KR20060034712A - 결장직장암을 위한 생체지표 패널 - Google Patents

결장직장암을 위한 생체지표 패널 Download PDF

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낸시 엠. 리
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Abstract

생체지표 패널은 결장직장암 분석을 위해 확인되었다. 결장암 마우스 모델을 이용하여 처음 확인된 패널은 외과 수술로부터 얻은 인간 조직과 생검 샘플에서, 정상인 대조군 생체지표 패널에 대비한 변화를 평가하기 위해 사용되었다. 패널은 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링, 재발 발견 및 결장직장암 치료 시술 발견을 위하여, 비용 효과가 높고, 빠르며, 비침습적인 방법을 제공하는데 사용될 수 있다.

Description

결장직장암을 위한 생체지표 패널 {BIOMAKER PANEL FOR COLORECTAL CANCER}
관련 출원에 대한 언급
본 출원은 결장직장암 확인을 위한 분자 지표 패널로 명명되고, 2003년 7월 18일 출원한, Nancy M. Lee 등의 미국 임시 특허 출원 60/488,660호 (Attorney Docket CPMC-01000US0); 및 U. S. Patent Application 10/690,880 entitled for 결장직장암용 생체지표 패널로 명명되고, 2003년 10월 22일 출원한, Nancy M. Lee 등의 미국 특허 출원 10/690,880 (Attorney Docket CPMC-01000US1)에 대한 우선권을 주장하며, 상기 두 출원은 여기에서 참고문헌으로 병합된다.
배경 기술
본 출원의 기술 분야는 결장직장암(CRC)을 위한 생체지표와 연관된다. 이러한 생체지표는 위험 평가, 조기 발견, 예후 설정, 시술 평가, CRC 재발 및 치료 시술 발견 및 이들 이용 방법에 유용하다.
의학 분야에서 있어서, CRC의 위험 평가 및 조기 발견을 제공하는 임상적 절차가 오랫동안 탐구되어왔다. 현재, 서구 세계에서 CRC는 암 관련 사망의 2번째 주된 원인이다. CRC에 대한 수십년 간의 연구를 통해 명확하게 드러난 하나의 정황은 조기 발견이 생존 비율을 증가시키는데 결정적이라는 것이다.
CRC 조사를 위한 현재 인정된 방법은 잠혈반응검사(fecal occult blood test, FOBT), 이중바륨조영술(double contrast between barium enema and air, DCBE)을 이용한 X-레이, S자결장경(sigmoidoscopy) 및 결장내시경술(colonoscopy)이 있다. S자결장경은 발광하고 유연한 내시경을 이용하여 하부 3번째 결장을 시각적으로 검사하는 침습 방법인 반면, 관련 방법인 결장내시경술은 결장 전체를 검사하는 방법이다. 두 가지 모든 경우에서, 생검 시료를 얻을 수 있다.
인정된 조사 방법에 관련하여, CRC의 검사에 있어서, 어떠한 방법도 확실하지 않다. FOBT는 빠른 반면에 매우 일반적인 방법이기 때문에, CRC 검사에서 매우 비특이적인 조사 방법이다. DCBE는 결장 이상을 특이적으로 영상화하는데 유용하나, 다음과 같은 단점이 있다. 1) 검사 준비 및 검사 중 환자 불편, 따라서, 조사 방법으로서 DCBE를 사용하는데 거부감을 발생. 2) X-선 방사능에 대한 환자의 노출, 조사 방법으로서 잦은 사용이 제한됨. 3) DCBE가 더 큰 성장을 검출하는데 보다 효과적임을 나타내는 연구, 따라서 조기 검진에 사용하기에 어려움. 4) 생검 시료를 검사 중에 얻을 수 없음. 5) 비용으로 인하여, DCBE 검사에 보험이 적용되지 않음. S자결장경은 많은 의사들로부터 지지받고 있지만, 다음과 같은 문제점이 있다. 1) 검사 준비 및 검사 중 환자 불편, 따라서, 조사 방법으로서 S자결장경을 사용하는데 거부감을 발생. 2) 비용으로 인하여, S자결장경 검사에 보험이 적용되지 않음. 3) 많은 중요 병소가 결장의 근접 말단에 있다는 연구로 인하여, 하부 3번째 결장만을 검사할 수 있는 S자결장경이 적절하지 않다고 함. 결장내시경술은 결장 전체를 조사할 수 있다는 장점이 있으나, 조사 방법으로서의 결장내시경술은 다음과 같은 단점이 있다. 1) S자결장경보다 환자에게 더 큰 불편함을 초래하기 때문 에 일반적으로 진정이 필요하고, 환자의 승낙을 받는데 어려움이 있음. 2) 비용으로 인하여, 결장내시경술 검사에 보험이 적용되지 않음. 3) 출혈 및 결장 내층 천자의 위험이 있음.
자기 공명 영상화 및 단층 촬영 영상화와 같은 분광 기술은 현재 인정된 방법에 대한 단점을 나타내는 문제가 있다.
따라서, 비용이 절감되고, 빠르며, 최소한 또는 비침습적인 CRC의 조기 검진과 치료에 효과적인 접근이 필요하다. 추가적인 유용성은 CRC의 치료 시술 발견뿐만 아니라, 예후를 설정하고, 환자 치료를 모니터링하며, 재발을 확인하는데 도움을 줄 접근으로부터 실현될 것이다.
CRC를 검사하는 현재 인정된 방법을 별문제로 하고, CRC의 검사 및 치료에 유용한 생체지표에 대한 연구가 있어왔다. 알파-페토프로테인(AFP) 및 발암성 배아 항원(CEA)의 발견 이후로 40년 이상동안, 일반적인 암 검사 및 치료를 위한 생체지표 연구는 발전 상태에 있었다. 암을 위한 생체지표는 환자 치료에 있어서 5가지 이용이 가능하다. 이상적으로, 이들은 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 시술 평가 및 CRC 재발에 이용된다. 추가적으로, 이러한 지표는 치료 시술 개발에 중요한 역할을 할 수 있다.
더욱이, 최소 침습 또는 비침습인 생체지표 분석과 관련하여 사용되는 표본 추출법에도 유용하다. 이러한 표본 추출법은 혈청, 대변, 면봉 등을 포함한다. 비침습적 및 최소 침습 방법은 환자의 승인을 증가시키고, 일반적으로 비용을 절감시킨다.
임상적으로, 생체지표의 유용성을 평가하는데 중요한 두 개의 척도는 선택성과 민감도이다. 정의되는 생체지표 선택성은 임상적으로 정확하게 진단받은 환자 비율을 말한다. 임상에서 생체지표의 민감도는 질병이 치료 가능한 시기에서 발견되는 확률로 정의한다. 이상적으로, 생체지표는 100% 임상적 선택성과 100% 임상적 민감도를 가진다. 현재까지, 환자 치료 관리에 필요한 넓은 범위에서 효과적으로 요구되는 선택성과, 허용가능한 높은 수준의 민감도를 나타내는 단일 생체지표는 확인되지 않았다. 하지만, 임상적 견해로부터, AFP 및 CEA와 같은 단일 혈청 생체지표가 환자 치료 관리의 몇몇 관점에서 유용하다는 것은 증명되었다.
예를 들어, CEA의 증가된 혈청 농도가 결장 선암이 있는 환자에게서 1965년 처음 관찰되었다. 증가된 농도는 결장암과 다른 다양한 양성 및 악성 상태에서도 관찰될 수 있다. 또한, 초기 국소 결장 종양에 의한 CEA 생산은 정상 범위에 있다. 따라서, CEA는 위험 평가 또는 조기 진단에 유용하기 위해 요구되는 민감도 및 선택성 모두가 부족하다. 또한, CEA의 증가된 농도는 결장 종양 분화 및 단계와 충분하게 일치하지 않으므로, CEA는 결장 암 진단을 위한 생체지표로서 제한된 가치를 갖는다. CEA가 환자 치료 관리에 있어서 임상적으로 유용하다는 것을 증명한 두 가지 분야는 치료의 유용성을 평가하고, 재발을 발견하는 것이다. 실례가 되는 이러한 수많은 연구들은 결장암 재발의 임상적 발견에 선행하는 CEA의 증가된 혈청 농도 사이에 높은 일치성이 있다는 것을 발견하였다. 이는 CEA 농도가 높아지는데 근거하여 2차 외과적 수술을 받은 고 위험 환자의 치료 관리에 유용하다는 것을 보여준다.
현재, CRC, 난소, 유방 및 두부 및 목을 포함하는 수많은 분야의 종양학 연구 조사는 지표의 패널에 있어서 증가된 민감도와 선택성을 찾고 있다. 정상 세포 진행이 변경되기 전에, 많은 돌연변이체가 일어나서 암과 같은 질환을 유발한다는 것이 현재 일반적으로 알려져 있다. 여전히, 생물학적 시스템의 복잡성으로 인하여, CRC 환자 치료 관리에 있어서 유용한 패널의 발견은 아직 초기 단계에 있다.
지금까지, 대응 단백질 및 이들 조절에 관여하는 관련 경로뿐만 아니라, 선종성 결장 폴립증 (APC), p53, 및 Ki-ras 유전자에 대한 연구를 통하여 CRC에 대한 수많은 생물학적 지식이 얻어졌다. 하지만, 특정 유전자, 이들의 발현, 단백질 생산, 및 조절에 관한 연구와, 어떤 유전자가 환자의 질병 치료 관리에 유용한 CRC 분석에 사용되는 패널에 포함되는데 결정적인지 관한 이해 사이에는 명백한 차이가 있다. 지금까지, CRC를 위하여 제안된 패널은 미세부수체 불안전성 지표인 유전자 BAT-26뿐만 아니라, APC, p53, 및 Ki-ras의 특이적 점 돌연변이를 포함한다.
여기에서 개시하고 있는 것은 대장암(multiple intestinal neoplasia, MIN) 마우스 모델을 이용한 연구를 바탕으로 한 것이며, 이러한 마우스 모델 내에서의 유전자 발현 정도는 선종성 폴립에서 조사되었다. MIN 마우스 개체에서, 화학적으로 유도된 APC 유전자의 돌연변이가 만들어진다. 정상 대조군은 APC 유전자에 대해 어떠한 변형도 일어나지 않는 한배새끼로 정의하고, 따라서, 야생형으로 명한다. MIN 마우스 모델을 근거한 연구로부터, 후보 유전자가 인간 개체 연구를 위하여 선별되었다. 이러한 인간 개체 연구로부터, 생체지표 패널이 여기에서 개시된다. 추가로 개시하는 것은 패널에 근거한 유전자와 단백질 발현 수준을 측정하는 방법이다. 추가적으로, 개시하는 다른 실시 상태는 패널에 근거한 유전자와 단백질 발현 수준을 측정하기 위한 시약 및 사용설명서를 제공하는 키트이다. 패널, 방법 및 키트는 CRC 환자 치료의 관리에 있어서 유용하다. 추가적으로, 패널, 방법 및 키트는 CRC 치료 시술 발견을 위한 기초로서 유용할 것이라고 믿어진다.
도 1은 개시된 생체지표에 대한 서열 목록의 개요를 보여주는 표이다. 개시된 생체지표의 조합은 증가된 선택성과 민감도로 CRC를 모니터링하기 위한 기초를 형성하므로, CRC 환자 치료의 관리를 개선시킨다. 서열 목록에 개시된 생체지표의 단편 및 변이체 역시 CRC 분석에 사용되는 패널에서 유용한 생체지표이다. 단편은 서열 목록 내 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 어떤 불완전 또는 분리된 일부를 의미한다. 거의 매일, 새로운 발견들이 유전자 변이체, 특히 암과 같은 질병과 관련된 유전자처럼, 강렬한 연구하에 있는 이러한 유전자에 대해 발표하고 있다. 따라서, 개시된 서열 목록은 유전자에 대해 지금 보고되는 예시적인 것이긴 하나, 분석 방법 목적에 따라 유전자 변이체, 이들의 단편 역시 포함되는 것으로 이해된다.
개시하는 하나의 실시 형태는 CRC 환자 치료 관리에서 요구되는 선택성과 민감도를 가진 생체지표의 패널에 관한 것이다. 표 1에서, 번호 1~22는 생체지표의 패널 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며, 유전자의 이름과 약어를 포함한다. 표 1의 번호 23~44은 번호 1~22을 위한 코딩 서열에 대응하는 단백질, 또는 폴리펩티드, 아미노산 서열이다. 미국 국립 보건원(NIH)에서 정의한 바와 같이 생체지표는 특이적 생물학적 특성, 즉, 질병의 진행 또는 치료 효과를 측정하는데 사용될 수 있는 생화학 특징 또는 국면의 분자 표지이다. 생체지표 패널은 생체지표의 선별이다. 생체지표는 다양한 종류의 분자로부터 나올 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 여전히, 모든 상태의 환자 치료 관리에 효과적이기 위해 요구되는 선택성과 민감도를 가진 CRC를 위한 생체 지표가 필요하다. 따라서, 효과적인 생체지표의 선별은 CRC의 효율적인 확인을 위한 기초를 제공하는데 있어서 특수화되고 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 서열 번호 1~22로 표시된 생체지표를 위한 폴리뉴클레오티드의 발현 수준은 CRC 확인에서 사용된다. 폴리뉴클레오티드 발현 수준의 이러한 분석은 본 기술 분야에서 유전자 발현 프로파일링으로 언급된다. 유전자 발현 프로파일링에서, 샘플 내의 mRNA 수준은 생물학적 상태의 선행 지표로서 측정되며, 본 사안에 있어서는 CRC의 지표로서 측정된다. 유전자 발현 프로파일링 분석을 위한 가장 일반적인 방법 중 하나는 역전사 같은 알려진 기술을 이용하여, 생물학적 샘플 내의 mRNA로부터 다수 복사체를 만드는 것이다. 역전사 과정에서, 샘플 내의 mRNA는 대응 DNA 서열의 복사체를 만드는데 이용되고, 근본적으로 mRNA는 이로부터 전사된다. 역전사 증폭 과정에서, DNA 복사체는 인트론으로 알려진 유전자 내의 조절 부위 없이 만들어진다. 따라서, mRNA로부터 만들어지는 이러한 다수 복사체는 복사 DNA(copy DNA) 또는 cDNA라고 일컬어진다. 번호 45~88은 번호 1~22로 열거된 유전자 각각에 대한 역전사 과정에서 사용되는 프라이머 세트이다.
역전사 과정은 샘플 내 mRNA 원래 수준에 비례하는 cDNA의 복사체를 증폭시키기 때문에, 생물학적 샘플 내에 적은 수준의 mRNA가 존재하더라도 분석할 수 있는 표준 방법이 되었다. 유전자는 특정 생물학적 상태에서 상향 조절 또는 하향 조절될 수 있으므로, mRNA 수준은 변경된다.
본 발명의 다른 실시 형태는 서열 번호 1~22에 나타난 유전자에 대응하는, 서열 번호 23~44에 열거된 단백질의 발현 수준에 관한 것이다. 용어 "폴리펩티드" 또는 "폴리펩티드들"은 여기에서 용어 "단백질" 또는 "단백질들"과 혼용된다. 앞서 설명한 바와 같이, 단백질은 생체지표로서의 가능성에 대하여 오랫동안 조사되어 왔지만, 제한된 성공이었다. 폴리뉴클레오티드 생체지표를 보완하는 것으로서 단백질 생체지표에는 가치가 있다. 두 가지 종류의 생체지표 모두에 의해 제공된 정보를 가지는 이유는 mRNA 발현 수준이 단백질 발현 수준의 좋은 예보자가 아니며, mRNA 발현 수준은 생물학적 활성에 결정적인 단백질의 번역 후 수식에 대해서는 어떤 것도 알려주지 않는다는 보고가 있기 때문이다. 따라서, 단백질 발현 수준 및 이들의 완전한 구조를 이해하기 위해서는, 단백질의 직접 분석이 필요하다.
도 2A~2B는 22개의 생체지표 목록으로부터 생체지표의 예시적인 패널을 보여주며, 유전자 발현 수준을 MIN 마우스 모델과 인간 개체에서 비교한다. 패널 선별은 22개의 생체지표 목록으로부터 수행되고, 패널의 유용성을 증명하기 위하여 데이터의 쉽게 눈에 보이는 융합 목적을 위하여 수행된다. 일반적으로, 생체지표의 22개 패널에서 나타나는 복잡한 데이터에 때문에, 다변수 분석(MANOVA)이 적용되고, 이를 도 2C에 나타내었다.
도 2A에서, MIN 마우스 연구에서 보고된 데이터는 동물 개체 수의 통계학적 평균치를 나타내고, 표준 오차를 나타내었다. 오른쪽의 P값은 수치가 유의하게 다르다는 확신의 정도를 나타낸다. 예를 들어, 기재된 첫 번째 유전자, SDF-1는 인간 IL-8 유전자와 관련이 있으며, 동일한 상과(superfamily)에 속한다. SDF-1에 대해서, 0.003의 P값은 야생형 대조군의 수치와 MIN 마우스의 선종성 폴립의 수치 내에서 우연히 발생하는 차이가 1000 중에 단지 3이라는 것을 의미한다.
선종성 폴립이 CRC에 대한 위험 평가에 유용하다는 것이 확립되었기 때문에, 마우스 개체 내 선종성 폴립에서 발현 수준을 조사하는 것이 구체적인 목표로 정해졌다. 도 2A에서 보이고자 하는 것은 패널 6이 야생형 대조군에 대비하여 MIN 마우스의 결과를 확실하게 구별시킨다는 것이다.
도 2B~2C는 생체지표 패널을 대한 선택성을 나타낸 것이다. CRC에 대하여 허용가능한 수준의 선택성을 가지는 생체지표와 관련하여, CRC 병력을 가진 가계에 속하는 개인에 대한 CRC의 발생률은 일반 개인의 경우보다 3~4배 높다. 하지만, 모든 미국인의 6%에서 CRC가 발생하고, 이들 70~80%는 평균 위험도의 사람에서 발생한다는 것이 현재 평가되었다. CRC 판정에 확신을 가지기 위해 요구되는 선택성을 가지는 생체지표가 확실하게 요구된다.
도 2B에 있어서, 도 2A의 MIN 마우스 모델에서 확립된 동일한 패널의 6 생체지표가 인간 개체의 CRC 확인을 위한 기초가 된다. 도 2B에서, CRC가 있는 것으로 알려진 환자로부터 채취한, 조직 검사로 정상으로 확인된 생검 조직 결과를 정상 대조군으로 확인된 개인으로부터 채취한 생검 조직과 비교한다. 조직학적 검사는 암성 결장 부위 확인을 위한 인정된 기준인 것을 알아야한다. 도 2B에 추가로 논의할 두 가지 상태가 있다. 첫 번째, 환자 대 정상 대조군에 대한 유전자 발현 프로파일링의 수치는 IL 8의 경우에서처럼 올라가거나, PPAR-δ의 경우에서처럼 내려가면서 변한다. 생체지표의 패널을 사용할 때, 환자 대 정상 대조군에 대한 집단 변화를 확인하는 것이 중요하다. 두 번째, 환자 데이터를 통해 볼 때, 환자간 변수가 주어진다면, 예측되는 샘플간 변화를 알 수 있다. 어느 하나의 특이적 생체지표에 대한 수치가 그 자체로서는 환자 샘플을 정상 대조군과 구별시키지 못할지라도, 그룹으로 나타나는 패널에 대한 발현 수준은 환자 샘플 모두를 정상 대조군과 구별시킨다는 점에서 확실하다. 예를 들어, H008로 명한 환자는 정상 대조군과 다르지 않은 PPAR-δ 발현 수준을 가진다. 하지만, H008에 대한 패널의 결과는 정상 대조군으로부터 구별시킨다는 점이 확실하다. 이것은 지표의 생물학의 복잡성 및 다양성이 주어진다면, 확인된 생체지표 패널이 단일 지표 단독에 비하여 판정의 선택성을 증가시키는 이유를 대체적으로 보여준다.
도 2C는 환자와 정상 샘플간 확인의 선택성을 증가시키는 데 있어서, 생체지표 패널의 유용성을 강조하는 것이다. 그룹 22로부터 선택된 9개의 생체지표 패널에 대한 MANOVA의 사용을 나타내는 예시를 도 2C에 나타내었다. 본 연구에서, 12명의 일반 환자로부터 획득한 78개 S자 결장-직장 생검과 S자 결장-직장암을 가진 6명의 환자의 비암성 부위로부터 획득한 63개 S자 결장-직장 생검을 비교하였다. 윌크스 람다(Wilks' Lambda) 척도가 열거된 9개의 생체지표를 사용하여 환자 샘플과 대조 샘플간의 차이를 측정하기 위하여 사용되었다. 환자와 정상 샘플 사이에 유의한 차이를 의미하는 1.0에 가까운 람다값은, 1000 중의 약 9의 확률로 차이가 우연히 발생한다는 것을 의미한다.
도 3A~3C 및 도 4A~4C는 생체지표 패널에 대한 민감도를 나타낸다. 앞서 언급한 바와 같이, 생존율이 CRC의 조기 진단에 의해 급속히 증가하기 때문에, CRC의 위험 평가 및 조기 진단을 위한 생체지표가 오랫동안 연구되어 왔다. 위험 평가와 조기 진단의 차이는 CRC가 발생하는 것에 대한 확신의 정도이다. 위험 평가에 사용되는 생체지표는 시간 간격 내에서 CRC에 대하여 100% 미만의 확실성을 부여하는 반면, 조기 진단에 사용되는 생체지표는 구체화된 시간 간격 내에서 질병의 진행에 대하여 거의 100%의 확실성을 부여한다. 대용 종점(surrogate end point)과 최종 결과 사이에 확립된 관계가 있다면, 위험 요소는 암으로 진단받지 않은 개인에 대한 대용 종점으로 사용될 있을 것이다. CRC에 대한 확립된 대용 종점의 예는 선종성 폴립이다. 확립된 것은 선종성 폴립의 발현은 필수적이나, 개인이 후에 CRC로 발전하는 충분한 상황이 아니라는 것이다. 이것은 모든 전이 전의 암 병소 중 90%가 선종성 폴립 또는 전구물질이나, 선종성 폴립을 가진 모든 환자가 후에 CRC로 진행하는 것은 아닌 사실에 의해 증명된다.
도 3A~3C는 CRC로 진단받은 환자의 결장으로부터 채취한 다수 생검 샘플에 대한 유전자 발현 수준의 그래프를 나타낸다. 암 병소, 폴립 및 주변 조직의 확인은 전통적인 조직학적 방법에 의해 수행된다. 3개의 생체지표 패널의 발현 수준을 그 형식에 속하는 생검 샘플에 대하여 나타낸다. 다시, 단지 하나(CXCR2)가 이 환자를 구별하지 않지만, 도 2A~2C에 있는 예로써 증명한 것처럼, 암성 병소에 대해 주어진 3개의 지표는 정상 대조군과는 유의하게 다르다는 것이 확실하다. 이 도면에서 추가적으로 나타나는 것은 폴립의 결과와 정상 대조군 간의 구별이다. 폴립이 CRC의 대용 종점으로 인정된다면, 그 후, 면봉과 같은 최소 침습적 방법 또는 대변 샘플과 같은 비침습적 샘플링 방법을 이용한 인정된 분석 방법에 의한 폴립 출현의 확인은 위험 평가를 위한 대용 종점으로 사용될 것이다.
