PT1707564E - ''derivados de indanil-piperazina, o processo para a sua preparação, e composições farmacêuticas que os contenha'' - Google Patents

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Guillaume De Nanteuil
Bernard Portevin
Alain Gobert
Mark Millan
Philippe Gloanec
Jean-Claude Ortuno
Clotilde Mannoury La Cour
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Servier Lab
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Description

"Derivados de indanil-piperaziná, o processo para a sua preparação, e composições farmacêuticas que os A invenção presente diz respeito a derivados de indanilpiperazinas, ao processo para a sua preparação, e âs composições farmacêuticas que os contenham, bem como à sua utilização na qualidade de inibidores de reabsorção da serotonina e de antagonistas ΝΚχ.
Os compostos da invenção presente agem como inibidores da reabsorção da serotonina,
Nessa qualidade, eles são úteis para o tratamento dos estados depressivos (Goodnick e Goldstein, J
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Para aléís disto, os da i;w#r:içlÍ4S presente são igualmente actives como antagonistas de neuroquinina ΝΚχ.
A esse titulo, eles são igualmente Úteis para o tratamento dos estados depressivos (Rupniak et al, Behav. Pharmacol. 2001, 12:497-508; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44:516-523; Kramer et ai, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dabieh et al, Eur. J. Pharrnacol. 2005, 507:99-105), dos estados de ansiedade tais como a ansiedade geneialisada, os ataques de pânico e as fobias (Rupniak et al, Eehav. Pharmacol. 2001, 12: :-Hí:7'"'50ã; Santarelli et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2001, 98:1912-1927; Varty et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak e Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13; 16ο···177}, do impacto nefasto do stress, tanto psicológico (Ballard et al, Eur. J. Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak e Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177; Spooren et al, Eur. J. 2002, 435:161-170; Steinberg et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, * como r e ..; or. .· (Van der Hart et al, ή-*'·.·*··- ·: ;·;*’*· ·:·*· ·*· :·:· Vú-Wuó. :» ;·. ·.;· ;· ú·: 7 ry . ':ò0.í, 7: 933-941; -fer syyu ífe et olux, J. tais como os perturbações do
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ap siodao :.···· as and aa--a ep ::yada:pPaaaa· aa swopõdFaT & yd V sa v:\-a í. q, \ .: ·.. d -d d.·: d‘ >ú P> q pyaq.va SOp d*: ·;:·\λ q: .q :'.b adv:·:: ΐ vídvUv.1·..’· vd: Sb' X, -x Pd P-íM PP;pPIPPlP^PP.P sop sopadea υϋΡορρχρον,ρχροχ aampopa so -daspa osrqrio joa dpplp-áptP °TZ ^Toad ''aasaaaau φ da? p : . ρ - r... ; gg *' ^Qipnpp pp p'.? qa p.ppppqqj stpui a soppdpj axapa soAjssaadap tque soppaja ppprrrap soqsoduioo sassa drpasa' essa jod npPjBjfisiu.OdOidS Q:fpsupí»upjp. e azqos IH-Ç ep opdupd^psa ep ppjqppptpt sop e eiouapod p|p sajopdaopj sop oxanbopq um anb es-nojqsuouiep 'oqspp uipp» papa ηϋοΡρϋ:ΡΡΡΡυρ opnqesrqos a sososropop 'xmanrxxdqiτ sopeqse so χρτρχρυοο ejed ΡίΡΧΡΡίρχΧο a sajuquauiaqduioo souispueoauí ÍXp---p}
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Os compostos que tanto são antagonistas NKi como inibidores da recaptação da serotonina deveriam portanto apresentar vantagens terapêuticas em relação aos compostos que não interactuam senão com um ou com o outro, destes dois alvos.
Ma i s em particular, a invenção presente diz respeito act compostos com a fórmula (I):
represente um de hidrogénio, e R* e R-2 formem em conjunto, com os átomos de carbono a que se ligam, um ciclo ae benzeno, de naftaleno ou de guinoleina, preferivelmente um ciclo de benzeno, estando cada um destes ciclos eventualmente substituído com um ou mais substitnintes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre hidrogénio, halogéneo e alquilo Íh-"C6 Linear ou ramificado, eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, ou então õo represente um átomo de hidrogénio, e Rj e R3 formem em conjunto, com os átomos de carbono a que se ligam, um ciclo de benzeno, de naftaleno ou de quínoleína, de preferência um anel de benzeno, sendo cada um dos ciclos referidos eventualmente substituído com uai ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre hidrogénio, halogéneo e alquilo fynls linear ou 1:::01110..::1100.,: átomos de halogéneo -X- represente um grupo seleccionado de encre - (CHi)«-0-Ak-, - mbim-(Cub - NR4-Ak- ·· rCds.d.r-dKi·'' (CO) ™, m represente um número inteiro compreendido entre 1 e 6, incluídos, Ak represente uma cadeia alquileno C:-C; linear ou ramificada, eventualmente substituída com um grupo hidroxilo, e t.,; represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado,
Ar represente um grupo arilo ou heteroarilo, os seus isómeros ópticos, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Por isómeros ópticos, entende-se os enantiómeros bem como os diasrereómeros.
De entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo os ácidos cl.orídríco, bromídríco, sulfúrico, fo-efdrlem., t c: é t i o o f 1: z i f 1 o oz ou cm r. i çq.. láctico, pírúvíco, maiónico, . ircíríutrbom, moomomco, tartárico, maleico, cítrico, a. u o: 6 rb I. <; ç , o x á 1 í c o, zm r n rm r o o 1 f t n j. o o f boozm-ououirónico, canfórico.
De entre os grupos arilo, incluem-se os grupos fenilo, bifenililo ou naftilo, estando cada um destes grupos eventualmente suboc.ir.cdo com um ou mais grupos,” idênticos ou diferentes, seleccionados de entre halcgéneo, alquilo Ci-Cg linear ou ramificado, alcoxilo Ci~C6 linear ou ramificado, hidroxilo, ciano e trihalogenoalquilo Ci-C6 linear ou ramificado.
Por grupo heteroarilo entende-se um grupo aromático mcnocíclico ou bicíclico com 5 a 12 elementos anelares e contendo um, dois ou três heteroatomos seleccionados de entre oxigénio, azoto ou enxofre, entendendo-se que o heteroarilo pode eventualmente ser substituído com um ou mais grupes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre halogéneo, alquilo Cd-b':* linear ou ramificado, alcoxilo Êr~€s linear ou ramificado, hidroxilo, ciano e trihalogenoalquilo Cd-iê; linear ou ramificado.
Entre os grupos heteroarilo, podem citar-se a titulo dló limitativo os grupos tienilo e piridilo. n represente de preferência 1. ra represente de preferência 1.
Ar represente de preferência um grupo arilo.
Os prefoti.dOíi de :ΟΟΟοΟόί Oco:;; 0« :inoe$:£:%! indarnPmvU. i os seus isómeros ópticos, bem oumo os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a I-[ (1RS) -1- (-índan-l-íl]-píperazina, os çeus isómeros ópticos, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a 1-[2-(3,5-dimetil-benziloximetil)-indan-2-il ] -píperazina, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a N-(3‘5-bis(trifluorometil)-benzil]-2-(1-piperazínil)-2-indanocarboxamido, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, 1-indanocarboxamida, os seus isómeros ponto vista í N-met i 1 -1— i l~p ip§ o a * iní I ' - i -indanocarboxamida, os seus ísómeros ópticos, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a (IM) -N- (3,5-dimetilbenzil) -1- (1- piperazínil)-1-indanocarboxamida, os seus iscmeros ópticos, bem como os seus sais de adição o um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a N- (3,5-difluorobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, N-(3,5-díclorobenzíl)-N-metil-2- (1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a íiRS) -N- (3, 5-dif luorobenzil) i ]·· p i p%rS :í: ::. >>i. ,1) * 1 ·" rnb OínOCS tbdI ãni ou, oS seus isómeros ópticos, bem como os seus sais de o a ácido aceitável ao ponto cif farmacêutico, indanocarboxamida, os seus i&édi&rmis opôlcdí:·f bem como os seus sais de tdicdu a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a (irs) -1- [1- [dt ! - índan-l-il]-piperazina, os seus isómeros ópticos, bem como os seus sais de Sídicim a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, >$, 1 < 3~<íidfo“5-f 1 ucn:'o:b'dndij. í i I -/-- i 1— piperazinil)-2-indanocarboxamida, bem como os seus sais de adição a um acido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a Icl ribdp'-d "13, iumrq^b-íí": cdlncPif-vt 111 ~ indan-l-il]-piperazina, os seus isómeros ópticos, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, :¾
os seus isómeros óptieos, bem como os seus sais de uoiçltu a um ácido aceitável do ponto ae vista farmacêutico, e a I-HiRSí-1-(3-bromo-5- fluorobenziloximetil)-indan-l-il]-piperazina, os seus isómeros óptieos, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do conto de vista farmacêutico. A invenção diz igualmente respeito ao processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) a partir do composto com a fórmula (II):
na qual !:i;, R2 e R3 sejam tais tome foram definidos para a fórmula (I), e Px represente um grupo protector da função amína, composto com a fórmula (III) :
na qual Ri, R2, R3 e R:· sejam tais como se definiram acima, e ?2 represente um grupo protector ss função ácido que seja diferente de ao qual se desprotege a função amina antes de o fazer reagir com o composto com a fórmula (IV):
I
TOS na qual u;. e G2 representem cada um deles um átomo de halogéneo ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, Tos represente o grupo para-toluenossulfonílo, e n seja tal como se definiu na fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (V): f \ /\ m: ria P-2/ R3f ¥2, n e Tos sejam tais ccmo se definiram acima, da qual se cliva o grupo para- : c l ui-; n o ç n u I t u o .11 o, se desprotege a função ácido, e em seguida se protege a função amina, para se obter o composto
na qual Ri, R2, R3 e n sejam tais como se definiram acima, e P3 represente um grupo protector da função amina, composto com a fórmula (VI) este que se faz reagir, quando se pretende aceder acs compostos com a fórmula (I) para os quais X represente -(CO)-NR4-Ak- ou com um composto com a fórmula (VII): na qual R4/ Ak e Ar sejam tais como se definiram para a fórmula í ·ί i 5 da amina para se obterem, após desprotecção cíclica ss compostos com a fórmula (Ia), caso particular compostos com a fórmula (Ji os quais M represente ' um grupo - (CO) -NR^-Ak:
ila) na qual R: n, R4 e Ak sejam tais como se definiram acima, e Ar seja tal como se definiu para a fórmula (I), que se faz reagir, quando se pretenda aceder aos compostos com a fórmula (Ib), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais X represente um grupo -OHr NR,:;-Ak, com um agente redutor, para se obterem os compostos com a fórmula (Ib):
Rs, n, Ri., Ak e Ar sejam tais como
na qual F se definiram acima, cu então com um composto com a fórmula (VI) que se esterifica, quando se pretenda aceder aos compostos com a fórmula (I) para os quais X represente un grupo Kdp-dwm· ou -(CQ) ~r para se obter c composto com a fórmula (VIII)
* < V na qual B.*.,· R2f Fio n e P3 sejam tais como se definiram acima, e P4 represente vm grupo benzilo ou alquilo linear ou ramificado, de um agente redutor, (IX) : que se coloca na presença para se obter c álcool com a fórmula
n e P3 tais definiram acimar álcool com a fórmula (IX) este que se faz reagir, quando se pret.enaa aceder aos compostos com a fórmula (Ic.), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais: X represente o grupo -CH2-0-Ak-, com um composto com a fórmula (X):
Hal-Ak-Ar (¾) na qual Ak e Ar sejam tais como se definiram para a fórmula (I), e Hal represente um átomo de halogéneo, para se obterem, após desprotecção da amina cíclica, os compostos com a fórmula (Ic):
na qual R2, R3, n, Ak e Ar sejam tais como se definiram, acima, ou s..l00'0i com a fáfsarla (IX) se transforme na amuna com a por reacções clássicas da química
na qual lç.t· R2, R3, n, FU, e P3 sejam tais como se definiram acima, que se faz reagir com un composto com a fórmula
Ok ..Aí Ύ na qual Ar seja tal como se definiu para a fórmula (I) , para se obterem, após desproteccão da amina cíclica, os compostos com a fórmula (Id), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais X represente um aruoo ™Csírl^r (CO) -: ,/^m t {
A / ·\ .-ό v >'%í
A 0 e Ar sejam tais como se na guri Ri, R2, R3, o, úof:·.sliXàm acima, compostos com â fôrmulâ i a, (Ib) , (Ic) e (Id) estes que se purificam de acordo com oms técnica clássica de purificação, cujos isómeros ópticos são separados se tai se pretender, e que se transformam, quando tal se pretender, nos seus sais de adição a um avido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos com a fórmula (Ie), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais X represente o grupo com a fórmula -CH2O-CH(CH3) -:
na qual R;t R2, fvu n e Ar sejam tais como se definiram acima, podem igualmente ser obtidos por condensação do comporto com a formuia (IX) com o cornoosto 0:0¾ a ròòuSòrt na qual Ar seja tál como se definiu acima, para se obter o composto com a fórmula (XIV):
na qual fc, R3f n, Ar e P3 sejam tais como se definiram acima, φΑό se faz reagir com bim ooioloqvmt/tmdl Pui. .11 d ilti târifs, para se obter o composto com a fórmula (XV): p'.;
1 Ri, R-21 R3, n, Ar e P3 sejam tais como m definiram acima, o composto com a que se hidrogena, para se fórmula %
na qual 11:,. R2, R3, n, Ar e P3 sejam tais como se definiriam acima, cuja amina seja desprotegida, para se obter o composto com a fórmula (Ie) , cujes isómeros ópticos sejam separados quando tal se pretenda, e que se transforme, quando tal se pretenda, , nos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos da invenção presente são inibidores da recaptaçâo da serotonina e são antagonistas ΝΚχ. Eles são úteis, a titulo de medicamentos, para o tratamento doo estadcs depressivos, dos estados de ansiedade, das perturbações impulsivas, dos comportamentos agressivos, do abuso da droga, da obesidade e das patologias do opotrttg da dor e da itslIáSçild.í das demências, dos estados 00.1000:1000, das perturbações dos :õ:Uod;òo cronobiológicos, da 0.00000 e das patologias 00.a100·-òo0o0iii\o 1 í?, A meodiocnio presente tem igualmente como as composições looooOPm0:000.0o que contenham como princípio activo um composto com a fórmula fj|, o» um seu sal de adição a um ácido aceitável do õppíp de vista farmacêutico, om combinação com um nu diversos excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, citar-se-ão mais em especial aquelas que convêm para a administração pelas vias oral, parentérica (endovenosa, intramuscular ou sub-cutânea), percutânea ou transcutânea, nasal, rectal, perlingual, ocular ou respiratória, e nomeadamente os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as géipXááç as cápsulas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis ou bebíveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais. A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza e a severidade da afecção, e o consumo de tratamentos eventuais associados, e escalona-se de 0,5 mg a 500 mg, numa ou çr diversas tomadas ao dia.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção, Os produtos de que se parte são produtos conhecidos cu preparados de acordo com modos operatórios conhecidos. As preparações levam a intermediários de síntese úteis para a pregafação dos compostos da invenção.
Ais estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas de acordo com as dst espectrofotométricas habituais (infravermelho, ressonância magnética mtòle&r# espectrometria de massa:.
Por composto com configuração a entende-se um composto seleccionado de entre os tst-pcrtfòs com configurações absolutas (IR) e (IS), aevendo entender-se que quando o composto (la') representar o composto com a configuração (IR), então o composto αβ' ) representa o outro enantiómero.
Por composto com configuração fia'), entende-se um composto seleccionado de entre os compostos com configurações absolutas OJfi e (IS), devendo entender-se que quando o composto (la') representar o composto com a configuração (IR), então o composto (1β') representa o outro enantiómero.
Por compun?. o como corsfig&r&çlo (1RS), entende-se a matará racémica dos 2 enantiómeros com as cmí)igaraat>av: absolutas (lai a (iui-
Acido (1RS)-l-[4-(terc-
Passo A: (IBS) -1- [ (Terc-butiloxicarbonil) 1-indanocarboxilato de benzilo.
Adiciona-se a 8,140 mole de ácido l~[(terc~ dimetilformamida, e em seguida 0,147 mole de carbonato de césio. Em seguida agita-se durante 2h30 à temperatura ambiente, e verte-se gota a gota ao longo de meia hora sobre 0,145 mole de brometo de benzilc dissolvido em 150 mL de dimetilformamida e agita-se durante 20h à temperatura ambiente.
Filtram-se os sais e evapora-se o solvente. Volta a dissolver-se o resíduo em acetato e etilo e lava-se com água. Seca-se a fase orgânica e evapora-se, para se obter o produto pretendido:
Passo B: Cloridrato de (1RS)-1-amino-l- indanocarboxilato de benzilo.
Adicionam-se 0,471 Mole do composto obtido no passo anterior a 2 L de acetato de itilca Mantendo-se à íopthvâo durante lhl5 faz-se borbulhar uma corrente de gás clorídrico e depois continua a agitar-se durante 20 h à temperatura ambiente. Por eit3poráy®.& do aontato de etilo, obtem-se o pxo-Q-uts pretendido. lei v:;
Passo C: (1RS)-1-14 · (Para-toluenossulfonil)-1- piperazinil}-1-indanocarboxilato de benzilo.
Adicionam-se a 0,235 mole do composto obtido no passo anterior, 75-0 mL de dimetilf emanai da, ~SQ mL ae di- e 0,235 mole de N,N-bis(2-» Aquece se a 3 refluxo durante 48 h e depois evaporam-se os solventes. Dissolve-se o resíduo em acetato de etílo e lava-se com água. Seca-se a fase orgânica e evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno com acetato de etilo a 98:2, para se obter o produto pretendido. 1728 cm’1 1348 e*": 1164 um'1 IV: v: >C=0 S02 assimétrico SC>2 simétrico
Passo D:
Acido (1RS) —1— [4— (para-
Adicionam-se a 0,181 mole do composto obtido no passo anterior, 620 mL de dioxano, e em seguida 620 mL de soda 1 N e 360 mL de água. Aquece-se ao refluxo durante 20 h, e evapora-se o dioxano. Neutraliza-se por adição de 620 mL de ácido clorídrico 1 N e depois extrai-se com cloreto de ;:Μΐ11η::ΐο, Seca-se a fase orgânica e evapora-se. CzÍBX.m.i - 0 retldoo a partir de éter é;dv lI .íoasí e dmpoie íi Itidi-dtsí ou ms se obter o produto pretendido,
Passo E:
Dibromidrato do ácido (1RS) -1-(1- pipexazinil)-1-indanocarboxilico.
MirfeaàSi·"®Sí a 100 mL de uma solução de ácido bromidrico a 30 % em ácido acético, 40 mL de ácido acético, 12,5 mmoles de naftaleno e 12,5 mmoies do composto obtido no passo anterior. Aquece-se ao refluxo durante lhe depois concentra-se. Retoma-se o resíduo em água, lava-se a fase aquosa com acetato de etilo e depois evapora-se. Lava-se o resíduo sólido com acetonítrilo e depois seca-se para se obter o produto pretendido. IV: v: >C=0 1740 vi'0'
Passo_F: Ácido (1RS)-2-[4-(terc-
MlilViaie-ii a 9,26 mmoJes do composto obtido no passo anterior, 4 0 mL de dioxano e 37 mL de soda 1 N. Adiciona-se voti a poio à solução que se obteve, á OSii::pVOÍ/;,:i:iris UiiiO SV;Ol:;|||ç dg 10,2 psóvLss de
dícarbonato de di-terc-butilo em 100 mL de dioxano. Agita-se durante 5 h, e depois evapora-se o dioxano. Leva-se a pH = 4-5 com ácido clorídrico i N, satura-se com cloreto de sódio e extrai-se com acetato ae #fcil&·; Seca-se e evapora-se a fase orgânica para se obter o produto pretendido. ,w '< y;:: j>:. ,ν;.Λ ? '3:1 10::" Ácido 2- [4- (terc-butiloxicarbonil) 1-piperazinil]-2-indanocarboxílico.
