KR20060030860A - 유아 조제유 - Google Patents

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KR20060030860A
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수잔 이. 칼슨
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유니버시티 오브 캔사스 메디컬 센터
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Abstract

긴 사슬 폴리불포화 지방산, 시알산, 및 콜레스테롤을 갖는 유아 조제유를 포함하는 영양적 보충물.
유아 조제유

Description

유아 조제유 {INFANT FORMULA}
본 발명은 영양적 보충물 및 조제유에 관한 것으로, 특히 긴사슬 폴리불포화 지방산("LC-PUFAs")의 공급원, 시알산의 공급원, 콜레스테롤의 공급원을 포함하는 강화 유아 조제유(infant formula)에 관한 것이다. 이 중에서도, 조성물은 성숙아와 미숙아 모두의 신경학적 발달, 위장의 보호, 및 면역기능의 증가를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
모유는 오랫동안 그 영양적 조성물 및 면역학적 장점을 이유로 성숙아를 위한 이상적인 영양법 이라고 간주 되어왔다. 모유는 신생아의 성장과 발육에 요구되는 모든 영양분을 함유하고 있다. 모유에서 중요한 세가지 구성성분은 LC-PUFAs, 시알산, 및 콜레스테롤을 포함한다. Jensen, Handbook of Milk Composition (Academic Press 1995)를 공통적으로 참조하라.
모유는 지방으로부터 비롯된 에너지를 평균 50% 이상 함유한다. 이는 지방의 약 3.7g/dl 또는 약 67Kcal/dl과 동등하다. 지방의 대부분은 다양한 글리세리드, 인지질, 콜레스테롤에스테르, 및 복합 지방의 지방산으로 구성되어 있다. 전형적으로 올레산은 총 지방산의 약 30~35중량%를 차지한다. 전형적으로 지방산의 약 15~19%는 LC-PUFAs이다. Putnam et al., The effect of variations in dietary fatty acids on the fatty acid composition of erythrocyte phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine in human infants, Am J Clin Nutr 1982;36;106~114 를 참조하라. 이들 중 도코사헥사논산 및 아라키돈산은 각각 총 지방산의 약 0.05중량%~2.8중량% 및 약 0.3중량%~1.0중량%의 범위의 함량으로, 산후에는 감소한다. 세계적으로, 도코사헥사논산의 평균값은 약 0.35중량%(12mg/dl)이고, 아라키돈산의 평균값은 약 0.6%(21mg/dl)이다. Jensen, Handbook of Milk Composition, at Table ⅩⅠ, pp. 509-510 (Academic Press 1995); Tomarelli, Suitable fat formulations for infant feeding in Dieatary Fat Requiments in Health and Development , (J.Beare-Rodgers ed.), American Oil Chemists Society; Harzer et al., Changing patterns of human milk lipids in the course of the lactation and during the day, Am J Clin Nutr 1983 Apr; 37(4):614~21; Boersma et al., Vitamin E, lipid fractions , and fatty acid composition of colostrum , transitional milk , and mature milk : an international comparative study, Am J Clin Nutr 1991 May;53 (5):1197~204를 공통적으로 참조하라.
모유에서 시알산은 유리형태가 아닌, 올리고당, 당지질 및 당단백질과 같은 각각의 다른 시알로글리코컨쥬게이트 화합물로 존재한다. 모유는 약 0.3~1.5mg/dl의 시알산을 함유한다. 올리고당에 결합한 시알산은 모유에 함유된 총 시알산의 약 75% 또는 200~1800mg/L를 차지한다. 모유에 함유된 대부분의 시알산은 시알릴락토오스의 형태, 락토오스 및 시알산으로부터 형성된 올리고당의 형태로 얻을 수 있다. 우유의 당단백질에서 시알산의 양은 약 100~500mg/L의 범위로, 수유의 12주까 지 약 70mg/L까지 감소한다. Carlson, N-acetylneuraminic acid concerntrations in human milk oligosaccharides and glycoproteins during lactation, Am J Clin Nutr을 참조하라. 우유에서, 당지질을 함유하는 시알산인 강글리오사이드는 주로 모노시알로강글리오사이드 3 (GM3) 및 디시알로강글리오사이드 3(GD3)으로 발생한다. 수유를 하는 동안, 모유에서 GM3의 농도는 증가하는 반면, GD3의 농도는 감소한다. 강글리오사이드는 모유에서 시알산의 약 1% 미만의 비율을 차지하고, 수유의 처음 몇 달 내에 실질적으로 감소한다. Nakano et al., Sialic acid in human milk : composition and functions, Acta Paediatr Taiwan 2001 Jan-Feb; 42(1):11~7 을 참조하라.
모유는 또한 스테롤 10~20mg/dl을 함유하고, 스테롤의 대부분은 콜레스테롤로 구성된다. Jensen, Lipids in human milk - Composition and fat soluble vitamins, in Textbook of Gastroenterology in Infancy (Lebenthal el., 2d ed), pp.57-208; Kallio et al., Cholesterol and its precursors in human milk during prolonged exclusive breast - feeding, Am J Clin Nutr 1989 Oct;50(4):782-5를 참조하라. 한 연구에서는 산후 0~4일간의 콜레스테롤의 평균 함량이 36.0mg/dl, 산후 5~9일간은 19.7mg/dl, 및 산후 10~30일간은 19.0mg/dl 라고 보고하였다. Boersma et al., Vitamin E, lipid fractions , and fatty acid composition of colostrum, transitional milk , and mature milk : an international comparative study, Am J Clin Nutr 1991 May;53(5):1197-204를 참조하라.