도 4A~4C는 CRC 환자의 결장 부위 53cm를 채취한 생검 샘플 내에서 3개의 생체지표의 유전자 발현 수준 결과를 보여준다. 불규칙적인 모양의 물체는 조직학적 방법에 의해 암 병소로 확인된 생검 샘플을 나타내는 반면, 타원 모양은 조직학적 방법에 의해 비암성으로 확인된 샘플을 나타낸다. 또한, 유전자 발현 프로파일링을 생검 샘플 각각에 대하여 수행하였다. 발현 프로파일링의 결과를 도 4A~4C에 나타내며, 여기에서 글자는 정상 대조군과 비교한 환자 생검 샘플에서의 상대적인 수치를 나타낸다.
도 4A~4C는 생체지표가 환자의 결장 조직 내에서 차이점을 구별할 수 있는 간격을 나타내며, 이러한 생검 샘플은 통상의 조직학적 분석에 의하여 정상화되었다. 이러한 결과는 암 병소와 떨어진 부위로부터 최소한의 비침습적 면봉 채취 방법으로 세포를 샘플링하는 것이 가능하나, 비정상적인 결장 상태를 나타낼 수 있다는 것을 증명한다. 더욱이, 대변 샘플 채취는 떨어진 세포 또는 세포 파편을 채취하기 위한 이미 인정된 샘플링 방법이다. 이러한 점에서, 최소한으로 침습적 또는 비침습적으로 획득한 샘플은 생체지표의 개시된 패널을 이용하여 분석될 수 있는 샘플이 된다. 이러한 비침습적 방법은 CRC의 확인 비용을 줄일 뿐만 아니라, 현재 이용하는 방법과 관련한 불쾌함과 위험을 낮춘다. 이러한 모든 요소는 정기적인 테스트에 대한 선호도를 증가시켜서, 환자가 순응하게 한다. CRC에 대한 효율적인 판정과 함께, 증가된 환자의 순응도는 조기 검진과 증가된 생존율에 대한 가능성을 향상시킨다.
분자 지표 패널을 위한 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 발현 프로파일링 방법 및 키트 역시 본 발명의 일부로서 고려된다.
하나의 실시 상태에서, 유전자 발현 프로파일링을 위한 방법은 청구된 패널에서 선택되는 생체지표에 대한 cDNA 수준을 측정하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 프라이머, 효소 및 cDNA의 제조, 검출 및 정량을 위하여 다른 시약의 사용이 필요하다. 샘플 내의 mRNA로부터 cDNA를 만드는 방법을 역전사 중합 효소 연쇄 반응(RT-PCR)이라 한다. 서열 번호 45~88에 열거된 프라이머는 청구된 패널을 기초로 RT-PCR을 사용하는 유전자 발현 프로파일링에 있어서 특히 적절히 이용된다. 일련의 프라이머는 Primer Express Software (Applied Biosystems, Foster City, CA)을 이용하여 제작되었다. 특이적인 후보를 선택한 후, cDNA만이 증폭되고, 게놈 DNA에 의해 오염되지 않았다는 것을 확인하기 위해 테스트하였다. 따라서, 서열 번호 45~88에 열거된 프라이머는 특이적으로 제작, 선별 및 테스트 되었다. 프라이머 외에, 4가지 디뉴클레오티드 트리포스페이트(예, dATP, dGTP, dCTP, 및 dTTP)를 모두 함유하는 디뉴클레오티드 트리포스페이트 혼합물과 같은 시약, 역전사 효소 및 내열성의 DNA 폴리머라제가 RT-PCR에 필요하다. 추가적으로, 완충제, 억제제 및 활성제 역시 RT-PCR 과정에 필요하다. cDNA가 특정된 종점까지 충분히 증폭되었을 때, 검출 및 정량을 하기 위해 cDNA 샘플을 준비하여야한다. 수많은 검출 방법이 예상되지만, 아래에서 좀 더 상세히 논의하는 바와 같이 폴리뉴클레오티드 검출을 위한 하나의 방법은 형광 분광법이므로, 형광 분광법에 적절한 발색단이 폴리뉴클레오티드를 표지하는데 바람직하다. 본 기술 분야에서 알려진 수많은 관련 발색단이 있지만, 이러한 형광 표지의 하나의 예가 SYBR 그린이다.
다른 실시 상태에서, 단백질 발현 프로파일링을 위한 방법은 생물학적 샘플로부터 목적 폴리펩티드 수준을 측정하기 위하여, 청구된 생체지표 패널에 근거한 항체 패널을 이용하는 것이다. 그 방법에 대해 예상되는 하나의 실시 상태에서, 패널에 대한 항체는 고체 지지체에 결합된다. 단백질 발현 프로파일링을 위한 방법은 결합된 폴리펩티드의 어느 부위에 대하여 특이성을 갖는 2차 항체를 이용할 수 있다. 이러한 2차 항체는 결합한 폴리펩티드의 검출과 정량에 유용한 분자로 표지화될 수 있고, 따라서, 폴리펩티드에 결합에서 검출과 정량을 위하여 식별시킨다. 또한, 다른 시약이 검출과 정량을 위하여 결합한 폴리펩티드를 표지화하는데 이용될 수 있다. 이러한 시약은 결합 폴리펩티드 또는, 표지를 갖는 결합 폴리펩티드에 대하여 특이성이 있는 부분일 수 있는, 2차 항체 유사체를 직접 표지화할 수 있다. 이러한 부분의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 보조인자, 기질, 복합체 등과 같은 작은 분자이거나, 레시틴, 펩티드, 올리고뉴클레오티드 등과 같은 큰 분자일 수 있다. 이러한 부분은 자연적으로 발생하거나 합성될 수 있다.
예상되는 검출 방법의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 형광 및 UV-Vis 분광법과 같은 분광 기술, 섬광계수 측정법 및 질량측정법이 있다. 이러한 검출 방법을 보완하며, 이러한 방법에 사용되는 검출 및 정량용 표지의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 발색단 표지, 섬광 표지 및 질량 표지가 있다. 이러한 방법을 이용하여 측정된 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 발현 수준은 목표로 한 확인을 위하여 설계된 대조군에 대하여 표준화될 수 있다. 이러한 방법은 CRC 환자 치료의 효과적인 관리의 기초로서 확인을 제공하는데 유용한 것으로 보인다. 또한, 이러한 방법은 CRC의 치료 시술 발견에도 사용될 수 있다. 게다가, S자결장경, 결장내시경술 또는 수술에 의해 채취한 생검 샘플이 이러한 방법에 의해 분석될 뿐만 아니라, 비침습 또는 최소 침습 채취 방법에 의해 획득한 생물학적 샘플 역시 이러한 벙법에 사용될 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 시약을 포함하는 키트 및 방법의 빠른 수행을 위한 절차를 제공하고, 이에 대한 일관되고 뛰어난 대조군을 제공하는 것에 관한 것이다.
하나의 실시 상태에서, 유전자 발현 프로파일링을 위한 키트는 청구된 패널의 유전자 발현 프로파일링에 필요한 시약과 설명서를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 시약은 프라이머, 효소 및 청구된 생체지표 패널에 대한 cDNA의 제조, 검출 및 정량을 위한 다른 시약을 포함할 수 있다. 앞서 설명한 바와 같이, 샘플 내의 mRNA로부터 cDNA를 만드는 방법을 역전사 중합 효소 연쇄 반응(RT-PCR)이라 한다. 서열 번호 45~88에 열거된 프라이머는 청구된 패널을 기초로 RT-PCR을 사용하는 유전자 발현 프로파일링에 있어서 특히 적절히 이용된다. 서열 번호 45~88에 열거된 프라이머는 특이적으로 제작, 선별 및 테스트 되었다. 프라이머 외에, 4가지 디뉴클레오티드 트리포스페이트(예, dATP, dGTP, dCTP, 및 dTTP)를 모두 함유하는 디뉴클레오티드 트리포스페이트 혼합물과 같은 시약, 역전사 효소 및 내열성의 DNA 폴리머라제가 RT-PCR에 필요하다. 추가적으로, RT-PCR 과정에 필요한 완충제, 억제제 및 활성제도 키트에 포함되는 적절한 시약이다. cDNA가 특정된 종점까지 충분히 증폭되었을 때, 검출 및 정량을 하기 위해 cDNA 샘플을 준비하여야한다. 폴리뉴클레오티드 검출을 위한 하나의 방법은 형광 분광법이므로, 형광 분광법에 적절한 발색단이 폴리뉴클레오티드를 표지하는데 바람직하고, 키트의 시약에 포함될 수 있다. 유전자 발현 프로파일링을 위한 키트에 포함되는 설명서는 사용자에게 다음의 과정을 설명한다: 생물학적 샘플 획득; 샘플로부터 세포 RNA의 분리; 샘플로부터 패널 내의 각 생체지표에 대한 cDNA 복사체의 증폭, 및 패널을 위한 시약 제공; 및 샘플로부터 증폭된 cDNA 수준의 정량. 다양한 방법으로 채취한 조직 샘플이 사용될 수 있지만, 생물학적 샘플을 취득하기 위한 방법은 바람직하게는 사용자가 면봉 사용이나 대변 샘플 채취와 같은 최소한의 비침습적 방법으로 직장결장 세포의 샘플을 채취하는 것이다. 또한, 바람직하게 설명서는 정량된 cDNA 수치를 대조군과 비교하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 실시 상태에서, 단백질 발현 프로파일링을 위한 키트는 청구된 패널의 단백질 발현 프로파일링을 위해 필요한 시약 및 설명서를 포함한다. 따라서, 이러한 실시 상태에서, 단백질 발현 프로파일링을 위한 키트는 생물학적 샘플로부터 목적 폴리펩티드의 수준을 측정하기 위하여, 청구된 생체지표의 패널을 기초로 한 항체 패널을 제공하는 것을 포함한다. 이러한 패널을 위해 예상되는 하나의 실시 상태는 고체 지지체에 결합된 항체 패널을 포함한다. 게다가, 단백질 발현 프로파일링을 위한 키트에 포함되는 시약은 결합한 폴리펩티드의 어느 일부에 대하여 특이성을 갖는 2차 항체를 사용할 수 있다. 이러한 2차 항체는 결합한 폴리펩티드의 검출과 정량에 유용한 분자로 표지화될 수 있으며, 따라서, 폴리펩티드에 결합에서 검출과 정량을 위하여 식별시킨다. 또한, 다른 시약이 검출과 정량을 위하여 결합된 폴리펩티드를 표지화하는데 이용될 수 있다. 이러한 시약은 결합 폴리펩티드 또는, 표지를 갖는 결합된 폴리펩티드에 대하여 특이성이 있는 부분일 수 있는, 2차 항체 유사체를 직접 표지화할 수 있다. 이러한 부분의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 보조인자, 기질, 복합체 등과 같은 작은 분자이거나, 레시틴, 펩티드, 올리고뉴클레오티드 등과 같은 큰 분자일 수 있다. 이러한 부분은 자연적으로 발생하거나 합성될 수 있다. 바람직하게 단백질 발현 프로파일링 키트를 위한 설명서는 사용자에게 다음의 과정을 설명한다: 생물학적 샘플 획득; 샘플로부터 폴리펩티드를 결합하는, 패널 내의 각 생체지표에 대한 키트에서 제공하는 항체 패널의 사용; 및 샘플로부터 항체 패널에 결합된 폴리펩티드의 수준의 정량. 바람직하게는, 키트 설명서 역시 폴리펩티드 수준을 대조군과 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게 생물학적 샘플은 면봉 사용이나 대변 샘플 채취와 같은 최소한의 비침습적 방법으로 획득한다.
또한, 샘플 채취 제조 및 분석을 위한 소모품 실험 기자재가 본 키트에 포함될 수 있다.
여기에 기재한 것은 설명과 실례를 위한 목적으로 제공하는 것이다. 기재된 것을 서술된 정확한 형식으로 한정하려는 의도는 아니다. 많은 수식과 변형이 본 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 설명된 기술의 개시된 실시 형태에 대한 원칙적이고 실용적인 적용을 최대한 설명하기 위하여, 여기에 기재된 것을 선택하고 기술하였다. 따라서, 본 기술 분야의 당업자는 예상되는 특정 사용에 적합한 다양한 수식과 다양한 변형을 이해할 수 있을 것이다. 개시된 것의 범위를 다음의 청구항과 이들의 동등물에 의해 정의하려고 한다.
도 1은 서열 목록의 개용이다.
도 2A~2C는 선종성 폴립으로부터 채취한 샘플, 및 의심 조직 대 정상 대조군에 대한 생체지표의 패널을 설명하는 데이터를 나타낸다. 도2A~2B는 서열 목록에 기재된 22개 생체지표 일원의 선별을 위한 마우스에서 실시한 모델 연구의 결과(2A)와 인간(2B)에 대한 생체지표의 선별을 비교하는 표이다. 도 2C는 12명의 일반 환자로부터 획득한 78개의 생검과 6명의 CRC 환자로부터 획득한 63개의 생검에 대한 9개 지표의 다변수 분석을 보여준다.
도 3B~3C는 조직학적으로 판정된 암 병소, 폴립 및 주변 비암성 조직과 정상 대조군을 비교하는, 인간 개체로부터 획득한 일련의 샘플에 대한 대표적인 생체지표, IL-8(3A), CXCR-2 (3B) 및 COX-2(3c)의 발현 수준을 나타낸다.
도 4A~4C는 CRC 환자 결장 53cm 길이에 대한 다중 분석 결과를 나타낸다: 4A는 IL-8; 4B는 COX-2; 4C는 CXCR-2에 대한 발현 수준을 나타낸다.
<110> LEE, NANCY M. CHEN, LING C. <120> BIOMARKER PANEL FOR COLORECTAL CANCER <150> 60/488,660 <151> 2003-07-18 <150> 10/690,880 <151> 2003-10-22 <160> 88 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 1629 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (74)..(274) <400> 1 gcagagcaca caagcttcta ggacaagagc caggaagaaa ccaccggaag gaaccatctc 60 actgtgtgta aac atg act tcc aag ctg gcc gtg gct ctc ttg gca 106 Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala 1 5 10 gcc ttc ctg att tct gca gct ctg tgt gaa ggt gca gtt ttg cca agg 154 Ala Phe Leu Ile Ser Ala Ala Leu Cys Glu Gly Ala Val Leu Pro Arg 15 20 25 agt gct aaa gaa ctt aga tgt cag tgc ata aag aca tac tcc aaa cct 202 Ser Ala Lys Glu Leu Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro 30 35 40 ttc cac ccc aaa ttt atc aaa gaa ctg aga gtg att gag agt gga cca 250 Phe His Pro Lys Phe Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser Gly Pro 45 50 55 cac tgc gcc aac aca gaa att atg taaagc tttctgatgg aagagagctc 300 His Cys Ala Asn Thr Glu Ile Met 60 65 tgtctggacc ccaaggaaaa ctgggtgcag agggttgtgg 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Phe Gly Gly Glu Val Gly Phe Gln Ile Ile Asn Thr Ala Ser 535 540 545 att cag tct ctc atc tgc aat aac gtg aag ggc tgt ccc ttt act tca 1792 Ile Gln Ser Leu Ile Cys Asn Asn Val Lys Gly Cys Pro Phe Thr Ser 550 555 560 565 ttc agt gtt cca gat cca gag ctc att aaa aca gtc acc atc aat gca 1840 Phe Ser Val Pro Asp Pro Glu Leu Ile Lys Thr Val Thr Ile Asn Ala 570 575 580 agt tct tcc cgc tcc gga cta gat gat atc aat ccc aca gta cta cta 1888 Ser Ser Ser Arg Ser Gly Leu Asp Asp Ile Asn Pro Thr Val Leu Leu 585 590 595 aaa gaa cgt tcg act gaa ctg t agaagtctaa tgatcatatt tatttattta 1940 Lys Glu Arg Ser Thr Glu Leu 600 tatgaaccat gtctattaat ttaattattt aataatattt atattaaact ccttatgtta 2000 cttaacatct tctgtaacag aagtcagtac tcctgttgcg gagaaaggag tcatacttgt 2060 gaagactttt atgtcactac tctaaagatt ttgctgttgc tgttaagttt ggaaaacagt 2120 ttttattctg ttttataaac cagagagaaa tgagttttga cgtcttttta cttgaatttc 2180 aacttatatt ataagaacga aagtaaagat gtttgaatac ttaaacactg tcacaagatg 2240 gcaaaatgct gaaagttttt acactgtcga tgtttccaat gcatcttcca tgatgcatta 2300 gaagtaacta atgtttgaaa ttttaaagta cttttggtta tttttctgtc atcaaacaaa 2360 aacaggtatc agtgcattat taaatgaata tttaaattag acattaccag taatttcatg 2420 tctacttttt aaaatcagca atgaaacaat aatttgaaat ttctaaattc atagggtaga 2480 atcacctgta aaagcttgtt tgatttctta aagttattaa acttgtacat ataccaaaaa 2540 gaagctgtct tggatttaaa tctgtaaaat cagtagaaat tttactacaa ttgcttgtta 2600 aaatatttta taagtgatgt tcctttttca ccaagagtat aaaccttttt agtgtgactg 2660 ttaaaacttc cttttaaatc aaaatgccaa atttattaag gtggtggagc cactgcagtg 2720 ttatcttaaa ataagaatat tttgttgaga tattccagaa tttgtttata tggctggtaa 2780 catgtaaaat ctatatcagc aaaagggtct acctttaaaa taagcaataa caaagaagaa 2840 aaccaaatta ttgttcaaat ttaggtttaa acttttgaag caaacttttt tttatccttg 2900 tgcactgcag gcctggtact cagattttgc tatgaggtta atgaagtacc aagctgtgct 2960 tgaataatga tatgttttct cagattttct gttgtacagt ttaatttagc agtccatatc 3020 acattgcaaa agtagcaatg acctcataaa atacctcttc aaaatgctta aattcatttc 3080 acacattaat tttatctcag tcttgaagcc aattcagtag gtgcattgga atcaagcctg 3140 gctacctgca tgctgttcct tttcttttct tcttttagcc attttgctaa gagacacagt 3200 cttctcatca cttcgtttct cctattttgt tttactagtt ttaagatcag agttcacttt 3260 ctttggactc tgcctatatt ttcttacctg aacttttgca agttttcagg taaacctcag 3320 ctcaggactg ctatttagct cctcttaaga agatta 3356 <210> 4 <211> 604 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Leu Ala Arg Ala Leu Leu Leu Cys Ala Val Leu Ala Leu Ser His 1 5 10 15 Thr Ala Asn Pro Cys Cys Ser His Pro Cys Gln Asn Arg Gly Val Cys 20 25 30 Met Ser Val Gly Phe Asp Gln Tyr Lys Cys Asp Cys Thr Arg Thr Gly 35 40 45 Phe Tyr Gly Glu Asn Cys Ser Thr Pro Glu Phe Leu Thr Arg Ile Lys 50 55 60 Leu Phe Leu Lys Pro Thr Pro Asn Thr Val His Tyr Ile Leu Thr His 65 70 75 80 Phe Lys Gly Phe Trp Asn Val Val Asn Asn Ile Pro Phe Leu Arg Asn 85 90 95 Ala Ile Met Ser Tyr Val Leu Thr Ser Arg Ser His Leu Ile Asp Ser 100 105 110 Pro Pro Thr Tyr Asn Ala Asp Tyr Gly Tyr Lys Ser Trp Glu Ala Phe 115 120 125 Ser Asn Leu Ser Tyr Tyr Thr Arg Ala Leu Pro Pro Val Pro Asp Asp 130 135 140 Cys Pro Thr Pro Leu Gly Val Lys Gly Lys Lys Gln Leu Pro Asp Ser 145 150 155 160 Asn Glu Ile Val Glu Lys Leu Leu Leu Arg Arg Lys Phe Ile Pro Asp 165 170 175 Pro Gln Gly Ser Asn Met Met Phe Ala Phe Phe Ala Gln His Phe Thr 180 185 190 His Gln Phe Phe Lys Thr Asp His Lys Arg Gly Pro Ala Phe Thr Asn 195 200 205 Gly Leu Gly His Gly Val Asp Leu Asn His Ile Tyr Gly Glu Thr Leu 210 215 220 Ala Arg Gln Arg Lys Leu Arg Leu Phe Lys Asp Gly Lys Met Lys Tyr 225 230 235 240 Gln Ile Ile Asp Gly Glu Met Tyr Pro Pro Thr Val Lys Asp Thr Gln 245 250 255 Ala Glu Met Ile Tyr Pro Pro Gln Val Pro Glu His Leu Arg Phe Ala 260 265 270 Val Gly Gln Glu Val Phe Gly Leu Val Pro Gly Leu Met Met Tyr Ala 275 280 285 Thr Ile Trp Leu Arg Glu His Asn Arg Val Cys Asp Val Leu Lys Gln 290 295 300 Glu His Pro Glu Trp Gly Asp Glu Gln Leu Phe Gln Thr Ser Arg Leu 305 310 315 320 Ile Leu Ile Gly Glu Thr Ile Lys Ile Val Ile Glu Asp Tyr Val Gln 325 330 335 His Leu Ser Gly Tyr His Phe Lys Leu Lys Phe Asp Pro Glu Leu Leu 340 345 350 Phe Asn Lys Gln Phe Gln Tyr Gln Asn Arg Ile Ala Ala Glu Phe Asn 355 360 365 Thr Leu Tyr His Trp His Pro Leu Leu Pro Asp Thr Phe Gln Ile His 370 375 380 Asp Gln Lys Tyr Asn Tyr Gln Gln Phe Ile Tyr Asn Asn Ser Ile Leu 385 390 395 400 Leu Glu His Gly Ile Thr Gln Phe Val Glu Ser Phe Thr Arg Gln Ile 405 410 415 Ala Gly Arg Val Ala Gly Gly Arg Asn Val Pro Pro Ala Val Gln Lys 420 425 430 Val Ser Gln Ala Ser Ile Asp Gln Ser Arg Gln Met Lys Tyr Gln Ser 435 440 445 Phe Asn Glu Tyr Arg Lys Arg Phe Met Leu Lys Pro Tyr Glu Ser Phe 450 455 460 Glu Glu Leu Thr Gly Glu Lys Glu Met Ser Ala Glu Leu Glu Ala Leu 465 470 475 480 Tyr Gly Asp Ile Asp Ala Val Glu Leu Tyr Pro Ala Leu Leu Val Glu 485 490 495 Lys Pro Arg Pro Asp Ala Ile Phe Gly Glu Thr Met Val Glu Val Gly 500 505 510 Ala Pro Phe Ser Leu Lys Gly Leu Met Gly Asn Val Ile Cys Ser Pro 515 520 525 Ala Tyr Trp Lys Pro Ser Thr Phe Gly Gly Glu Val Gly Phe Gln Ile 530 535 540 Ile Asn Thr Ala Ser Ile Gln Ser Leu Ile Cys Asn Asn Val Lys Gly 545 550 555 560 Cys Pro Phe Thr Ser Phe Ser Val Pro Asp Pro Glu Leu Ile Lys Thr 565 570 575 Val Thr Ile Asn Ala Ser Ser Ser Arg Ser Gly Leu Asp Asp Ile Asn 580 585 590 Pro Thr Val Leu Leu Lys Glu Arg Ser Thr Glu Leu 595 600 <210> 5 <211> 1750 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (53)..(1132) <400> 5 cctacaggtg aaaagcccag cgacccagtc aggatttaag tttacctcaa aa 52 atg gaa gat ttt aac atg gag agt gac agc ttt gaa gat ttc tgg aaa 100 Met Glu Asp Phe Asn Met Glu Ser Asp Ser Phe Glu Asp Phe Trp Lys 1 5 10 15 ggt gaa gat ctt agt aat tac agt tac agc tct acc ctg ccc cct ttt 148 Gly Glu Asp Leu Ser Asn Tyr Ser Tyr Ser Ser Thr Leu Pro Pro Phe 20 25 30 cta cta gat gcc gcc cca tgt gaa cca gaa tcc ctg gaa atc aac aag 196 Leu Leu Asp Ala Ala Pro Cys Glu Pro Glu Ser Leu Glu Ile Asn Lys 35 40 45 tat ttt gtg gtc att atc tat gcc ctg gta ttc ctg ctg agc ctg ctg 244 Tyr Phe Val Val Ile Ile Tyr Ala Leu Val Phe Leu Leu Ser Leu Leu 50 55 60 gga aac tcc ctc gtg atg ctg gtc atc tta tac agc agg gtc ggc cgc 292 Gly Asn Ser Leu Val Met Leu Val Ile Leu Tyr Ser Arg Val Gly Arg 65 70 75 80 tcc gtc act gat gtc tac ctg ctg aac cta gcc ttg gcc gac cta ctc 340 Ser Val Thr Asp Val Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu 85 90 95 ttt gcc ctg acc ttg ccc atc tgg gcc gcc tcc aag gtg aat ggc tgg 388 Phe Ala Leu Thr Leu Pro Ile Trp Ala Ala Ser Lys Val Asn Gly Trp 100 105 110 att ttt ggc aca ttc ctg tgc aag gtg gtc tca ctc ctg aag gaa gtc 436 Ile Phe Gly Thr Phe Leu Cys Lys Val Val Ser Leu Leu Lys Glu Val 115 120 125 aac ttc tat agt ggc atc ctg cta ctg gcc tgc atc agt gtg gac cgt 484 Asn Phe Tyr Ser Gly Ile Leu Leu Leu Ala Cys Ile Ser Val Asp Arg 130 135 140 tac ctg gcc att gtc cat gcc aca cgc aca ctg acc cag aag cgc tac 532 Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Arg Thr Leu Thr Gln Lys Arg Tyr 145 150 155 160 ttg gtc aaa ttc ata tgt ctc agc atc tgg ggt ctg tcc ttg ctc ctg 580 Leu Val Lys Phe Ile Cys Leu Ser Ile Trp Gly Leu Ser Leu Leu Leu 165 170 175 gcc ctg cct gtc tta ctt ttc cga agg acc gtc tac tca tcc aat gtt 628 Ala Leu Pro Val Leu Leu Phe Arg Arg Thr Val Tyr Ser Ser Asn Val 180 185 190 agc cca gcc tgc tat gag gac atg ggc aac aat aca gca aac tgg cgg 676 Ser Pro Ala Cys Tyr Glu Asp Met Gly Asn Asn Thr Ala Asn Trp Arg 195 200 205 atg ctg tta cgg atc ctg ccc cag tcc ttt ggc ttc atc gtg cca ctg 724 Met Leu Leu Arg Ile Leu Pro Gln Ser Phe Gly Phe Ile Val Pro Leu 210 215 220 ctg atc atg ctg ttc tgc tac gga ttc acc ctg cgt acg ctg ttt aag 772 Leu Ile Met Leu Phe Cys Tyr Gly Phe Thr Leu Arg Thr Leu Phe Lys 225 230 235 240 gcc cac atg ggg cag aag cac cgg gcc