KR20060014415A - 항증식제로서의 마크로사이클릭 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

항증식제로서의 마크로사이클릭 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태:
Figure 112005066766909-PCT00047
상기식에서,
Z는 O, CH2, NH 또는 S를 나타내고; 특히 Z는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-, -C3-9알케닐-, -C3-9알키닐-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알키닐-CO-NH-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬- CO-NH-, -C1-6알킬-NH-CO-, -C1-3알킬-NH-CS-Het20-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, C1-2알킬-CO-Het21-CO-, -Het22-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -CO-NH-C1-6알킬-, -NH-CO-C1-6알킬-, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, 또는 -NR22-CO-C1-3알킬-NH-을 나타내고;
Xl은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR11, -NR11-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타낸다. 본 화합물의 성장 저해 효능 항-종양 활성은 수용체 티로신 키나제 EGFR에 대하여 시험관내, 효소 에세이에서 증명되었다.

Description

항증식제로서의 마크로사이클릭 퀴나졸린 유도체{MACROCYCLIC QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ANTIPROLIFERATIVE AGENTS}
본 발명 항-증식 활성, 예로서, 항암 활성을 갖는 것으로 밝혀지고, 따라서, 인간 또는 동물 신체 치료 방법, 예로서, 과다 증식 질환 예로서, 죽상동맥경화증, 재협착 및 암에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 유용한 퀴나졸린 유도 마크로사이클에 관한 것이다. 본 발명은 또한 퀴나졸린 유도체 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물, 및 항-증식 효능 생산에서 사용하는 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 티로신 키나제로서 명명되는 티로신 키나제 효소를 저해하는 것을 밝혀졌다. 티로신 키나제는 표적 단백질에 존재하는 티로신 잔기의 페놀 하이드록실 그룹으로 아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트를 전달하는 것을 촉진시키는 효소 부류이다. 세포를 악성 종양 세포로 형질변환시키는 것에 관연하는 수개의 온코진이 특정 성장 인자 수용체 예로서, EGF, FGF,IGF-1R, IR, PDGF 및 VEGF를 포함하는 티로신 키나제 효소를 코딩한다. 수용체 티로신 키나제 패밀리 및 특히 수용체 티로신 키나제 EGF 패밀리는 주로 통상의 인간 암, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)(폐선암종 및 폐편평세포암 포함), 방광암, 식도암, 위창자암(예: 결장암, 직장암 또는 위암), 전립선암, 백혈병 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암(상기 이들은 세포 증식 질환의 예이다)에 주로 존재한다.
따라서, 세포증식 관련 질환의 치료에서 티로신 키나제의 선택적 저해가 가치가 있을 것이라는 것을 인지할 것이다. 최조의 표적 기초 암 약물의 일례인 Herceptin®R(트라스투주마브)및 GleevecTM(이마티니브 메실레이트)의 개발을 통해 상기 관점이 지지되었다. 침윤성 유방망을 앓는 약 30%의 환자에서 100배까지 증폭된 것으로 밝혀진 수용체 티로신 키나제인 Her2/neu에 대하여 Herceptin®(트라스투주마브)가 표적화된다. 임상 시험에서 Herceptin®R(트라스투주마브)는 유방암에 대하여 항-종양 활성을 갖는 것으로 입증되었고(Review by L.K. Shqwer et al, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitor in cancer therapy", 2002, Cancer Cell Vol. 1,117), 따라서 수용체 티로신 키나제로 표적화되는 요법에 대한 원리에 대한 증거를 제시한다. 두번째 일례인 GleevecTM(이마티니브 메실레이트)는 실제 만성 림프모구백혈병(CML)을 앓는 환자 모두에 존재하고 급성 림프모구백혈병을 앓는 성인 환자중 15% 내지 30%에 존재하는 구조적으로 활성인 세포질 티로신 키나제인 아벨슨 티로신 키나제(Bcr-Abl)에 대하여 표적화된다. 임상 시험에서 GleevecTM(이마티니브 메실레이트)는 3개월내 개진을 승인시킨, 최소한의 부작용을 갖는 광범위한 효능을 보였다. 임상 시험 및 규제 심사를 통한 이 약제의 신속한 허가는 신속한 약물 개발에 있어 사례 연구가 되어 왔다(Drucker B. J. & Lydon N.,"Lessons learned from the development of an Abl Tyrosine Kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaema. ", 2000, J. Clin. Invest. 105,3).
추가로, EGF 수용체 티로신 키나제 저해제는 가슴샘없는생쥐에서 특이적으로 이식된 암종 예로서, 인간 젖샘 암종 또는 인간 평편 세포 암종의 성장을 약독화시킨다는 것이 입증되었다(Review by T. R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992,17, 119). 결과, EGFR 수용체를 표적하는 상이한 암을 치료하기 위한 약물을 개발하는 것에 관심을 기울이고 있다. 예를 들면, Imclone Systems에 의해 개발되고, 수개의 암 치료를 위한 임상 실험 III 기에 있는 ErbituxTM (C225로도 명명됨, Cetuximab)를 포함하는 EGFR의 추가의 세포 도메인에 결합하는 수개의 항체가 개발중에 있다. 또한, 효능이 있고 상대적으로 특이적인 EGFR 티로신 키나제의 저해제인 수개의 유능한 경구적으로 활성인 약물은 현재 임상 시험에서 개발되고 있다. AstraZeneca 화합물 ZD1839는 현재 IRESSAR로 명명되며, 진행성 비소세포 폐 암 치료에 승인을 받았고, OSI/Genentech/Roche 화합물 OSI-774은 현재 TarcevaTM(에르로티니브)로 명명되며, 인간 임상 시험에서 수개의 암에 대하여 현저한 효능을 나타내었다(Morin M. J.,"From oncogene to drug: development of small molecule Tyrosine Kinase inhibitor as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19,6574).
상기외에도, EGF 수용체 티로신 키나제는 건선과 같은 비악성 증식 질환과 관련된 것으로 나타났다(Elder etal., Science, 1989,243 ; 811). 따라서, EGF 타 입 수용체 티로신 키나제의 저해제는 EGF 타입 수용체 티로신 키나제 저해제는 비악성 과량의 세포 증식 질환, 예로서, 건선, 전립샘비대, 죽상동맥경화증 및재협착의 치료에서 유용할 것으로 기대된다.
[International Patent Application W096/33980] 및 [J. Med. Chem, 2002,45,3865]에는 특정 4개의 아닐리노 치환된 퀴나졸린 유도체는 티로신 키나제, 및 특히 EGF 타입 수용체 티로신 키나제의 저해제로서 유용할 수 있다고 기술되어 있다. 예상밖으로 화학식(I)의 퀴나졸린 유도체는 구조상 상이하고, 티로신 키나제 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 세포 증식 관련 질환의 치료에서 약제의 생산에서 유용한 티로신 키나제 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
Figure 112005066766909-PCT00001
상기식에서,
Z는 O, CH2, NH 또는 S를 나타내고; 특히 Z는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-, -C3-9알케닐-, -C3-9알키닐-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬) 아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알키닐-CO-NH-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH-, -C1-6알킬-NH-CO-, -C1-3알킬-NH-CS-Het20-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, C1-2알킬-CO-Het21-CO-, -Het22-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -CO-NH-C1-6알킬-, -NH-CO-C1-6알킬-, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, 또는 -NR22-CO-C1-3알킬-NH-을 나타내고;
Xl은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR11, -NR11-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내고;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, C1-4알킬-설포닐- 또는 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, Ar3-옥시, Ar4-C1-4알킬옥시-, C1-4알킬옥시-, Het12로 임의로 치환된 C2-4알케닐옥시-를 나타내거나, R4는 C1-4알킬옥시-, 하이드록시, 할로, Het2-, -NR7R8, -카보닐-NR9R10 또는 Het3-카보닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het8, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노설포닐, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시카보닐-C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬, Het9-카보닐-C1-4알킬-, Het10-카보닐-, 폴리하이드록시-C1-4알킬-, Het11-C1-4알킬- 또는 Ar2-C1-4알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, Het4, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되고;
R11은 수소, C1-4알킬, Het5, Het6-C1-4알킬-, Het7-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het18-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het17, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-을 나타내거나 R12는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R13은 수소, C1-4알킬, Het13, Het14-C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het15-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬-로부터 선택되고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R20 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R21은 수소, C1-4알킬, Het23-C1-4알킬카보닐-을 나타내거나 R21은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-을 나타내고;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디 닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het2는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-,하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, 아미노C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-설포닐-, 아미노설포닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het3, Het4 및 Het8은 각각 독립적으로 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het5는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클 을 나타내고;
Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 또는 아미노-C1-4알킬로부터 임의로 치환된 푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het11은 인돌릴 또는
Figure 112005066766909-PCT00002
으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het12는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het13은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알 킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het20, Het21 및 Het22는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Het23은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알 킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 바,
-할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고;
-C1-2알킬은 메틸 또는 에틸을 정의하고;
-C1-3알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필 등을 정의하고;
-C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸에틸, 2,2-디메틸에틸 등을 정의하고;
-C1-5알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등을 정의하고;
-C1-6알킬은 6 개의 탄소 원자를 갖는 C1-5알킬 및 그의 고급 동족체, 예로서, 헥실, 1,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 등을 정의하고;
-C1-7알킬은 7 개의 탄소 원자를 갖는 C1-5알킬 및 그의 고급 동족체, 예로서,1,2, 3-디메틸부틸, 1,2-메틸펜틸 등을 정의하고;
-C3-9알킬은 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 정의하고;
-C2-4알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 1개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐 등을 정의하고;
-C3-9알케닐은 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖고 1개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐 등을 정의하고;
-C2-6알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐 등을 정의하고;
-C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이고;
-C1-4알킬옥시는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등을 정의하고;
-C1-6알킬옥시는 C1-4알킬옥시 및 그의 고급 동족체, 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등을 정의하고;
-폴리하이드록시-C1-4알킬은 2개, 3개 또는 가능하게는 그 이상의 하이드록시 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 C1-4알킬, 예로서, 트리플루오로메틸을 총칭한다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 바, 용어 포르밀은 식 -CH(=O)의 라디칼을 언급한다. X1이 2가 라디칼 -O-N=CH-을 나타낼 때, 상기 라디칼은 탄소 원자와 함께 화학식(I)의 화합물의 사이클릭 부위를 포함하는 R3, R4에 결합하고, X2가 2가 라디칼 -O-N=CH-을 나타낼 때, 상기 라디칼은 탄소 원자와 함께 화학식(I)의 화합물의 페닐 부위를 포함하는 R1, R2에 결합한다.
상기 정의 및 이하에서 언급하는 바, 헤테로사이클은 그의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것을 의미하고, 예로서, 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하고; 옥사디아졸릴은 1,2, 3-옥사디아졸릴, 1,2, 4-옥사디아졸릴, 1,2, 5-옥사디아졸릴 및 1,3, 4-옥사디아졸릴을 포함하고; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2, 4-티아디아졸릴, 1,2, 5-티아디아졸릴 및 1,3, 4-티아디아졸릴을 포함하고; 피라닐은 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함한다.
추가로, 상기 정의 및 이하에서 언급하는 바, 헤테로사이클은 적절한 헤테로원자 또는 환 탄소를 통해 화학식(I)의 나머지 분자에 결합할 수 있다. 따라서, 예로서, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 티아졸릴인 경우, 2-티아졸릴, 4- 티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있고; 트리아졸릴인 경우, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2, 4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있고; 벤조티아졸릴인 경우, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴 및 7-벤조티아졸릴일 수 있다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무-독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 화학식(I)에 따른 화합물의 염기 형태를 적당한 산 예를 들어, 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(hydrohalic acids), 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 , p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 특히 푸마르산이 바람직하다.
산의 특성을 갖는 화학식(I)의 화합물은 적당한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료적으로 활성을 갖는 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 특히, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기를 갖는 염, 예로써, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이브라민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산을 처리함으로써 자유기 형태로 전환될 수 있다.
본 출원의 구성에 있어서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물 뿐만 아니라 그들의 염을 형성할 수 있는 용매화합물을 포함한다. 그러한 용매화합물은 예를 들어 수산화물, 알코올화물(alcoholate)등이다.
상기 사용된 바, 용어 입체화학적 이성체 형태는 화학식(I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 상이한 이성체 형태 및 구조(conformational)형태를 정의한다. 달리 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본분자 구조의 모든 디아스테레오머, 에난티오머 및 컨포머를 포함한다. 순수한 형태 또는 서로의 혼합물 형태의 화학식(I)의 화합물들의 모든 입체이성체 형태 둘 모두 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
일부 화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 내에 그러한 형태가 명시적으로 나타나 있지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 N-옥사이드 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에 다른 첫번째 그룹의 화합물은 하기 조건중 하나 이상을 만족하는 화학식(I)의 화합물이다;
Z는 O, NH 또는 S를 나타내거나;
Y는 -C3-9알킬-, -C3-9알케닐-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH-, -C1-6알킬-NH-CO-, -CO-NH-C1-6알킬-, -NH-CO-C1-6알킬, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-, -C1-2알킬-NH-CO-CHR16-NH-를 나타내거나;
Xl은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR11, -NR11-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미 노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내거나;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, C1-4알킬-설포닐- 또는 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R4는 수소, 하이드록시, Ar3-옥시, Ar4-C1-4알킬옥시-, C1-4알킬옥시-, Het12로 임의로 치환된 C2-4알케닐옥시-를 나타내거나, R4는 C1-4알킬옥시-, 하이드록시, 할로, Het2-, -NR7R8, -카보닐-NR9R10 또는 Het3-카보닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het8, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노설포닐, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시카보닐-C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬, Het9-카보닐-C1-4알킬-, Het10-카보닐-, 폴리하이드록시-C1-4알킬-, Het11-C1-4알킬- 또는 Ar2-C1-4알킬-로부터 선택되거나;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, Het4, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되거나;
R11은 수소, C1-4알킬, Het5, Het6-C1-4알킬-, Het7-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het17, Het18-C1-4알킬-, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-을 나타내거나 R12는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로 부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R13은 수소, C1-4알킬, Het13, Het14-C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het15-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬-로부터 선택되거나;
R16은 수소 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het2는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬 -옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, 아미노C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-설포닐-, 아미노설포닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het3, Het4 및 Het8은 각각 독립적으로 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het5는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4 알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 또는 아미노-C1-4알킬로부터 임의로 치환된 푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐,티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het11은 인돌릴 또는
Figure 112005066766909-PCT00003
로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het12는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het13은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클 을 나타내거나;
Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐-, C1-4알킬설포닐아미노-, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
관심의 대상이 되는 화합물은 하기 조건중 하나 이상을 만족하는 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
Z는 NH를 나타내거나;
Y는 -C3-9알킬-, -C2-9알케닐-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-6알킬-NH-CO-, -CO-NH-C1-6알킬-, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -NR22-CO-C1-3알킬-NH-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, -C1-2알킬-CO-Het21-CO-, 또는 -Het22-CH2-CO-NH-C1-3알킬-을 나타내거나;
Xl은 O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR11, -NR11-C1-2알킬-을 나타내거나; 특정 일면으로, Xl은 -NR11-, -O- 또는 -O-CH2-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR12, 또는 -NR12-C1-2알킬-을 나타내거나; 특정 일면으로, X2는 직접 결합, -C1-2알킬-, -O-C1-2알킬-, -O- 또는 -O-CH2-을 나타내거나;
R1은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시, 바람직하게 할로를 나타내거나;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, Ar5 또는 Het1을 나타내거나; 추가의 일면으로, R2는 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시를 나타내거나; 특히, R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 또는 Ar5을 나타내거나;
R3은 수소를 나타내거나;
R4는 수소, 하이드록시, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 C1-4알킬옥시-, 또는 Het2-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나;
R12는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬-옥시-카보닐을 나타내거나;
R13은 수소, 또는 Het14-C1-4알킬-을 나타내거나, 특히 모르폴리닐-C1-4알킬을 나타내거나;
R14 및 R15는 수소를 나타내거나;
R16은 수소 또는 하이드록시로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R17은 수소 또는 C1-4알킬, 특히 수소 또는 메틸을 나타내거나;
R18은 수소 또는 하이드록시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R19는 수소 또는 C1-4알킬, 특히 수소 또는 메틸, 더욱 특히 수소를 나타내거나;
R20은 수소 또는 C1-4알킬, 특히 수소 또는 메틸을 나타내거나;
R21은 수소, C1-4알킬, Het23-C1-4알킬카보닐-을 나타내거나, R21은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-을 나타내거나;
R22는 수소 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된 티아졸릴을 나타내거나;
Het2는 하이드록시, 아미노, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나; 추가의 일면으로, Het2는 C1-4알킬, 바람직하게 메틸로 임의로 치환된 모르폴리닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het3은 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het12는 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het20은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐, 바람직하게 피롤리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내거나;
Het21은 피롤리디닐, 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내거나;
Het22는 피롤리디닐, 피페라지닐, 또는 피페리디닐을 나타낸다.
특정 그룹의 화합물은 하기 조건중 하나 이상을 만족하는 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
Z는 NH를 나타내거나;
Y는 -C3-9알킬-, -C2-9알케닐-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO- NH-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, -C1-2알킬-CO-Het21-CO-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -NR22-CO-C1-3알킬-NH-을 나타내거나; 더욱 특히 Y는 -C3-9알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, -C1-2알킬-CO-Het21-CO-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-을 나타내거나;
Xl은 직접 결합, -O- 또는 -O-CH2-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -O-N=CH-, 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나; 특정 일면으로, X2는 -CO-C1-2알킬-, 또는 -NR12-C1-2알킬-을 나타내거나;
R1은 수소 또는 할로, 바람직하게 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내거나;
R2는 수소 또는 할로, 바람직하게 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나 타내거나;
R3은 수소를 나타내거나;
R4는 수소 또는 C1-4알킬옥시, 바람직하게 C1-4알킬옥시, 더욱더 바람직하게 메톡시를 나타내거나;
R12는 수소 또는 C1-4알킬, 바람직하게 수소 또는 메틸을 나타내거나;
R13은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
R14는 수소를 나타내거나;
R15는 수소를 나타내거나;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 페닐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R20 및 R21는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나
Het20, Het21 및 Het22는 각각 독립적으로 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리 디닐, 2-피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타낸다.
바람직한 그룹의 화합물은 하기 조건중 하나 이상을 만족하는 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
Z는 NH를 나타내거나;
Y는 -C3-9알킬-, -C2-9알케닐-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-6알킬-NH-CO-, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO- 또는 -C1-5알킬-CO-C1-5알킬-; 알킬-NH-CO-Het20-, -C1-2알킬-CO-Het21-CO-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-C를 나타내고
Xl은 O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR11, -NR11-C1-2알킬-을 나타내고; 특정 일면으로, Xl은 NR11, -O-, -O-CH2-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR12, 또는 -NR12-C1-2알킬-을 나타내고; 특정 일면으로, X2는 직접 결합, -C1-2알킬-, -O-C1-2알킬-, -O- 또는 -O-CH2-을 나타내거나;
R1은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시, 바람직하게 할로를 나타내고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, Ar5 또는 Het1을 나타내거나; 추가의 일면으로 R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C2-6알키닐-, 또는 Het1을 나타내거나; 특히 R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시 또는 Ar5을 나타내거나;
R3은 수소를 나타내거나;
R4는 수소, 하이드록시, C1-4알킬옥시를 나타내거나, R4는 C1-4알킬옥시 또는 Het2-로부터 선택되는 하나, 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나;
R12는 수소 , C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐을 나타내거나;
R13은 Het14-C1-4알킬을 나타내거나, 특히 모르폴리닐-C1-4알킬을 나타내거나;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된 티아졸릴을 나타내거나;
Het2는 하이드록시, 아미노, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나; 추가의 일면으로, Het2는 C1-4알킬, 바람직하게 메틸로 임의로 치환된 모르폴리닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het3은 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het12는 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타낸다.
추가의 그룹의 화합물은 하기 제한 조건을 만족하는 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
Z는 NH를 나타내거나;
Y는 -C3-9알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-6알킬-NH-CO-, -CO-C1-7알킬-, 또는 -C1-7알킬-CO-을 나타내거나;
X1은 -NR11-, -O- 또는 -O-CH2-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, -NR12-, -NR12-C1-2알킬-, -CO-, -O- 또는 -O-CH2-를 나타내거나;
R1은 할로; 특히 R1은 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내고 5'번 위치에 위치하거나;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 또는 Ar5를 나타내거나;
R3은 수소를 나타내거나;
R4는 C1-4알킬옥시 또는 Het2-로부터 선택되는 하나, 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나;
R12는 C1-4알킬을 나타내거나 R12는 C1-4알킬옥시카보닐을 나타내거나;
R13은 Het14-C1-4알킬을 나타내거나;
Het2는 C1-4알킬-로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐로부터 선 택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het3은 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het12는 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 모르폴리닐을 나타낸다.
