모벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히
드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 4-브로모벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.76 5.38 8.62 14.55
실측치 52.30 5.36 8.90 13.95
실시예
47
: N-(3-
브로모벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드
로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-브로모벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.76 5.38 8.62 14.55
실측치 52.08 5.60 8.84 14.43
실시예
48
: N-(4-
클로로벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드
로클로라이드
제법 2의 화합물 및 4-클로로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.96 5.92 9.49 24.02
실측치 57.22 6.03 9.46 24.07
실시예
49
: N-벤질-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라
이드
제법 2의 화합물 및 벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예 상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 61.77 6.66 10.29 17.36
실측치 61.09 6.74 10.24 16.80
실시예
50
: (1
RS
)-N-(3,5-
디브로모벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-메틸-3,5-디브로모벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 45.54 4.69 7.24 12.22
실측치 45.11 4.73 7.14 12.96
실시예
51
: (1
RS
)-1-[1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.99 4.93 5.27 13.34
실측치 52.31 4.77 5.28 13.54
실시예
52
: 1-[(1
RS
)-1-(3,5-
디클로로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3,5-디클로로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.33 5.64 6.03 30.55
실측치 54.97 5.81 6.00 29.88
실시예
53
: 1-[(1
RS
)-1-(3-(
트리플루오로메틸
)
벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.03 5.87 6.05 15.30
실측치 56.75 6.33 5.81 15.16
실시예
54
: 2-(1-
피페라지닐
)-N-(2-
피리딜메틸
)-2-
인단카르복스아미드
디히
드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 2-피리딜메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.88 6.10 12.57 23.86
실측치 52.54 6.13 12.00 23.85
실시예
55
: 2-(1-
피페라지닐
)-N-(3-
피리딜메틸
)-2-
인단카르복스아미드
트리히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-피리딜메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.88 6.10 12.57 23.86
실측치 53.92 5.94 12.43 24.62
실시예
56
: N-(2-
브로모벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드
로클로라이드
제법 2의 화합물 및 2-브로모벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.76 5.38 8.62 14.55
실측치 52.54 5.33 8.66 13.77
실시예
57
: N-(4-
플루오로벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클
로라이드
제법 2의 화합물 및 2-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 59.16 6.15 9.86 16.63
실측치 58.93 6.04 9.69 16.81
실시예
58
: N-(4-
메틸벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드
로클로라이드
제법 2의 화합물 및 4-메틸벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 62.56 6.92 9.95 16.79
실측치 62.15 6.60 9.78 17.06
실시예
59
: N-(3,5-
디브로모벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-디브로모벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과 정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 44.55 4.45 7.42 12.52
실측치 44.53 4.76 7.35 12.22
실시예
60
: N-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)벤질]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.37 4.94 7.78 9.84
실측치 53.21 5.15 7.63 9.78
실시예
61
: 2-(1-
피페라지닐
)-N-[4-(
트리플루오로메틸
)벤질]-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 4-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.47 5.50 8.82 14.88
실측치 55.24 5.32 8.62 14.70
실시예
62
: N-(2-
나프틸메틸
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히
드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 2-나프틸메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 65.50 6.38 9.17 15.47
실측치 66.04 6.22 9.00 15.29
실시예
63
: N-(3,5-
디플루오로벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-디플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.76 5.67 9.46 15.96
실측치 56.87 5.81 9.49 15.99
실시예
64
: (1
RS
)-1-[1-(3-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)
벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.89 5.44 5.82 14.73
실측치 54.78 5.58 5.79 14.65
실시예
65
: (1
RS
)-1-(1-
피페라지닐
)-N-[3-(
트리플루오로메틸
)벤질]-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.47 5.50 8.82 14.88
실측치 56.07 5.78 8.79 14.73
실시예
66
: (1
RS
)-1-(1-
피페라지닐
)-N-
메틸
-N-[3-(
트리플루오로메틸
)벤질]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.33 5.76 8.57 14.46
실측치 56.10 5.78 8.47 14.72
실시예
67
: N-(3,5-
디클로로벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-디클로로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 54.52 5.50 8.68 27.84
실시예
68
: (1
RS
)-N-(3,5-
디플루오로벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-메틸-3,5-디플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 57.73 6.29 9.06 15.71
실시예
69
: (1
RS
)-N-[3-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)벤질]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-메틸-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부 터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.34 5.35 8.27 13.95
실측치 53.78 5.68 8.11 14.83
실시예
70
: (1
RS
)-1-[1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.47 6.08 6.49 16.44
실측치 58.36 6.04 6.49 16.30
실시예
71
: N-(3,5-디브로모벤질)-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-디브로모벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 506.0
실시예
72
: N-[3-(
트리플루오로메틸
)벤질]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단 카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 418.2
실시예
73
: N-(3,5-
디플루오로벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-디플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 386.2
실시예
74
: N-(3,5-
디메틸벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-디메틸벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 378.3
실시예
75
: N-벤질-N-
메틸
-[2-(1-
피페라지닐
)인단-2-일]
메탄아민
트리히드로클로라이드
실시예 7의 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 336.2
실시예
76
: N-[3-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)벤질]-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.45 5.10 8.50 14.34
실측치 53.55 5.29 8.73 13.74
실시예
77
: N-(3,5-
디플루오로벤질
)-N-
메틸
-[2-(1-
피페라지닐
)인단-2-일]
메탄아민
트리히드로클로라이드
실시예 73의 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.95 6.29 8.74 22.12
실측치 54.98 6.49 8.51 22.00
실시예
78
: N-3,5-(
디메틸벤질
)-N-
메틸
-[2-(1-
피페라지닐
)인단-2-일]
메탄아민
트리히드로클로라이드
실시예 74의 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 364.3
실시예
79
: N-(3,5-
디클로로벤질
)-N-
메틸
-[2-(1-
피페라지닐
)인단-2-일]
메탄아민
트리히드로클로라이드
실시예 67의 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 404.2
실시예
80
: N-[3-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)벤질]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 436.2
실시예
81
: N-[3-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)벤질]-N-
메틸
-[2-(1-
피페라지닐
)-2-일]메탄아민
디히드로클로라이드
실시예 80의 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.88 5.91 8.50 14.34
실측치 55.50 6.32 7.98 14.47
실시예
82
: N-[3-(
트리플루오로메틸
)벤질]-N-
메틸
-[2-(1-
피페라지닐
)-인단-2-일]메탄아민
디히드로클로라이드
실시예 72의 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.99 6.35 8.82 14.88
실측치 57.60 6.70 8.59 14.33
실시예
83
: N-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)벤질]-N-
메틸
-[2-(1-
피페라지닐
)-인단-2-일]메탄아민
디히드로클로라이드
실시예 60의 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.95 5.37 7.72 13.02
실측치 52.87 5.80 7.42 12.74
실시예
84
: (1
RS
)-N-(3,5-
디브로모벤질
)-N-에틸-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-에틸-3,5-디브로모벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 46.49 4.92 7.07 11.93
실측치 46.42 5.16 6.96 11.59
실시예
85
: (1
RS
)-N-(3,5-
디클로로벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-메틸-3,5-디클로로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 54.22 5.61 8.67 29.81
실시예
86
: (1α)-N-(3,5-
디메틸벤질
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: 벤질 (1α)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복실레이트
예상 생성물은, 실시예 1의 단계 A에서 수득한 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 상에서 분리하여 수득한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: (1α)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-인단카르복실
산
예상 생성물은, 상기 단계 A의 화합물로부터 출발하여, 제법 1의 단계 F에 기술된 과정에 따라 수득한 것이었다.