atg cgg gtc atc ttt gct gtc 820 Ala His Met Gly Gln Lys His Arg Ala Met Arg Val Ile Phe Ala Val 245 250 255 gtc ctc atc ttc ctg ctt tgc tgg ctg ccc tac aac ctg gtc ctg ctg 868 Val Leu Ile Phe Leu Leu Cys Trp Leu Pro Tyr Asn Leu Val Leu Leu 260 265 270 gca gac acc ctc atg agg acc cag gtg atc cag gag acc tgt gag cgc 916 Ala Asp Thr Leu Met Arg Thr Gln Val Ile Gln Glu Thr Cys Glu Arg 275 280 285 cgc aat cac atc gac cgg gct ctg gat gcc acc gag att ctg ggc atc 964 Arg Asn His Ile Asp Arg Ala Leu Asp Ala Thr Glu Ile Leu Gly Ile 290 295 300 ctt cac agc tgc ctc aac ccc ctc atc tac gcc ttc att ggc cag aag 1012 Leu His Ser Cys Leu Asn Pro Leu Ile Tyr Ala Phe Ile Gly Gln Lys 305 310 315 320 ttt cgc cat gga ctc ctc aag att cta gct ata cat ggc ttg atc agc 1060 Phe Arg His Gly Leu Leu Lys Ile Leu Ala Ile His Gly Leu Ile Ser 325 330 335 aag gac tcc ctg ccc aaa gac agc agg cct tcc ttt gtt ggc tct tct 1108 Lys Asp Ser Leu Pro Lys Asp Ser Arg Pro Ser Phe Val Gly Ser Ser 340 345 350 tca ggg cac act tcc act act ctc taagacct cctgcctaag tgcagccccg 1160 Ser Gly His Thr Ser Thr Thr Leu 355 360 tggggttcct cccttctctt cacagtcaca ttccaagcct catgtccact ggttcttctt 1220 ggtctcagtg tcaatgcagc ccccattgtg gtcacaggaa gcagaggagg ccacgttctt 1280 actagtttcc cttgcatggt ttagaaagct tgccctggtg cctcacccct tgccataatt 1340 actatgtcat ttgctggagc tctgcccatc ctgcccctga gcccatggca ctctatgttc 1400 taagaagtga aaatctacac tccagtgaga cagctctgca tactcattag 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114 Met Thr Ala 1 ccg ggc gcc gcc ggg cgc tgc cct ccc acg aca tgg ctg ggc tcc ctg 162 Pro Gly Ala Ala Gly Arg Cys Pro Pro Thr Thr Trp Leu Gly Ser Leu 5 10 15 ctg ttg ttg gtc tgt ctc ctg gcg agc agg agt atc acc gag gag gtg 210 Leu Leu Leu Val Cys Leu Leu Ala Ser Arg Ser Ile Thr Glu Glu Val 20 25 30 35 tcg gag tac tgt agc cac atg att ggg agt gga cac ctg cag tct ctg 258 Ser Glu Tyr Cys Ser His Met Ile Gly Ser Gly His Leu Gln Ser Leu 40 45 50 cag cgg ctg att gac agt cag atg gag acc tcg tgc caa att aca ttt 306 Gln Arg Leu Ile Asp Ser Gln Met Glu Thr Ser Cys Gln Ile Thr Phe 55 60 65 gag ttt gta gac cag gaa cag ttg aaa gat cca gtg tgc tac ctt aag 354 Glu Phe Val Asp Gln Glu Gln Leu Lys Asp Pro Val Cys Tyr Leu Lys 70 75 80 aag gca ttt ctc ctg gta caa gac ata atg gag gac acc atg cgc ttc 402 Lys Ala Phe Leu Leu Val Gln Asp Ile Met Glu Asp Thr Met Arg Phe 85 90 95 aga gat aac acc gcc aat ccc atc gcc att gtg cag ctg cag gaa ctc 450 Arg Asp Asn Thr Ala Asn Pro Ile Ala Ile Val Gln Leu Gln Glu Leu 100 105 110 115 tct ttg agg ctg aag agc tgc ttc acc aag gat tat gaa gag cat gac 498 Ser Leu Arg Leu Lys Ser Cys Phe Thr Lys Asp Tyr Glu Glu His Asp 120 125 130 aag gcc tgc gtc cga act ttc tat gag aca cct ctc cag ttg ctg gag 546 Lys Ala Cys Val Arg Thr Phe Tyr Glu Thr Pro Leu Gln Leu Leu Glu 135 140 145 aag gtc aag aat gtc ttt aat gaa aca aag aat ctc ctt gac aag gac 594 Lys Val Lys Asn Val Phe Asn Glu Thr Lys Asn Leu Leu Asp Lys Asp 150 155 160 tgg aat att ttc agc aag aac tgc aac aac agc ttt gct gaa tgc tcc 642 Trp Asn Ile Phe Ser Lys Asn Cys Asn Asn Ser Phe Ala Glu Cys Ser 165 170 175 agc caa gat gtg gtg acc aag cct gat tgc aac tgc ctg tac ccc aaa 690 Ser Gln Asp Val Val Thr Lys Pro Asp Cys Asn Cys Leu Tyr Pro Lys 180 185 190 195 gcc atc cct agc agt gac ccg gcc tct gtc tcc cct cat cag ccc ctc 738 Ala Ile Pro Ser Ser Asp Pro Ala Ser Val Ser Pro His Gln Pro Leu 200 205 210 gcc ccc tcc atg gcc cct gtg gct ggc ttg acc tgg gag gac tct gag 786 Ala Pro Ser Met Ala Pro Val Ala Gly Leu Thr Trp Glu Asp Ser Glu 215 220 225 gga act gag ggc agc tcc ctc ttg cct ggt gag cag ccc ctg cac aca 834 Gly Thr Glu Gly Ser Ser Leu Leu Pro Gly Glu Gln Pro Leu His Thr 230 235 240 gtg gat cca ggc agt gcc aag cag cgg cca ccc agg agc acc tgc cag 882 Val Asp Pro Gly Ser Ala Lys Gln Arg Pro Pro Arg Ser Thr Cys Gln 245 250 255 agc ttt gag ccg cca gag acc cca gtt gtc aag gac agc acc atc ggt 930 Ser Phe Glu Pro Pro Glu Thr Pro Val Val Lys Asp Ser Thr Ile Gly 260 265 270 275 ggc tca cca cag cct cgc ccc tct gtc ggg gcc ttc aac ccc ggg atg 978 Gly Ser Pro Gln Pro Arg Pro Ser Val Gly Ala Phe Asn Pro Gly Met 280 285 290 gag gat att ctt gac tct gca atg ggc act aat tgg gtc cca gaa gaa 1026 Glu Asp Ile Leu Asp Ser Ala Met Gly Thr Asn Trp Val Pro Glu Glu 295 300 305 gcc tct gga gag gcc agt gag att ccc gta ccc caa ggg aca gag ctt 1074 Ala Ser Gly Glu Ala Ser Glu Ile Pro Val Pro Gln Gly Thr Glu Leu 310 315 320 tcc ccc tcc agg cca gga ggg ggc agc atg cag aca gag ccc gcc aga 1122 Ser Pro Ser Arg Pro Gly Gly Gly Ser Met Gln Thr Glu Pro Ala Arg 325 330 335 ccc agc aac ttc ctc tca gca tct tct cca ctc cct gca tca gca aag 1170 Pro Ser Asn Phe Leu Ser Ala Ser Ser Pro Leu Pro Ala Ser Ala Lys 340 345 350 355 ggc caa cag ccg gca gat gta act gct aca gcc ttg ccc agg gtg ggc 1218 Gly Gln Gln Pro Ala Asp Val Thr Ala Thr Ala Leu Pro Arg Val Gly 360 365 370 ccc gtg atg ccc act ggc cag gac tgg aat cac acc ccc cag aag aca 1266 Pro Val Met Pro Thr Gly Gln Asp Trp Asn His Thr Pro Gln Lys Thr 375 380 385 gac cat cca tct gcc ctg ctc aga gac ccc ccg gag cca ggc tct ccc 1314 Asp His Pro Ser Ala Leu Leu Arg Asp Pro Pro Glu Pro Gly Ser Pro 390 395 400 agg atc tca tca ctg cgc ccc cag gcc ctc agc aac ccc tcc acc ctc 1362 Arg Ile Ser Ser Leu Arg Pro Gln Ala Leu Ser Asn Pro Ser Thr Leu 405 410 415 tct gct cag cca cag ctt tcc aga agc cac tcc tcg ggc agc gtg ctg 1410 Ser Ala Gln Pro Gln Leu Ser Arg Ser His Ser Ser Gly Ser Val Leu 420 425 430 435 ccc ctt ggg gag ctg gag ggc agg agg agc acc agg gat cgg acg agc 1458 Pro Leu Gly Glu Leu Glu Gly Arg Arg Ser Thr Arg Asp Arg Thr Ser 440 445 450 ccc gca gag cca gaa gca gca cca gca agt gaa ggg gca gcc agg ccc 1506 Pro Ala Glu Pro Glu Ala Ala Pro Ala Ser Glu Gly Ala Ala Arg Pro 455 460 465 ctg ccc cgt ttt aac tcc gtt cct ttg act gac aca ggc cat gag agg 1554 Leu Pro Arg Phe Asn Ser Val Pro Leu Thr Asp Thr Gly His Glu Arg 470 475 480 cag tcc gag gga tcc tcc agc ccg cag ctc cag gag tct gtc ttc cac 1602 Gln Ser Glu Gly Ser Ser Ser Pro Gln Leu Gln Glu Ser Val Phe His 485 490 495 ctg ctg gtg ccc agt gtc atc ctg gtc ttg ctg gct gtc gga ggc ctc 1650 Leu Leu Val Pro Ser Val Ile Leu Val Leu Leu Ala Val Gly Gly Leu 500 505 510 515 ttg ttc tac agg tgg agg cgg cgg agc cat caa gag cct cag aga gcg 1698 Leu Phe Tyr Arg Trp Arg Arg Arg Ser His Gln Glu Pro Gln Arg Ala 520 525 530 gat tct ccc ttg gag caa cca gag ggc agc ccc ctg act cag gat gac 1746 Asp Ser Pro Leu Glu Gln Pro Glu Gly Ser Pro Leu Thr Gln Asp Asp 535 540 545 aga cag gtg gaa ctg cca gtg tag agggaattct aagctggacg cacagaacag 1800 Arg Gln Val Glu Leu Pro Val 550 tctcttcgtg ggaggagaca ttatggggcg tccaccacca cccctccctg gccatcctcc 1860 tggaatgtgg tctgccctcc accagagctc ctgcctgcca ggactggacc agagcagcca 1920 ggctggggcc cctctgtctc aacccgcaga cccttgactg aatgagagag gccagaggat 1980 gctccccatg ctgccactat ttattgtgag ccctggaggc tcccatgtgc ttgaggaagg 2040 ctggtgagcc cggctcagga ccctcttccc tcaggggctg cagcctcctc tcactccctt 2100 ccatgccgga acccaggcca gggacccacc ggcctgtggt ttgtgggaaa gcagggtgca 2160 cgctgaggag tgaaacaacc ctgcacccag agggcctgcc tggtgccaag gtatcccagc 2220 ctggacaggc atggacctgt ctccagacag aggagcctga agttcgtggg gcgggacagc 2280 ctcggcctga tttcccgtaa aggtgtgcag cctgagagac gggaagagga ggcctctgca 2340 cctgctggtc tgcactgaca gcctgaaggg tctacaccct cggctcacct aagtccctgt 2400 gctggttgcc aggcccagag gggaggccag ccctgccctc aggacctgcc tgacctgcca 2460 gtgatgccaa gagggggatc aagcactggc ctctgcccct cctccttcca gcacctgcca 2520 gagcttctcc agcaggccaa gcagaggctc ccctcatgaa ggaagccatt gcactgtgaa 2580 cactgtacct gcctgctgaa cagcctcccc ccgtccatcc atgagccagc atccgtccgt 2640 cctccactct ccagcctctc cccagcctcc tgcactgagc tggcctcacc agtcgactga 2700 gggagcccct cagccctgac cttctcctga cctggccttt gactccccgg agtggagtgg 2760 ggtgggagaa cctcctgggc cgccagccag agccgctctt taggctgtgt tcttcgccca 2820 ggtttctgca tcttccactt tgacattccc aagagggaag ggactagtgg gagagagcaa 2880 gggaggggag ggcacagaca gagagcctac agggcgagct ctgactgaag atgggccttt 2940 gaaatatagg tatgcacctg aggttggggg agggtctgca ctcccaaacc ccagcgcagt 3000 gtcctttccc tgctgccgac aggaacctgg ggctgagcag gttatccctg tcaggagccc 3060 tggactgggc tgcatctcag ccccacctgc atggtatcca gctcccatcc acttctcacc 3120 cttctttcct cctgaccttg gtcagcagtg atgacctcca actctcaccc accccctcta 3180 ccatcacctc taaccaggca agccagggtg ggagagcaat caggagagcc aggcctcagc 3240 ttccaatgcc tggagggcct ccactttgtg gccagcctgt ggtgctggct ctgaggccta 3300 ggcaacgagc gacagggctg ccagttgccc ctgggttcct ttgtgctgct gtgtgcctcc 3360 tctcctgccg ccctttgtcc tccgctaaga gaccctgccc tacctggccg ctgggccccg 3420 tgactttccc ttcctgccca ggaaagtgag ggtcggctgg ccccaccttc cctgtcctga 3480 tgccgacagc ttagggaagg gcactgaact tgcatatggg gcttagcctt ctagtcacag 3540 cctctatatt tgatgctaga aaacacatat ttttaaatgg aagaaaaata aaaaggcatt 3600 cccccttcat ccccctacct taaacatata atattttaaa ggtcaaaaaa gcaatccaac 3660 ccactgcaga agctcttttt gagcacttgg tggcatcaga gcaggaggag ccccagagcc 3720 acctctggtg tcccccaggc tacctgctca ggaacccctt ctgttctctg agaactcaac 3780 agaggacatt ggctcacgca ctgtgagatt ttgtttttat acttgcaact ggtgaattat 3840 tttttataaa gtcatttaaa tatctattta aaagatagga agctgcttat atatttaata 3900 ataaaagaag tgcacaagct gccgttgacg tagctcgag 3939 <210> 12 <211> 554 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Thr Ala Pro Gly Ala Ala Gly Arg Cys Pro Pro Thr Thr Trp Leu 1 5 10 15 Gly Ser Leu Leu Leu Leu Val Cys Leu Leu Ala Ser Arg Ser Ile Thr 20 25 30 Glu Glu Val Ser Glu Tyr Cys Ser His Met Ile Gly Ser Gly His Leu 35 40 45 Gln Ser Leu Gln Arg Leu Ile Asp Ser Gln Met Glu Thr Ser Cys Gln 50 55 60 Ile Thr Phe Glu Phe Val Asp Gln Glu Gln Leu Lys Asp Pro 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aag aat 240 Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn 65 70 75 80 ggg cgg aaa gct tgc ctc aat cct gca tcc ccc ata gtt aag aaa atc 288 Gly Arg Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Ile Val Lys Lys Ile 85 90 95 atc gaa aag atg ctg aac agt gac aaa tcc aac tgaccagaa gggaggagga 340 Ile Glu Lys Met Leu Asn Ser Asp Lys Ser Asn 100 105 agctcactgg tggctgttcc tgaaggaggc cctgccctta taggaacaga agaggaaaga 400 gagacacagc tgcagaggcc acctggattg tgcctaatgt gtttgagcat cgcttaggag 460 aagtcttcta tttatttatt tattcattag ttttgaagat tctatgttaa tattttaggt 520 gtaaaataat taagggtatg attaactcta cctgcacact gtcctattat attcattctt 580 tttgaaatgt caaccccaag ttagttcaat ctggattcat atttaatttg aaggtagaat 640 gttttcaaat gttctccagt cattatgtta atatttctga ggagcctgca acatgccagc 700 cactgtgata gaggctggcg gatccaagca aatggccaat gagatcattg tgaaggcagg 760 ggaatgtatg tgcacatctg ttttgtaact gtttagatga atgtcagttg ttatttattg 820 aaatgatttc acagtgtgtg gtcaacattt ctcatgttga aactttaaga actaaaatgt 880 tctaaatatc ccttggacat tttatgtctt tcttgtaagg catactgcct tgtttaatgg 940 tagttttaca gtgtttctgg cttagaacaa aggggcttaa ttattgatgt tttcatagag 1000 aatataaaaa taaagcactt atag 1024 <210> 14 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Met Ala Arg Ala Ala Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu 1 5 10 15 Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Gly Arg Arg Ala 20 25 30 Ala Gly Ala Ser Val Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr 35 40 45 Leu Gln Gly Ile His Pro Lys Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Lys Ser 50 55 60 Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn 65 70 75 80 Gly Arg Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Ile Val Lys Lys Ile 85 90 95 Ile Glu Lys Met Leu Asn Ser Asp Lys Ser Asn 100 105 <210> 15 <211> 1064 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (78)..(395) <220> <221> modified_base <222> (27) <223> a, c, t, g, other or unknown <220> <221> modified_base <222> (766) <223> a, c, t, g, other or unknown <400> 15 cacagccggg tcgcaggcac ctccccngcc agctctcccg 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ggagagaagt aagaagctta tcagcgtatc attgacactt cctgcagggt ggtccctgcc 460 cttaccagag ctgaaaatga aaaagagaac agcagctttc tagggacagc tggaaaggga 520 cttaatgtgt ttgactattt cttacgaggg ttctacttat ttatgtattt atttttgaaa 580 gcttgtattt taatatttta catgctgtta tttaaagatg tgagtgtgtt tcatcaaaca 640 tagctcagtc ctgattattt aattggaata tgatgggttt taaatgtgtc attaaactaa 700 tatttagtgg gagaccataa tgtgtcagcc accttgataa atgacagggt ggggaactgg 760 agggtngggg gattgaaatg caagcaatta gtggatcact gttagggtaa gggaatgtat 820 gtacacatct attttttata cttttttttt taaaaaagaa tgtcagttgt tatttattca 880 aattatctca cattatgtgt tcaacatttt tatgctgaag tttcccttag acattttatg 940 tcttgcttgt agggcataat gccttgttta atgtccattc tgcagcgttt ctctttccct 1000 tggaaaagag aatttatcat tactgttaca tttgtacaaa tgacatgata ataaaagttt 1060 tatg 1064 <210> 16 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Met Ala His Ala Thr Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu 1 5 10 15 Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Gly Ser Arg Arg Ala Ala 20 25 30 Gly Ala Ser 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aat ctc cta gcc cca cag acc ctt cca agt aag tcc aac gaa agc 302 Gln Asn Leu Leu Ala Pro Gln Thr Leu Pro Ser Lys Ser Asn Glu Ser 55 60 65 cat gac cac atg gat gat atg gat gat gaa gat gat gat gac cat gtg 350 His Asp His Met Asp Asp Met Asp Asp Glu Asp Asp Asp Asp His Val 70 75 80 gac agc cag gac tcc att gac tcg aac gac tct gat gat gta gat gac 398 Asp Ser Gln Asp Ser Ile Asp Ser Asn Asp Ser Asp Asp Val Asp Asp 85 90 95 act gat gat tct cac cag tct gat gag tct cac cat tct gat gaa tct 446 Thr Asp Asp Ser His Gln Ser Asp Glu Ser His His Ser Asp Glu Ser 100 105 110 115 gat gaa ctg gtc act gat ttt ccc acg gac ctg cca gca acc gaa gtt 494 Asp Glu Leu Val Thr Asp Phe Pro Thr Asp Leu Pro Ala Thr Glu Val 120 125 130 ttc act cca gtt gtc ccc aca gta gac aca tat gat ggc cga ggt gat 542 Phe Thr Pro Val Val Pro Thr Val Asp Thr Tyr Asp Gly Arg Gly Asp 135 140 145 agt gtg gtt tat gga ctg agg tca aaa tct aag aag ttt cgc aga cct 590 Ser Val Val Tyr Gly Leu Arg Ser Lys Ser Lys Lys Phe Arg Arg Pro 150 155 160 gac atc cag tac cct gat gct aca gac gag gac atc acc tca cac atg 638 Asp Ile Gln Tyr Pro Asp Ala Thr Asp Glu Asp Ile Thr Ser His Met 165 170 175 gaa agc gag gag ttg aat ggt gca tac aag gcc atc ccc gtt gcc cag 686 Glu Ser Glu Glu Leu Asn Gly Ala Tyr Lys Ala Ile Pro Val Ala Gln 180 185 190 195 gac ctg aac gcg cct tct gat tgg gac agc cgt ggg aag gac agt tat 734 Asp Leu Asn Ala Pro Ser Asp Trp Asp Ser Arg Gly Lys Asp Ser Tyr 200 205 210 gaa acg agt cag ctg gat gac cag agt gct gaa acc cac agc cac aag 782 Glu Thr Ser Gln Leu Asp Asp Gln Ser Ala Glu Thr His Ser His Lys 215 220 225 cag tcc aga tta tat aag cgg aaa gcc aat gat gag agc aat gag cat 830 Gln Ser Arg Leu Tyr Lys Arg Lys Ala Asn Asp Glu Ser Asn Glu His 230 235 240 tcc gat gtg att gat agt cag gaa ctt tcc aaa gtc agc cgt gaa ttc 878 Ser Asp Val Ile Asp Ser Gln Glu Leu Ser Lys Val Ser Arg Glu Phe 245 250 255 cac agc cat gaa ttt cac agc cat gaa gat atg ctg gtt gta gac ccc 926 His Ser His Glu Phe His Ser His Glu Asp Met Leu Val Val Asp Pro 260 265 270 275 aaa agt aag gaa gaa gat aaa cac ctg aaa ttt cgt att tct cat gaa 974 Lys Ser Lys Glu Glu Asp Lys His