본 발명의 추가의 일면으로 화학식(I)의 화합물은 하기 그룹으로부터 선택된다;
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-
벤즈아미드,4-플루오로-N-(8, 9,10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13, 1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신-16-일)-
4,6-에탄디일리덴-8H, 14H-피리미도 [4,5-b][6,12,1]벤조디옥사아자사이클로 헥사데신, 18-클로로-9,10,11,12,15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,11]벤조옥사디아자사이클로헥사데신-11 (12H)-온, 18-클로로-9,10, 13,14, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-14H-피리미도 [4,5-b][6,9, 12,1]벤조트리옥사아자사이클로헥사데신,18-클로로-8, 9,11,12,15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-k][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 19-클로로-9,10,11a, 12, 13,14, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11(8H)-온, 17-클로로-9,10, 12,13, 14, 19-헥사하이드로-20-메톡시-13-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-9,10, 12,13, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴-12H-피리미도 [4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8,9, 10,11,13,14, 15,20-옥타하이드로-21-메톡시-14-메틸-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11(12H)-온, 18-클로로-9,10, 13,14, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,10,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로-8, 9,10,11,14, 15,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타 데신-9,12 (8H, 13H)-디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-
4,6-에테노-8H-피리미도[4,5-b]피롤로 [2, 1-I] [6,1,10,13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12, 15 (14H)-디온, 20-클로로-9,10,11,12a, 13,17,22-헵타하이드로-23-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b]피롤로[2, 1-I] [6, 1,10, 13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 20-클로로-8,9, 10,11,12a, 13, 14,15, 17, 22- 데카하이드로-23-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14] 벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H,15H)-디온, 19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-
4,6-에테노-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,9,13] 벤조옥 사트리아자사이클로헥사데신-9,13(1OH,14H)-디온, 18-클로로-11,12, 15,20-테트라하이드로-21-메톡시-
4,6-에테노피리미도[4,5-b] [6,1,11,14] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온, 19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-
4,6-에테노피리미도[4,5-b] [6,1,11,16] 벤조옥사 트리아자사이클로노나데신-11,16 (8H, 17H)-디온, 21-클로로-9, 10,12, 13,14,15,18, 23-옥타하이드로-24-메톡시-
4,6-에테노-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,11,15] 벤조 옥사트리아자사이클로옥타데신-11,15(12H,16H)-디 온, 20-클로로-9, 10,13, 14,17, 22-헥사하이드로-23- 메톡시-
4,6-에테노피리미도 [4,5-b][6, 1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신,17-브로모-16-플루오로-8, 9,10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-(1-메틸에틸)-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온,17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-(페닐메틸)-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-9,10, 12,13, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-12-(1-메틸에틸)-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9, 12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-9,10, 12,13, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-12, 12-디메틸-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,9, 12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-9,10, 12,13,15,20-헥사하이드로-21-메톡시-12- (2-메틸프로필)-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12,15-디온,19-클로로-8,9, 10,11,13,14, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-13-(2-메틸프로필)-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,9, 12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-9,10, 12,13,15,20-헥사하이드로-21-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12,15-디온,19-클로로-8,9, 10,11,13,14, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온, 10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온, 10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-(1-메틸프로필)-
9,11-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[1,2-i][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-14, 19 (5H, 13H)-디온, 16,17, 18,18a, 20,21-헥사하이드로-22-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온, 10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9,13 (8H, 14H)-디온, 11,12,15,20-테트라하이드로-21-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,14]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,14 (8H, 15H)-디온, 10,11,12,13,16,21-헥사하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2, 1-k][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온,19-클로로-18-플루오로-9,10, 11a, 12,13, 14,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신, 18-클로로-9,10,11,12,13, 14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시-14-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온,17-클로로-16-플루오로-9, 10,12, 13,14,19-헥사하이드로-20-메톡시-13-메틸-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-17-플루오로-8,9, 10,11,13,14, 15,20-옥타하이드로-21-메톡시-14-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-16-플루오로-9, 10,12, 13,14, 19-헥사하이드로-20-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도 [4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-17-플루오로-8, 9,10,11,13,14, 15,20-옥타하이드로-21-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴-12H-피리미도 [4, 5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온,18-클로로-8, 9,10,11, 13,14,15,20-옥타하이드로-21-메톡시-
9,11-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[1,2-i][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-14, 19 (5H, 13H)-디온,3-클로로-16,17, 18,18a, 20,21-헥사하이드로-22-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-10-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온,17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-11-(1-하이드록시에틸)-20-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H,15H)-디온, 19-클로로-9,10, 12,13, 16,21-헥사하이드로-22-메톡시-13-(1-메틸프로필)-
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온,17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-11-(하이드록시메틸)-20-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온,19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-13-(하이드록시메틸)-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온,19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-13-메틸-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9,12-디온, 18-클로로-10,11,13,14, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,14]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-9,14-디온, 20-클로로-10,11,12,13, 15,16, 17,22-옥타하이드로-23-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-k][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온,19-클로로-9,10,11a, 12, 13,14, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-l][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 20-클로로-8,9, 10,11,12a, 13,14, 15,17, 22-데카하이드로-23-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴-12H-피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-l][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 20-클로로-19-플루오로-8,9, 10,11,12a, 13,14, 15,17, 22-데카하이드로-23-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13 (8H)-온, 19-클로로-9, 10,11,12,14, 15,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타 데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14, 15,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-10-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로-10-에틸-8,9, 10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-
1,22-에탄디일리덴-5H, 17H-피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-h][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-14(15H)-온, 7-클로로-10,11,12,13, 18, 19,19a, 20-옥타하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-13 (14H)-온, 20-클로로-9,10,11,12,15, 16,17, 22-옥타하이드로-23-메톡시-
14H-4,6-에탄디일리덴-9,13-메타노-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로에이코신-15 (16H)-온, 22-클로로-9,10,11,12,17, 18,19, 24-옥타하이드로-26-메톡시-
13H-4,6-에탄디일리덴-9, 12-에타노피리미도 [4,5-b][6, 1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로노나데신-14 (15H)-온, 21-클로로-8,9, 10,11,16,17, 18, 23-옥타하이드로-26-메톡시-
14H-4,6-에탄디일리덴-10,13-에타노-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로에이코신-15 (16H)-온, 22-클로로-9,10, 11,12, 17,18, 19,24-옥타하이드로-27-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12(13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-10-[[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]아세틸]-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16, 21-옥타하이드로-10-[[2-(하이드록시메틸)-4-모르폴리닐]아세틸]-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16, 21-옥타하이드로-10-[[(2-하이드록시에틸)메틸아미노]아세틸]-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-10-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]아세틸]-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-10-[[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]아세틸]-8,9, 10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-10-[[(2-메톡시)아미노]아세틸]-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-10-[[(3-메톡시)아미노]아세틸]-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-10-(4-모르폴리닐아세틸)-
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16,21.-옥타하이드로-22-메톡시-10-[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]-
4,6-에테노피리미도 [4,5-b][6, 1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신-13 (8H)-카복실산, 17-브로모-9,10, 11,12, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-, 페닐메틸 에스테르
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-m][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13 (8H)-온, 21-클로로-9,10,11,12,13a, 14,15, 16,18, 23-데카하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2, 1-m][6, 1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13 (8H)-온, 21-클로로-20-플루오로-9,10, 11,12,13a, 14,15, 16,18, 23-데카하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,16]벤조옥사디아자사이클로노나데신-16(17H)-온, 21-클로로-8,9, 10,13, 14,15, 18,23-옥타하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,16]벤조옥사디아자사이클로노나데신-16 (17H)-온, 21-클로로-8,9, 10,13, 14,15, 18,23-옥타하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-k][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 19-클로로-18-플루오로-9,10, 11a, 12,13, 14,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신, 19-클로로-8,9, 10,11,12,13, 14,15, 16,21-데카하이드로-22-메톡시-15-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신, 17-클로로-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12(8H, 13H)-디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11,11-디메틸-
9,11-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤릴[1, 2-i][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-14,19 (5H,13H)-디온, 3-클로로-16,17, 18,18a, 20,21-헥사하이드로-17-하이드록시-22-메톡시-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-15 (16H)-온, 20-클로로-9,12, 13,14, 17, 22-헥사하이드로-23-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6, 1,12, 15] 벤조옥사트리아자사이클로옥타데신, 20-클로로-9,10, 11,12,13, 14,15, 16, 17, 22-데카하이드로- 23-메톡시- 16-메틸-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6, 1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로핵사데신-11,14-디온, 18-클로로-9,10, 11,12,13, 15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-10-(2-메톡시에틸)-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,12,16]벤조옥사디아자사이클로노나데신-12,16(13H, 17H)-디온, 21-클로로-8,9, 10,11, 14,15, 18,23-옥타하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,12,17] 벤조옥사트리아자사이클로에이코신-12,17(18H)-디 온, 22-클로로-9,10,11,13,14,15,16,19,24-노나하 이드로-25-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b]피롤로[1,2-l] [6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신- 12,17(18H)-디온, 22-클로로-9, 10, 11,14,15,16, 16a, 19, 24-노나하이드로-25-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6, 1,9, 12]벤조옥 사트리아자사이클로헥사데신-9,12-디온,18-클로로-10, 11,13,14,15,20-헥사하이드로-21-메톡시-11,11-디메틸-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b]피롤로 [1,2- i][6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12,17(18H)-디온, 22-클로로-9,10, 11,14,15,16, 16a,19,24-노나하이드로-15-하이드록시-25-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,12, 15]벤조옥사트리아자사이클 로옥타데신, 12,15(16H)-디온, 20-클로로-9,10,11,13,14, 17,22-헵타하이드로-23-메톡시-13-메틸-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12, 15 (16H)-디온, 20-클로로-9,10, 11,13, 14,17, 22-헵타하이드로-23-메톡시-14-(2-메틸프로필)-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12,15(16H)-디온, 20-클로로-9,10,11,13,14, 17,22-헵타하이드로-23-메톡시-14, 14-디메틸-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12,15 (16H)-디온, 20-클로로-9,10,11,13,14, 17,22-헵타하이드로-23-메톡시-14-(페닐메틸)-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12,15(16H)-디온, 20-클로로-9,10,11,13,14, 17,22-헵타하이드로-23-메톡시-14-메틸-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9, 12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9, 12-디온, 18-클로로-10,11,13,14, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-11-메틸-
1,21-에탄디일리덴-5EI-피리미도 [4,5-b]피롤로[1,2-i][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-13, 18(19H)-디온, 7-클로로-10,11,12,13a, 14,15, 16-헵타하이드로-23-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9, 12-디온, 18-클로로-10,11,13,14, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-10-메틸-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9,12-디온, 18-클로로-10,11,13,14, 15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-11-(2-메틸프로필)-
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9,12-디온, 18-클로로-10,11,13,14, 15,20-헥사하이드로-11-(1-하이드록시에틸)-21-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온,19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-13-(2-메틸프로필)-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온,19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-13,13-디메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온,19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-13-(페닐메틸)-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온,19-클로로-9, 10,12, 13,16,21-헥사하이드로-13-(1-하 이드록시에틸)-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12,15 (16H)-디온, 20-클로로-9,10,11,13,14, 17,22-헵타하이드로-14-(1-하이드록시에틸)-23-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-9, 10,12, 13,15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-10-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-
카밤산, (20-클로로-9,10, 13,14, 15,16, 17, 22-옥타하이드로-23-메톡시-15-옥소-4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-14-일)-,1,1-디메틸에틸 에스테르
카밤산, (20-클로로-9,10, 13,14, 15,16, 17,22 옥타하이드로-23-메톡시-15-옥소-4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-14-일)-,1,1-디메틸에틸 에스테르
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9, 12-디온,18-클로로-10,11,13,14,15, 20-헥사하이드로-11-(하이드록시메틸)-21-메톡시-
1,21-에탄디일리덴-5H-피리미도 [4,5-b]피롤로[l, 2-i][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-13, 18(19H)-디온, 7-클로로-10,11,12, 13a,14,15,16-헥사하이드로-15-하이드록시-23-메톡시-
카밤산, (20-클로로-9,10,11,12, 13,14, 15,16, 17,22-데카하이드로-23-메톡 시-15-옥소-4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-14-일)-,1,1-디메틸에틸 에스테르
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-15(16H)-온, 14-아미노-20-클로로-9,10,11,12,13,14,17,22-옥타하이드로-23-메톡시-
카밤산, (18-클로로-11,12, 13,14, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-13-옥소-4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,13]벤조옥사디아자사이클로헥사데신-12-일)-,1,1-디메틸에틸 에스테르
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-k][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 19-클로로-18-플루오로-9,10, 11a, 12,13, 14,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-13,16-에타노-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,9,12,15]벤조옥사테트라아자사이클로옥타데신-11 (12H)-온, 20-클로로-9,10, 14,15,17, 22-헥사하이드로-25-메톡시-
8H-4,6-에탄디일리덴-12,15-에타노피리미도[4,5-b][6,1,9,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11(12H)-온, 19-클로로-9,10,13,14, 16,21-헥사하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-12, 16-메타노-6H-피리미도 [4,5-b][6,1,9,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-11 (8H)-온, 20-클로로-9,10, 12,13, 14,15, 17,22-옥타하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-9,10, 12,13, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-12, 13-디메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-13-에틸-9,10, 12,13, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-9,10, 12,13, 14, 19-헥사하이드로-12-(하이드록시메틸)-20-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-l][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 20-클로로-8,9, 10,11,12a, 13,14, 15,17, 22-데카하이드로-14-하이드록시-23-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-14,17-에타노피리미도 [4,5-b][6,1,10,13, 16]벤조옥사테트라아자사이클로노나데신-12 (13H)-온, 21-클로로-8,9,10,11,15,16,18,23-옥타하이드로-26-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-13, 16-에타노-6H-피리미도[4,5-b] [6, 1,10,15] 벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12 (13H)-온, 20-클로로-8,9, 10,11,14,15, 17,22-옥타하이드로- 25-메톡시-
12H-4,6-에탄디일리덴-13, 17-메타노피리미도[4,5-b] [6, 1,10, 16] 벤조옥사트리아자사이클로노나데신-12-온, 21- 클로로-8,9, 10,11,13,14,15,16, 18, 23-데카하이드로- 25-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6,1,10,13] 벤조 옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8,9, 10,11,13, 14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시-13, 14-디메틸-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6,1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-14-에 틸-8,9, 10,11,13, 14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6,1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8, 9, 10,11,13,14,15, 20-옥타하이드로-13-(하이드록시메틸)- 21-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,14]벤조옥사트 리아자사이클로헵타데신-13(8H)-온, 19-클로로-15-에틸- 9, 10, 11,12, 14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트 리아자사이클로헵타데신-13(8H)-온, 19-클로로-9, 10, 11,12, 14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-14,15-디메틸-
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,16]벤조옥사디아자사이클로노나데신-16(17H)-온, 21-클로로-8,9,10, 11,12, 13, 14,15,18, 23-데카하이드로-24-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-15(16H)-온, 20-클로로-14-(디메틸아미노)-9, 10,11,12,13, 14,17, 22-옥타하 이드로-23-메톡시-.
본 발명의 특정 일면으로 화학식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다;
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-,
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12,15-디온, 19-클로로-8,9,10,11,13,14,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-13-(2-메틸프로필)-,
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12,15-디온, 19-클로로-8,9,10,11,13,14,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-,
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로[2,1-k][6,1,9, 12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11(8H)-온, 19-클로로-18-플루오로-9,10, 11a, 12, 13, 14,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-,
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,10,13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신, 18-클로로-9,10,11,12,13,14,15,20-옥타하이드로-21-메톡시-14-메틸-,
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14] 벤조옥사트리아자사이클로헵타데신, 19-클로로-8,9, 10,11,12,13,14,15,16,21-데카하이드로-22-메톡시-15-메틸-
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리 아자사이클로펜타 데신, 17-클로로-8, 9,10, 11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-
12H-4,6-에탄디일리덴-13,17-메타노피리미도[4,5-b][6,1,10,16]벤조옥사트리아자사이클로노나데신-12-온, 21-클로로-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-데카하이드로-25-메톡시-
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8,9,10,11,13,14,15,20-옥타하이드로-21-메톡시-13,14-디메틸-,
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13(8H)-온, 19-클로로-15-에틸-9,10,11,12,14,15,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-, 또는
4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13(8H)-온, 19-클로로-9,10,11,12,14,15,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-14,15-디메틸-.
특정 그룹의 화합물은
--X1-이 -O-인 화학식(I)의 화합물;
--X1-이 -NR11-, 특히-NH-인 화학식(I)의 화합물;
-R1이 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화학식(I)의 화합물;
-R2가 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화학식(I)의 화합물;
-R2가 Het1, 특히 메틸로 임의로 치환된 티아졸릴인 화학식(I)의 화합물;
-R2가 C2-6알키닐-, 특히 에티닐인 화학식(I)의 화합물;
-R2가 Ar5, 특히 시아노로 임의로 치환된 페닐인 화학식(I)의 화합물;
-R4가 메톡시이고, 상기 메톡시는 화학식(I)의 구조식에서 7번 위치에 위치하는 화학식(I)의 화합물;
-R4가 C1-4알킬옥시- 또는 Het2-로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시, 특히 모르폴리닐로 치환된 프로필옥시인 화학식(I)의 화합물;
-R12이 수소 또는 C1-4알킬-, 특히 메틸이거나, R12이 C1-4알킬-옥시-카보닐-, 특히 t-부틸-옥시-카보닐-인 화학식(I)의 화합물;
-Het2-이 C1-4알킬로 임의로 치환된 모르폴리닐, 바람직하게, 질소 원자를 통해 화학식(I)의 화합물의 나머지 부분에 결합된 모르폴리닐인 화학식(I)의 화합물;
-Het3-이 C1-4알킬로 임의로 치환된 모르폴리닐, 바람직하게, 질소 원자를 통해 화학식(I)의 화합물의 나머지 부분에 결합된 모르폴리닐인 화학식(I)의 화합물;
-Het12-이 C1-4알킬로 임의로 치환된 모르폴리닐, 바람직하게, 질소 원자를 통해 화학식(I)의 화합물의 나머지 부분에 결합된 모르폴리닐인 화학식(I)의 화합물.
본 발명의 추가의 일면으로 X2 치환체는 2'번 위치에 위치하고 R1 치환체는 수소 또는 할로이고 4'번 위치에 위치하고, R2 치환체는 할로이고 5'번 위치에 위치하고 R3 치환체는 2번 위치에 위치하고 R4 치환체는 화학식(I)의 7번 위치에 위치한다. 다르게는, X2 치환체는 3'번 위치에 위치하고, R1 치환체는 수소 또는 할로이고 4'번 위치에 위치하고, R2 치환체는 할로이고 5'번 위치에 위치하고 R3 치환체는 2번 위치에 위치하고 R4 치환체는 화학식(I)의 7번 위치에 위치한다.
본 발명의 화합물을 유기 화학 분야의 기술자에 의해 통상 사용되고 예로서, 하기 참고문헌에 기술된["Heterocyclic compounds"-Vol. 24 (part4)p 261-304 Fused pyrimidines, Wiley-Interscience; Chem. Pharm.Bull., Vol 41 (2)362-368 (1993); J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2001,130-137]에 기술된 수개의 표준 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005066766909-PCT00004
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-5알킬, C1-6알킬, CO-C1-6알킬, CO-C1-5알킬, Het22-CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO- 또는 CO-C1-3알킬-NH-이고,
X3 및 X4는 임의로 보호된 작용 그룹, 예로서, 예를 들면, 1차 또는 2차 아민, 하이드록시, 수소 또는 할로 (Cl, Br 또는 I)을 나타내고, 이는 반응시 각각 이들이 결합하는 Y1 및 Y2 와 함께 화학식(I)에 정의된 바와 같은 2가 Y 라디칼을 형성한다.
본 명세서 실험부에서 추가로 예시되는 바와 같이, 특정 그룹의 화합물은 통상 하기 도식을 사용하여 제조된, -X1-이 -O-인 화학식(I)의 화합물(이하, 화학식(I')의 화합물로서 언급함)이다. 본 발명의 화합물은 각각 상업적으로 이용가능한 베라톨산 및 4-하이드록시-3-메톡시 벤조산으로부터 제조할 수 있다. 공지된 6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시 퀴나졸린(II')또는 6-아세톡시-7-벤질옥시-4-클로로퀴나졸린(IIa)으로부터 출발하여 제조할 수 있다.
표준 조건, 예로서, 3-12h동안 40-100℃ 범위의 승온에서 프로판올중 교반시키면서 후자의 화합물을 적절하게 치환된 아닐린(III')(반응식 4-8에 따라 제조될 수 있다)커플링시켜 중간체 화합물(IV', IVa)를 수득한다))(도식 1).
도식 1
V = 수소 또는 보호 그룹, 예로서, 예를 들면, 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴 그룹이고,
R23은 Ar3, Ar4-C1-4알킬, C1-4알킬, Het12로 임의로 치환된 C2-6알케닐이거나, R23은 C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로, Het2, NR7R8, NR9R10-카보닐 또는 Het3-카보닐로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 두개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬이고,
X2, Ar3, Ar4, Het12, Het2, R1, R2, R7, R8, R9, R10 및 Het3은 화학식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
[Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, 1998]에 기술된 바와 같이 화학식(IV'-IVa)의 중간체를 탈보호화한 후 Mitsunobu 조건하에서 폐환화하여 표적 화합물(I'-I'a)를 수득하였다(도식 2-V 및 R16은 상기 정의된 바와 같다).
도식 2
Figure 112005066766909-PCT00006
다르게는, Y가 -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-N14-CO-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬-NH-, -C1-6알킬-CO-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, -Het22-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO-NH-C1-3알킬- 또는 -NR22-CO-C1-3알킬-NH-인 화학식(I'b)의 화합물은 하기 합성법을 사용하여 제조한다. 화학식(IVb)의 중간체를 상기 기술한 바와 같이 수득한다. 탈보호화한 후 연속하여표준 조건하에 적절한 아민화된 알코올을 사용하여 상응하는 에테르를 형성하여 화학식(XXVIII)의 중간체를 수득한다. 탈보호한 후 폐환화하여 화학식(I'b)의 표적 화합물을 제공한다.
도식 3
Figure 112005066766909-PCT00007
V = 수소 또는 보호 그룹, 예로서, 예를 들면, 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴 그룹이거나, 고체상 화합물의 경우, 분자의 나머지가 결합된 수지를 나타내고,
R23은 Ar3, Ar4-C1-4알킬, C1-4알킬, Het12로 임의로 치환된 C2-6알케닐이거나, R23은 C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로, Het2, NR7R8, NR9R10-카보닐 또는 Het3-카보닐로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 두개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬이고,
Ar3, Ar4, Het12, Het2, R1, R2, R7, R8, R9, R10 및 Het3은 화학식(I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-5알킬, C1-6알킬, CO-C1-6알킬, CO-C1-5알킬, Het22-CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO- 또는 CO-C1-3알킬-NH-이다.
화학식(I'b)의 화합물의 합성에 대한 더욱 구체적인 예는 반응 도식 9-12에 제공한다.
X2가 -O-를 나타내는 화합물의 경우, 화학식(IIIa)의 적절히 치환된 아닐린은 K2CO3의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA)를 사용하여 알칼리 조건하에 상업적으로 이용가능한 니트로-페놀(X)및 α,ω-보호된 할로겐화 알코올(XI)으로부터 제조한다. 이어서, 생성된 니트로-페닐 유도체(XII)를 표준 조건하에서, 예를 들면, 철/아세트산을 사용하여 환원시켜 화학식 (IIIa)의 치환된 아닐린을 수득하였다(도식 4).
도식 4
Figure 112005066766909-PCT00008
X는 할로겐 예로서, 예를 들면, Cl, Br, 및 I을 나타내고,
V는 수소 또는 보호 그룹, 예로서, 예를 들면, 메틸카보닐을 나타낸다.
X2가 -NR12-C1-2알킬-인 화합물인 경우, 화학식(IIIb)의 적절한 치환된 아닐린을 용매로서 에탄올중 환원제로서 티타늄 (iv)이소프로폭사이드 및 NaBH4를 사용하여, 표준 조건하에서 환원적 아민화에 의해 상업적으로 이용가능한 2-니트로-벤즈알데히드(XIII)및 아민 치환된 알코올(XIV)로부터 제조하여 1 단계에서 화학식 (XV)의 니트로-벤질아민을 수득한다.
이어서 1차 유리 알코올을 본 분야의 공지 방법, 예를 들면, 피리딘의 존재하에 무수 아세트산을 사용하여 에스테르화 반응을 사용하여 보호화하였다.
그렇게 수득한 화학식 (XVI)의 중간체를 표준 조건에 따라 예를 들면, 수소화(H2, Pt/C, 티오펜, MeOH)또는 염화주석(II)(SnCl2. H20, EtOH)를 사용하여 환원시켜 화학식 (IIIb)의 치환된 아닐린을 수득하였다(도식 5).
도식 5
Figure 112005066766909-PCT00009
V는 보호 그룹, 예로서, 예를 들면, 메틸카보닐을 나타낸다.
두개의 대체 형태로 상기 언급한 방법을 사용하여 4-클로로-2-니트로벤즈알 데히드를 화학식 (IIIb)의 적절하게 치환된 아닐린으로 전환시킨다. 제 1 방법으로(도식 5a)1차 아미노산을 사용하여 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드을 환원적 아민화시켜 화학식 (IIIb)의 적절하게 치환된 아닐린을 수득한다.
1atm의 수소하에서 10 mmol 알데히드 1, 20 mmol 아미노산 2, 19 mmol KF, 1 mL 4% 티오펜 (DIPE중)및 1 gPt/C (THF 또는 MeOH중 슬러리)의 메탄올 용액을 50℃에서 교반시킨다(도식 5a). 4 당량의 수소를 사용한 후 (통상 48 h후)반응 혼합물을 여과하고 3 당량의 Boc 무수물을 가한다. 이어서, 용액을 1-3 h동안 실온에서교반하고(LCMS 모니터링), 이어서 MeOH중 과량의 6 N 암모니아를 가하고 1h동안 계속하여 교반시켜 과량의 Boc 무수물을 후처리한다. 최종적으로, 용액을 증발건조시키고(t-부틸 카바메이트의 승화가 관찰된다)생성된 Boc-보호된 N-벤질 아미노산 4를 HPLC에 의해 정제시킨다. R'이 수소와 동일하지 않은 경우, Boc-보호된 아닐린 5가 주요 산물로서 관찰된다. 이 경우 방법 B를 사용하여 4 타입의 아닐린을 수득할 수 있다(하기 참조).
Figure 112005066766909-PCT00010
도식 5a.a)1 atm H2, Pt/C, KF, 티오펜, MeOH,50℃, 1-2 일 b)Boc20,
MeOH, RT, 1-3 h.
화학식 (IIIb)의 적절하게 치환된 아닐린을 수득하기 위한 두번째 방법은 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드 1 및 4-클로로-3-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 6을 사용하여 1차 및 2차 아미노산, 아미노산 하이드로클로라이드, N-메틸알릴아민 및 메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈을 환원적 아민환시키는 것을 포함한다(도식5b). 총 수율은 13 내지 100%이다.
30mL 디클로로메탄중 5 mmol 아민 7, 5 mmol 알데히드 1 또는 6 용액(현탁액)에 5 mmol 티타늄(IV)t-부톡사이드 및 5 mmol DIPEA (7은 하이드로클로라이드이다(여기에서, Ti(IV)이소프로폭사이드와 함께 7이 아미노산 tBu 에스테르일 경우 트랜스에스테르화가 관찰되었다. 이 경우 예상외로 발열 반응이었고, 이 열은 사이드 반응을 일으킬 수 있다)을 가한다. 15분동안 교반한 후, 12 mmol 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하고 1-5 h (LCMS 모니터링)동안 계속해서 교반시킨다. 이어서, 10-20 mL의 NaHCO3-포화 용액으로 반응물을 후처리하고 버블릴이 중단될 때까지 계속해서 교반한다. 생성된 유액을 P3 소결 유리 필터상에서 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 유기층을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 황산마그네슘(또는 탄산칼륨)을 사용하여 혼합된 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 조 N-벤질아민 8을 수득하고, 이는 다음 단계에 사용하기 충분할 만큼 순수하다.
R이 수소일 경우, 각각 3 당량의 Boc 무수물 또는 벤질 클로로포름에이트 및 3 당량의 DIPEA를 아민 메틸렌 클로라이드 용액에 가하고 16-24h동안 실온에서 교반하여 2차 아민을 Boc 또는 Cbz 그룹으로 보호할 수 있다. R'가 부피가 클 경우, Boc 보호는 통상 느리고 메틸렌 클로라이드중에서의 장기간의 환류가 요구된다. 이어서, 메탄올중 6N 암모니아를 가하고 실온에서 1h동안 교반하여 과량의 보호제를 후처리한다. 용매를 증발시킨 후, 산물을 RP HPLC에 의해 정제시킨다.
Figure 112005066766909-PCT00011
도식 5b. a)NaBH (OAc)3, Ti(OtBu)4, (DIPEA, 7이 하이드로클로라이드인 경우), RT, 1-2h b)Boc20 또는 CbzCl, DIPEA, CH2Cl2, 환류까지 RT, 16-24h. c)H2,Pt/C, 티오펜, MeOH (또는 EtOAc 또는 THF), 24-48 h d)SnCl2.H20, EtOH, 50℃, 1.5 h.
상기와 같이 수득한 벤질아민 8을 수소화하여 환원시키거나, R'이 이중결합을 포함하는 경우 염화주석(II)을 사용하여 환원시킨다.
수소화에 의한 니트로 환원
벤질아민 8을 메탄올(또는 에틸 아세테이트 또는 THE)에 용해시키고, 1 g Pt/C (EtOAc중 슬러리)및 티오펜 (DIPE중 1 mL 4% )첨가시 1 atm 수소하에 50℃에서 교반한다(도식 3, 단계 a). 3 당량의 수소를 모두 사용한 후, 혼합물을 데칼라이드상에서 여과한다. 용매를 제거하여 조 아닐린 9를 수득하고, 이는 성질 및 순도에 따라 헵탄으로부터 결정화할 수 있고, HPLC에 의해 정제하거나 다음 반응 단계에서 조로서 사용할 수 있다.
염화주석(II)을 사용한 니트로 환원
R'이 이중 결합을 포함할 때 이 방법을 사용할 수 있고 수소분해적으로 환원될 수 없다.
조 니트로 화합물 8 에탄올 용액에 5 당량의 염화주석(II)디하이드레이트를 가한다(도식 3, 단계 b). 이 혼합물을 1.5h동안 50℃에서 교반한다. 이어서, 용액을 RT에서 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 및 메틸렌 클로라이드을 가한다(버블링). 생성된 유액을 P3 소결 유리 필터상에서 여과한다. 유기층을 분리하고, 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 여과하고 용맬르 제거하여 조 아닐린 9를 수득하고, 이는 다음 반응 단계에서 사용하기 충분할 정도로 순수하다.
X2가 -O-N=CH-인 화합물의 경우, 화학식(IIIC)의 적절하게 치환된 아닐린을 반응 도식 6에 따라 제조한다.
제 1 단계에서 예를 들면, 하이드록실아민에 의한 본 분야의 공지 축합 반 응을 사용하여 공지된 2-니트로-벤즈알데히드(XIII)를 상응하는 옥심 (XVII)으로 전환시킨다.
이어서, 화학식(XVII)의 옥심을 알칼리 조건, 예를 들면, DMSO중 K2CO3을 사용하여 할로겐화 알킬아세테이트와 반응시킨 후, 예를 들면, 수소화분해 (H2, Pt/C, 티오펜, MeOH)또는 염화주석(II)(SnCl2. H20, EtOH)로 니트로 그룹을 환원시켜 화학식(IIIC)의 적절하게 치환된 아닐린을 수득할 수 있다.
도식 6
Figure 112005066766909-PCT00012
X2가 직접 결합이고 Y가 C1-6알킬-NH-CO-인 화합물의 경우 화학식(IIId)의 적절하게 치환된 아닐린을 반응 도식 7에 따라 제조한다.
제 1단계에서, 본 분야의 공지 조건하에, 예를 들면, 1,1' 카보닐비스-1H-이미다졸의 존재하에 CH2Cl2중 (XX)의 혼합물에 적가하는 화학식 (XXI)의 하이드록실화된 아민을 사용하여 화학식(XXII)의 중간체를 아민화시킨다.
이어서, 1차 유리 알코올을 본 분야의 공지 방법을 사용하여, 예를 들면 피 리딘의 존재하에 무수 아세트산에 의해 에스테르화 반응을 사용하여 보호한다. 이어서, 수득한 화학식(XXIII)의 중간체를 표준 조건에 따라 예를 들면, 수소화분해(H2, Pt/C, 티오펜, MeOH)또는 염화주석(II)(SnCl2.H20, EtOH)을 사용하여 환원시켜 화학식(IIId)의 치환된 아닐린을 수득한다.
도식 7
Figure 112005066766909-PCT00013
V는 보호 그룹, 예로서, 예를 들면, 메틸카보닐이다.
X2가 직접 결합인 화합물인 경우, 화학식(IIIe)의 적절하게 치환된 아닐린을 반응 도식 8에 따라 제조한다.
제 1단계에서 공지 2-니트로-벤즈알데히드(XIII)를 본 분야의 공지 조건하에서, 예를 들면, 화학식(XXIV)의 적절한 포스포늄 염을 사용한 Wittig 반응을 사용하여 화학식 (XXV)의 중간체로 알켄화한다.
예를 들면, 산성 조건하에서 에탄올을 사용하여 유리 카복실산을 에스테르화한 후 화학식 (XXVI)의 중간체를 환원시켜 화학식(IIIe)의 바람직하게 치환된 아닐린을 수득한다.
도식 8
Figure 112005066766909-PCT00014
-X1-Y-X2-가 아민-아미드 링커를 포함하는 경우, 즉, -X1-Y-X2-가 -O-C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-NR12-C1-2알킬-, O-C1-3알킬-NH-CO-Het20-C1-2알킬- 또는 -C1-6알킬-NH-CO-CH2-Het22--O-C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-C1-2알킬-인 화학식(I'b)의 화합물은 m이 1, 2, 또는 4인 경우 반응 도식 9에 따라 제조하고, m이 3인 경우 반응 도식 10에 따라 제조된다.
Figure 112005066766909-PCT00015
도식 9a. a)iPrOH,80 C, 2-24 h b)6N NH3/MeOH, RT, 1h c)Br (CH2)mCH2NHBoc (m = 1,2,4), Cs2CO3, DMF, RT, 밤새도록.
이소프로판올중 N-벤질 아미노산 4 또는 9의 용액(참조 도식5a 및 5b)에 1 당량의 클로로퀴나졸린 10을 가한다(도식 9a). 생성된 용액을 2-24 h동안 80℃에서 교반하여 11을 수득한다(LCMS 모니터링). 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고 암모니아의 6 N 메탄올 용액을 가한다. 1시간동안 교반한 후 용액을 증발건조시킨다. 조 페놀 12을 건성 DMF에 다시 용해시키고 5 당량의 세슘 카보네이트 첨가시, 1시간동안 RT에서 교반한다.생성된 페놀레이트에 1-1.2 당량(과다 알킬화를 막기 위하여)의 Boc-아미노알킬 브로마이드를 가하고, 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하고, 증발건조시키고 디클로로메탄에 다시 용해시키고 데칼라이드상에서 여과하여 세슘 염을 제거한다. 이로써 조 Boc-아미노알킬화된 페놀 13을 수득한다.