단계 C
: (1α)-N-(3,5-
디메틸벤질
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B의 화합물 및 3,5-디메틸벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 62.93 7.30 9.50 16.40
실시예
87
: (1β)-N-(3,5-
디메틸벤질
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1β)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복실산
실시예 86의 단계 A에서 분리한 제 2 거울상 이성질체로부터 출발하여, 제법 1의 단계 F에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1β)-N-(3,5-
디메틸벤질
)-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디
히드로클로라이드
상기 단계 A의 화합물 및 3,5-디메틸벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 63.46 7.24 9.61 16.77
실시예
88
: N-(3,5-
디브로모벤질
)-N-
메틸
-[2-(1-
피페라지닐
)인단-2-일]
메탄아민
디히드로클로라이드
실시예 71의 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
: [M + H]
+
m/z 492.1
실시예
89
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 (RS)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르 보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
상기 단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단
카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.99 7.38 9.33 15.74
실측치 63.16 7.59 9.09 15.93
실시예
90
: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-디메틸페닐)에틸]-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 89의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.99 7.38 9.33 15.74
실측치 64.35 7.60 9.39 15.45
실시예
91
: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1- 인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 (RS)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1
β
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
상기 단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을, 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1
β
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.99 7.38 9.33 15.74
실측치 64.49 7.75 9.57 15.33
실시예
92
: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 91의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.99 7.38 9.33 15.74
실측치 64.00 7.66 9.31 16.13
실시예
93
: (1
RS
)-N-(3,5-
디메틸벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 N-메틸-3,5-디메틸벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.99 7.38 9.33 15.75
실측치 64.79 7.38 9.57 14.78
실시예
94
: (1α)-N-[(1S)-2-히드록시-1-
페닐에틸
]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
RS
)-N-[(1S)-2-히드록시-1-
페닐에틸
]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
제법 1의 화합물 및 (S)-2-페닐글리시놀로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1
α
)-N-[(1S)-2-히드록시-1-
페닐에틸
]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을, 실리카 상에서의 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 분리하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1
α
)-N-[(1S)-2-히드록시-1-
페닐에틸
]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 60.27 6.67 9.58 16.17
실측치 59.95 6.43 9.35 16.25
실시예
95
: (1β)-N-[(1S)-2-히드록시-1-
페닐에틸
]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 94의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 60.27 6.67 9.58 16.17
실측치 59.95 6.64 9.50 16.42
실시예
96
: N-[(1R)-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르
복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (R)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.99 7.38 9.33 15.74
실측치 64.34 7.04 9.45 16.22
실시예
97
: N-{[2-(1-피페라지닐)인단-2-일]메틸}-3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: 2-
아지도메틸
-2-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-2-인단
실시예 3의 단계 A에서 수득한 화합물과 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)을 문헌 (참조: J. Org . Chem . 1993, 58, 5886-5888)에 기술된 바에 따라 반응시킨 다음, 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 98/2)로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
IR: N3: 2095 cm-1 CO: 1692 cm-1
단계 B
: 2-
아미노메틸
-2-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-2-인단
상기 단계 A에서 수득한 화합물 2.35mmol을 80㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 2.59mmol의 트리페닐포스핀을 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 이후 10㎖의 물을 첨가하고, 24시간 동안 계속해서 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 85/15/1)로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: N-{[2-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]인단-2-일]
메틸
}-3,5-
비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
상기 단계 B에서 수득한 아민 2mmol을 15㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 5㎖의 테트라히드로푸란 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 2mmol의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 계속해서 교반시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 염화메틸렌 중에 재용해시키고, 중탄산 용액, 10% 시트르산 용액 및 물로 연속해서 세척하였다. 증발, 및 실리카 상에서의 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 98/2)로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: N-{[2-(1-
피페라지닐
)인단-2-일]
메틸
}-3,5-
비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 C에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 50.75 4.63 7.72 13.03
실측치 51.52 4.84 7.72 12.72
실시예
98
: N-[(1α)-1-(3,5-디브로모페닐)에틸]-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1α)-1-(3,5-디브로모페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점
: 178-180℃
실시예
99
: N-[(1S)-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (S)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점
: 175℃
실시예
100
: N-[(1β)-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1β)-1-(3,5-디브로모페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점
: 192-194℃
실시예
101
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸]-1-(1-피페라지닐)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에틸아민
(1RS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸아민을 (L)-타르타르산을 이용하여 염으로 전환시키고, 이렇게 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 분리한 다음, 2개의 부분입체 이성질체 각각을 기본물질(base)로 재전환시켰다. 예상 생성물은 이렇게 수득한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: (1
RS
)-N-[(1α')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 상기 단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 분리하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 C에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.62 4.87 7.53 12.70
실측치 52.46 5.10 7.50 12.06
실시예
102
: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-(1-피페라지닐)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 101의 단계 C에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.62 4.87 7.53 12.70
실측치 51.97 5.00 7.38 11.79
실시예
103
: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-(1-피페라지닐)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에틸아민
예상 생성물은 실시예 101의 단계 A에서 수득한 제 2 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: (1
RS
)-N-[(1
β
')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 상기 단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1
β
')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-[4-(3 차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 분리하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: (1α)-N-[(1
β
')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 C에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.62 4.87 7.53 12.70
실측치 51.05 4.68 7.24 12.25
실시예
104
: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-1-(1-피페라지닐)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 103의 단계 C에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.62 4.87 7.53 12.70
실측치 52.43 5.16 7.52 11.94
실시예
105
: 1-[(1
RS
)-1-(3-
브로모
-5-
플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3-브로모-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.24 5.32 5.69 14.40
실측치 51.96 5.28 5.56 14.36
실시예
106
: 1-[(1
RS
)-1-(3-
클로로
-5-
플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 3-클로로-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
:
ESI
(
H
2
O
/
CH
3
CN
): [M + H]
+
m/z 375.2
Th
실시예
107
: 1-[2-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.47 6.08 6.49 16.44
실측치 58.49 6.07 6.47 17.04
실시예
108
: N-[(1S)-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(1S)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸]-N-메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 64.65 7.60 9.05 15.27
실측치 64.66 7.66 9.29 15.18
실시예
109
: N-[(1R)-1-(3,5-
디메틸페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(1R)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸]-N-메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 64.65 7.60 9.05 15.27
실측치 64.66 7.66 9.29 15.18
실시예
110
: 1-[2-(3-
브로모
-5-
플루오로벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-브로모-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.24 5.32 5.69 14.40
실측치 51.37 5.33 5.67 14.72
실시예
111
: N-[(1R)-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1R)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 54.58 5.55 8.45 28.63
실시예
112
: 1-[2-(3-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)
벤질옥시메틸
)인단-2-일]피페라진
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.89 5.44 5.82 14.73
실측치 55.40 5.53 5.69 14.90
실시예
113
: N-[(1S)-1-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페닐
)에틸]-2-(1-
피페라
지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.62 4.87 7.53 12.70
실측치 51.10 4.77 7.22 12.30
실시예
114
: 1-[2-(3-
클로로
-5-
플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진 디
히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-클로로-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.33 5.85 6.26 23.75
실측치 56.40 6.00 6.25 23.67
실시예
115
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α')-1-[3,5-
디브로모페닐
]
에틸아민
(1RS)-1-[3,5-디브로모페닐]에틸아민을 (L)-타르타르산을 이용하여 염으로 전환시키고, 이렇게 수득한 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리시킨 다음, 2개의 부분입체 이성질체 각각을 기본물질로 재전환시켰다. 예상 생성물은 이렇게 수득한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: (1
RS
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-피페라지닐]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 상기 단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-피페라지닐]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 분리하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 C에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 45.54 4.69 7.24 12.22
실측치 45.94 4.77 7.02 11.32
실시예
116
: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 115의 단계 C에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 45.54 4.69 7.24 12.22
실측치 45.58 4.80 6.98 11.64
실시예
117
: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
')-1-[3,5-
디브로모페닐
]
에틸아민
예상 생성물은 실시예 115의 단계 A에서 수득한 제 2 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: (1
RS
)-N-[(1
β
')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-피페라지닐]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 및 상기 단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1