Leu Lys Phe Arg Ile Ser His Glu 280 285 290 tta gat agt gca tct tct gag gtc aat taaaaggag aaaaaataca 1020 Leu Asp Ser Ala Ser Ser Glu Val Asn 295 300 atttctcact ttgcatttag tcaaaagaaa aaatgcttta tagcaaaatg aaagagaaca 1080 tgaaatgctt ctttctcagt ttattggttg aatgtgtatc tatttgagtc tggaaataac 1140 taatgtgttt gataattagt ttagtttgtg gcttcatgga aactccctgt aaactaaaag 1200 cttcagggtt atgtctatgt tcattctata gaagaaatgc aaactatcac tgtattttaa 1260 tatttgttat tctctcatga atagaaattt atgtagaagc aaacaaaata cttttaccca 1320 cttaaaaaga gaatataaca ttttatgtca ctataatctt ttgtttttta agttagtgta 1380 tattttgttg tgattatctt tttgtggtgt gaataaatct tttatcttga atgtaataag 1440 aaaaaaaaaa aaaaaacaaa aaaaaaaaa 1469 <210> 18 <211> 300 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Met Arg Ile Ala Val Ile Cys Phe Cys Leu Leu Gly Ile Thr Cys Ala 1 5 10 15 Ile Pro Val Lys Gln Ala Asp Ser Gly Ser Ser Glu Glu Lys Gln Leu 20 25 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tttttatttt atgaaatact atttaaagcc 830 tcctcatccc gtgttctcct tttcctctct cccggaggtt gggtgggccg gcttcatgcc 890 agctacttcc tcctccccac ttgtccgctg ggtggtaccc tctggagggg tgtggctcct 950 tcccatcgct gtcacaggcg gttatgaaat tcaccccctt tcctggacac tcagacctga 1010 attctttttc atttgagaag taaacagatg gcactttgaa ggggcctcac cgagtggggg 1070 catcatcaaa aactttggag tcccctcacc tcctctaagg ttgggcaggg tgaccctgaa 1130 gtgagcacag cctagggctg agctggggac ctggtaccct cctggctctt gatacccccc 1190 tctgtcttgt gaaggcaggg ggaaggtggg gtcctggagc agaccacccc gcctgccctc 1250 atggcccctc tgacctgcac tggggagccc gtctcagtgt tgagcctttt ccctctttgg 1310 ctcccctgta ccttttgagg agccccagct acccttcttc tccagctggg ctctgcaatt 1370 cccctctgct gctgtccctc ccccttgtcc tttcccttca gtaccctctc agctccaggt 1430 ggctctgagg tgcctgtccc acccccaccc ccagctcaat ggactggaag gggaagggac 1490 acacaagaag aagggcaccc tagttctacc tcaggcagct caagcagcga ccgccccctc 1550 ctctagctgt gggggtgagg gtcccatgtg gtggcacagg cccccttgag tggggttatc 1610 tctgtgttag gggtatatga tgggggagta gatctttcta ggagggagac actggcccct 1670 caaatcgtcc agcgaccttc ctcatccacc ccatccctcc ccagttcatt gcactttgat 1730 tagcagcgga acaaggagtc agacatttta agatggtggc agtagaggct atggacaggg 1790 catgccacgt gggctcatat ggggctggga gtagttgtct ttcctggcac taacgttgag 1850 cccctggagg cactgaagtg cttagtgtac ttggagtatt ggggtctgac cccaaacacc 1910 ttccagctcc tgtaacatac tggcctggac tgttttctct cggctcccca tgtgtcctgg 1970 ttcccgtttc tccacctaga ctgtaaacct ctcgagggca gggaccacac cctgtactgt 2030 tctgtgtctt tcacagctcc tcccacaatg ctgatataca gcaggtgctc aataaacgat 2090 tcttagtg 2098 <210> 24 <211> 164 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Met Ser Glu Pro Ala Gly Asp Val Arg Gln Asn Pro Cys Gly Ser Lys 1 5 10 15 Ala Cys Arg Arg Leu Phe Gly Pro Val Asp Ser Glu Gln Leu Ser Arg 20 25 30 Asp Cys Asp Ala Leu Met Ala Gly Cys Ile Gln Glu Ala Arg Glu Arg 35 40 45 Trp Asn Phe Asp Phe Val Thr Glu Thr Pro Leu Glu Gly Asp Phe Ala 50 55 60 Trp Glu Arg Val Arg Gly Leu Gly Leu Pro Lys Leu Tyr Leu Pro Thr 65 70 75 80 Gly Pro Arg Arg Gly Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gly Arg Arg Pro Gly 85 90 95 Thr Ser Pro Ala Leu Leu Gln Gly Thr Ala Glu Glu Asp His Val Asp 100 105 110 Leu Ser Leu Ser Cys Thr Leu Val Pro Arg Ser Gly Glu Gln Ala Glu 115 120 125 Gly Ser Pro Gly Gly Pro Gly Asp Ser Gln Gly Arg Lys Arg Arg Gln 130 135 140 Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser 145 150 155 160 Lys Arg Lys Pro <210> 25 <211> 827 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (256)..(570) <400> 25 ggcacgaggc aaagggcggc gcagcggctg ccgagctcgg ccctggaggc ggcgagaaca 60 tggtgcgcag gttcttggtg accctccgga ttcggcgcgc gtgcggcccg ccgcgagtga 120 gggttttcgt ggttcacatc tcgtggttca cgggggagtg ggcagcgcca ggggcgcccg 180 ccgctgtggc cctcgtgctg atgctactga ggagccagcg tctagggcag cagccgcttc 240 ctagaagacc aggtc atg atg atg ggc agc gcc cga gtg gcg gag ctg 288 Met Met Met Gly Ser Ala Arg Val Ala Glu Leu 1 5 10 ctg ctg ctc cac ggc gcg gag ccc aac tgc gcc gac ccc gcc act ctc 336 Leu Leu Leu His Gly Ala Glu Pro Asn Cys Ala Asp Pro Ala Thr Leu 15 20 25 acc cga ccc gtg cac gac gct gcc cgg gag ggc ttc ctg gac acg ctg 384 Thr Arg Pro Val His Asp Ala Ala Arg Glu Gly Phe Leu Asp Thr Leu 30 35 40 gtg gtg ctg cac cgg gcc ggg gcg cgg ctg gac gtg cgc gat gcc tgg 432 Val Val Leu His Arg Ala Gly Ala Arg Leu Asp Val Arg Asp Ala Trp 45 50 55 ggc cgt ctg ccc gtg gac ctg gct gag gag ctg ggc cat cgc gat gtc 480 Gly Arg Leu Pro Val Asp Leu Ala Glu Glu Leu Gly His Arg Asp Val 60 65 70 75 gca cgg tac ctg cgc gcg gct gcg ggg ggc acc aga ggc agt aac cat 528 Ala Arg Tyr Leu Arg Ala Ala Ala Gly Gly Thr Arg Gly Ser Asn His 80 85 90 gcc cgc ata gat gcc gcg gaa ggt ccc tca gac atc ccc gat 570 Ala Arg Ile Asp Ala Ala Glu Gly Pro Ser Asp Ile Pro Asp 95 100 105 tgaaagaacc agagaggctc tgagaaacct ccggaaactt agatcatcag tcaccgaagg 630 tcctacaggg ccacaactgc ccccgccaca acccaccccg ctttcgtagt tttcatttag 690 aaaatagagc ttttaaaaat gtcctgcctt ttaacgtaga tatatgcctt cccccactac 750 cgtaaatgtc catttatatc attttttata tattcttata aaaatgtaaa aaagaaaaaa 810 aaaaaaaaaa aaaaaaa 827 <210> 26 <211> 105 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Met Met Met Gly Ser Ala Arg Val Ala Glu Leu Leu Leu Leu His Gly 1 5 10 15 Ala Glu Pro Asn Cys Ala Asp Pro Ala Thr Leu Thr Arg Pro Val His 20 25 30 Asp Ala Ala Arg Glu Gly Phe Leu Asp Thr Leu Val Val Leu His Arg 35 40 45 Ala Gly Ala Arg Leu Asp Val Arg Asp Ala Trp Gly Arg Leu Pro Val 50 55 60 Asp Leu Ala Glu Glu Leu Gly His Arg Asp Val Ala Arg Tyr Leu Arg 65 70 75 80 Ala Ala Ala Gly Gly Thr Arg Gly Ser Asn His Ala Arg Ile Asp Ala 85 90 95 Ala Glu Gly Pro Ser Asp Ile Pro Asp 100 105 <210> 27 <211> 1275 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (163)..(681) <400> 27 cctccctacg ggcgcctccg gcagcccttc ccgcgtgcgc agggctcaga gccgttccga 60 gatcttggag gtccgggtgg gagtgggggt ggggtggggg tgggggtgaa ggtggggggc 120 gggcgcgctc agggaaggcg ggtgcgcgcc tgcggggcgg ag atg ggc agg 171 Met Gly Arg 1 ggg cgg tgc gtg ggt ccc agt ctg cag tta agg ggg cag gag tgg cgc 219 Gly Arg Cys Val Gly Pro Ser Leu Gln Leu Arg Gly Gln Glu Trp Arg 5 10 15 tgc tca cct ctg gtg cca aag ggc ggc gca gcg gct gcc gag ctc ggc 267 Cys Ser Pro Leu Val Pro Lys Gly Gly Ala Ala Ala Ala Glu Leu Gly 20 25 30 35 cct gga ggc ggc gag aac atg gtg cgc agg ttc ttg gtg acc ctc cgg 315 Pro Gly Gly Gly Glu Asn Met Val Arg Arg Phe Leu Val Thr Leu Arg 40 45 50 att cgg cgc gcg tgc ggc ccg ccg cga gtg agg gtt ttc gtg gtt cac 363 Ile Arg Arg Ala Cys Gly Pro Pro Arg Val Arg Val Phe Val Val His 55 60 65 atc ccg cgg ctc acg ggg gag tgg gca gcg cca ggg gcg ccc gcc gct 411 Ile Pro Arg Leu Thr Gly Glu Trp Ala Ala Pro Gly Ala Pro Ala Ala 70 75 80 gtg gcc ctc gtg ctg atg cta ctg agg agc cag cgt cta ggg cag cag 459 Val Ala Leu Val Leu Met Leu Leu Arg Ser Gln Arg Leu Gly Gln Gln 85 90 95 ccg ctt cct aga aga cca ggt cat gat gat ggg cag cgc ccg agt ggc 507 Pro Leu Pro Arg Arg Pro Gly His Asp Asp Gly Gln Arg Pro Ser Gly 100 105 110 115 gga gct gct gct gct cca cgg cgc gga gcc caa ctg cgc cga ccc cgc 555 Gly Ala Ala Ala Ala Pro Arg Arg Gly Ala Gln Leu Arg Arg Pro Arg 120 125 130 cac tct cac ccg acc cgt gca cga cgc tgc ccg gga ggg ctt cct gga 603 His Ser His Pro Thr Arg Ala Arg Arg Cys Pro Gly Gly Leu Pro Gly 135 140 145 cac gct ggt ggt gct gca ccg ggc cgg ggc gcg gct gga cgt gcg cga 651 His Ala Gly Gly Ala Ala Pro Gly Arg Gly Ala Ala Gly Arg Ala Arg 150 155 160 tgc ctg ggg ccg tct gcc cgt gga cct ggc tgaggagct gggccatcgc 700 Cys Leu Gly Pro Ser Ala Arg Gly Pro Gly 165 170 gatgtcgcac ggtacctgcg cgcggctgcg gggggcacca gaggcagtaa ccatgcccgc 760 atagatgccg cggaaggtcc ctcagacatc cccgattgaa agaaccagag aggctctgag 820 aaacctcggg aaacttagat catcagtcac cgaaggtcct acagggccac aactgccccc 880 gccacaaccc accccgcttt cgtagttttc atttagaaaa tagagctttt aaaaatgtcc 940 tgccttttaa cgtagatata tgccttcccc cactaccgta aatgtccatt tatatcattt 1000 tttatatatt cttataaaaa tgtaaaaaag aaaaacaccg cttctgcctt ttcactgtgt 1060 tggagttttc tggagtgagc actcacgccc taagcgcaca ttcatgtggg catttcttgc 1120 gagcctcgca gcctccggaa gctgtcgact tcatgacaag cattttgtga actagggaag 1180 ctcagggggg ttactggctt ctcttgagtc acactgctag caaatggcag aaccaaagct 1240 caaataaaaa taaaataatt ttcattcatt cactc 1275 <210> 28 <211> 173 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Met Gly Arg Gly Arg Cys Val Gly Pro Ser Leu Gln Leu Arg Gly Gln 1 5 10 15 Glu Trp Arg Cys Ser Pro Leu Val Pro Lys Gly Gly Ala Ala Ala Ala 20 25 30 Glu Leu Gly Pro Gly Gly Gly Glu Asn Met Val Arg Arg Phe Leu Val 35 40 45 Thr Leu Arg Ile Arg Arg Ala Cys Gly Pro Pro Arg Val Arg Val Phe 50 55 60 Val Val His Ile Pro Arg Leu Thr Gly Glu Trp Ala Ala Pro Gly Ala 65 70 75 80 Pro Ala Ala Val Ala Leu Val Leu Met Leu Leu Arg Ser Gln Arg Leu 85 90 95 Gly Gln Gln Pro Leu Pro Arg Arg Pro Gly His Asp Asp Gly Gln Arg 100 105 110 Pro Ser Gly Gly Ala Ala Ala Ala Pro Arg Arg Gly Ala Gln Leu Arg 115 120 125 Arg Pro Arg His Ser His Pro Thr Arg Ala Arg Arg Cys Pro Gly Gly 130 135 140 Leu Pro Gly His Ala Gly Gly Ala Ala Pro Gly Arg Gly Ala Ala Gly 145 150 155 160 Arg Ala Arg Cys Leu Gly Pro Ser Ala Arg Gly Pro Gly 165 170 <210> 29 <211> 1850 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> 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Ser Val Thr Tyr Pro Val 70 75 80 85 gtc ccc ggc agc gtg gac gag tct ccc agt gga gca ttg aac atc gaa 515 Val Pro Gly Ser Val Asp Glu Ser Pro Ser Gly Ala Leu Asn Ile Glu 90 95 100 tgt aga atc tgc ggg gac aag gcc tca ggc tat cat tac gga gtc cac 563 Cys Arg Ile Cys Gly Asp Lys Ala Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val His 105 110 115 gcg tgt gaa ggc tgc aag ggc ttc ttt cgg cga acg att cga ctc aag 611 Ala Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Arg Arg Thr Ile Arg Leu Lys 120 125 130 ctg gtg tat gac aag tgc gac cgc agc tgc aag atc cag aaa aag aac 659 Leu Val Tyr Asp Lys Cys Asp Arg Ser Cys Lys Ile Gln Lys Lys Asn 135 140 145 aga aac aaa tgc cag tat tgt cga ttt cac aag tgc ctt tct gtc ggg 707 Arg Asn Lys Cys Gln Tyr Cys Arg Phe His Lys Cys Leu Ser Val Gly 150 155 160 165 atg tca cac aac gcg att cgt ttt gga cga atg cca aga tct gag aaa 755 Met Ser His Asn Ala Ile Arg Phe Gly Arg Met Pro Arg Ser Glu Lys 170 175 180 gca aaa ctg aaa gca gaa att ctt acc tgt gaa cat gac ata gaa gat 803 Ala Lys Leu Lys Ala Glu Ile Leu Thr Cys Glu His Asp Ile Glu Asp 185 190 195 tct gaa act gca gat ctc aaa tct ctg gcc aag aga atc tac gag gcc 851 Ser Glu Thr Ala Asp Leu Lys Ser Leu Ala Lys Arg Ile Tyr Glu Ala 200 205 210 tac ttg aag aac ttc aac atg aac aag gtc aaa gcc cgg gtc atc ctc 899 Tyr Leu Lys Asn Phe Asn Met Asn Lys Val Lys Ala Arg Val Ile Leu 215 220 225 tca gga aag gcc agt aac aat cca cct ttt gtc ata cat gat atg gag 947 Ser Gly Lys Ala Ser Asn Asn Pro Pro Phe Val Ile His Asp Met Glu 230 235 240 245 aca ctg tgt atg gct gag aag acg ctg gtg gcc aag ctg gtg gcc aat 995 Thr Leu Cys Met Ala Glu Lys Thr Leu Val Ala Lys Leu Val Ala Asn 250 255 260 ggc atc cag aac aag gag gcg gag gtc cgc atc ttt cac tgc tgc cag 1043 Gly Ile Gln Asn Lys Glu Ala Glu Val Arg Ile Phe His Cys Cys Gln 265 270 275 tgc acg tca gtg gag acc gtc acg gag ctc acg gaa ttc gcc aag gcc 1091 Cys Thr Ser Val Glu Thr Val Thr Glu Leu Thr Glu Phe Ala Lys Ala 280 285 290 atc cca ggc ttc gca aac ttg gac ctg aac gat caa gtg aca ttg cta 1139 Ile Pro Gly Phe Ala Asn Leu Asp Leu Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu 295 300 305 aaa tac gga gtt tat gag gcc ata ttc gcc atg ctg tct tct gtg atg 1187 Lys Tyr Gly Val Tyr Glu Ala Ile Phe Ala Met Leu Ser Ser Val Met 310 315 320 325 aac aaa gac ggg atg ctg gta gcg tat gga aat ggg ttt ata act cgt 1235 Asn Lys Asp Gly Met Leu Val Ala Tyr Gly Asn Gly Phe Ile Thr Arg 330 335 340 gaa ttc cta aaa agc cta agg aaa ccg ttc tgt gat atc atg gaa ccc 1283 Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro Phe Cys Asp Ile Met Glu Pro 345 350 355 aag ttt gat ttt gcc atg aag ttc aat gca ctg gaa ctg gat gac agt 1331 Lys Phe Asp Phe Ala Met Lys Phe Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser 360 365 370 gat atc tcc ctt ttt gtg gct gct atc att tgc tgt gga gat cgt cct 1379 Asp Ile Ser Leu Phe Val Ala Ala Ile Ile Cys Cys Gly Asp Arg Pro 375 380 385 ggc ctt cta aac gta gga cac att gaa aaa atg cag gag ggt att gta 1427 Gly Leu Leu Asn Val Gly His Ile Glu Lys Met Gln Glu Gly Ile Val 390 395 400 405 cat gtg ctc aga ctc cac ctg cag agc aac cac ccg gac gat atc ttt 1475 His Val Leu Arg Leu His Leu Gln Ser Asn His Pro Asp Asp Ile Phe 410 415 420 ctc ttc cca aaa ctt ctt caa aaa atg gca gac ctc cgg cag ctg gtg 1523 Leu Phe Pro Lys Leu Leu Gln Lys Met Ala Asp Leu Arg Gln Leu Val 425 430 435 acg gag cat gcg cag ctg gtg cag atc atc aag aag acg gag tcg gat 1571 Thr Glu His Ala Gln Leu Val Gln Ile Ile Lys Lys Thr Glu Ser Asp 440 445 450 gct gcg ctg cac ccg cta ctg cag gag atc tac agg gac atg tac tgag 1620 Ala Ala Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr Arg Asp Met Tyr 455 460 465 ttccttcaga tcagccacac cttttccagg agttctgaag ctgacagcac tacaaaggag 1680 acgggggagc agcacgattt tgcacaaata tccaccactt taaccttaga gcttggacag 1740 tctgagctgt aggtaaccgg catattattc catatctttg ttttaaccag tacttctaag 1800 agcatagaac tcaaatgctg ggggaggtgg ctaatctcag gactgggaag 1850 <210> 30 <211> 468 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Met Val Asp Thr Glu Ser Pro Leu Cys Pro Leu Ser Pro Leu Glu Ala 1 5 10 15 Gly Asp Leu Glu Ser Pro Leu Ser Glu Glu Phe Leu Gln Glu Met Gly 20 25 30 Asn Ile Gln Glu Ile Ser Gln Ser Ile Gly Glu Asp Ser Ser Gly Ser 35 40 45 Phe Gly Phe Thr Glu Tyr Gln Tyr Leu Gly Ser Cys Pro Gly Ser Asp 50 55 60 Gly Ser Val Ile Thr Asp Thr Leu Ser Pro Ala Ser Ser Pro Ser Ser 65 70 75 80 Val Thr Tyr Pro Val Val Pro Gly Ser Val Asp Glu Ser Pro Ser Gly 85 90 95 Ala Leu Asn Ile Glu Cys Arg Ile Cys Gly Asp Lys Ala Ser Gly Tyr 100 105 110 His Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Arg Arg 115 120 125 Thr Ile Arg Leu Lys Leu Val Tyr Asp Lys Cys Asp Arg Ser Cys Lys 130 135 140 Ile Gln Lys Lys Asn Arg Asn Lys Cys Gln Tyr Cys Arg Phe His Lys 145 150 155 160 Cys Leu Ser Val Gly Met Ser His Asn Ala Ile Arg Phe Gly Arg Met 165 170 175 Pro Arg Ser Glu Lys Ala Lys Leu Lys Ala Glu Ile Leu Thr Cys Glu 180 185 190 His Asp Ile Glu Asp Ser Glu Thr Ala Asp Leu Lys Ser Leu Ala Lys 195 200 205 Arg Ile Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Asn Phe Asn Met Asn Lys Val Lys 210 215 220 Ala Arg Val Ile Leu Ser Gly Lys Ala Ser Asn Asn Pro Pro Phe Val 225 230 235 240 Ile His Asp Met Glu Thr Leu Cys Met Ala Glu Lys Thr Leu Val Ala 245 250 255 Lys Leu Val Ala Asn Gly Ile Gln Asn Lys Glu Ala Glu Val Arg Ile 260 265 270 Phe His Cys Cys Gln Cys Thr Ser Val Glu Thr Val Thr Glu Leu Thr 275 280 285 Glu Phe Ala Lys Ala Ile Pro Gly Phe Ala Asn Leu Asp Leu Asn Asp 290 295 300 Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val Tyr Glu Ala Ile Phe Ala Met 305 310 315 320 Leu Ser Ser Val Met Asn Lys Asp Gly Met Leu Val Ala Tyr Gly Asn 325 330 335 Gly Phe Ile Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro Phe Cys 340 345 350 Asp Ile Met Glu Pro Lys Phe Asp Phe Ala Met Lys Phe Asn Ala Leu 355 360 365 Glu Leu Asp Asp Ser Asp Ile Ser Leu Phe Val Ala Ala Ile Ile Cys 370 375 380 Cys Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Gly His Ile Glu Lys Met 385 390 395 400 Gln Glu Gly Ile Val His Val Leu Arg Leu His Leu Gln Ser Asn His 405 410 415 Pro Asp Asp Ile Phe Leu Phe Pro Lys Leu Leu Gln Lys Met Ala Asp 420 425 430 Leu Arg Gln Leu Val Thr Glu His Ala Gln Leu Val Gln Ile Ile Lys 435 440 445 Lys Thr Glu Ser Asp Ala Ala Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr 450 455 460 Arg Asp Met Tyr 465 <210> 31 <211> 1609 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (92)..