Obtem-se o produto pretendido seguindo o processo descrito na preparação I, substituindo, no passo A, 0 ácido pelo 4“Ί fc st ç-Cuça;>n içar ççn.í, ç, ? ··· 0;r ácido 2-[(terc-butiloxicarbonil)-amino]-2- indanocarbcxílico, e o brometo de benzilo pelo 1-bromoetano. X~ £ fXMS $ -1- (3S-Sibroaso-
Passo A: (IBS)-l-[4-(Terc-butiloxicarbonil)-1- piperazinil]-1-indanocarboxilato de benzilo. ç^çoionam-se a 13,¾ do composto da ptêtmzzrçiiO 1, 550 mL de dimeti 1 formamida e 66 „ 1 tó de carbonato de césio; agira-se 2 h à temperatura ambiente e dbpçlç dtíiolonír-dt gota a gota as longo de meia hora uma mçvlççêc de 65,1 mmoles de brometo de trerriilo era 5?0 mL de dímetilformamida. Continua a agitar-se maís 20 h à temperatura ambiente e depcis evapora-se o solvente. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo; lava-se a fase orgânica com ...» seca-se e evapora-se, para se obter o ottdcu:m pretendido sob a forma de um óleo incolor.
Passo B: (1RS)-1—[4-(Terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-hidroximetil-indano.
Adiciona-se a 250 mL de tetrahidrofurano contendo 63,2 rnmoles de hidreto de alumínio e lítio, ao longo de I h e 15 minutos, mantendo a temperatura da mistura reaccional inferior a 20sCr uma solução de 57,5 rnmoles do composto obtido no passo anterior em 550 mL de tetrahidrofurano. Depois da adição, continua-se a agitação durante meia hora a 20°C, e depois hidrolisa-se com 50 mL de isopropanol, e em seguida com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Filtra-se e evapora-se o filtrado, e volta-se a dissolver o resíduo em acerato de etilo e lava-se com água. Da fase orgânica seca e evaporada obtém-se o produto pretendido.
Passo C: 4- (Terc-butiloxicarbonil) -l-ξ fHfj -2* ã*áâMrm®~hm%Mlúx±mtíl) - de nidreto de a 956, ao longo de 10 mínimos, uma ;tblugâe te ?,6 mtttlíís: do composto obtido no passo anterior em 50 mL de dimetilformamida. Aquece-se durante meia hora a 50-6Q°C e depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se 0,36 de íodeto de tetrabutilamónio e em seguida, ao longo de 10 minutos, una solução de 5,4 mmoles de brometo de 3,5-dibromobenzilo em 30 mL de dimetiiformamida. Agita-se durante mais 20 h à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente, e depois volta a dissolver-se o residuo em acetato de etilo. Lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio. Seca-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o produto por cromatografia sobre silicagel (eluente CH2Cl2-AcOEt a 90:10), para se obter o produto pretendido. IV: v: >C=0 1688 ;
Passo D: Dicloridxato de I-{ (URS) -1-(3,5-dibromo-benziloximetil)-indan-l~.il]-piperazina.
Adiciona-se a 2,75 do composto obfidv no passo anterior dissolvidos em 30 mL de acetato de etilo, 15 mL de uma solução 1 N Pe ácido cloridrico em díoxano. Passadas 20 h de agitação à temperatura ambiente, separa-se ·:; precLpitád;:· obtido &: ttltãtdr a dissolver-se em água. Dtp&Ϊ& de se evaporar e secar, obtém-se o produto pretendido, elementar: elementar: % de C % de H 1 22 1 * O CalcuTado 45,60 4, 74 5,06 Mb $2 Determinado 45,95 4,80 5,12 V _ v :·; EXEMPLO 2: Dicloridrato de l-[(1RS)-1-(3,5-dimetil-benziloximetil)-indan-l-il]-piperazina.
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, substituindo no passo C o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-dimetilbenzilo.
Microanálise elementar: % de C Calculado 65,24 Determinado 65, 71 % de H % de N % de Cl 7,62 6,62 16, 75 7,49 6,53
Exemplo 3: Dicloridrato de 1-[2-(3,5-dimetil-benziloximetil)-indan-2-il]-piperazina.
Passo_A: 2-[4-(Terc-butiloxicarbonil) -1~ pipezazinil] 0 produto príi-tPudidí::: é Pbibíiò de acordo com o processo descrito nos passos A e B Po Exemplo l, substituindo no passo A c composto aa preparação 1 peio cbtípomrií da preparação 2.
Passo B: Dxcloxxdrato de l-{2-(3,5-dkbmtxl- benzxloximetxl) -pxperazina. 0 produto pretendido é obtido de acordo cora o processo descri-to nos passos C e D do Exemplo 1, a partir do composto obtido ao passo A anterior e de brometo de 3,5- dimetílbenzílo.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N Ic sió Cl Calculado 65,24 7,62 6/62 16,15 Determinado 65/92 7,52 6/64 2 6,91 EXEMPLO 4: Dicloridrato de (IRS)-N—(3,5
Dibromobenzil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida.
Passo A: (1RS)-N-(3,5-Dibromobenzyl)-1~[4~(terc- butxloxzcarbonxl) -1-xndanocarboxamxda.
Adiciona-se a 2 mmoles do eompcsto da preparação 1, 50 mL de dimetiiformarnida, 2 mmoles de 3,5- dibromobenzilamina, 2 mmoles de 1-hidroxibenzotriazole e 2 róbileís de diciclohexilcarbodi-mida. Agita-se durante 20 b 1 temperatura ambiente e depois evapora-se, 0 resíduo é an seguida retomado em acetato dó etilo. Separa-se í5”1 f:iíttfi.çro a diciclohexilureia foopróíó e depois laóa-ó-é a fase orgânica com uras óolueto saturada de bicarbonato de sódio, seguida por uma miarróo saturada de cloreto rbr sódio. Depois de uma secagem, evaporação e purificação por crornatograf ia sobre silicagei ítóuerte: C H ;.Ci iPv/.0 ív a 95:5), obtem-se o produto pretendido. IV: v: NH 3347 cm'1 >C=0 166 8 cm'1
Passo B: Dicloxidrato de (1RS) -N-(3,5- dibromobenzil) -1~ (1-pipexazinil) -1 -Indanocaxboxamida.
Adiciona-se a 1,6 mmoies do composto obtido no passo antericr dissolvido em 30 mL de acetato de etilo, 15 mL de uma solução 4 N de ácido clorídrico em dicxano, e em seguida agita-se a mistura reaccional durante 20 h a temperatura ambiente. 0 precipitado obtido é filtrado, e em seguida volta a dissolver-se em 5 mL de água.
Depois de uma evaporação da água e de uma secagem, obtém-se o produto pretendido. % de C % de H % de N % de Cl Calculado 44/55 4,45 ?.f 42 12,52 Determinado 44,92 4/61 7/44 raMf&O 5: Dicloridrato de N-[3,5- bis (trif luorometil) benzil] -2- -2- indanocarboxamida. som o produto pretendido é obtido de processo do exemplo 4, a partir do composto da preparação 3,5-bis S si. f rucromaf Mi iioxi á .11 o i el αύύη li.hb%nsj.l;ar;5LO:S. ilí I ·:Μ C t ia i i m B * ií# li 1, 'li 1, M v ·>: vN sv .· >a x·: • -JL. ·..:«.·· ·.«· -v 01 iaxii:: a do 11,·11 ··'·:·· ··*:··: •i, ay í ,· y a ·> .·* :· · ·"' EXEMPLO 6: Tricloridrato de bis(trifluorometil)-fenil]-N-{[2-(l-piperazinil-indan-2-il]-metil}-metanamina.
Adiciona-se a 3 wmolm do composto do exemplo 5 dissolvido em 80 mL de tetrahidrofurano, sob atmosfera de azoto e ao longo de 20 minutos, 30 mmoles de uma solução 2 N de dimetilsulfureto de borano em tetrahidrof~rano. A mistura reaccional é então aquecida ao refluxo durante 18 h, e em seguida levada ate a temperatura ambiente. Adiciona-se-lhe então gota a gota 50 mL de ácido clorídrico 4 N, e aquece-se de novo ao refluxo durante 20 h, antes de se -,r '' os solventes, se se alcalínizar com soda e de extrair a mistura reaccional com acetato de etilo. Lata-se a fase orgânica com uma sxloçli saturada de cloreto de s-ddiOf seca-se e evapora-se. Depois ae uma ptjrifí&â&io por cromatografia, adiciona-se âcilo sulolSdiioó para se obter o sal após evistxruyâo, vbvervdo-ao o c nau oco apos uma secagem. M OOòanál .ÍSi5 _
I -:5¾ C: i díí H 17,22 7+M 7,38
Calculado 49,69 5,02
Determinado 49,77 5,01 EXEMPLO 7: Dicloridrato de N-benzil-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido e obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de N-benzil-N-metilamina.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N % de C. Calculado 63,66 6,99 9,95 15,3 7 Determinado 63,44 6, 71 10,24 15,86 EMíMFLÚ 8: Dicloridrato de l-[ (la)-1-(3,5-imetil-benziloximetil)-indan-l-il]-piperazina. C produto pretendido é obtido por separação por HPLC em coluna quiral, a partir do composto ao exemplo 2. EXBMBLQ 9: Dicloridrato de 0 pr cduv.ç PteiMCàiáv é obtido * ' HPLC em coluna quiral, a partir do composto do exemplo 2. EXEMPLO 10:
Dicloridrato de (1RS)-N-[3,5- bis(trifluorometil)-benzil]-1-(I-piperazinil)-l-indanocarboxamida. 0 produto pretendido E obtido de acordo com o processo dtó Exemplo 4, substituindo no passo A a 3,5- dibromobenzilamina pela 3f 5 -:·: 1 s {1a31:1 oaaoaal31 í 1 am. 1 ca,
Hl to:'0a.03' 1 ItM elementar:_ % de C % de H % de N % de Cl Calculado lil 15 4,63 7,72 13,03
Determinado 51,08 4,86 1, 19 13,45 EXEMPLO 11: Dicloridrato de (1RS)-N-benzil-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o
processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação I e de N-metil-benzilamina. 2. % de C νίχΐ' >·: <7--8 % de H 6,92 % de N 9,95 % <m €1 16/79 6,86 9, 73
Determinado $2* tmmm 12 & produto pretendido é obtido de acordo com processo ao Exemplo 1, a partir do /: ::iic da preparação 2 e de brometo de
Microanálise dlmaMíti&n i_
% de C f de H % de N % de Cl Calculado 68/78 6,84 5/94 lSfÍM
Determinado 69,3$ 7?// 5,99 2.5,// EHMfLO 13: Dicloridxato de 1- [2-(3,5-dimetoxi-benziloximetil)-indan-2-il]-piperazina. 0 produto pretendido é obtido ae acordo com o processo do Exemplo 1, a partir do ccmposto da preparação 2 e de brometo de 3,5-dimetoxi benzilo.
Microanálise elementar: f dé € 1 c-r .¾ f Ote C t de ; Ç cç r -:V ÍT ·“· /' ->:· v1· *· ?····> V .·.* ·»·* ,.y >·' rV: .Ce v* <,· -x V Ç ·: t·. ,í O¥ $ > ϋ< ·?: C/ ·'; -- . EXEMFLO 14 : Dicloridrato de 1-[2-(3,5-dicloro- 0 pmdçto pretendido é obtido de soorac com o processo do Exemplo 1, a partir do composto da frcçóamoçttò 2 e de brometo de &?·£ /3 ΐ ,·'·:¾. >·>· '?>&»>.<¥·>·): ϊν >:< 3·· * é ri·.}·· r :Ã QC .h Áú .·.·.· ·ν V :.v χί ίρ' . s.-: $4,33 5 a 54 y.t ··.·"' ·. i -V: ···:·.. íí:--£ ·>·:· ·?· ·.·' ·"·' : -s ,· ο·« : 5 -J ····· .r 12 ·:-·· w -x··· EXEMPLO 15: Dicloridrato de 1-[2-(3,4-dicloro-benziloximetil)-indan-2-il]-piperazina. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 1, a partir do composto da preparação 2 e de brometo de 3,4-diclorobenzilo.
Microanálíse elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 54,33 5/84 6, 0? 30,55 Determinado 53,99 5,46 6, 0? 29,99 EXEMPLO 16: Dicloridrato de l-[2-(3,5-dibromo-benziloximetil)-indan-2-il]-piperazina. 0 produto pretendido é obtido de acordo cctí; o processo do Ixetpâa 1, a partir do composto da preparação 2 e de otoit-tto de ,'
Mi crcάcâlicelementar: 4 ώ :ϊ: d·. :·> χ·:' .ft /¾¾ Ο '.λ:;; .: 1 ο (M/íduléáfí 45, 60 4, 74 5,06 12,82 Determinado 45, 48 4/83 12, 79
EXEMPLO 17:
Dicloridrato de 1“[2-[3,5— hi ». (tei £ fcil) •HbeássilâaeiaBeti 11 »» 2 - i 1 ] « 0 produto pretendido é obtido de acordo mri c processo do Exemplo 1, a partir do composto da preparação 2 e do brometo de ÕP'bo«:;ostLku % de C t ύ$··Μ % de N 1 d# C:. Cã/údlàáa 51.,1:9 4/93 5,27 13,34 Determinado 52/4B 5,05 5,34 13,12 EXEMPLO 18: Dicloridrato de (1RS)-benzil-l-(l-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4 substituindo, no passo A, a 3,5- dibromobenzilamina pela benzilamina. elementar:
Determinado % de C % de H % de N 3: /'f.-b . Γν 61,77 6/66 10,29 17,36 61,63 7,C6 10,24 17,38 EXIiMPMS 19: Dicloridrato de 1- [2- (naftalen-2-ilmetoximetil)-indan-2-il]-piperazina. Q pdbduto pretendido é obtido de acordo com o processo do idsdpid 1, a partir do da preparação 2 e de brometo de naftalen-2-ílmetilo. dop dl d*;? is Ο ίΜ ;ί -7:¾ ϊίί-'ί'ί ? . 13 '7 77::: 77' ίΙ „ :7¾ ¾ :¾¾ EXEMPLO 2 0: Dicloridrato de (1RS)-N-[3,5- M.» { trif IfâfâSíoafcatil 1 ~X ™ (liMi} -1- indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 1 e de iKif 5-&Í8 (trifluorometil) -benzilamina.
Micrcanálíse elementar: % de C Calculado âl.?S Determinado 51,40 % de H 4/87 4,85 % de N 7,53 7,48 % de Cl 12, 70 11,77 EHMfLO 21:
Dicloridrato de N-(3,5- di il) “ Cl I -r.i 0 produto pretendido é obtido de acordo coes o processo do Exemplo 4, a partir do composto ca 2 e de ló S-dicId-sóbísoa 7 , ô de d CMϊ D v· í-·.; Ϊ: MM 0 Calculado 52,85 5,28 8,80 29,71 Determinado 5,34 9,82 28,89 22: Dicloridrato de (la) -3?*· [ (IS) -1- fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida.
Passo A: (1RS)-N-[(IS)-1-Fenetil]-1-[4-(terc- butiloxicarbonil)-l^pipmxMSÍnÂl^t-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo aescrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 1 e de (IS) -1-fenetilamina.
Passo B: (la)-N-[(IS)-1-Fenetil]-1~[4-(terc- butiloxicarbonil)-1 -piperazinil-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido por separação por cromatografia sobre silicagel, da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (í®)-N-(IS)-1-fenetil] ~ 1- (2-piperazinil) -1-indanocarboxamida, 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no pssss b do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo E, ΕΙΒ«ί 23:
Dicloridrato de (1β) “M"(IS)-1- fenetil]-1-(1-piperaziniX)-1-indanocarboxamida. 0 produto pfétltdj.do é obtido de acordo com o processo descrito no passo E do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo B do Exemplo
Micrcanálise elementar:__ % de C % de H % de N % de Cl Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Determinado 7, C8 7,21 9,917 16,32 EXjMFLO 24: Dicloridrato de (la)-N-[(IR)—1— fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida.
Passo A: (IMÊj [ (IR) -1-Fenetil] -1-[4- (terc- butiloxicarbonil) -1 -piperazinil] -1 -indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passe A de lx«::spiís 4, a partir do composto da preparação i & de {li) <
Passo B: (Μβ - F- [(IR) (terc- 0 pródttt: prdttudiiát P afed:lib'; Por *pi?:v pCt sobre silicagel, da titv.ira obtida no passo A.
Passo C:
Dicloridrato de tm -N- í tmi -1- fenetil]-l~ (I-piperazinil) -1-indanocarboxamida. 0 |H'Obato pretendido é obtido de acordo com c pttcuçso descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo 3. í '·· ···· ···:.;: n'.·:;·
‘.v.v» V Yv ,· tsv. ,.s -.V % de C % de H % de N 1' ::ã& it Calculado 62,56 6,92 9,95 16, 79 Determinado 92,69 7,21 9,85 16,54 EXEMPLO 25: Dicloridrato de ~i« fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo E do Exemplo 24. mi cl iivtd i i.ttí elementar: t sfc € 1 de d i dé M t dm ti Çi$- Á ί·:θ;Ϋ>.ΐ····ί Ç.Ú C íí ... „ .¾ :‘t .1 id ·.·:· v ' íí,:í/ * .< ·:>: ;;; ·'· ,· ·;·.· 1 6,27 mmmm m; mλ um) -sr- - 0 produto pretendido é obtido de acordo 00:0 o processo do Exemplo 4, substituindo, no passo A, a 3,5-dibromobenzílamina pela 2-fenetilamina. Míc-róããâ.i ia·:;· elementar: % de C : % da H % de N # da aM Calculado 62,56 6,93 9,95 16, 7 9 Determinado 62,34 7, i7 9,83 18,65 mmmm 27: Dicloridrato de (1RS) -N- (3,4 diclorobenzil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4 substituindo, no passo A, a 3,5-dibromobenzilamina peia 3,4-diclorobenzilamina. elementar;______ % de C % de H % de N % de Cl Calculado 52,85 5,28 8,80 29,71
Determinado 53,26 5,52 8,83 29,98 28: Tricloridrato de 2-(l-piperazinil)-N- (3-piridilmetil)-2-indanocarboxamida. 0 produto paaten-dido é obtido de acordo asas o proct&tíi ao g-xé^pld 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3- pitidila-et; ia&ina ,
EXEMPLO 29: Dicloridrato de 2-(l-piperazinil)-M- 0 produto pretendido é : tt iu?·.:· ae com c processo do Exemplo 4, a partir dc composto da preparação 2 e ae 2-tienilmetilamina. Míaΐêèh'âli:· o elementar: _
S" OS: S. SÍS? .si S' OS: t ÇJíS .0 S ΐ|ίί 0' S 15 ,f í> J .IÚ,Í4 ?f ?4 ,1 7 fli.
Dmxmiúââo 54,9Φ M// lídoi d# itlld EXEMPLO 30 : Dicloridrato de 2-(1-piperazinil)-N-[4-(trifluorometil)-benzil]-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processa do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 4-(trifluorometil)-benzilamina. Mícroanálise elementar: % de C 1 do ii % de N 1 st- c Calculado 55,47 5/50 8,82 14,88 Determinado 55,13 5,43 8/93 14,98 8nw 31: Dicloridrato de N- (2-fenetil) -2- (1- 0 prsniuto prsbdtdidt: ê oboloo de com r processo do Exemplo 4, a p&rtid dú do psocs; s spv.· 2 e de 2-fenetilamina. 5 .C ví:fí it 1: idiS €. Cãlmiladij : Λ ;P5: lã, 70 wtvmíraév .·'· ·-> .·: :·χ Cl ·.' > -C i:\ 1 ê, ϊϋ EXEMPLO 32: Dicloridrato de N-(1-naftil-metil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. C produto pretendido e obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 1-naftilmetilamina.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 65/50 6/38 9,17 15, 47 Determinado 65/96 6,52 9,83 14, 72 EXEMPLO 33: Dicloridrato de (lRS)-N-(2f4- diclorobenzil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, substituindo no passo A, a 3,5-dibromobenzilamina pela 2,4-díclorobenzilamina.