β
')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카 르보닐
)-1-피페라지닐]-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 분리하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: (1α)-N-[(1
β
')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 C에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 45.54 4.69 7.24 12.22
실측치 45.70 4.76 7.06 11.08
실시예
118
: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 117의 단계 C에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 45.54 4.69 7.24 12.22
실측치 45.53 4.56 7.10 12.08
실시예
119
: N-[(1α)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: N-[(1RS)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인
단카르복스아미드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: N-[(1α)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인
단카르복스아미드
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 혼합물을 키랄 상에서 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 수득한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: N-[(1α)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.67 5.78 8.32 14.03
실측치 54.73 5.88 8.26 13.89
실시예
120
: N-[(1β)-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)- 2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 119의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.67 5.78 8.32 14.03
실측치 54.95 5.96 8.15 13.41
실시예
121
: N-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
제법 2의 화합물 및 1-(3,5-디플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: N-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 화합물의 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 수득한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: N-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 57.87 5.86 9.08 15.47
실시예
122
: N-[(1β)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 121의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산을 이용하여 염으로 전환시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 58.30 5.88 9.14 15.61
실시예
123
: (1α)-N-{(1
RS
)-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}-N-
메틸
-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 (RS)-N-메틸-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.46 5.11 7.34 12.39
실측치 52.16 5.37 6.93 11.94
실시예
124
: (1β)-N-{(1
RS
)-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}-N-
메틸
-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 (RS)-N-메틸-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.46 5.11 7.34 12.39
실측치 52.99 5.15 7.20 12.21
실시예
125
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 (RS)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1α)-N-[(1
α')-
1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시
카르보닐
)-
1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1
α')-1-(3,5
-
디플루오로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 57.22 6.30 8.85 15.62
실시예
126
: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 125의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 57.15 6.31 8.84 15.38
실시예 127 : (1β)-N-[(1α')-1-(3,5- 디플루오로페닐 )에틸]-1-(1- 피페라지 닐)-1-인단카르복스아미드 디히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 (RS)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1
β
)-N-[(1
α')-
1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시
카르보닐
)-
1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1
β
)-N-[(1
α')-1-(3,5
-
디플루오로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 57.38 6.36 8.88 15.69
실시예
128
: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 127의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 57.38 6.33 8.87 15.34
실시예
129
: N-(3-
클로로
-5-
플루오로벤질
)-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 3-클로로-5-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.74 5.47 9.12 15.39
실측치 55.24 5.61 9.06 15.29
실시예
130
: N-[(1S)-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1S)-1-[3,5-디클로로페닐]에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 54.53 5.59 8.52 28.80
실시예
131
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 (RS)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1α)-N-[(1
α')-
1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시
카르보닐
)-
1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1
α')-1-(3,5
-
디클로로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 54.21 5.69 8.04 28.87
실시예
132
: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 131의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 54.26 5.40 8.04 28.03
실시예
133
: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 (RS)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1
β
)-N-[(1
α')-
1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-1-[4-(3차-
부틸옥시
카르보닐
)-
1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1
β
)-N-[(1
α')-1-(3,5
-
디클로로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 54.00 5.54 8.08 28.19
실시예
134
: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 133의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 53.80 5.62 7.93 27.54
실시예
135
: N-(3-
클로로
-5-
플루오로벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.65 5.73 8.85 22.40
실측치 55.54 5.95 8.81 22.55
실시예
136
: N-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: N-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 화합물의 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 수득한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: N-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.48 6.19 8.89 15.01
실측치 57.93 6.09 8.62 15.18
실시예
137
: N-[(1β)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 136의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산을 이용하여 염으로 전환시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.48 6.19 8.89 15.01
실측치 57.83 6.35 8.64 15.56
실시예
138
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페
라지닐)인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 (RS)-N-메틸-1-(3,5-디브로모페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1α)-N-[(1
α')-
1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1
α')-1-(3,5
-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 46.49 4.92 7.07 11.93
실측치 46.62 5.05 6.78 11.01
실시예
139
: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 138의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 46.49 4.92 7.07 11.93
실측치 46.14 5.05 6.65 11.14
실시예
140
: N-{(1α)-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}-N-
메틸
-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: N-{(1
RS
)-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: N-{(1
α)-
1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 화합물을 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: N-{(1
α)-1-[3,5
-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.46 5.11 7.34 12.39
실측치 53.00 5.39 7.20 12.03
실시예
141
: N-{(1β)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
히드로클로라이드
실시예 140의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.03 5.27 7.84 6.61
실측치 56.54 5.44 7.66 6.49
실시예
142
: N-[(1R)-1-페닐에틸]-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1R)-N-메틸-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 63.25 7.34 9.35 16.78
실시예
143
: N-[(1S)-1-페닐에틸]-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 (1S)-N-메틸-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 63.81 7.29 9.48 16.72
실시예
144
: (1α)-N-[(1S)-1-
페닐에틸
]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 (1S)-N-메틸-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 62.68 7.29 9.25 16.04
실시예
145
: (1β)-N-[(1S)-1-
페닐에틸
]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 (1S)-N-메틸-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 63.51 7.54 9.47 16.06
실시예
146
: (1β)-N-[(1R)-1-
페닐에틸
]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 (1R)-N-메틸-1-페네틸아민으로부 터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 63.63 7.67 9.68 15.51
실시예
147
: (1α)-N-[(1R)-1-
페닐에틸
]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 (1R)-N-메틸-1-페네틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.30 7.16 9.63 16.25
실측치 62.87 7.16 9.06 15.95
실시예
148
: N-[(1α)-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-1-(3,5-디브로모페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: N-[(1
α)-
1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인 단카르복스아미드
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 화합물의 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: N-[(1
α)-1-(3,5
-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
: [M + H]
+
= 519.1
실시예
149
: N-[(1β)-1-(3,5-
디브로모페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 148의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 46.49 4.92 7.07 11.93
실측치 46.99 4.85 6.90 11.28
실시예
150
: (
RS
)-1-{2-[(1-(3,5-
디메틸페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 3차-부틸 (
RS
)-4-(2-{[(3,5-
디메틸벤조일
)
옥시
]
메틸
}인단-2-일)-1-
피페라진카르복실레이트
실시예 3의 단계 A에서 수득한 화합물 4.8g, 및 10㎖의 염화메틸렌 중에 용해시킨 2.16g의 3,5-디메틸벤조산에, 0℃에서 2.76g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 150mg의 디메틸 아미노피리딘을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시킨 다음, 유기 상을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 92.5/7.5)로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
융점
: 139℃
단계 B
: 3차-부틸 4-[2-({[1-(3,5-디메틸페닐)비닐]옥시}메틸)인단-2-일]-1-
피페라진카르복실레이트
40㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 생성물 4.55g에, 톨루엔 중의 디메틸티타노센 1M 용액 19.4㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 환류하면서 가열하였다. 환류 하에 6시간 동안 교반시킨 후에, 추가량의 9.7㎖의 티타노센 용액을 첨가하고, 18시간 동안 계속해서 환류시켰다. 실온으로 복귀시키고 나서, 300㎖의 펜탄을 첨가하고 혼합물을 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 90/10)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점
: 128℃
단계 C
: 3차-부틸 (
RS
)-4-(2-{[1-(3,5-
디메틸페닐
)
에톡시
]
메틸
}인단-2-일)-1-
피페라진카르복실레이트
40㎖의 톨루엔 및 20㎖의 무수 에탄올 중에 용해시킨, 상기 단계에서 수득한 생성물 1.6g에, 탈기 후 165mg (5% 몰)의 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드를 첨가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온 및 대기압에서 20시간 동안 수소첨가시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 80/20)시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
IR : ＞ = CO 1688cm-1
단계 D
: (
RS
)-1-{2-[(1-(3,5-
디메틸페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진 디
히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 65.90 7.83 6.40 16.21
실측치 66.36 8.34 6.43 15.98
실시예
151
: 1-{2-[((1α)-1-(3,5-
디클로로페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 3차-부틸 (RS)-4-(2-{[1-(3,5-디클로로페닐)에톡시]메틸}인단-2-일)-1-
피페라진카르복실레이트
단계 A에서 3,5-디메틸벤조산을 3,5-디클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 150의 단계 A 내지 C에 기술된 과정에 따라 예상 생성물 수득하였다.