(1606) <400> 31 ttcaagtctt tttcttttaa cggattgatc ttttgctaga tagagacaaa atatcagtgt 60 gaattacagc aaacccctat tccatgctgt t atg ggt gaa act ctg 106 Met Gly Glu Thr Leu 1 5 gga gat tct cct att gac cca gaa agc gat tcc ttc act gat aca ctg 154 Gly Asp Ser Pro Ile Asp Pro Glu Ser Asp Ser Phe Thr Asp Thr Leu 10 15 20 tct gca aac ata tca caa gaa atg acc atg gtt gac aca gag atg cca 202 Ser Ala Asn Ile Ser Gln Glu Met Thr Met Val Asp Thr Glu Met Pro 25 30 35 ttc tgg ccc acc aac ttt ggg atc agc tcc gtg gat ctc tcc gta atg 250 Phe Trp Pro Thr Asn Phe Gly Ile Ser Ser Val Asp Leu Ser Val Met 40 45 50 gaa gac cac tcc cac tcc ttt gat atc aag ccc ttc act act gtt gac 298 Glu Asp His Ser His Ser Phe Asp Ile Lys Pro Phe Thr Thr Val Asp 55 60 65 ttc tcc agc att tct act cca cat tac gaa gac att cca ttc aca aga 346 Phe Ser Ser Ile Ser Thr Pro His Tyr Glu Asp 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Cys Gln Tyr Cys Arg Phe Gln Lys 185 190 195 tgc ctt gca gtg ggg atg tct cat aat gcc atc agg ttt ggg cgg atg 730 Cys Leu Ala Val Gly Met Ser His Asn Ala Ile Arg Phe Gly Arg Met 200 205 210 cca cag gcc gag aag gag aag ctg ttg gcg gag atc tcc agt gat atc 778 Pro Gln Ala Glu Lys Glu Lys Leu Leu Ala Glu Ile Ser Ser Asp Ile 215 220 225 gac cag ctg aat cca gag tcc gct gac ctc cgg gcc ctg gca aaa cat 826 Asp Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ala Asp Leu Arg Ala Leu Ala Lys His 230 235 240 245 ttg tat gac tca tac ata aag tcc ttc ccg ctg acc aaa gca aag gcg 874 Leu Tyr Asp Ser Tyr Ile Lys Ser Phe Pro Leu Thr Lys Ala Lys Ala 250 255 260 agg gcg atc ttg aca gga aag aca aca gac aaa tca cca ttc gtt atc 922 Arg Ala Ile Leu Thr Gly Lys Thr Thr Asp Lys Ser Pro Phe Val Ile 265 270 275 tat gac atg aat tcc tta atg atg gga gaa gat aaa atc aag ttc aaa 970 Tyr Asp Met Asn Ser Leu Met Met Gly Glu Asp Lys Ile Lys Phe Lys 280 285 290 cac atc acc ccc ctg cag gag cag agc aaa gag gtg gcc atc cgc atc 1018 His Ile Thr Pro Leu Gln Glu Gln Ser Lys Glu Val Ala Ile Arg Ile 295 300 305 ttt cag ggc tgc cag ttt cgc tcc gtg gag gct gtg cag gag atc aca 1066 Phe Gln Gly Cys Gln Phe Arg Ser Val Glu Ala Val Gln Glu Ile Thr 310 315 320 325 gag tat gcc aaa agc att cct ggt ttt gta aat ctt gac ttg aac gac 1114 Glu Tyr Ala Lys Ser Ile Pro Gly Phe Val Asn Leu Asp Leu Asn Asp 330 335 340 caa gta act ctc ctc aaa tat gga gtc cac gag atc att tac aca atg 1162 Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu Ile Ile Tyr Thr Met 345 350 355 ctg gcc tcc ttg atg aat aaa gat ggg gtt ctc ata tcc gag ggc caa 1210 Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly Val Leu Ile Ser Glu Gly Gln 360 365 370 ggc ttc atg aca agg gag ttt cta aag agc ctg cga aag cct ttt ggt 1258 Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro Phe Gly 375 380 385 gac ttt atg gag ccc aag ttt gag ttt gct gtg aag ttc aat gca ctg 1306 Asp Phe Met Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val Lys Phe Asn Ala Leu 390 395 400 405 gaa tta gat gac agc gac ttg gca ata ttt att gct gtc att att ctc 1354 Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Ile Phe Ile Ala Val Ile Ile Leu 410 415 420 agt gga gac cgc cca ggt ttg ctg aat gtg aag ccc att gaa gac att 1402 Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Lys Pro Ile Glu Asp Ile 425 430 435 caa gac aac ctg cta caa gcc ctg gag ctc cag ctg aag ctg aac cac 1450 Gln Asp Asn Leu Leu Gln Ala Leu Glu Leu Gln Leu Lys Leu Asn His 440 445 450 cct gag tcc tca cag ctg ttt gcc aag ctg ctc cag aaa atg aca gac 1498 Pro Glu Ser Ser Gln Leu Phe Ala Lys Leu Leu Gln Lys Met Thr Asp 455 460 465 ctc aga cag att gtc acg gaa cac gtg cag cta ctg cag gtg atc aag 1546 Leu Arg Gln Ile Val Thr Glu His Val Gln Leu Leu Gln Val Ile Lys 470 475 480 485 aag acg gag aca gac atg agt ctt cac ccg ctc ctg cag gag atc tac 1594 Lys Thr Glu Thr Asp Met Ser Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr 490 495 500 aag gac ttg tac tag 1609 Lys Asp Leu Tyr 505 <210> 32 <211> 505 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Met Gly Glu Thr Leu Gly Asp Ser Pro Ile Asp Pro Glu Ser Asp Ser 1 5 10 15 Phe Thr Asp Thr Leu Ser Ala Asn Ile Ser Gln Glu Met Thr Met Val 20 25 30 Asp Thr Glu Met Pro Phe Trp Pro Thr Asn Phe Gly Ile Ser Ser Val 35 40 45 Asp Leu Ser Val Met Glu Asp His Ser His Ser Phe Asp Ile Lys Pro 50 55 60 Phe Thr Thr Val Asp Phe Ser Ser Ile Ser Thr Pro His Tyr Glu Asp 65 70 75 80 Ile Pro Phe Thr Arg Thr Asp Pro Val Val Ala Asp Tyr Lys Tyr Asp 85 90 95 Leu Lys Leu Gln Glu Tyr Gln Ser Ala Ile Lys Val Glu Pro Ala Ser 100 105 110 Pro Pro Tyr Tyr Ser Glu Lys Thr Gln Leu Tyr Asn Lys Pro His Glu 115 120 125 Glu Pro Ser Asn Ser Leu Met Ala Ile Glu Cys Arg Val Cys Gly Asp 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Phe His Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys 145 150 155 160 Gly Phe Phe Arg Arg Thr Ile Arg Leu Lys Leu Ile Tyr Asp Arg Cys 165 170 175 Asp Leu Asn Cys Arg Ile His Lys Lys Ser Arg Asn Lys Cys Gln Tyr 180 185 190 Cys Arg Phe Gln Lys Cys Leu Ala Val Gly Met Ser His Asn Ala Ile 195 200 205 Arg Phe Gly Arg Met Pro Gln Ala Glu Lys Glu Lys Leu Leu Ala Glu 210 215 220 Ile Ser Ser Asp Ile Asp Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ala Asp Leu Arg 225 230 235 240 Ala Leu Ala Lys His Leu Tyr Asp Ser Tyr Ile Lys Ser Phe Pro Leu 245 250 255 Thr Lys Ala Lys Ala Arg Ala Ile Leu Thr Gly Lys Thr Thr Asp Lys 260 265 270 Ser Pro Phe Val Ile Tyr Asp Met Asn Ser Leu Met Met Gly Glu Asp 275 280 285 Lys Ile Lys Phe Lys His Ile Thr Pro Leu Gln Glu Gln Ser Lys Glu 290 295 300 Val Ala Ile Arg Ile Phe Gln Gly Cys Gln Phe Arg Ser Val Glu Ala 305 310 315 320 Val Gln Glu Ile Thr Glu Tyr Ala Lys Ser Ile Pro Gly Phe Val Asn 325 330 335 Leu Asp Leu Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu 340 345 350 Ile Ile Tyr Thr Met Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly Val Leu 355 360 365 Ile Ser Glu Gly Gln Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu 370 375 380 Arg Lys Pro Phe Gly Asp Phe Met Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val 385 390 395 400 Lys Phe Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Ile Phe Ile 405 410 415 Ala Val Ile Ile Leu Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Lys 420 425 430 Pro Ile Glu Asp Ile Gln Asp Asn Leu Leu Gln Ala Leu Glu Leu Gln 435 440 445 Leu Lys Leu Asn His Pro Glu Ser Ser Gln Leu Phe Ala Lys Leu Leu 450 455 460 Gln Lys Met Thr Asp Leu Arg Gln Ile Val Thr Glu His Val Gln Leu 465 470 475 480 Leu Gln Val Ile Lys Lys Thr Glu Thr Asp Met Ser Leu His Pro Leu 485 490 495 Leu Gln Glu Ile Tyr Lys Asp Leu Tyr 500 505 <210> 33 <211> 3301 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (338)..(1660) <220> <221> modified_base <222> (2966)..(2972) <223> a, c, t, g, other, or unknown <400> 33 gaattctgcg gagcctgcgg gacggcggcg ggttggcccg taggcagccg ggacagtgtt 60 gtacagtgtt ttgggcatgc acgtgatact cacacagtgg cttctgctca ccaacagatg 120 aagacagatg caccaacgag ggtctggaat ggtctggagt ggtctggaaa gcagggtcag 180 atacccctgg aaaactgaag cccgtggagc aatgatctct acaggactgc ttcaaggctg 240 atgggaacca ccctgtagag gtccatctgc gttcagaccc agacgatgcc agagctatga 300 ctgggcctgc aggtgtggcg ccgaggggag atcagcc atg gag cag cca cag 352 Met Glu Gln Pro Gln 1 5 gag gaa gcc cct gag gtc cgg gaa gag gag gag aaa gag gaa gtg gca 400 Glu Glu Ala Pro Glu Val Arg Glu Glu Glu Glu Lys Glu Glu Val Ala 10 15 20 gag gca gaa gga gcc cca gag ctc aat ggg gga cca cag cat gca ctt 448 Glu Ala Glu Gly Ala Pro Glu Leu Asn Gly Gly Pro Gln His Ala Leu 25 30 35 cct tcc agc agc tac aca gac ctc tcc cgg agc tcc tcg cca ccc tca 496 Pro Ser Ser Ser Tyr Thr Asp Leu Ser Arg Ser Ser Ser Pro Pro Ser 40 45 50 ctg ctg gac caa ctg cag atg ggc tgt gac ggg gcc tca tgc ggc agc 544 Leu Leu Asp Gln Leu Gln Met Gly Cys Asp Gly Ala Ser Cys Gly Ser 55 60 65 ctc aac atg gag tgc cgg gtg tgc ggg gac aag gca tcg ggc ttc cac 592 Leu Asn Met Glu Cys Arg Val Cys Gly Asp Lys Ala Ser Gly Phe His 70 75 80 85 tac ggt gtt cat gca tgt gag ggg tgc aag ggc ttc ttc cgt cgt acg 640 Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Arg Arg Thr 90 95 100 atc cgc atg aag ctg gag tac gag aag tgt gag cgc agc tgc aag att 688 Ile Arg Met Lys Leu Glu Tyr Glu Lys Cys Glu Arg Ser Cys Lys Ile 105 110 115 cag aag aag aac cgc aac aag tgc cag tac tgc cgc ttc cag aag tgc 736 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cac gtc 1072 Gln Leu Val Asn Gly Leu Pro Pro Tyr Lys Glu Ile Ser Val His Val 230 235 240 245 ttc tac cgc tgc cag tgc acc aca gtg gag acc gtg cgg gag ctc act 1120 Phe Tyr Arg Cys Gln Cys Thr Thr Val Glu Thr Val Arg Glu Leu Thr 250 255 260 gag ttc gcc aag agc atc ccc agc ttc agc agc ctc ttc ctc aac gac 1168 Glu Phe Ala Lys Ser Ile Pro Ser Phe Ser Ser Leu Phe Leu Asn Asp 265 270 275 cag gtt acc ctt ctc aag tat ggc gtg cac gag gcc atc ttc gcc atg 1216 Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu Ala Ile Phe Ala Met 280 285 290 ctg gcc tct atc gtc aac aag gac ggg ctg ctg gta gcc aac ggc agt 1264 Leu Ala Ser Ile Val Asn Lys Asp Gly Leu Leu Val Ala Asn Gly Ser 295 300 305 ggc ttt gtc acc cgt gag ttc ctg cgc agc ctc cgc aaa ccc ttc agt 1312 Gly Phe Val Thr Arg Glu Phe Leu Arg Ser Leu Arg Lys Pro Phe Ser 310 315 320 325 gat atc att gag cct aag ttt gaa ttt gct gtc aag ttc aac gcc ctg 1360 Asp Ile Ile Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val Lys Phe Asn Ala Leu 330 335 340 gaa ctt gat gac agt gac ctg gcc cta ttc att gcg gcc atc att ctg 1408 Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Leu Phe Ile Ala Ala Ile Ile Leu 345 350 355 tgt gga gac cgg cca ggc ctc atg aac gtt cca cgg gtg gag gct atc 1456 Cys Gly Asp Arg Pro Gly Leu Met Asn Val Pro Arg Val Glu Ala Ile 360 365 370 cag gac acc atc ctg cgt gcc ctc gaa ttc cac ctg cag gcc aac cac 1504 Gln Asp Thr Ile Leu Arg Ala Leu Glu Phe His Leu Gln Ala Asn His 375 380 385 cct gat gcc cag tac ctc ttc ccc aag ctg ctg cag aag atg gct gac 1552 Pro Asp Ala Gln Tyr Leu Phe Pro Lys Leu Leu Gln Lys Met Ala Asp 390 395 400 405 ctg cgg caa ctg gtc acc gag cac gcc cag atg atg cag cgg atc aag 1600 Leu Arg Gln Leu Val Thr Glu His Ala Gln Met Met Gln Arg Ile Lys 410 415 420 aag acc gaa acc gag acc tcg ctg cac cct ctg ctc cag gag atc tac 1648 Lys Thr Glu Thr Glu Thr Ser Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr 425 430 435 aag gac atg tac taacggcggc acccaggcct ccctgcagac tccaatgggg 1700 Lys Asp Met Tyr 440 ccagcactgg aggggcccac ccacatgact tttccattga ccagctctct tcctgtcttt 1760 gttgtctccc tctttctcag ttcctctttc ttttctaatt cctgttgctc tgtttcttcc 1820 tttctgtagg tttctctctt cccttctccc ttctcccttg ccctcccttt ctctctccta 1880 tccccacgtc tgtcctcctt tcttattctg tgagatgttt tgtattattt caccagcagc 1940 atagaacagg acctctgctt ttgcacacct tttccccagg agcagaagag agtgggcctg 2000 ccctctgccc catcattgca cctgcaggct taggtcctca cttctgtctc ctgtcttcag 2060 agcaaaagac ttgagccatc caaagaaaca ctaagctctc tgggcctggg ttccagggaa 2120 ggctaagcat ggcctggact gactgcagcc ccctatagtc atggggtccc tgctgcaaag 2180 gacagtggca gaccccggca gtagagccga gatgcctccc caagactgtc attgcccctc 2240 cgatcgtgag gccacccact gacccaatga tcctctccag cagcacacct cagccccact 2300 gacacccagt gtccttccat cttcacactg gtttgccagg ccaatgttgc tgatggcccc 2360 tccagcacac acacataagc actgaaatca ctttacctgc aggcaccatg cacctccctt 2420 ccctccctga ggcaggtgag aacccagaga gaggggcctg caggtgagca ggcagggctg 2480 ggccaggtct ccggggaggc aggggtcctg caggtcctgg tgggtcagcc cagcacctcg 2540 cccagtggga gcttcccggg ataaactgag cctgttcatt ctgatgtcca tttgtcccaa 2600 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Ala Pro Glu Leu Asn Gly Gly 20 25 30 Pro Gln His Ala Leu Pro Ser Ser Ser Tyr Thr Asp Leu Ser Arg Ser 35 40 45 Ser Ser Pro Pro Ser Leu Leu Asp Gln Leu Gln Met Gly Cys Asp Gly 50 55 60 Ala Ser Cys Gly Ser Leu Asn Met Glu Cys Arg Val Cys Gly Asp Lys 65 70 75 80 Ala Ser Gly Phe His Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys Gly 85 90 95 Phe Phe Arg Arg Thr Ile Arg Met Lys Leu Glu Tyr Glu Lys Cys Glu 100 105 110 Arg Ser Cys Lys Ile Gln Lys Lys Asn Arg Asn Lys Cys Gln Tyr Cys 115 120 125 Arg Phe Gln Lys Cys Leu Ala Leu Gly Met Ser His Asn Ala Ile Arg 130 135 140 Phe Gly Arg Met Pro Glu Ala Glu Lys Arg Lys Leu Val Ala Gly Leu 145 150 155 160 Thr Ala Asn Glu Gly Ser Gln Tyr Asn Pro Gln Val Ala Asp Leu Lys 165 170 175 Ala Phe Ser Lys His Ile Tyr Asn Ala Tyr Leu Lys Asn Phe Asn Met 180 185 190 Thr Lys Lys Lys Ala Arg Ser Ile Leu Thr Gly Lys Ala Ser His Thr 195 200 205 Ala Pro Phe Val Ile His Asp Ile Glu Thr Leu Trp Gln Ala Glu Lys 210 215 220 Gly Leu Val Trp Lys Gln Leu Val Asn Gly Leu Pro Pro Tyr Lys Glu 225 230 235 240 Ile Ser Val His Val Phe Tyr Arg Cys Gln Cys Thr Thr Val Glu Thr 245 250 255 Val Arg Glu Leu Thr Glu Phe Ala Lys Ser Ile Pro Ser Phe Ser Ser 260 265 270 Leu Phe Leu Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu 275 280 285 Ala Ile Phe Ala Met Leu Ala Ser Ile Val Asn Lys Asp Gly Leu Leu 290 295 300 Val Ala Asn Gly Ser Gly Phe Val Thr Arg Glu Phe Leu Arg Ser Leu 305 310 315 320 Arg Lys Pro Phe Ser Asp Ile Ile Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val 325 330 335 Lys Phe Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Leu Phe Ile 340 345 350 Ala Ala Ile Ile Leu Cys Gly Asp Arg Pro Gly Leu Met Asn Val Pro 355 360 365 Arg Val Glu Ala Ile Gln Asp Thr Ile Leu Arg Ala Leu Glu Phe His 370 375 380 Leu Gln Ala Asn His Pro Asp Ala Gln Tyr Leu Phe Pro Lys Leu Leu 385 390 395 400 Gln Lys Met Ala Asp Leu Arg Gln Leu Val Thr Glu His Ala Gln Met 405 410 415 Met Gln Arg Ile Lys Lys Thr Glu Thr Glu Thr Ser Leu His Pro Leu 420 425 430 Leu Gln Glu Ile Tyr Lys Asp Met Tyr 435 440 <210> 35 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75 80 ggg cac gtg gtg att ccc cgg atc cac ccc aac tcc atc tgt gca gca 458 Gly His Val Val Ile Pro Arg Ile His Pro Asn Ser Ile Cys Ala Ala 85 90 95 aac aac aca ggg gtg tac atc ctc aca tcc aac acc tcc cag tat gac 506 Asn Asn Thr Gly Val Tyr Ile Leu Thr Ser Asn Thr Ser Gln Tyr Asp 100 105 110 115 aca tat tgc ttc aat gct tca gct cca cct gaa gaa gat tgt aca tca 554 Thr Tyr Cys Phe Asn Ala Ser Ala Pro Pro Glu Glu Asp Cys Thr Ser 120 125 130 gtc aca gac ctg ccc aat gcc ttt gat gga cca att acc ata act att 602 Val Thr Asp Leu Pro Asn Ala Phe Asp Gly Pro Ile Thr Ile Thr Ile 135 140 145 gtt aac cgt gat ggc acc cgc tat gtc cag aaa gga gaa tac aga acg 650 Val Asn Arg Asp Gly Thr Arg Tyr Val Gln Lys Gly Glu Tyr Arg Thr 150 