Figure 112005066766909-PCT00016
도식 9b. a)6N HCl,디옥산, 60℃, 밤새도록 (R = Me, Et), 또는 TFA/CH2Cl2/TIS (90: 8: 2)(R =tBu)b)HBTU (또는 PyBop), DIPEA, DMF, RT, 1 h c)48 %HBr, RT,1-2h.
도식 9b에 나타낸 바오 같이, 6N HCl의 존재하에 60℃에서 밤새도록(R = Me, Et)또는 TFA/CH2Cl2/TIS (90: 8: 2)의 존재하에 RT에서 (R =tBu)13의 디옥산 용애을 교반하여 에스테르 작용기를 가수분해하고 Boc 그룹(들)을 제거한다. 증발건조시킨 후, 생성된 아미노산 14를 건성 DMF에 다시 용해시키고 6 당량의 DIPEA 첨가시, 건성 DMF중 3 당량의 HBTU (또는 PyBOP)(여기에서, PyBop는 트리스 (피롤리디노)포스핀옥사이드을 생성하고, 이는 주로 마크로사이클로부터 분리하기는 난해한 것이다. HBTU는 테트라메틸유레아를 생성하고, 이는 제거하기가 보다 용이하다)용액에 적가한다. 1시간동안 RT에서 용액을 교반하고 용매를 증발시켜 조 마크로사이클 15a를 수득하고 RP HPLC에 의해 정제한다. CH2Cl2에 잔류물을 용해시키고 물중 포화된 중탄산나트륨으로 세척한 후, 탄산칼슘상에서 건조시키고 용매를 건조시켜 사전-정제를 실시할 수 있다. 이 순서법에 대한 수율은 아닐린 4 또는 9로부터 출발하여 10-65%이다.
Cbz 그룹은 존재하는 경우, 정제하기 앞서, 48 % 수성 HBr중 조 마크로사이클 15a(R""= Cbz)을 용해시키고 1-2h동안 실온(RT)에서 교반하여 제거할 수 있다. 반응 혼합물을 농축시키고 고체 탄산칼륨으로 퀸칭시킨 후, CH2Cl2(용해도 문제가 있는 경우 메탄올이 첨가된 것을 사용)으로 추출하여 탈보호된 마크로사이클 15b를수득하고, 유하게 RP HPLC에 의해 정제한다. Cbz 탈보호에 대한 수율은 LCMS에 의 한 측량이다.
이소프로판올중 N-벤질 아미노산 4 또는 9 용액에 1 당량의 클로로퀴나졸린10을 가한다(도식10a). 생성된 용액을 2-24 h동안 80℃에서 교반하여 11을 수득한다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고 6N의 암모니의 메탄올 용액을 가한다. 1시간동안 교반한 후, 용액을 증발건조시킨다. 조 페놀 12을 건성 DMF에 다시 용해시키고, 5 당량의 세슘 카보네이트 첨가시 1시간동안 RT에서 교반한다. 생성된 페놀레이트에 0.8당량(과다 알킬화를 막기 위하여)의 4-브로모부티로니트릴을 가하고, 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하고, 증발건조시키고 디클로로메탄에 다시 용해시키고 데칼라이드상에서 여과하여 세슘 염을 제거한다.
Figure 112005066766909-PCT00017
도식 10a. a)iPrOH,80℃, 2-24 h b)6N NH3/MeOH, RT, 1 h c)Br(CH2)3CN, CS2C03, DW, RT, 밤새도록
조 16을 완전하게 건조시키고, 6N 암모니아/MeOH (다이머화를 막기 위하여) 중 다시 용해시키고 DIPE중 일부의 티오펜 용액을 첨가한 후(탈염소화를 막기 위하여)14℃에서 1atm 수소 기압하에 레이니 니켈로 처리한다(도식 1Ob). 2 당량의 수소 가스를 모두 소비한 후(통상 16-24 h 후), 혼합물을 데칼라이드상에서 여과하고농축시켜 조 아민 17을 수득한다. 6N HCl의 존재하에 밤새도록 17의 디옥산 용액을 교반하여 에스테르 작용기를 18로 가수분해한다(및, R"'= Boc인 경우, Boc 그룹을 제거한다)(R = Me, Et). 증발건조시킨 후, 생성된 아미노산 18을 건성 DMF에 다시 용해시키고 6 당량의 DIPEA 첨가시, 건성 DMF중 3 당량의 HBTU (또는 PyBOP)용액에 적가한다. RT에서 1시간동안 이 용액을 교반한 후 용매를 증발시켜 조 마크로사이클 19를 수득하고 RP HPLC에 의해 정제한다. CH2Cl2에 잔류물을 용해시키고 물중 포화된 중탄산나트륨으로 세척하여 사전-정제를 실시할 수 있다. 이 순서법에 대한 수율은 아닐린 4 또는 9로부터 출발하여 4-30%이다.
Figure 112005066766909-PCT00018
도식 10b. a)H2, RaNi, 6N NH3/MeOH, 16-24 h b)6N HCl, 디옥산, 60℃ 밤새도록 c)HBTU (또는 PyBop), DIPEA, DMF, RT, 1 h.
-X1-Y-X2-가 아민-아미드 링커를 포함하는 경우, 즉, -X1-Y-X2-가 -O-C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-NR12-C1-2알킬-인 화학식(I'b)의 화합물은 반응 도식 11에 따라 제조하였다.
Figure 112005066766909-PCT00019
도식 11. a)iPrOH, 80℃, 7-8 h b)NH3/MeOH,1 h c)BrCH2(CH2)nNHBoc (n =
1,2, 4), *Cs2C03, DMF, 밤새도록.* n=3인 경우 Br(CH2)3CN 사용 d)6N HCl,디 옥산, 60℃, 24 h e)NaBH(OAc)3, CH2Cl2, RT,1h.
이소프로판올중 5-클로로-2-{[(2,2-디메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸} 아닐린 20 또는 상응하는 디옥솔란 (환원적 아민화 도식 5b에 의해 제조)용액에 1 당량의 클로로퀴나졸린 10을 가한다. 생성된 용액을 7-8 h동안 80℃에서 교반하여 21을 수득한다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고 암모니아의 6 N 메탄올 용액을 가하여 아세틸 그룹을 제거한다. 1시간동안 교반한 후 용액을 증발건조시킨다. 조 페놀 22을에 5 당량의 세슘 카보네이트를 가하고, 1시간동안 RT에서 교반한 후, Boc-아미노알킬 브로마이드(1.0-1.2 당량)또는 5-브로모부티로니트릴 (0.8당량), 및 혼합물을 순차적으로 RT에서 밤새도록 교반하고 증발건조시키고 디클로로메탄에 다시 용해시키고 데칼라이드상에서 여과하여 세슘 염을 제거한다. 이로써 보호된 아미노알킬-치환된 페놀 23을 수득한다. 부티로니트릴-치환된 페놀을 1차로 상이 언급한 조건하에서 상응하는 아민으로 수소화시킨다.
이어서, 화합물을 6N HCl 및 디옥산에 용해시키고 생성된 혼합물을 약 24시간동안 60℃에서 교반한다(LCMS 모니터링, 이민 24의 형성이 관찰됨)(도식 11). 반응 종결 후 혼합물을 빙냉 중탄산나트륨 용액에 주의하여 붓거나 증발건조시킨다(서서히, 이로써 분해시킨다). 첫번째 경우에 이민을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 탄산칼륨상에거 건조시킨 후 즉시 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하여 상응하는 아민으로 환원시킨다. 후자의 경우, 오일 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고 과량의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하여 상응하는 아민 에 가한다. 포화 탄산나트륨을 가한 후 디클로로메탄으로 추출한 후 탄산칼륨상에서 건조시키고 용매를 제거하여 조 마크로사이클 25를 수득하고 RP HPLC에 의해 정제할 수 있다.
-X1-Y-X2-가 아미드-아미드 링커를 포함하는, 즉, -X1-Y-X2-가 -O-C1-4알킬-CO-NH-CR18R19-CO-NR12-C1-2알킬-, -O-C1-4알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-NR12-C1-2알킬-, 또는 -O-C1-4알킬-CO-Het20-CO-NR12-C1-2알킬-인 화학식(I'b)의 화합물은 반응 도식 12에 따라 제조하였다.
도식 12
Figure 112005066766909-PCT00020
시약 및 조건: a)i)PL-DCC 수지, HOBt, DCM/DMF, RT, 5h ; ii)폴리스티렌-메틸이소시아네이트, (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 바이카보네이트, RT, 12 h; b)i)클로로 퀴나졸린, iPrOH, 55℃, 3h; ii)MeOH중 7N NH3, rt, 2h; c)ClCH2(CH2)mCO2CH3, K2CO3; d)진한 HCl, H20, 디옥산, 60℃, 12h; e)PyBOP, DIPEA, DMF, RT, 3h.
이 공정에서 아닐린 26을 적절한 아미노 보호된 아미노산과 본 분야의 공지된 조건하에서 커플링하여 화학식 27의 아미드를 형성한다(참조, 예를 들면, 이하, A42d). 이어서 표준 조건하에서 클로로퀴나졸린과 커플링하여, 예를 들면, 3시간동안 40-100℃ 범위의 승온 온도에서 프로판올중 교반하여 화학식 28의 중간체를 수득한다. 적절한 할로아세테이트로 알킬화한 후 탈보화하고 폐환하여, 즉 본 분야의 공지 조건을 사용하여 아미드 형성을 하여 화합물 30의 화합물을 수득한다. 화학식 28의 중간체의 탈보호화를 [Protective groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G.M.Wuts, 3rd edition, 1998]에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
다르게는 화학식 (I)의 화합물을 상응하는 올레핀의 폐환 복분해에 의해 제조한다(도식 13). 이 반응은 Y가 -C3-9알케닐-, -C3-9알킬-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-이거나, Y가 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-인 화학식(I)의 화합물, 화학식(I'c)의 화합물에 특히 유용하다.
제 1단계에서 화학식(IIIe)의 아닐린을 4-클로로퀴나졸린(IIb)과 표준 조건하에서 커플링하여, 예를 들면, 3-12 h동안 40-100℃ 범위의 승온 온도에서 프로판올중 교반한다. [Protective groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G.M.Wuts, 3rd edition, 1998]에 기술된 바와 같이 화학식(IVc)의 중간체를 탈보호한 후 본 분야의 공지 조건하에서 적절한 알킬 브로마이드(XXXII)로 알킬화하여, 예를 들면, 반응 불활성 용매, 예로서, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF)중 Cs2CO3의 존재하에 밤새도록 실온에서 교반하여 화학식(XXXIII)의 올레핀을 수득한다. [Advanced Organic Chemistry by J. March,3'. d edition, 1985, p1036-1039]에 기술된 폐환 복분해를 통해 화학식(I'c)의 화합물을 수득하고, 이는 본 분야의 공지 방법을 사용하여, 예를 들면, 용매로서 테트라하이드로푸란(THF)/메탄올중 Pt/C의 존재하에 H2-대기하에서 3-10h동안 교반하여 임의로 환원시킬 수 있다. 화학식(IIIe)의 아닐린을 상응하는 아민의 아실화에 의해 화학식 27의 아미드 합성(상기 도식 12)과 유사하게 합성한다.
도식 13
Figure 112005066766909-PCT00021
R23은 Ar3, Ar4-C1-4알킬, C1-4알킬, Het12로 임의로 치환된 C2-6알케닐이거나 R23은 C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로, Het2, NR7R8, NR9R10-카보닐 또는 Het3-카보닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬이고,
Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10, X2, R1, R2, R3, 및 Het3은 화학식(I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
Y3은 C1-5알킬, CO-C1-5알킬, 또는 CO-CR16R17-NH- 또는 임의로 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노로 치환된 -C1-5알킬-CO-이고,
m은 1, 2,3, 또는 4이다.
필요하거나, 원하는 경우, 하기 추가의 단계중 하나 이상을 순서에 따라 수행할 수 있다:
(i)남은 보호 그룹(들)을 제거하고;
(ii) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 추가의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태로 전환시키고;
(iii) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키고;
(iv) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태로 전환시키고;
(v) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태의 또다른 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키고;
(vi) 화학식(I)의 화합물을 (R)및 (S)에난티오머 혼합물로서 수득된 경우, 혼합물을 분할하여 원하는 에난티오머를 수득한다.
화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태는 본 분야의 공지 방법에 따라 본 발명에 따라 추가의 화합물로 전환될 수 있다.
본 분야의 기술자는 상기 기술한 방법에서 보호 그룹에 의해 차단되어야 할 필요가 있는 중간체 화합물의 작용 그룹을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용 그룹은 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 포 함한다. 하이드록시에 대한 적절한 그룹 트리알킬실릴 그룹 (예로서, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노에 대한 적절한 보호 그룹은 t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카복실산에 대한 적절한 보호 그룹은 C(1-6)알킬 또는 벤질 에스테르을 포함한다.
작용 그룹의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전 또는 후에 수행될 수 있다.
추가로, 화학식(I)의 화합물에서 N-원자는 본 분야의 공지 방법에 의해 적절한 용매, 에로서, 예를 들면, 2-프로파논, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드중 CH3-I을 사용하여 메틸화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 상기 언급한 몇몇 예들의 작용 그룹 형질변환의 본 분야의 공지된 방법에 따라 서로로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 본 분야의 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행할 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물, 예: 과산화나트륨, 과산화칼륨; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥시산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥시산, 예: 3-클로로벤젠카보퍼옥시산, 퍼옥소알카노산, 예: 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예: t-부틸하이드 로퍼옥사이드를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알카놀, 예: 에탄올 등, 탄화수소, 예: 톨루엔, 케톤, 예: 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예: 디클로로메탄, 및 상기 용매들의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 본 분야의 공지된 방법을 적용시켜 수득할 수 있다. 디아스테레오머는 물리적 방법, 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
본 발명에서 화학식(I)의 화합물중 일부, 및 중간체 일부는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 또는 중간체의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 본 분야의 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들면, 디아스테레오머는 물리적 방법, 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 에난티오머는 먼저, 예를 들면, 키랄산과 같은 적절한 분할제를 사용하여 라세미 혼합물을 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 후; 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피에 의해 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리한 후; 마지막으로 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응을 입체특이적으로 중재(intervene)하는 한 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 액상 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용하는 액상 크로마토그래피를 포함한다.
상기 언급한 반응 공정에서 사용되는 일부의 중간체 및 출발 물질은 본 분야의 공지 화합물이고 상업적으로 이용가능하거나 본 분야의 공지 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러나, 화학식(I)의 화합물의 합성에서 본 발명은 추가로 하기를 제공한다;
a) 화학식 (III)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태:
Figure 112005066766909-PCT00022
상기식에서,
V는 수소 또는 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 보호 그룹이고;
Y는 -C3-9알킬-, -C3-9알케닐-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-,
-C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-,
-C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-,
-C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH-, -C1-6알킬-NH-CO-,
-C1-3알킬-NH-CS-Het20-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, C1-2알킬-CO-Het21-CO-,
-Het22-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -CO-NH-C1-6알킬-, -NH-CO-C1-6알킬-,
-CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-,
-CO-Het20-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, 또는 -NR22-CO-C1-3알킬-NH-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선 택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나;
R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het18-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het17, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-을 나타내거나 R12는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환 체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R13은 수소, C1-4알킬, Het13, Het14-C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het15-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬-로부터 선택되거나;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R20 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R21은 수소, C1-4알킬, Het23-C1-4알킬카보닐-을 나타내거나 R21은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-을 나타내거나;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het13은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알 킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het20, Het21 및 Het22는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
일면에서, 화학식(III)의 중간체는 하기 조건중 하나이상을 만족하는 화학식(III)의 중간체로 구성된다:
V는 수소 또는 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 보호 그룹이거나;
Y는 -C3-9알킬-, -C3-9알케닐-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH-, -C1-6알킬-NH-CO-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로 로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나;
R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, 페닐-C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het17, Het18-C1-4알킬-, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R13은 수소, C1-4알킬, Het13, Het14-C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het15-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬-로부터 선택되거나;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het13은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4 알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
특히, 화학식(III)의 중간체는 하기 조건중 하나 이상을 만족한다:
(i)V는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나;
ii)Y는 -C3-9알킬-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-6알킬-NH-CO-을 나타내거나;
iii)Y는 -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, C1-2알킬-CO-Het21-CO-, -CO-C1-7알킬-, 또는 -CO-Het20을 나타내거나;
iv)X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
v)X2는 -NR12-C1-2알킬-,또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
vi)R1은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시, 바람직하게 할로을 나타내거나;
vii)R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, Ar5 또는 Het1, 바람직하게 할로을 나타내거나;
viii)R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C2-6알키닐-, 또는 Het1을 나타내거나; 특히, R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 또는 Ar5을 나타내거나;
ix)R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐-, 또는 페닐-C1-4알킬-옥시-카보닐-을 나타내거나;
x)R13은 Het14-C1-4알킬, 특히 , 모르폴리닐-C1-4알킬을 나타내거나;
xi)Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된 티아졸릴을 나타내거나;
xii)Het16은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나 타내거나;
xiii)Het20은 하이드록시로 임의로 치환된 피페리딘, 피페라진, 피롤리디닐 또는 2-피롤리디노닐을 나타낸다.
b) 화학식 (XXX)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 입체화학적 이성체 형태:
Figure 112005066766909-PCT00023
상기식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-5알킬, C1-6알킬, CO-C1-6알킬, CO-C1-5알킬, Het22-CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, Het20, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO- 또는 CO-C1-3알킬-NH-을 나타내거나;
Xl은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR11,-NR11-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12,-NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내거나;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, C1-4알킬-설포닐- 또는 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het8, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노설포닐, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시카보닐-C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬, Het9-카보닐-C1-4알킬-, Het10-카보닐-, 폴리하이드록시-C1-4알킬-, Het11-C1-4알킬- 또는 Ar2-C1-4알킬-로부터 선택되거나;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, Het4, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되거나;
R11은 수소, C1-4알킬, Het5, Het6-C1-4알킬-, Het7-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐-, Het17, Het18-C1-4알킬-, Het19-C1-4 알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R21은 수소, C1-4알킬, Het23-C1-4알킬카보닐-을 나타내거나, R21은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-을 나타내거나;
R23은 Ar3, Ar4-C1-4알킬, C1-4알킬, Het12로 임의로 치환된 C2-6알케닐 을 나타내거나 R17은 C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로, Het2, NR7R8, NR9R10-카보닐 또는 Het3-카보닐로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는, 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알 킬을 나타내거나;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het2는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-,하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, 아미노C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-설포닐-, 아미노설포닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het3, Het4 및 Het8은 각각 독립적으로 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het5는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het8 및 Het10은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 또는 아미노-C1-4알킬로부터 임의로 치환된 푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐,티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het11은 인돌릴 또는
Figure 112005066766909-PCT00024
로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het12는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬 -옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het20, Het21 및 Het22는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1- 4알킬-, 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het23은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Ar1, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
일면에서, 화학식(XXX)의 중간체는 하기 조건중 하나이상을 만족하는 화학식(XXX)의 중간체로 구성된다:
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-5알킬, CO-C1-6알킬, 또는 CO-CHR16NH-를 나타내거나;
Xl은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR11, -NR11-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내고;
R3은 수소를 나타내거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het8, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노설포닐, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시카보닐-C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬, Het9-카보닐-C1-4알킬-, Het10-카보닐-, 폴리하이드록시-C1-4알킬-, Het11-C1-4알킬- 또는 Ar2-C1-4알킬-로부터 선택되거나;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, Het4, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되거나;
R11은 수소, C1-4알킬, Het5, Het6-C1-4알킬-, Het7-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐-, Het17, Het18-C1-4알킬-, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬 옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R16은 수소 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R23은 Ar3, Ar4-C1-4알킬, C1-4알킬, Het12로 임의로 치환된 C2-6알케닐 을 나타내거나 R17은 C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로, Het2, NR7R8, NR9R10-카보닐 또는 Het3-카보닐로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는, 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het2는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬 -옥시-C1-4알킬-,하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, 아미노C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-설포닐-, 아미노설포닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het3, Het4 및 Het8은 각각 독립적으로 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het5는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4 알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het8 및 Het10은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 또는 아미노-C1-4알킬로부터 임의로 치환된 푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐,티아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het11은 인돌릴 또는
Figure 112005066766909-PCT00025
로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het12는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테 로사이클을 나타내거나;
Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Ar1, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
특히, 화학식(XXX)의 중간체는 하기 조건중 하나 이상을 만족한다:
(i)Xl은 O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH- , NR11 ,-NR11-C1-2알킬-을 나타내거나; 특정 일면으로, Xl은 -NR11-, -O-, -O-C1-2알킬-을 나타내거나;
(ii)X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR12, 또는 -NR12-C1-2알킬-을 나타내거나; X2는 직접 결합, -C1-2알킬-, 또는 -O-C1-2알킬-, -O-, 또는 -O-CH2-을 나타내거나;
(iii)R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 바람직하게 할로를 나타내거나;
(iv)R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬카보닐-, C2-6알키닐-, Ar5, 또는 Het1을 나타내거나; 추가의 일면으로 R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C2-6알키닐-, 또는 Het1을 나타내거나; 특히, R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시 또는 Ar5을 나타내거나;
(v)R23은 수소, C1-4알킬을 나타내거나 R17은 C1-4알킬옥시, 또는 Het2-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는, 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
(vi)R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐-을 나타내거나;
(vii)Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된 티아졸릴을 나타내거나;
(viii)Het2는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나; 추가의 일면으로, Het2는 C1-4알킬, 바람직하게 메틸로 임의로 치환된 모르폴리닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
(ix)Het3은 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
(x)Het12는 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
(xi)Het16은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타낸다.
c) 화학식 (XXXIII)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 입체 화학적 이성체 형태:
Figure 112005066766909-PCT00026
상기식에서,
m은 1,2, 3 또는 4를 나타내거나;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내거나;
Y3은 C1-5알킬, CO-C1-5알킬 또는 CO-CR16R17-NH- 또는 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 C1-5알킬-CO-을 나타내거나;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미 노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내거나;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, C1-4알킬-설포닐- 또는 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나;
R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het18-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het17, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-을 나타내거나 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임 의로 치환된 페닐을 나타내거나;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
Ar1,및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
특히, 화학식(XXXIII)의 중간체는 하기 조건중 하나 이상을 만족한다:
i)X2는 직접 결합, C1-2알킬, NR12 또는 -NR12-C1-2알킬-을 나타내거나; 특정 일면으로, X2는 -NR12-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내거나;
ii)Y3은 C1-5알킬, CO-CR16R17-NH- 또는 -C1-5알킬-CO-을 나타내거나; 특정 일면으로, Y3은 -C1-5알킬-CO-을 나타내거나;
iii)R1은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시, 바람직하게 할로를 나타내거나;
iv)R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, Ar5 또는 Het1을 나타내거나; 추가의 일면으로, R2는 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시를 나타내거나; 특히, R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 또는 Ar5을 나타내거나;
v)R3은 수소를 나타내거나;
vi)R12는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
vii)R16은 수소 또는 하이드록시로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
viii)R17은 수소 또는 C1-4알킬, 특히 수소 또는 메틸을 나타내거나;
ix)Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된 티아졸릴을 나타내거나;
x)Het16은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내거나;
xi)Ar5은 페닐을 나타낸다.
본 발명의 목적은 화학식(I)의 화합물의 합성에서 화학식(III), (XXX)또는 (XXXIII)의 중간체의 용도를 제공하는 것이다.
화학식(I)의 화합물 및 화학식(III), (XXX)또는 (XXXIII)의 중간체를 포함하는 본 발명의 화합물은 약물학적 성질을 갖고 있기 때문에 유용하다. 따라서, 의약으로서 사용할 수 있다.
이하 실험부에서 기술하는 바와 같이, 본 발명의 성장 저해 효능 및 항-종양 활성은 수용체 티로신 키나제 EGFR, ErbB2, ErbB4, F1T3, BLK 또는 Sar 키나제 패밀리 예로서, 예를 들면, Lyn, YescSRC상에서의 효소법, 시험관내에서 증명되었다. 다른 방법으로, 본 화합물의 성장 저해 효능은 MTT와 같은 본 분야의 공지된 세포독성 에세이를 사용하여 다수의 암종 세포주, 특히 난소 암종 세포주 SKOV3 평편 암종 세포주 A431상에서 시험하였다.
따라서, 본 발명은 치료용으로서 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태를 제공한다. 더욱 특히, 증식 매개 질환의 치료 또는 예방에서 제공한다. 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태를 본 발명에 따른 화합물로서 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물이 특히 유용한 질환은 죽상동맥경화증, 재협착, 암 및 당뇨병(성)합병증, 예로서, 망막병증이다.
본 발명에 따른 화합물의 용도와 관련하여, 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 세포 증식 질환으로 고생하는, 치료를 필요로하 하는 동물, 예로서, 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 질환, 예로서, 죽상동맥경화증, 재협착 및 암을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 인간을 포함하는 동물에 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다. 본 분야의 기술자는 본 발명의 EGFR 저해제의 치료학적 유효량은 성장 저해 효능을 유도하기에 충분한 양이며, 이는 특히 종양 크기, 타입, 치료제내 화합물의 농도, 환자 상태에 따라 다양하다. 일반적으로, 세포 증식 질환 예로서, 죽상동맥경화증, 재협착 및 암을 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 EGFR 저해제의 양은 주치의에 의해 개별적으로 결정될 것이다.
일반적으로 적절한 투여량은 치료 부위에서 EGFR 저해제의 농도가 0.5 nM 내지 200μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 10μM 범위에 달하게 하는 것이다. 이 치료 농도를 얻기 위하여 치료를 필요로 하는 환자는 0.01mg/kg 내지 300mg/kg(체중), 특히, 10 mg/kg 내지 100mg/kg(체중)으로 투여받을 것이다. 상기 언급한 바와 같이, 상기 양은 개별적으로 다양화될 수 있다. 치료 방법에서 본 발명에 따른 화합물은 투여되기 전에 바람직하게 제형화된다. 이하 기술하는 바와 같이 적절한 약제학적 제제를 잘 공지되고 사용이 용이한 성분을 사용하여 공지 방법에 의해 제조한다.
EGFR 저해제로서의 고도한 특이성에 기인하여 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 또한 수용체 티로신 키나제 수용체네 키나제 도메인을 마크하거나 확인하는데 유용하다. 이 목적을 위해 이 분자에 하나 이상의 원자를 그의 방사성 동위원소로 부분적으로 또는 완전하게 대체하여 본 발명의 화합물을 표지할 수 있다. 관심의 대상이 되는 표지된 화합물의 예는 요오드, 브롬 또는 불소의 방서성 동위원소인 적어도 하나의 할로를 갖는 화합물; 또는 적어도 하나의 11C-원자 또는 삼중수소 원자를 갖는 화합물이다.
특정 그룹은 R1인 방사성 할로겐인 화학식(I)의 화합물로 구성된다. 특히, 할로겐 원자를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 적절한 동위원소에 의해 할로겐 원 자를 대체하여 방사선표지하기 용이하다. 이 목적을 위한 적절한 할로겐 방사성 동위원소는 방사성 요오드, 예로서, 122I, 123I, 125I, 131I ; 방사성 브로마이드, 예로서, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br, 및 방사성 불소, 예로서, 18F이다. 방사성 할로겐 원자의 도입은 적절한 치환 반응 또는 상기 기술된 화학식 (I)의 할로겐 유도체를 제조하는 방법중 어느 하나를 사용하여 실시될 수 있다.
관심의 대상이 되는 방사선 표지의 또다른 형태는 C-원자에 의한 탄소 원자의 치환 또는 삼중수소 원자에 의한 수소 원자의 치환에 의한 것이다.
따라서, 방사선표지된 화학식(I)의 화합물을 생체 물질에서 수용체 부위를 특이적으로 마킹하기 위한 공정에서 사용할 수 있다. 이 공정은 화학식(I)의 화합물을 방사선표지하고, (b)방사선표지된 화합물을 생체 물질에 투여한 후 (c)방사선표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는 단계를 포함한다.
용어 생체 물질은 생체로부터 기원한 모든 종류의 물질을 포함하는 것으로 의미된다. 더욱 특히 이 용어는 조직 샘플, 혈장 또는 체액뿐만 아니라 동물, 특히 온혈 동물, 또는 동물의 일부, 예로서, 장기를 언급한다.