단계 B
: 3차-부틸 4-(2-{[(1α)-1-(3,5-
디클로로페닐
)
에톡시
]
메틸
}인단-2-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 화합물의 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다. 예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: 1-{2-[((1α)-1-(3,5-
디클로로페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.25 5.90 5.86 29.65
실측치 55.17 6.29 5.65 28.95
실시예
152
: 1-{2-[((1β)-1-(3,5-
디클로로페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
실시예 151의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산과 반응시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.25 5.90 5.86 29.65
실측치 55.63 6.24 5.65 29.48
실시예
153
: 1-{(1α)-1-[((1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-히드록시메틸
인단
예상 생성물은, 실시예 1의 단계 B에서 수득한 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 상에서 분리시켜 수득한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: 3차-부틸 4-((1
α)-
1-{[(1
RS
)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
]
메틸
}
인단-1-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물 및 3,5-디플루오로벤조산으로부터 출발하여, 실시예 150의 단계 A 내지 C에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: 3차-부틸 4-((1α)-1-{[(1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
]
메틸
}인단-1-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 분리하였다. 예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 부분입체 이성질체이었다.
단계 D
: 1-{(1α)-1-[((1α')-1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시)메틸]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물과 염산을 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 59.33 6.34 6.29 15.92
실측치 60.09 6.38 5.88 16.00
실시예
154
: 1-{(1α)-1-[((1β')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
실시예 153의 단계 C에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체를 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 59.33 6.34 6.29 15.92
실측치 58.86 6.18 6.05 15.85
실시예
155
: 1-{(1β)-1-[((1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
히드록시메틸인단
예상 생성물은, 실시예 1의 단계 B에서 수득한 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 상에서 분리시켜 수득한 제 2 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: 3차-부틸 4-((1
β)-
1-{[(1
RS
)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
]
메틸
}
인단-1-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물 및 3,5-디플루오로벤조산으로부터 출발하여, 실시예 150의 단계 A 내지 C에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: 3차-부틸 4-((1
β
)-1-{[(1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
]
메틸
}인단-1-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 분리하였다. 예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 부분입체 이성질체이었다.
단계 D
: 1-{(1β)-1-[((1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 59.33 6.34 6.29 15.92
실측치 58.91 6.38 6.12 16.07
실시예
156
: 1-{((1β)-1-[(1β')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
실시예 155의 단계 C에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체를 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 59.33 6.34 6.29 15.92
실측치 59.58 6.41 5.93 15.94
실시예
157
: 1-{2-[((1α)-1-(3,5-
디브로모페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 3차-부틸 (
RS
)-4-(2-{[1-(3,5-
디브로모페닐
)
에톡시
]
메틸
}인단-2-일)-1-
피페라진카르복실레이트
단계 A에서 3,5-디메틸벤조산을 3,5-디브로모벤조산으로 대체하여, 실시예 150의 단계 A 내지 C에 기술된 과정에 따라 예상 생성물 수득하였다.
단계 B
: 3차-부틸 4-(2-{[(1α)-1-(3,5-
디브로모페닐
)
에톡시
]
메틸
}인단-2-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 화합물의 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다. 예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: 1-{2-[((1α)-1-(3,5-
디브로모페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진 디히드
로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 46.59 4.98 4.94 12.50
실측치 47.21 4.73 4.95 12.54
실시예
158
: 1-{2-[((1β)-1-(3,5-
디브로모페닐
)
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
실시예 157의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산과 반응시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 46.59 4.98 4.94 12.50
실측치 46.73 4.70 4.95 12.70
실시예
159
: 1-{(1α)-1-[((1α')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
)메틸]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 3차-부틸 4-((1α)-1-{[(1
RS
)-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
]
메틸
}인단-1-일)-1-
피페라진카르복실레이트
실시예 153의 단계 A에서 수득한 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 출발하여, 실시예 150의 단계 A 내지 C에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다..
단계 B
: 3차-부틸 4-((1
α)-
1-{[(1
α'
)-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
]
메틸
}
인단-1-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 분리하였다. 예상 생성물은 이렇게 수득한 제 1 부분입체 이성질체이었다.
단계 C
: 1-{(1α)-1-[((1α')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
)
메 틸
]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.85 5.17 5.14 13.00
실측치 52.93 5.38 5.00 13.11
실시예
160
: 1-{(1α)-1-[((1β')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
)메틸]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
실시예 159의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체와 염산을 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.85 5.17 5.14 13.00
실측치 53.35 5.16 5.09 12.63
실시예
161
: 1-{(1β)-1-[((1α')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
)메틸]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 3차-부틸 4-((1β)-1-{[(1
RS
)-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
]
메틸
}인단-1-일)-1-
피페라진카르복실레이트
실시예 155의 단계 A에서 수득한 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 출발하여, 실시예 150의 단계 A 내지 C에 기술된 과정에 따라 예상 생 성물을 수득하였다.
단계 B
: 3차-부틸 4-((1β)-1-{[(1α')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
]
메틸
}인단-1-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 분리하였다. 예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 부분입체 이성질체이었다.