LC-PUFAs, 시알산, 및 콜레스테롤은 유아 조제유에서 특정 함량으로 혼합된 다. Jensen, Handbook of Milk Composition (Academic Press 1995), at pp. 835-855를 공통적으로 보라. 출원인은 LC-PUFAs가 신생아 괴사성장염의 감소에 유용하다는 점을 기술한, U.S 특허 제 6,306,908 호의 공동 발명자이다. 그럼에도 불구하고, 미숙아를 위한 조제유에 아라키돈산("AA", 20:4 n-6) 및/또는 도코사헥사논산("DHA", 22:6 n-3)를 포함하여 LC-PUFAs가 보충되어야 할지 아닌지는, 오늘날 유아 영양에 있어서 논쟁을 불러일으키는 화제 중 하나가 되었다. Carlson, U.S. 특허 제 6,306,908 호를 공통적으로 참조하라.
연구에서는 또한 낮은 수준의 시알산이 유아 조제유에 결합된다는 것을 보이고 있다. Carlson, N-acetylneuraminic acid concerntrations in human milk oligosaccharides and glycoproteins during lactation, Am J Clin Nutr. 1985 Apr; 41(4):720-6;을 참조하라. Martin-Sosa et al., Sialyoligosaccharides in human and bovine milk and in infant formulas : vatiations with the progression of lactation, J Dairy Sci 2003 Jan;86(1):52-9 (유아 조제유는 상당한 양의 시알릴올리고당을 함유하지 않는다는 점을 발견); Wang et al., Concerntration and distribution of sialic acid in human milk and infant formulas, Am J Clin Nutr 2001 Oct; 74(4):510-5 (대부분의 조제유에서 시알산의 함량은 성숙된 모유에서 얻어진 시알산의 < 25% (25% 미만) 임을 발견); Pan XL & Izumi, Variation of the ganglioside compositions of human milk , cow's milk and infant formulas, Early Hum Dev 2000 Jan;57(1):25-31 (후기의 모유에서 중요한 강글리오사이드인 GM3(27.7%)는 초유, 소젖 및 유아 조제유에서 단지 소수 구성 성분(각각 3.3, 2.8 및 0.4~2.6%)에 지나지 않았음을 발견). 연구원들은 유아 조제유에의 시알산-함유 글리코컨쥬게이트를 갖는 보충물이 모유수유가 가능하지 않을 때, 분만 후 처음 며칠 간을 위해 추천될 수 있다는 이론을 세웠다. 이 이론에서 초기 유아기에서 최적의 영양의 참고기준이 되는 것은 모유이다. Carlson, Human milk nonprotein nitrogen: occurrence and possible functions, Adv Pediatr. 1985;32:43-70; Sanchez-Diaz, A critical analysis of total sialic acid and sialoglycoconjugate contents of bovine milk - based infant formulas, J Pediatr Ganstroenterol Nutr 1997 Apr; 24(4):405-10을 참조하라. 그러나, 발명자가 알고 있는한, 그러한 양의 시알산을 함유하는 어떠한 생성물도 생산된 적은 없었다.
콜레스테롤은 통상적으로 적은 양으로 유아 조제유에 결합된다. 예를 들면, 한 연구에서는 유아 조제유에서의 콜레스테롤 농도가 모유에서의 농도보다 3~35배 작다고 보고되었다. Huisman et al., Triglycerides , fatty acids , sterols , mono - and disccarides and sugar alcohols in human milk and current types of infant formulas milk. Eur J Clin Nutr 1996 Apr;50(4):255-60을 참조하라. 본 발명자에 의한 이전의 연구에서 모유를 먹인 유아는 조제유를 먹인 유아보다 상당히 높은 총 플라즈마 콜레스테롤을 보였고, 더 높은 결합된 낮은-밀도 및 매우 낮은 밀도 지단백질("LDL-VLDL")수준을 보였다. Carlson et al., Effectt of infant diets with different polyunsaturated to saturated fat ratios on circulating high - density lipoproteins, J Pediart Gastroenterol Nutr. 1985;1(3):303-9를 참조하라. Gaull의 U.S. 특허 제 4,303,692 호에서는 모유에서 얻어진 콜레스테롤 농도보다 20% 미 만~20초과%의 범위의 콜레스테롤을 함유하는 유아 조제유에 대해 기술한다.
비록 모유는 LC-PUFAs, 시알산, 및 콜레스테롤을 함유하지만, 모유의 함량에 가깝거나 그 함량으로 이 물질들의 조합이 단일 조제로 결합된 유아 조제유는 없었다. 본 발명에서는 LC-PUFAs 및 특히 AA 및 DHA, 시알산, 콜레스테롤을 그러한 방식으로 포함하는 영양적 보충물을 안내한다.
본 발명의 간단한 요약
본 발명의 또 다른 목적은 영양적 보충물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 추가의 목적은 모유의 범위 내의 함량으로 LC-PUFAs, 시알산, 및 콜레스테롤을 함유하는 유아 조제유를 제공하는 데 있다.