생체내 에세이에서 사용할 때 적절한 조성물로 방사선표지된 화합물을 동물에 투여하고, 방사선표지된 화합물의 위치를 영상 기술, 예로서, 단일광자방출단층촬영술(SPECT)또는 양전자방출 단층촬영을 사용하여 검출한다. 이 방법에서 신체 전체에서 특정 수용체 부위의 분포를 검출할 수 있고 상기 수용체 부위를 포함하는 장기를 상기 언급한 영상 기술에 의해 가시화할 수 있다. 화학식(I)의 방사선표지 된 화합물을 투여하고 방사선표지된 화합물로부터 방출을 검출하는 장기를 영상화하는 방법은 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
추가의 일면으로 본 발명은 상기 언급한 세포 증식 질환 또는 징후를 치료하는 약제이 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 활성 성분으로서도 언급되는 치료학적 효능을 얻기 위해 요구되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 수령자의 연령 및 상태, 및 치료하고자 하는 특정 질환 또는 질병에 따라 달라진다. 적절한 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 300mg/kg(체중), 특히 10 mg/kg 내지 100 mg/kg(체중)일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 1회 또는 4회 섭취하는 섭생법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
활성 성분만을 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직할 서이다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 수령자에 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 공지되어 있는 방법, 예를 들면, [Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed. , Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물을 치료학적 유효량으로 약제하적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합하고, 이는 투여에 바람직한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 투여; 또는 흡입, 코 분무, 점안제 또는 크림제, 겔, 샴푸 등과 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형이다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜,오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 국소 적용을 위한 적절한 조성물로서, 예를 들면, 크림제, 젤리, 드레싱, 샴푸, 팅크, 페이스트, 연고제, 고약, 신제 등과 같은 약물을 국소 투여하기 위하여 통사적으로 사용되는 모든 조성물을 언급한다. 상기 조성물의 적용은 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 분사제를 포함하는 에어로졸, 또는 펌프 스프레이, 드롭제, 로션과 같이 분사제를 포함하지 않는 에어로절, 또는 면봉으로 적용될 수 있는 농축된 조성물과 같은 반고형에 의할 수 있다. 특히 반고형 조성물, 예로서, 고약, 크림제, 젤리, 연고제 등을 통상적으로 사용할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored)또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
실험부
이하, 용어 'RT'는 실온, 'ADDP'는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘, 'DCM'는 디클로로메탄, 'DMA'는 디메틸아세트아미드, 'DME'는 디메틸 에테르, 'DMF'는 N, N-디메틸포름아미드, 'DMSO'는 디메틸설폭사이드, 'CDIPE'는 디이소프로필 에테르,'DIPEA'는 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 'EtOH'는 에탄올, 'EtOAc'는 에 틸아세테이트, 'HBTU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-H-벤조트리아졸리움, 헥사플루오로포스페이트(1-), 3-옥사이드), 'LAH'는 리튬알루미늄하이드라이드, 즉 LiAlH4.,'TFA'는 트리플루오로아세트산 및 'THF'는 테트라하이드로푸란,'PyBOP'는 (1-하이드록시-1H-벤조트리아졸레이트-O)트리-1-피롤리디닐-, (T-4)-포스포러스(1+), 헥사플루오로포스페이트(1-), 'NaBH(OAc)3'는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, RP는 역상을 의미한다.
A. 중간체 제조
실시예 A1
a)헥사노산, 6-(2-메틸-6-니트로페녹시)-, 메틸 에스테르(중간체 1)의 제조
N,N 디메틸-포름아미드(DMF)(80ml)중 2-메틸-6-니트로-페놀 (0.0065 mol)및 K2CO3 (0.026 mol)혼합물을 50℃에서 15분동안 교반한 후, 6-브로모-, 메틸 에스테르 헥사노산 (0.0195 mol)을 적가하고 반응 혼합물을 50℃에서 18시간동안 교반하였다. 종결 후, 반응을 빙수로 퀸칭하고 혼합물을 톨루엔으로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 그 자체로서 다음 단계에서 사용하여 100%의 중간체 1을 수득하였다.
b)헥사노산, 6-(2-아미노-6-메틸페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 2)의 제조
THF (100ml)중 중간체 1 (0.013 mol)및 에틸아민 (0.5 g)혼합물을 촉매로서 Pt/C5% (2 g)을 사용하여 수소화하였다. H2(3 당량)흡수 후 반응 혼합물을
소량 플러그의 디칼라이드상에서 여과하고 여액을 농축시켜 1.4 g의 중간체 2를 수득하고 다음 단계에서 그 자체로서 사용하였다.
c)헥사노산, 6-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-6-메틸페녹시]-, 메틸 에스테르 (중간체 3)의 제조
2-프로판올 (40 ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린(0.0045 mol)및 중간체 2 (0.0056 mol)혼합물을 교반하고 1일동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DIPE로 처리하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과하여 수거하고, 세척하고 건조시켜 중간체 3을 수득하였다.
d)헥사노산,6-[2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]-6-메틸페녹시]-, 메틸 에스테르 (중간체 4)의 제조
CHOH(50ml)중 중간체 3(0.0045 mol)및 NH40H (1.5 ml)용액을 18시간동안 RT에서 교반하고 용매를 증발시켜 중간체 4(불순물, 다음 단계에서 그 자체로서 사용)를 수득하였다.
e)헥사노산,6-[2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]-6-메틸페녹시](중간체 5)의 제조
중간체 4 (0.00024 mol), LiOH (0.00047 mol), THF (3 ml), CH30H(1 ml)및 H20(1ml)혼합물을 교반하고 70℃에서 30분동안 가열한 후 반응 혼합물 RT에 도달하도록 하였다. 유기 용매 (THF/CH30H)을 증발시키고 수성 농축물을 HCl(1N)로 중화시키고 여과하고 잔류 고체를 세척하고 65℃에서 건조시켜(진공)0.040 g의 중간체 5 를 수득하였다.
실시예 A2
a)헥사노산, 6-(2-클로로-6-니트로페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 6)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (150ml)중 2-클로로-6-니트로-페놀 (0.046 mol)용액을 50℃에서 가열한 후 K2CO3 (0.069 mol)을 가하고 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 6-브로모-, 메틸 에스테르 헥사노산 (0.069 mol)을 가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시키고 잔류물을 다음 단계에서 그 자체로서 사용하고, 13.88 g의 중간체 6을 수득하였다.
b)헥사노산, 6-(2-아미노-6-클로로페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 7)의 제조
TE (ml)중 중간체 6 (0.046 mol)및 에타민(2 g)혼합물을 DIPE (2 ml)존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (3 g)로 수소화하였다. H2(3 당량)흡수 후, 반응 혼합물을 소량 플러그의 디칼라이드상에서 여과하고 여액을 농축시키고, 중간체 7을 수득하였다.
c)헥사노산, 6-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-6-클로로페녹시]-, 메틸 에스테르 (중간체 8)의 제조
2-프로판올 (170 ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린 (0.022 mol)및 중간체 7 (0.022 mol)혼합물을 교반하고 2시간동안 80℃에서 가열하고, 농 축시키고 잔류물을 실리카겔(용리제:DCM/CH30H 97/3)사에서 크로마토그래피하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 5.1 g 중간체 8 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀,4-[[3-클로로-2-[(6-하이드록시헥실)옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 9)의 제조
THF (40 ml)중 LAH (0.0246 mol)혼합물을 RT에서 교반하였다. THF (60 ml)중 중간체 8 (0.006 mol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1일동안 교반하고 여분의 LAH(0.0123 mol)를 소량씩 가하였다. 혼합물을 주말내내 추가로 교반한 후 H20 (2 ml)를 적가한 후, 15 % NaOH 용액(2 ml)및 H20 (6 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하고 여과하고 여액을 농축시키고 잔류물을 끓는 CH3CN에서 교반하고 여과하고 잔류 고체를 60℃에서 건조시켰다(진공). 고체를 CH3OH/DCM (10/90)에 재용해시키고 반응 혼합물을 HCl(1N)로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 농축시켜 1 g의 중간체 9를 수득하였다.
실시예 A3
a)헥사노산,6-(4-클로로-2-니트로페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 10)의 제조
DMA (80 ml)중 4-클로로-6-니트로-페놀 (0.029 mol)및 K2CO3 (0.035 mol)혼합물을 50℃에서 30분동안 교반한 후, 6-브로모-, 메틸 에스테르 헥사노산 (0.035 mol)을 적가하고 반응 혼합물을 50℃에서 추가의 18시간동안 교반하였다. 종결 후, 혼합물을 여과하고 여액을 HCl(1N)로 중화시킨 후, 빙수에 붓고 30분동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 세척하고, DCM에 용해시키고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 농축시켜 중간체 10을 수득하였다(다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용).
b)헥사노산, 6-(2-아미노-4-클로로페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 11)의 제조
THF (100 ml)중 중간체 10 (0.026 mol)및 에틸아민(1 g)혼합물을 DIPE (1 ml)존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (5 g)로 수소화하였다. H2(3 당량)흡수 후, 반응 혼합물을 소량 플러그의 디칼라이트상에서 여과하고 여액을 농축시켜 중간체 11을 수득하였다.
c)헥사노산, 6-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페녹시]-, 메틸 에스테르 (중간체 12)의 제조
2-프로판올 (120 ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린 (0.014 mol)및 중간체 11 (0. 014 mol)혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그리패에 의해 정제하였다(용리제:DCM/CH30H 96.5/3. 5). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 건조시켜 1.8 g의 중간체 12를 수득하였다(다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용).
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[(6-하이드록시헥실)옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체13)의 제조
THF (40 ml)중 LAH (0. 015 mol)를 교반하고 THF (80 ml)중 중간체 12 (0.0037 mol)용액을 RT에서 N2하에 적가하였다. 반응 혼합물을 주말동안 교반한 후H20 (0.9 ml), NaOH 수용액(15 %, 0.9 ml)및 H20 (2.7 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 세척하고 감압하에 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DIPE에서 교반하고 고체를 여과하여 수거하여 0.8 g (53 %)의 중간체 13을 수득하였다.
실시예 A4
a)펜타노산, 5-(4-클로로-2-니트로페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 14)의 제조
4-클로로-6-니트로페놀 (0.023 mol), K2CO3 (0.027 mol)및 N, N-디메틸포름아미드 (80 ml)혼합물을 50℃에서 30분동안 교반하고 5-브로모-, 메틸에스테르 펜타노산 (0.027 mol)을 적가하고 반응 혼합물을 18시간동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 HCl(1N)로 중화시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 30분동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 세척하고, DCM/CH30H (95/5)에 재용해시키고 건조시키고 (MgS04), 여과하고 농축시켜 6.6 g의 중간체 14 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)를 수득하였다.
b)펜타노산, 5-(2-아미노-4-클로로페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 15)의 제조
THF (100 ml)중 중간체 14 (0.023 mol)및 에틸아민 (1 g)혼합물을 DIPE (1 ml)존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (2 g)을 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 반응 혼합물을 소량 플러그의 디칼라이드상에서 여과하고 여액을 농축시키고, 중간체 15를 수득하였다.
c)펜타노산,5-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페녹시]-, 메틸 에스테르 (중간체 16)의 제조
2-프로판올 (60ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린 (0.0067 mol)및 중간체 15 (0.0048 mol)혼합물을 교반하고 4시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류 고체를 세척하고 0.7 g을 건조시켰다. 여액을 농축시키고 잔류물(오일)을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다(용리제:DCM/CH30H 96.5/3. 5). 순수한 분획을 수거하고 농축시켜, 1. 5 g의 중간체 16을 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[(5-하이드록시펜틸)옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 17)의 제조
THF (25 m)중 LAH(0. 013 mol)혼합물을 N2하에 RT에서 교반한 후, THF (45 ml)중 중간체 16 (0.0032 mol)용액을 적가하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (0.8 ml), NaOH (0.8 ml, 15 %)및 다시 물 (2.4 ml)로 처리하였다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시키고, DCM/CH3OH (95/5)중 재용해시키고, HCl(1N)로 중화시키고, 농축시키고 실리카겔상에 서 정제하였다(용리제: DCM/CH30H 91.5/8.5). 산물 분획을 수거하고 농축시켜, 0.400 g의 중간체 17을 수득하였다.
실시예 A5
a)헥사노산, 6-(2-니트로페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 18)의 제조
N, N-디메틸포름아미드 (50 ml)중 2-니트로-페놀 (0.014 mol)및 K2CO3 (0.017 mol)혼합물을 15분동안 50℃에서 교반한 후 6-브로모-헥사노산 메틸 에스테르 (0.017 mol)를 적가하고 반응 혼합물을 50℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 3.0 g의 중간체 18 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였다.
b)헥사노산,6-(2-아미노페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 19)의 제조
THF (100 ml)중 중간체 18 (0.011 mol)의 혼합물을 DIPE (0.5 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)로 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 반응 혼합물을 소량 플러그의 디칼라이드상에서 여과하고 농축시켜 중간체 19를 수득하였다.
c)헥사노산, 6-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]페녹시]-, 메틸 에스테르 (중간체 20)의 제조
2-프로판올 (100 ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린 (0.0 11. mol)및 중간체 19 (0.011mol)혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하고 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 (오일)실리카겔상에서 정제하였다(용리제:DCM/CH30H 96.5/3.5). 산물 분획을 수거하고 농축시켜 2.3 g의 중간체 20을 수득하 였다(다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용).
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[(6-하이드록시헥실)옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 21)의 제조
THF (30 ml)중 LAH (0.020 mol)혼합물을 RT에서 교반한 후 THF (50ml)중 중간체 20 (0.005 mol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, H20(1 ml), NaOH 수용액(1ml, 15 %)및 다시 H20 (3 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 세척하고 여액을 HCl(1N)로 중화시켰다. 여액을 농축시키고 잔류물을 55℃에서 건조시켜(진공)0.5 g의 중간체 21을 수득하였다.
실시예 A6
a)헥사노산,6-(4-브로모-2-니트로페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 22)의 제조
DMA (100 ml)중 4-브로모-2-니트로페놀 (0.046 mol)혼합물을 40℃으로 가열한 후 K2C03 (0.046 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 6-브로모-헥사노산 메틸 에스테르 (0.046 mol)를 가하고 혼합물을 밤새도록 40℃에서 교반하였다. 여분의 6-브로모-헥사노산 메틸 에스테르 (2 g)를 가하고 반응 혼합물을 추가의 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 빙수(400 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, DCM에 용해시키고, 건조시키고(MgS04)다시 여과하였다. 최종적으로, 여액을 증발시켜 14.24 g (90 %)의 중간체 22를 수득하였다.
b)헥사노산, 6-(2-아미노-4-브로모페녹시)-, 메틸 에스테르 (중간체 23)의 제조
THF (250 ml)중 중간체 22 (0.04 mol)및 에틸아민 (0.044 mol)혼합물을 DIPE (2 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (2 g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 반응 혼합물을 소량 플러그의 디칼라이드상에서 여과하고 농축시켜 12.8 g의 중간체 23 (98%)를 수득하였다.
c)헥사노산, 6-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-브로모페녹시]-, 메틸 에스테르 (중간체 24)의 제조
2-프로판올(10 ml)중 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드 (0.00554 mol)및 중간체 23 (0. 00554 mol)혼합물을 80℃으로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 균질이고 검은색이었다. 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하고, 농축시킨 후 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 두개의 산물 분획을 수거하고 농축시켰다. 분획 2를 2-프로판올/DIPE (1/24)중 교반하고, 여과하고 잔류 고체를 건조시켜 중간체 24를 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀,4-[[5-브로모-2-[(6-하이드록시헥실)옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 25)의 제조
THE (40ml)중 중간체 24 (0. 00188 mol)혼합물을 16h동안 N2-atm하에 RT에서 THF (20ml)중 LAH (0. 0075 mol)교반 용액에 적가하였다. H20 (0.4 ml)로, 15분 후, NaOH 수용액(0. 4 ml, 15 %), 마지막으로 H2O(1.2 ml)로 연속하여 처리하였다(색은 회색/녹색으로부터 황색으로 변색하였다). 반응 혼합물을 여과하고 여액을 HCl(1N) 로 중화시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/DIPE(24/1)중 교반하고 고체를 여과하여 수거하고 건조시켜 중간체 25을 수득하였다.
실시예 A7
a)헵타노산, 7-(4-클로로-2-니트로페녹시)-, 에틸 에스테르 (중간체 26)의 제조
DMA (70 ml)중 4-클로로-6-니트로-페놀 (0.017 mol)및 K2CO3(0.019 mol)혼합물을 50℃에서 15분동안 교반한 후 6-브로모-, 에틸 에스테르 헥사노산 (0.019 mol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 50℃에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 중간체 26 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였다.
b)헵타노산, 7-(2-아미노-4-클로로페녹시)-, 에틸 에스테르(중간체 27)의 제조
THF (100 ml)중 중간체 26 (0.017mol)및 디메틸-아민 (1 g)혼합물을 DIPE(1 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (2 g)을 사용하여 수소화하였다. H2 (3당량)흡수 후, 반응 혼합물을 소량 플러그의 디칼라이드상에서 여과하고 농축시켜 중간체 27을 수득하였다.
c)헵타노산, 7-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페녹시]-, 에틸 에스테르 (중간체 28)의 제조
2-프로판올 (50 ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린 (0.0051 mol)및 중간체 27 (0.006 mol)혼합물을 6시간동안 80℃에서 교반하고 가열한 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제:DCM/CH3OH 97.5/2.5). 산물 분획을 수거하고 농축시켜 2.4 g (92 %)의 중간체 28을 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[(7-하이드록시헵틸)옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 29)의 제조
THF (40 ml)중 LAH(0.0186 mol)혼합물을 RT에서 교반한 후 THF (40 ml)중 중간체 28 (0.0047 mol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 교반하고 추가의 LAH (0.0092 mol)을 가한 후 생성된 혼합물을 추가의 1일동안 교반하였다. H20 (1.5 ml), NaOH 수용액(15 %, 1. 5ml)및 H2O (4. 5 ml)로 연속적으로 반응 혼합물을 처리하고 혼합물을 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 HCl(1N)로 중화시키고, 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔, 용리제: DCM/CH30H 95/5). 산물 분획을 수거하고 농축시켜 0.5 g (25 %)의 중간체 29를 수득하였다.
실시예 A8
a)1-옥타놀, 8-(4-클로로-2-니트로페녹시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 30)의 제조
4-클로로-6-니트로-페놀 (0.0205 mol), 미세 분자체(3.5 g), DMA, p. a. (50 ml)및 K2CO3 (0.0238 mol)혼합물을 1시간동안 교반한 후 8-브로모-1-옥타놀-아세테이트 (0.0235 mol)를 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 빙수에 붓고 톨루엔(2회, 150ml)으로 추출하였다. 유기층을 배합하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다(진공). 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제: DCM/헥산 80/20). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 6.2 g(87.9 %)의 중간체 30을 수득하였다.
b)1-옥타놀, 8-(2-아미노-4-클로로페녹시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 31)의 제조
THF (100 ml)중 중간체 30(0. 018 mol)혼합물을 티오펜(1 ml)[H178-005]의존재하에 촉매로서 Pt/C5% (1 g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 반응 혼합물을 소량 플러그의 디칼라이드상에서 여과하고 농축시켜 5.6 g의 중간체 31 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였다.
c)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[[8-(아세톡시)옥틸]옥시]-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 32)의 제조
2-프로판올 (60 ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린 (0.01 mol)및 중간체 31 (0.01 mol)혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고 반응 혼합물을 냉각시킨 후 농축시켰다. DIPE를 가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 고체를 수거한 후 건조시켜 5.0 g의 중간체 32를 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[(8-하이드록시옥틸)옥시]페닐]아미노]-7- 메톡시-(중간체 33)의 제조
메탄올 (100 ml)중 중간체 32 (0.0094 mol)혼합물을 60℃에서 가열하였다. H20(10 ml)중 K2CO3 (0.019 mol)용액을 적가하였다. 유기 용매를 증발시켜 수성 농축물을 아세트산으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고 H2O로 세척하고 60℃에서 건조시켜(진공)3.7 g(88 %)의 중간체 33을 수득하였다.
실시예 A9
a)1-노나놀,9-(4-클로로-2-니트로페녹시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 34)의 제조
4-클로로-6-니트로-페놀 (0.02 mol), DMA, p. a. (70 ml)및 K2CO3 (0.0246 mol)혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열한 후 9-브로모, 1-노나놀 아세테이트 (0.024 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주말내내 가열하고 빙수(250 ml)에 부었다. 고체를 여과하여 수거하고, DCM에 용해시키고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 농축시켜 8.6 g의 중간체 34를 수득하였다.
b)1-노나놀, 9-(2-아미노-4-클로로페녹시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 35)의 제조
THF (200 ml)중 중간체 34 (0.023 mol)혼합물을 티오펜 (2 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (2 g)를 사용하여 50℃에서 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 (진공)중간체 35를 수득하였다.
c)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[[9-(아세톡시)노닐]옥시]-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 36)의 제조
2-프로판올 (15 ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린 (0.00099 mol)및 중간체 35 (0.0010 mol)혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 가열하고 반응 혼합물을 건성 N2-흐름하에 농축시켰다. DIPE를 가하고; 고체를 수거한 후 건조시켰다. 중간체 36 (회백색 고체)을 수득하였다. 다르게는, 2-프로판올 (40ml)중 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시퀴나졸린 (0.051 mol)및 중간체 35 (0.0051 mol)혼합물을 80℃에서 4시간동안 가열한 후 반응 혼합물을 건성 N2-흐름하에 농축시켰다. DIPE를 가하고; 고체를 수거한 후 건조시켜 2.38 g (84. 3%)의 중간체 36을 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[(9-하이드록시노닐)옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 37)의 제조
K2CO3 (0.34 g)를 메탄올(40 ml)및 H2O(8 ml)중 중간체 36 (0.00437 mol)ㅛ용액에 가하고 2시간 후 생성된 침전물을 여과하여 고체(I)및 여액(I)을 수득하였다. 여액(I)을 증발시켜 H20를 잔류물에(pH : 10)가하였다. pH : 5-6까지 아세트산을 가하고 혼합물을 10분동안 교반한 후 고체를 여과하였다. 고체 및 고체(I)을 H2O/CH3OH (20ml/100ml)에서 배합한 후 K2C03 (0. 380 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분동안 가열하고 추가의 K2CO3 (0.400 g)을 가한 후 생성된 혼합물을 밤 새도록 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 H20 및 아세트산으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고 CH30H로 세척하고 진공에서 60℃에서 건조시켜 1.7 g의 중간체 37을 수득하였다.
실시예 A 10
a)벤조산, 5-하이드록시-2-니트로-4-(페닐메톡시)-(중간체 38)의 제조
KOH (75 g)를 H20 (175 ml)에 가하고, RT에서 교반하였다. 4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로-벤조산 (0.031 mol;)을 소량씩 가하고 현탁액을 12시간동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 HCl(강산)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 DIPE로 교반하고 여과하고 건조시켜 5.75 g (65%)의 중간체 38을 수득하였다.
b)벤조산,5-하이드록시-2-니트로-4-(페닐메톡시)-, 메틸 에스테르 (중간체 39)의 제조
티오닐클로라이드 (50 ml)중 중간체 38 (0.020 mol)혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(50ml)로 퀸칭하고 혼합물을 주말내내 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 톨루엔과 함께 증발시켜 중간체 39을 수득하였다.
c)벤조산, 5-(아세톡시)-2-니트로-4-(페닐메톡시)-, 메틸 에스테르 (중간체 40)의 제조
무수 아세트산 (40 ml)및 피리딘(6ml)중 중간체 39 (0.020 mol)혼합물을 90 ℃에서 가열하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 여과하였다(용리제: DCM). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 5.4g (78%)의 중간체 40을 수득하였다.
d)벤조산, 5-(아세톡시)-2-아미노-4-(페닐메톡시)-, 메틸 에스테르 (중간체 41)의 제조
티오펜 용액(1 ml)[H178-032]의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (2 g)를 사용하여 THF (100 ml)중 중간체 40 (0.015 mol)혼합물을 수소화하였다. N2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 4.7 g의 중간체 41을 수득하였다.
e)4(3H)-퀴나졸리논, 6-하이드록시-7-(페닐메톡시)-(중간체 42)의 제조
포름아미드 (50ml)중 중간체 41 (0. 015 mol)및 암모늄 및 포름산(0. 0225 mol)혼합물을 150℃에서 가열하고 반응 혼합물을 4시간동안 교반한 후, 혼합물을 RT에 이르게 하고 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 H20로 세척하고 60℃에서 건조시켜(진공)2.9 g (72.5 %)의 중간체 42를 수득하였다.
f)4(3H)-퀴나졸리논, 6-(아세톡시)-7-(페닐메톡시)-(중간체 43)을 제조
모노아세테이트 1,1-1,1-에텐디올 (12ml)및 피리딘 (2 ml)중 중간체 42 (0.011 mol)혼합물을 90℃으로 가열하고 반응 혼합물을 3시간동안 교반한 후 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 3.3 g(97%)의 중간체 43을 수득하였다.
g)6-퀴나졸리놀, 4-클로로-7-(페닐메톡시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 44)의 제조
티오닐 클로라이드 (30 ml)중 중간체 43 (0.0032 mol)및 N,N-디메틸포름아미드 (cat. quant.)혼합물을 6시간동안 교반하고 환류시킨 후 용매를 감압하에 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 NaHC03로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 및 용매를 증발시켰다. 잔류물로서 0.6 g (60%)의 중간체 44를 수득하고, 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하였다.
h)1-헥사놀, 6-(4-브로모-2-니트로페녹시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 44a)의 제조
DMA (250 ml)중 4-브로모-2-니트로페놀 (0.115 mol)교반된 용액을 40℃에서 가열하고, K2CO3 (0.115 mol)을 가하고 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 6-브로모-1-헥사놀, 아세테이트 (0.115 mol)를 가하고 혼합물을 밤새도록 40℃에서 교반하였다. 추가의 6-브로모-1-헥사놀, 아세테이트 (4 g)를 가한 후 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하고 RT로 냉각시키고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 빙수(2000 ml)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 39.6 g의 중간체 44a를 수득하였다.
i)1-헥사놀, 6-(2-아미노-4-브로모페녹시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 45)의 제조
티오펜 용액 (3mol)존재하에 THF (250ml)중 중간체 44a (0.105 mol)혼합물을 촉매로서 Pt/C : 5% (3 g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (3당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 용해시키고 HCl (20 ml, 2-프로판올중 6N)을 사용하여 염산 염 (1: 1)으로 전환시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 36.91 g (96 %)의 중간체 45를 수득하였다.
j)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[[6-(아세톡시)헥실]옥시]-5-브로모페닐]아미노]-7-(페닐메톡시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 46)의 제조
2-프로판올 (50ml)중 중간체 44 (0.0031 mol)및 중간체 45 (0.0031 mol)혼합물을 80℃에서 가열하고 반응 혼합물을 6시간동안 교반한 후 혼합물을 RT에 이르게하고 밤새도록 교반하였다. 최종적으로, 용매를 감압하에 증발시켜 1.9 g의 중간체 46를 수득하였다.
k)6-퀴나졸리놀,4-[[5-브로모-2-[(6-하이드록시헥실)옥시]페닐]아미노]-7-(페닐메톡시)-(중간체 47)의 제조
메탄올 (25 ml)중 중간체 46 (0.0031 mol)용액을 60℃으로 가열하고 H2O (2.5 ml)중 K2CO3 (0.0062 mol)용액을 가한 후 반응 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 추가의 K2CO3 (0.0031 mol)을 가하고 혼합물을 3시간동안 60℃에서 교반하였다. 유기 용매(CH30H)를 감압하에 증발시키고 수성 농축액을 아세트산으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 60℃에서 건조시켜(진공)1.4 g (84%)의 중간체 47을 수득하였다.
실시예 A 11
a)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[[6-(아세톡시)헥실]옥시]-5-브로모페닐]아미노]-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 48)의 제조
2-프로판올 (50ml)중 중간체 45 (0.0045 mol)및 4-클로로-6-퀴나졸리놀 아세테이트 (에스테르)(0.0045 mol)혼합물을 80℃에서 가열하고 반응 혼합물을 2.5시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하고 중간체 48을 수득하였다.
b)6-퀴나졸리놀,4-LL5-브로모-2-[(6-하이드록시헥실)옥시]페닐]아미노]-(중간체 49)의 제조
H20 (2.5 ml)및 메탄올 (25 ml)중 중간체 48 (0.0045 mol)및 K2CO3 (0.0135 mol)혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하고 유기 용매를 증발시킨 후 수성 농축액을 CH30H/DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 60℃에서 건조시키고(진공)다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하고 중간체 49를 수득하였다.