단계 C
: 1-{(1
β
)-1-[((1α')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
)
메틸
]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.85 5.17 5.14 13.00
실측치 52.96 5.19 4.91 12.76
실시예
162
: 1-{(1β)-1-[((1β')-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
)메틸]인단-1-일}피페라진
디히드로클로라이드
실시예 161의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체를 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.85 5.17 5.14 13.00
실측치 53.37 5.18 4.94 12.78
실시예
163
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물, 및 (RS)-N-메틸-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]-N-메틸-1-[4-(3차-부
틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라
지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
ESI
/
FIA
/HR 및 MS/MS
: [M + H]
+
= 400
실시예
164
: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 163의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.48 6.19 8.89 15.01
실측치 57.89 5.96 8.43 15.40
실시예
165
: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물, 및 (RS)-N-메틸-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1
β
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1
β
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.48 6.19 8.89 15.01
실측치 58.31 5.95 8.40 14.17
실시예
166
: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-
디플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 165의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
ESI
/
FIA
/HR 및 MS/MS
: [M + H]
+
= 400
실시예
167
: (1α)-N-[(1α')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
α
)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물, 및 (RS)-N-메틸-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1
α
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래 피(용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1
α
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.67 5.78 8.32 14.03
실측치 55.18 5.79 8.06 12.57
실시예
168
: (1α)-N-[(1β')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 167의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.67 5.78 8.32 14.03
실측치 53.93 5.78 7.90 14.03
실시예
169
: (1β)-N-[(1α')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
)-N-[(1
RS
)-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸 옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물, 및 (RS)-N-메틸-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1
β
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1
β
)-N-[(1α')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
ESI
/
FIA
/HR 및 MS/MS
: [M + H]
+
= 432
실시예
170
: (1β)-N-[(1β')-1-(3,5-
디클로로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 169의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량
분광계
ESI
/
FIA
/HR 및 MS/MS
: [M + H]
+
= 432
실시예
171
: 1-{2-[((1RS)-1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시)메틸]인단-2-일}피 페라진
디히드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디메틸벤조산을 3,5-디플루오로벤조산으로 대체하여, 실시예 150의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 59.33 6.34 6.29 15.92
실측치 59.46 6.61 6.15 15.40
실시예
172
: 1-{2-[((1
RS
)-1-[3,5-비스(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A에서 3,5-디메틸벤조산을 3,5-비스(트리플루오로)벤조산으로 대체하여, 실시예 150의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.85 5.17 5.14 13.00
실측치 52.82 5.14 5.05 12.77
실시예
173
: 1-{2-[((1α)-1-
페닐에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 3차-부틸 (
RS
)-4-(2-{[1-
페닐에톡시
]
메틸
}인단-2-일)-1-
피페라진카르복실레이트
단계 A에서 3,5-디메틸벤조산을 벤조산을 대체하여, 실시예 150의 단계 A 내 지 C에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 3차-부틸 4-(2-{[(1α)-1-
페닐에톡시
]
메틸
}인단-2-일)-1-
피페라진카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 화합물의 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: 1-{2-[((1α)-1-
페닐에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진 디히드로클로
라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 64.54 7.39 6.84 17.32
실측치 60.57 6.80 5.99 17.32
실시예
174
: 1-{2-[((1β)-1-
페닐에톡시
)
메틸
]인단-2-일}피페라진
디히드로클로라이드
실시예 173의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 64.54 7.39 6.84 17.32
실측치 64.96 6.97 6.43 16.82
실시예
175
: 1-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: (1α)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-히드록시메틸
인단
실시예 86의 단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 1-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C 및 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.47 6.08 6.49 16.44
실측치 58.67 6.17 6.27 16.52
실시예
176
: 1-[(1β)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진 디
히드로클로라이드
단계 A
: (1
β
)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
히드록시메틸인단
실시예 86의 단계 A에서 분리한 제 2 거울상 이성질체로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 1-[(1
β
)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진 디히드
로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C 및 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.47 6.08 6.49 16.44
실측치 58.37 6.24 6.17 16.40
실시예
177
: (1α)-N-(3,5-디플루오로벤질)-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3,5-디플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 57.21 5.99 8.36 15.47
실시예
178
: (1β)-N-(3,5-
디플루오로벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3,5-디플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 57.65 5.94 9.17 15.47
실측치 58.14 6.16 8.84 14.96
실시예
179
: (1α)-N-(3,5-
디클로로벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3,5-디클로로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 53.17 6.03 8.18 29.05
실시예
180
: (1β)-N-(3,5-
디클로로벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3,5-디클로로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.79 5.54 8.55 28.87
실측치 54.00 5.49 8.07 29.08
실시예
181
: (1α)-N-(3-
클로로
-5-
플루오로벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.65 5.73 8.85 22.40
실측치 55.21 6.19 8.46 22.33
실시예
182
: (1β)-N-(3-
클로로
-5-
플루오로벤질
)-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.65 5.73 8.85 22.40
실측치 55.10 6.11 8.45 22.08
실시예
183
: N-[(1α)-1-(3-
클로로
-54-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
히드로클로라이드
단계 A
: N-[(1
RS
)-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: N-[(1α)-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
상기 단계에서 수득한 화합물을, 상기 단계에서 수득한 라세미 화합물의 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 분리한 제 1 거울상 이성질체이었다.
단계 C
: N-[(1α)-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.70 6.10 8.93 18.83
실측치 58.82 6.22 8.81 18.73
실시예
184
: N-[(1β)-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
히드로클로라이드
실시예 183의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체를 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 58.70 6.10 8.93 18.83
실측치 59.03 6.23 8.78 19.38
실시예
185
: (1α)-N-[(1α')-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
:
(1α)-
N-[(1
RS
)-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 86의 단계 B에서 수득한 화합물 및 (RS)-N-메틸-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1α)-N-
[(1α')-
1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1α)-N-[(1α')-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피페라지닐
)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.51 5.98 8.60 21.76
실측치 57.14 6.01 8.47 20.75
실시예
186
:
(1α)-N-
[(1β')-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 185의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.51 5.98 8.60 21.76
실측치 57.38 5.83 8.51 20.89
실시예
187
: (1β)-N-[(1
α'
)-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
단계 A
: (1β)-N-[(1
RS
)-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3차
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
실시예 87의 단계 A에서 수득한 화합물 및 (RS)-N-메틸-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (1β)-N-[(1α')-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-[4-(3 차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-1-
인단카르복스아미드
단계 A에서 수득한 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1β)-N-[(1α')-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-
피
페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.51 5.98 8.60 21.76
실측치 57.05 5.98 8.39 21.05
실시예
188
: (1β)-N-[(1β')-1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)에틸]-N-
메틸
-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
실시예 187의 단계 B에서 분리한 제 2 부분입체 이성질체로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 56.51 5.98 8.60 21.76
실측치 57.15 6.02 8.38 21.14
실시예
189
: N-[3-
클로로
-5-
플루오로벤질
]-N-
메틸
-5,6-
디플루오로
-2-(1-
피페 라지닐
)-2-인단카르복스아미드
히드로클로라이드
단계 A
: 4,5-
디플루오로프탈산
35g(0.161mmol)의 4,5-디클로로프탈산 무수물, 32.7g의 불화칼륨 및 140㎖의 설포란을 오토클레이브에 넣었다. 이후, 반응 혼합물을 180℃에서 24시간 동안 가열시킨 다음, 실온으로 복귀시키고 나서, 1N 수산화나트륨 용액 500㎖에 붓고, 에테르로 3회 세척하였다. 수성 상을 염산을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르 상은 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜, 예상 생성물을 얻었다.