155 160 aat cct gaa gac atc tac ccc agc aac cct act gat gat gac gtg agc 698 Asn Pro Glu Asp Ile Tyr Pro Ser Asn Pro Thr Asp Asp Asp Val Ser 165 170 175 agc ggc tcc tcc agt gaa agg agc agc act tca gga ggt tac atc ttt 746 Ser Gly Ser Ser Ser Glu Arg Ser Ser Thr Ser Gly Gly Tyr Ile Phe 180 185 190 195 tac acc ttt tct act gta cac ccc atc cca gac gaa gac agt ccc tgg 794 Tyr Thr Phe Ser Thr Val His Pro Ile Pro Asp Glu Asp Ser Pro Trp 200 205 210 atc acc gac agc aca gac aga atc cct gct acc act ttg atg agc act 842 Ile Thr Asp Ser Thr Asp Arg Ile Pro Ala Thr Thr Leu Met Ser Thr 215 220 225 agt gct aca gca act gag aca gca acc aag agg caa gaa acc tgg gat 890 Ser Ala Thr Ala Thr Glu Thr Ala Thr Lys Arg Gln Glu Thr Trp Asp 230 235 240 tgg ttt tca tgg ttg ttt cta cca tca gag tca aag aat cat ctt cac 938 Trp Phe Ser Trp Leu Phe Leu Pro Ser Glu Ser Lys Asn His Leu His 245 250 255 aca aca aca caa atg gct ggt acg tct tca aat acc atc tca gca ggc 986 Thr Thr Thr Gln Met Ala Gly Thr Ser Ser Asn Thr Ile Ser Ala Gly 260 265 270 275 tgg gag cca aat gaa gaa aat gaa gat gaa aga gac aga cac ctc agt 1034 Trp Glu Pro Asn Glu Glu Asn Glu Asp Glu Arg Asp Arg His Leu Ser 280 285 290 ttt tct gga tca ggc att gat gat gat gaa gat ttt atc tcc agc acc 1082 Phe Ser Gly Ser Gly Ile Asp Asp Asp Glu Asp Phe Ile Ser Ser Thr 295 300 305 att tca acc aca cca cgg gct ttt gac cac aca aaa cag aac cag gac 1130 Ile Ser Thr Thr Pro Arg Ala Phe Asp His Thr Lys Gln Asn Gln Asp 310 315 320 tgg acc cag tgg aac cca agc cat tca aat ccg gaa gtg cta ctt cag 1178 Trp Thr Gln Trp Asn Pro Ser His Ser Asn Pro Glu Val Leu Leu Gln 325 330 335 aca acc aca agg atg act gat gta gac aga aat ggc acc act gct tat 1226 Thr Thr Thr Arg Met Thr Asp Val Asp Arg Asn Gly Thr Thr Ala Tyr 340 345 350 355 gaa gga aac tgg aac cca gaa gca cac cct ccc ctc att cac cat gag 1274 Glu Gly Asn Trp Asn Pro Glu Ala His Pro Pro Leu Ile His His Glu 360 365 370 cat cat gag gaa gaa gag acc cca cat tct aca agc aca atc cag gca 1322 His His Glu Glu Glu Glu Thr Pro His Ser Thr Ser Thr Ile Gln Ala 375 380 385 act cct agt agt aca acg gaa gaa aca gct acc cag aag gaa cag tgg 1370 Thr Pro Ser Ser Thr Thr Glu Glu Thr Ala Thr Gln Lys Glu Gln Trp 390 395 400 ttt ggc aac aga tgg cat gag gga tat cgc caa aca ccc aaa gaa gac 1418 Phe Gly Asn Arg Trp His Glu Gly Tyr Arg Gln Thr Pro Lys Glu Asp 405 410 415 tcc cat tcg aca aca ggg aca gct gca gcc tca gct cat acc agc cat 1466 Ser His Ser Thr Thr Gly Thr Ala Ala Ala Ser Ala His Thr Ser His 420 425 430 435 cca atg caa gga agg aca aca cca agc cca gag gac agt tcc tgg act 1514 Pro Met Gln Gly Arg Thr Thr Pro Ser Pro Glu Asp Ser Ser Trp Thr 440 445 450 gat ttc ttc aac cca atc tca cac ccc atg gga cga ggt cat caa gca 1562 Asp Phe Phe Asn Pro Ile Ser His Pro Met Gly Arg Gly His Gln Ala 455 460 465 gga aga agg atg gat atg gac tcc agt cat agt ata acg ctt cag cct 1610 Gly Arg Arg Met Asp Met Asp Ser Ser His Ser Ile Thr Leu Gln Pro 470 475 480 act gca aat cca aac aca ggt ttg gtg gaa gat ttg gac agg aca gga 1658 Thr Ala Asn Pro Asn Thr Gly Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Thr Gly 485 490 495 cct ctt tca atg aca acg cag cag agt aat tct cag agc ttc tct aca 1706 Pro Leu Ser Met Thr Thr Gln Gln Ser Asn Ser Gln Ser Phe Ser Thr 500 505 510 515 tca cat gaa ggc ttg gaa gaa gat aaa gac cat cca aca act tct act 1754 Ser His Glu Gly Leu Glu Glu Asp Lys Asp His Pro Thr Thr Ser Thr 520 525 530 ctg aca tca agc aat agg aat gat gtc aca ggt gga aga aga gac cca 1802 Leu Thr Ser Ser Asn Arg Asn Asp Val Thr Gly Gly Arg Arg Asp Pro 535 540 545 aat cat tct gaa ggc tca act act tta ctg gaa ggt tat acc tct cat 1850 Asn His Ser Glu Gly Ser Thr Thr Leu Leu Glu Gly Tyr Thr Ser His 550 555 560 tac cca cac acg aag gaa agc agg acc ttc atc cca gtg acc tca gct 1898 Tyr Pro His Thr Lys Glu Ser Arg Thr Phe Ile Pro Val Thr Ser Ala 565 570 575 aag act ggg tcc ttt gga gtt act gca gtt act gtt gga gat tcc aac 1946 Lys Thr Gly Ser Phe Gly Val Thr Ala Val Thr Val Gly Asp Ser Asn 580 585 590 595 tct aat gtc aat cgt tcc tta tca gga gac caa gac aca ttc cac ccc 1994 Ser Asn Val Asn Arg Ser Leu Ser Gly Asp Gln Asp Thr Phe His Pro 600 605 610 agt ggg ggg tcc cat acc act cat gga tct gaa tca gat gga cac tca 2042 Ser Gly Gly Ser His Thr Thr His Gly Ser Glu Ser Asp Gly His Ser 615 620 625 cat ggg agt caa gaa ggt gga gca aac aca acc tct ggt cct ata agg 2090 His Gly Ser Gln Glu Gly Gly Ala Asn Thr Thr Ser Gly Pro Ile Arg 630 635 640 aca ccc caa att cca gaa tgg ctg atc atc ttg gca tcc ctc ttg gcc 2138 Thr Pro Gln Ile Pro Glu Trp Leu Ile Ile Leu Ala Ser Leu Leu Ala 645 650 655 ttg gct ttg att ctt gca gtt tgc att gca gtc aac agt cga aga agg 2186 Leu Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Ile Ala Val Asn Ser Arg Arg Arg 660 665 670 675 tgt ggg cag aag aaa aag cta gtg atc aac agt ggc aat gga gct gtg 2234 Cys Gly Gln Lys Lys Lys Leu Val Ile Asn Ser Gly Asn Gly Ala Val 680 685 690 gag gac aga aag cca agt gga ctc aac gga gag gcc agc aag tct cag 2282 Glu Asp Arg Lys Pro Ser Gly Leu Asn Gly Glu Ala Ser Lys Ser Gln 695 700 705 gaa atg gtg cat ttg gtg aac aag gag tcg tca gaa act cca gac cag 2330 Glu Met Val His Leu Val Asn Lys Glu Ser Ser Glu Thr Pro Asp Gln 710 715 720 ttt atg aca gct gat gag aca agg aac ctg cag aat gtg gac atg aag 2378 Phe Met Thr Ala Asp Glu Thr Arg Asn Leu Gln Asn Val Asp Met Lys 725 730 735 att ggg gtg taa cacctacacc attatcttgg aaagaaacaa ccgttggaaa 2430 Ile Gly Val 740 cataaccatt acagggagct gggacactta acagatgcaa tgtgctactg attgtttcat 2490 tgcgaatctt ttttagcata aaattttcta ctctttttgt tttttgtgtt ttgttcttta 2550 aagtcaggtc caatttgtaa aaacagcatt gctttctgaa attagggccc aattaataat 2610 cagcaagaat ttgatcgttc cagttcccac ttggaggcct ttcatccctc gggtgtgcta 2670 tggatggctt ctaacaaaaa ctacacatat gtattcctga tcgccaacct ttcccccacc 2730 agctaaggac atttcccagg gttaataggg cctggtccct gggaggaaat ttgaatgggt 2790 ccattttgcc cttccatagc ctaatccctg ggcattgctt tccactgagg ttgggggttg 2850 gggtgtacta gttacacatc ttcaacagac cccctctaga aatttttcag atgcttctgg 2910 gagacaccca aagggtgaag ctatttatct gtagtaaact atttatctgt gtttttgaaa 2970 tattaaaccc tggatcagtc ctttgatcag tataattttt taaagttact ttgtcagagg 3030 cacaaaaggg tttaaactga ttcataataa atatctgtac ttcttcgatc ttc 3083 <210> 36 <211> 742 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Met Asp Lys Phe Trp Trp His Ala Ala Trp Gly Leu Cys Leu Val Pro 1 5 10 15 Leu Ser Leu Ala Gln Ile Asp Leu Asn Ile Thr Cys Arg Phe Ala Gly 20 25 30 Val Phe His Val Glu Lys Asn Gly Arg Tyr Ser Ile Ser Arg Thr Glu 35 40 45 Ala Ala Asp Leu Cys Lys Ala Phe Asn Ser Thr Leu Pro Thr Met Ala 50 55 60 Gln Met Glu Lys Ala Leu Ser Ile Gly Phe Glu Thr Cys Arg Tyr Gly 65 70 75 80 Phe Ile Glu Gly His Val Val Ile Pro Arg Ile His Pro Asn Ser Ile 85 90 95 Cys Ala Ala Asn Asn Thr Gly Val Tyr Ile Leu Thr Ser Asn Thr Ser 100 105 110 Gln Tyr Asp Thr Tyr Cys Phe Asn Ala Ser Ala Pro Pro Glu Glu Asp 115 120 125 Cys Thr Ser Val Thr Asp Leu Pro Asn Ala Phe Asp Gly Pro Ile Thr 130 135 140 Ile Thr Ile Val Asn Arg Asp Gly Thr Arg Tyr Val Gln Lys Gly Glu 145 150 155 160 Tyr Arg Thr Asn Pro Glu Asp Ile Tyr Pro Ser Asn Pro Thr Asp Asp 165 170 175 Asp Val Ser Ser Gly Ser Ser Ser Glu Arg Ser Ser Thr Ser Gly Gly 180 185 190 Tyr Ile Phe Tyr Thr Phe Ser Thr Val His Pro Ile Pro Asp Glu Asp 195 200 205 Ser Pro Trp Ile Thr Asp Ser Thr Asp Arg Ile Pro Ala Thr Thr Leu 210 215 220 Met Ser Thr Ser Ala Thr Ala Thr Glu Thr Ala Thr Lys Arg Gln Glu 225 230 235 240 Thr Trp Asp Trp Phe Ser Trp Leu Phe Leu Pro Ser Glu Ser Lys Asn 245 250 255 His Leu His Thr Thr Thr Gln Met Ala Gly Thr Ser Ser Asn Thr Ile 260 265 270 Ser Ala Gly Trp Glu Pro Asn Glu Glu Asn Glu Asp Glu Arg Asp Arg 275 280 285 His Leu Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ile Asp Asp Asp Glu Asp Phe Ile 290 295 300 Ser Ser Thr Ile Ser Thr Thr Pro Arg Ala Phe Asp His Thr Lys Gln 305 310 315 320 Asn Gln Asp Trp Thr Gln Trp Asn Pro Ser His Ser Asn Pro Glu Val 325 330 335 Leu Leu Gln Thr Thr Thr Arg Met Thr Asp Val Asp Arg Asn Gly Thr 340 345 350 Thr Ala Tyr Glu Gly Asn Trp Asn Pro Glu Ala His Pro Pro Leu Ile 355 360 365 His His Glu His His Glu Glu Glu Glu Thr Pro His Ser Thr Ser Thr 370 375 380 Ile Gln Ala Thr Pro Ser Ser Thr Thr Glu Glu Thr Ala Thr Gln Lys 385 390 395 400 Glu Gln Trp Phe Gly Asn Arg Trp His Glu Gly Tyr Arg Gln Thr Pro 405 410 415 Lys Glu Asp Ser His Ser Thr Thr Gly Thr Ala Ala Ala Ser Ala His 420 425 430 Thr Ser His Pro Met Gln Gly Arg Thr Thr Pro Ser Pro Glu Asp Ser 435 440 445 Ser Trp Thr Asp Phe Phe Asn Pro Ile Ser His Pro Met Gly Arg Gly 450 455 460 His Gln Ala Gly Arg Arg Met Asp Met Asp Ser Ser His Ser Ile Thr 465 470 475 480 Leu Gln Pro Thr Ala Asn Pro Asn Thr Gly Leu Val Glu Asp Leu Asp 485 490 495 Arg Thr Gly Pro Leu Ser Met Thr Thr Gln Gln Ser Asn Ser Gln Ser 500 505 510 Phe Ser Thr Ser His Glu Gly Leu Glu Glu Asp Lys Asp His Pro Thr 515 520 525 Thr Ser Thr Leu Thr Ser Ser Asn Arg Asn Asp Val Thr Gly Gly Arg 530 535 540 Arg Asp Pro Asn His Ser Glu Gly Ser Thr Thr Leu Leu Glu Gly Tyr 545 550 555 560 Thr Ser His Tyr Pro His Thr Lys Glu Ser Arg Thr Phe Ile Pro Val 565 570 575 Thr Ser Ala Lys Thr Gly Ser Phe Gly Val Thr Ala Val Thr Val Gly 580 585 590 Asp Ser Asn Ser Asn Val Asn Arg Ser Leu Ser Gly Asp Gln Asp Thr 595 600 605 Phe His Pro Ser Gly Gly Ser His Thr Thr His Gly Ser Glu Ser Asp 610 615 620 Gly His Ser His Gly Ser Gln Glu Gly Gly Ala Asn Thr Thr Ser Gly 625 630 635 640 Pro Ile Arg Thr Pro Gln Ile Pro Glu Trp Leu Ile Ile Leu Ala Ser 645 650 655 Leu Leu Ala Leu Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Ile Ala Val Asn Ser 660 665 670 Arg Arg Arg Cys Gly Gln Lys Lys Lys Leu Val Ile Asn Ser Gly Asn 675 680 685 Gly Ala Val Glu Asp Arg Lys Pro Ser Gly Leu Asn Gly Glu Ala Ser 690 695 700 Lys Ser Gln Glu Met Val His Leu Val Asn Lys Glu Ser Ser Glu Thr 705 710 715 720 Pro Asp Gln Phe Met Thr Ala Asp Glu Thr Arg Asn Leu Gln Asn Val 725 730 735 Asp Met Lys Ile Gly Val 740 <210> 37 <211> 2539 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (321)..(1787) <400> 37 ggagtctctt gctctggttc ttgctgttcc tgctcctgct cccgccgctc cccgtcctgc 60 tcgcggaccc aggggcgccc acgccagtga atccctgttg ttactatcca tgccagcacc 120 agggcatctg tgtccgcttc ggccttgacc gctaccagtg tgactgcacc cgcacgggct 180 attccggccc caactgcacc atccctggcc tgtggacctg gctccggaat tcactgcggc 240 ccagcccctc tttcacccac ttcctgctca ctcacgggcg ctggttctgg gagtttgtca 300 atgccacctt catccgagag atg ctc atg cgc ctg gta ctc aca gtg cgc tcc 353 Met Leu Met Arg Leu Val Leu Thr Val Arg Ser 1 5 10 aac ctt atc ccc agt ccc ccc acc tac aac tca gca cat gac tac atc 401 Asn Leu Ile Pro Ser Pro Pro Thr Tyr Asn Ser Ala His Asp Tyr Ile 15 20 25 agc tgg gag tct ttc tcc aac gtg agc tat tac act cgt att ctg ccc 449 Ser Trp Glu Ser Phe Ser Asn Val Ser Tyr Tyr Thr Arg Ile Leu Pro 30 35 40 tct gtg cct aaa gat tgc ccc aca ccc atg gga acc aaa ggg aag aag 497 Ser Val Pro Lys Asp Cys Pro Thr Pro Met Gly Thr Lys Gly Lys Lys 45 50 55 cag ttg cca gat gcc cag ctc ctg gcc cgc cgc ttc ctg ctc agg agg 545 Gln Leu Pro Asp Ala Gln Leu Leu Ala Arg Arg Phe Leu Leu Arg Arg 60 65 70 75 aag ttc ata cct gac ccc caa ggc acc aac ctc atg ttt gcc ttc ttt 593 Lys Phe Ile Pro Asp Pro Gln Gly Thr Asn Leu Met Phe Ala Phe Phe 80 85 90 gca caa cac ttc acc cac cag ttc ttc aaa act tct ggc aag atg ggt 641 Ala Gln His Phe Thr His Gln Phe Phe Lys Thr Ser Gly Lys Met Gly 95 100 105 cct ggc ttc acc aag gcc ttg ggc cat ggg gta gac ctc ggc cac att 689 Pro Gly Phe Thr Lys Ala Leu Gly His Gly Val Asp Leu Gly His Ile 110 115 120 tat gga gac aat ctg gag cgt cag tat caa ctg cgg ctc ttt aag gat 737 Tyr Gly Asp Asn Leu Glu Arg Gln Tyr Gln Leu Arg Leu Phe Lys Asp 125 130 135 ggg aaa ctc aag tac cag gtg ctg gat gga gaa atg tac ccg ccc tcg 785 Gly Lys Leu Lys Tyr Gln Val Leu Asp Gly Glu Met Tyr Pro Pro Ser 140 145 150 155 gta gaa gag gcg cct gtg ttg atg cac tac ccc cga ggc atc ccg ccc 833 Val Glu Glu Ala Pro Val Leu Met His Tyr Pro Arg Gly Ile Pro Pro 160 165 170 cag agc cag atg gct gtg ggc cag gag gtg ttt ggg ctg ctt cct ggg 881 Gln Ser Gln Met Ala Val Gly Gln Glu Val Phe Gly Leu Leu Pro Gly 175 180 185 ctc atg ctg tat gcc acg ctc tgg cta cgt gag cac aac cgt gtg tgt 929 Leu Met Leu Tyr Ala Thr Leu Trp Leu Arg Glu His Asn Arg Val Cys 190 195 200 gac ctg ctg aag gct gag cac ccc acc tgg ggc gat gag cag ctt ttc 977 Asp Leu Leu Lys Ala Glu His Pro Thr Trp Gly Asp Glu Gln Leu Phe 205 210 215 cag acg acc cgc ctc atc ctc ata ggg gag acc atc aag att gtc atc 1025 Gln Thr Thr Arg Leu Ile Leu Ile Gly Glu Thr Ile Lys Ile Val Ile 220 225 230 235 gag gag tac gtg cag cag ctg agt ggc tat ttc ctg cag ctg aaa ttt 1073 Glu Glu Tyr Val Gln Gln Leu Ser Gly Tyr Phe Leu Gln Leu Lys Phe 240 245 250 gac cca gag ctg ctg ttc ggt gtc cag ttc caa tac cgc aac cgc att 1121 Asp Pro Glu Leu Leu Phe Gly Val Gln Phe Gln Tyr Arg Asn Arg Ile 255 260 265 gcc atg gag ttc aac cat ctc tac cac tgg cac ccc ctc atg cct gac 1169 Ala Met Glu Phe Asn His Leu Tyr His Trp His Pro Leu Met Pro Asp 270 275 280 tcc ttc aag gtg ggc tcc cag gag tac agc tac gag cag ttc ttg ttc 1217 Ser Phe Lys Val Gly Ser Gln Glu Tyr Ser Tyr Glu Gln Phe Leu Phe 285 290 295 aac acc tcc atg ttg gtg gac tat ggg gtt gag gcc ctg gtg gat gcc 1265 Asn Thr Ser Met Leu Val Asp Tyr Gly Val Glu Ala Leu Val Asp Ala 300 305 310 315 ttc tct cgc cag att gct ggc cgg atc ggt ggg ggc agg aac atg gac 1313 Phe Ser Arg Gln Ile Ala Gly Arg Ile Gly Gly Gly Arg Asn Met Asp 320 325 330 cac cac atc ctg cat gtg gct gtg gat gtc atc agg gag tct cgg gag 1361 His His Ile Leu His Val Ala Val Asp Val Ile Arg Glu Ser Arg Glu 335 340 345 atg cgg ctg cag ccc ttc aat gag tac cgc aag agg ttt ggc atg aaa 1409 Met Arg Leu Gln Pro Phe Asn Glu Tyr Arg Lys Arg Phe Gly Met Lys 350 355 360 ccc tac acc tcc ttc cag gag ctc gta gga gag aag gag atg gca gca 1457 Pro Tyr Thr Ser Phe Gln Glu Leu Val Gly Glu Lys Glu Met Ala Ala 365 370 375 gag ttg gag gaa ttg tat gga gac att gat gcg ttg gag ttc tac cct 1505 Glu Leu Glu Glu Leu Tyr Gly Asp Ile Asp Ala Leu Glu Phe Tyr Pro 380 385 390 395 gga ctg ctt ctt gaa aag tgc cat cca aac tct atc ttt ggg gag agt 1553 Gly Leu Leu Leu Glu Lys Cys His Pro Asn Ser Ile Phe Gly Glu Ser 400 405 410 atg ata gag att ggg gct ccc ttt tcc ctc aag ggt ctc cta ggg aat 1601 Met Ile Glu Ile Gly Ala Pro Phe Ser Leu Lys Gly Leu Leu Gly Asn 415 420 425 ccc atc tgt tct ccg gag tac tgg aag ccg agc aca ttt ggc ggc gag 1649 Pro Ile Cys Ser Pro Glu Tyr Trp Lys Pro Ser Thr Phe Gly Gly Glu 430 435 440 gtg ggc ttt aac att gtc aag acg gcc aca ctg aag aag ctg gtc tgc 1697 Val Gly Phe Asn Ile Val Lys Thr Ala Thr Leu Lys Lys Leu Val Cys 445 450 455 ctc aac acc aag acc tgt ccc tac gtt tcc ttc cgt gtg ccg gat gcc 1745 Leu Asn Thr Lys Thr Cys Pro Tyr Val Ser Phe Arg Val Pro Asp Ala 460 465 470 475 agt cag gat gat ggg cct gct gtg gag cga cca tcc aca gag ctc 1790 Ser Gln Asp Asp Gly Pro Ala Val Glu Arg Pro Ser Thr Glu 480 485 tgaggggcag gaaagcagca ttctggaggg gagagctttg tgcttgtcat tccagagtgc 1850 tgaggccagg gctgatggtc ttaaatgctc attttctggt