본 발명은 "유아 조제유"에 관한 것이다. 당업자들은 유아 조제유가 의미하는 바를 이미 이해할 것이다. 초기에 농축된 또는 파우더인 경우 수유상태로 준비되기 위해 희석 또는 가공될 때 전형적인 유아 조제유는 단백질 약 10~35g/L; 지질 약 20~50g/L; 탄수화물 약 60~110g/L 및 비타민, 미네랄, 식이섬유, 유화제와 같은 그외 다양한 구성요소들을 포함한다. 당업자에게 "유아 조제유"라는 용어는 "조산아" 및 "성숙아"용 조제유를 포함하는 의미로 공지하였다. 유아 조제유의 구성요소의 이해 및 그 생산 방법에 관하여, 다음의 U.S 특허 들이 참조에 의해 구체화되었다: (1) U.S. 특허 제 6,146,170 호 (Proete et. al) (2) U.S. 특허 제 6,080,787 호 (Carlson); (3) U.S. 특허 제 5,492,899 호 (Masor et. al); (4) U.S. 특허 제 5,021,245 호 (Borschel et. al); (5) U.S. 특허 제 5,234,702 호 (Katz et. al); (6) U.S. 특허 제 5,602,109 호 (Masor et. al); (7) U.S. 특허 제 5,492,938 호 (Kyle et. al); (8) U.S. 특허 제 4,670,268 호 (Mahmoud); (9) U.S. 특허 제 4,670,285 호 (Clandinin et. al); (10) U.S. 특허 제 4,303,692 호 (Gaull); (11) U.S. 특허 제 4,216,236 호 (Mueller et. al); (12) U.S. 특허 제 3,798,337 호 (Peng), (13) U.S. 특허 제 3,542,560 호 (Tomarelli et. al); 및 (14) U.S. 특허 제 2,694,640 호 (Gyorgy). 시판된 대표적인 유아 조제유로는 ENFAMIL, PROSOBEE, PREGESTIMIL, PORTAGEN, NUTRAMIGEN, LOFENALAC, LACTOFREE, GERBER, ALACTA, O-LAC, PROLOSAC (Mead Johnson & Company, Evansville, Indiana), SIMILAC, ISOMIL (Ross Laboratories, Columbus, Ohio), SMA, NURSOY, WYSOY, INFASOY, BONNA MAYORCITOS, STARMIL, (Wyeth Laboratories, Philadelphia, Pa), ALPREM, SOYALAC, FOLLOW-UP, GOODSTART (Nestle Caranation), NENATAL, PREMATALAC, AMMIRON, NUTRILON, NUTRI-SOJA, FARILON, COW&GATE, CAMELPOW, NENATAL, PEPTI-JR (Nutricia/Cow & Gate, Netherlands), 및 PREAPTAMIL, APTAMIL, MILUMIL, LEMIEL, NEKTARMIL, HN-25, GES-45, SOM, PREGOMIN (Milupa, Germany)이다.
본 발명에 따른 합성 유아 조제유는 LC-PAFAs의 공급원, 시알산의 공급원, 콜레스테롤의 공급원을 포함한다. 세가지 구성요소들 각각 바람직하기는 천연 모유의 양에 상응하는 양으로 유아 조제유에 함유된다.
A. 긴사슬 폴리 -불포화 지방산 공급원
지방산은 카르복실산이고 탄소 사슬의 포화 특성 및 길이에 기초하여 분류된다. 짧은 사슬 지방산은 약 2~6개의 탄소를 갖고, 전형적으로 포화된다. 중간 사슬 지방산은 약 6~14개의 탄소를 갖고, 역시 전형적으로 포화된다. 긴 사슬 지방산은 16~24개 또는 그 이상의 탄소를 갖고, 역시 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 더욱 긴 사슬 지방산에는 불포화점이 하나 이상이 있을 수 있고, 각각 "모노불포화된" 및 폴리불포화된"이라는 용어가 쓰인다.
여기에서 사용되는 " 긴사슬 폴리-불포화 산" (LC-PUFA)라는 용어는 20개의 탄소원자 또는 적어도 2개의 탄소-탄소 이중결합(폴리불포화된)을 갖는 지방산을 의미한다. 지방산에서 이중결합의 위치와 숫자는 종래의 명명법에 의해 지정된다. 예를 들면, 아라키돈산("AA" 또는 "ARA")는 탄소 20개의 사슬길이 및 6번째 탄소에서 시작되는 4개의 이중결합을 갖는다. 그 결과 "20:4 n-6"으로 언급된다. 유사하게, 도코사헥사논산("DHA")은 22개의 탄소를 갖고 메틸기의 3번째 탄소로 시작되는 6개의 이중결합을 갖고, 따라서 "22:6 n-3"으로 정해졌다.
그외 중요한 LC-PUFAs는 AA 및 DHA의 생합성 경로에서 전구체인 지방산으로, 예를 들면,n-6 경로에서의 리놀렌산(18:2 n-6), γ-리놀렌산(18:3 n-6), 및 디호모-γ-리놀렌산(20:3 n-6), n-3 경로에서의 α-리놀렌산(18:3 n-3), 스테아리돈산(18:4 n-3), 에이코사테트라에논산(20:4 n-3), 에이코사펜타에논산(20:5 n-3) 및 도코사펜타에논산(22:6 n-3)이다. 덜 보급된 LC-PUFAs가 알려져 있고, 참조에 의해 구체화된 Carlson et. al., U.S. 특허 제 6,080,787 호의 표 Ⅰ 및 Ⅳ 및 Jensen(pp. 509)의 표 ⅩⅠ에 명시되어 있다. 가장 바람직한 LC-PUFAs는 20 및 22 탄소 대사산물이고, 특히 AA 및 DHA에서이다.
지방산은 종종 천연에서 알콜로 에스터화된 아실 라디칼로 얻어질 수 있다. 글리세리드는 그러한 하나 이상의 지방산과 글리세롤(1,2,3-프로판트리올)의 에스테르이다. 만약 글리세롤의 골격 분자의 한 군데에서만 지방산과 에스테르화된다면, "모노글리세리드"가 생성된다; 만약 두 군데에서 에스테르화 되면, "디글리세리드"가 생성된다; 및 만약 글리세롤의 세 군데에서 지방산과 에스테르화 되었다면 "트리글리세리드" 또는 "트리아실글리세롤"이 생성된다. 글리세리드는 에스테르화된 곳이 모두 같은 지방산을 함유하고 있을 때 "단순"하다고 하고, 각각의 다른 지방산들이 포함된 경우에"혼합"되었다고 한다
인지질("포스포글리세리드" 또는 "포스파티드"라고 불리운다)는 글리세리드 중 특별한 타입이다. 포스포글리세리드는 글리세롤 골격의 3 번째 위치가 인산으로 에스테르화되어, "포스파티드산"이 되는 동안, 최대 2개의 에스테르화된 지방산을 갖는 점에서 트리글리세리드와는 다르다. 천연에서, 포스파티드산은 통상적으로 강한 극성 헤드를 제공하는 알콜과 결합한다. 천연에서 일반적으로 얻을 수 있는 상기와 같은 2가지 알콜은 콜린 및 에탄올아민이다. "레시틴"은 아미노알콜, 콜린과 결합된 포스파티드산이고, 또한 "포스파티딜콜린"으로 알려져 있다. 레시틴은 지방산 구성요소의 함량을 변화시키고, 예를 들어, 계란 및 콩에서 제공될 수 있다. 세팔린(포스파티딜에탄올아민), 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨은 그외의 포스포글리세리드이다.