단계 B
: (4,5-
디플루오로
-2-
히드로메틸페닐
)메탄올
150㎖의 테트라히드로푸란 중의 0.198mol의 나트륨 보로히드리드의 용액에, 20분에 걸쳐 그리고 온도를 20℃에서 유지시키면서, 150㎖의 테트라히드로푸란 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 8.25mmol을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 30분에 걸쳐 그리고 온도를 20℃에서 유지시키면서, 150㎖의 테트라히드로푸란 중의 8.25mmol의 요오딘의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음 냉각수 욕을 이용하여 냉각시킨 다음, 45㎖의 3N 염산을 적가하였다. 추가 30분 동안 교반시킨 후에, 에틸 에테르를 첨가하였다. 형성되는 불용성 물질을 여과하였다. 이후, 에테르 및 테트라히드로푸란을 증발시키고, 에틸 에테르를 첨가한 다음, 수득한 용액을 나트륨 티오설페이트 1N 용액, 3N 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하여, 건조 및 증발시킨 후에, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: 1,2-
비스
-
브로모메틸
-4,5-
디플루오로벤젠
1.25ℓ의 에테르 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.195mol에 1시간 30분에 걸쳐, 300㎖ 에테르 중의 0.916mol의 포스포러스 트리브로마이드의 용액을 적가하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고; 후속하여 이것을 1ℓ의 얼음 냉각수에 부어서 분리하였다. 이후, 유기 상은 1N 수산화나트륨 용액, 물 및 최종적으로 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 건조 및 농축시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: 2-(
벤즈히드릴리덴
-아미노)-5,6-
디플루오로인단
-2-
카르복실산
에틸 에스테르
160㎖의 테트라히드로푸란 중의 95% 수소화나트륨 0.374mol에, 40분에 걸쳐 그리고 반응 혼합물의 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 300㎖의 테트라히드로푸란 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.17mol 및 0.17mol의 (벤즈히드릴리덴아미노)아세트산 에틸 에스테르의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E
: 에틸 2-아미노-5,6-
디플루오로
-2-
인단카르복실레이트
히드로클로라
이드
500㎖의 디옥산 중에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 화합물 0.17mol에, 510㎖의 1N 염산을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 디옥산을 증발시키고; 후속하여, 1.5ℓ의 에테르로 교반시킴으로써 수득한 잔류물을 고형화시키고 여과한 다음, 세척 및 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 F
: 2-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-5,6-디플루오로-2-인단
카르복실산
상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 제법 1의 단계 C 내지 F에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 G
: N-[3-클로로-5-플루오로벤질]-N-메틸-5,6-디플루오로-2-(1-피페라지
닐
)-2-인단카르복스아미드
히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 55.71 5.10 8.86 14.95
실측치 55.85 5.43 9.03 15.61
실시예
190
: N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-카르복스아미드
히드로클로라이드
단계 A:
2,3-
비스(브로모메틸)나프탈렌
710㎖의 사염화탄소 중의 2,3-디메틸-나프탈렌 0.454mol에, 0.953mol의 N-브로모석신이미드 및 45.4mmol의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴을 첨가하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열시킨 다음, 농축하고, 용리제로 시클로헥산과 디클로로메탄의 농도 구배 (시클로헥산/디클로로메탄: 70/30 내지 0/100)를 이용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B:
에틸 2-아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-카르복실레이트
히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 189의 단계 D 내지 E에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: 2-[4-(3차-
부톡시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-2,3-
디히드로
-1H-
시클로펜타[b]나프탈렌
-2-
카르복실산
상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 제법 1의 단계 C 내지 F에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-카르복스아미드
히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 63.94 5.78 8.60 7.26
실측치 63.56 5.58 8.23 8.15
실시예
191
: N-[3-클로로-5-플루오로벤질]-N-메틸-5,6-디클로로-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
히드로클로라이드
단계 A:
4,5-
디클로로프탈산
아세트산 무수물을 이용하여 4,5-디클로로프탈산 무수물을 개환반응시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B:
에틸 2-아미노-5,6-
디클로로
-2-
인단카르복실레이트
히드로클로라이
드
상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 189의 단계 B 내지 E에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: 2-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-5,6-디클로로-2-인단카
르복실산
상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 제법 1의 단계 C 내지 F에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: N-[3-클로로-5-플루오로벤질]-N-메틸-5,6-디클로로-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드
히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 52.09 4.77 8.28 27.96
실측치 52.77 4.65 8.21 28.83
실시예
192
: 1-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)-5,6-
디플루오로인단
-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 3-(3,4-
디플루오로페닐
)
프로피오닐
클로라이드
디클로로에탄 중에 용해시킨 3,4-디플루오로신남산 0.27mol에, 20점적의 디메틸포름아미드 및 100㎖의 염화티오닐을 첨가하였다.
이후, 이 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열시키고, 후속하여 증발 건조 및 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 5,6-
디플루오로
-1-인단
디클로로에탄 중에 용해시킨, 상기 단계에서 수득한 산 클로라이드 58g에, 0℃에서 10분에 걸쳐 그리고 3 부분으로 나누어, 51.3g의 알루미늄 클로라이드를 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반시킨 후에, 이 용액을 600㎖의 얼음 냉각된 1N 염산에 부었다.
이후, 혼합물을 분리시키고, 1N 수산화나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조, 여과, 증발 및 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (1
RS
)-1-아미노-5,6-
디플루오로
-1-
인단카르복실산
650㎖의 에탄올 및 50㎖의 물 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.27mol에, 113.6g의 탄산암모늄 및 35.8g의 시안화칼륨을 첨가하였다.
이후, 반응 혼합물을 압력 하 120℃에서 3시간 동안 가열하였다 (압력을 20bars로 승압시킴).
냉각 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과 및 건조시켰다.
이렇게 수득한 히단토인(hydantoin)을, 1.4ℓ의 물 중에서 그리고 0.17mol의 수산화바륨의 존재하에서 오토클레이브 내 120℃에서 9시간 동안 가열하였다.
냉각 후에, 혼합물을 여과시키고; 미분된 무수 얼음 (고체 이산화탄소)을 여액에 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 여과시킨 다음, 여액을 증발 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: (1
RS
)-1-[(3차-
부틸옥시카르보닐
)아미노]-5,6-
디플루오로
-1-
인단카르복실산
1.3ℓ의 디옥산 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.17mol에, 398㎖의 1N 수산화나트륨 용액에 이어, 0 내지 5℃에서 100㎖의 디옥산 중에 용해시킨 0.23mol의 디(3차-부틸)디카보네이트를 첨가하였다.
실온에서 48시간 동안 교반시킨 후에, 디옥산을 증발시키고, 잔류물을 425㎖의 1N 염산 중에 용해시켰다.
이후, 용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기 상을 건조시키고, 여과 및 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E
: (1RS)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-5,6-디플루오로-1-
인단카르복실산
상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 제법 1의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 F
: 벤질 (1RS)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)1-피페라지닐]-5,6-디플루
오로
-1-
인단카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 A에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 G
: 벤질 (1α)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-5,6-
디플루오로
-1-
인단카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 상에서 분리시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 H
: 1-[(1α)-1-(3,5-디플루오로벤질옥시메틸)-5,6-디플루오로인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.97 5.18 5.99 15.17
실측치 54.21 5.26 5.56 14.90
실시예
193
: 1-[(1β)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)-5,6-
디플루오로인단
-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 벤질 (1β)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-5,6-
디플루오로
-1-
인단카르복실레이트
예상 생성물은 실시예 192의 단계 G에서 분리한 제 2 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: 1-[(1β)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)-5,6-
디플루오로인단
-1- 일]피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 53.97 5.18 5.99 15.17
실측치 53.26 5.53 6.44 15.69
실시예
194
: 1-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)-5,6-
디플루오로인단
-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
단계 A
: 벤질 (1
RS
)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-5,6-
디클로로
-1-
인단카르복실레이트
단계 A에서 3,4-디플루오로신남산을 3,4-디클로로신남산으로 대체하여, 실시예 192의 단계 A 내지 F에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 벤질 (1α)-1-[4-(3차-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐]-5,6-디클로
로
-1-
인단카르복실레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을 키랄 HPLC 칼럼 상에서 분리시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: 1-[(1α)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)-5,6-
디플루오로인단
-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 출발 하여, 실시예 1의 단계 B 내지 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N
계산치 54.39 5.00 6.04
실측치 54.97 5.08 5.71
실시예
195
: 1-[(1β)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)-5,6-
디플루오로인단
-1-일]피페라진
히드로클로라이드
단계 A
: 벤질 (1
β
)-1-[4-(3차-
부틸옥시카르보닐
)-1-
피페라지닐
]-5,6-
디클로로
-1-
인단카르복실레이트
예상 생성물은 실시예 194의 단계 B에서 분리한 제 2 거울상 이성질체이었다.