실시예 A 12
a)1-펜타놀, 5-[[(4-브로모-2-니트로페닐)메틸]아미노]-(중간체 50)의 제조
EtOH (15 ml)중 4-브로모-2-니트로-벤즈알데히드, (0.013 mol), 5-아미노-1-펜타놀 (0.013 mol)및 티타늄 테트라키스(2-프로판올레이트)(0.014 mol)용액을 1시간동안 RT에서 교반한 후 반응 혼합물을 50℃으로 가열하고 30분동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 NaBH4 (0.013 mol)를 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후 빙수(50 ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 20분동안 교반하고침전된 침전물을 여과하고 (여액(I)제공), H20로 세척하고 DCM에서 교반하였다(산물을 용해시키고 Ti-염으로부터 그를 제겅하기 위함). 혼합물을 여과하고 여액을 건조시키고 (MgSO4)여과하고, 최종적으로 용매를 증발시켰다. EtOH를 제거할 때까지 여액 (I)을 증발시키고 수성 농축액을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 3.8 g (93 %)의 중간체 50을 수득하였다.
b)카밤산, [(4-브로모-2-니트로페닐)메틸](5-하이드록시페틸)-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 51)의 제조
DMC (20 ml)중 중간체 50 (0.0032 mol)용액을 RT에서 교반하고 DMC (5 ml)중 디카본산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르(0.0032 mol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하고 H20로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 51을 수득하였다.
c)카밤산, [5-(아세톡시)펜틸][(4-브로모-2-니트로페닐)메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 52)의 제조
무수 아세트산 (15 ml)의 중간체 51 (0.0032 mol)및 피리딘 (0.032 mol)용액을 RT에서 16시간동안 교반한 후 용매를 감압하에 증발시키고 톨루엔과 함께 증발 시켰다. 잔류물을 1.47 g (100 %)의 중간체 52을 수득하고 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하였다.
d)카밤산,[5-(아세톡시)펜틸][(2-아미노-4-브로모페닐)메틸-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 53)의 제조
티오펜 용액 (0.5 ml)[H179-007]의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)를 사용하여 THF (50 ml)중 중간체 52(0.0033 mol)혼합물을 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 중간체 53을 수득하였다.
e)카밤산, [[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-브로모페닐]메틸][5-(아세톡시)페닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르(중간체 54)의 제조
2-프로판올(50ml)중 중간체 53(0.0028mol)및 4-클로로-7-메톡시-, 아세테이트 6-퀴나졸리놀(에스테르)(0.0028mol)혼합물을 60℃에서 가열하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시시키고 잔류물은 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하여 중간체 54를 수득하였다.
f)카밤산, [[4-브로모-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴날졸리닐)아미노]페닐]페닐](5-하이드록시펜틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르(중간체 55)의 제조
메탄올(50mol)중 중간체 54(0.0028mol)용액을 RT에서 교반하고 H2O(5ml)중 K2CO3(0.0056mol)용액을 가한 후, 반응 혼합물을 60℃으로 가열하고 18시간동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고 수성 농축액을 아세트산으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고 DCM에 용해시키고 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발 시켜 1.2g의 중간체 55을 수득하였다.
실시예 A13
a)6-헵테노산,7-(4-브로모-2-니트로페닐)-, (6E)-(중간체 56)의 제조
건성 DMSO(15 ml)중 NaH, 60% (0.026 mol, 광유 부재)혼합물을 65℃에서 가열하고 1.5시간(H2 생성이 중단될 때까지)동안 교반한 후, 현탁액 (암녹색)을 15℃으로 냉각시키고 DMSO (10 ml)중 5-카복시펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.013 mol)용액을 적가하였다. 생성된 용액 (적색)을 10분동안 RT에서 교반하고 건성 DMSO(8 ml)중 4-브로모-2-니트로-벤즈알데히드 (0.013 mol; ; 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드)용액을 신속하게 가하였다. 용액(암갈색)을 105분동안 교반하고H20/Et20(25/75, 100ml)으로 퀸칭하였다. Et2O-층을 제거하고 수층을 에탈아세테이트로 2회 추출하고, HCl(37 %)로 산성화하고(pH: 1-2)다시 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜, 중간체 56을 수득하였다.
b)6-헵테노산, 7-(4-브로모-2-니트로페닐)-, 메틸 에스테르, (6E)-(중간체 57)
진한 HCl (0. 20 ml)및 메탄올 (10 ml)중 중간체 56 (0.013 mol)용액을 RT에서 밤새도록 교반한 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 NaHC03 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (용리제: DCM)상에서 여과하고; 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 0.800 g의 중간체 57을 수득하였다.
c)벤젠헵타노산, 2-아미노-4-브로모-, 메틸 에스테르 (중간체 58)의 제조
THF (50 ml)중 중간체 57 (0.0023 mol)혼합물을 티오펜 용액 (0. 5 ml)[H179-035]의 존재하에 촉매로서 5%의 진한 Pt/C 5%(0. 5 g)를 이용하여 수소화하였다. H2 (4 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 0.72 g의 중간체 58을 수득하였다.
d)벤젠헵타노산, 2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-브로모-, 메틸 에스테르 (중간체 59)의 제조
2-프로판올 (40 ml)중 중간체 58 (0.0023 mol)및 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 (에스테르)(0.0023 mol)혼합물을 80℃으로 가열하고 4시간동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH30H/DIPE (1/9)에서 교반하고; 생성된 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고 60℃에서 건조시켜(진공)0.55 g의 중간체 59를 수득하였다.
e)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-브로모-2-(7-하이드록시헵틸)페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 60)의 제조
2-프로판올 (20 ml)중 LAH (0.005 mol)혼합물을 RT에서 교반하였다. 2-프로판올 (30 ml)중 중간체 59 (0.001 mol)용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 에틸아세테이트 (20 ml)를 가하고 10 % HCl 용액(5 ml)로 과량의 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 (에스테르)를 분해하였다. 유기층을 분리 하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 중간체 60으로 수득하고 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하였다.
실시예 A 14
a)1-펜타놀, 5-[[(4-브로모-2-니트로페닐)메틸]메틸아미노]-(중간체 61)의 제조
EtOH (150ml)중 중간체 50 (0.0047 mol), 포름알데히드 (0.025 mol)및 티타늄, 테트라키스 (2-프로판올레이트)(0. 0051 mol)용액을 50℃으로 가열하고 1시간동안 교반하고 RT에서 NaBH4 (0. 026 mol)를 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후 물(100 ml)로 퀸칭하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고; 침전된 침전물을 여과하고 세척하였다. 유기 여액을 농축시킨 후 수성 농축액을 DCM으로 추출하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 (용리제:DCM/CH30H 98/2 내지 95/5)상에서 여과하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 0.5 g의 중간체 61을 수득하였다.
b)1-펜타놀, 5-[[(4-브로모-2-니트로페닐)메틸]메틸아미노]-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 62)의 제조
무수 아세트산 (8 ml)중 중간체 61 (0.0015 mol)및 피리딘 (0.015 mol)용액을 RT에서 밤새도록 교반한 후 용매를 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켜 중간체 62를 수득하였다.
c)1-펜타놀, 5-[[(2-아미노-4-브로모페닐)메틸]메틸아미노]-, 아세테이트 ( 에스테르)(중간체 63)의 제조
THF (50 ml)중 중간체 62 (0.0015 mol)혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)[H179-034]의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 0.5 g의 중간체 63을 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[[[5-(아세톡시)펜틸]메틸아미노]메틸-5-브로모페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 64)의 제조
2-프로판올 (30 ml)의 중간체 63 (0.0015 mol)및 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 (에스테르)(0.0015 mol)혼합물을 80℃으로 가열시키고 반응 혼합물을 1일동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 0.83 g의 중간체 64를 수득하고 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하였다.
e)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-브로모-2-[[(5-하이드록시페틸)메틸아미노]메틸]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 65)이 제조
메탄올 (25 ml)중 중간체 64 (0.0015 mol)용액을 RT에서 교반하고 H20 (2.5ml)중 K2C03 (0.003 mol)용애을 가한 후 반응 혼합물을 60℃으로 가열하고 18시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 H20 (20 ml)를 가한 후 혼합물을 아세트산으로 중화시키고 침전된 침전물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 농축액을 DMC으로 추출하고, 여과한 후 건조시키고(MgS04)혼합물을 감압하에 농축시켜 0.5 g (70 %)의 중간체 65를 제조하였다.
실시예 A15
a)메탄설폰산, 트리플루오로-, 2-(4-클로로-2-니트로페닐)에틸 에스테르 (중간체 66)의 제조
니트로메탄 (30 ml)중 2-(4-클로로-2-니트로페닐)-에탄올 (0.01 mol)및 2,6-디-t-부틸피리딘 (0.012 mol)혼합물을 0℃에서 N2하에 교반하고 니트로메탄 (10 ml)중 트리플루오로메틸설폰산 무수물 (0. 011 mol)혼합물을 0℃에서 적가한 후 반응 혼합물을 RT에 이르게 하고 1시간동안 교반하여 중간체 66을 수득하였다.
b)1-부탄올, 4-[2-(4-클로로-2-니트로페닐)에톡시]-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 67)의 제조
니트로메탄 (10 ml)중 1-아세톡시-4-하이드록시부탄 (0.01 mol)혼합물을 중간체 66에 적가하고 반응 혼합물을 65℃에서 1시간동안 교반하였따. 혼합물을 냉각시키고 물을 가하였다. 층을 분리하고 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (용리제 1: DCM; 용리제 2: 헥산/EtOAc 90/10)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 0.800 g (25%)의 중간체 67을 수득하였다.
c)1-부탄올, 4-[2-(2-아미노-4-클로로페닐)에톡시]-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 68)의 제조
디옥산 (40 ml)중 중간체 67 혼합물을 티오펜 용액 (0.3 ml)의 존재하에 촉 매로서 Pt/C (0.300 g)를 사용하여 40℃에서 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 중간체 68을 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[2-[4-(아세톡시)부톡시]에틸]-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 69)의 제조
디옥산 (q. s.)중 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 (0.00040 mol)및 중간체 68 (0.00035 mol)혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반한 후 용매를 증발시켜, 중간체 69를 수득하였다.
e)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[2-(4-하이드록시부톡시)에틸]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 70)의 제조
H20 (25 ml)및 EtOH (25 ml)중간체 69 (잔류물)및 K2C03 (0.0144 mol)혼합물을 RT에서 주말내내 교반하고 H20 (150 ml)를 가하고 반응 혼합물을 DCM을 사용하여 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을(0.900g)을 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.300 g의 중간체 70을 수득하였다.
실시예 A16
a)벤즈알데히드, 4-클로로-2-니트로-, 옥심(중간체 71)의 제조
피리딘 (20ml)중 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (0.01077 mol)및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1 : 1)(0. 01184 mol)혼합물을 80℃에서 2시간동안 오 일 배쓰상에서 가열하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH30H/DCM (10/90)에 용해시키고 생성된 혼합물을 1N HCl로 추출한 후 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 50℃에서 건조시키고 (진공)1.75 g (81%)의 중간체 71을 수득하였다.
b)벤즈알데히드, 4-클로로-2-니트로-, 0-[8-(아세톡시)옥틸]옥심(중간체 72)
활발하게 교반하면서 K2CO3 (0.00887 mol)를 DMSO(25ml)중 중간체 71 (0.00887 mol)용액에 가하고 8-브로모옥틸 아세테이트 (0.00887 mol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 50-60℃에서 오일 배쓰상에서 1시간동안 가열한 후 추가의 8-브로모옥틸 아세테이트 (0.669 g)및 K2CO3 (0.369 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 50-60℃에서 교반하고 냉각시켰다. 혼합물을 H20/NH4Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc-층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다(진공). 잔류성 오일 (4 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제:DCM/헥산 70/30,80/20, 100/0). 순수한 산물 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켜 1.34 g의 중간체 72를 수득하였다.
c)벤즈알데히드, 2-아미노-4-클로로-,0-[8-(아세톡시)옥틸]옥심 (중간체 73)의 제조
THF (100 ml)중 중간체 72 (0.0036 mol)혼합물을 티오펜 용액(1 ml)존재하에 촉매로서 Pt/C 5%(0.5 g)를 사용하여 RT하에 H2에서 밤새도록 수소화한 후 반응 혼 합물을 50℃에서 밤새도록 가열하였다. H2 흡수 후, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 THF (100 ml)에 용해시키고 반응 혼합물을 티오펜 용액(0.1 ml)존재하에 촉매로서 Pt/C 5%(0.3 g)를 사용하여 RT하에 H2에서 밤새도록 수소화하였다. THF (100 ml)중 이 혼합물을 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)를 사용하여 밤새도록 추가로 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 중간체 73을 수득하였다.
d)벤즈알데히드, 2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로-, 0-[8-(아세톡시)옥틸]옥심 (중간체 74)의 제조
2-프로판올, p. a. (30 ml)중 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 (0.0021 mol)및 중간체 73 (0.0022 mol)혼합물을 80℃에서 오일 배쓰상에서 1시간동안 가열한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제 : DCM/CH30H 99.5/0.5 내지 CH30H와의 구배). 순수 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 0.300 g의 중간체 74를 수득하였다.
e)벤즈알데히드, 4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]-,0-(8-하이드록시옥틸)옥심 (중간체 75)의 제조
CH30H (10 ml)중 중간체 74 (0.00026 mol)혼합물을 H20(1 ml)중 K2CO3 (0.0011 mol)혼합물로 처리한 후 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하였다. 유기 용매 (CH30H)를 증발시켜 수성 농축액을 H2O (30 ml)로 희석하였다. pH: 4-5까지 아 세트산으로 생성된 혼합물을 산성화한 후, 혼합물을 1시간동안 교반하고 여가하였다. 수득한 고체를 CH30H (5 ml)로 세척하고 진공에서 60℃에서 건조시켜 0.199 g (78%)의 중간체 75를 수득하였다.
실시예 A17
a)1-옥타놀,8-(3-니트로페녹시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 76)의 제조
2-프로파논(20ml)중 3-니트로페놀 (0.0144 mol)및 K2C03(0.0144 mol)혼합물을 2.5시간동안 RT에서 교반한 후 8-브로모옥틸 아세테이트 (0.0144 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 RT에서 교반한 후 18시간동안 환류시켰다. 추가의 8-브로모옥틸 아세테이트 (0.004 mol)를 가한 후 생성된 혼합물 교반하고 18시간동안 환류시켰다. 혼합물을 RT에서 냉각시키고, 여과하고 필터 잔류물을 2-프로파논을 세척하였다. 여액을 배합하고 감압하에 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: 헥산/EtOAc 85/15). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 중간체 76을 수득하였다.
b)1-옥타놀,8-(3-아미노페녹시)-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 77)의 제조
THF (50 ml)중 중간체 76 (0.0123 mol)혼합물을 티오펜 용액(1 ml)존재하에 촉매로서 Pt/C5% (2 g)를 사용하여 50℃에서 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 3.6 g의 중간체 77을 수득하였다.
c)6-퀴나졸리놀, 4-[[3-[[8-(아세톡시)옥틸]옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트(에스테르)(중간체 78)의 제조
완전하게 용해될 때까지 2-프로판올(50ml)중 중간체 77 (0.0123 mol)및 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 (0. 0123 mol)혼합물을 85℃에서 가열한 후 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고 건조시켜(진공)5. 33 g (88%)의 중간체 78을 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀,4-[[3-[(8-하이드록시옥틸)옥시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 79)의 제조
H20(8 ml)및 CH30H (80ml)중 중간체 78 (0.00404 mol)및 K2CO3 (0.00807 mol)혼합물을 65℃에서 18시간동안 가열한 후 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. H2O로 잔류물을 희석하고 생성된 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 4까지 산성화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜(진공)1.5 g (90%)의 중간체 79을 수득하였다.
실시예 A18
a)2-프로펜아미드, 3-(4-클로로-2-니트로페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-, (중간체 80)의 제조
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.009 mol)을 RT에서 THF (100 ml)중 4-클로로-2-니트로-시남산(0.006 mol)혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 RT에서 교반하여 혼합물(I)을 수득하였다. 혼합물(I)을 THF (100 ml)중 3-아미노-1-프로판올 (0.06 mol)에 소량씩 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 RT에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 물 (100 ml)에 용해시켰다. 수층을 DCM (3 회, 100 ml)로 추출한 후 유기층을 배합하고, 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다( 톨루엔과 함께 수회에 걸쳐 증발시키는 것이 요구된다). 잔류물을 RT에서 톨루엔중 밤새도록 교반하고 생성된 침전물을 여과한 후 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제 :DCM/CH30H 100/0 내지 97/3). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 1g의 (59 %)중간체 80을 수득하였다.
b)2-프로펜아미드,N [3-(아세톡시)프로필]-3-(4-클로로-2-니트로페닐)-(중간체 81)의 제조
피리딘 (0.035 mol)을 무수 아세트산 (20 ml)중 중간체 80 (0.0035 mol)혼합물을 RT에서 적가한 후 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 최종적으로, 용매를 감압하에 증발시켜 1.1 g(100 %)의 중간체 81을 수득하였다.
c)벤젠프로판아미드, N-[3-(아세톡시)프로필]-2-아미노-4-클로로-(중간체 82)의 제조
THF (50 ml)중 중간체 81(0.0033 mol)혼합물을 티오펜 용액(0.5 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C5% (0.5 g)을 사용하여 10일동안 RT에서 수소화하였다. H2 (4 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제:DCM/CH3OH 99.5/0.5 내지 95/5). 산물 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켜 0.8 g (81 %)의 중간체 82를 수득하였다.
d)벤젠프로판아미드, 2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-N [3-(아세톡시)프로필]-4-클로로-(중간체 83)의 제조
2-프로판올 (50 ml)중 중간체 82 (0.0027 mol)및 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 (0.0027 mol)혼합물을 교반하고 2시간동안 환류시킨 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제:DCM/CH30H 99/1 내지 90/10). 산물 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켜 0.91 g (65 %)의 중간체 83을 수득하였다.
e)벤젠프로판아미드, 4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-(3-하이드록시프로필)-(중간체 84)의 제조
메탄올 (20 ml)및 물 (2 ml)중 중간체 83 (0.0017 mol)및 탄산칼륨 (0.0072 mol)혼합물을 RT에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 수층을 아세트산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 0.46 g (63 %)의 중간체 84를 수득하였다.
실시예 A19
a)6-퀴나졸리놀, 4-클로로-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르)(중간체85)의 제조
티오닐 클로라이드 (500 ml)중 6-(아세톡시)-7-메톡시-4(1H)-퀴나졸리논 (0.23 mol)및 DMF(1ml)혼합물을 교반하고 5시간동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에서 교반하고 생성된 침전물을 여과하여 55.4 g (95%)의 중간체 85를 수득하였다.
b)6-퀴나졸리놀,4-[(4-클로로-2-하이드록시페닐)아미노]-7-메톡시-, 6-아세테이트모노염산 (중간체86)의 제조
2-프로판올(100 ml)중 중간체 85 (0.00696 mol)및 2-아미노-5-클로로-페놀 (0.00696 mol)혼합물을 85℃에서 4시간동안 교반하면서 가열하고 반응 혼합물을 RT에서 냉각시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 모노염산으로서 분리된 중간체 86을 수득하였다.
c)6-퀴나졸리놀,4-[(4-클로로-2-[(6-하이드록시헥실)옥시]페닐]아미노-7-메톡시-, 6-아세테이트(중간체 87)의 제조
DMA(20ml)중 중간체 86(0.00076mol)의 용액을 RT에서 교반하고 소듐 하이드라이드(0.00091mol)을 소량씩 가한 후, 혼합물을 30분동안 교반하고 DMA(2ml)중 6-브로모-1-헥사놀(0.00091mol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하고 NH4Cl 수용액(1ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제한 후 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.030g의 중간체 87을 수득하였다.
실시예 A20
보론산, (8,9,10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-4,6-에탄디일리덴-19H-피리미도[4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신-17-일)-(중간체 88)
DMSO(5ml)중 화합물 6(0.0006mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비- 1,3,2-디옥사보로란(0.00066mol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라디움(0.024g), 아세트산칼륨(0.00092mol)및 [1,1'-비페닐]-2-일디사이클로헥실-포스핀(0.024g)혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 1시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과한 후 칼럼 크로마토그래피(용리제: DCM/CH3OH 98/2 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.080g(33%)의 중간체 88을 수득하였다.
실시예 A21
a)1-펜타놀, 5-[[(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)메틸]아미노]-(중간체 89)의 제조
EtOH (10 ml)중 4-클로로-5-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드 (0.0098 mol),펜타놀아민 (0.0098 mol)및 테트라키스 (2-프로판올레이트)티타늄, (0.011 mol)용액을 RT에서 1시간동안 교반하고 소듐 하이드로보레이트 (0.015 mol)를 소량씩 가한 후 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하고 H20를 가하였다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 증발시킨 후 잔류물을 DCM에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 2.3g(48%)의 중간체 89를 수득하였다.
b)카밤산, [5-(아세톡시)펜틸][(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)메틸]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 90)의 제조
DCM(20 ml)중 중간체 89 (0.0079 mol)용액을 30분동안 DCM(20 ml)중 t-부톡시카보닐 안하이드라이드(0. 082 mol)용액으로 처리한 후 반응 혼합물을 H2O(2 x 20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 무수 아세트산 (30 ml)에 용해시킨 후 용액을 피리딘 (5 ml)로 처리하고 주말내내 교반하였다. 용매를 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제: DCM). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 1.4 g (40.9%)의 중간체 90을 수득하였다.
c)카밤산, [5-(아세톡시)펜틸][(2-아미노-4-클로로-5-플루오로페닐)메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 91)의 제조
톨루엔 (40 ml), CH30H (40 ml)및 H20 (20 ml)중 중간체 90 (0.0016 mol), Fe (0.009 mol)및 NH4Cl (0.016 mol)혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시킨 후 반응 혼합물을 냉각시키고 데칼라이드상에서 여과하였다. 여액을 증발시킨 후 잔류물을 DCM (50ml)로 희석시키고 H2O로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜, 0.513 g (80%)의 중간체 91을 수득하였다.
d)카밤산, [[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로-5-플루오로페닐]메틸][5-(아세톡시)펜틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 92)의 제조
2-프로판올 (10 ml)중 중간체 91 (0.000379 mol)및 4-클로로-6-아세톡시-7- 메톡시퀴나졸린 (0.000379 mol)혼합물을 80℃에서 3시간동안 오일 배쓰상에서 가열하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (구배 용리제:DCM/CH30H 100/0 내지 99/1). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 0.148 g(63%)의 중간체 92를 수득하였다.
e)카밤산,[[4-클로로-5-플루오로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]메틸](5-하이드록시페틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 93)
CH30H (10 ml)중 중간체 92 (0.000239 mol)용액을 H2O(1 ml)중 K2CO3 (0.00051 mol)용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후 혼합물을 아세트산으로 중화시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석시키고 H2O로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 0.120 g (93,7%)의 중간체 93을 수득하였다.
실시예 A22
a)1-부탄올,4-[[2-(4-클로로-2-니트로페닐)에틸]아미노]-(중간체 94)의 제조
1-아미노-4-부탄올 (0.0300 mol)을 RT에서 N2하에 2-프로판올 (30 ml)및 분자체 (8 g)의 교반 현탁액에 가한 후 2-프로판올 (10 ml)중 4-클로로-2-니트로-벤젠아세트알데히드 (0.0100 mol)혼합물을 적가하였다. 혼합물을 90분동안 교반하고 소듐 시아노트리하이드로보레이트 (0.120 mol)를 소량씩 가하였다(가스 생성). 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고 pH < 2까지 6N HCL로 산성화하였다. K2CO3 포화 수 용액을 pH: 10까지 가하고 생성된 혼합물을 데칼라이드상에서 여과하였다. 잔류성 분획을 2-프로판올로 세척하고 뜨거운 EtOAc중에서 교반한 후 반응 혼합물을 데칼라이드상에서 여과하고 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 혼합물을 1N HCl (250 ml)로 추출하고 층을 분리하여 수층(*)및 유기층(1)을 수득하였다. (*)수층을 분리하고, K2CO3으로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 중간체 94. (분획 1)을 수득하였다. 유기층 (1)건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 중간체 94(분획 2)을 수득하였다. 산물 분획을 수거하였다(수율 100%).
b)카밤산, [2-(4-클로로-2-니트로페닐)에틸](4-하이드록시부틸)-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 95)의 제조
DCM (10 ml)중 중간체 94 (0.0015 mol)혼합물을 RT에서 교반하고 DCM (5 ml)중 비스(1,1-디메틸에틸)디카보네이트 (0.0015 mol)용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 DCM (5 ml)중 비스(1,1-디메틸에틸)디카보네이트 (0.0015 mol)의 추가의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고 물을 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 0.56g의 중간체 95를 수득하였다.
c)카밤산, [4-(아세톡시)부틸][2-(4-클로로-2-니트로페닐)에틸]-,1,1-디메틸 에틸 에스테르 (중간체 96)의 제조
아세트산 무수물(10ml)중 중간체 95 (0.0015 mol)및 피리딘(0.015 mol)용액을 18시간동안 RT에서 교반한 후 용매를 감압하에 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 정제하였다(용리제:DCM/CH30H 100/0 내지 98/2). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.2g(33%)의 중간체 96을 수득하였다.
d)카밤산, [4-(아세톡시)부틸][2-(2-아미노-클로로페닐)에틸-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 97)의 제조
THF (40ml)중 중간체 96 (0.0005 mol)혼합물을 티오펜 용액. (0.1 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C5% (0.1g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, (측량)중간체 97을 수득하였다.
e)카밤산, [4-(아세톡시)부틸][2-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]에틸]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 98)의 제조
2-프로판올 (15 ml)중 중간체 97 (0.0005 mol)및 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 (0.0005 mol)용액을 80℃에서 2시간동안 교반한 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제:DCM/CH30H 99.8/0.2 내지 96/4). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.150 g의 중간체 98을 수득하였다.
f)카밤산,[2-[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]에틸](4-하이드록시부틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 99)의 제조
메탄올(20 ml)및 물 (2 ml)중 중간체 98 (0.00025 mol)및 K2CO3(0. 0005 mol)혼합물을 가열하고 50℃에서 18시간동안 교반한 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 수층을 아세트산을 중화시키고 산물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고(MgS04)여과하고 여액을 증발시켜, 0.130g의 중간체 99를 수득하였다.