Microanálise elementar: % iM M dO : '0 . iθ2 , 85 '·' .-· t.:.v .':.C cci·.' r-^ ^ 8,80 t í» d. 53,59 5,31 LO 34:
Dicloridrato de (IRS)-I-(I- 0 produto pretendido é obtida de acordo ata o processo da Exemplo 4, substituindo no passo A, a 3,5-dibromobenziiamina pela 3-tienilmetilamina.
Kicroanilice nleaeovv o.r.o % de C % de H f b# ..d % de S % de Cl Calculado 55,07 6/08 ioivi-3 7/74 17,11 Determinado 55/68 6/33 X .pp t·: Pt λ. d-; ·>' tf:·' ·? 7/62 1 7/79 35: Dicloridrato de (lRS)-l-(l- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, substituindo no passo A, a 3,5-díbromobenzllamina pela 2-tienilmetilamína. r-yé elementar: a ' í : t db H d li # da i db d. V;,; !·:· .!' buba :p ·;·ΐ ·>:· ,s > tf 7 V ··:·..' >;· d V d. -? ·; p: oo y / 7' 4'/ :·' tf' ···:.·': •tf tf·’1', tf '3 ? .· u> $mmú Mt .d»· 0 produto pretendido é obtido de acordo com o ír;:::oo:0:0-:oo ao Exemplo 4, substituindo no passo ?-.f a 3,5- ísi i.i8ê i do C t b Γ 1 dt b It d# dl C&.lenMúé 66,94 6,45 8,67 14,64 Determinado 66,26 6,41 8,57 ·\Ί ,v i.i EXEMPLO 37: Dicloridrato de N-(bifenil-4- i.Iaw tí.%) “^»'|'t-pÍ|3è5Cá MpíI) , 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de bifenil-4-ilmet ilamina. Microanálise elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 66,94 6,45 8,67 14,64 Determinado §6,26 6,41 8,57 14,09 E3^M2LO 38: Dicloridrato de N- (3, S- -2- 11-pipéxaizijsi 1 jt -2- xádanocaxb 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3,5-diiaetilbenzílamina. EXE&PLO 39: Dicloridrato de N-[(IR)-1-fenetil]-2- (1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de Udo-1-fenetilamina.
Micro*ndlire elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculada 62 r 56 6,92 9,95 1 6,19 Determinado 62,49 7/03 > - X . Λ 16,9 7 EXEMPLO 40: Dicloridrato de N-[(IS)-l-Fenetil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de (1S)-1-fenetilamina.
MieoceMlioe elementar: l o» C t: de e o -do? d t .» do 1 or ts.dr ·.·' e .·' .·· x-x .·.·· "X ;··· ••x-x*, :_·?· «·····..· •i '··,,í Ê> do 0 .-··· .···;· .···; ···. •y. ··; .·'< '··; .···. ···. .·:· KíS.;: 40>,ÍO ode. mmmú λ
C produto pretendido ê obtido de acordo orrs o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação I e de 2-metoxibenzílamina.
Microanâlise elementar: -> .d d ·'·? -1 v t
% de ti s dx Ji I o# 1 ;CÉ I PS I 6 0 :í Jt € , 6'7 J>, i S
Detezm/ee/ic Md, 71 éiM 0,41 EXEMPLO 42: Dicloridrato de (lRS)-N-(3,5- dli&sMlfem&il) -1- ) **1 - inda.noaarfeois as&ida, 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 1 e de 3,5-dimetilbenzilamina.
Microanâlise elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 63,30 7,16 9/63 26/25
Determinado 52/89 1,53 9,44 16,06 EXEMPLO 43: Dicloridrato de 2-(l-piperazinil)-1- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e do 3-tienilmetílamina. íUél v: -·:<· d d..· # cie d a :;C- t 1 ílt d 'iv uví'!;*·' i.,.: Cot eeiáde 5d, 07 6 , Cd y p ';· .:*> y ··:> Ί, 74 17,117 Determinado 55,68 6/33 10,28 7, 62 ·: ··;· · ·> .λ
sme&Q 44:
Dicloridrato de N—(3,5- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3,5-difluorobenzilamina. elementar: % de C Calculado 56/76 Determinado 57/26 % de Ή % de N 5/67 9/46 5/74 9r45 § -dè- Cl 15,96 7 5 EUMPLO 45: Dicloridrato de N- (4-metoxibenzil) -2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido e obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, â partir do composto da preparação 2 e de 4-metoxibenzilarnina.
Microanálise elementar: % de C r tfe E % de N % de Cl Calculado SCylV 6/6 7 9/58 16,17 Deter-minado 59/45 6,79 10,41 16,36 EXEMPLO 46: Dicloridrato de N-(4-bromobenzil)-2- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 M > ·:'/ ^Vid:' Γ5'.··$ i ? *:>" :*: 1 ·":t>\ rd* f :Íé t iv d® a 1' diií t ife CãlcuMcm r: ·? : ~ r: í·;:· - .?· N··· V ::á i£ : ·! .· O·,': ···:·'’ V:' V-·' ' ti C ,-.V ·’t ·:· ·>:· ·:-> :>· ·.·- EXEMFLO 47: Dicloridrato de N-(3-bromobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3-Sromobenzilamina.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N § de €1 Calculado 51/76 5,38 8,62 14/55 Determinado 52/08 5,60 8,84 14,43 EXEMPLO 48: Dicloridrato de N-(4-clorobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com c processo do Exemplo 4, a partir do cttt-cttu da preparação 2 e de 4-clorobenzilamina. . / :· ·, · ,· ·ΐ f;'
Dicloridrato de N-benzil—2-(1- piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido i obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do cmmústú áã preparação 2 e de benzilamina. Sã elementar: Cê adi 61,77 Determinado 61,09 6/66 li, J9 6,74 10,24 17,36 16/60 EXEMPLO 50: Dicloridrato de (1RS)-H-(3,5- dibromobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 1 e de N-meti 1 -3,5-dibromobenzi 1 airtina. elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 4$r54 4/69 7,24 lei cr Determinado 45,11 4,73 7,14 12,96 wtmmú· i >lí s de {í (3,S .11 0 produto pretendido é c; Pi i do de acordo c:r;t < processo do Exemplo i, a partir do composto da preparação 1 e de brometo de 3,5-bi: 1« elementar: _ f ÓÓI íí & diS Aí | :df·!· idl
SfZ^ I *W· $/M MfBi EXEMPLO 52: Dicloridrato de l-[(1RS)-1-(3, â-dicloro-benziloximetil)-indan-l-il]-piperazina. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 1, a partir do composto da preparação 1 e de brometo de 3,5-di.clorobenzilo. Mícroanálise elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 54/33 5r64 6,03 30,55
Determinado 54,97 5,81 6,00 29,88 EXEMPLO 53: Dicloridrato de l-[(1RS)-1-(3-(trifluorometil)-benziloximetil)-indan-l-il]-piperazina. 0 produto pretendido e obtido de acordo csm o processo do bxóópio i, a partir dó composto da preparação 1 e de brometo de 3 - (tdlf ; -ióóóó i .íó.. !%SMFLO 54: Tricloridrato de 2-(1-piperazinil)-N- (2-piridilmetil)-2-indanocarboxamida. 3 produto pretendido é OPtid;; de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 2-piridilmetilamina. Mícroanálise elementar: % <te. C Ί .-'Vdv d! e?i. iMm s3*-m . i ;.í: ItíãdC: S$* Bi :?Vi
ElEMfLO 55: Tricloridrato de 2-(1-piperazinil)-N— (3-piridilmetil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3-piridilmetilamina. ,·> .< ·*:·
1' dií- £ ?! p I dt; .¾
HM 0 Oi ódiOiO :td Ctídldo íd-w ο;;: ον ççj·· o processo do Exemplo 4, a partir do composto áé prepara-?o 2 ΛΡ ©mo:©·© í ©;:ί elementar:_ I :i© C I <M « I- ©# ,:V t d© Cl
Calculado 51,76 5,38 8,62 14,55
Determinado 52,54 5,33 8,66 13,77 EXEMPLO 57: Dicloridrato de N~(4-fluorobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 4-fluorobenzilamina.
Microanálise elementar;_ % de C % de H % de N % de Cl
Calculado 59,16 6,15 9,86 16,62
Determinado 5$,33 6,04 9,69 16,81 EXEMPLO 58: Dicloridrato de N-(4-metilbenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 ©rod©:©© pretendida é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 c de 4-metilbenzílamina. id.í©bdâXiàlia© elementar: 62,56 6,92 9,95 16,79
Determinado 6,60 17,06
Dicloridrato de dál 59:
: ^xndanocaxcoscamica. N—(3,5- 0 produto pretendido é obtido d·® acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3,5-dibromobenzilamina. dfi otc:íí.c d li cò elementar: % de N % de Cl 7,42 12,52 7,35 12,22 % de C % de H Calculado 44,55 4,45
Determinado 44,53 4,76
EXEMPLO 60:
Dicloridrato bi* Cfcxif indanocarboxamida. de N—[3, 5- -"S” O produto pretendido é oMido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 11--3, S~bix \irl i lc<.u ·:ΰ··0ΐ i j · do;':: i 1 , Mícroanáiise elementar: i db c •ei mc t ifc d' % ·άφ :í ti -Ç < >- •X·· v: _<·: .·-:· · ··' .»<; ·:·.· -X .$·. v:v* v •\· ‘V · x Çy: d d dy n lIBffilO «l.i Mélèxidxstó d® O pbddXt-ô pretendido é ehtiáo de acordo com o processo ds; Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 4-(trifluorometil)-benzilamina. , .d λ , v '. v . ‘ ; ' % m- C i de H % de M % de C Calculado α α c 4 7 5,50 8,82 14,88 Determinado 55,24 5,32 8.62 14, 70 EXEMPLO 62: Dicloridrato de N-(2-naftimetil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida.
Microanálise elementar:_ % de N 9,17 9,00 f dè Cl 15,47 15,29 % de C % de H Calculado 65,50 6,38
Determinado 66.04 6,22
EXEMPLO 63: N-(3,5-difluorobenzil)-2- (1- piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido e obtido de acordo com c processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3,5-difluorobenzilamina. 1 dlv O 7 0:0 K i Λ d f oio Ci ud.t,:o:/,:- í., d: ip: á7 .í..;: ,· lo ίί,ίϊ ffiÇ -Cííi ·.·:·· λ·' * - ·.·:·: .»·' ·>-. 4 3 - t . íi S ·.··· ·:·· ···· 11¾¾ Í41 “1-“ £1l·" i 5·~ -pip^r&zinãv 1 priuiati p T&-X iCldidõ é obtido dl processo do Exemplo 1, a partir do composto da preparação I e de brometo de 3-fluoro- -5- (tri fiuorometii) -dlis W' :-p íitir · 7 di C tl de .1 ! dl M t d! li Cdilcitliiífc 4 d . & v.···^ o.· f 1 .· 1 1 > ϊ 11 17,71 bgttiítiiiidd *: $ . v i .5 ,57 j.4,m EXEMPLO 65: Dicloridrato de (lRS)-l-(l- piperazinil)-N-[3-(trifluorometil)-benzil]-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 1 e de 3-(trifluorometil)-benzilamina. 'JdM? elementar: t dí? 1 7 de 1 7 de .1 1 dl 55177 éi j/S .·>:. çv ·*· :··«·;· · :*·: ·:·:· 51:/1:7 ^ · ϊ <:> ·.·- - :·· ·:>;·· -ví- 7ÍÍ •y.y ..··- 11,7 WMMS&Mí 66: Dicloridrato de (1RSJ—1-(1- piperazinil)-N-metil-N-|3»(trifluorometil)benzil]-1- indanoearboxamida. li produto pretendido 1 obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 1 - de iiMoir i ã i ·' 3"' ξ trí -©;©·'·tiImtãm,
MaOiPOaOai .1,0:¾ iií .i aiiáái t © Γ * P%: % de H % de N % de Cl Calculado a d ;o 5, 76 8,57 14, 46 Determinado 56/20 5/78 8,477 14, 72 EXBMPLO 67: Dicloridrato de N- diclorobenzil) -N-metil-2- (1-piperazin.il) -2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido ê obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de lí-íSáti 1- 3 ,· 3 cl o r eden e x1 anu π o ,
Mi ere.e o i 1 i#a e Ji aa ©a z&t-: % de C Calculado 53,7.9 Determinado 54.52 % de H % de N 5,54 8,55 5,50 8,68 % de Cl 28,87 27,84 EXEMPLO 68: Dicloridrato de (1RS)-M-(3,5- * Ϊ . í ·. ©ΟΡΡΟΙ O COXO: O processo do Exemplo 4, a partir do <rcmpmtfy da preparação 3 elementar: % de C % H % de N % de Cl Calculado 57,65 5/34 9,17 15/47 Determinado 57/73 6/29 9, m 15,71 EXEMPLO 69: Dicloridrato de (1RS)-N-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)-benzil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido e obtido de acorao com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 1
Microanálise elementar: % de C % de H % de N % de C. Calculado 54,34 5/35 8,27 13,95 Determinado 53, 78 5/68 8,11 14,83 EXEMPLO 70: Dicloridrato de (1RS)-1-[1-(3,5-Difluoro-benziloximetil)-indan-l-il]-piperazina. O produto pretendido é obtido de acordo com c processo do Exemplo 1, a partir do composto da preparação 1 e de brometo
EXEMPLO 71:
Dicloridrato de N- (3,5- dibromobenzil) -N-metil-2- (1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo eoss o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2
Espectrometria de massa: IEA: Í3RH|, m/z 506,0 EXEMPLO 72: Dicloridrato de N-[3- (trifluorometil)-benzil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2- indanocarboxamida. 0 produto pretendido e obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir oo composto da preparação 2 e de N-metil-3-(trifluorometil)-benzilamina.
Espectrometria de massa: IEA: 418,2 EXEMPLO_73: Dicloridrato de N- (3 ,5- difluorobenzil)-N-metil-2-(1-piperaz inil)-2-indanocarboxamida, O ρΐοά-itú. ppMiéçsiiro è obsidio âe ésiózúx cor o :· ·>:·· - O·; ...... ... ;j x, ·'" ,1; ·: · .y.; Λ;. \$.· •••v· \v: ··.·'
EXEMPLO 74:
Dicloridrato de N- (3,5- dimetilbenzil)-N-metil-2-(l~piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido è obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composr.o da preparação 2 e de N-metil-3,5-dimetilbenzilamina.
Espect.rometria de massa: IEA: ffeitT m/z 378,3 MEMFLC? 75: Tricloridrato de N-benzil-N-metil-[2-(1-piperazinil)-indan-2-il]-metanamina. 0 produto pretendido e obtido de acordo com o processo do Exemplo 6, a partir do composto do Exemplo 7.
Espectrometria de massa: IEA: ;Ν:~ΜΓ m/z 336,2 EXEMPLO 76: Dicloridrato de N-[3-fluoro-5- (trifluorometil)-benzil]-2-{l-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 t te iocrc·'-'/''' ttrlf lutccotistili "l-stíMitav titi f Ué t f H 4/· .····<:·:·:· /.· t m?. i-CÀ-O ·!/·.:!: <v 5;'/ :>.·· .·· \; · t, J d 14? i/pyl. È-EE- EX λ < v.ivi' 5./ - .y tp. o/5 13 r
EXEMPLO 77:
Tricloridrato de N- (3,5- difluorobenzil)-N-metil-[2-(1-piperazinil)-indan-2-il]-metanamina. C produto pretendido é obtido de acordo com o processo do ΡχοορΧο 6, a partir do composto do Exemplo 73. Mícroanálise elementar: % de C % de H Calculado 54,95 6,29 Determinado 54,98 6,49
% de N 8, 74 8,51 % de Cl 22,12 22,00 EXEMPLO_78: Tricloridrato de N-3,5- (dimetilbenzil)-N-metil- /^-(l-piperazinil)-indan-2-il]-metanamina. 0 produto pretendido e obtido de acordo com o processo do Exemplo 6, a partir do composto do Exemplo 74.
Espectrometría de massa: IEA: (Μ+ΒΓ m/z 364,3 EXEMPLO 79: Trieloridrato de N-(3,5- diclorobenzil)-N-metil-[2~(1-piperazinil)-indan-2-il]- 0 produto pretendido é obtido de sco.tds oitm o processo do Exemplo 6, a partir do oiemQíiio do Eotempjus 67. massa: IEA: EXEMPLO 80: Dicloridrato de N-[3-fluoro-5- (trifluorometil)benzil] (1-piperazinil) -2- indanocarboxamida. 0 produto pretendido é cbtido de acordo com o processo 30 Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 fmíê?.riã de massa: ΤΕΔ: + m/z 436,2 EXEMPLO 81: Dicloridrato de N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzil]-N-metil-[2-(1-piperazinil)-indan-2-il]-metanamina. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 6, a partir do composto do Exemplo 80.
Microanálise elementar: % de Cl 14,34 14/47 % de C % de H % de N Calculado 55,88 5,91 8,50
Determinado 55/50 E, 3% 7,98 82: Dicloridrato de N-[3- (trifluorometil) -benzil] *H~siiàtÍX“ [2- (1-piperazinil) -indan-2-il]-metanamina, processo do Exemplo 6 partir do composto do tdíotttio 72. '1: dt t díl iv f de d f do :/d £&lexlêá&· 57,,99 ê>;W •v, òi 14.,:01 Iwtecae.Dadd :·'/·: ·:·'· v> .-u V·. . SS v .· .· ····· ·· y ···'···· d·' t ·’· ··· o t -v ····· ·· ·- ····· · 14,91 EXUffiLO 83: Dicloridrato de N-[3,5-bis- (trifluorometil)-benzil]-N-metil-[2 f ~il j ^^taa-a&ina., -(1-piperazinil)-indan- 0 produto pretendido é obtido de acordo corri o processo do Exemplo 6, a partir do composto do Exemplo 60. Microanálise elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 52,95 5 r37 7, 72 13,02 Determinado 52,87 5,80 7,42 12, 74 EXEMPLO 84: Dicloridrato de (lRS)-N-(3,5- dibromobenzil)-N-etil-l-(1-piperazinil)-1- indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 1 Íd££ t:-: íí:: \ax..u. íprodan C:l 1 «i p>â . íi; ti' ϋ i-xi -£. .U £i ϋ’ elementar: * íM C % do ^ % úm M f * Ci Calculado 47,49 4,92 07 11,93 Determinado 4 6,42 5,16 6,96 11,59 *«**ÍÍ ~fi™f~f®f) ®pmw -ri S#«*f ' ; spiwKil op ·::· OSSBG OU opipqo Cuí&OSlíiOu 'Π euin ujqos ppdH God ορό».ϊ»®ί? jod ssppqqo s sop QX^%m.iã ο ψ cpxpuapajd oq.npo.id #P -ff£y«?a*a»Í£<f - í'~ - pj -f - -0f} ; f Biiipi f f|mi»5sqiK}©g*pt|OT f.» | χ) ™| «* (ff-srsi -S "Cl ~8h 0 l 1 *® 18'6Z L9' 8 19'£ 00 Ή Cf: -v U pCJ : Ç: - q'; >; £8'8 v£'£ 61 '££ ?? τ cc 0 «P t ti f y.y 0 0 f : j ::P :: .t <: í>::= p':· ^::i ·;>.':£ d ' ó :;> $ νΓ> ΐΓ;.^ v:>: N> = ’s%\ te- ··?'··:··.? : :-:·.-s; u-, -x -;-\: --. ··; x-x ux-;-\ *·' ·:-<; ;L ·..;·, ··:;> ,χ. >p ·.<;. ·νλ '·.>· ·χ· v í >·.·' V·.·*. 'v·'
Ϊ-SS 01CM1XI -S*11-N-I£ΪΠ) »p o%®xpiZQjox%
Passo C:
Dicloridrato de (la) -N- (3, 5- dimetilbenzil) -1 - (I-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto do passo E anterior e de 3,5-dimetilbenzilamina.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N t do C. Calculado 63,60 7,1$ 9,63 16,25 Determinado 62,93 7,30 9,50 16,40 EXEMPLO 87; Dieloridrato de (ΐβ)-Ν-(3,5-dimetilbenzil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida.