단계 B
: 1-[(1β)-1-(3,5-
디플루오로벤질옥시메틸
)-5,6-
디클로로인단
-1-일]피페라진
히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 54.39 5.00 6.04 22.93
실측치 54.54 5.04 5.69 22.89
실시예
196
: 1-[(1α)-1-(3-
브로모
-5-
플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페 라진
디히드로클로라이드
실시예 175의 단계 A에서 수득한 화합물 및 3-브로모-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.24 5.32 5.69 14.40
실측치 51.36 5.35 5.46 14.51
실시예
197
: 1-[(1β)-1-(3-
브로모
-5-
플루오로벤질옥시메틸
)인단-1-일]피페라진
디히드로클로라이드
실시예 176의 단계 A에서 수득한 화합물 및 3-브로모-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 D에 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
% C % H % N % Cl
계산치 51.24 5.32 5.69 14.40
실측치 51.65 5.38 5.64 14.44
실시예
198
: N-(3-
플루오로벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4 의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
199
: N-(3-
클로로벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-클로로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
200
: N-(3-
브로모벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-브로모벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
201
: N-
메틸
-N-[3-(
트리플루오로메틸
)벤질]-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
202
: N-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시벤질)-N-메틸-2-(1-피페라지
닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-플루오로-2-메톡시벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
203
: N-(5-
클로로
-3-
플루오로
-2-메톡시벤질)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-5-클로로-3-플루오로-2-메톡시벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
204
: N-(3-
클로로
-5-
플루오로
-4-메톡시벤질)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-플루오로-4-메톡시벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
205
: N-(3,5-
디플루오로
-2-메톡시벤질)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-디플루오로-2-메톡시벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
206
: N-(3,5-
디플루오로
-4-메톡시벤질)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-디플루오로-4-메톡시벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
207
: N-(3,5-
디클로로
-2-메톡시벤질)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-디클로로-2-메톡시벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
208
: N-(3,5-
디클로로
-4-메톡시벤질)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3,5-디클로로-4-메톡시벤질아민으로부터 출발하 여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
209
: N-(3-
시아노벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-시아노벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
210
: N-(3-
시아노
-5-
플루오로벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-시아노-5-플루오로벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
211
: N-(3-
클로로
-5-
시아노벤질
)-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-
인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-메틸-3-클로로-5-시아노벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
212:
N-[(2,6-
디플루오로
-4-
피리딜
)
메틸
]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(2,6-디플루오로-4-피리딜)메틸]-N-메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
213:
N-[(2-
클로로
-6-
플루오로
-4-
피리딜
)
메틸
]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(2-클로로-6-플루오로-4-피리딜)메틸]-N-메틸아민으 로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
214:
N-[(2,6-
디클로로
-4-
피리딜
)
메틸
]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(2,6-디클로로-4-피리딜)메틸]-N-메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
215:
N-[(4,6-
디플루오로
-2-
피리딜
)
메틸
]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(4,6-디플루오로-2-피리딜)메틸]-N-메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
216:
N-[(6-
클로로
-4-
플루오로
-2-
피리딜
)
메틸
]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(6-클로로-4-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
217:
N-[(4,6-
디클로로
-2-
피리딜
)
메틸
]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(4,6-디클로로-2-피리딜)메틸]-N-메틸아민으로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예
218:
N-[(4-
클로로
-6-
플루오로
-2-
피리딜
)
메틸
]-N-
메틸
-2-(1-
피페라지닐
)-2-인단카르복스아미드
디히드로클로라이드
제법 2의 화합물 및 N-[(4-클로로-6-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-메틸아민으 로부터 출발하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 연구
실시예
219
:
래트에서
세로토닌 재흡수 부위에 대한 친화도 측정
세로토닌 (5-HTT) 재흡수 부위에 대한 화합물의 친화도를 래트의 전두 피질 막에 대한 [3H]-시탈로프람을 이용한 경쟁 실험으로 평가하였다. 피질을, 폴리트론(Polytron)을 이용하여, 120mM NaCl 및 5mM KCl을 함유하는 40 부피 (중량/부피)의 냉 트리스-HCl (50mM, pH 7.4) 인큐베이션 완충액 중에서 균질화시킨 다음, 최초 원심분리하였다. 침전물을 동일 완충액 내에 재현탁시키고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션 시키고, 재원심분리하였다. 막을 추가 2회 세척한 다음, 침전물을 적정 부피의 인큐베이션 완충액 중에 재현탁시켰다. 그런 다음, 막을, 0.7nM [3H]-시탈로프람의 존재하 시험에서 상기 화합물을 이용하여 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합을 10μM의 플루옥세틴을 이용하여 측정하였다. 인큐베이션이 종료될 무렵, 샘플을, PEI (0.5%)로 전처리한 유니필터 GF/B 유형 필터를 통해 여과시키고, 인큐베이션 완충액으로 수회 세척하였다. 필터 상에 보유된 방사선활성을, 섬광 액을 첨가한 후에 섬광 계수기를 사용하여 계수하였다. 얻어진 등온선을 비선형 회귀법으로 분석하여 IC50값을 결정하였는데, 이 값은 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 K i 로 전환된다:
K
i
=
IC
50
/ (1 + L/
Kd
)
상기 식에서,
L은 방사선리간드 농도이며,
Kd는 세로토닌 재흡수 부위에 대한 [3H]-시탈로프람의 해리 상수(0.7nM)이다. 상기 결과는 pK i = -log K i 로 표현된다.
본 발명의 대표 화합물에 대해 얻어진 결과가 하기 표에 기재되어 있다.
| 화합물 | pK i r5-HTT |
| 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 68 실시예 69 실시예 70 실시예 85 실시예 135 | 6.61 7.27 7.20 7.47 6.82 8.49 7.03 7.36 |
실시예
220
:
hNK
1
결합
본 발명의 화합물의 친화도를 [3H]-물질 P (참조: Sar-9, MetO2-11, 2-프로필-3, 4-3H)의 존재하에서의 경쟁 실험으로 측정하였다. NK1 수용체를 외인적으로 발현하는 IM9 사람 림프모구 세포를 원심분리시키고, 이를 50mM TRIS, 150mM NaCl, 4mM CaCl2, 1/100e의 프로테아제 억제제 (칵테일 SIGMA P8340) 및 0.2% BSA를 함유하는 인큐베이션 완충액에 용해하였다. 인큐베이션 완충액의 부피는 5 ×106 세포/㎖의 농도가 되도록 결정되었다. 이후, 세포 조제물을 1.5nM [3H]-물질 P 및 시험 화합물과 함께 주위 온도에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합을 1μM GR 205171의 존재하에 측정하였다.