실시예 A23
a)벤젠,4-클로로-1-(3-클로로프로폭시)-2-니트로-(중간체 100)의 제조
탄산칼륨 (0. 15 mol)을 RT에서 2-프로파논 (500 ml)중 4-클로로-2-니트로페놀 (0.1 mol)혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 교반하고 30분동안 환류시켰다. 1-브로모-3-클로로-프로판(0. 11 mol)을 적가한 후 반응 혼합물을 교반하고 45분동안 환류시켰다. 추가의 1-브로모-3-클로로-프로판(0.44 mol)을 가하고, 요오드화칼륨(1 g)을 가한 후 반응 혼합물을 교반하고 밤새도록 환류시켰다. 수득한 혼합물을 여과하고 필터 잔류물을 2-프로파논으로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제: 헥산/EtOAc 80/20). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 17.30 g (69 %)의 중간체 100을 수득하였다.
b)에탄올, 2-[[3-(4-클로로-2-니트로페녹시)프로필][2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-(중간체 101)의 제조
아세토니트릴 (150 ml)중 2-(2-모르폴리노에틸아미노)-에탄올 (0.0083 mol), 중간체 100 (0.0085 mol)및 탄산나트륨 (0.016 mol)혼합물을 92시간동안 환류 온도에서 교반하고 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 정제하였다(용리제:DCM/(CH30H/NH3)99/1 내지 95/5). 산물 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켜 1.4 g (44 %)의 중간체 101을 수득하였다.
c)에탄올, 2-[[3-(4-클로로-2-니트로페녹시)프로필][2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 102)의 제조
피리딘 (0.036 mol)을 RT에서 무수 아세트산 (25 ml)중 중간체 101 (0.0036 mol)혼합물에 가한 후 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 최종적으로, 용매를 감압하에 증발시켜 1.6g (100 %)의 중간체 102를 수득하였다.
d)에탄올, 2-[[3-(2-아미노-4-클로로페녹시)프로필][2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 103)의 제조
THF (50 ml)중 중간체 102 (0. 0037 mol)혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)을 사용하여 50℃에서 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제: DCM/CH30H 96/4). 산물 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켜 0.88 g (60 %)의 중간체 103을 수득하였다.
e)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[3-[[2-(아세톡시)에틸][2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]프로폭시]-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 104)의 제조
2-프로판올 (100 ml)중 중간체 103(0. 0021 mol)및 4-클로로-6-아세톡시-7-A 메톡시퀴나졸린 (0. 0021 mol)혼합물을 4시간동안 환류 온도에서 교반하고 DIPEA (0.3 ml)를 가한 후 반응 혼합물을 교반하고 2시간동안 환류시켰다. 최종적으로, 감압하에 용매를 증발시켜 잔류물(I)을 수득하였다. 디옥산 (40 ml)중 잔류물(I)(최대 0.0021 mol), 트리스[α-[(1,2-α: 4,5-α)-(1E, 4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디-팔라듐 (=Pd2(DBA)3)(0.00013 mol), [1,1'-바이나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐-포스핀(=BINAP)(0.00026 mol)및 산화칼슘 (0.021 mol)혼합물을 130℃에서 16시간동안 실링 튜브에서 교반한 후 반응 혼합물을 데칼라이드상에서 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제: DCM/CH30H 98/2 내지 90/10). 산물 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켜 0.480 g (37%)의 중간체 104를 수득하였다.
f)6-퀴나졸리놀,4-[[5-클로로-2-[3-[(2-하이드록시에틸)[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]프로폭시]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 105)의 제조
메탄올 (20 ml)및 물 (2 ml)중 중간체 104 (0.00073 mol)및 탄산칼륨 (0.0057 mol)혼합물을 16시간동안 RT에서 교반한 후 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 물중에 용해시켰다. 수층을 DCM으로 세척하고 pH 7까지 아세트산으로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 0.250g (64%)의 중간체105를 수득하였다.
실시예 A24
a)벤즈아미드, 4-클로로-N-(6-하이드록시헥실)-2-니트로-(중간체 106)의 제조
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.01 mol)을 RT에서 DCM (40 ml)중 4-클로로-2-니트로벤조산 (0.01 mol)혼합물에 소량씩 가하고 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하고, RT에서 6-하이드록시헥실아민 (0.01 mol)을 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 ml)및 HCl(1N, 40 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 1.7 g (57%)의 중간체 106을 수득하였다.
b)벤즈아미드, N-[6-(아세톡시)헥실]-4-클로로-2-니트로-(중간체 107)의 제조
RT에서 피리딘 (0.057 mol)을 무수 아세트산 (26.7 ml)중 중간체 106 (0.0057 mol)혼합물에 적가한 후 반응 혼합물을 1시간동안 RT에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 1. 8 g (92 %)의 중간체 107을 수득하였다.
c)벤즈아미드,N-[6-(아세톡시)헥실]-2-아미노-4-클로로-(중간체108)의 제조
THF(40 ml)중 중간체 107(0. 0053 mol)혼합물을 티오펜 용액(0. 5 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C (0.5 g)을 사용하여 50℃에서 수소화하였다. 이어서 반응 혼 합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 다시 수소화하고 H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 1.56 g (94 %)의 중간체 108을 수득하였다.
d)벤즈아미드, N-[6-(아세톡시)헥실]-2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로-(중간체 109)의 제조
2-프로판올 (100 ml)중 중간체108 (0.0042 mol)및 4-클로로-6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린 (0.0042 mol)혼합물을 50℃에서 16시간동안 교반하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리제: DCM/CH30H 99/1 내지 90/10). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 1.3g (59%)의 중간체 109을 수득하였다.
e)벤즈아미드,4-클로로-N-(6-하이드록시헥실)-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]-(중간체 110)의 제조
물 (2 ml)및 메탄올 (20 ml)중에서 중간체 109 (0.0023 mol)및 탄산칼륨 (0.0046 mol)을 50℃에서 16시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세트산으로 산성화하고 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 0,99g (97%)의 중간체 110을 수득하였다.
실시예 A25
a)카밤산,[(4-브로모-2-니트로페닐)메틸](5-하이드록시페틸)-, 페닐메틸 에 스테르 (중간체 111)의 제조
페닐메틸 클로로포름에이트 (0.033 mol)를 RT에서 DCM (100ml)중 중간체 50 (최대 0.022 mol)및 트리에틸아민 (0.04 mol)혼합물에 적가한 후 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 물 (100 ml)을 가하고 30분동안 RT에서 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/CH30H 99.5/0.5). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 6.8 g(68 %)의 중간체 111을 수득하였다.
b)카밤산, [(2-아미노-4-브로모페닐)메틸](5-하이드록시페틸)-, 페닐메틸 에스테르 (중간체 112)의 제조
EtOAc (200 ml)중 중간체 111 (0. 015 mol)혼합물을 티오펜 용액 (3 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (2 g)를 사용하여 40시간동안 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 6.3 g의 중간체 112를 수득하였다.
c)카밤산, [[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-브로모페닐]메틸s (5-하이드록시페틸)-, 페닐메틸 에스테르 .HC1(1 :1)(중간체 113)의 제조
2-프로판올 (q. s.)중 6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 (0.015 mol)용액을 60℃에서 2-프로판올 (q. s.)중 중간체 112(0. 015 mol)의 용액에 가한 후 반응 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔류물을 헥산중에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 염산 염 (1:1)로서 분리된 9.35 g (98 %)의 중간체 113를 수득하였다.
d)카밤산, [[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-브로모페닐]메틸](5-클로로페틸)-, 페닐메틸 에스테르 (중간체 114)의 제조
메탄설포닐 클로라이드 (0.12 mol)를 RT에서 1-메틸-2-피롤리디논 (50 ml)중 중간체 113 (0.0125 mol)용액에 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (300 ml)에 붓고 수층을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 200 ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/CH3OH 99.5/0.5 내지 94/6). 순수한 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켜 3.9 g의 중간체 114를 수득하였다.
실시예 A26
a)글리신, N-[(4-클로로-2-니트로페닐)아세틸]-, 에틸 에스테르 (중간체 115)의 제조
DCM (50ml)중 4-클로로-2-니트로-벤젠아세트산 (0.0051 mol)및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.0051 mol)슬러리를 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0051 mol)로 처리한 후, 10분 후 DIPEA (0. 0051 mol)를 가한 후 글리신 하이드로클로라이드, 에틸 에스테르 (0.0051 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 물 (50 ml), Na2C03 용액 (30 ml)및 1N HCL로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. DIPE (100 ml)를 수득한 잔류물에 가 하고 교반 후 생성된 고체를 수거하여 1.1 g의 중간체 115를 수득하였다.
b)글리신, N-[(2-아미노-4-클로로페닐)아세틸]-, 에틸 에스테르 (중간체 116)의 제조
THF (250 ml)중 중간체 115 (0.023 mol)혼합물을 티오펜 용액(1 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C (2.0 g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 수득한 잔류물을 DIPE중에서 현탁시키고 현탁액을 비등점에서 교반하고, 냉각시키고 원하는 산물을 수거하여 6.2 g의 중간체 116을 수득하였다.
c)글리신,N-[[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]아세틸]-, 에틸 에스테르 (중간체 117)의 제조
2-프로파논 (5 ml)중 중간체 85 (0.00050 mol)및 중간체 116 (0.00050 mol)혼합물을 압력 튜브에서 80℃(오일 배쓰 온도)하에 16시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고 필터 잔류물을 대기-건조시켜 0.165 g의 중간체 117을 수득하였다.
d)글리신, N-[[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]아세틸]-, 에틸 에스테르 (중간체 118)의 제조
NH3/CH30H (7N)(50ml)및 CH30H (100 ml)중 중간체 117 (0.0244 mol)혼합물을 RT에서 밤새도록 교반한 후 RT에서 용매를 감압하에 증발시켰다. 최종적으로, 수득한 잔류물을 60℃에서 밤새도록 건조시켜(진공)8.2 g (75 %)의 중간체 118을 수득 하였다.
e)글리신, N-[[4-클로로-2-[[6-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]아세틸]-, 에틸 에스테르 (중간체 119)의 제조
DMA (20 ml)중 중간체 118 (0.00308 mol)및 세슘 카보네이트 (0.0154 mol)혼합물을 RT에서 1시간동안 교반한 후 N-(3-브로모프로필)카바메이트(0.00308 mol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 추가의 N-(3-브로모프로필)카바메이트 (0.00308 mol)를 가하고 생성된 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 잔류물을 DMA로 세척하였다. 여액을 혼합하고 감압하에 농축시켰다. 조 농축물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제 :DCM/CH30H 100 내지 95/5). 순수한 산물 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켜 중간체 119를 수득하였다.
f)글리신,N-[[2-[[6-(3-아미노프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]아세틸-, 에틸 에스테르 (중간체 120)의 제조
TFA (50 ml)및 DCM (50 ml)중 중간체 119 (0.003 mol)혼합물을 RT에서 1시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 농축액을 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하고, 중간체 120을 수득하였다.
g)글리신, N-[[2-[[6-(3-아미노프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]아세틸]-(중간체 121)의 제조
에탄올 (15 ml)및 물(1 ml)중 중간체 120 (0.003 mol)및 LiOH.H20 (0.018 mol)혼합물을 2시간동안 교반한 이 반응 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하고, 중간체 121을 수득하였다.
실시예 A27
a)1-펜타놀, 5-[[(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)메틸]아미노]-(중간체 122)의 제조
N2하에 반응: 1,2-디클로로-에탄(150ml)중 4-브로모-5-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드 (0.0379 mol)및 5-아미노-1-펜타놀 (0.0379 mol; 97 %)혼합물을 20분동안 교반하고 NaBH(OAc)3 (0.0417 mol)을 RT에서 가한 후 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다(2시간 후, 추가의 NaBH(OAc)3 (q. s.)를 가하였다). 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/(CH30H/NH3)90/10). 순수한 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 10.5 g의 중간체 122을 수득하였다.
b)카밤산,[(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)메틸](5-하이드록시페틸)-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 123)의 제조
DCM (20 ml)중 디카본산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 (0.034 mol)용액을 DCM (200 ml)중 중간체 122 (0.031 mol)혼합물에 적가한 후 생성된 혼합물을 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제:DCM/CH30H 95/5). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켜 9.8 g의 중간체 123을 수득하였다.
c)카밤산, [(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)메틸](5-하이드록시페틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 124)의 제조
EtOAc (100 ml)중 중간체 123(0. 0022 mol)혼합물을 티오펜 용액(q. s.)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (3당량)흡수 후, 반응 혼합물을 데칼라이드상에서 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용리제: DCM 내지 DCM/CH30H). 순수한 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.623 g의 중간체 124를 수득하였다.
d)카밤산,[[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-브로모-5-플루오로페닐]메틸](5-하이드록시페틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 125)의 제조
아세토니트릴 (3 ml)중 중간체 85 (0.00154 mol)혼합물을 60℃으로 가온시키고 아세토니트릴 (3 ml)중 중간체 124 (0.00154 mol)용액을 60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 60℃에서 교반한 후 RT로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 Biotage상에서 정제하였다(구배 용리제 :DCM/CH30H). 순수한 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.800 g의 중간체 125를 수득하였다.
e)카밤산,[[4-브로모-5-플루오로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]메틸](5-하이드록시페틸)-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 126)의 제조
물 (5 ml)중 탄산칼륨 (0.00105 mol)용액을 메탄올 (50 ml)중 중간체 125 (0.00105 mol)혼합물에 적가한 후 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 Biotage상에서 정제하였다(구배 용리제:DCM/CH30H). 순수한 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.590 g의 중간체 126을 수득하였다.
f)4,6-에테노피리미도 [4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신-13(8H)-카복실산, 17-브로모-16-플루오로-9, 10,11,12,14, 19-헥사하이드로-20-메톡시-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 127)의 제조
건조 THF(70 ml)중 ADDP (0. 00166 mol)혼합물을 N2 하에 5℃에서 얼음 배쓰상에서 냉각시킨 후 트리부틸-포스핀 (0.00166 mol)을 가하고 혼합물을 5분동안 5℃에서 교반하였다. 건성 THF(10 ml)중 중간체 126.(0. 00055 mol)용액을 서서히 가하고 반응 혼합물을 20분동안 교반한 후 RT에 도달하게 하였다. 혼합물을 3시간동안 RT에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(구배 용리제 :DCM/CH30H). 순수한 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 중간체127을 수득하였다.
실시예 A28
a)글리신, N-[[2-[[6-(2-브로모에톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]아세틸]-, 에틸 에스테르 (중간체 128)의 제조
DMF (120ml)중 중간체 118 (0.0138 mol)및 세슘 카보네이트(0. 0690 mol)혼합물을 30분동안 RT에서 교반하고, 1,2-디브로모-에탄(0.117 mol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시켰다. 수득한 잔류물을 DIPE에서 교반하고 원하는 산물을 여과하여 6.93 g (91 %)의 중간체 128을 수득하였다.
b)글리신,N-[[4-클로로-2-[[7-메톡시-6-[2-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]에톡시]-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]아세틸]-, 에틸 에스테르 (중간체 129)의 제조
에탄올 (20 ml)중 중간체 128 (0.00181 mol)및 4-모르폴린에탄아민 (0.00907 mol)혼합물을 100℃에서 90분동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열시킨 후 반응 혼합물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.39 g (36 %)의 중간체 129를 수득하였다.
c)글리신,N-[[4-클로로-2-[[7-메톡시-6-[2-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]에톡시]-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]아세틸]-(중간체 130)의 제조
에탄올 (20 ml)및 물 (2 ml)중 중간체 129 (0.00065 mol)및 LiOH.H20(0. 0032 mol)혼합물을 2시간동안 RT에서 교반한 후 용매를 감압하에 증발시켜 중간체 130을 수득하였다(추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하였다).
실시예 A29
a)벤조산, 4-플루오로-,5-[ 4-플루오로벤조일)아미노]-2-니트로페닐 에스테르 (중간체131)의 제조
DCM (100 ml)중 5-아미노-2-니트로-페놀 (0.032 mol)및 트리에틸아민 (0.065 mol)용액을 RT에서 교반한 후 DCM (10 ml)중 4-플루오로-벤조일 클로라이드 (0.065 mol)용액을 적가하고 반응 혼합물을 1일동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 1회, 물로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에탄올/헥산 (50/50)중 교반하고, 여과하고 건조시켜 5.25 g의 중간체 131을 수득하였다.
b)벤즈아미드, 4-플루오로-N-(3-하이드록시-4-니트로페닐)-(중간체 132)
메탄올(80ml)중 중간체 131(0.0132mol)혼합물을 RT에서 교반한 후 메탄올중(10ml)중 메탄올중 NaOCH3 30%(0.0132mol)용액을 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하고 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 농축물을 1N HCl에서 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 60℃에서 건조(진공)시켜 3.3g의 중간체 132를 수득하였다.
c)벤즈아미드, N-[3-[[6-(아세틸옥시)헥실]옥시]-4-니트로페닐]-4-플루오로- (중간체 133)의 제조
DMA(100ml)중 중간체 132(0.011mol)및 탄산칼륨(0.012mol)혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한 후, 6-브로모헥실 아세테이트(0.012mol)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반하였다. 추가의 6-브로모헥실 아세테이트(0.300g)을 가하고 혼합물을 추가의 5시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 4.6g의 중간체 133을 수득하였다.
d)벤즈아미드, N-[3-[[6-(아세틸옥시)헥실]옥시]-4-아미노페닐]-4-플루오로-(중간체 134)
밀폐된 베쓸내 메탄올(75ml)중 중간체 133 (0.0024 mol)혼합물을 티오펜 용액 (1 ml)의 존재하에 촉매로서 Pd/C 10% (1 g)을 사용하여 50℃에서 밤새도록 수소화하였다. H2 (3당량)흡수 후, 촉매를 여과하여 여액(I)을 수득하였다. 밀폐된 베쓸내 THF (75ml)중 중간체 133 (0.0024 mol)혼합물을 티오펜 용액 (1 ml)의 존재하에 촉매로서 Pd/C 10% (1 g)을 사용하여 50℃에서 밤새도록 수소화하였다. H2 (3당량)흡수 후, 촉매를 여과하여 여액(II)을 수득하였다. 여액(I)및 여액(II)를 혼합하고 감압하에 증발시켜 1.85 g의 중간체 134를 수득하였다.
e)벤즈아미드, N-[3-[[6-(아세톡시)헥실]옥시]-4-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-4-플루오로-(중간체 135)의 제조
2-프로판올 (80 ml)중 중간체 85(0.0048 mol)및 중간체 134 (0.0048 mol)혼 합물을 80℃에서 1시간동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 1.15 g의 중간체 135를 수득하였다.
f)벤즈아미드, 4-플루오로-N-[3-[(6-하이드록시헥실)옥시]-4-[(6-하이드록시-7-. 메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]-. (중간체 136)의 제조
물 (4ml)및 메탄올(40 ml)중 중간체 135 (0.0019 mol)및 탄산칼륨 (0.0038 mol)용액을 50℃에서 1시간동안 교반한 후 물 (2 ml)중 탄산칼륨 (0.26 g)혼합물을 가하고 반응 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔류물을 아세트산 (100 %)에 용해시켰다. 30분동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 조 잔류물을 DCM중 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 세척한 후 물중 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 세척하고 60℃에서 건조시켜(진공)0.650 g (66 %)의 중간체 136을 수득하였다.
실시예 A30
a)알라닌, N-[(4-클로로-2-니트로페닐)아세틸]-2-메틸-, 에틸 에스테르 (중간체 137)의 제조
DCM (20ml)중 4-클로로-2-니트로-벤젠아세트산(0. 00456 mol), 1-하이드록시-177-벤조트리아졸(0.00456 mol), 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.00456 mol)및 DIPEA (0.00456 mol)혼합물을 RT에서 15분동안 교반하고, 2-메틸-알라닌, 에틸 에스테르 (0.00456 mol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 주말내내 교반하였다. 혼합물을 탄산칼륨 포화 용액으로 2회, 1N HCl로 2회 및 물로 1회 세척하였다. 유기층 을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 137을 수득하였다.
b)알라닌, N-[(2-아미노-4-클로로페닐)아세틸]-2-메틸-, 에틸 에스테르 (중간체 138)의 제조
에탄올 (25 mol)및 THF (25 ml)중 중간체 137 (0.00456 mol)혼합물을 티오펜 용액 (0.3 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)를 사용하여 50℃에서 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 0.65 g의 중간체 138을 수득하였다.
c)알라닌, N-[[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]아세틸]-2-메틸-, 에틸 에스테르 (중간체 139)의 제조
아세토니트릴 (25 ml)중 중간체 138 (0.0022 mol)및 중간체 85 (0.0022 mol)혼합물을 80℃으로 가열하고 2시간동 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리제:DCM/CH30H 100/0, 95/5)에 의해 정제하고, 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.68 g의 중간체 139을 수득하였다.
d)알라닌, N-[[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]아세틸]-2-메틸-, 에틸 에스테르 (중간체140)의 제조
CH30H/NH3(7N)(10ml)및 메탄올(10ml)중 중간체 139(0.0013mol)혼합물을 RT에서 18시간동안 교반한 후 용매를 감압하에 증발시켜 0.600g의 중간체 140을 수득하였다.
e)알라닌, N-[[4-클로로-2-[[6-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에톡시]-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]아세틸]-2-메틸-, 에틸 에스테르(중간체 141)의 제조
DMA(20ml)중 중간체 140(0.0013mol)및 세슘 카보네이트(0.0063mol)혼합물을 RT에서 45분동안 교반한 후, (2-브로모메틸)-카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.0014 mol)을 가하고 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 추가의 (2-브로모에틸)-카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.0014mol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 여액을 증발시켜 중간체 141(측량, 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하였다)을 수득하였다.
f)알라닌, N-[[2-[[6-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸린]아미노]-4-클로로페닐]아세틸]-2-메틸-, 에틸 에스테르(중간체 142)의 제조
TFA(15ml)및 DCM(15ml)중 중간체 141(0.0013mol)용액을 RT에서 1시간동안 교반한 후 용매를 증발시켜 0.670g의 중간체 142를 수득하였다.
g)알라닌, N-[[2-[[6-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]아세틸]-2-메틸(중간체 143)의 제조
에탄올 (20 ml)및 물 (1 ml)중 중간체 142 (0.0013 mol)및 LiOH.H20 (0.0039 mol)혼합물을 가열하고 1 시간동안 40℃에서 교반한 후 추가의 LiOH . H20 (0.01192 mol)를 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 다시 LiOH.H2O (0.00477 mol)를 가하고 생성된 혼합물을 1 시간동안 40℃에서 교반하였다. 최종적으로, 용매를 감압하에 증발시켜 중간체 143 (측량)을 수득하였다.
실시예 A31
a)베타-알라닌, N-[(2-아미노-4-클로로페닐)메틸]-, 메틸 에스테르 (중간체 144)의 제조
메탄올 (100 ml)중 β-알라닌, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드 (0.020 mol), 4-클로로-2-니트로-벤즈알데히드(0. 010 mol)및 포타슘 플루오라이드 (0.019 mol)혼합물을 티오펜 용액(1 ml, 2-프로판올중 4%)존재하에 촉매로서 Pt/C(1 g, THF중 슬러리)를 사용하여 50℃에서 24시간동안 수소화하였다. H2 (4 당량)흡수 후, 반응 혼합물을 데칼라이드상에서 여과한 후 필터 잔류물을 DCM으로 세척하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해시키고 중간체 144를 수득하고 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하였다.
b)베타-알라닌, N-[(2-아미노-4-클로로페닐)메틸]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-, 메틸 에스테르 (중간체 145)의 제조
T-부틸 디카보네이트 (0. 060 mol)를 중간체 144 (0.020 mol)에 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 후 NH3/CH30H를 가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 용리제로서 DCM을 사용하여 실리카겔상에서 건성 잔류물을 여과하였다. 필터 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하고, 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 1.206 g (36 %)의 중간체 145를 수득하였다.
c)베타-알라닌, N-[[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐아미노]-4-클로 로페닐]메틸]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-, 메틸 에스테르 (중간체 146)의 제조
아세토니트릴 (40 ml)중 중간체 145 (0.0035 mol)용액을 80℃에서 가열한 후 중간체 85 (0.0035 mol)를 가하고 반응 혼합물을 4시간동안 80℃에서 교반하였따. 최종적으로, 용매를 증발시켜 건조시켜 중간체 146을 수득하였다(다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용).
d)베타-알라닌, N-[[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]메틸]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-, 메틸 에스테르 (중간체147)의 제조
NH3/CH30H (7N)(0.035 mol)을 메탄올 (5 ml)중 중간체 146 (0.0035 mol)용액에 가하고 반응 혼합물을 30분동안 RT에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 수득한 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. DIPE를 가하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 0.9125g를 수득하였다. 헵탄을 여액에 가하여 두번째 수획물을 0.8794 g (총: 93 %)의 중간체 147로서 수득할 수 있었다.
e)베타-알라닌, N-[[4-클로로-2-[[6-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]메틸]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-, 메틸 에스테르 (중간체 148)의 제조
세슘 카보네이트 (0.00775 mol)를 건성 DMF(15ml)중 중간체 147 (0.00155 mol)용액에 가하고 혼합물을 15분동안 RT에서 교반한 후 (3-브로모프로필)-카밤산1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.00155 mol)를 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 이 용액을 서서히 여 과하고 필터 잔류물을 DCM으로 세척하여 중간체 148 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였다.
f)베타-알라닌, N-[[2-[[6-(3-아미노프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]메틸]염산 염(1:1)(중간체 149)의 제조
물 (4 ml)을 디옥산(10 ml)중 중간체 148 (0.00155 mol)용액에 가하고 염산 (4 ml, 36-38%)을 가하고 가스가 더이상 생성되지 않을 때까지 혼합물을 교반하였다. 추가의 염산 (2 ml, 36-38%)을 가하고 반응 혼합물을 8시간동안 밀폐된 베쓸에서 교반하였다. 최종적으로, 용매를 증발시켜 중간체 149 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)를 수득하였다.
실시예 A32
a)(R)프롤린, 1-[(4-클로로-2-니트로페닐)메틸]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 150)의 제조
테트라키스 (2-프로판올레이트)티타늄 (0.010 mol)을 DCM (30 ml)중 D-프롤린,1,1-디메틸에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 (0.010 mol)및 4-클로로-2-니트로-벤즈알데히드 (0.010 mol)용액에 가하고 혼합물을 1시간동안 RT에서 교반하고 NaBH(OAc)3(0. 011 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 RT에서 교반하고 물을 가하였다. 혼합물을 P2 유리 필터사에서 여과하고 DCM로 세척한 후 유기층을 분리하고 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 배합하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 150 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였 다.
b)(R)프롤린, 1-[(2-아미노-4-클로로페닐)메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 151)의 제조
에탄올 (100 ml)및 THF (50 ml)중 중간체 150 (0.01 mol)혼합물을 티오펜 용액 (1 ml: DIPE중 4%)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (1 g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제한 후 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수득한 농축액을 여과한 후 필터 잔류물을 물로 세척하고 오븐에서 건조시켜 1.0453 g (34%)의 중간체 151을 수득하였다. 유기층을 DCM으로 세척하고 수층을DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 탄산칼륨상에서 여과하여 0. 0480 g 중간체 151을 수득하였다.
c)(R)프롤린,1-[[2-[[6-t아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로phenyi]n에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 152)의 제조
중간체 85(0. 001 mol)를 2-프로판올 (q. s.)중 중간체 151 (0. 001 mol)용액에 가한 후 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 추가의 중간체 85 (0.0185g)를 앞서 제조된 반응 혼합물에 가한 후 혼합물을 1시간동안 더 교반하고 용매를 증발시켜 중간체 152를 수득하였다.
d)(R)프롤린,1-[[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 153)의 제조
NH3/CH30H(10ml)를 중간체 152 (0.001 mol)에 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 진탕시킨 후 용매를 증발시켜 중간체 153 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였다.
e)(R)프롤린, 1-[[4-클로로-2-[[6-(3-시아노프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 154)의 제조
중간체 153 (0.0005 mol), 4-브로모-부탄니트릴 (0.04ml)및 세슘 카보네이트 (0.815 g)의 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반한 후 반응 혼합물을 30분동안 50℃에서 교반하였다. 추가의 4-브로모-부탄니트릴 (0.009 ml)을 가하고 혼합물을 4시간동안 RT에서 교반한 후 추가의 15분동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 이 용액을 데칼라이드상에서 여과하고 여액을 증발시켜 중간체 154를 수득하였다.
f)(R)프롤린,1-[[2-[[6-(4-아미노부톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 155)의 제조
CH3OH/NH3 (40 ml)중 중간체 154 (0.0005 mol)혼합물을 티오펜 용액 (0.1 ml)의 존재하에 촉매로서 레이티 니켈(약 측량)을 사용하여 14℃에서 수소화하였다. H2 (2 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 중간체 155를 수득하였다.
g)(R)프롤린,1-[[2-[[6-(4-아미노부톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]ainino]-4-클로로페닐l메틸]-. TFA (1 :1)(중간체 156)의 제조
TFA/DCM/TIS(90/8/2)(5ml)중 중간체 155(잔류물)의 용액을 7-8시간동안 교반 한 후 용맬르 증발시키고 수득한 잔류물을 오븐에서 밤새도록 건조시켜 트리플루오로 아세트산 염으로서 분리된 중간체 156을 수득하였다.