Passo Ά: Ácido (β) -1~[4~ (terc-butiloxicarbonil)-I -piperazinil]-1-indanocarboxílico. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo F da preparação 1, a partir do segundo dos enantíómeros separados no passo A do Exemplo 86.
Passo B:
Dieloridrato de (1β) ~M~ (3,5- D cooOuco tooo-oooido t ottroo com. o processo do Exemplo 4, a partir do zmposX® do passo A anterior e do 3,. ΑΑrrou : J1 iro elementar: % de C % de H % de N % de Cl 63, 60 7,16 9,63 16,25 Determinado 63,4 6 7,24 9,61 16/77 EXEMPLO 00 00 Dicloridrato de N- dibromobenzil)-N-metil-[2-(l-piperazinil)-indan-2-il]-metanamina. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 6, a partir do composto do Exemplo 71.
Espectrometría de massa: IEA: ImMf m/z 492,1 EXEMPLO 89: Dicloridrato de [ (te7 ) -1- (3,5-dimetilfenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida.
Passo A: (la) -N- [ (1RS) -1 - ~ etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no A bb Exemplo 4, a partir do bcc-btbbtb bbtiíic; no passo E do Exemplo 8 6 e de upt: -All·-PA 5-
M etil}-1-(4-( terc-butiloxicarbonil) (la) -N-[ (la*}. (3,5~&±m$til£enil) - -2- 0 ;pro^íí'to pretendido i obtido por cromatografia sobre síiicagel diclorometano/acetato de colidi da mistura diastereoméríca obtida ric passo A.
Passo C: Dicloridrato de (la)-N-[ (Ia ')-l~ (3,5-dimetilfenil)-etil]-1~ (1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido e obtido de acordo com o processo descrito rio passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B anterior. Mícroanálise elementar:_ § ·ά& € % de H % de N % de Cl
Calculado 63,99 7,38 9,33 15,74
Determinado 63,16 7,59 9,09 15,93 EHM1LO 90: Dicloridrato de (1β)-Ν-[(1α')-1-{3,5- -etil] -1- -1.-r - 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do segundo dos Si&KtdbdbMididd separados no passo 3 do Exemplo 89.
MidrõMSii.iMd elementar: i de d i do M d <M d 1 dê d 13,59 7/38 9,33 25, 74 63/43 7,60 9,39 EI1MPL0 91: Dicloridrato de (1β)-Ν-[(Ια1)-1-(3,5-
Passo A: (1β) -N-[ (1RS) -1-(3,5-Dimetilfenil) ~ etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1 -piperazinil]-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de (RS)-1-(3,5-
Passo B: (1β) -N- [ (la') -1- Hiy - etil)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido e obtido por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano/acetato de etilc·) da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (1β)-N-[(la1)-1-(3,5-ãSmmtilfenil) -etil]-1~ í 1-piperazinil) -l-indanocarb&MMmiâ(ã* 0 produto pretendido é obtido de acordo ecm c processo descrito no ptssG B ao Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B anterior, elementar: % de C ! de H % de N % de C. Calculado 63,99 7/38 9,33 ít, 74 Determinado 64/4 9 7/75 9,57 15,33 EXEMPLO 92: Dicloridrato de (1β)-Ν-[(1β!)-1-(3,5-dimetilfenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo B do Exemplo 91.
Microanáiise elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 63/99 7,38 9,33 15,74 Determinado 64/00 7/66 9,31 26/13 EXEMPLO 93: Dicloridrato de (lRS)-N-(3,5 dimetilbenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo som o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação I e de d-:5euú 1--3,, y-uKmud:.; urpnuudauKia.:;,
Determinado 63,59 Ψ/Μ 9/33 14,- 78 7/38 9,57 |0 94: Dicloridrato e -N- [ (IS) -2-
Passo A: (iM) ((2S). -1 ~ [ 4- (terc-butiloxicarbonil)-l -piperazinil]-1- ánàmL®caxb®xamâé*, 0 produto pretendido e obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto da preparação I e de (S)-2-fenilglicinol.
Passo B: (la)-N-[ (IS)-2-Hidroxi-l feniletil] -1 ~ [ 4- (terc-butiloxicarbonil )-l-piperazinil] -1 -índanocarboxamlda. separaçao por (eluente: mistura de 0 produto pretendido e obtido por crcmatografia sobre silicagel diclorometano/acetato de etílo) da diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (Ia) -W- [ (IS) -2-hidroxi-1-feniletil]-1~(1-piperazinil)-1-Índanocarboxamlda. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo R anterior.
I tl!
EXSMffLO 95: Dicloridrato de (1β)-N-|(IS)-2H fcilj -1* » 0 pro-dtto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo 3 do Exemplo 4, a partir do segundo dos díastereómeros separados no passo B do Exemplo 94.
Ml PtcMiMd i elementar:__ % de C % de H % de N % Ssí .CI Calculado 60,21 6,67 9,58 16,1.1
Determinado 59,95 6,64 9,50 16,42
EXEMPLO 96: Dicloridrato de N-[(1R)-1-I 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de (R)- (3,5-dimetílfenil)-etilamina.
Mi. tréatd i i Mí el ementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 63,99 7,38 f,Jd d Cl & ·:?'';>· .--1¾ Determinado 64,34 7,04 9,45 16,22 mmm és
Passo_A: tal14 ~ butiloxicarbonil)-1 -piperazinil}-2-indano, 0 produto pretendido é obtido por reacção do composto obtido no passo A do Exemplo 2 com difenilfosforilazida (DPPA) e com 1,8- diazabiciclo[5.4.Dj undec-7-eno (DBU), de acordo com o processo descrito em J. Org Chem. 1993, 58, 5886-5888, seguindo-se uma purificação por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano / acetato de etilo a 98/2). IV; N3: 2095 cm 1 CO;
Passo B: È-Êmlnometil-2-[4~(terc- butiloxicarbon±l)-l-piperazinil] -2-iríhno . 2,35 mmoles do composto obtido no passo A anterior em 80 mL de tetrahidrofurano, e adiciona-se-lhes 2,59 mmole de trifenilfosfina e agita-se durante um quarto de hora. Adiciona-se em seguida 10 mL de água e continua-se a agitar durante mais 24 h. Depois 3 se evaporarem os solventes, purifica-se o produto cor cromatograf ia sobre silicagel a 85/15/1) para se obter c otçdbfo oretendido.
Passo w· í J-2·" 14 ·" {1 * piperazinil} -indan-2-il} -3,5- M# bmmmsâÂ
Dissolvem-se 2 mmoles aa smns obtida no passo B anterior 15 mL de tetrahidrofurano, e arrefece-se a solução àtê 0°C, adicionando-se gota a gota una bdioçbso de mmcles ae cloreto oe ttzillúommezíl j -tmmuílò em 5 mL de tetrahidrofurano. Agita-se em seguida durante 1 h, evapora-se o ovlnondo* volta a dissolver-se em cioreto de metileno e lava-se sucessivamente com uma solução de bicarbonato de .· * f com uma «solbçâò a 10% de ácido cítrico, e com água. Depois de se evaporar e de uma cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano / acetato de etilo a 98/21, obtem-se o produto pretendido.
Passo D: Dicloridrãto de N-{[2-(1-piperazinil)~ indan-2-il] -metil}-3, s-bis (trifluorometil) -benzamida. C produto pretendido é obtido de acordo com o processa descrito no passo D do Exemplo 1, a partir do composto obtido no passo C anterior. Mícroanálise elementar: % de C d do /*:* % de N % de Cl K o:... '/t d, O ··.> "fS: • 0' .·· *.· . V >>· 7 7 & 7 7 Determinado 51, 52 4,84 7 7? C y 12,72 1MIMFLQ 98:Dicloridrãto de W-f(Ια)-1-(3,5- dibromofenil)-etil]-2-(l-piperazinil)-2-indanocarboxamida. O produto ' ' o processo dte Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de (lw} -1 - ; 2, 2l · -oi 1 ;& nç..
Ponto de fusão: 178-180°C. EXEMPLO 99: Dicloridrato de N-[(lS)-l-(3,5- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de (s) ~3H X f 5.I,If stoIX} -etilamina.
Ponto de fusão: X."·· C, EUMPLO 100: Dicloridrato de N-[ (1β) -1-(3,5- dâí?'X«*ÉÍSSÍ«».ll> “3"1 O produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de (1β) -i--etilamina.
Ponto de raslc; 15iX--\Xf X*X:, EXEMPLO 101: Dicloridrato de (Ia) -H- [ (la1) -I-(3, s-Bis(trifluorometil)-fenil)-etil]-l-(l-piperazinil)-
Passo (la') -1- [3,5-Bis - fenil]-etilamina. de uiS} -1- [3,5- com ácddc (XI - prepara-se o sal bis (trifluorometil) -desdU, j tartárico, separa-se a de díastereómeros que dessa forma se obtém, e cada ar dcs dois díastereómeros é separadamente transformado na base correspondente. 0 produto pretendida é o primeiro dos enantiómeros que desta forma se obtém.
Passo B: Dicloridrato de (1RS) -N-[ (la1 )-1-(3, S~ bis (trifluorometil) -fenil) ~&&í.l}-l-{4- (terc-
M£±lúMicã;dbmkâl} "t-pipgmãà&àZJ 0 produto pretendido e obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir da preparação 1 e do composto obtido no passo A anterior.
Passo C: Dicloridrato de (la)-N-[ (la1) -1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil) -etil]-1-[4-(terc-butiloxi carbonil )-l -píperazinil J-l-indanocarboxamida. 0 produto pretendido i obtido por separação por cromatografía sobre silicagei (eluente: diclorometano/acetato de etilo), da mistura de díastereómeros obtida no passo B.
Passo_D: (la)~M-( (lafJ~l~(3,5- bis ~£m£l) -etilj-f:··* - com o pretendido é obtido de processo descrito no passa B do Exemplo 4, a partir do composto olitisfe no passo C anterior. . "í !? d® d f: idô ο frd® M :l d® CJ 'V .·! ·*; >>'. .· V < ·”: ··'· .1. « > .d: ; . t 52, a g r; ·> ;·>: · ·;· d- ·:>· . ·.·>. ·.;· xó ,< >-> t-ò ddjr tv·' Avl 1-1'V EXEMPLO 102: Dicloridrato de (1β)-Ν-[(1α' (3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo C do Exemplo 101.
MleΠΜhâ!Í4& elementar; % de C % de H % de N t d® €1
Calculado 51,62 4,87 7,53 i.o, -;?o Determinado 5,00 7,38 M, 7$ EXEMPLO 103: Dicloridrato de (la) -N- [ P (3,s-bis(trifluorometil)-fenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-indanocarboxamida.
Passo A; (1β(Ι-1-[3,5-Bís (t&MimmmHJ} - Λ produto é o segunao aos enanticmeros obtidos no passo A ao Exemplo 101.
Passo B: Dicloridrato de (1RS) -N- [ (1β') -1- (3,5- bis(trifluorometil)-fenil) -etil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida. 0 pmbutc pretendido é obtido de acordo com c processo descrito no passo .¾ do Exemplo 4, a partir do composto da preparação i e do composto obtido no passo A anterior.
Passo C: Dicloridrato de (la)-N-[(1β’)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-etil]-l-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1 -piperazinil]-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido por separação por cromatografia sobre silicagel jeluente: diclorometano/acetato de etilo) da mistura de diastereómeros obtida no passo B.
Passo D: Dicloridrato de (la)-N-[ (1β()-1-(3,5-bis (trifluorometil) fenil)-etil]-1-(1 -piperazinil)- indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido ét acordo com o processo descrito no passe B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo C anterior. .di: ϊ:·τοϋίΜ.Μ:m; eiementar: % de N i ibS: C 7/53 12,25 % de C i
Celcúlmm 51,62 4,87 7,24 4,68 51,05
Determinado
EllMfLO 104: Dicloridrato de (ΙβΗΜ^ [ (1β!)-1- (3, s-bis (trifluorometil) -etil] -l-(l-piperazinil) - indanocarboxamida. 3 produto pretendido é obtido do acordo com c processo descrito no passo B õo Exemplo 4, a partir dd segundo dos diastereómeros separados no passo C do Exemplo 103. elementar:_ % de C % de H % de N % éé Ul Calculado 51,62 4,87 7,53 12, 70
Determinado 52,43 5,16 1,52 11, M EXEMPLO 105: Dicloridrato de 1-[(1RS)-1-(3-bromo- O produto pretendido é obtido de acorao com o processa do Exemplo 1, a partir do composto do preparação 1 e de brometo de 3-bromo-5-fluorobenzilo. I de
lagse ip; Mslsrniâmms i~ £ (iFS)-l-13 ''-aissro-' ο pretendido de acordo o processo do Exemplo 1, a partir do composto da preparaado 1 e da orometo ae , Espectrometría de massa: IEA ($d)/CBiCNJ : [Μ-Β]" m/z 375,2 ThEHMfLO 107: Dicloridrato de 1-[2-(3,5-diflaoro-benziloximetil)-indan-2-il]-piperazina. 0 produto pretendido é de acordo com o processo do Exemplo 1, a partir ao composto da preparação 2 e de brometo de 3,5-diflucrorobenzilo. Mraasadilaa elementar:
% de C % de H % de N
Calculado 58,47 6, C8 6,49
Determinado 6,07 6,47 17,04 EXEMPLO 108: Dicloridrato de N-[(IS)-1-(3,5- dimetilfenil)-etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o do Exemplo 4, a partir
açao I 1.1 )-1-(3 elementar:
EmiLO__109: Diclorídrato de [ {!«.) -1-{3, S- 0 produto pretendido é obtido de acordo com c processo do ix-oróplo 4, a partir do composto da orapetecio 2 elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 64/65 7, 60 9,05 15,27 Determinado 64/66 7/66 9/2 9 id,Jt E3C1MPLO 110: Dicloridrato de 1- [2- (3-bromo~5-fluoro-benziloximetil)-indan-2-il]-piperazina. 0 proslutoo prtPerrdibo é obtido de acordo com o processo do Exemplo I, a partir do composto da preparação 2 e de brometo de 3-bromo-5-fluorobenzilo. ν.’ί’ν’ ·.·, .·/. \.··&yy; íís
i "da B t"· dif S; í tfe CA :-0 - ¾ ·:· ·- «tó i:i -1f m) - l ~ Q , S- dlolorofaxixl) -©til) Π - 1 prc-dlítl pPtPtPrirao P obtido pg: intrido
O processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação e de illPJ -1- (3, 5-díclorofenil) -etilamina. km € % m k 1' 1 çç 1? v’;' -1' ·:; t m c CàL· 'v .·.··' y .·· ':· V 1 d;0 $4f m : · -S. 3* 45 •|0ί·|ί':ί
EiliMILO 112: Dicloridrato de 1-[2-(3-fluoro-5-0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 1, a partir do composto da preparação 2 e de brometo de 3--11 Mícroanálise elementar % de C % de H % de N 'Í; r-çtl (,'i Calculado 54,89 5,44 5,82 ·: .S ·--> · ;. Determinado 55,40 5,53 5,69 14,90 E»LO 113: Dicloridrato de 1- [ (IS) -1-(3,5-bis (trifluorometil) '*$&!.!] -2- (1-piperazinil) —2— indanocarboxamida. *··'· ν'.·'·.·/3 : : ·>··.·-·. :·.····,·' .··· vlp:;::l 3:3 3114 ό ό'νΐ'ΐ ··.···‘V ·;·.;·:·;· ·:·.·>'·:·.· ::3¾ OTup:; .mm c IpÇÍSP; '·· ;i- ê psrtir sio (c i'í:5L :·;· .-1 - 3,3"3; .·: .·' o. -- - 1 : t : ; .í .. f* ;'·· ·>': : ]
Microãnálíse % de Cl
CclcmlMú 51,62 i,/7 1 f53 12/71)
Determinado 51,10 4,77 7,22 12,30 ΙϋϋΜ.......U4; é& 0 produto pretendido & obtido de acordo com o processo do Exemplo 1, a partir do composto da preparação 2 brometo de 3- cloro-5-fi ucrobenz: ilc. pç V.· d ^ Ο v'-. elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 56, 33 5,85 6,26 23, 75 Determinado 56,40 6,00 6,25 23, 67 IÍM&0 115: Diatoiteto ds (%&} [ ftoé 1 ~1~ (3 f |j ~ctitem©fmil} ~ indanocarboxamida.
Passo A: (la') -2-[3, ·»®ΜImuLm, epará---a:e um oad o o ácido
separa-se a mistura de festa forma se obtém, a cada 00 bom na base correspondente em separado„ 0 produto pretendido i o primeiro dos etiéidtiiseett:® que desta forma se obtêm.
Passo B: Dicloridrato de (URS) (la1} -1-(3,5-âàhromofenil)-etil]-1- (4- (terc-butiloxicarbonil)-1- C produto pretendido â obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir da preparação i e do composto obtido no passo A anterior.
Passo C: (la) -N- [ (la') -1- (S? S~diM'ô®ú&m£2j - etil] -l-[4-(terc-buti 1 oxicarbonil)-l-piperazinil] -1-indanocarboxamida, separaçao por (eluente: mistura de 0 produto pretendido é obtido par cromatografia sobre silicagel diclorometano/acetato de etilo) da diastereómeros obtida no passo B.
Passo D: Dicloridrato de (la)-N-|(la')-1-(3,5- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B ú® Exemplo 4, a partir do catmsstlo obtido no passo C anterior. i is o oinmer cr it..................................... ...................... C*d cximSú 44.f Et Ε,ί o.· 24 242 <24 EXEMPLO 116: Dicloridrato de (1β|-df~ | CltsC ) -1- (3,5-dibromofenil) indanocarboxamida. -1- (1-piperazinil) - 0 οοοοοϊί ;o :rre'to:r:;:l:Ído é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do ElempiP 4, a partir do segundo dos díastereómeros separados no passo C do Exemplo 115.
Microanálise elementar: 5 rir C 1 íCo o 5 Ao- .5 5 po rvj Cl .1 :55 ioçCí .·: <v d ·; Ά C >> -a·"· í .·.·:· :· 1 *· xl -5 .1 w ..· Í5íl::0:rí;SÍOáí:is í? , ϋ o &'4 EXIMIMã 117: Dicloridrato de (la)[(1β!)-1- (3,5-dibromofenil) -«til]-1-(1-piperazinil)- Passo A: fl#! J -1 - l-Sf . 0 produto pretendido é o segundo dom enantiómeros ¢::0::51:00.0 no passo A do Exemnlo 115. B : í.)-I~($:* ρόρθθ'θο1ο;Ι.1.? - i . -) 4, a partir do processo descrito no passo A o composto da preparação 1 e do composto obtido n passo m anterior.
Passo C: (la)-N- (1β')-1-(3,5-ã£bxomo£enil)-etll]-1-[4- (terc-butiloxicarbonil)-1 -piperazinil]-1 - 0 produto pretendido é obtido por separação por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometanc/acetato do etilo), da mistura de diastereómeros obtida no passo B.