트리글리세리드 및 인지질은 종종 그것에 붙여진 지방산에 따라, 긴 사슬 또는 중간사슬로 분류된다. 모유에서, 지방산의 약 98%는 트리글리세리드의 형태이다. 지방산의 공급원은 천연 또는 그외의 기원에서 얻어진 글리세리드의 형태 중 어느 것이든 포함될 수 있다. LC-PUFAs의 공급원은 U.S. 특허 제 5,374,657 호, 5.550.156 호, 및 5,658,767 호에서 기술된 것처럼 계란 및 유지방과 같은 유제품; 대구, 청어, 정어리, 참치 및 그외 어류에서 추출한 해양 오일; 라드, 우지와 같은 동물성 지방 및 곰팡이 및 조류 오일과 같은 미생물 오일등이 포함된다. 특히, 생선 오일은 DHA의 우수한 공급원이고 "높은 EPA" 및 " 낮은 EPA" 변종으로 시판되며 후자는 높은 DHA:EPA 비율, 바람직하게는 적어도 3:1의 비율을 갖는다. 와편모조강(dinophyceae) 군의 쌍편모충류(dinoflagellate), 특히 크립세코디니움 코니(crypthecodinium cohnii)와 같은 조류 오일은 U.S 특허 제 5,397,591 호, 5,407,957 호, 5,492,938 호, 및 5,711,983 호에서 나타낸 대로 DHA(DHASCO.TM 포함)의 공급 일 수 있다. Mortierella 과의, 특히 M. alpina, 및 Pythium insidiosum은 U.S 특허번호 5,658,767 및 Yamada, et al. J Disperdion Science and Technology, 10(4&5), pp. 561-579(1989), 및 Shirunen, et al. Appl. Microbiol. Biotechnol. 31:11-16 (1989)에 나타낸 바와 같이, AA의 좋은 공급원이다.
물론, LC-PUFAs의 새로운 공급원은 다른 유기체들, 특히 야채 및/또는 오일함유 식물 등의 유전자 조작에 의해 발전될 수 있다. 불포화제(desaturase)및 연장제(elongase) 유전자가 많은 유기체로부터 확인되었고 이는 식물로 설계되거나 또는 낮은 비용으로 오일을 함유하는 대량의 LC-PUFAs을 생성할 수 있게 하는 그외 숙주세포로 설계될 수 있다. 이러한 재조합된 오일의 용도 또한 본 발명에서 고려되었다.
LC-PUFAs는 유리 지방산; 모노-, 디- 및 트리-글리세리드; 포스포글리세리드, 레시틴 포함; 및/또는 이들의 혼합물의 에스테르의 형태의 조성물로 제공될 수 있다. LC-PUFAs가 인지질, 특히 포스파티딜콜린으로 제공되는 것이 바람직하다. 현재, 바람직한 공급원은, 적어도 감각기관에 의한 특성 및 콜레스테롤 수준이 수용 가능하도록 진행될 때 높은 인지질 및/또는 계란 유도된 LC-PUFAs와 관련된 포스파티딜콜린의 함량 때문에, 계란 노른자 인지질인 것으로 보인다.
본 발명에 따른 유아 조제유는 모유의 범위내의 LC-PUFAs의 공급원을 포함한다. LC-PUFAs는 바람직하기는 총 지방산의 약 4.5~15 중량%를 포함하고, 및 약 35~560mg/dL을 포함한다.
더욱 바람직하기는, n-6 경로 및 n-3 경로의 LC-PUFAs의 양은 모유의 범위내이다. n-6 경로의 LC-PUFAs의 함량은 바람직하게는 총 지방산의 약 10~15 중량% 범위내이다. 더욱이, n-6 경로의 LC-PUFAs는 바람직하기는 총 지방산의 리놀렌산(18:2n-3)의 10~15 중량% 미만을 포함하고, 더욱 바람직하기는 10~15 중량% 사이이다. 조제유는 바람직하기는 n-6 경로에서의 LC-PUFAs의 약 150~450mg/dl 및 n-3 경로에서의 LC-PUFAs의 약 20~80mg/dl을 함유한다.
n-6 경로에서의 20 및 22 탄소 대사산물은 바람직하기는 총 지방산으로 포함되어 있다. n-3 경로에서의 LC-PUFAs의 양은 총 지방산의 약 0.35~1.5 중량% 범위 이다. n-3 경로에서의 20 및 22 탄소 대사산물은 바람직하기는 총 지방산의 약 0.5~1%를 포함한다.
n-6 및/또는 n-3 LC-PUFAs는 콜린 및 포스파티딜콜린처럼 정맥 내의(즉, 비경구)용액의 형태로 투여될 수 있다. 정맥 용액은 바람직하기는 비경구용액의 일일 유효 섭취량으로 LC-PUFA, 인지질 및/또는 콜린의 유효량을 포함할 것이다. 그러므로, 그 정확한 농도는 기대되는 흡입부피에 의존하여 다양하게 변화되고, 환약 또는 작은 부피의 비경구 형태로 수화되거나 또는 영양학적으로 기초된 비경구 산물에서 보다 더욱 농축된다. 비경구 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 부형약 및 버퍼, 방부제와 같은 부형제를 포함한다.