ttggcatggt gagtgttggg 1910 gttgacattt agaactttaa gtctcaccca ttatctggaa tattgtgatt ctgtttattc 1970 ttccagaatg ctgaactcct tgttagccct tcagattgtt aggagtggtt ctcatttggt 2030 ctgccagaat actgggttct tagttgacaa cctagaatgt cagatttctg gttgatttgt 2090 aacacagtca ttctaggatg tggagctact gatgaaatct gctagaaagt tagggggttc 2150 ttattttgca ttccagaatc ttgactttct gattggtgat tcaaagtgtt gtgttcctgg 2210 ctgatgatcc agaacagtgg ctcgtatccc aaatctgtca gcatctggct gtctagaatg 2270 tggatttgat tcattttcct gttcagtgag atatcataga gacggagatc ctaaggtcca 2330 acaagaatgc attccctgaa tctgtgcctg cactgagagg gcaaggaagt ggggtgttct 2390 tcttgggacc cccactaaga ccctggtctg aggatgtaga gagaacaggt gggctgtatt 2450 cacgccattg gttggaagct accagagctc tatccccatc caggtcttga ctcatggcag 2510 ctgtttctca tgaagctaat aaaattcgc 2539 <210> 38 <211> 489 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Met Leu Met Arg Leu Val Leu Thr Val Arg Ser Asn Leu Ile Pro Ser 1 5 10 15 Pro Pro Thr Tyr Asn Ser Ala His Asp Tyr Ile Ser Trp Glu Ser Phe 20 25 30 Ser Asn Val Ser Tyr Tyr Thr Arg Ile Leu Pro Ser Val Pro Lys Asp 35 40 45 Cys Pro Thr Pro Met Gly Thr Lys Gly Lys Lys Gln Leu Pro Asp Ala 50 55 60 Gln Leu Leu Ala Arg Arg Phe Leu Leu Arg Arg Lys Phe Ile Pro Asp 65 70 75 80 Pro Gln Gly Thr Asn Leu Met Phe Ala Phe Phe Ala Gln His Phe Thr 85 90 95 His Gln Phe Phe Lys Thr Ser Gly Lys Met Gly Pro Gly Phe Thr Lys 100 105 110 Ala Leu Gly His Gly Val Asp Leu Gly His Ile Tyr Gly Asp Asn Leu 115 120 125 Glu Arg Gln Tyr Gln Leu Arg Leu Phe Lys Asp Gly Lys Leu Lys Tyr 130 135 140 Gln Val Leu Asp Gly Glu Met Tyr Pro Pro Ser Val Glu Glu Ala Pro 145 150 155 160 Val Leu Met His Tyr Pro Arg Gly Ile Pro Pro Gln Ser Gln Met Ala 165 170 175 Val Gly Gln Glu Val Phe Gly Leu Leu Pro Gly Leu Met Leu Tyr Ala 180 185 190 Thr Leu Trp Leu Arg Glu His Asn Arg Val Cys Asp Leu Leu Lys Ala 195 200 205 Glu His Pro Thr Trp Gly Asp Glu Gln Leu Phe Gln Thr Thr Arg Leu 210 215 220 Ile Leu Ile Gly Glu Thr Ile Lys Ile Val Ile Glu Glu Tyr Val Gln 225 230 235 240 Gln Leu Ser Gly Tyr Phe Leu Gln Leu Lys Phe Asp Pro Glu Leu Leu 245 250 255 Phe Gly Val Gln Phe Gln Tyr Arg Asn Arg Ile Ala Met Glu Phe Asn 260 265 270 His Leu Tyr His Trp His Pro Leu Met Pro Asp Ser Phe Lys Val Gly 275 280 285 Ser Gln Glu Tyr Ser Tyr Glu Gln Phe Leu Phe Asn Thr Ser Met Leu 290 295 300 Val Asp Tyr Gly Val Glu Ala Leu Val Asp Ala Phe Ser Arg Gln Ile 305 310 315 320 Ala Gly Arg Ile Gly Gly Gly Arg Asn Met Asp His His Ile Leu His 325 330 335 Val Ala Val Asp Val Ile Arg Glu Ser Arg Glu Met Arg Leu Gln Pro 340 345 350 Phe Asn Glu Tyr Arg Lys Arg Phe Gly Met Lys Pro Tyr Thr Ser Phe 355 360 365 Gln Glu Leu Val Gly Glu Lys Glu Met Ala Ala Glu Leu Glu Glu Leu 370 375 380 Tyr Gly Asp Ile Asp Ala Leu Glu Phe Tyr Pro Gly Leu Leu Leu Glu 385 390 395 400 Lys Cys His Pro Asn Ser Ile Phe Gly Glu Ser Met Ile Glu Ile Gly 405 410 415 Ala Pro Phe Ser Leu Lys Gly Leu Leu Gly Asn Pro Ile Cys Ser Pro 420 425 430 Glu Tyr Trp Lys Pro Ser Thr Phe Gly Gly Glu Val Gly Phe Asn Ile 435 440 445 Val Lys Thr Ala Thr Leu Lys Lys Leu Val Cys Leu Asn Thr Lys Thr 450 455 460 Cys Pro Tyr Val Ser Phe Arg Val Pro Asp Ala Ser Gln Asp Asp Gly 465 470 475 480 Pro Ala Val Glu Arg Pro Ser Thr Glu 485 <210> 39 <211> 1875 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (232)..(519) <400> 39 ggccggtgct gcgctcctct aattgggact ccgagccggg gctatttctg gcgctggccg 60 ggctccaaga aggcatccgc atttgctacc agcggcggcc gcggcggagc caggccggtc 120 ctcagcgccc agcaccgccg ctcccggcaa cccggagcgc gcaccgcagc cggcggccga 180 gctcgcgcat cccagccatc actcttccac ctgctcctta gagaagggaa g 231 atg agt gag tcg agc tcg aag tcc agc cag ccc ttg gcc tcc aag cag 279 Met Ser Glu Ser Ser Ser Lys Ser Ser Gln Pro Leu Ala Ser Lys Gln 1 5 10 15 gaa aag gac ggc act gag aag cgg ggc cgg ggc agg ccg cgc aag cag 327 Glu Lys Asp Gly Thr Glu Lys Arg Gly Arg Gly Arg Pro Arg Lys Gln 20 25 30 cct ccg aag gag ccc agc gaa gtg cca aca cct aag aga cct cgg ggc 375 Pro Pro Lys Glu Pro Ser Glu Val Pro Thr Pro Lys Arg Pro Arg Gly 35 40 45 cga cca aag gga agc aaa aac aag ggt gct gcc aag acc cgg aaa acc 423 Arg Pro Lys Gly Ser Lys Asn Lys Gly Ala Ala Lys Thr Arg Lys Thr 50 55 60 acc aca act cca gga agg aaa cca agg ggc aga ccc aaa aaa ctg gag 471 Thr Thr Thr Pro Gly Arg Lys Pro Arg Gly Arg Pro Lys Lys Leu Glu 65 70 75 80 aag gag gaa gag gag ggc atc tcg cag gag tcc tcg gag gag gag cag t 520 Lys Glu Glu Glu Glu Gly Ile Ser Gln Glu Ser Ser Glu Glu Glu Gln 85 90 95 gacccatgcg tgccgcctgc tcctcactgg aggagcagct tccttctggg actggacagc 580 tttgctccgc tcccaccgcc cccgcccctt ccccaggccc accatcacca ccgcctctgg 640 ccgccacccc catcttccac ctgtgccctc accaccacac tacacagcac accagccgct 700 gcagggctcc catgggctga gtggggagca gttttcccct ggcctcagtt cccagctccc 760 cccgcccacc cacgcataca cacatgccct cctggacaag gctaacatcc cacttagccg 820 caccctgcac ctgctgcgtc cccactccct tggtggtggg gacattgctc tctgggcttt 880 tggtttgggg gcgccctctc tgcctccttc actgttccct ctggcttccc atagtggggc 940 ctgggagggt tccccctggc cttaaaaggg gcccaagccc atctcatcct ggcacgccct 1000 actccactgc cctggcagca gcaggtgtgg ccaatggagg ggggtgctgg cccccaggat 1060 tcccccagcc aaactgtctt tgtcaccacg tggggctcac ttttcatcct tccccaactt 1120 ccctagtccc cgtactaggt tggacagccc ccttcggcta caggaaggca ggaggggtga 1180 gtcccctact ccctcttcac tgtggccaca gcccccttgc cctccgcctg ggatctgagt 1240 acatattgtg gtgatggaga tgcagtcact tattgtccag gtgaggccca agagccctgt 1300 ggccgccacc tgaggtgggc tggggctgct cccctaaccc tactttgctt ccgccactca 1360 gccatttccc cctcctcaga tggggcacca ataacaagga gctcaccctg cccgctccca 1420 acccccctcc tgctcctccc tgccccccaa ggttctggtt ccatttttcc tctgttcaca 1480 aactacctct ggacagttgt gttgtttttt gttcaatgtt ccattcttcg acatccgtca 1540 ttgctgctgc taccagcgcc aaatgttcat cctcattgcc tcctgttctg cccacgatcc 1600 cctcccccaa gatactcttt gtggggaaga ggggctgggg catggcaggc tgggtgaccg 1660 actaccccag tcccagggaa ggtgccctgc ccctaggatg ctgcagcaga gtgagcaagg 1720 gggcccgaat cgaccataaa gggtgtaggg gccacctcct ccccctgttc tgttggggag 1780 gggtagccat gatttgtccc agcctggggc tccctctctg gtttcctatt tacagttact 1840 tgaataaaaa aaatatcctt ttctggaaaa aaaaa 1875 <210> 40 <211> 96 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Met Ser Glu Ser Ser Ser Lys Ser Ser Gln Pro Leu Ala Ser Lys Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asp Gly Thr Glu Lys Arg Gly Arg Gly Arg Pro Arg Lys Gln 20 25 30 Pro Pro Lys Glu Pro Ser Glu Val Pro Thr Pro Lys Arg Pro Arg Gly 35 40 45 Arg Pro Lys Gly Ser Lys Asn Lys Gly Ala Ala Lys Thr Arg Lys Thr 50 55 60 Thr Thr Thr Pro Gly Arg Lys Pro Arg Gly Arg Pro Lys Lys Leu Glu 65 70 75 80 Lys Glu Glu Glu Glu Gly Ile Ser Gln Glu Ser Ser Glu Glu Glu Gln 85 90 95 <210> 41 <211> 626 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (96)..(332) <400> 41 agtctccggc gagttgttgc ctgggctgga cgtggttttg tctgctgcgc ccgctcttcg 60 cgctctcgtt tcattttctg cagcgcgcca cgagg atg gcc cac aag cag 110 Met Ala His Lys Gln 1 5 atc tac tac tcg gac aag tac ttc gac gaa cac tac gag tac cgg cat 158 Ile Tyr Tyr Ser Asp Lys Tyr Phe Asp Glu His Tyr Glu Tyr Arg His 10 15 20 gtt atg tta ccc aga gaa ctt tcc aaa caa gta cct aaa act cat ctg 206 Val Met Leu Pro Arg Glu Leu Ser Lys Gln Val Pro Lys Thr His Leu 25 30 35 atg tct gaa gag gag tgg agg aga ctt ggt gtc caa cag agt cta ggc 254 Met Ser Glu Glu Glu Trp Arg Arg Leu Gly Val Gln Gln Ser Leu Gly 40 45 50 tgg gtt cat tac atg att cat gag cca gaa cca cat att ctt ctc ttt 302 Trp Val His Tyr Met Ile His Glu Pro Glu Pro His Ile Leu Leu Phe 55 60 65 aga cga cct ctt cca aaa gat caa caa aaa tgaagttt atctggggat 350 Arg Arg Pro Leu Pro Lys Asp Gln Gln Lys 70 75 cgtcaaatct ttttcaaatt taatgtatat gtgtatataa ggtagtattc agtgaatact 410 tgagaaatgt acaaatcttt catccatacc tgtgcatgag ctgtattctt cacagcaaca 470 gagctcagtt aaatgcaact gcaagtaggt tactgtaaga tgtttaagat aaaagttctt 530 ccagtcagtt tttctcttaa gtgcctgttt gagtttactg aaacagttta cttttgttca 590 ataaagtttg tatgttgcat ttaaaaaaaa aaaaaa 626 <210> 42 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Met Ala His Lys Gln Ile Tyr Tyr Ser Asp Lys Tyr Phe Asp Glu His 1 5 10 15 Tyr Glu Tyr Arg His Val Met Leu Pro Arg Glu Leu Ser Lys Gln Val 20 25 30 Pro Lys Thr His Leu Met Ser Glu Glu Glu Trp Arg Arg Leu Gly Val 35 40 45 Gln Gln Ser Leu Gly Trp Val His Tyr Met Ile His Glu Pro Glu Pro 50 55 60 His Ile Leu Leu Phe Arg Arg Pro Leu Pro Lys Asp Gln Gln Lys 65 70 75 <210> 43 <211> 3480 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (268)..(2922) <400> 43 ggcggagatc gcgtctcttt cgctccgtgt ccgctgctgc tcctgtgagc gcccggcgag 60 tccgtcccgt ccaccgtccg cagctggtag ccagcctgcc cctcgcctcg actccctttc 120 accaacaccg acacccacat tgacacctcc agtccggcca gccgctccac tcgttgcctt 180 tgcatctcca cacatggcgt cctcgcgcag agcggcggct cctccggggg acccgcggtc 240 cccaccgtgc agcggggcat catcaag atg gtc ctc tca ggg tgc gcc atc 291 Met Val Leu Ser Gly Cys Ala Ile 1 5 att gtc cga ggt cag cct cgt ggt ggg cct cct cct gag cgg cag atc 339 Ile Val Arg Gly Gln Pro Arg Gly Gly Pro Pro Pro Glu Arg Gln Ile 10 15 20 aac ctc agc aac att cgt gct gga aat ctt gct cgc cgg gca gcc gcc 387 Asn Leu Ser Asn Ile Arg Ala Gly Asn Leu Ala Arg Arg Ala Ala Ala 25 30 35 40 aca caa cct gat gca aag gat acc cct gat gag ccc tgg gca ttt cca 435 Thr Gln Pro Asp Ala Lys Asp Thr Pro Asp Glu Pro Trp Ala Phe Pro 45 50 55 gct cga gag ttc ctt cga aag aag ctg att ggg aag gaa gtc tgt ttc 483 Ala Arg Glu Phe Leu Arg Lys Lys Leu Ile Gly Lys Glu Val Cys Phe 60 65 70 acg ata gaa aac aag act ccc cag ggg cga gag tat ggc atg atc tac 531 Thr Ile Glu Asn Lys Thr Pro Gln Gly Arg Glu Tyr Gly Met Ile Tyr 75 80 85 ctt gga aaa gat acc aat ggg gaa aac att gca gaa tca ctg gtt gca 579 Leu Gly Lys Asp Thr Asn Gly Glu Asn Ile Ala Glu Ser Leu Val Ala 90 95 100 gag ggc tta gcc acc cgg aga gaa ggc atg aga gct aat aat cct gag 627 Glu Gly Leu Ala Thr Arg Arg Glu Gly Met Arg Ala Asn Asn Pro Glu 105 110 115 120 cag aac cgg ctt tca gaa tgt gaa gaa caa gca aag gca gcc aag aaa 675 Gln Asn Arg Leu Ser Glu Cys Glu Glu Gln Ala Lys Ala Ala Lys Lys 125 130 135 ggg atg tgg agt gag ggg aac ggt tca cat act atc cgg gat ctc aag 723 Gly Met Trp Ser Glu Gly Asn Gly Ser His Thr Ile Arg Asp Leu Lys 140 145 150 tat acc att gaa aac cca agg cac ttt gtg gac tca cac cac cag aag 771 Tyr Thr Ile Glu Asn Pro Arg His Phe Val Asp Ser His His Gln Lys 155 160 165 cct gtt aat gct atc atc gag cat gtg cgg gac ggc agt gtg gtc agg 819 Pro Val Asn Ala Ile Ile Glu His Val Arg Asp Gly Ser Val Val Arg 170 175 180 gcc ctg ctc ctc cca gat tac tac ctg gtt aca gtc atg ctg tca ggc 867 Ala Leu Leu Leu Pro Asp Tyr Tyr Leu Val Thr Val Met Leu Ser Gly 185 190 195 200 atc aag tgc cca act ttt cga cgg gaa gca gat ggc agt gaa act cca 915 Ile Lys Cys Pro Thr Phe Arg Arg Glu Ala Asp Gly Ser Glu Thr Pro 205 210 215 gag cct ttt gct gca gaa gcc aaa ttt ttc act gag tcg cga ctg ctt 963 Glu Pro Phe Ala Ala Glu Ala Lys Phe Phe Thr Glu Ser Arg Leu Leu 220 225 230 cag aga gat gtt cag atc att ctg gag agc tgc cac aac cag aac att 1011 Gln Arg Asp Val Gln Ile Ile Leu Glu Ser Cys His Asn Gln Asn Ile 235 240 245 gtg ggt acc atc ctt cat cca aat ggc aac atc aca gag ctc ctc ctg 1059 Val Gly Thr Ile Leu His Pro Asn Gly Asn Ile Thr Glu Leu Leu Leu 250 255 260 aag gaa ggt ttc gca cgc tgt gtg gac tgg tcg att gca gtt tac acc 1107 Lys Glu Gly Phe Ala Arg Cys Val Asp Trp Ser Ile Ala Val Tyr Thr 265 270 275 280 cgg ggc gca gaa aag ctg agg gcg gca gag agg ttt gcc aaa gag cgc 1155 Arg Gly Ala Glu Lys Leu Arg Ala Ala Glu Arg Phe Ala Lys Glu Arg 285 290 295 agg ctg aga ata tgg aga gac tat gtg gct ccc aca gct aat ttg gac 1203 Arg Leu Arg Ile Trp Arg Asp Tyr Val Ala Pro Thr Ala Asn Leu Asp 300 305 310 caa aag gac aag cag ttt gtt gcc aag gtg atg cag gtt ctg aat gct 1251 Gln Lys Asp Lys Gln Phe Val Ala Lys Val Met Gln Val Leu Asn Ala 315 320 325 gat gcc att gtt gtg aag ctg aac tca ggc gat tac aag acg att cac 1299 Asp Ala Ile Val Val Lys Leu Asn Ser Gly Asp Tyr Lys Thr Ile His 330 335 340 ctg tcc agc atc cga cca ccg agg ctg gag ggg gag aac acc cag gat 1347 Leu Ser Ser Ile Arg Pro Pro Arg Leu Glu Gly Glu Asn Thr Gln Asp 345 350 355 360 aag aac aag aaa ctg cgt ccc ctg tat gac att cct tac atg ttt gag 1395 Lys Asn Lys Lys Leu Arg Pro Leu Tyr Asp Ile Pro Tyr Met Phe Glu 365 370 375 gcc cgg gaa ttt ctt cga aaa aag ctt att ggg aag aag gtc aat gtg 1443 Ala Arg Glu Phe Leu Arg Lys Lys Leu Ile Gly Lys Lys Val Asn Val 380 385 390 acg gtg gac tac att aga cca gcc agc cca gcc aca gag aca gtg cct 1491 Thr Val Asp Tyr Ile Arg Pro Ala Ser Pro Ala Thr Glu Thr Val Pro 395 400 405 gcc ttt tca gag cgt acc tgt gcc act gtc acc att gga gga ata aac 1539 Ala Phe Ser Glu Arg Thr Cys Ala Thr Val Thr Ile Gly Gly Ile Asn 410 415 420 att gct gag gct ctt gtc agc aaa ggt cta gcc aca gtg atc aga tac 1587 Ile Ala Glu Ala Leu Val Ser Lys Gly Leu Ala Thr Val Ile Arg Tyr 425 430 435 440 cgg cag gat gat gac cag aga tca tca cac tac gat gaa ctg ctt gct 1635 Arg Gln Asp Asp Asp Gln Arg Ser Ser His Tyr Asp Glu Leu Leu Ala 445 450 455 gca gag gcc aga gct att aag aat ggc aaa gga ttg cat agc aag aag 1683 Ala Glu Ala Arg Ala Ile Lys Asn Gly Lys Gly Leu His Ser Lys Lys 460 465 470 gaa gtg cct atc cac cgt gtt gca gat ata tct ggg gat acc caa aaa 1731 Glu Val Pro Ile His Arg Val Ala Asp Ile Ser Gly Asp Thr Gln Lys 475 480 485 gca aag cag ttc ctg cct ttt ctt cag cgg gca ggt cgt tct gaa gct 1779 Ala Lys Gln Phe Leu Pro Phe Leu Gln Arg Ala Gly Arg Ser Glu Ala 490 495 500 gtg gtg gaa tac gtc ttc agt ggt tct cgt ctc aaa ctc tat ttg cca 1827 Val Val Glu Tyr Val Phe Ser Gly Ser Arg Leu Lys Leu Tyr Leu Pro 505 510 515 520 aag gaa act tgc ctt atc acc ttc ttg ctt gca ggc att gaa tgc ccc 1875 Lys Glu Thr Cys Leu Ile Thr Phe Leu Leu Ala Gly Ile Glu Cys Pro 525 530 535 aga gga gcc cga aac ctc cca ggc ttg gtg cag gaa gga gag ccc ttc 1923 Arg Gly Ala Arg Asn Leu Pro Gly Leu Val Gln Glu Gly Glu Pro Phe 540 545 550 agc gag gaa gct aca ctt ttc acc aag gaa ctg gtg ctg cag cga gag 1971 Ser Glu Glu Ala Thr Leu Phe Thr Lys Glu Leu Val Leu Gln Arg Glu 555 560 565 gtg gag gtg gag gtg gag agc atg gac aag gcc ggc aac ttt atc ggc 2019 Val Glu Val Glu Val Glu Ser Met Asp Lys Ala Gly Asn Phe Ile Gly 570 575 580 tgg ctg cac atc gac ggt gcc aac ctg tcc gtc ctg ctg gtg gag cac 2067 Trp Leu His Ile Asp Gly Ala Asn Leu Ser Val Leu Leu Val Glu His 585 590 595 600 gcg ctc tcc aag gtc cac ttc acc gcc gaa cgc agc tcc tac tac aag 2115 Ala Leu Ser Lys Val His Phe Thr Ala Glu Arg Ser Ser Tyr Tyr Lys 605 610 615 tcc ctg ctg tct gcc gag gag gcc gca aag cag aag aaa gag aag gtc 2163 Ser Leu Leu Ser Ala Glu Glu Ala Ala Lys Gln Lys Lys Glu Lys Val 620 625 630 tgg gcc cac tat gag gag cag ccc gtg gag gag gtg atg cca gtg ctg 2211 Trp Ala His Tyr Glu Glu Gln Pro Val Glu Glu Val Met Pro Val Leu 635 640 645 gag gag aag gag cga tct gct agc tac aag ccc gtg ttt gtg acc gag 2259 Glu Glu Lys Glu Arg Ser Ala Ser Tyr Lys Pro Val Phe Val Thr Glu 650 655 660 atc act gat gac ctg cac ttc tac gtg cag gat gtg gag acc ggc acc 2307 Ile Thr Asp Asp Leu His Phe Tyr Val Gln Asp Val Glu Thr Gly Thr 665 670 675 680 cag ttc cag aag ctg atg gag aac atg cgc aat gac att