Passo D: Dicloridrato de (la) -N- [ (1β') -1-(3,5-dibromofenil) -etil]-l~ (1-piperazinil) -indanocarboxamida. 0 produto pretendido ê obtido de acordo com o processo descrito no passo 3 do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo C anterior.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 45,54 4,69 7/2 4 15,151
Determinado 45,70 4,76 7,11 11,08 mmmáy iw- mefeSafe * dpi de acordo cor? c 0 produto pretendido processo descrito no passo 3 do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no popto C do tddápdo
Mrdorretité ·?;laasr.ar; s Pp d 1 Pd p f Pd t t do p|poiodo II rol 1/55 d1: ,-í .X %v- ::: :i >:op :d- ·: • eram rudo 11,5.1 1,55 1- ··;·*' ·; -·;· .-·5 ·η p ·-:+-· IXjMfLO 119: Dicloridrato de N-[ 0.«?-1-(3,5-diclorofenil)-etil-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanoearboxamida.
Passo A: W*f flíSSHÍ“ (3,t 5~Mjglm*ò£^£l} -etiX j
0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e íit " tisP . · -ii..: fjj-: J
Passo 1; N-[ (la) -2-(3,5-Diclorofenil) -etil] me til-2- (-2-inãã®&€mMmmmd.ãã. 0 composto obtido no passo anterior é separado por cromatografía HPLC toPao uma fase quiral, a partir do ::tnrdioPto racémico obtido no passo anterior. 0 produto pr&tdMidd é o to; í.í;ís 1:.ko mm pop dtstt a ruma se separam. ···<>· tm»™·£) ~i> (mt) ;#..... { í í: a t s «íatóí d - s.} - f - ( τ w*».. {f:T»$«mTJip
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t$ «ifà ~§*g:) -r- ímii -m w ®%®ιψψ%®τ®Μ (È^pàpmÍ&ãiÃnâl) 0 produto pretendido ê obtido do puordo :..··.;ί:: o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preporsçlo 2 e de 1 - [3y $~difIturòíotnL= ~ íplíMMbp:o
Passo B: N-[(Ia)-1-(3,5-Difluorofenil)-et11}-2- (1-piperazinil)-2-indanocarboxmmiâM,
Separa-se o composto obtido no passo anterior é por cromatografia de HPLC sobre fase quiral, a partir do composto racémico obtido no passo anterior. 0 produto pretendido é o primeiro dos enantiómercs que desta forma se separam.
Passo C: Dicloridrato de N-[(Ια)-I-(3,5- dlfluorofenil) -2- (1 -2-indanocarboxã.mitM< 0 produto pretendido é obtido preparando a sal composto obtido no passo anterior com o ácido clorídrico. i do d ídss' 11 I d;» li i É; dl dÚ.v. ; Çv;.;. l ..-j?,.·;;.. ;d 'd ' d y.' d; ,.1' vi' Ú' :'d '1 £ .;t "d d'd d ? íddd 12 / 41 wmm®· uèí m ··*-1 dpi ^ (B >
Prepara-se um sal do segundo dos enantiómeros separados no pmmo d 2 o Exemplo 121 vem Múão çloriárim, para se obter o produto pretendido.
Mié.re&náliM elementar;_ de d t de 21 9,17 15,47 9,14 lã, 55 1' do d t do d Calculado 57, 65 5,94
Determinado 5o. 12 5 . d -v E11M1L0 123: Dicloridrato de (la)rK-{(lRS)-l- [3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etil}-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 86 e de (RS) -N-metil-1-2:d 0-d rd {tolf 1 po roiddi: 1 )1( - ϋ··ηϋ ! -0-:::1. lorino. d elementar: 2ode d 7,34 6, 93 i 12,39
% d- $ Jd II
Calculado 52,46 5,11 52,16 5,37 processo do Exemplo 4, a puruir do composto obtido nc passo
A
Exemplo 87 e de o:í. o,·"·. bis (trifluorometil) -etílamína.
1H»0 ia§: éá- {M| -N-1 (1«! | -1- i:3sd^aoceibs^m®xiás,
Passo A: (la)-N-(1RS)-1~(3,5-Difluorofenil)~ etil)-1-[4-(terc-butiloxicaxbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxsmidm. 0 produto pretendido $ obtido de acordo com o processo descrito no passo A dó Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B do EiKfdiplo 86 e de do:} - i u o-· íi!f eni 1 j · as 11 nmlaa,
Passo Bt ÍIM) -N-f (%&’) -1- (3,5-Difluorofenil) - etil) «··!» (4* (terc-butiloxicarbonxl) -1- sobre sílicagel (elut „ ' de etilo) da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Di clorldra to de (la) -N- i (la ')-l- (3, 5-difluorofeail) -etil] 1- (1 -1 . 0 produto pretendido é obtido de acordo com o procuroo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B anterior, K;crbátâiic# elementar:
í de C % de H % de N # d# uI
Calculado 57, 65 5,94 9,17 15,47
Determinado 57,22 6/3 3 8,135 15,62 EXEMPLO 126: Dicloridrato de (la)-M-[(1β’)-1-(3,5-difluorofenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido à obtido de acordo com o processo descrito no passo E do Exemplo 4, a partir do segundo dos díastereómeros separadas no passo B do Exemplo 125,
Determinado 57/15 6,31
8,84 15,38 u pp ♦ | < ι.α *) "i |'3«41-|“X* -l-
Passo A; (Ιβ} ~E~ (IBS)-1~ (3,5-Difluorofenilf- etíf]-1-[4-(texc-butiloxicaxbonil)-1-píperazinxl]-1- indanocârboxi^ááM, 3 produto pretendido é obtido de acordo oem c processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de (RS)-1-(3,5- íii ·:' 1 uõirof1: --11. í 1. lad ba λ
Passo B: (1β) [ (la1)-1~ (3,5-Difl-aoxofenil) - etil]-1-[4- (terc-butiloxicarbonil) ~-l*pâpet&àkâtiàl%-1-íttdãtmcaxbúxmtÈdia < 0 produto pretendido é obtido por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano/acetato de etilo) da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: M&Mxâdm tã de (Μ*} *'5~ difluorofenil) -etil]-l- (, 0 produto pretendido 1 obtido de acordo 0:11. o processo descrito no passo B de Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B anterior, BMõ 128: Dicloridrato de (1β) -N- [ (1β') -1- (3,5-difluorofenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-1- 0 produto pretendido é obtido do acordo com c processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo B do âu0iid0 elementar: % de H % de N 5,94 9,17 6,31 8/8 4 % de Cl 15,47 15,38
% de C
Calculado 57/65 De te rm i n a do 57/15 gXEMFLO 129: Dicloridrato de N-(3-cloro-5- f «á :1 > “1" < :l~pip«.&® £mi;l) - 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3-cloro-5-fluorobenzilamina. ? ml-mentar: f · t: U t -de n s de : ....... 1' ·.·.· >·'· .·;·. ·.·.· ·'·!' .·>. ·:·*. /H 7 de :W #>. i V··;?· ·>*' pi Q Λ /' Φ α 5/li 0 produiu pretendido è obtido de aeurdo com c processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 c do {IS j -1- ; :i-'Ètlímàm, % :m c i d# H ;st .;·;·> :.c:· tt 1 db dl iãé& K %.4 li 5 dfpl 11 4^53 :ΐ . ···'.>' ·>>' ···': íl í cc w fyf.MPLO 131: Dicloridrato de i la.) [ i llx!) -1-(3,5-diclorofenil)-etil]-l-(l-piperazinil)-
Passo A: (la)^l(lRS)-l-{3fS-®£úloro&ssiilt- etilj -l-[4--1-pipezazinil] -1-inda.no carbox&m.itM, O produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 86 e de diclorofenil)-etilamina.
Passo B: (la) -N-{ CM*) -1- £3f cu:or asil) - etil] -1- [4- (terc-butiloxicarbonil) | -1-da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dxcloxidxato de (la) ^N~[ (la')-2-(3,5-diclorofenil) -etil] -1- (1-piperazinil) ~t~£miâ^®É&b0&amíiãaí » 0 produto pretendido é 0:bsitio de acordo com o processo descrita no passo R do £K:«f4.&= 4, a partir do composto obtido rio passo B anterior.
Microanálise elementar: t de C % de H % de N f. tio C; Calculado 53, 79 5,54 8,55 28,87 Determinado 54,21 5,69 8,04 28,87 EXEMPLO 132: Dicloridrato de (Ια) -Ν-[(1β' )-l-(3,5-diclorofenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-1- indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com c ptooesoo descrito no posso B do Eoouplo 4, a partir do segundo dos d:dt:dtooooo:orot separados no passo B do Exemplo 131.
Mi.oubd0:1.1 ito elementar:
Mmmjoé® up ι ο; 111*s j -* - (1 # i-âioiò0<òf«41) -#til 1 -·.!- 11 ----1----
Passo Ά: (1β) -W~[(IBS)-1-(3,5-Dl clorofení1)- etil]-1~[4~(tezc-butiloxicarbonil)-1-piperaziníl]-1-indanocarboxmááã, 0 ptodoto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de (RS)-1-(3,5- diclorofenil) -00.1 la-sl,oa*
Passo B: (1β) -N-[(la") -1-(3,5-Diclorofenil)- etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxM&idã« 0 produto pretendido e obtido por crcrnatografia sobre silícagel (eluente: diclorometano/acetato de etilo) da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (1β)-N[(la1)-1-(3,5-diclorofenil) -etilj-1- 0 produto pretendido ê obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo E anterior. * „ elementar: 53/79 5/54 28/87 8,08
Determinado lliMí 134; 1 Hp'} - 0, §~ddôl©s?©f »111 “«til] ”1” |1 ~1~ 0 pz$*Mz® pretendido e obtido de acordo com o processo descrito no passo E do Exemplo 4, a partir da segundo dos diastereómeros se-arado nu passo B do Exemplo
Ej£SMPLO 135: Dicloridrato de N- (3-cloro-5-indanocarboxamida, 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composro da preparação 2
lllMgXCj 1|| í Preior:x<|r «:;:<> sÉS Ff í I d { 3S " difl^.dxís£«.il| -xtr ij -d··· itóànoçsr&oxamM&
Passo A: N-( (1BB) -1-(.3, -etil) -N- metil-2- (I-piperazinil) -2-indanocarboxàm£ú&< 3 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de d--00:3:.::11 -1 - : 3, 5-dl 11 dsbdaf st.U, j-a5:.: Iasait.a *
Passo B: N-[(la)-1~(3,5-difluorofenil)-etil]-N- metil-2-(I-piperazinil)-2-indanocarboxamÍdà„ 0 composto obtido no passo anterior é obtido por separação por cromatografia de HPLG sobre uma fase quiral, a partir do composto racemico que se obteve no passo ãnterior. C produto pretendido é o primeiro dos enantíómeros que desta forma se separam.
Passo C: Dicloridrato de N-[ (la) -]~ (3,5- difluorofenil)-etil]-N-metil-2-(1 -piperazinil)-2- àMââ&©dàÊ&ú%ã®Èâã < composto 0 produto pretendido é obtido itrido uo passo anterior com íkd.í çl,:. reacção do clorídrico. EXEMPLO 137: Dicloridrato de N-[(1β)-1-(3,5- difluorofenil) -etil] (1-piperazinil) -2- indanocarboxamida. A partir do segundo dcs enantiómeros que se separaram no passo B do Exemplo 136, obtém-se o seu sai por reacção com ácido clorídrico para se obter o produto pretendido.
Microanálise ciemeciúr:_ % de C § á# Ji % de N % de Cl Calculado 58,48 6,19 8,89
Determinado 57,83 6,35 8,64 15,56 EXEMPLO 138: Dicloridrato de (Ια)-Βϋ-(la1)-ΙΟ ,5-dibromofenil)-etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-indanocarboxamida.
Passo A: (Ια) l (1RS) -1-(3, ~ etil] -N-metil-1-[4- -1-piperazinil] - 1 -indanocarboxmtiLiM., 0 produto pretendido é obtido de „ . o ccra o proottto descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B do tdrtraplP 86 e de
Passo M; ÍM) -N-[ (la') -1-~ etil][4-ítmrrrlmti1} ·· 1 * 0 produto pretendido é obtido por cromatografia sobre silicagel (eluente: dlde etílo) da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (la)-N-[(la')-2-(3,5-díhromofenil)~etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1- G produto pretendido e obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir db composto obtido no passo E anterior. Mícroanálise elementar: % de N Ί ,01 6, 78 % de Cl
% de C % de H
Calculado 46,19 4/92
Determinado 46, 62 5,05 I {!$·;) -i' d® (Xo) -4í'·' 2 piçdd.tv pretendido é obtido d-o acordo com o processo descrito no pccto Bdo 3, apartir do segundo dos úi&SiMCdÒXdtZQS separadas no passo B do Exemplo 138. λ Λ ',η'ύη.1. fe·':':.;' λ :;ilv:Ιρ'λ’ι <!·::·,ρ' £ Calculado 4 6/49 4,92 7/07 Determinado 46,14 5,05 6,65 4,92 5,05 \ J':« Cl 11,93 11,14 55.5:21153 llot 'Ac iotixz&tí âm fe - i nuafe-ol. V: O, X- >: --- fel® | tfeif l,»r'S?Kfefe|. I; -damill ·. I ; ~H V i fe~2~ íl-p10#ΓΟΟ 1 í;l i > I- 2®4fefe:a«®:rfeo:Kfe:®®t;la,
Passo A: N-{ (JRS)-1-{3,5-Bis (trifluorometil)- fenil} -etil} -N-metil-2- (1-piperazínil) -2-indanocarbox^áiÍM, 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de N-metil-1- [3, 5-bis (trífluorometíl) fenil] ••'•'et.i.LamifKt.
Passo B: N- { (la) -2-[3,5-Bis ~ fenil] -N-metil-2- (2-piperazinil) -2-indanocarbox®m£ãã, 0 composto obtido no passo anterior é separado por cromatografia de HPLC sobre uma. fase quiral, a partir do composto racémíco obtido mo passo anterior. 0 produto pretendido é o primeiro dos ornaiIrfeófeofeòs que desta forma afeo separados.
Passo C: Dicloridrato de M-{ (tú) -1-(3^ S··· ϋ produto pretendido t obtido preparando o o o composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico. iti úZOããé 11 to eieiaen tar; 5,11 1,34 12,39 5,39 7523 12,33
t dó C
Calculado 52,46 Determinado 53,33 ESffiliO 141: Dicloridrato de N-{ <1β) —1— [3,5-bis(trifluorometil)-fenil-etil}-N-metil-2-(1-piperazinil)- 2-indanocarboxamida. 0 segundo dos enantiómeros separados no passo B do Exemplo 140 reage com ácido clorídrico para se obter o produto pretendido.
Microanálise elementar:_ % de C % de H % de N 7 sit €'i Calculado 56,03 5,27 7, 84 6,61
Determinado 56,54 5,44 7, 66 6,49 EXEMPLO 142:
Dicloridrato de N-(1R)-l-feniletil]- il.) „ dc ixetpie 4, a partir do composto da pteptraidit 2 de elementar: « ,;;íx d § de d 63/30 7,16 63,25 7/34 % de 16,25 1E, 13 9,63 9,35
Cd ICillcl du Determinado EXEMPLO 143: Dicloridrato de N-[(IS)-1- fàailetiil'1 ~ (iai 11 2«> 0 produto pretendido e obtido do acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 11b j "dimtg ti 1-l-~ £tst i 11 asaitea o
Microanálise elementar: % de C % de H % de N Calculada 63,30 7,16 9/63 Determinado 63,81 7,29 9,48 wmmm 144: <$& {ΐα)-*~[{ΐ*}-ι- C produto pretendido é obtido de acordo com ·.: processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passe B do Exemplo 86 e cie (IS) > EBEiiS 145: Dicloridrato de (1β) -N- [ (IS) -1- f mil&MX! |1·-1 “isto«s 0 produto pretendido d uMldo de acordo com c processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de fiS}ddddddi 1--1--1 Eíl:vtilam;:lõá, dd r nd .0 d I i &à d I dd d d 1-d r í 7 dd d 7 me I 7 do d & dte CãlMiMãáC dddd d tf U Sf.m ld,d dçS:;md.:d.ind:.í d-ddl ·' · d 7 :P7 7 Idld EXEMPLO 146: Dicloridrato de (1β)-N-[(IR)-1-feniletil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 17 e de í 1¾¾¾ 7 dm t; f de d I de d |: de Cd d.::d 7d 7., dd d.í: dd' S&323 Oét*:Í· mi má;;· dd:, Cd 7... d;? ilf dd dd-ll gXS&ag&Q' -14f: Dicloridrato de (Xp.J -N- [(IR)-l- processo do t dpi d 4, a partir composto odtd; Zúiii O· ΒΟΒΜΒΜΕΟ 148: Dicloridrato de N— [ (1 ) -1-(3,5- dibromofenil) -etil] v (l-piperazinil)-2- indanocarboxamida.
Passo A: N-{( 1RS) -1- (3,5-Dibromofenil) -etil} -N- metil-2-(2 -pxperazin.il) -2-indanocarboxêMàúM. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de N-metil-1- s. p„ ; -etilamina.
Passo B: N-[(la)-1-(3,5-Dibromofenil)-etil]-N-smtil-2- (1 -piperazinil) -2-indanocarboxmiidã, 0 tctdPttí,íí obtido rb passo anterior é separado por cromatografia HPLC sobre uma fase quiral, a partir do composto racémico obtido no passo anterior. sbMdalíbstirs: separados desta forma,
Passo C: 0 produto pretendido é obtido por preparação ss um sal do composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico.
Espectrometria de massa: lÊftEr = 519,1 EXEMPLO 149: Dicloridrato de N-[(1β)-1-(3,5-dibromofenil) -etil] (1-piperazinil) -2- indanocarboxamida. 0 segundo dcs enantiómeros separados no passo B do Exemplo 148 é transformado no seu sai pelo ácido clorídrico, para se obter o produto pretendido. % de H % de N % de Cl 4/92 1,07 llSO áytS 6/9 0 lltid
Mi çr<:o;;.·: ·: j í - o ·}·) ·:;ί%:·:ρ f; .-s r .·: í de C Calculado 4êy4-9 DQteríiiirihJo 4 6/99 EXEMFLO 1SQ; M- pi} -1- fg~ C Í3-y$~ "rsçstil'1
Passo A: (RS) -4-(2-{ [ (3,5- we&lmtMI} ‘«ίΛ-ΜΙ.Ι -1-de terc-butilo.
Adiciona-se a 4,8 g do composto obtido no passo A do Exemplo 3 e 2,16 g de ácido dissolvidos em 10 mL de cloreto de metileno, a 0°C, 0,0¾ « imida e 150 mg de dimetilaminopiridina. Passadas 20 h de agitação à temperatura ambiente, o solvente è evaporado, o rttntiio é dissolvido de novo em acetato de etiio, e depois a fase orgânica é lavada com água, seca e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano / acetato de etilo a 92,5 / 7,5), para se obter o produto pretendido.
Ponto de fusão: 139°C.
Passo_B: 4-[2- {{!!> (3,5- vinil]oxi Jmetil) -indan-2-il}-l-pipexazinacarboxilato de texc-bntilo.
Adiciona-se a 4,55 g do produto obtido no passo anterior dissolvido em 40 mL de tetrahidrofurano, 19,4 mL ae una 1 M do dimetilritanoceno em tolueno. Leva-se seguida a mistura as refluxo, sob azoto. At; de 6 h de agitação ao refluxo, adicionam-se mais 9,7 mL da sbloçle do titanoceno e continua-se a aquecer ao refluxo durante 18 n. Depois de arrefecera até à temperatura ambiente, cromatografia sobre silicagel {eluente: diclorometano / sem a to m surln r ilCfcld'; , se obter o produto
Passo_Ç: (BS)-4-(2-(3,5-
Dimetilfenil) ®&£>m£$w®£í2$ -indan-2-il) -1-piperazinacarboxilato de texc-bntilo.