n-6 및/ 또는 n-3 LC-PUFAs및 콜린 및 인지질은 대안으로 장내 조성물의 형태로 투여된다. 긴사슬 PUFA, 콜린 또는 인지질을 함유하는 장내 조성물은 용액 또는 활성 성분의 에멀젼; 또는 단백질, 탄수화물, 기타 지방, 미네랄 및 비타민 포함 영양 매트릭스의 형태일 것이다. 활성 성분을 함유하는 장내 조성물은 보충물 또는 완벽한 영양적 지지물을 제공할 것이다. 장내 조성물 내의 LC-PUFAs의 농도는 의도하는 목적 및 투여 방식에 따라 AA 및 DHA의 약 0.35~4.0%의 범위 일 수 있다. 완전 영양 조제유에서 농도는, 만약 LC-PUFA의 유효량을 전달하기 위해 충분한 조제유가 투여된다면 더 낮아질 수 있다. 유아 조제유는 바람직하기는 지방산의 형태로 그 에너지의 약 35~75%를 제공하고, 더욱 바람직하게는 그 에너지의 약 45~55%를 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 지질이 중간사슬 트리글리세리드 및 계란 인지질의 혼합물을 포함하는 조제식의 리터당 지질 약 40~50gms를 함유하는 유아 조제유에 대하여 이해한다. 전형적으로 지질 혼합물은 계란 인지질의 약 1~40 중량%, 보다 바람직하게는 약 5~30 중량%를 포함한다. 이 구현은 특히 유아에게 이로운 함량으로 n-3 지방산 및 n-6 지방산, 인지질, 및/또는 콜린으로부터 선택된 LC-PUFA들을 제공하기 위해 설계되었다.
가장 바람직한 구현으로, 유아 조제유는 모유의 범위 내에 있는 AA 및 DHA의 양을 포함한다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 유아 조제식에서 DHA의 함량은 총 지방산의 약 0.05~ 2.8 중량% 사이의 범위이다. 더욱 바람직하게는, DHA의 함량은 총 지방산의 약 0.15~1.5 중량% 사이의 범위이다. 보다 더욱 바람직하게는, DHA의 함량은 총 지방산의 약 0.35~1.2 중량% 사이의 범위이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 유아 조제유는 DHA 약 2~104mg/dL을 포함하고, 더욱 바람직하게는 약 6~60mg/dL의 DHA, 보다 더욱 바람직하게는 약 13~45mg/dL의 DHA를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 유아 조제유의 AA의 함량은 총 지방산의 약 1.2 중량%사이의 범위이다. 더욱 바람직하게는, AA의 함량은 총 지방산의 약 0.4~1.0 중량% 사이의 범위이다. 보다 더욱 바람직하게는, DHA의 함량은 총 지방산의 약 0.5~0.8 중량% 사이의 범위이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 유아 조제유는 AA 약 11~44mg/dL을 포함하고 보다 바람직하게는, AA 약 15~35mg/dL, 보다 더욱 바람직하게는 AA 약 23~30mg/dL을 포함한다.
바람직한 구현에서, 유아 조제유의 지방산 조성물은 모유의 조성물과 닮아있다. 보다 명백하게는, 조제유는 바람직기는 모노불포화된산으로서 지방산의 약 30~50%를 포함한다. 더욱 바람직하기는, 올레산(18:n-9)으로서 지방산의 약 30~40%를 포함한다. 연구에서 초기 유년기에서 폴리불포화 산이 풍부한 음식물의 연장된 공급이 모노불포화물과 비교하여 명백하게 콜레스테롤-감소 효과를 갖는다고 제안하였다. 보다 바람직하게는, 높은 함량의 리놀렌산(18:2 n-6)의 분유를 먹인 유아는 높은 올레산 함량의 제조식을 먹인 유아보다 콜레스테롤치가 더 낮았다. Carlson et al., Effect of infant diets with different polyunsaturated to saturated fat ratios on circulating high - density lipoproteins, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1982;1(3):303-9; Mize et al., Lipoprotein - cholesterol responses in healthy infants fed defined diets from ages 1 to 12 months : comparison of diets predominant in oleic acid versus linoleic acid , with parallel observations in infants fed a human milk - based diet, J Lipid Res. 1995 Jun;36(6):1178-87을 참조하라. 더욱이, 만약 유아가 조산아인 경우, 적혈구 세포막 스핑고마이엘린(sphingomyelin)에서의 대량의 보기드문 지방산이 드러났다. Peeples et al., Effect of LCPUFAS and age on red blood cell sphingomyelin 24:1n-9 and 24:2 of preterm infants with reference to term infants, PUFA in Infant Nutrition: Consensus and Controversies, Barcelona Spain, Program Abstracts, 1996, p.3); Putnam et al., The effect of variations in dietary fatty acids on the fatty acid composition of erythrocyte phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine in human infants, Am J Clin Nutr 1982;36:106-114를 참조하라. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 모노불포화된/폴리불포화된 지방의 적절한 균형으로 콜레스테롤이 바람직하지않게 낮아지지 않도록 한다.
B. 시알산 공급원
"시알산(줄여서 "Sia")"이라는 용어는 카르복실화된 9-탄당 족 중 어느 멤버라는 뜻이다. 시알산 족에서 가장 보편적인 산은 N-아세틸-뉴라민산(2-케토-5-아세트아민도-3,5-디데옥시-디-글리세로-디-갈락토노눌로피라노스-1-온산(종종Neu5Ac,NeuAc, 또는 NANA로 줄여짐)이다. 족에서 두번째 산은 N-글리콜-뉴라민산(Neu5Ge 또는 NeuGe)이고, NeuAc의 N-아세틸 그룹은 수화된다. 시알산 족의 세번째 멤버는 2-케토-3-데옥시-노눌로손산(KDN)(Nadano et al. (1986) J. Biol. Chem. 261: 11550-11557; Kanamori et al.(1990) J. Biol. Chem. 265: 21811-21819이다. 또한 9-O-락틸-Neu5Ac 과 같은 9-O-C1-C6 아실-Neu5Ac 또는 9-O-아세틸-Neu5Ac, 9-데옥시-9-플루오로-Neu5Ac 및 9-아지도-9-데옥시-Neu5Ac과 같은 우치환 시알산이 포함된다. 시알산 족의 검토를 위해 Varki(1992) Glycobiology 2: 25-40; Sialic Acids: Chemistry, Metabolism and Function, R. Schauer, Ed. (Springer-Verlag, New York(1992))를 참조하라. 시알릴화 반응 과정에서 시알산 화합물의 용도 및 합성은 예를 들면, 1992년 10월 1일에 간행된 국제 출원 WO 92/16640에 기술되어 있다.