실시예 A33
a)(S)프롤린, 1-[(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르(중간체 157)의 제조
DCM(30ml)중 L-프롤린, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.010mol)및 4-클로로-5-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드(0.010mol)용액을 0℃으로 냉각시키고 테트라키스(2-프로파놀레이트)티타늄(0.010mol)을 가한 후, 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하고 NaBH(OAc)3(0.011mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간동안 교반하고 추가의 테트라키스(2-프로파놀레이트)티타늄(0.001mol)및 NaBH(OAc)3(0.011mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 6시간동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜, 중간체 157(다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용함)을 수득하였다.
b)(S)프롤린, 1-[(2-아미노-4-클로로-5-플루오로페닐)메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르(중간체 158)의 제조
EtOAc(150ml)중 중간체 157(0.009mol)혼합물을 티오펜 용액(1ml; DIPE중 4%)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5%(1g)를 사용하여 수소화하였다. H2(3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제한 후 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 1.1286g(34%)의 중간체 158을 수득하였다.
c)(S)프롤린, 1-[[2-[[6-(아세틸옥시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로-5-플루오로페닐]페닐-, 1,1-디메틸에틸 에스테르(중간체 159)의 제조
중간체 85(0. 001 mol)을 2-프로판올 (q. s.)중 중간체 158 (0.001 mol)용액에 가한 후 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켜 중간체 159 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)를 수득하였다.
d)(S)프롤린, 1-[[4-클로로-5-플루오로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 160)의 제조
NH3/CH30H (10 ml)를 중간체 159 (0.001 mol)에 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 진탕시킨 후 용매를 증발시켜 중간체 160 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였다.
e)(S)프롤린, 1-[[4-클로로-2-[[6-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-5-플루오로페닐]메틸]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 161)의 제조
중간체 160 (0.0005 mol), (3-브로모프로필)-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.12326 ml)및 세슘 카보네이트 (0.815 g)혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하고 반응 혼합물을 30분동안 50℃에서 교반하였다. 추가의 (3-브로모프로필)-카밤산,1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.013 g)를 가하고 혼합물을 4시간동안 RT에서 교반하고, 추가의 15분동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용 해시켰다. 이 용액을 데칼라이드상에서 여과하고 여액을 증발시켜 중간체 161을 수득하였다.
f)(S)프롤린,1-[[2-[[6-(3-아미노프로폭시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로-5-플루오로페닐]메틸]-. TFA 염 (중간체 162)의 제조
TFA/DCM/TIS(90/8/2)(25 ml)중 중간체 161 (잔류물)용액을 밤새도록 교반한 후 용매를 증발시키고 수득한 잔류물을 80℃에서 밤새도록 오븐에서 건조시켜 트리플루오로아세트산 염으로서 분리된 중간체 162를 수득하였다.
실시예 A34
a)5-헥센아미드,N-[(2-아미노-4-클로로페닐)메틸]-(중간체 163)의 제조
DCM (100 ml)중 5-헥세노산 (0.0075 mol)및 PL-DCC 수지 (0.015 mol; Polymer Laboratories : 3417)혼합물을 15분동안 RT에서 교반한 부 2-아미노-4-클로로-벤젠메탄아민 (0.01125 mol)을 가하고 생성된 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 (0.01125 mol; Novabiochem: 01-64-0169)첨가 후, 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고, 여과한 후 용매를 증발시켜 1.43 g (76 %)의 중간체 163을 수득하였다.
b)5-헥센아미드, N-[[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]메틸-(중간체 164)의 제조
2-프로판올 (20 ml)중 중간체 163 (0.0057 mol)및 중간체 85 (0.0052 mol)용액을 5시간동안 60℃에서 교반한 후 혼합물을 냉각시켰다. 메탄올 (20 ml)중 7N NH3 을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 RT에서 교반하였다. 최종적으로, 용매를 증발시켜 1.5 g의 중간체 164를 수득하였다.
c)5-헥센아미드,N-[[4-클로로-2-[[7-메톡시-6-(4-펜테닐옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]메틸]-(중간체165)의 제조
DMF (20 ml)중 중간체 164 (0.0018 mol)및 세슘 카보네이트 (0.0090 mol)혼합물을 15분동안 교반한 후 5-브로모-1-펜텐(0.0021 mol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반하였다. 물 및 DCM을 가하고 층을 분리하였다. 유기층을 10 % 시트르산 용액 및 염수로 세척한 후 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.694 g)을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0. 270 g의 중간체 165을 수득하였다.
실시예 A35
a)(S)카밤산, [1-[[[(4-클로로-2-니트로페닐)메틸]아미노]카보닐]-3-부테닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 166)의 제조
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륜, 헥사플루오로포스페이트(1-), 3-옥사이드(0.0056 mol)를 DMF (25 ml)중 2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-펜테노산(0.0046 mol), 4-클로로-2-니트로벤젠메탄아민 (0.0056 mol), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.0056 mol)및 DIPEA (0.93 ml)용액에 서서히 가한 후 반응 혼합물을 3시간동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 희석하고 10 % 시트르산 수용액 (50 ml), 물 (50 ml), NaHC03 수용액 (50 ml)및 염수(50 ml) 로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 2.00 g (100%)의 중간체 166을 수득하였다.
b)(S)카밤산, [1-[[[(2-아미노-4-클로로페닐)메틸]아미노]카보닐]-3-부테닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 167)의 제조
에탄올 (50 ml)중 중간체 166 (0.003 mol)및 틴(II)클로라이드 디하이드레이트(0.015 mol)혼합ㅁㄹ을 60℃에서 90분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 톨루엔으로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 (진공), 중간체 167을 수득하였다.
c)(S)카밤산, [1-[[[[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐j메틸]아미노]카보닐]-3-부테닐]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 168)의 제조
2-프로판올 (150 ml)중 중간체 167 (0.003 mol)및 중간체 85 (0.0025 mol)용액을 55℃에서 밤새도록 교반한 후 혼합물을 냉각시켰다. 메탄올 (50 ml)중 7N NH3을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 RT에서 교반하였다. 최종적으로, 용매를 증발시켜 2.17 g의 중간체 168을 수득하였다.
d)(S)카밤산, [1-[[[[4-클로로-2-[[7-메톡시-6-(4-펜테닐옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]메틸]아미노]카보닐]-3-부테닐]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 169)의 제조
DMF (30 ml)중 중간체 168 (0.0015 mol)및 세슘 카보네이트 (0. 0075 mol)용 액을 15분동안 RT에서 교반한 후 5-브로모-1-펜텐 (0.0018 mol)을 가하고 반응 혼합물을 24시간동안 RT에서 교반하였다. 물 및 DCM을 가하고 층을 분리하였다. 유기층을 10% 시트르산 용액 및 염수로 세척한 후 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 169를 수득하였다.
실시예 A36
a)1-펜타놀, 5-[2-(2-아미노-4-클로로페닐)에톡시]-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 170)의 제조
반응 (I): 1,2-디클로로-에탄 (30 ml)중 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-피리딘 (0.012 mol)및 4-클로로-2-니트로-벤젠에탄올 (0.01 mol)혼합물을 N2하에 0℃에서 교반하고 1,2-디클로로에탄 (10 ml)트리프릭산 무수물(0. 011 mol)혼합물을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하여 혼합물 (I)을 수득하였다. 반응(II): 1,2-디클로로-에탄 (10 ml)중 1,5-펜탄디올, 모노아세테이트 (0.011 mol)혼합물을 혼합물 (I)에 적가하고 생성된 혼합물을 1시간동안 65℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 혼합물을 에탄올/DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/CH3OH 100/0, 98/2). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 혼합물(II)를 수득하였다. THF (50 ml)중 혼합물(II)(0.0133 mol)혼합물을 티오펜 용액 (1 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C(1 g)를 사용하여 50℃에서 2회 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 수득한 잔류물 실리카겔상 유리 필터상에서 정제하였다(용리제: 헥산/EtOAc 80/20, 70/30). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 1.5 g의 중간체 170을 수득하였다.
b)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[2-[[5-(아세톡시)펜틸]옥시]에틸]-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르)(중간체 171)의 제조
디옥산 (20 ml)중 중간체 170 (0.005 mol)및 중간체 85 (0.005 mol)혼합물을 16시간동안 80℃에서 반응시킨 후 용매를 증발시켜 중간체 171을 수득하였다.
c)6-퀴나졸리놀,4-[[5-클로로-2-[2-[(5-하이드록시페틸)옥시]에틸]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 172)의 제조
물 (50 ml)및 메탄올 (50 ml)중 중간체 171(잔류물)및 탄산칼륨 (5 g)혼합물을 밤새도록 RT에서 교반한 후 물을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물을 2회 세척한 후 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 용매를 다시 증발시켜 2 g의 중간체 172를 수득하였다.
실시예 A37
a)카밤산, [3-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-프로피닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 173)의 제조
트리에틸아민(300 ml)중 1-브로모-4-클로로-2-니트로-벤젠 (0.15 mol),디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0. 0075 mol)및 요오드화구리(I)(0. 0075 mol)를 50℃에서 교반하고 2-프로피닐-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.375 mol)을 소량씩 가한 후 반응 혼합물을 2시간동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다.. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다(용리제 : 헥산/EtOAc 80/20). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물(31. 8 g)을 헥산중 교반하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 31.5 g (67.6 %)의 중간체 173을 수득하였다.
b)카밤산, [3-(2-아미노-4-클로로페닐)프로필]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 174)의 제조
THF (200 ml)중 중간체 173 (0.04 mol)혼합물을 티오펜 용액 (1 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C (3 g)를 사용하여 50℃에서 수소솨하였다(그동안 촉매를 2회 교환하였다). H2 (6 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 (66 %)의 중간체 174를 수득하였다.
c)카밤산, [3-[2-[[6-(아세톡시)-7-메톡시-4-퀴나졸리닐]아미노]-4-클로로페닐]프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 175)의 제조
아세토니트릴 (100 ml)중 중간체 174 (0.04 mol)및 중간체 85 (0.035 mol)혼합물을 3시간동안 75℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 12.2 g (69.6 %)의 중간체 175를 수득하였다.
d)부타노산, 4-[[4-[[5-클로로-2-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]프로필]페닐]아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-, 에틸 에스테르 (중간체 176)의 제조
물(1ml)및 메탄올(1 ml)중 중간체 175 (0.00020 mol)및 탄산칼륨 (0.00072 mol)혼합물을 16시간동안 RT에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 NaOAc로 중화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜, 0.850 g의 중간체 176을 수득하였다.
e)부타노산,4-[[4-[[2-(3-아미노프로필)-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-(중간체177)의 제조
THF(10ml)/HCl 36% (2ml)/ 물 (3 ml)중 중간체 176 (0.00035 mol)혼합물을 16시간동안 RT에서 반응시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴에서 교반하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 0.200 g의 중간체 177을 수득하였다.
실시예 A38
a)카밤산, [3-[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]프로필]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 178)의 제조
물 (250 ml)및 메탄올 (200 ml)중 중간체 175의 염산 염(0.056 mol)및 탄산칼륨 (25 g)혼합물을 RT에서 6시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고 NaOAc (25 g)를 가하고 혼합물을 DCM/CH3OH으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 DIPE에서 교반하고 여과한 후 필터 잔류물을 건조시켜 23.5 g (91.5 %)의 중간체 178을 수득하였다.
b)6-퀴나졸리놀, 4-[[2-(3-아미노프로필)-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-.HCl (1: 1)(중간체 179)의 제조
메탄올 (50ml)및 HCl/2-프로판올 (10 ml)중 중간체 178 (0.015 mol)혼합물을 16시간동안 RT에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 DIPE에서 교반하고 여과한 후 필터 잔류물을 건조시켜 염산 염으로서 분리된 6.1 g (94.6 %)의 중간체 179을 수득하였다.
c)아세트아미드, N-[3-[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]프로필]-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-(중간체 180)의 제조
중간체 179 (0.02 mol), DMF (100 ml)및 DIPEA (0.1 mol)를 0-10℃에서 교반한 후, DCM (10 ml)중 브로모-아세틸 클로라이드 (0.05 mol)혼합물을 적가하고 반응 혼합물을 2시간동안 RT에서 교반하여 혼합물(I)을 수득하였다. DMF (20ml)중 2-아미노-에탄올 (0.2 mol)혼합물을 혼합물(I)에 적가하고 생성된 혼합물을 RT에서 5시간동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 수득한 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 10.7g의 중간체 180을 수득하였다.
d)카밤산, [2-[[3-[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]프로필]아미노-2-옥소에틸](2-하이드록시에틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르(중간체 181)의 제조
DCM(50ml)및 THF(50ml)중 중간체 180(0.0043mol)혼합물을 교반하고 디카본산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르(0.0046mol)을 가한 후 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고 호합물을 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해시키고 CH3OH/NH3을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상에 정제하였다(용리제: DCM/CH3OH 90/10). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.500g의 중간체 181을 수득하였다.
실시예 A39
Figure 112005066766909-PCT00027
(중간체 182)의 제조
DMF(80ml)중 중간체 179(0.016mol)혼합물을 교반하고 DIPEA(0.040mol)을 가하여 용액(*)을 수득하였다. DCM으로 미리 세척한 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 프로필스티렌(0.00528mol, Novabiochem: 01-64-0261)을 DCM(120ml)에서 교반한 후, 테트라키스(2-프로파놀레이트)티타늄(0.016mol)을 가하고 혼합물을 교반하였다. 용액(*)을 가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하였다. NaBH (OAc)3 (0.016 mol)을 가한 후, 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 여과하였다. 필터 잔류물을 DCM (100 ml)/THF (100 ml)으로 2회, 연속적으로 DCM (200 ml)및 메탄올 (200 ml)으로 3회, 및 최종적으로 DCM (200 ml)으로 3회 세척하였다. 세척된 잔류물을 16시간동안 50℃에서 건조시키고 원하는 산물을 수거하여 9.46 g (77 %)의 중간체 182를 수득하였다.
실시예 A40
a)1,3-디옥솔란-2-메탄아민,N-[(2-아미노-4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-(중간체 183)의 제조
메탄올 (200ml)중 N-메틸-1,3-디옥솔란-2-메탄아민 (0.020 mol)및 4-클로로-2-니트로-벤즈알데히드 (0.010 mol)용액을 티오펜 용액 (q. s., THF중 4%)의 존재하에 촉매로서 Pt/C (약 측량, EtOAc중 슬러리)를 사용하여 주말내내 50℃에서 수소화하였다. H2 (4 당량)흡수 후, 반응 혼합물을 데칼라이드상에서 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용리제의 유기 성분을 증발시켰다. 침전물을 여과하여 0.7879 g (31%)의 중간체 183을 수득하였다.
b)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[[(1,3-디옥솔란-2-일메틸)메틸아미노]메틸]페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르)(중간체184)의 제조
아세토니트릴 (15 ml)중 중간체 85 (0.00156 mol)및 중간체 183(0. 00156 mol)용액을 3시간동안 80℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 밤새도록 냉각시켰다. 혼합물을 추가의 1시간동안 80℃에서 교반하고 3방울의 빙수를 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반한 후 다시 냉 아세트산 (1 ml)을 가하였다. 밤새도록 80℃에서 교반한 후, 혼합물을 RT로 냉각시키고 수득한 침전물을 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 오븐에서 건조시켜 중간체 184를 수드하였다(다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용).
c)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[[(1,3-디옥솔란-2-yl메틸)메틸아미노]메틸]페닐]아미노]-7-메톡시-(중간체 185)의 제조
NH3/CH30H (q. s.)중 중간체 184 (0.00156 mol)용액을 1시간동안 RT에서 교반하고 반응 혼합물을 여과하여 필터 잔류물 및 여액을 수득하였다. 여액을 아세토니트릴로 연마한 후 원하는 산물을 수거하여 0.1350 g의 중간체 185를 수득하였다.
d)카밤산, [3-[[4-[[5-클로로-2-[[(1,3-디옥솔란-2-일메틸)메틸아미노]메틸]페닐]아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]프로필]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 186)의 제조
세슘 카보네이트(0. 00464 mol)를 DMF (9 ml)중 중간체 185 (0.00093 mol)용애게 가하고 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. (3-브로모프로필)카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.00093 mol)를 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 이 용액을 데칼라이드상에서 여과하고 여액을 증발시켜 건조시켜 중간체 186 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용)을 수득하였다.
실시예 A41
a)벤젠메탄아민,4-클로로-N-메틸-2-니트로-N-2-프로페닐-(중간체 187)의 제조
DCM (q. s.)중 4-클로로-2-니트로-벤즈알데히드 (0.010 mol)및 N-메틸-2-프로펜-1-아민 (0.010 mol)용액을 15시간동안 RT에서 교반하고, NaBH(OAc)3(0.011 mol)을 가하고 반응 혼합물을 3.5시간동안 RT에서 교반하였다. 추가의 NaBH(OAc)3 (0.002 mol)을 가하고 혼합물을 실리카겔상에서 여과하였다(용리제:DCM). 두번째 분획을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 다시 정제하고 앞서 수득한 첫번째 분획과 혼합하고 용매를 증발시켜 2.0689(86%)의 중간체 187을 수득하였다.
b)벤젠메탄아민, 2-아미노-4-클로로-N-메틸-N-2-프로페닐-(중간체 188)의 제조
틴(II)클로라이드 디하이드레이트(0.043mol)을 에탄올(40ml)중 중간체 187(0.0086mol)용액에 가하고 교반한 후 반응 혼합물을 90분동안 50℃에서 가열하였다. NaHCO3 포화 수용액을 가한 후 DCM을 가한 후, 층을 분리하고 분리된 층을 여과하였다. 수층을 DCM으로 3회 추출하고 분리된 유기층을 다시 여과하였다. 필터 잔류물을 DCM으로 3회 세척하고 여액의 유기층을 분리한 후 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 1.3772g(76%)의 중간체 188을 수득하였다.
c)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[(메틸-2-프로페닐]아미노)메틸]페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트(에스테르)(중간체 189)의 제조
중간체 85(0.0016mol)을 2-프로판올(20ml)중 중간체 188(0.0016mol)용액에 가한 후, 반응 혼합물을 3시간동안 80℃에서 교반하고 원하는 산물을 수거하고 중간체 189를 수득하였다.
d)6-퀴나졸리놀, 4-[[5-클로로-2-[(메틸-2-프로페닐]아미노)메틸]페닐]아미노]-7-메톡시(중간체 190)의 제조
NH3/CH3OH(10ml)중 중간체 189(0.0016mol)용액을 1시간동안 진탕시킨 후 용매를 증발 건조시켜 중간체 190을 수득하였다.
e)4-퀴나졸린아민, 6-(3-부테닐옥시)-N-[5-클로로-2-[(메틸-2-프로페닐아미노)메틸]페닐]-7-메톡시-(중간체 191)의 제조
DMF (q. s.)중 중간체 190 (0.00042 mol), 4-브로모-1-부텐 (0.0005 mol)및 세슘 카보네이트 (q. s.)혼합물을 밤새도록 RT에서 교반한 후 용매를 증발시켰다. 건성 잔류물을 DCM에 용해시키고 수득한 용액을 데칼라이드상에서 여과한 후 원하는 산물을 수거하여 중간체 191을 수득하였다.
실시예 A42
a)1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온,2-[2-(4-클로로-2-니트로페닐)에틸]-(중간체 192)의 제조
DMF (1000ml)중 4-클로로-1-(2-클로로에틸)-2-니트로-벤젠 (0.37 mol)및1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 칼륨 염 (0.55 mol)혼합물을 90℃에서 2시간동안 반응시킨 후 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물을 30분동안 RT에서 교반하고 침전물을 여과하였다. 필터 잔류물을 MgS04을 포함하는 DCM에 용해시키고 여과한 후 여액을 증발시켰다. 수율: 118 g (96 %)의 중간체 192.
b)벤젠에탄아민, 4-클로로-2-니트로-(중간체 193)의 제조
하이드라진, 모노하이드레이트 (2.0 mol)를 메탄올 (1000 ml)중 중간체 192 (0.37 mol)혼합물에 서서히 적가한 후 반응 혼합물을 55℃에서 6시간동안 반응시켰 다. 여과한 후, 여액을 증발시키고 물을 수득한 잔류물에 가하였다. 혼합물을 톨루엔으로 3회 추출한 후 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 61.5 g의 중간체 193을 수득하였다.
c)벤젠에탄아민, 2-아미노-4-클로로-(중간체 194)의 제조
THF (500 ml)중 중간체 193 (0.225 mol)혼합물을 티오펜 용액 (5 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (5 g)을 사용하여 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 수득한 잔류물을 톨루엔 및 1N HCl 용액 (600 ml)중에 용해시키고 이 용액을 1시간동안 60℃에서 교반하고 냉각시킨 후 pH: 9까지 수산화나트륨을 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기층을 배합하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 30 g의 중간체 194를 수득하였다.
d)(S)카밤산,[2-[[2-(2-아미노-4-클로로페닐)에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소에틸]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 195)의 제조
DCM (20 ml)중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-알라닌 (0.0015 mol)및 PLDCC 수지 (0.0030 mol; Polymer Laboratories, Part No 3417)혼합물을 RT에서 30분동안 교반하였다. 소량의 DMF (5 ml)중 1-[비스 (디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸리움, 헥사플루오로포스페이트 (1-), 3-옥사이드 (0.0015 mol)혼합물을 가하였다. DCM (2 ml)중 중간체 194 (0.00225 mol)혼합물을 가하고 반응 혼합물을 5시간동안 교반하고 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 (0.00225 mol; NovaBiochem, No 01-64-0169)을 가하고, 추가로 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 바이카보네이트 (0.00450 mol; NovaBiochem, No 01-64-0419)를 가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 195를 수득하였다.
e)(S)카밤산,[2-[[2-[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐l에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 196)의 제조
2-프로판올 (20 ml)중 중간체 195 (0.00110 mol)및 중간체 85 (0.00100 mol)용액을 5시간동안 50℃에서 교반하고, 혼합물을 냉각시키고 메탄올 (10ml)중 7N NN3을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 RT에서 교반하고 용매를 증발시켜 중간체 196을 수득하였다.
f)(S)아세트산, [[4-[[2-[2-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]에틸]-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-. HC1 (1: 1)(중간체197)의 제조
단계 I '클로로아세테이트에 의한 알킬화' : 건성 아세토니트릴(20 ml)중 중간체 196 (0.001 mol), 클로로-아세트산, 메틸 에스테르 (0.002 mol)및 탄산칼륨(0.003 mol)용액을 3시간동안 75℃에서 교반하고 물 (2ml)및 DCM(10 ml)을 가하고 반응 혼합물을 5분동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 불용성 HM-N 카트리지를 통해 여과한 후 DCM을 사용하여 용출시킨 후 용매를 증발시켜, 잔류물(I)을 수득하였다. 단계 II '탈보호': 진한 HCl (2.5 ml), 물 (2.5ml)및 디옥산 (5.0 ml)중 잔류물(I)용액을 24시간동안 60℃에서 교반하고 용매를 증발시켜 염산 염 (1: 1)으로서 분리 된 중간체 197을 수득하였다.
실시예 A43
a)카밤산, [4-[[(4-클로로-2-니트로페닐)메틸]아미노]-4-옥소부틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 198)의 제조
N-(에틸카본이미도일)-N, N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.0049 mol)을 RT에서 DMF (30 ml)중 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-부타노산 (0.0049mol), 4-클로로-2-니트로-벤젠메탄아민 (0.0041 mol)및 DIPEA (0.0049 mol)혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 EtOAc (150 ml)로 희석시키고, 10% 시트르산 수용액, 물, NaHCO3 수용액, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 1.225g의 중간체 198을 수득하였다.
b)카밤산, [4-[[(2-아미노-4-클로로페닐)메틸]아미노-4-옥소부틸]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체199)의 제조
THF (25 ml)및 메탄올 (25 ml)중 중간체 198 (0.003 mol)혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)를 사용하여 50℃에서 수소화하였다. H2 (3 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 중간체 199을 수득하였다.
c)카밤산, [4-[[[4-클로로-2-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]페닐]메틸]아미노]-4-옥소부틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르(중간체 12)의 제조
2-프로판올 (100 ml)중 중간체 199 (0.0033 mol)및 중간체 85 (0.00275 mol) 용액을 3시간동안 50℃에서 교반하고 냉각시킨 후 메탄올 (50 ml)중 7N NH3을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켜 중간체 120을 수득하였다.
d)아세트산, [[4-[[5-클로로-2-[[[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐아미노]-1-옥소부틸]아미노]메틸]페닐]아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-, 메틸 에스테르 (중간체121)의 제조
아세토니트릴(10 ml)중 중간체 120 (0.001 mol), 탄산칼륨 (0.003 mol)및 클로로-아세트산, 메틸 에스테르 (0.003 mol)혼합물을 3시간동안 75℃에서 교반하고 반응 혼합물을 실리카겔 필터상에서 여과하고 잔류물을 2-프로파논으로 세척하였다. 최종적으로, 여액을 밤새도록 진공하에 증발시켜, 중간체 121을 수득하였다.
e)아세트산, [[4-[[2-[[(4-아미노-1-옥소부틸)아미노]메틸]-5-클로로페닐]아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-(중간체 122)의 제조
진한 HCl(3 ml), THF (6 ml)및 물 (3 ml)중 중간체 121 (0.001 mol)용액을 60℃에서 24시간동안 교반한 후 용매를 증발시켜 중간체 122를 수득하였다.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신-8(9H)-온, 10,11,12,13-테트라하이드로-20-메톡시-15-메틸-(화합물 1)의 제조
중간체 5 (0.00008 mol), N'-(에틸카본이미도일)-N, N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.00024 mol)및 DMC (5 ml)용액을 RT에서 교반하고 N'-(에틸카본이미도일)-N, N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드(0. 00008 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 주말내내 교반하였다. 반응을 종결시키고 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP-18(Normal Phase)상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시키고 잔류물을 65℃에서 건조시키고 (진공)0.009g의 화합물 1을 수득하였다.
실시예 B2
4,6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신, 15-클로로-8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 2)의 제조
건성 THF(100 ml)중 중간체 9 (0.0024 mol)및 트리페닐포스핀 (0.0036 mol)용액을 RT에서 교반한 후 THF (10 ml)중 비스(1-메틸에틸)디아젠디카복실레이트 (0. 0036 mol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 교반하고 THF (10 ml)중 추가의 비스(1-메틸에틸)디아젠디카복실레이트 (0.35 ml)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: DCM/CH30H/TBF 90/5/5). 산물 분획을 수거하고 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 농축시켰다. 수성 농축액을 여과하고, 잔류 고체 세척하고 65℃에서 건조시켜(진공), 0.065 g의 화합물 2를 수득하였다(융점 255.5-260.2℃).
실시예 B3
4,6-에탄디일리덴-19H-피리미도[4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신, 17-클로로-8, 9,10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 3)의 제조
THF (건성)(50 ml)중 중간체 13 (0.0012 mol)및 트리부틸포스핀 (0.0018 mol)용액을 RT에서 N2 조건하에 교반하고 THF (건성)(10 ml)중 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0018 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고 추가의 트리부틸포스핀 (0.30 ml)을 가하였다. 혼합물을 추가의 4시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하고 산물 분획을 수거하고 농축시켜, 수성 농축액을 여과하고, 잔류 고체 세척하고 65℃에서 건조시켜(진공)0.040 g의 화합물 3을 수득하였다(융점 241.5-242.7 ℃).
실시예 B4
4,6-에탄디일리덴-8H, 18H-피리미도 [4,5-b][6,12,1]벤조-디옥사아자사이클로테트라데신, 16-클로로-9,10,11,12-테트라하이드로-19-메톡시-(화합물 4)의 제조
THF(40 mol)중 중간체 17(0. 001 mol)및 트리부틸포스핀 (0.0012 mol)용액을 N2하에 RT에서 교반하고 THF (10 ml)중 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0012 mol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고 추가량의 트리부틸포스핀(1 ml)및 1,1'-(아조디카보닐비스-피페리딘 (1g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 교반하고 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마 토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 65℃에서 건조시켜(진공)0.065 g의 화합물 4을 수득하였다. 융점 213. 5-221.2℃.
실시예 B5
4,6-에탄디일리덴-19H-피리미도[4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신, 8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 5)의 제조
THF (50 ml)wnd 중간체 21 (0.0013 mol)및 트리부틸포스핀 (0.002 mol)용액을 RT에서 교반한 후 THF (5 ml)중 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.002 mol)용액을 가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 6시간동안 교반하고 반응을 종결시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 여과하고 잔류 고체 세척하고 65℃에서 건조시켜(진공)0.100 g의 화합물 5를 수득하였다. 융점 243.3-251.2℃.