Adiciona-se após desgasificação, a uma solução de 1,6 g do produto obtido no passo anterior em 40 mL de tolueno e 20 mL de etanol anidro, 165 mg (5% molar) de cloreto de Tris-trifenilfosfina ródio. Em seguida hidrogena-se a mistura durante 20 h a temperatura ambiente e sob pressão atmosférica. Depois de se evaporarem os solventes e submete-se c resíduo a uma cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano / acetato de etilo a para se obter o produto pretendido. de f (2^(3 > «21} .
Passo H: Dicloridrato úãjmtilfenil) -etoxi) 0 produto pretendido é obtido por reacção do >
Vr*i;:P,···; ·;";;·*··, V V t; d t : X d:V;>P X * vX ' X·· O .;···.·<··- ,1X;’V* t;t 0..0--0 >>’ > ;·0 -X- U O'· O-.; ^ m Ç 1' do ,d f do: Cl .··-·.·. -x - x ·:··· ·> .·- ·:···. ·.·
Oí O 0(. -00 í o.y O I.MMFLD 151 ·: -d» àieis:rs£i»nil) -®tcsK:ij OMtii 1 - £ϊκίΙ^Η···2·' i 1) .
Passo_A: (RS) -4- (2-{(2- (3,5- Díclorofenil) -indan-2-il) -2- piperazinacarboxilato de terc-butilo 0 produto pretendido é obtido dá acordo ccm o processo descrito nos passos A & C do Exemplo 150, substituindo no passo o ácido 3,5-dimetilbenzóico por ácido 3,5-diclorobenzóico.
Passo_B: 4-(2-( [ (la)-1-(315-
Diclorofenil) -indan-2-il) -1- piperazinacarboxilato de terc-butilo. 0 composto obtido no passo anterior e separado por cromatografia HPLC sobre uma fase quíral, a partir do composto racémico obtido no passo anterior. O produto pretendido é o primeiro dos enantiómeros separados desta forma.
Passo_______C; de 1-(2-( ((la)-1-(3:, '-rnsoMi) "ímtíl) G wGGÚGtG próttutdido d obtido por reacção do cdídvód-ts obtido no passo anterior com ácido clorídrico.
MicitiáMIiÈã elementar: 0 Nd v. Ϊ··' idtd· i·;: d o.>v·: ·:·>, > . l‘N ‘iv- d i: 0:: ::1:,1 - - .«· :> 5,90 5,85 29,65 Determinado 55,17 6,29 5, 65 28,95 EXEMPLO 152: Dicloridrato de 1-(2-[((1β)-1-(3,S- 0 segundo dos enantiómeros separados no passo 3 do Exemplo 151 é feito reagir com ácido clorídrico, para se obter o produto pretendido,
Microanálise elementar:
Calculado Determinado % de C 55,25 55,153 % de H 5,90 6,24 % de N 5,86 5,65 •I Cl 29,155 29,48 EMLO 153: Dicloridrato de l-{ (1α)-1-[ ((la')- 1-Í3,
Passo A: (la)-1-{4-(Tera-butiloxiaarbonil)-1 pipéSíâtiMl í - , s ^métC-o iyeetmtiíláe ê o primeiro dos mtMDÁ2:mtoe ddiiéot por tipi;:* tâ-t sobre ;yúlmm 0 .:117: i de HPLC, do ocillK>rid obtido 0¾ passo 3 éo Exemplo 1.
Passo B: 4-mm-l-[{ UM) -1-(3,5-
Di fluorofeníl) " "iX) "1“ piperazinacarboxilato de terc-butllo Q- pretendido é obtido de acordo som o processo descrito nos passos A a C do Exemplo 150, a partir do composto obtido ao passo anterior e do ácido 3,5-difluorobenzóico.
Passo 4-((lcc)-l-{[(la') -1-(3,5-
Difluorofenil) etoxijmetil} -indan-lyl) -1-piperazinacarboxilato de texc-butllo 0 composto obtido no passo anterior é separado por cromatografía sobre silicagel. 0 produto pretendido è o primeiro dos diastereómeros separados desta forma.
Passo D: Dicloridrato de l-{ (lú) -1-[ ((la') -1-(3,5-dlfluoxofenil) -etoxi) -metil] -piperaziaa. 0 produto pretendido é obtido por do composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico. IO·:· .· ·.' t de c 39*33 ,;:·η ν'::* t ,ie i! § e:e d l a wwmtà. iMt m n.p:i --sedtilJ -1M»--1--111 .» obtido por reacção do 0 bto:cioto pretendido segando dos diastereómeros separados no passo C ao Booopio 153, cem âcldõ: clorídrico.
EXEMPLA 155: Dicloridrato de 1-{(1β)-1-[((1α')-1-(3,5-difluorofenil)-etoxi)-metil-indan-l-il}-piperazina.
Passo A: (1β)-1-[4-(Terc-butiloxicarbonil)-1~ piperazinil]-1-hidxoxxmatil-indano. 0 produto pretendido é o segundo dos enantiómeros obtidos por separação sobre uma coluna de HPLC quiral, a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 1.
Passo_B: difluorofeníl) -1- C ocododo pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos A a C do Exemplo 150, a partir do composto obtido no e de ácido 3,5- difluorobenzóico. C:
Passo 4-((1β)-1-{ (1α'-1-(3,5- C composto obtido no passo anterior é separado por cromatografia sobre silicagel. 0 produto pretendido é o primeiro dos diastereómeros separados desta forma.
Passo D: Dicloxidxato de l"((1β)-1-[((la')-1-(3,5-Difluorofenil) -etoxi) "wmtàlj -piperazina. 0 produto pretendido é obtido por reuoyto do composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico. Mí££&£nâl:ísè elementar: _
f .$i CS
% de C % de H % de N Calculado 59,33 6,34 6,29 xm&w iS6: 0 produto pmimdido é eferitb por do segundo dos diastereómeros separados no passo C do Exemplo 155, com ácido clbriJriss* EUMPLO 157: Dicloridrato de 1-{2-[ ( (la)-l- (3 , 5“
Passo_A: (RS) -4-(2-{[I- (3,5-
Dibromofenil) etoxi]metil} -indan-2-il) -1-piperazinacarboxilato de terc-butílo 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito ncs passos A à C do Exemplo 150, substituindo no passo A o ácido 3,5-dimetilbenzóico pelo ácido 3,5-dibromoben.zóico.
Passo_B: 4-(2~{ [ (Ια)-1-(3,5-
Dibxomofenil) etoxijmetil) -1- piperazinacaxboxilato de terc-butilo. 0 composto obtido no passo anterior é separado por crornaiouraiia HPLC sobre uma fase quiral, a partir do composto racêmleo obtido no passo anterior.
Passo C: dm 2~ ff -( ((lã) -1-(3,5- -'< produto pretendido é obtido por reacção do composto obtida no passo anterior com ácido clorídrico.
Mi í:.í 0-:5 od 1 i * o- elementar: 1 «? 7 •1 H 1 cie .7 $ m -s*v. Calculado 46/59 4,98 4,94 ·;· v'·' ;> Determinado 47,21 4/73 4,95 12/54 EXEMPLO 158: Dicloridrato de 1-(2-[ í (1β)-1 - (3,5- áiSfcfcssí&fôf «il) “iswMl J ~i»d»n"SHLI; > “f&péjea.* ím *
Faz-se reagir o segundo dos enantiómeros separados no passo B do Exemplo 157 com ácido clorídrico, para se obter o produto pretendido. òií ;o;.,í., elementar: % de C % de H % de N t dss Cl Calculado ·#£>·£!' 4,98 4,94 12, 50
Determinado f73 4, 70 4,95 12, ?v EXEMFEO l|f ΐ 4* M CM|«O-l ( U*»} - Ι“·tiràf il} «ism, passa a: i~ mm mu mm -i-ism-
Bis (triflucrometil} -1- pipmmá&mmzÊzmÂZêi-té 4* 0 produto pretendido é obtido de acordo cc®a o processo descrito nos passos A a C do Exemplo 150, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 153 e do ácido 3,5-bis í ttí f 1 ocdcstst t .11 s ct,
Passo_B: 4-( (la)-1-{ [ (la')-1-{3,5-
Bis (trifluorometil)o£&&ill&£^í]^til) 1 “ÉHl -1- pipezazinacarboxilato de terc-butilo.
Separa-se o composto obtido no passo anterior por cromatografia sobre silicagel. 0 produtc pretendido é o primeiro dos díastereómeros que se separam desta forma.
Passo C: Dicloridrato de '£**( (%iit)-l-{ ((Ια') -1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etoxi)-metil]-indan-l"il)-piperazina. C produto pretendido é obtido por reacção do composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico. ..... 1 clt b I dtò Cl 5,14 I?, 00 1 ifa C I 1: }'·
Calculado SltlíS 5,17 jj£í iHblbtldr&to dá "1- \ f |IjS) -t·· ! 3; i tbiís f ts:i f 1 «orassat 1.11 j "i^dtos-1-i.l | - segundo das díastereómeros separados no passo B do dasssplo 159, com ieiáó cloridricou M are a a d I i r 'é elementar: '·$' Οίκ 0' £· dm· d 5 dm M i: m c. Calculado 5 Cu d d 5,17 5,14 13,00 Determinado 53,35 5,16 5,09 12,63 EXEMPLO 161: Dicloridrato de l-((1β)-l-[<(la1)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etoxi)-metil]-indan-l-il}-piperazina.
Passo_A: 4- ( (1β) -1 -f[ (1RS) -l-[3,5-
Bis (trifluorometil) ~1~ piperazinacarboxilato de terc-butilo. 0 produto pretendido é obtido de acordo som o processo descrito nos passos A a C d·.:,· Exemplo 150, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 155 e do ácido 3,5-bis (trif, ' ' S; 4~ (ξΖβ.ί~2~ϋ(1®*ϊ pipmmàmmmmmAmilãtm dm
Separa-se o ::;odd>o;áT:o obtido no passo anterior por cromatografia sobre oii:Urtuol, 0 produto pretendido é o primeiro dos diastereómercs separados desta fe-rsa.
Passo C: Dicloridrato de l-{(1β)-l-[((la')-1- {3,5-hxs (triflnoxometil) -fenil} -etoxi) ~JaKí*»-2HUE.·/ - piperazina. G produto pretendido e obtido por reacçâo do composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N # do
Calculado 52,85 5,17 5,14 13,00 Determinado 52/96 5,19 4,91 12, 76 EXEMPLO 162: Dicloridrato de l-( (1β)-l-[((1β')-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etoxi)-metil]-indan-l-il}-piperazina. C produto pretendido é obtido por reacção do segundo dos diastereómeros separados no passo B do Exemplo 161 com ácido clorídrico.
Í,.M G, 94 52,5' Ííí:íiíVííí;£:®vÍ!;::;:!íí1:í:í ; ; V :..¾ i;;1
1:0. GG G. 'GG' :S X' ÍGÍií GGÍ: ,ί O G
Passo A: (Ia)-N- (1RS)-1-(3,5-Difluorofenil)- st.il J ~N~metil-l- [4"·' (terc-hutiloxicarboníl) -1 -piperazinil] -1 -indanocaxboxamida. 0 píXKMtí·? pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 86 e de C-M.Í 1- (3,5-difluorofenil)-etilamina.
Passo B: (la) -N-[ (la1 )-l~ (3,5-Difluorofenil) ~ etil] N-metil-1-f 4- (terc-butiloxicarbonil) -1-piperazinil] ~1~ 0 produto pretendido e obtido por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano/acetato de etilo), da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (la)-N-{ (Ia1) -1- (3,5- él-ilw&z&gmiÂjj “·#ΜΙ j - 1 ™ (trfè$ipè£#à$a£l)-1- indMn&cãrb&xmãda , 0 pTíoduACí pretendido é obtido de acordo com o ptôCs-top descrito no passo B Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo E anterior. (3,5-difluorofenil) -etil] (1-piperazinil)-l- indanocarboxamida. 0 pt^éúto pretendido é obtido de acordo qqm. o processo descrito nc passo B do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo B do Exemplo 163.
Microanáiise elementar: % de C % de H % de N % târ d. Calculado S ·Θ:^4Β 6,19 8,89 15,01 Determinado 57,89 5,96 8.43 15,40 EXEMPLO 165: Dicloridrato de (1β)-N-ΠΧα!)—1-(3,5-difluorofenil)«flíl]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida.
Passo A: (1β)-N-[ (1RS)-1-(3,5-Difluorofenil)- etil]-N-=til-2- [4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]- l^Ènám&mmxh@Mamàéã> 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo dsterica no passo A do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de (RS)-N-metil- 1- (o, 5--'di£xuó>:£í;íf&aili •••osou,
Passo B: (Ιβ)-Ν-ξ (la- etil] -N-metil-1-[4- ~ 1 ·, C produto pretendido é obrido por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometanc/acetato de etilo), da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (la)-N-(la')-1-(3,5- difluorofenil) -etil] -JHséfcil “!>“ (1-piperazinil) -1-índanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B anterior. elementar:_ % de C % de H % de N % de Cl Calculado 58,18 6,19 8,89 1:5.,01.
Determinado 58,31 5,95 8,40 14,17 EXEMPLO 166: Dicloridrato de (1β)-Ν-[(1β')-1-(3,5-fluorofenil)-etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanoearboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemple 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo B do Exemplo 165.
Esoectrometria
de massa 1EA/MC/AR |Ι, U~plp®r.£Einilj ~i- iadá^a sstlíô^Éssidgi;.,
Passo A: (la)-N-[(1RS)-1-(3,5-Diclorofeail)- etil]-N-metil-1-[4- (tezc-bntiloxicazbonil)-1-piperazinil]-1 -indano carboxami da. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do compostc obtido no passo B do Exemplo 86 e de (RS)-N-metil-1 ·· { ΐ,
Passo B: (la) ^-N<-[(la1) -1-(3,5- Diclozofenil)-etil]-N-metil-1-[4~ (tezc-butiloxicazbonil)-1-piperazinil]-1-indanocazboxamida. 0 produto pretendido é obtido por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano/acetato de etílo), da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (la) -N-[ (la’) -1-(3,5- diclorofenil) -etil] -W^nmt&l-l- (1-piperazinil) -1- 0 produto pretendido é obtido de aooorclo com o ctcccocic descrito ro passo B co Eicoiíbiii 4, a porcir co obtido i';c passo B anterior. elementar: S ::uv C 1 :d;t II 1 rfb M S C, Calculado 54,67 b ,78 8,32 ·* * $3 Determinado 55,18 5, 79 8, V6 Λ Ϋ\ .· st. .¥ ·./ ·' waam& 168: Dicloridrato de (Ια)-N-[ (Ια')-ΙΟ, 5-diclorofenil) -etil] (1-piperazinil) -1- indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo E do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeroç separados no passo B do Exemplo 167.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N f do Calculaao 54,67 5,78 8,32 14,03 Determinada 53,93 5,78 7,90 ]:4,&3 EXEMPLO 169: Dicloridrato de (1β)-N-[ }-1- (3,5-diclorofenil) (1-piperazinil)-1- indanocarboxamida.
Passo A: (Ζβ) I (ZM) -2- í3.?- etil] -N-metil-I-[4- - 1-piperazinil] - O ptdáDto S tíhtidò de Acordo ooo o do Exemplo 4, a partir do N-met-ί 1- composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de
Passo B: (1β) -N-[ (la') -1- - etil]-N-metil-1-{4- (terc-butiloxicarbonil}-1-piperazlnil]-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido p-oir cromatografia sobre silicagel íeluente: diclorometano/acetato de etilo), da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (1β)-N[(la')-1-(3,5-diclorofenil)-etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo E anterior. 'Ç/M. o WM&M 1:W; M tipi “ísí- f ílp ^ I —X— D p:;b:;òiotd ò::P:r!:isbd:l:dò é obtido « íimrêo com o processo descrito no passo B do Exeíspl-ó 4, a partir do segundo dos dlososréièoolrad separados no passo B do Exemplo
Esvectrometría de massa 1EA/AIC/AR e SM/En; imnr = ^32. 1IMLQ 171: Dieloridrato de l-{2-[((1RS)-1-(3,5- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 150, substituindo no passo A o ácido 3,5-dimetilbenzóico pelo acido 3,5-difluorobenzóico.
Micrcanálise elementar:_ % de C % de H % de N % d® Cl Calculado 59,33 6/34 6/2 9 15,92
Determinado 59,46 6,61 6,15 15,40 EXEMPLO 172: Dieloridrato de l-{2-[((1RS)—1—[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etoxi)-metil]-indan-2-il}-piperazina. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 150, substituindo no passo A o ácido 3,5- bis :b: r.lf lúoroord;: il
EXEMPLO 173: Dicloridrato de l-{2-[{(Ια)-1-fenil-etoxi)-metil]-indan-2-il}-piperazina.
Passo A: (RS)-4-(2-{[1-Fenil-etoxi]metil]-indan-2-il)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo. 0 produto pretendido e obtido de acordo ccs c processo descrito nos passos A a C do Exemplo itCb substituindo no passo A o ácido , - >. n . pelo ácido benzóico.
Passo B: 4-(2-{[(la)-1-Fenil-etoxi]metil)-indan-2-il)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo.
Separa-se o composto obtido no passo anterior por cromatografia de HPLC sobre uma fase quiral, a partir do composto racémico obtido no passo anterior. 0 produto pretendido θ o primeiro dos enantiómeros separadcs desta forma.
Passo C: Dicloridrato de l-í2-[ ((la)-l-fenil-etoxi)-metil]-indan-2-il}-piperazina. 0 produto pretendido é obtido por reacçao do obtido no passo anterior com ácido clorídrico. • ν' Λ .·.. .·. .' v·' vi .V V.*v ..% .V. w t.-.· X-.· -.V. ι'Λν Xv s \ % > 1' -i 1: ;» C 'ív /fj·"· e&.h~ul8ác :±;i f |p * ? \v '·,·! ·.··' λ'· ·.·: .·.·* EHMfLO 174: Dicloridrato de l-{2-[ ((1β) -1-fenil- etoxi)-metil]-indan-2-il}-piperazina.
Faz-se reagir o segundo doa ònântlòjMro* separaaos no passo 3 do Exemplo 173 com ácido clorídrico, para se obter o produto pretendido. Mícroanálise elementar: % de C % de H % de N •1 Calculada 64/54 7/39 6,84 17,32 Determinado 64.96 6,97 6,43 16,82 175: Dicloridrato de 1-1(100-1-(3,5-difluoro-benziloximetil)-indan-l-il]-piperazina.
Passo A: (Ια)Terc-butiloxicarbonil) -1- piperazinil]-1-hidroximatil-indano. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no Passo B do Exemplo i, a partir do composto obtido no Passo A do Exemplo 86.
Passo B: Dicloridrato de 1-[ (Ια) -1- (3,5- (5 Çi' Õ-ntdid.'. ί'ί ΐ processo descrito nos 0.,¾ : Vddv;· .Â::>.d :md' S"'S'S:t çí CSSSOld ':Ív'V:VÍb C e C do Exemplo I, a partir 'ΐ';.'! ,·; 1. ..1.·,.·. t;': ·;!·: .ii imo. '!i:: ·Λ\; . C"” ¥; Q&: ,?: Ο . ί'ΐ®' ::·' <?. (ν' >>: I fiíff: Λ i" &:;0>ίΟ ν ν ·κ ο EXEMPLO 176: Dicloridrato de 1-[(1β)-1-(3,5-difluoro-benziloximetil)-indan-l-yi]-piperazina.
Passo A: (1β)-1-[4- (Terc-butiloxicarbonil)-1- piperazinil]-1-hidroximetil-indano. C produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no Passo B do Exemplo 1, a partir do segundo dos enantiómeros separados no Passo A do Exemplo 86.