상기에 기초하여, 당업자들은 시알산의 공급원이, 올리고당, 당단백질, 및 강글리오사이드에 복합된 시알산(예를 들면 NANA)뿐 아니라, 유리 시알산(예를 들면 NANA)을 포함하지만, 이것으로 한정되는 것을 이해할 것이다.
바람직한 유아 조제유로는, 시알산의 공급원이 Neu5Gc와 같은 기타 시알산에과 대조적으로, 주로 NANA 공급원에 포함된다. 더욱 바람직하게는, NANA 공급원은 독점적으로 사용된다. 인간은 NANA가 NeuGc로 전환되지 않는 유일한 포유류이다. 그리하여, 본 발명에서는 NANA-함유 공급원이 가장 바람직하다고 심사숙고되었다.
올리고당은 잔기, 연쇄결합, 및 서브유니트의 수가 변하는 폴리머이다. 기본 서브유니트는 탄수화물단당류 또는 만노오스, 글루코스, 갈락토스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민 등과 같은 당류이다. 올리고당의 사슬은 무수히 많은 다른 입체이성질체를 갖는다. 3~22 당/분자를 갖는 130개보다 많은, 분리된 중성 및 산성 화합물이 모유에서 확인되었음이 추정되었다. 본 발명에서 시알산화된(sialyated) 올리고당은 바람직하게는 한개 이상의 Jensenm Handbook of Milk Composition (Academic Press 1995), pp. 293-300의 표 Ⅵ에 열거된 올리고당을 함유하는 시알산을 하나 이상 포함한다. 본 발명은 천연적으로 얻은 것이거나 또는 단순한것에서 복잡한 것으로 인공적으로 제제화된 당 부분을 갖는 어느 형태의 시알산을 이용할 수 있다. 가장 단순한 것은 시알릴글루코스이다. Carlson, Human milk nonprotein nitrogen : occurrence and possible functions, Adv Pediatr. 1985; 32:43-70을 참조하라. 시알릴락토오제가 가장 바람직하고, 이것은 사판가능하다(MobiTech, Germany).
시알산화된 당단백질의 천연 공급원은 당단백질 자체, 즉 담즙산염-자극 리파아제(BBSL), 에리스로포이에틴(EPO) 및 락토페린 뿐 아니라 면역 글로불린 항체의 기능적 역할에 기초하여 당업자들에게 알려져있다. 이들 생물학적 당단백질은 NANA의 좋은 공급원은 아니지만, 시알산은 단백질 공급원으로 첨가될 수 있다.
강글리오사이드는 당지질의 군으로, 세포막에서 종종 얻어지고 3개의 요소들로 구성되어있다. 하나 이상의 시알산 잔기는 올리고당 또는 탄수화물 핵심 모이어티에 부착되고, 다음에는 세포막에 임베드된 소수성 지질(세라마이드) 구조에 부착된다. 세라마이드 모이어티는 긴사슬 염기(LCB) 및 지방산(FA)의 일부를 포함한다. 강글리오사이드 뿐 아니라 기타 당지질 및 그들의 구조가 일반적으로 논의되는데 예를 들면, Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, 1981) pp. 287-295 및 Devlin, Textbook of Biochemistry (Wiley-Liss, 1992)에서이다. 강글리오사이드는 탄수화물 모이어티에서 단당류의 숫자 뿐 아니라 탄수화물 모이어티에 존재하는 시알산 기의 위치 및 숫자에 따라 분류된다. 모노시알로강글리오사이드는 "GM"이라는 명칭을 갖게 되고, 디시알로강글리오사이드는 "GD", 트리시알로강글로사이드는 "GT", 및 테트라시알로강글로사이드는 "GO"를 의미한다. 강글리오사이드는 결합된 시알산 잔기 또는 잔기들의 위치에 또는 위치들에 따라 분류될 수 있다. 그외 분류는 올리고당코아에서의 당의 숫자에 기초하고, 아래 첨자"1"이 4당 잔기(Gal-GalNAc-Gal-Glc-Ceramide)를 갖는 강글리오사이드를 나타내고, 아래 첨자"2", "3" 및 "4"는 각각 삼당류(GalNAc-Gal-Glc-Ceramide), 이당류(Gal-Glc-Ceramide), 및 단당류(Gal-Ceramide)를 나타낸다. GM3, GD3, 및 GM1은 본 발명에서 가장 바람직한 강글리오사이드이다. 강글리오사이드의 공급원은 녹용(어린 사슴의 뿔 중 왕성하게 발달한 연골 종류의 조직) 및 뇌로부터 분리된 강글리오사이드 (주로 소의 뇌, 그러나 이론적으로는 어느 동물의 뇌도 공급원이 될 수 있음)이다. 강글리오사이드는 Larodan Lipids(Sweden)으로부터 상업적으로 입수가능하다. 당업자들에게 강글리오사이드가 생합성될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 유아 조제유는 모유 범위내에 있는 시알산의 공급원을 포함한다. 보다 명백하게는, 유아 조제유는 시알산 약 200~2300mg/L를 포함하고, 더욱 바람직하게는 시알산 약 400~700mg/L, 가장 바람직하게는 시알산 약 500~600mg/L를 포함한다.
본 발명의 유아 조제유는 바람직하게는 올리고당과 결합된 시알산을 포함한다. 올리고당-결합 시알산은 바람직하게는 시알산의 총 공급원의 약 50~100%를 포함한다. 더욱 바람직하게는 올리고당과 결합된 시알산은 조제유에서 시알산의 약 70~80%를 차지한다. 올리고당-결합 시알산은 바람직하게는 약 200~1800mg/L의 범위이고, 더욱 바람직하게는 약 400~1200mg/L, 그리고 가장 바람직하게는 약 500~600mg/L이다.