gcc agt cac 2355 Gln Phe Gln Lys Leu Met Glu Asn Met Arg Asn Asp Ile Ala Ser His 685 690 695 ccc cct gta gag ggc tcc tat gcc ccc cgc agg gga gag ttc tgc att 2403 Pro Pro Val Glu Gly Ser Tyr Ala Pro Arg Arg Gly Glu Phe Cys Ile 700 705 710 gcc aaa ttt gta gat gga gaa tgg tac cgt gcc cga gta gag aaa gtc 2451 Ala Lys Phe Val Asp Gly Glu Trp Tyr Arg Ala Arg Val Glu Lys Val 715 720 725 gag tct cct gcc aaa ata cat gtc ttc tac att gac tac ggc aac aga 2499 Glu Ser Pro Ala Lys Ile His Val Phe Tyr Ile Asp Tyr Gly Asn Arg 730 735 740 gag gtc ctg cca tcc acc cgc ctg ggt acc cta tca cct gcc ttc agc 2547 Glu Val Leu Pro Ser Thr Arg Leu Gly Thr Leu Ser Pro Ala Phe Ser 745 750 755 760 act cgg gtg ctg cca gct caa gcc acg gag tat gcc ttc gcc ttc atc 2595 Thr Arg Val Leu Pro Ala Gln Ala Thr Glu Tyr Ala Phe Ala Phe Ile 765 770 775 cag gtg ccc caa gat gat gat gcc cgc acg gac gcc gtg gac agc gta 2643 Gln Val Pro Gln Asp Asp Asp Ala Arg Thr Asp Ala Val Asp Ser Val 780 785 790 gtt cgg gat atc cag aac act cag tgc ctg ctc aac gtg gaa cac ctg 2691 Val Arg Asp Ile Gln Asn Thr Gln Cys Leu Leu Asn Val Glu His Leu 795 800 805 agt gcc ggc tgc ccc cat gtc acc ctg cag ttt gca gat tcc aag ggc 2739 Ser Ala Gly Cys Pro His Val Thr Leu Gln Phe Ala Asp Ser Lys Gly 810 815 820 gat gtg ggg ctg ggc ttg gtg aag gaa ggg ctg gtc atg gtg gag gtg 2787 Asp Val Gly Leu Gly Leu Val Lys Glu Gly Leu Val Met Val Glu Val 825 830 835 840 cgc aag gag aaa cag ttc cag aaa gtg atc aca gaa tac ctg aat gcc 2835 Arg Lys Glu Lys Gln Phe Gln Lys Val Ile Thr Glu Tyr Leu Asn Ala 845 850 855 caa gag tca gcc aag agc gcc agg ctg aac ctg tgg cgc tat gga gac 2883 Gln Glu Ser Ala Lys Ser Ala Arg Leu Asn Leu Trp Arg Tyr Gly Asp 860 865 870 ttt cga gct gat gat gca gac gaa ttt ggc tac agc cgc taaggagg 2930 Phe Arg Ala Asp Asp Ala Asp Glu Phe Gly Tyr Ser Arg 875 880 885 ggatcgggtt tggcccccag cccccgtcac gccagtccct cttcctctgc cgggagggtg 2990 ttttcaactc caaaccccag agaggggttg tacattgggt ccagctttgc ttcagtgtgt 3050 ggaaatgtct cgtggggtgg catcggggct gcggggtggg gaccccaagg ctttctgggg 3110 cagacccttg tcctctggga tgatgggcac tgctatccac agtctctgcc agttggtttt 3170 atttggaggt ttgtgggctt ttttaaaaaa aaaaaagtcc tcaaatcagg aagaaacatc 3230 aaagactatg tcctagtgga gggagtaatc ctaacaccca ggctggccgc cagctggcac 3290 ctgcctctat cccagactgc cctcgtccca gctctctgtc caactgttga ttatgtgatt 3350 tttctgatac gtccattctc aaatgccagt gtgttcacat cttcgctctg gccagcccat 3410 tctgtattta aagctttttg aggcccaata aaatagtacg tgctgctgca gcccttattg 3470 atcaaaaaaa 3480 <210> 44 <211> 885 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Met Val Leu Ser Gly Cys Ala Ile Ile Val Arg Gly Gln Pro Arg Gly 1 5 10 15 Gly Pro Pro Pro Glu Arg Gln Ile Asn Leu Ser Asn Ile Arg Ala Gly 20 25 30 Asn Leu Ala Arg Arg Ala Ala Ala Thr Gln Pro Asp Ala Lys Asp Thr 35 40 45 Pro Asp Glu Pro Trp Ala Phe Pro Ala Arg Glu Phe Leu Arg Lys Lys 50 55 60 Leu Ile Gly Lys Glu Val Cys Phe Thr Ile Glu Asn Lys Thr Pro Gln 65 70 75 80 Gly Arg Glu Tyr Gly Met Ile Tyr Leu Gly Lys Asp Thr Asn Gly Glu 85 90 95 Asn Ile Ala Glu Ser Leu Val Ala Glu Gly Leu Ala Thr Arg Arg Glu 100 105 110 Gly Met Arg Ala Asn Asn Pro Glu Gln Asn Arg Leu Ser Glu Cys Glu 115 120 125 Glu Gln Ala Lys Ala Ala Lys Lys Gly Met Trp Ser Glu Gly Asn Gly 130 135 140 Ser His Thr Ile Arg Asp Leu Lys Tyr Thr Ile Glu Asn Pro Arg His 145 150 155 160 Phe Val Asp Ser His His Gln Lys Pro Val Asn Ala Ile Ile Glu His 165 170 175 Val Arg Asp Gly Ser Val Val Arg Ala Leu Leu Leu Pro Asp Tyr Tyr 180 185 190 Leu Val Thr Val Met Leu Ser Gly Ile Lys Cys Pro Thr Phe Arg Arg 195 200 205 Glu Ala Asp Gly Ser Glu Thr Pro Glu Pro Phe Ala Ala Glu Ala Lys 210 215 220 Phe Phe Thr Glu Ser Arg Leu Leu Gln Arg Asp Val Gln Ile Ile Leu 225 230 235 240 Glu Ser Cys His Asn Gln Asn Ile Val Gly Thr Ile Leu His Pro Asn 245 250 255 Gly Asn Ile Thr Glu Leu Leu Leu Lys Glu Gly Phe Ala Arg Cys Val 260 265 270 Asp Trp Ser Ile Ala Val Tyr Thr Arg Gly Ala Glu Lys Leu Arg Ala 275 280 285 Ala Glu Arg Phe Ala Lys Glu Arg Arg Leu Arg Ile Trp Arg Asp Tyr 290 295 300 Val Ala Pro Thr Ala Asn Leu Asp Gln Lys Asp Lys Gln Phe Val Ala 305 310 315 320 Lys Val Met Gln Val Leu Asn Ala Asp Ala Ile Val Val Lys Leu Asn 325 330 335 Ser Gly Asp Tyr Lys Thr Ile His Leu Ser Ser Ile Arg Pro Pro Arg 340 345 350 Leu Glu Gly Glu Asn Thr Gln Asp Lys Asn Lys Lys Leu Arg Pro Leu 355 360 365 Tyr Asp Ile Pro Tyr Met Phe Glu Ala Arg Glu Phe Leu Arg Lys Lys 370 375 380 Leu Ile Gly Lys Lys Val Asn Val Thr Val Asp Tyr Ile Arg Pro Ala 385 390 395 400 Ser Pro Ala Thr Glu Thr Val Pro Ala Phe Ser Glu Arg Thr Cys Ala 405 410 415 Thr Val Thr Ile Gly Gly Ile Asn Ile Ala Glu Ala Leu Val Ser Lys 420 425 430 Gly Leu Ala Thr Val Ile Arg Tyr Arg Gln Asp Asp Asp Gln Arg Ser 435 440 445 Ser His Tyr Asp Glu Leu Leu Ala Ala Glu Ala Arg Ala Ile Lys Asn 450 455 460 Gly Lys Gly Leu His 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Sequence: Synthetic primer <400> 59 ggaattcacc tcaagaacat cca 23 <210> 60 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 60 agtgtggcta tgacttcggt ttg 23 <210> 61 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 61 cagccacaag cagtccagat ta 22 <210> 62 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 62 cctgactatc aatcacatcg gaat 24 <210> 63 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 63 ccaggtgctc cacatgacag t 21 <210> 64 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 64 aaacaaccaa caacaaggag aatg 24 <210> 65 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 65 cgtctccaca catcagcaca a 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Claims (95)

  1. 서열 번호 1 내지 5로부터 선택되는 적어도 두 개의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표 패널.
  2. 제 1항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 폴리뉴클레오티드 발현 수준의 분석을 위해 선택되는 것인 패널.
  3. 제 2항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 발현 수준은 mRNA인 것인 패널.
  4. 제 2항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 발현 수준은 cDNA인 것인 패널.
  5. 제 1항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 중의 적어도 하나는 단편인 것인 패널.
  6. 제 1항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 중의 적어도 하나는 변이체인 것인 패널.
  7. 제 1항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립에 있어서 환자 치료 관리에 사용되는 것인 패널.
  8. 제 7항에 있어서, 환자 치료 관리는 하나 이상의 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링 및 재발 발견을 포함하는 것인 패널.
  9. 제 1항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립의 치료 시술 발견에 사용되는 것인 패널.
  10. 서열 번호 1 내지 5로부터 선택되는 적어도 두 개의 폴리뉴클레오티드; 및 서열 번호 6 내지 14로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표 패널.
  11. 제 10항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 폴리뉴클레오티드 발현 수준의 분석을 위해 선택되는 것인 패널.
  12. 제 11항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 발현 수준은 mRNA인 것인 패널.
  13. 제 11항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 발현 수준은 cDNA인 것인 패널.
  14. 제 10항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 중의 적어도 하나는 단편인 것인 패널.
  15. 제 10항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 중의 적어도 하나는 변이체인 것인 패 널.
  16. 제 10항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립에 대한 환자 치료 관리에 사용되는 것인 패널.
  17. 제 16항에 있어서, 환자 치료 관리는 하나 이상의 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링 및 재발 발견을 포함하는 것인 패널.
  18. 제 10항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립의 치료 시술 발견에 사용되는 것인 패널.
  19. 서열 번호 1 내지 5로부터 선택되는 적어도 두 개의 폴리뉴클레오티드; 서열 번호 6 내지 14로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드; 및 서열 번호 15 내지 22로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표 패널.
  20. 제 19항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 폴리뉴클레오티드 발현 수준의 분석을 위해 선택되는 것인 패널.
  21. 제 20항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 발현 수준은 mRNA인 것인 패널.
  22. 제 20항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 발현 수준은 cDNA인 것인 패널.
  23. 제 19항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 중의 적어도 하나는 단편인 것인 패널.
  24. 제 19항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 중의 적어도 하나는 변이체인 것인 패널.
  25. 제 25항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립에 있어서 환자 치료 관리에 사용되는 것인 패널.
  26. 제 19항에 있어서, 환자 치료 관리는 하나 이상의 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링 및 재발 발견을 포함하는 것인 패널.
  27. 제 25항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립의 치료 시술 발견에 사용되는 것인 패널.
  28. 서열 번호 23 내지 27로부터 선택되는 적어도 두 개의 폴리펩티드를 포함하는 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표 패널.
  29. 제 28항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 폴리펩티드 발현 수준의 분석을 위해 선택되는 것인 패널.
  30. 제 28항에 있어서, 폴리펩티드 중의 적어도 하나는 단편인 것인 패널.
  31. 제 28항에 있어서, 폴리펩티드 중의 적어도 하나는 변이체인 것인 패널.
  32. 제 28항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립에 있어서 환자 치료 관리에 사용되는 것인 패널.
  33. 제 32항에 있어서, 환자 치료 관리는 하나 이상의 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링 및 재발 발견을 포함하는 것인 패널.
  34. 제 28항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립의 치료 시술 발견에 사용되는 것인 패널.
  35. 서열 번호 23 내지 27로부터 선택되는 적어도 두 개의 폴리펩티드; 및 서열 번호 28 내지 36으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리펩티드를 포함하는 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표 패널.
  36. 제 35항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 폴리펩티드 발현 수준의 분석을 위해 선택되는 것인 패널.
  37. 제 35항에 있어서, 폴리펩티드 중의 적어도 하나는 단편인 것인 패널.
  38. 제 35항에 있어서, 폴리펩티드 중의 적어도 하나는 변이체인 것인 패널.
  39. 제 35항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립에 있어서 환자 치료 관리에 사용되는 것인 패널.
  40. 제 39항에 있어서, 환자 치료 관리는 하나 이상의 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링 및 재발 발견을 포함하는 것인 패널.
  41. 제 35항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립의 치료 시술 발견에 사용되는 것인 패널.
  42. 서열 번호 23 내지 27로부터 선택되는 적어도 두 개의 폴리펩티드; 및 서열 번호 28 내지 36으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리펩티드; 및 서열 번호 37 내지 44로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리펩티드를 포함하는 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표 패널.
  43. 제 42항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 폴리펩티드 발현 수준의 분석을 위해 선택되는 것인 패널.
  44. 제 42항에 있어서, 폴리펩티드 중의 적어도 하나는 단편인 것인 패널.
  45. 제 42항에 있어서, 폴리펩티드 중의 적어도 하나는 변이체인 것인 패널.
  46. 제 42항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립에 있어서 환자 치료 관리에 사용되는 것인 패널.
  47. 제 46항에 있어서, 환자 치료 관리는 하나 이상의 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링 및 재발 발견을 포함하는 것인 패널.
  48. 제 42항에 있어서, 패널은 결장직장암 및 결장직장 폴립의 치료 시술 발견에 사용되는 것인 패널.
  49. 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표로부터 폴리뉴클레오티드의 발현 수준을 측정하는 방법으로서,
    서열 번호 1 내지 5로부터 선택되는 적어도 두 개의 폴리펩티드를 포함하는 생체지표 패널을 선택하는 단계;
    생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    샘플로부터 세포 RNA를 분리하는 단계;
    샘플로부터 패널 내 각 생체지표에 대한 cDNA 복사체를 증폭하는 단계; 및
    샘플로부터 증폭된 cDNA의 수준을 정량하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 생체지표 패널을 선택하는 단계는 서열 번호 6 내지 14로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것인 방법.
  51. 제 49항에 있어서, 생체지표 패널을 선택하는 단계는 서열 번호 6 내지 14로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드; 및 서열 번호 15 내지 22로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것인 방법.
  52. 제 49항에 있어서, cDNA 복사체를 증폭하는 단계는 서열 번호 45 내지 50으로부터 선택되는 적어도 두 세트의 프라이머를 추가로 포함하는 것인 방법.
  53. 제 52항에 있어서, cDNA 복사체를 증폭하는 단계는 cDNA 제조를 위한 효소와 시약을 사용하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  54. 제 49항에 있어서, cDNA 수준을 정량하는 단계는 cDNA를 표지화하는 것을 추 가로 포함하는 것인 방법.
  55. 제 54항에 있어서, cDNA 표지화는 적어도 하나의 발색단을 포함하는 것인 방법.
  56. 제 49항에 있어서, 샘플에 대한 cDNA 수준을 대조군과 비교하는 것인 방법.
  57. 제 56항에 있어서, 비교는 결장직장암 및 결장직장 폴립에 있어서 환자 치료 관리에 사용되는 것인 방법.
  58. 제 57항에 있어서, 환자 치료 관리는 하나 이상의 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링 및 재발 발견을 포함하는 것인 방법.
  59. 제 56항에 있어서, 비교는 결장직장암 및 결장직장 폴립의 치료 시술 발견에 사용되는 것인 방법.
  60. 제 49항에 있어서, 생물학적 샘플을 획득하는 단계는 결장직장 세포 샘플을 획득하는 것인 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 결장직장 세포 샘플을 채취하는 단계는 최소한으로 침습 적인 것인 방법.
  62. 제 61항에 있어서, 최소한으로 침습적인 단계는 면봉을 사용하는 것인 방법.
  63. 제 60항에 있어서, 결장직장 세포 샘플을 채취하는 단계는 비침습적인 것인 방법.
  64. 제 63항에 있어서, 비침습적인 단계는 대변 샘플을 채취하는 것인 방법.
  65. 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표로부터 폴리펩티드의 발현 수준을 측정하는 방법으로서,
    서열 번호 23 내지 27로부터 선택되는 적어도 두 개의 폴리펩티드를 포함하는 생체지표 패널을 선택하는 단계;
    생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    패널 내 각 생체지표에 대한 항체 패널을 제작하는 단계;
    샘플로부터 폴리펩티드를 결합하는 항체 패널을 사용하는 단계; 및
    샘플로부터 항체 패널에 결합된 폴리펩티드의 수준을 정량하는 단계를 포함하는, 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 생체지표 패널을 선택하는 단계는 서열 번호 28 내지 36 으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리펩티드를 추가로 포함하는 것인 방법.
  67. 제 65항에 있어서, 생체지표 패널을 선택하는 단계는 서열 번호 28 내지 36으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리펩티드; 및 서열 번호 37 내지 44로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리펩티드를 추가로 포함하는 것인 방법.
  68. 제 65항에 있어서, 샘플에 대한 폴리펩티드 수준을 대조군과 비교하는 것인 방법.
  69. 제 68항에 있어서, 비교는 결장직장암 및 결장직장 폴립에 있어서 환자 치료 관리에 사용되는 것인 방법.
  70. 제 69항에 있어서, 환자 치료 관리는 하나 이상의 위험 평가, 조기 진단, 예후 설정, 환자 치료 모니터링 및 재발 발견을 포함하는 것인 방법.
  71. 제 68항에 있어서, 비교는 결장직장암 및 결장직장 폴립의 치료 시술 발견에 사용되는 것인 방법.
  72. 제 65항에 있어서, 생물학적 샘플을 획득하는 단계는 결장직장 세포 샘플을 획득하는 것인 방법.
  73. 제 72항에 있어서, 결장직장 세포 샘플을 채취하는 단계는 최소한으로 침습적인 것인 방법.
  74. 제 73항에 있어서, 최소한으로 침습적인 단계는 면봉을 사용하는 것인 방법.
  75. 제 72항에 있어서, 결장직장 세포 샘플을 채취하는 단계는 비침습적인 것인 방법.
  76. 제 75항에 있어서, 비침습적인 단계는 대변 샘플을 채취하는 것인 방법.
  77. 제 65항에 있어서, 결합한 폴리펩티드를 정량하는 단계는 폴리펩티드를 표지화하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 폴리펩티드의 표지화는 2차 항체의 사용을 포함하는 것인 방법.
  79. 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표 패널에 대한 폴리뉴클레오티드 발현 수준 분석에 사용되는 적어도 하나의 시약과, 여기에서 상기 패널은 서열 번호 1 내지 5에 열거된 적어도 2개의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것이며, 발현 수준을 분석하기 위한 키트 사용법에 관한 설명서를 포함하는, 결장직장암 및 결장직장 폴립 확인을 위한 키트.
  80. 제 79항에 있어서, 생체지표 패널은 서열 목록 6 내지 14에 열거된 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것인 키트.
  81. 제 79항에 있어서, 생체지표 패널은 서열 목록 6 내지 14로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드; 및 서열 번호 15 내지 22로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것인 키트.
  82. 제 79항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 발현 수준은 mRNA인 것인 키트.
  83. 제 79항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 발현 수준은 cDNA인 것인 키트.
  84. 제 83항에 있어서, 시약은 서열 번호 45 내지 50으로부터 선택된 적어도 두 세트의 프라이머를 포함하는 것인 키트.
  85. 제 84항에 있어서, cDNA 제조를 위한 시약을 추가로 포함하는 것인 키트.
  86. 제 79항에 있어서, 폴리뉴클레오티드의 검출과 정량에 사용되는 시약을 포함 하는 것인 키트.
  87. 제 86항에 있어서, 시약은 적어도 하나의 발색단을 포함하는 것인 키트.
  88. 제 79항에 있어서, 샘플 채취, 샘플 제조 및 샘플 분석 중 적어도 하나를 위한 소모품 실험 기자재를 추가로 포함하는 것인 키트.
  89. 결장직장암 및 결장직장 폴립을 위한 생체지표 패널에 대한 폴리펩티드 발현 수준 분석에 사용되는 적어도 하나의 시약과, 여기에서 상기 패널은 서열 번호 23 내지 27에 열거된 적어도 2개의 폴리펩티드를 포함하는 것이며, 발현 수준을 분석하기 위한 키트 사용법에 관한 설명서를 포함하는, 결장직장암 및 결장직장 폴립 확인을 위한 키트.
  90. 제 89항에 있어서, 생체지표 패널은 서열 목록 28 내지 36에 열거된 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것인 키트.
  91. 제 89항에 있어서, 생체지표 패널은 서열 목록 28 내지 36으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드; 및 서열 번호 37 내지 44로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것인 키트.
  92. 제 89항에 있어서, 시약은 패널에서 선택되는 폴리펩티드를 결합하는 항체 시약인 것인 키트.
  93. 제 89항에 있어서, 결합한 폴리펩티드의 검출과 정량에 사용되는 시약을 포함하는 것인 키트.
  94. 제 93항에 있어서, 시약은 2차 항체를 포함하는 것인 키트.
  95. 제 89항에 있어서, 샘플 채취, 샘플 제조 및 샘플 분석 중 적어도 하나를 위한 소모품 실험 기자재를 추가로 포함하는 것인 키트.
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