Passo B: Dicloridrato de 1-[ (1β)-1-(3,5-difluoro-benziloximetil) -indan-l'-;Ll]: -piperazina. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos C e D do 1, a partir do composto obtido no passo anterior e de brometo de 3,5-difluorobenzílo.
EXEMPLO 177:
Dicloridrato de (la)-N-(3,5- difluorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com c processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 86 e de -
Microanálise elementar: % de C Calculado 57.65 Determinado 57,21 % de H % de N 5,94 9.17 5,99 8,36 % de Cl 15.47 15.47 EXEMPLO 178: Dicloridrato de (1β)-Ν-(3,5-difluorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o procccmo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de N-metil-3,5-difluorobenzilamina. uo 119 Dicloridrato de (I)-N-(3,5- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B do Edsmoio C6 e de .
EXEMPLO 180: Dicloridrato de (1β)-Ν-(3,5- diclorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 3 produto pretendido e obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de N-metil-3,5-diclorobenzilamina.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N è de € Calculado 53, 79 5,54 8,55 28,87 Determinado 54,130 S,i3 8,07 29,08 EXEMPLO 111; 1 - 1 - i 1 } -i - 0 eroL-ito pretendido é obtido de toordo com c so processo do Exemplo 4, o partir do B do Exemplo 86 e de ? EXEMPLO 182 : Dicloridrato de Çlf) (3-cloro-5- fluorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de N-metil-S-cloro-S-fluorobenzilamina. Mícioanálise elementar: % de C % de H % de N % de C. Calculado 55,65 5,13 8,85 22,40 Determinado 55,10 6,11 8,45 22,08 EXEMPLO 183: Dicloridrato de N-[(la)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida.
Passo A: N-[ (1RS) -1- {~ etilj (1-piperazinil) „ 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir ?J.ó composto da preparação 2
Passo B: W~[ (la)-1-(3+ efellj fIqpij&«ras.indXÍ ^^-iis.daa^Sãràâ^iMi:^..
Separa-se o composto obtido to passo ®oío::mrio:;: por cromatografia de HPLC sobre uma fase quiral, a partir do composto racémíco obtido no passo anterior. C produto pretendido é o primeiro dos enantiómeros separados desta forma.
Passo C: Dicloridrato de &T~ [ (Ια) -1- (3-cloro-5-fluorofenil)-etil]-N-=til-2- (1-piperazinll)-2-indanocarboxami.da. 0 produto pretendido e obtido por preparação de sal do composto obtido no passo anterior com o ácido clorídrico.
Microanálise elementar: % de C % de H % de N Calculado 58, 70 6,10 8,93 18,83 Determinado 58,82 6,22 8, $ϊ A' 22 , .. EXEMPLO 184: Dicloridrato de Η- | (1β)-1-(3-cloro-5-fluorofenil) -etil] (1-piperazinil) -2- indanocarboxamida. A partir do segando dos enantiómeros separados no passo B do Exemplo 183, prepara-se o ii ροτ: reocpfo com ácido clorídrico, para obter o pretendido. I dl Λ: I CÍK .¾ I idií .W .Cãlwiiàdti 6,- i# ii- 1111 i do 5 d d 1 o * d 3 EXEMPLO 185: Dicloridrato de (la)[|iid )-1-(3-indanocarboxamida.
Passo_A; {ta) -N- [ (1RS) -1 - (3-C1 oro-5- fluorofenil)-etil]-N-metil-1-[4- (terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 86 e de (RS)-N-metil- I "· { uisoiíldi·.! i! iSíSí.iíííâ ..
Passo_B: (la) -N-{ (la') -1-(3-Cloro-5- fluorofenil)-etil}-N-metil-1-{4-( terc-butiloxicarbonil)-l- Ό predito pretendido è tbitéi ρο;;·; cromatografia toiro diliisfel (dldiiitêí diclorometano/acetato de etilo) da mistura de diasterecmeros obtida no passo A.
Passo C: de (la) ~N*-i (la*) -1- (3- ο e é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B anterior. elementar: % de C % de H % de N 0 U,.v. c •a' aC· ·,ν· w . Calculado 56,51 5,98 8, C!: 21,76 Determinado 57,14 li dl 8,47 20, 75 EXEMPLO 186: Dicloridrato de (la)-N-[(1β‘)-1-(3- il-flu&rjSf“1 “ “ indanocarboxamida. 0 produto pretendido é sbtido de acordo com o processo descrito no passo E3 do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo B do Exemplo .et U ssoií í; á i i. $ o elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 56,51 5,98 8,60 21,76 Determinado 57,38 5,83 8,51 20,89 {Ι’-ρ&ρ'ΚΉαϋιίΙ} isdsssíMsfeô^aidâ
Passo A: (la) ~W~ [ (1RS) -1 - (3-Claro-5- fluorofenil) f f“1“ 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo A ao Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 87 e de (RS)-N-metil- 1 " i;3--c is.tç~S -í iço 1 i ---aPLil«íSita
Passo B: (Ια) -N-[ (1β') -1- (3-cloro-5-fluorofenil)~ etil]-N metil-1-[4- (terc-butiloxicarbonil)-l-piperazinll] -1 -ixxdanocarboxami da. C produto pretendido é obtido por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano/acetato de etilo), da mistura de diastereómeros obtida no passo A.
Passo C: Dicloridrato de (ia)-N-[ (1β')-] - (3-cl oro-5-fl uorofeni l)-etil] *f“»SW *» f I -1 - indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo B anterior.
Microanálise elementar:_ '[Í.XV: v. , 8,60 21,76
% dd C I iM H
Calculado 56,51 5,98 oMro-l-llu&rofs&ilí J (l~f$$^m«4&41J “1“ indanocarboxamida. C produto prwteMlde é obtido de acordo cora o processo descrito no passo B do Exemplo 4, a partir do segundo dos diastereómeros separados no passo B do Exemplo 187. elementar: | :É? S 21,76 21,14 % de H % de N 5,98 8,60 6,C2 8,38 % de C Calculado 56,51 Determinado 57,15 EXEMPLO 189: Dicloridrato de N-[3-cloro—5- indanocarboxamida.
Passo A: Ácido 4,5-difluoxoftálico.
Num autoclave, colocam-se 35 g (0,161 mole) de anidrido 1? ctéig de fluoreto de pmvéutcio e 140 mL de sulfolano. Lesa-se então a mistura reaccional a 180°C mantendo-se durante 24 h, e em seguida, depois de arrefecer até â temperatura ambiente, verte-se a mistura reaccional por sobre 500 mL de soda 1 N e lava-se por 3 vezes com: éter. Leva-se o pH da fase oqoooo a 1 por adição de ácido clorídrico, e em seguida extraí-se com éter. Lava-se s fase tééftt; com água, seca-se e ©vapora*·®® para se obter o produto pretendido.
Passo B: metanol,
Adiciona-se a uma solução de 0,198 mole de borohidreto de sódio em ISO mL de tetrahidrofurano, ao longo de 20 minutos e mantendo a temperatura a 20°C, uma solução de 8,25 mmoles do composto obtido no passo anterior em 150 mL de tetrahidrofurano. Ao fim de 3 h de agitação a temperatura ambiente, adiciona-se ao longo de 30 minutos e mantendo a temperatura a 22*2, uma solução de 8,25 solss de iodo em 150 mL de tetrahidrofurano. Agita-se a mistura de um dia para o outro a temperatura ambiente, arrefece-se a mistura reaccional com um banho de água gelada, e em seguida adicionam-se gota a gota 45 mL de ácido clorídrico 3 N. At fim de mais 30 minutos suplementares de agitação, adiciona-se éter etílico. Forma-se um insolúvel, que se separa por filtração. Evaporam-se em seguida o èttr e o tetrahidrofurano, adiciona-se mais etílico, e em seguida a solução obtida com uma dtitçât 1 N de tiossulfato de sódio, com soda 3 N, e depois com água, para se obter, depois da uma evaporação e uma secagem, o produto pretendido.
Passo C: t? , S-diflnoro-benzeno.
Adiciona-se gota a gota ao longo de hora e meia, a Dálág mole do composto obtido no passo anterior em 1,25 L do éltij Vvllt ítoio do tridrOiteto do fósforo em 300 mL de éter. Em seguida agita-se a mistura reaccional de um dia para ο sstr-o h temperatura ambiente, e depois verte-se por sobre i L uc água gelada e decanta-se. Lava-se então a fase orgânica ccm soda 1 N e dcpód.s com água, e por último com uma iioimúlo saturada de cloreto de sódio, antes de se secar e concentrar para se obter o produto pretendido.
Passo D: És è@r etílico do ácido 2- -5, €-difluoro~indano~2-carboxílíco.
Adiciona-se ao longo de 40 minutos, e mantendo a temperatura da mistura reaccional inferior a 5°C, a 0,374 mole de hidreto de sódio a 95% em 160 rnL de tetrahidrofurano, uma solução de 0,17 mole do composto obtido no passo anterior e de 0,17 mole de éster etílico do ácido (benzidrilideno-amino)-acético em 300 mL de tetrahidrofurano. De pois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o cutro, filtra-se a mistura reaccional e concentra-se, para se obter o produto pretendido.
Passo E: Cloridxato de 2-émi.no-5f 6-di£lnoro-2-indanocarboxilato de etilo.
Mioioom-ot: a 0,17 mole do cswbooto obtido no passo anterior dissolvido em 500 mL de dioxano, 510 mL de &ciéú dxo.riífeld* 1 N, e «m mmgutdt dd:itt-'-cc a mistura reaccional de um dia para o outro à ambiente,
Dt òegci ct ccttctt c ddO.Sdhd, o resíduo obtido com 1,5 1 de éter, filtra-se, lava-se e depois seca- se, paro se obter o produto pretendido.
Passo F: Ácido 2-[4-(texc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil] 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos C a F da preparação 1, a partir do composto obtido no passo anterior.
Passo G: Dicloridrato de N-13-cloro-5- fluorobenzil]-N~metil-5, 6-dífluoro-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo anterior e de N-metil-3-cloro-5-fluorobenzilamina.
Micro-análise elementar: % de C % de H Cãlcólãdo 55,'n 5,10 Determinado 55/85 5,43 % de N % de Cl 8,86 9/03 15,55, _________ ':'Cl«í*ád^*fcís· , é&"
Pmm Mi ~ , dcom·''em B. 0,451 pci.: em 710 mL de tetracloreto de carbono, 0,953 mole de N-bromossuccinímida e 4 5,4 toetle de 2 *«. azobisisobutlronitrilo.
Em seguida Leva-se a mistura reaccional a uma temperatura de 65°C que se mantém durante 4h, e depois concenrra-se e purifica-se por cromatografia sobre silícagel utilizando como eluente um gradiente de ciclohexa.no e de diclorometãno (ciclohexano / diclorometano: de 70/30 a 0/100 ).> para se obter 0 produto pretendido.
Passo B: Cloridrato de ciclopenta[b]naftaleno-2-carboxilato de etilo. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos D a E do Exemplo 189, a partir do composto obtido no passo anterior.
Passo C: Ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonil)-1- piperazinil]-2,3-dihidro-lH-ciclopenta[b]naftaleno-2-carboxílico. O produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos £ a W da prcpooòçlc 'p 3 partir do cccso.iltC obtido no passo cctccitc:,
Passo D: Cl&riêxmt® de N- (3-cloro~5- fluorobenzil) (1-piperazinil) -2,3-dibidro-lH- ciclopenta[b]naftaleno-2-carboxamida. C produto pretendido processo do Exemplo 4, à partir anterior e de t-m · . ; -5 é obtido ae aercido com o úú composto obtido no passo O.u.·,'·.;: O-fedΓ;5ίI itdln··?, ibi.c.íxjddxlisd elementar: % de C í de H % de N % de Cl Calculado 63,94 5,78 8,60 7,26 Determinado 63,56 5,58 8,23 8,15 191: Cloridrato de N-[3-cloro indanocarboxamida.
Passo A: Ácido 4,5-dicloroftálico. 0 produto pretendido é obtido abrindo o anidrido 4,5-dícloroftálico com anidrido acético.
Passo B: Cloridrato e 2-amino-5,6~dicloro-2-
Q produto pbdtimotUb) é obtido de acordo com o p.t::t:t:ecçí;; ãmczLio aos passes B a E do Mwtpàô 189, a partir do (tmmmir obtido no passo anterior,
Passo C: Ácido 2-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1- piperazinil ] ,, si&m-S^ínãanm^sbaMltissó. 0 produto pretendido é obtido de acordo c*:t o processo descrito nos passos C a F da preparação 1, a partir do composto obtido no passo antericr.
Passo D: Cloridrato de N-[3-cloro-5- fluorobenzil]-N-metil-5,6-dicloro-2-(1-piperazinil)-2- 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto obtido no passo anterior e de N-metil-3-cloro-5-fluorobenzilamina.
Microanálíse elementar: % de C % de H % de N % de Cl Calculado 52/09 4/77 8/28 Determinado 52. 77 4/65 8,21 28/83 ΕΈΕΜΒΙΟ 192: Dicloridrato de 1- [ U«5 -1- piperazina.
Passa A: Clorato de 3- (3-propionilo.
Adiciona-se o 0rtl a tit de ttido 3,4- de úifItic-rsdissolvido st dicloroetano, 20 dimetilformamida e 100 mT, de cloreto do
Er·; seguida aquece-se a m: rt u ro ao refluxo durante 5 h, e depois evapora-se à secara e seca-se, para se obter o produtc pretendido.
Passo B: 5,6-Dífluoro-l-indanona.
Adiciona-se a 58 g dc cloreto de acilo obtido no passo anterior dissolvido em dicloroetano, à 0°C, ao Longo de 10 minutos e em 3 porções, 51,3 g de cloreto de alumínio. Passados 40 minutos de agitação a C°C, verte-se a solução por sobre 600 mL de ácido clorídrico 1 N gelado.
Em seguida decanta-se a mistura, lava-se por duas vezes com soda 1 N, e depois com água e com salmoura, antes de se secar, filtrar, evaporar e secar, para se obter o produto pretendido.
Passo C: Ácido (1R$)-l-amíno-5,6-dífluoxo-l-indanocaxboxílico.
Adiciona-se a 0,27 mole dc composto obtido no passo anterior em 650 mL de etanol e 50 mL de água, 113,6 g de carbonato de amónio, e em seguida 35,8 g de cianeto de potássio.
Aquece-se em seguida a rtúxt a Ibíbb:: pressão, durante 3 h :.e protodo atinge 20 bar).
Pt e o resíduo é retomado em água. Separa-se o insolúvel m ' filtração e seca-se.
Aquece-se a hidantoína que se obteve desta forma rram autoclave durante 9 h a 120°C em 1,4 L de úqvíf, na presença de C,17 mole de hidróxido de bário.
Depois de arrefecer, filtra-se a mistura; ao filtrado adiciona-se neve carbónica finamente dividida, até pH 7. Filtra-se, e depois evapora-se o filtrado a secura para se obter o produto pretendido.
Passo D: Ácido (1RS)-1~[(terc-butiloxicarbonil)-amino]-5,6-difluoro-1-indanocarboxílico.
Adiciona-se a 0,17 mole do composto obtido no passo anterior em 1,3 L de dioxano, 338 mL de seda 1 N, e em seguida, a 0 e 5°C, 0,23 mole de dicarbonato de di-(terc-butilo) dissolvido em 100 mL de dioxano.
Passadas 48 h de agitação à temperatura ambiente, c dioxano é evaporado e o resíduo é retomado em 425 mL de ácido iditttldriíid 1 N.
Em seguida satura-se a ibjiaçid com e extrai-se com acetato de etílo.
Seca_se e ry/vrutatL das fases orgânicas, filtra-se v ptrt ro obter ο ψι&Μto pretendido.
Passo E: Ácido (1RS)-1-[4-(terc- butiloxicarbonil)-l-piperazinil] -5, 6-difluoro-l-indanocarboxí lico. 0 composto pretendida é obtido de acordo cor.·; o processo da preparação 1, a partir do composto obtido no passo anterior.
Passo F: (1RS)-1~[4-(Terc-butiloxicarbonil)-l- piperazinilJ-5,6-difluoro-l-indanocarboxilato de benzilo. 0 composto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito no passo A do Exemplo 1, a partir do composto obtido no passo anterior.
Passo G: (la)-l-[4-(Terc-butiloxicarbonil)-1- piperazinil]-5,6-difluoro-l-indanocarboxilato de benzilo. 0 produto pretendidc ê obtido por separação sobre uma coluna quiral de HPLC , do composto obtido no passo anterior. o.. -·· í
Passo H: Dicloridrato λ·. ,··. .\·. -.· ·' -1 ·.· ·>. \’λ · > v ··, λ.., . .,, .·< ·,· >;. . :·: ·; Λ ,:. á: l, .;· '.d ·: ·...· >:· .·>; ;·. piperazma. õ composto pretendido é obtido de acordo com o descrito nos passos B a D do Exemplo 1, a partir do composto obtido no passo anterior e de brometo de 3,5- íti
Ml.Mrú&oá.11oo elementar: s Mo d 1 MM: Μ ΐ li· MíxV: iV da 1 oai a MM 52, 09 4,7 8,28 27,96 Determinado 52/17 4,65 8,21 II, d d EXEMPLO 193: Dicloridrato de 1- [<1β)-1-(3,5 -S, i~di£lsé^õ“isád»^Í “Í..I ] » piperazina.
Passo A: (1β)-1-[4-(Terc-butiloxicarbonil)-1~ piperazinil]-5,6-difluoro-l~indanocarboxilato de benzilo. 0 produto pretendido é o segundo dos enantiómeros separados no passo G do Exemplo 192.
Passo B: Dicloridrato de 1-[(1β)-1-(3,5-difluoro-benziloximetil)-5,6-difluoro-indan-l'Al] -piperazina. 0 composto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos B a D do Exemplo 1, a partir ça iotopooct; Mb-tido ta paooa sótotiat o da draaata da 1,1-- .ò. ·., : ·’: .·:· >". > > >... ·:· ·: -
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Cloridrato de 1-{1U)-1-(3,5- dif I >-S-diísiôz<6“isadUm“i -ili ** piperazina.
Passo A: (1RS)-1-[4-(Terc-bntiloxicarbonil)-1- piperazinil] -5, 6-dicloro-l-indanocarboxilato de benzilo., 0 composto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos A a F do Exemplo 192, substituindo no passo A o ácido 3,4-difluorocinâmico pelo ácido 3,4-diclorocinâmico.
Passo B: itm}-1-[4-(Terc-butiloxicarbonil)-1- piperazinil)- 5,6-dicloro-l-indanocarboxilato de benzilo. 0 produto pretendido é obtido por separação sobre uma coluna quíral de HPLC, do composto obtido no passo anterior.
Passo C: 1-[(Ια)-1-(3,5-Difluoro- benzoíloximetil)-5, 6-dicloro-indan-l-il]-piperazina. 0 composto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos E a D do Exemplo 1, a pai't.ir do composto obtido no passo anterior e de brometo de 3,5- maaçj 195: Dicloridrato de 1- [ <1β)-1-(3,5- piperazina.
Passo A; (1β)-1-[4-(Terc-butiloxicaxbonil)-1- piperazinil]-5,6-dlcloro-l-indanocaxboxilato de benzilo. 0 produto pretendido é o segundo dos enantiómeros separados no passo B do Exemplo 194.
Passo B: Cloxidxato de 1~[(1β)-1-(3,5~di£luoro~ benziloximetil)-5,6-diclozo-indan-l-11J-piperazina. C composto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos E a D ao : ' 1, a partir do composro obtido no passo anterior e de brometo àc 3,5-difluorobenzilo. .....................................................................................