본 발명의 유아 조제유는 바람직하게는 당단백질과 결합된 시알산을 포함한다. 당단백질-결합 시알산은 바람직하게는 시알산의 총 공급원의 약 10%~50% 사이를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 당단백질과 결합된 시알산은 조제유에서 시알산의 약 20~30%를 차지한다. 당단백질-결합 시알산은 바람직하게는 약 100~550mg/L, 더욱 바람직하게는 약 200~300mg/L이다.
본 발명의 유아 조제유는 바람직하게는 강글리오사이드-결합 시알산을 포함한다. 강글리오사이드는 바람직하게는 시알산의 전체 공급원 중 약 0% 및 5% 사이를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 강글리오사이드는 조제유에서 시알산의 1% 미만을 차지한다. 조제유는 바람직하게는 5mg/L 미만의 강글리오사이드를 포함한다.
C. 콜레스테롤 공급원
본 발명에서는 또한 본 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 콜레스테롤의 공급원을 포함한다. 다른 것들 중, 콜레스테롤은 계란, 우지, 유제품, 고기, 가금류, 생선, 및 조개등에서 얻을 수 있다. 계란 노른자 및 내장육(간, 신장, 췌장, 및 뇌)은 식품 중 콜레스테롤이 높다. 생선은 일반적으로 다른 육류보다 콜레스테롤이 낮지만, 몇몇 조개류는 콜레스테롤 함량이 높다. 콜레스테롤 공급원은 또한 스쿠알렌, 라노스테롤, 디메틸스테롤, 메토스테놀, 라토스테롤, 및 데스노스테롤과 같은 전구물질을 포함한다.
본 발명의 유아 조제유는 약 10~40mg/dl의 콜레스테롤을 포함한다. 더욱 바람직하게는 본 발명은 약 15~26mg/dl의 콜레스테롤을 포함한다.
본 발명의 합성 유아 조제유는 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 새롭게 만들 수 있다. 대안으로, 유아 조제유는 기존의 유아유가 모유의 범위내의 LC-PUFA, 시알산, 및 콜레스테롤을 함유하도록 수정하여 만들 수 있다.
실시예 1
시판되는 공급원으로부터 얻은 계란 노른자 콜레스테롤, N-아세틸뉴라민산, 도코사헥사에논산 및 아라키돈산 다음의 실시예에서 사용된다. 당업자들은 전통적인 식품 공급원(예를 들면 각각, 계란 노른자 및 포유류의 젖으로부터)으로부터 콜레스테롤 및 N-아세틸뉴라민산을 분리하는 절차가 여기서 명시된 유아 조제유에 다량 첨가를 위해 필요한 양으로 이들 요소를 생산하기 위해 수정될 수 있다는 것을 인지한다. 생선, 계란 노른자 지질, 계란 노른자 인지질 및 단일 세포 오일 공급원에서 얻어진 도코사헥사에논산 및 아라키돈산은 많은 공급원으로부터 시판가능하고, 당업자에게 이미 잘 알려져 있다.
실시예에서, 계란 노른자 콜레스테롤 및 N-아세틸뉴라민산은, 현재 시판되고 있고, 단일 세포 오일 공급원으로부터 총 지방산의 적어도 0.35%의 도코사헥사에논산(Martek Biosciences) 및 0.5%의 아라키돈산(Martek Biosciences)을 포함하는 소젖에서 유래된 조제유에 첨가될 수 있다. 콜레스테롤은 조제유의 200mg/L로 포함된다. N-아세틸뉴라민산은 유리당으로서 500mg/L의 양으로 첨가될 수 있다. 두 화합물은 현재 시판되는 조제유의 기타 다른 구성 성분을 바꿀 필요 없이 이러한 양으로 첨가될 수 있다.
당업자들은 시판되는 조제유는 바람직한 범위내에서 다량 영양소 및 기타 구성 성분을 포함할 필요가 있음을 인식할 것이다. 참조에 의해 구체화된 U.S 특허 제 US6,306,908호의 표 Ⅱ를 참조하라.
실시예 2.
이 실시예에서, 계란 노른자 지질은 N-아세틸뉴라민산과 함께, 실시예 1에서의 양과 공급원으로부터의 도코사헥사에논산 및 현재 시판되는 조제유에 첨가된다. 계란 노른자 지질은 콜레스테롤 200mg/L 및 약간의 아라키돈산을 제공한다. 아라키돈산의 단일 세포 공급원은 아라키돈산으로서 총 지방산의 0.5%를 이루기 위해 첨가된다.
실시예 3.
이 실시예에서, 계란 노른자로부터 분리된 콜레스테롤과 우유로부터 얻은 시알릴락토오스가 각각 총 지방산의 0.35% 및 0.5%만큼 도코사헥사에논산 및 아라키돈산을 포함하는 현재 시판되는 조제유에 첨가될 수 있다. 콜레스테롤은 조제유에 200mg/L로 기여하고 시알릴락토오스는 500mg 시알산/L에 기여한다. 조제유 내의 락토오스는 리터당 시알릴락토오스를 통해 첨가되는 락토오스의 양으로 감소된다.
상기 논의된 대로, 모유는 콜레스테롤, LC-PUFA, 및 시알산을 함유한다. 이 세가지 구성성분은 세포의 플라즈마막에서 얻을 수 있다. 특히 이 세가지 화합물은 리피드 라프트(lipid raft)로 알려진 막의 지역에서 나타난다. 이러한 리피드 라프트는 세제에 녹지 않는 플라스마 세포막의 지역이라고 사용상 정의된다. 플라즈마 세포막의 마이크로도메인(microdomain)은 콜레스테롤(~50%), 스핑고지질, 강글로사이드(~10~20%)를 포함하며, 인지질이 풍부하다. 다양한 단백질이 리피드 라프트에 풍부하다. 이들 단백질은 카베올린, 플로틸린, GPI-연결된 단백질, 저 분자량 및 헤테로트리머릭(heterotrimeric) G-단백질, src 족 키나아제, EGF 수용기, 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 수용기, 엔도텔린 수용기, MAP 키나아제, 단백질 키나아제 C 등 을 포함한다. 다양한 메카니즘이 리피드 라프트에서 단백질을 배치하기 위해 적용되는 것으로 나타난다(Pike, J Lipid Res. 2003; 44:655-667).