인큐베이션 기간이 종료될 무렵에, 샘플을 PEI(0.1%)로 전처리한 유니필터 GF/B 유형 필터를 통해 여과시키고, 여과 완충액 (50mM TRIS, 150mM NaCl, 4mM CaCl2)으로 수회 세척하였다. 필터 상에 보유된 방사선활성은, 필터에 섬광액을 첨가한 후에 계수하여 측정하였다. 계수값을 비선형 회귀법으로 분석하여, 등온선을 플롯팅하고, IC50값을 결정하였다. 이 IC50값은 하기 쳉-프루소프 방정식에 의해 억제 상수 (K i )로 전환된다:
K
i
=
IC
50
/ (1 + L/K
D
)
상기 식에서,
L은 [3H]-물질 P의 농도이며,
KD는 사람 NK1 수용체에 대한 [3H]-물질 P의 해리 상수(0.53nM)이다. 상기 결과는 pK i = -(log K i )로 표현된다.
본 발명의 대표 화합물에 대해 얻어진 결과가 하기 표에 기재되어 있다.
| 화합물 | pK i NK1 |
| 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 5 실시예 11 실시예 79 | 8.47 7.74 6.79 6.40 6.31 6.28 |
실시예
221
: 약제 조성물
각각 10mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:
실시예 1의 화합물 -------------------- 10g
히드록시프로필셀룰로오스 ------------- 2g
밀 전분 ------------------------------ 10g
락토오스 ----------------------------- 100g
마그네슘 스테아레이트 ---------------- 3g
탈크 -------------------------------- 3g
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제 및 NK1 길항제로서 작용하며, 이들은 우울 상태, 불안 상태, 충동 장애, 공격 행동, 약물 남용, 비만 및 식욕 장애, 동통 및 염증, 치매, 정신병 상태, 만성생물학적 리듬 교란, 욕지기 및 위장관 장애의 치료용 약물로서 유용하다.
Claims (10)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
상기 식에서,- R3은 수소 원자를 나타내고, R1 및 R2는 이들을 포함하는 탄소 원자와 함께 벤젠, 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리 구조를 형성하며, 이들 고리 구조 각각은, 수소, 할로겐, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,R1은 수소 원자를 나타내며, R2 및 R3은 이들을 포함하는 탄소 원자와 함께, 벤젠, 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리 구조를 형성하며, 이들 고리 구조 각각은, 수소, 할로겐, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며,- n은 1 또는 2를 나타내며,- -X-는 -(CH2)m-O-Ak-, -(CH2)m-NR4-Ak-, -(CO)-NR4-Ak- 및 -(CH2)m-NR4-(CO)-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 m은 1 내지 6의 정수이고, Ak는 히드록시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬렌 쇄를 나타내며, R4는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타내며,- Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며,ㆍ 광학 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 의미하며,ㆍ 아릴기는 페닐, 비페닐일 또는 나프틸기를 의미하며, 이들 기의 각각은, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 및 선형 또는 분지형 C1-C6트리할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,ㆍ 헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는, 방향족 모노 또는 비시클릭 5 내지 12원 기를 의미하며, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시, 히드록시, 및 선형 또는 분지형 C1-C6트리할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. - 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 이들을 포함하는 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리를 형성하고, R3이 수소 원자를 나타내거나; R2 및 R3이 이들을 포함하는 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리를 형성하고, R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, n이 1을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, m이 1을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Ar이 아릴기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서,- 1-[(1RS)-1-(3,5-디브로모벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- 1-[(1RS)-1-(3,5-디메틸벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- 1-[2-(3,5-디메틸벤질옥시메틸)인단-2-일]피페라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- N-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아 미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- (1RS)-N-벤질-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- (1RS)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- (1RS)-N-(3,5-디메틸벤질)-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- N-(3,5-디플루오로벤질)-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- N-(3,5-디클로로벤질)-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- (1RS)-N-(3,5-디플루오로벤질)-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- (1RS)-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- (1RS)-1-[1-(3,5-디플루오로벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-메틸-2-(1-피페라지닐)-2-인단카르복스아 미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- 1-[(1RS)-1-(3,5-디플루오로벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- (1RS)-N-(3,5-디플루오로벤질)-N-메틸-1-(1-피페라지닐)-1-인단카르복스아미드, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;- 1-[(1RS)-1-(3,5-디플루오로벤질옥시메틸)-5,6-디플루오로인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및- 1-[(1RS)-1-(3-브로모-5-플루오로벤질옥시메틸)인단-1-일]피페라진, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여,화학식 (II)의 화합물의 산 작용기를 보호하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고,화학식 (III)의 화합물의 아민 작용기를 탈보호시킨 다음, 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,화학식 (V)의 화합물로부터 파라-톨루엔설포닐기를 이탈시키고,화학식 (V)의 화합물의 산 작용기는 탈보호시키고 아민 작용기는 보호시켜, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,- X가 -(CO)-NR4-Ak- 또는 -CH2-NR4-Ak-인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 화학식 (VI)의 화합물을, 하나 이상의 커플링제의 존재하에서, 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키고,고리 아민 작용기를 탈보호시킨 후에, X가 기 -(CO)-NR4-Ak를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하고,X가 기 -CH2-NR4-Ak인, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 화학식 (VI)의 화합물을 환원제와 반응시켜, 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하거나,- X가 기 -CH2-OAk- 또는 -CH2-NR4-(CO)-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 화학식 (VI)의 화합물을 에스테르화시켜, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고,화학식 (VIII)의 화합물을 환원제의 존재하에 위치시켜 하기 화학식 (IX)의 알코올을 수득하고,X가 기 -CH2-O-Ak-를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 화학식 (IX)의 알코올을 하기 화학식 (X)의 화합물과 반응시키고,이것의 고리 아민 작용기를 탈보호시킨 후에 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하거나,화학식 (IX)의 알코올을 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 하기 화학식 (XI)의 아민으로 전환시키고,화학식 (XI)의 아민을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키고,이것의 고리 아민 작용기를 탈보호시킨 후에, X가 기 -CH2-NR4-(CO)-를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예인 하기 화학식 (Id)의 화합물을 수득하고,화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물을 통상적인 정제 기법에 따라 정제하고, 필요에 따라 이의 광학 이성질체로 분리시키고, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조되는 방법:,
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상기 식에서,R1, R2, R3, R4 , n, Ak, Ar은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고,P1은 아민 작용기에 대한 보호기를 나타내며,P2는 P1과는 상이한, 산 작용기에 대한 보호기를 나타내며,P3은 아민 작용기에 대한 보호기를 나타내며,P4는 벤질, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타내며,G1 및 G2는 각각 할로겐 원자 또는 p-톨루엔설포닐옥시기를 나타내며,Tos는 파라-톨루엔설포닐기를 나타내며,Hal은 할로겐 원자를 나타낸다. - 활성 성분으로서 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물과 함께 하나 이상의 약 제학적으로 허용되는 불활성, 비독성 담체를 포함하는 약제 조성물.
- 세로토닌 재흡수 억제제 및 NK1 길항제로서 사용하기 위한 의약의 제조에 사용되는, 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
- 우울 상태, 불안 상태, 충동 장애, 공격 행동, 약물 남용, 비만 및 식욕 장애, 동통 및 염증, 치매, 정신병 상태, 만성생물학적 리듬 교란, 욕지기 또는 위장관 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용되는, 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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