I O s díí: Λ 0 íífS:' ;V O OO OU .··"··.. t v ..;;... x' .·!' .·*:· x«. :·’"> '-X; .· .-ç X·' ..··'' , 'x :: i ·." -v" ν' / V '·' ^ - " ....... ' 1¾¾ ;'çiv.bfi;:; β: :$ ,';'· ,.:4.--4· -y'xi ·:} .u -ill ftdsa- C? produto pretendido é obtido de acordo com o processo descrito nos passos B a D do Exemplo i, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 175 e de brometo de 3-bromo~5-fluorobenzilo. rir ;:ί·· ;0·Μ f; V ::M -H f Á M f do Cl Calculado 51,24 5,32 5,69 14,40 Determinado 51,36 5,35 5,46 14,51 EXEMPLO 197: Dicloridxato de 1-[(ΐβ) -1-(3-bromo-5-fluorobenziloximetil) -indan-l-il]-piperazina. 0 produto pretendiao à obtido de acordo com o processo descrito nos passos B a D do Exemplo 1, a partir do composto obtido no passo A do Exemplo 176 e de brometo de 3-brcmo-5-fluorobenzilo, i d© d 1 de M 1··« M t M® Ml U.Á l.K.M.v . v ·’·’ ·:·· :< ···.>·. •v ·· :·· ·.: ··: M ·.··· *> / M :· · CoiorsdioóC i J1,JS MM v. ·:·: .·> ; Ml* 'èm
Wrmmti í~2 -1iml) "· £ ~
O 0 produto pretendido é obtido de acordo
processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de s-βti 1-t-i.l .r;.r obanui..1 ssp.tuK EXEMPLO 199: Dicloridrato de N-(3-clorobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo ao Exemplo 4, a partir do composto da preparação L e de N-metil-3-clorobenzilamina. EXEMPLO 200: Dicloridrato de N-(3-bromobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de N-metil-3-bromobenzilamina. EXEMPLO 201: Dicloridrato de N-metil-N-[3-(trifluorometil)-benzil]- 2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo de Espsiiplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de td-dou:: i-1 -.-3~ i t X. λ:: » 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto d® preparação 2 e de N-metil-3-cloro-5-fluoro-2-metoxíbenzilamina. EXEMPLO 203: Dicloridrato de N-(5-Cloro-3-fluoro- 2-metoxibenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido ê obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 1: t 11 ·· S - c 1 o r o ····· 3 1 η o r b™· 2 'cst t t i l ãm x u ®. EXEMPLO 204: Dicloridrato de N-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxibenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. C produto pretendido é obtido de acordo com o processo dc Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de d" i 1 ·-?··c 1 o,τo-·· o ~ i ;uc ro·· 1 > EXEMPLO 205: Dicloridrato N-(3,5-difluoro-2-metoxibenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. D produto pretendido é obtido de acordo vzm o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 .··. v.\iv·>· ·:· V .. V: ·>··.:..·.;<>. *S: :: . ·.··». ·>·· '· ·>··..·;·:·.>··.'···:> :· · ·:·:·.:<·:··> ·:>> ·>. ‘1-: •-Ρ'-Ρ Ç<: .·!· -1- .·:·.\Λό-:-····.·* :·.· -·' A‘·:-- ·-·--· ··· ·-- x.· .* 1XEMFLO 2M; DL «I -"d® (3 jS-dif metoxibenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanoearboxamida. 0 produto pretendido é obtido de stsmo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de 3-- :¾¾ t: i 1---3 ,t ti --d X:: X r::: I - ms i: 03¾ i. X arai sts ^ EHMffLO 207: Dicloridrato de N- (3,5-dicloro-2-metoxibenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. O produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de ' ' v „ ......' - - ' 1:' >. . EXEMPLO 208: Dicloridrato de N-(3,5-dicloro-4-metoxibenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. C produto pretendido é obtido de acordo com o
processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação X e ' - . - - ^ 3
EllMILO 209: Dicloridrato de N-(3-cianobenzil)-N- O produto pretendido 3 cbtito 3« acordo co-s o ptttoxxO do Exemplo 4, a partir do composto ti& preparação 2 EHMFLO 210: Dicloridrato de N- (3-ciano-5- fluorobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2- indanocarboxamida. 0 produto ψΧΜΪ4ΗΥΠ·Μϊ ê. obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de '' " ', ί - - EXEMPLO 211: Dicloridrato de N-(3-cloro-5- O produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de N-metil-3-cloro-5-cianobenzilamina. EXEMPLO 212: Dicloridrato de N- [ (2,6-difTuoro-4-piridinil)-metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. O produto pretendido é obtido de acordo com c processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e d® N t : 1, £ los r d - 4 ~r 1 r 1 d 1 tili-metil] -¾ —uvorJ. la o i na. ΙΙϋΜ til;: M€kú£kâxkt® á&- Ο ν\ν-· :···.^···ν<·····ν ν>·.··:>.*.·>··..:>..ί·:·.'.···ί··! ç·: .···: 'i.····. <.<.>·<·ei .:·. ::·/·:·. y ··;·!.··. .;vy:sv·. processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 EXEMPLO 214: Cloridrato de N- [ (2,6-dicloro-4-piridinil)-metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir ao composto da preparação 2 e de N-[ · 2, 4 - di r 1 o r P ~ 4 - pi r 1 d i n i.l: -meti 1] -'1 -rír-ac ii reboo . EXEMPLO 215: Dicloridrato de N-[(4,6-difluoro-2-piridinil)-metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de N-[(4,6-difluoro-2-piridinil)-metil]-N-metilamina. EXEMPLO 216: Dicloridrato de N-[(6-cloro-4- flTOmbS^ixàdiwiif J til-2- indanocarboxamida. 0 pretendido é obtido de acordo com o processo êú Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 S: de N - [ i $2 1 or 0 -4 ™ £ 1 ύó rc-2"'-:p i 21 dI.fsi 1:: 2t £ '1 ] " 0 ~mt t: í .:. Pt:„ SX2M4L0 214 :: '8ip:l.ò«idrat:iS de f (4, pÍ:KÍdlS2Íl!: ^»tlI| " C prMato pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do toPPCPtP da preparação 2 e de N- ; ( 4 -metil] EXEMPLO 218: Diclorldrato de N-[(4-cloro-6- indanocarboxamida. 0 produto pretendido é obtido de acordo com o processo do Exemplo 4, a partir do composto da preparação 2 e de N-[(4-cloro-6-fluoro-2-piridinil)-metil]-N-metilamina. ESTUDO mBMACOLÒOXCO DOS DERIVADOS DA IWS8CÂ0 EXEMPLO 219: Determinação da afinidade para os locais de recaptação da serotonina no rato. ã afinidade dos compostos para com o local da recaptação da serotonina (5-HTT) e avaliada por experiências de competição contra o [3H]-citalopram sobre membranas de córtex frontal do rato. Homogeneízam-se as córtexes no Politron em 40 volumes (peso/volume) de tampão de incubação, Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) frio gom é 120 rnM em NaCl e 5 mM em KC1, e mm seguida centrí fugam-se uma primeira vez. Volta a suspender-se a pastilha inferior no mesmo tampão e incuba-se durante 10 minutos a 37°C, Píllíúívfc a centrífugar-se em seguida, Láms-óó ainda mais duas vezes e depois volta-se a suspender a pastilha obtida num volume apropriado de tampão de incubação. Incubam-se então as membranas durante 2 horas a 25°C asm o composto em estudo na presença de [3Hj-diuraloprdiS 0,7 nM. Determina-se a ligação não específica com fluoxetina 1.0 M. No final do período de incubação, filtram-se as amostras através de filtros do tipo Ortlfilttr GF/B previamente tratados no PEI (0,05%) e lavam-se diversas vezes com o tÉnpi© de incubação. Conta-se a radioactividade retida nos filtros depois de se adicionar líquido de cintilação, utilizando um contador de cintilação. Analisam-se as curvas isotérmicas obtidas por regressão não linear para se determinarem os valores de IC50 que se transformam em valores de Ki pela equação de Cheng-Prussof:
Ki <" 1C·,: f O 4 l: / cl:} na qual L representa a concentração em radioligando e o KD é a constante de dissociayão do [Ή]-citalopram no local de rtctptsçlo da serotonina (0,7 nM) . Exprimem-se os resultados em pKi ^ -iog Ki.
Os resultados obtidos para os compostos representativos da is?®sçlí) tstdt resumidos na tabela que se segue:
i i Exemplo68 7,47 Exemplo Pd 6.82 Exemplo 70 8,49 Exemplo 85 > t 'v'1 ΡρρρρΙ,Ο 135 7.36 EXEMPLO 220: Ligação a hNRl.
Determina-se a afinidade dos compostos da invenção por experiências de competição na presença se ρ Η1 - S ub s t â n c i a P (Sar-9, Mot Cf-11 f 1 ··?:r©pi 1 ~ 3,, 4-3l!i , Centrifugam-se as células de linfoblastos humanos IM9 que exprimem os receptores NK1 de modo endógeno, e retomam-se no tampão de incubação que é 50mM em TRIS, 150 mM em NaCl, 4mM em CtsC.l:;,: e contém inibidores de proteases a 1/100 (Cocktail SIGMA P8340) e 0,2% de ESA. C volume de tampão de incubação é determinado de modo a se obter uím concentração de :1·' LiM / mL. Incuba-se em seguida esta preparação celular com [JH]-Substância 1 1,5 nM e com o composto em estudo, durante 90 minutos á temperatura ambiente. Determina-se a ligação nãc especifica na presença de GR 205171 1 M.
No final do período de PiMycPPipldas «meβΒχμo olió filtradas pipocés Pm filtros íto tipo UM filisi· PB/B previamente tratados no PEI (0,1 %) e íiitsPttBB mztvs com o tampão de filtração (50 mM em TRIS, 150 mM mi
NaCl, 4 m em CaCl2) . filtros depois de se ' SB a rsdlP:B:etividS'd·® retida nos
As J líquido d© contagens são analisadas por regrv.taS t não linear que permite obter as tnrtss isotérmicas para se determinarem os «sditras: ae que se transformam em valores da constante de itdfcivid (Ki) pela equação de Cheng-Prussof: K,; - / f! r 1, d o,} na qual L é a concentração em P e KD é a constante de dissociação de [ :'B · -Substância P para os receptores NKl humanos (0,53 nM) . Os resultados são expressos em pKi (- log K,) .
Os resultados obtidos para os compostos representativos da invenção estão resumidos na tabela que se segue: í .... 1 \ PKi \ Exemplo 1 t...............'...................*$ :: ·: \ ] Ϊ * :ϊ Exemplo 2 1 j Exemplo 3 : &. i:<í í ! · " í Exemplo 5 | md 1 Exemplo 11 :! ,, 1 λ s··. ·> ; :
Composto do exemplo
Amido de milho Lactose
Estearato de magnési Talco
Lisboa, 3 de Outubro de 2007

Claims (9)

  1. i. Composto com a
    na qual: to represente um átomo de hidrogénio, e ãn e P-2 formem em conjunto, com os átomos de carbono a que se ligam, um ciclo de benzeno, de naftaleno ou de quinoleina, preferivelmente um ciclo de benzeno, estando cada um destes ciclos eventualmente substituído com m ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre hidrogénio, halogéneo e alquilo C*~Cs linear cu ramif iesdb* eventualmente substituído com usa ou mais átomos de halogéneo, ou então 1: represente um átomo de hidrogénio, e R2 e ág íodibem em Ccmlbnttq com os átomos de carbono a que se ligam, um ciclo de benzeno, de naftaleno ou de quínoleína, de preferência cm anel de benzeno, sendo cada m\ dos cicloc referidos eventualmente substituído com cm ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre hidrogénio, halogéneo e alquilo ClmCl linear ou ramificaao, eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, n represente 1 ou 2, -X- represente um grupo seleccionado de entre - (CH2)m-0-Ak-, - (CHbm-NR4-Ak-, - (CO) - NR4-Ak- e - (CO) m represente um número inteiro compreendido entre 1 e 6, incluídos, Ak represente uma cadeia alquileno linear ou ramificada, eventualmente substituída com um grupo hiaroxilc, e R4 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 11-11 iinear ou ramificado, Ar represente um grupo arilo cc heteroarílo, os seus isómeros ópticos, bem mcmo os seus saís de adição a um ácido aceitável do ponto « viotc devendo entender-se que: por isómeros ópticos, entende-se cs enantiómeros bem como os díastereómeros. por grupo arilo, entendem-se os grupos fenilo, bifenílilo ou naftílc, estando cada um destes grupos eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre halogéneo, alquilo C';.~€è linear ou ramificado, alcoxilo linear ou ramificado, hidroxilo, ciano e trihalogenoalquilo Ci-C<$ linear ou ramificado. por grupo hetercariio entende-se um grupo aromático monocíclico ou bicíclico com 5 a 12 elementos anelares e contendo um, dois ou três heteroatomos seleccionados de entre oxigénio, azoto ou enxofre, entendendo-se que o heteroarilo pode eventualmente ser substituído com um ou mais grupos, idênticos cu diferentes, seleccionados de entre halogéneo, ulcnoíc· Cmuu 11 bota t ou ramificado, alcoxilo Cq·*·^ 1 : ou t iSmi.f içado, h 1 c: r ο?; II o ,· exumo e Lrihalogenoalquilo Ci ----¾ linear ou ramificado.
  2. 2. Composto com a fórmula de acordo com a reivindicação ], em que Ri e R2 formem cot junth, com os átomos de carbono a se ligam, um ciclo de benzeno eventualmente e R3 represente um átomo de hidrogénio, ou então Ib; e R3 formem em conjunto, com os átomos de carbono a que se ligam, um ciclo benzénico eventualmente substituído e R:; represente um átomo de hidrogénio.
  3. 3. Composto com a fórmula (I j de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que n represente
  4. 4. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que m represente 1.
  5. 5. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Ar represente um grupo arilo.
  6. 6. Composto com a fórmula (I) de accrdo a reivindicação 1, seleccionado de entre: U?:>$-N- li. ) 1 \Í ·" Γ~íSí#t i i. “1 " : X'"t indanocarboxamida, os seus isómeros „ t bem como os seus sais de adição a um ácido do ponto ds vista farmacêutico, a 1-(1- (XfôíO ti mer-ódi c i iii f- OS 3Θ tiS isómeros ó pilotem pem como cs seus sais ae sdi-çmo a u®. ácido aceitável do por-tCí ae vista farmacêutico, a N-(3,5-difluorobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, bem corno os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a N-(3,5-diclorobenzil)-N-meti1-2-(1- piperazinil)-2-indanocarboxamida, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a (1RS)-N-(3,5-difluorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazini1)-1-indanocarboxamida, os seus isómeros ópticos, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico,
    indanocarboxamida, os seus isómeros ópticos, bem como os seus um ácido aceitável do ponto de vista iáínctcávcçiço·. os seus isómeros âstiCffi-Su bem como os seus sais de adiçáo a s. do ponto ae y.ssts farmacêutico, a N-(3-cloro-5-fluorobenzil)-N-metil-2-[1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a 1-í(1RS)-1-(3,5-difluoro-benziloximetil)-índan-l-il]-piperazina, os seus isómeros Ópticos, bem como os seus sais de adição a um acido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a (1RS)-N-(3,5-difluorobenzil)-N-metíl-1-(1-piperazinil)-1-indanocarbcxamida, os seus isómeros ópticos, bem como os seus sais de adição a um acido aceitável ac ponto de vista farmacêutico, a i- ; (1RS) -1- Í3r - isómeros ópticos, bem como os seus sais de adiçáo a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, fluorobenziloximetil)-indan-l-il]-piperazina, os seus ísómeros ópticos, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  7. 7. Processo de preparação aos compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, a partir do composto com a fórmula (II) :
    na qual R.2 e R3 sejam tais como foram definidos para a fórmula I , e Pi represente um grupo protector da função amina, cuja função ácido é protegida, para se obter o composto com a fórmula (III) :
    definiram e P;> represente grupo protector da função ácido que diferente de Pi, ao qual se desprotege a função amina antes de o fazer reaaír com o composto com a fórmula (IV):
    na qual Gi e G2 representem cada um deles um átomo de halogéneo ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, Tos represente o grupo para-toluenossulfonilo, e n seja tal como se definiu na fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (V): ai / r X 1 1 / J na qual d? Ff, Sdí n e Tos seian 1 tais como se definiram acima, da qual se cliva 0 grupo para- toluenossulfonilo, se desprotege a runçâo ácido, e em otege a lojsçfo amin; cara se obter
    na qual FuR2, R3 e n sejam tais como se definiram acima, e P3 represente um grupo protector da função amina, composto com a fórmula (VI) este que se faz reagir, quando se pretende aceder aos compostos com a fórmula (I) para os quais X represente - (CO) -NR4-Ak- ou -CH2-NR4-Ak, com um composto com a fórmula (VII): na qual R4, Ak e Ar sejam tais como se definiram para a fórmula (I), em prusscça de um ou diversos agentes de acoplamento, para mo obterem, após desprotecção da amina cíclica os compostos com a fórmula (Ia), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais X represente um grupo -(CO)-NR4-Ak:
    na qual R;, R3, n, IU e Ak sejam tais como se definiram acima, e Ar seja tal como se definiu para a fórmula (I), que se faz reagir, quando se pretenda aceder aos compostos com a fórmula (Ib), caso particular dcs compostos com a fórmula (I) para os quais X represente um grupo -CH2-NR4-Ak, com um agente redutor, para se obterem os compostos com a fórmula (Ib):
    na qual Rlf fb* Ej* n, R4, Ak e Ar sejam tais como se definiram acima, ou então com composto com a fórmula |YI-| que se esterifica, quando se pretenda aceder -Cfb-OAk” ou aos compostos com a fórmula (I) para os quais X represente um orcoo para se obter o composto com a fórmula '•HcP* fs \ R,·
    na qual Rlf R3, n e P3 sejam tais como se definiram acima, e P4 represente un grupo benzi lo ou alquilo 4:-¾ linear ou ramificado, que se coloca na presença de um agente redutor, para se obter o álcool com a fórmula (IX):
    na quai E;> R2, R3, n e P3 sejam tais 00® se definiram acima, alcbol com a fórmula (IX) este que se faz reagir, quando se pretenda aceder aos compostos cors a fórmula (Ic), caso pce^opLcr dos com a Asm ti c (I) para cs quais X represente o grupo -CH2~0~Ak-, com um composto com s fórmula (X): a na qual Ak e Ar sejam tais como se definiram para (I)λ e Hal represente um átomo de halogéneo, cara se obterem, após desprotecção da amina cíclica, os compostos com a fórmula (Ic):
    na qual R:;? R2, R3, n, Ak e Ar sejam tais como se definiram acima, ou álcool com a fórmula (IX) que se transforme por reacções clássicas da química orgânica, na amina com a fórmula (XI):
    se «s qual Ri/ ’ 03r n, ?:d.· e P3 sejam cais definiram acima, a fórmula que se faz reagir com um composto
    όϋ na qual r seja tal como se definiu para a fórmula (I), para se obterem, após desprctecção da amina cíclica, os compostos com a fórmula (Id), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais X represente um grupo “ΙΧΗο'οΙηο'·'(CO) - :
    na qual d;Es-f Βΐ, n, R4 e Ar sejam tais como se definiram acima, cmopootod com a fórmula (Ia), (Ib), íleo a 'Λΐ:·: estes que se putòfioo.p: de acordo com 0.00 όοοοοοο; oiiófooo de purificação, cujos IsóSsO-roo ópticos são separados se tal se pretender, e que se transformam, quando too pretender, nos seus sais de adição a oo: ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. vCí&pé&iyâts úmumu c#mUura que contenha como principio activo um composto de acordo com qualquer umo das reivindicações 1 a 6, em conjunto com um ou diversos veicules inertes, não tóxicos s? aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  9. 9. Utilização dos compostos com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de medicamentos úteis para o tratamento dos estados depressivos, dos estados de ansiedade, das perturbações impulsivas, dos comportamentos agressivos, do abuso da droga, da obesidade e das patologias do apetite, da dor e da inflamação, das dos estados psicóticos, das perturbações dos ritmos cronobiológicos, da náusea e das patologias gastro-intestinais. Lisboa, 3 de Outubro de 2007
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