이들 리피드 라프트에서의 변화는 유사하게 발생 유기체에 대한 장기 및 단기 결론을 갖는다. 이 구성요소들은 유사하게 세포 기능, 특히 신경 전달물질을 포함하여, 신호변환에 포함된 단백질, 및 대사반응을 촉매화하는 효소로써 작용하는 단백질에 영향을 끼친다. 예를 들면, 본 발명은 모든 세개의 구성 요소는 희소돌기 아교세포에 의한 뉴론의 수초형성과 같은, 다른 종류의 세포간의 신호에 중요하다고 생각되도록 심사숙고되었다. 중추신경계의 발생에 더하여, 본 발명은 LC-PUFA, 시알산의 콜레스테롤에서의 변형이, 신체의 어느 기관 또는 세포의 막 그리고 기능에 영향을 끼칠 수 있다는 것이 예측된다. 예를 들어 신장의 브러시 보더(brush-border)막 중의 콜레스테롤은 영역을 억압하거나 촉진시킬 수 있다.
구체적인 구현이 보여지고 논의되는 반면, 다양한 수정이 행해질 수 있고, 본 발명이 청구항에 포함된 그러한 한정에 관한 것은 제외하고는, 여기에 기재된 특정한 형태 또는 부품 및 단계의 배열로 한정되지 않는다. 또한, 특정 특성 및 서브-조합이 유용하며 다른 특성 및 서브-조합을 참조함 없이 적용될 수 있다는 것이 이해될 수 있다. 이는 청구항의 범위 및 그 안에서 심사숙고 된다.

Claims (31)

  1. 약 35~560mg/dL의 긴사슬 폴리 불포화된 지방산("LC-PUFAs");
    약 200~2300mg/L의 시알산; 및
    약 10~40mg/dl의 콜레스테롤
    을 포함하는 합성 유아 조제유.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 n-6 경로에서 하나 이상의 지방산을 포함하는 합성 유아 조제유.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 γ-리놀렌산(18:3 n-6) 및 디호모-γ-리놀렌산(20:3 n-6)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산을 포함하는 합성 유아 조제유.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 약 150~450mg/dl의 n-6 LC-PUFAs를 포함하는 합성 유아 조제유.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 n-3 경로에서 하나 이상의 지방산을 포함하는 합성 유아 조제유.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 α-리놀렌산(18:3 n-3), 스테아리돈산(18:4 n-3), 에이코사테트라에노산(20:4 n-3), 에이코사펜타에노산(20:5 n-3), 및 도코사펜타에노산(22:6 n-3)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산을 포함하는 합성 유아 조제유.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 약 20~80mg/dl의 n-3 LC-PUFAs를 포함하는 합성 유아 조제유.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 총 지방산의 약 0.05~2.8중량%의 함량의 DHA를 포함하는 합성 유아 조제유.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 총 지방산의 약 0.35~1.2중량%의 함량의 DHA를 포함하는 합성 유아 조제유.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 총 지방산의 약 0.3~1.2중량%의 함량의 AA를 포함하는 합성 유아 조제유.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 총 지방산의 약 0.5~0.8중량%의 함량의 AA를 포함하는 합성 유아 조제유.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 총 지방산의 약 0.35~1.2중량%의 함량의 DHA 및 총 지방산의 0.5~0.8중량%의 함량의 AA를 포함하는 합성 유아 조제유.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 약 6~60mg/dl의 DHA를 포함하는 합성 유아 조제유.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 약 15~35mg/dl의 AA를 포함하는 합성 유아 조제유.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 바람직하기는 총 지방산의 11중량% 미만으로 리놀렌산(18:2 n-3)을 포함하는 합성 유아 조제유.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 계란 인지질을 포함하는 합성 유아 조제유.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 시알산이 자유 N-아세틸-뉴라민산("NANA"), 시알산-함유, 시알산-함유 당단백질, 및 강글리오사이드로 구성된 군에서 선택되는 합성 유아 조제유.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 시알산은 올리고당에 결합된 시알산 약 200~1800mg/L 로 이루어지는 합성 유아 조제유.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 당단백질에 결합된 시알산의 100~550mg/L를 포함하는 합성 유아 조제유.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 약 500~600mg/L의 시알산을 포함하는 합성 유아 조제유.
  21. 제 20항에 있어서, 약 50~100%의 시알산이 올리고당에 결합된 시알산의 형태로 있는 합성 유아 조제유.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 올리고당은 시알릴락토오스를 포함하는 합성 유아 조제유.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 시알산은 NANA로부터 유래된 것을 제외한 것인 합성 유아 조제유.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 콜레스테롤은 스쿠알렌, 라노스테롤, 디메틸스테롤, 메토스테놀, 라토스테롤, 및 데스모스테롤로 이루어진 군에서 선택되는 콜레스테롤 전구물질의 형태인 합성 유아 조제유.
  25. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 추가로 비타민 및 미네랄을 포함하는 합성 유아 조제유.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 비경구적으로 전달되는 합성 유아 조제유.
  27. 제 1항에 있어서, 상기 조제유는 단백질 약 10~35g/L, 지질 약 20~50g/L, 탄수화물 약 60~110gm/L를 포함하는 합성 유아 조제유.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 LC-PUFAs는 0.3~1.2중량%를 포함하고, 0.05~2.87중량%의 DHA를, 시알산 400~700mg/L를, 콜레스테롤 15~26mg/dL을 포함하는 합성 유아 조제유.
  29. 유아의 영양학적 발달의 증대방법으로, 제 1항의 합성 유아 조제유를 상기 유아에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 유아의 위장의 보호의 증대방법으로, 제 1항의 합성 유아 조제유를 상기 유아에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 유아의 면역 기능의 증대방법으로, 제 1항의 합성 유아 조제유를 상기 유아 에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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