실시예 B6
4,6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 6)
건성 THF(50 ml)중 중간체 25 (0.00079 mol)및 트리부틸포스핀(0.00316 mol)용액을 N2-atm 하에 RT에서 교반하고 건성 THF(10 ml)중 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.00316 mol)용액을 가하고 반응 혼합물을 12시간동안 N2-atm 하에 RT에 서 교반하고, 잔류물을 DIPE에서 교반하고 혼합물을 여과하였다. 여액 및 잔류물을 혼합하고 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 농축시켜 0.180 g (51 %)의 화합물 6을 수득하였다. 융점 228.6-234.8℃.
실시예 B7
4,6-에탄디일리덴-8H,20H-피리미도 [4, 5-b][6, 14,1]벤조-디옥사아자사이클로헥사데신, 18-클로로-9,10, 11,12, 13,14-헥사하이드로-21-메톡시-(화합물 7)
트리부틸포스핀(0.0017 mol)및 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0017 mol)을 RT에서 TBF (80 ml)중 중간체 29 (0. 0012 mol)용액에 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 끓는 DIPE/CHCN (20ml/5ml)중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류 고체를 CH3CN으로 세척하고 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 여과하고, 잔류 고체 세척하고 65℃에서 건조시켜(진공)0.145 g(30%)의 화합물 7을 수득하였다. 융점 240.6-243.7℃.
실시예 B8
4,6-에탄디일리덴-21H-피리미도 [4,5-b][6,15,1]벤조디옥사아자사이클로-헵타데신, 19-클로로-8,9, 10,11,12,13, 14,15-옥타하이드로-22-메톡시-(화합물 8)의 제조
THF (200 ml)의 중간체 33 (0.0045 mol)용액을 RT에서 교반하고 트리부틸포스핀 (0.0047 mol), 이어서 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0047 mol)를 가 하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고 초기 용략의 2/3이 될 때까지 용매를 증발시켰다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 THF로 세척하였다. 여액을 농축시키고 이 잔류물을 H20중에서 현탁시키고 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고 끓는 2-프로판올로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 잔류 고체를 2-프로판올 및 DIPE로 세척하고 60℃에서 건조시켜 1.4 g (74%)의 화합물 8을 수득하였다. 융점 147.7-151.1℃.
실시예 B9
4, 6-에탄디일리덴-8H, 22H-피리미도 [4, 5-b][6,16,1]벤조-디옥사아자사이클로옥타데신, 20-클로로-9,10, 11,12, 13,14, 15,16-옥타하이드로-23-메톡시-(화합물 9)의 제조
THE (100 ml)중 중간체 37 (0.0022 mol)용액을 RT에서 교반하고 트리부틸포스핀 (0.0023 mol), 이어서 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0023 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고 초기 용략의 2/3이 될 때까지 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하고 소량의 THF로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 H20에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고 끓는 2-프로판올로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 유지된 고체를 2-프로판올 및 DIPE로 세척하고 60℃에서 건조시켜(진공)0.6g(63%)의 화합물 9를 수득하였다. 융점 177.4-183.8℃.
실시예 B 10
a)4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4, 5-b][6, 13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신-17-카복실산, 8,9, 10, 11,12, 13-헥사하이드로-20-메톡시-, 메틸 에스테르 (화합물 10)의 제조
메탄올 (q. s.; 건성)중 화합물 6 (0.0005 mol), Pd(OAC)2 (0.022 g), 1,3-프로판디일비스[디페닐-포스핀](0. 088 g)및 칼륨아세테이트 (0.100 g)혼합물을 125℃에서 16시간동안 CO-가스 (30 atm)하에서 반응시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리하고 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 X-Terra상에서 HPLC에 의해 정제하였다(용리제:CH3CN/CH30H/NH4OAc에 의해 구배 용출). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, K2C03로 알칼리화하고 DCM으로 추출하였다. 분리하고 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 0.057 g의 화합물 10을 수득하였다.
b)4,6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신-17-카복실산, 8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 11)의 제조
THE (3 ml), 메탄올 (3 ml), NaOH 1N(1 ml)및 H20 (2 ml)중 화합물 10 (0.0002 mol)혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물 (2ml)을 가하였다. HCl(1N,1 ml)을 가하고 잠시동안 혼합물을 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물을 세척하고, 다시 여과하고 THF중 교반하고, 여과하고 건조시켜 0.036 g의 화합물 11을 수득하였다.
실시예 B 11
피롤리딘, 1-[(8,9,10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-4,6-에탄-디일리덴-19H-피리미도 [4, 5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신-17-일)카보닐]-(화합물 12)의 제조
THF (q. s., 건성)중 화합물 6 (0.0004mol), Pd (OAc)2(0. 011 g), 1,3-프로판디일비스 [디페닐-포스핀](0.044 g)및 피롤리딘 (0.100 g)혼합물을 CO-가스 (30 atm)하에서 16시간동안 125℃에서 반응시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 반응 혼합물을 DCM로 추출하였다. 분리하고 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 X-Terra하에서 HPLC에 의해 정제하였다(용리제 :CH3CN/CH3OH/NHL4OAc를 사용한 구재 용출). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, K2CO3로 알칼리화한 후, DCM으로 추출하였다. 분리하고 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 0.051g의 화합물 12를 수득하였다.
실시예 B 12
4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4, 5-b][6,13, 1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신-17-카보니트릴, 8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 13)의 제조
(2-옥소-1-피롤리디닐)-메틸(2ml)중 화합물 6 (0.0002 mol), 트리스[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디-팔라듐, (0.011g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(0.013g), Zn(0.005g)및 Zn(CN)2(0.045g)혼합물을 오븐에서 30분동안 150℃에서 반응시켰다. 물(4ml)을 가하고 이 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2x)로 세척하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 X-Terra상에서 역상 HPLC에 의해 정제하였다(용리제 :CH3CN/CH3OH/NHL4OAc를 사용한 구재 용출). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, K2CO3으로 알칼리화시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 0.063g(81%)의 화합물 13을 수득하였다.
실시예 B 13
모르폴린, 4-[(8, 9,10, 11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-4, 6-에탄-디일리덴-19H-피리미도 [4, 5-b][6,13, 1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신-17-일)카보닐]-(화합물 14)의 제조
THF (q. s., 건성)중 화합물 6 (0.0002 mol), Pd(OAc)2 (0.022 g), 1,3-프로판디일비스 [디페닐-포스핀](0.088 g)및 모르폴린 (0.200 g)혼합물을 CO-가스 (30 atm)하에서 24시간동안 125℃에서 반응시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리하고 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 X-Terra상에서 역상 HPLC에 의해 정제하였다( 용리제 :CH3CN/CH3OH/NHL4OAc를 사용한 구재 용출). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, K2CO3으로 알칼리화시킨 후 DCM으로 추출하였다. 분리하고 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜, 0.005 g의 화합물 14을 수득하였다.
실시예 B 14
a)4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6, 13,l]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-20-(페닐메톡시)-(화합물 15)의 제조
THE (140 ml)중 중간체 47 (0.0026 mol)용액을 RT에서 교반하고, 트리부틸포스핀 (0.0035 mol)에 이어서 ADDP (0.0035 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 교반하고 추가의 ADDP (0.0035 mol)및 트리부틸포스핀 (0.0035 mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 12시간동안 교반하였다. 침전된 침전물을 제거하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분자체를 사용하여 THF (100ml)에 용해시켰다. 추가의 ADDP (0.0035 mol)및 트리부틸포스핀 (0.0035 mol)를 가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (용리제:DCM/CH30H 98/2)상에서 여과하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.600 g의 화합물 15를 수득하였다.
b)4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신-20-올, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-(화합물 16)의 제조
트리플루오로아세트산 (6 ml)중 화합물 15 (0.0006 mol)및 (메틸티오)-벤젠 (0.006 mol)용액을 3일동안 RT에서 교반한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H20로 퀸칭하고 수층을 DCM으로 추출하였다. 수층 사이의 침전물을 여과하고 세척하고 60℃에서 건조(진공)시켜 화합물 16을 수득하였다.
실시예 B 15
4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4, 5-b][6,13, 1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12, 13-헥사하이드로-20-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-아세트산 (화합물 17)의 제조.
DMA (2 ml)중 화합물 16 (0.000065 mol)및 K2CO3 (0.00013 mol)혼합물을 60℃에서 30분동안 교반한 후 4-(3-클로로-프로필)-모르폴린 (0. 000065 mol)을 가하고 반응 혼합물을 1일동안 60℃에서 교반하였다. 추가의 4-(3-클로로-프로필)-모르폴린 (0.000065 mol)을 가하고 혼합물을 1일동안 교반하였다. 출발 물질을 소비시킨 후 혼합물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 DCM/CH30H(98/2)으로 추출하고 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켜 0.004 g의 화합물 17을 수득하였다.
실시예 B 16
a)4,6-에탄디일리덴-19I1-피리미도 [4, 5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-(화합물 18)의 제조
THF (50ml)중 중간체 49 (0.0012 mol)용액을 N2하에 RT에서 교반하고 트리부틸포스핀 (0.0017 mol)을 가한 후 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0017 mol)을 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 초기 용량의 1/3까지 용매를 증발시키고 침전된 침전물을 여과하고, 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 H20로 퀸칭하였다. 혼합물을 HCl(1N)로 산성화하고 DCM/CH3OH (99/1)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리제:DCM/CH3OH 99/1)에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 끓는 2-프로판올에 교반한 후 생성된 침전물을 여과하고, 2-프로판올 및 DIPE로 세척하고 60℃에서 건조시켜(진공), 0.111 g의 화합물 18을 수득하였다.
실시예 B17
a)4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4, 5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로-펜타데신-13 (8H)-카복실산, 17-브로모-9,10, 11,12, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (화합물 19)의 제조
THF (건성)(120 ml)중 중간체 55 (0.0021 mol)용액을 RT에서 교반하고 트리부틸포스핀 (0.0032 mol)을 가한 후 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘, (0.0032 mol)을 가하고 3시간동안 반응 혼합물을 교반하였다. 초기 용량의 1/3까지 용매를 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 세척하였다. 여액을 증발시키고 다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용하였다. 잔류물중 일부를(0.200 g)RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 DCM으로 추출하고 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과한 후 용매를 증발시켜 0.005 g의 화합물 19를 수득하였다.
b)4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-(화합물 20)의 제조
모노 (트리플루오로아세테이트)(20 ml)중 화합물 l9 (0.00092 mol)용액을 RT에서 1시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 끓는 20-프로판올에서 교반한 후 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켰다. 여액을 증발시키고 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 여과하고, 세척하고 70℃에서 건조시켜(진공)0.040 g (5 %)의 화합물 20을 수득하였다.
실시예 B 18
a)4,6-에탄디일리덴피리미도[4, 5-b] [6,1]벤조옥사아자사이클로펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-(화합물 21)의 제조
건성 THF (50ml)중 중간체 60 (0.0011 mol)용액을 RT에서 교반하고 트리부틸포스핀 (0.0016 mol)을 가한 후 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0016 mol)을 가하고 반응 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 건성 THF 생성된 침전물을 여과하고 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 여과하고, H20로 세척하고 65℃에서 건조시켜(진공)0.037g (7.5 %)의 화합물 21을 수득하였다.
실시예 B19
a)4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-(화합물 22)의 제조
THF (50 ml)중 중간체 65(0. 0011 mol)용액을 RT에서 교반하고 트리부틸포스핀( > 0. 0016 mol)을 가한 후 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0016 mol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 2시간동안 교반하였다. 건성 THF 생성된 침전물을 여과하고 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 DCM으로 2회 추출하고 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 50℃에서 건조시켜(진공)0.004 g(0. 8 %)의 화합물 22를 수득하였다.
실시예 B20
4, 6-에탄디일리덴-13H-피리미도 [4, 5-b][6, 11,1]벤조디옥사아자사이클로-펜타데신, 17-클로로-8,9, 10, 11,14,19-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 23)의 제조
완전히 용해될 때까지 THF (50 ml)의 중간체 70 (0.0007 mol)혼합물을 교반하고 트리부틸포스핀 (0.0014 mol)을 가한 후 혼합물을 교반하고 ADDP (0.0014 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한 후 추가의 ADDP (q. s.)및 트리부틸포스핀 (q. s.)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 10시간동안 교반하고 다시 추가의 ADDP (q. s.)및 트리부틸포스핀 (q. s.)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.017 g의 화합물 23을 수득하였다.
실시예 B21
4, 6-에탄디일리덴-23H-피리미도 [4, 5-b][6,15, 1,16]벤조-디옥사디아자사이클로노나데신, 21-클로로-8,9, 10,11,12,13, 14,15-옥타하이드로-24-메톡시-(화합물 24)의 제조
THF (20 ml)및 분자체상에서 건조된 DMF p. a.중 중간체 75 (0.000355 mol)및 트리부틸포스핀 (0.000356 mol)용액을 ADDP (0.000353 mol)로 처리하고 반응 혼합물을 RT에서 교반하고, 추가의 ADDP (q. s.)및 트리부틸포스핀 (q. s.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.0274 g (17%)의 화합물 24를 수득하였다. 융점 127.2-132.2℃.
실시예 B22
22H-4, 6-에탄디일리덴-21,17-메테노피리미도 [5, 4-d][1,12,6]디옥사아자사이클로에이코신, 8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로-24-메톡시-(화합물 25)의 제 조
THF (75 ml)중 중간체 79 (0.0012 mol)용액을 RT에서 교반한 후 ADDP (0.0018 mol)및 트리부틸포스핀 (0.0018 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 추가의 ADDP (0.0018 mol)및 트리부틸포스핀 (0.0018 mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올중 교반하고 여과하고, 여액을 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.0027 g (72%)의 화합물 25를 수득하였다.
실시예 B23
a)4,6-에테노피리미도 [4,5-b][6, 1,10]벤조옥사디아자사이클로펜타데신-12 (13H)-온, 17-클로로-8,9, 10,11,14,19-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 26)의 제조
ADDP (0.00034 mol)를 RT에서 THF (20 ml)및 DMF (20ml)중 중간체 84 (0.00023 mol)및 트리부틸포스핀 (0.00042 mol)용액에 가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 추가의 ADDP 및 트리부틸포스핀을 RT에서 가하고 생성된 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 다시 추가의 ADDP 및 트리부틸포스핀을 가하였다. 혼합물을 100℃으로 가온시키고 100℃에서 18시간동안 교반한 후 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 0.0094 g(10%)의 화합물 26을 수득하였다.
b)4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데 신-14 (19H)-온, 17-클로로-8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 27)의 제조
화합물 27을 화합물 26과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 B24
4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신,17-브로모-8, 9,10, 11,12,13-헥사하이드로-20-(2-메톡시에톡시)-(화합물 28)의 제조
DMA (10ml)중 화합물 16 (0.00023 mol), 1-브로모-2-메톡시-에탄(0.0046 mol)및 K2CO3 (0.00046 mol)혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반하고 반응 혼합물을 빙수로 퀸칭하였다. 침전물을 여과하고, 세척하고 끓는 2-프로판올중 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 53℃에서 건조시켜(진공)0.030 g (74%)의 화합물 28을 수득하였다.
실시예 B25
a)4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신-13 (8H)-카복실산, 17-클로로-16-플루오로-9, 10,11,12,14, 19-헥사하이드로-20-메톡시-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (화합물 29)의 제조
트리부틸포스핀 (0.00044 mol)을 THF (30 ml)중 중간체 93 (0.00022 mol)및 ADDP (0.00044 mol)용액에 가하고 추가의 ADDP (0.00044 mol)및 트리부틸포스핀 (0.00044 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주말동안 교반하고 용매를 증발시켰다. CH30H (5 ml)를 가하고 생성된 혼합물을 교반한 후 여과하고 여액 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.04 g (35.2%)의 화합물 29를 수득하였다.
b)4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신, 17-클로로-16-플루오로-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-(화합물 30)의 제조
CH30H (5 ml)중 화합물 29(0. 000077 mol)용액을 HCl/2-프로판올 (6N)(1ml)로 처리한 후반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM/NaHCO3로 희석시켰다. 혼합물을 1시간동안 교반시킨 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 0.0089 g (27.7%)의 화합물 30을 수득하였다. 융점 265.9-261.3℃.
실시예 B26
a)4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11]벤조옥사디아자사이클로펜타데신-12(13H)-카복실산,17-클로로-8,9,10,11,14,19-헥사하이드로-20-메톡시, 1,1-디메틸에틸 에스테르(화합물 31)의 제조
THF(20ml)중 중간체 99(0.00025mol), ADDP(0.000375mol)및 트리부티포스핀(0.000375mol)을 RT에서 4시간동안 교반시킨 후 초기 용량의 1/3까지 용매를 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 세척한 후 여액을 증발시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.02g의 화합물 31을 수득하였다.
b)4,6-디에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11]벤조옥사디아자사이클로펩타데신, 17-클로로-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-(화합물 32)의 제조
TFA(5ml)중 화합물 31(0.00004mol)용액을 RT에서 4시간동안 교반한 후 용매를 40℃에서 N2하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 0.0037g(69%)의 화합물 32를 수득하였다.
실시예 B27
4,6-에테노-19H-피리미도[5,6-k][1,8,5,13]벤조디옥사디아자사이클로펜타데신, 17-클로로-8,9,10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-10-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-(화합물 33)의 제조
ADDP(0.00068mol)및 트리부틸포스핀(0.00085mol)을 RT에서 THF(30ml)중 중간체 105(0.00047mol)용액을 가한 후 반응 혼합물을 RT에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/(CH3OH/NH3)99/1 내지 80/20). 순수한 분획을 수거하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물(0.032g)을 HPLC에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.0055g의 화합물 33을 수득하였다.
실시예 B28
a)4,6-디에탄디일리덴-19H-피리미도[4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신, 8,9,10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-17-페닐-(화합물 34)의 제조
DMSO(2ml)중 중간체 88(0.0001mol), 요오도-벤젠(0.0002mol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(약 측량., 5%), 물중 탄산나트륨(2M)(0.0003mol)혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/CH3OH 98/2). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.016g(36%)의 화합물 34를 수득하였다.
b)벤조니트릴, 3-(8,9,10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-4,6-에탄디일리덴-19H-피리미도[4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신-17-일)-(화합물 35)
화합물 35를 화합물 34와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 B29
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,13]벤조옥사디아자사이클로헥사데신-15(20H)-온, 18-클로로-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-21-메톡시-(화합물 36)의 제조
ADDP (0.0016 mol)를 THF (50 ml)중 중간체 110(0. 0011 mol)및 트리부틸포스핀 (0.0020 mol)혼합물에 가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후 잔류물을 교반하고 1시간동안 메탄올 (80 ml)에서 환류시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 DMF (50 ml)에 용해시켰다. 용액을 감압하에 다시 농축시키고 잔류물을 메탄올중 교반하였다. 최종적으로, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 0.242 g (52 %)의 화합물 36을 수득하였다.
실시예 B30
4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신, 16-클로로-8,9, 10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-(화합물 37)의 제조
THF (3ml)중 중간체 87 (0.00007 mol)용액을 RT에서 교반한 후 ADDP (0. 0001 mol)및 트리부틸포스핀(0.0001 mol)을 가하였다. 18시간동안 반응 혼합물을 교반하고 추가의 ADDP (0. 0001 mol)및 트리부틸포스핀 (0. 0001 mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 18시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하고 산물 분획을 수거한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 50℃에서 건조(진공)시켜 0.002g의 화합물 37을 수득하였다.
실시예 B31
4,6-에탄디일리덴-8H,14H-피리미도 [4,5-b][6,12,1]벤조디옥사아자사이클로헥사데신, 18-클로로-9,10,11,12,15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-(화합물 38)의 제조
THF(400 ml)중 중간체 172 (0.0046 mol)혼합물을 RT에서 교반하고, 트리부틸-포스핀 (0.0092 mol), 이어서 ADDP (0.0092 mol)를 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피(Hypersil)에 의해 정제하였다(용리제: (물중 0.5% NH4OAc)/CH3CN 90/10). 산물 분 획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 물에 용해시키고 혼합물을 K2C03로 알칼리화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (1.1 g)DIPE에서 교반하고 침전물을 여과한 후 건조시켜 0.976 g의 화합물 38을 수득하였다.
화합물 39를 화합물 38과 동일한 방식으로 제조하였다.
4,6-에탄디일리덴-14H-피리미도[4, 5-b][6,9, 12,l]벤조트리옥사아자사이클로헥사데신, 18-클로로-8, 9,11,12,15,20-헥사하이드로-21-메톡시-(화합물 39)
실시예 B32
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,11]벤조옥사디아자사이클로헥사데신-11(12H)-온, 18-클로로-9, 10,13,14, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-(화합물 40)의 제조
중간체 177 (0.00045 mol), PyBOP (0.00135 mol)및 트리에틸아민 (0.00135 mol)의 혼합물을 60℃에서 3시간동안 반응시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제한 후 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.008 g의 화합물 40을 수득하였다.
실시예 B33
a)4, 6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-1O (11lH)-카복실산, 19-클로로-8,9,12,13, 14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-12-옥소-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (화합물 41)의 제조
50℃에서 THF p. a. (150 ml)및 트리부틸-포스핀 (0.003 mol)를 N2하에 교반하고 ADDP (0.003 mol)를 가한 후 THF p. a. (15 ml)중 중간체 181 (0.0009 mol)혼합물을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 60℃에서 교반하였다. 추가의 트리부틸-포스핀 (0.003 mol)및 ADDP (0.003 mol)를 가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 60℃에서 교반하였다. 최종적으로, 용매를 증발시켜 (다음 반응 단계에서 그 자체로서 사용) 화합물 41을 수득하였다.
b)4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12(13H)-온, 19-클로로-8,9, 10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-(화합물 42)의 제조
메탄올 (50 ml)및 2-프로판올/HCl (5 ml)중 화합물 41 (잔류물)혼합물을 72시간동안 RT에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 DCM으로 3회 세척하였다. 수층을 K2C03로 알칼리화시키고 DCM으로 추출하였다. 조 혼합물을 유리 필터상에서 정제하였다(용리제: DCM(CH30H/NH3)90/10). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.322 g의 화합물 42를 수득하였다.
c)4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-10-[[(2-하이드록시에틸)메틸아미노]아세틸]-22-메톡시-(화합물 43)의 제조
화합물 42 (0.0. 000045 mol), DMA (2 ml)및 DIPEA (0.00013 mol)를 교반하고 브로모-아세틸 클로라이드 (0.00011 mol)적가한 후, 2-(메틸아미노)-에탄올 (0.00044 mol)를 가하고 반응 혼합물을 16시간동안 RT에서 교반하여 0.013 g의 화합물 43을 수득하였다.
하기 화합물을 그에 따라 제조하였다:
화합물 번호 명칭
44 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로- 8,9, 10,11,14,-15, 16,21-옥타하이드로-10-[[[2-하 이드록시-1-하이드록시메틸)에틸]아미노]아세틸]-22-메 톡시-
45 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로- 8,9, 10,11,14,15, 16, 21-옥타하이드로-10-[[2-(하 이드록시메틸)-4-모르폴리닐] 아세틸]-22-메톡시-
46 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로- 8,9, 10,11,14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시- 10-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]아세틸]-
47 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6, 1,9, 12] 벤조옥 사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로- 10-[[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]아세틸]-8,9,10, 11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-
48 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로- 8, 9,10, 11,14,15,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시- 10-[[(2-메톡시에틸)아미노]아세틸]-
49 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로-8, 9,10, 11,14,15,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-10- [[(3-메톡시프로필)아미노] 아세틸]-
50 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로- 8,9, 10,11,14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시- 10-(4-모르폴리닐아세틸)-
51 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온, 19-클로로- 8,9, 10,11,14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시- 10-[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]-
실시예 B34
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12(13H)-온,19-클로로-8, 9,10,11,14,15, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시- 10-메틸-(화합물 52)의 제조
4-단계 반응 공정 단계(I): 중간체 182 (0.0002 mol), DIPEA (0.0008 mol)및 DCM (7ml)을 진탕시키고 브로모-아세틸 클로라이드 (0.0008 mol)를 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 DCM으로 3회 세척하여 수지-(I)을 수득하였다. 단계(II): 수지(I), 2-(메틸아미노)에탄올 (0. 0020 mol)및 1-메틸-2-피롤리디논 (6 ml)을 6시간동안 60℃에서 진탕시킨 후 반응 혼합물을 2회 세척[DMF를 사용하여 3회에 걸쳐 세척하고 DMF를 사용하여 3회에 걸쳐 세척]하여 수지 4-(II)를 수득하였다. 단계-(III): 수지(II), 트리페닐-포스핀 (0.0020 mol), ADDP (0.0020 mol)및 1-메틸-2-피롤리디논 (8ml)을 6시간동안 60℃에서 진탕시킨 후 반응 혼합물을 DMF를 사용하여 3회에 걸쳐 세척하고 DMF를 사용하여 3회에 걸쳐 세척하여 수지(III)을 수득하였다. 단계 (IV): 수지 (III)및 DCM/TEA/트리이소프로필실란(7ml)을 16시간동안 진탕시키고 여과한 후 필터 잔류물을 세척하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.001 g의 화합물 52를 수득하였다.
하기 화합물을 화합물 52와 동일한 방법에 따라 제조하였다.
화합물 번호 명칭
53 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9, 12] 벤조옥 사트리아자사이클로헵타데신-12(13H)-온, 19-클로로-10-
에틸-8, 9, 10, 11,14,15,16, 21-옥타하이드로-22-메 톡시-
54 1,22-에탄디일리덴-5H, 17H-피리미도[4,5-b]피롤로 [2,1-
h] [6,1,9, 12] 벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-14 (15H)-온, 7-클로로-10, 11,12, 13,18, 19,19a, 20-옥 타하이드로-24-메톡시-
55 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6, 1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로옥타데신-13 (14H)-온, 20-클로로 -9,10, 11,12, 15,16, 17, 22-옥타하이드로-23-메톡시-
56 14H-4,6-에탄디일리덴-9, 13-메타노-8H-피리미도[4,5-
b][6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로에이코신-15(16H) -온, 22-클로로-9,10, 11,12,17, 18,19, 24-옥타하이드 로-26-메톡시-
57 13H-4,6-에탄디일리덴-9, 12-에타노피리미도[4,5-b] [6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로노나데신-14 (15H) -온, 21-클로로-8,9, 10,11,16,17, 18, 23-옥타하이드로- 26-메톡시-
58 14H-4,6-에탄디일리덴-10, 13-에타노-8H-피리미도[4,5-
b][6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로에이코신-15 (16H)-온, 22-클로로-9,10, 11,12, 17,18, 19, 24-옥타 하이드로-27-메톡시-
실시예 B35
4,6-에테노피리미도[4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신-13(8H )-카복실산, 17-브로모-9,10,11,12,14,19-헥사하이드로-20-메톡시-, 페닐메틸 에스테르 (화합물59)의 제조
DMA (25ml)및 물 (25 ml)중 중간체 114 (0.005 mol)및 K2C03 (0.025 mol)혼합물을 150℃에서 30분동안 오븐 조건하에서 교반하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 EtOAc중 교반하고 침전물을 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제:DCM/CH30H 98/2 내지 96/4). 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물 (1.1g-38 %)을 CH3CN으로부터 결정화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 이 분획중 일부를 추가로 건조시켜 화합물 59를 수득하였다.
실시예 B36
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12,15-디온,19-클로로-8,9, 10,11,13,14, 16,21-옥타하이드로-22-메톡시-(화합물 60)의 제조
DMF (300 ml)중 중간체 121 (0.00308 mol)혼합물을 밤새도록 DMF(300 ml)중 PyBOP (0.00616 mol)및 DIPEA (0.0154 mol)혼합물에 적가한 후 추가의 PyBOP (0.00616 mol)및 DIPEA (0.0154 mol)를 가하고 반응 혼합물을 주말내내 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 DCM중 10 %의 메탄올 용액에 용해시킨 후 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 감압하에 용 매를 증발시켰다. 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 산물 분획을 수거한 후 침전이 형성될 때까지 농축시켜 화합물 60을 수득하였다.
실시예 B37
4,6-에테노피리미도 [4,5-b][6, 1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신,17-브로모-16-플루오로-8, 9,10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-(화합물 61)의 제조
TFA (2ml)를 DCM(10ml)중 중간체 127(0.00055 mol)혼합물에 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 RT에서 교반하고 NaOH 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용리제:DCM/CH3OH). 순수한 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0. 042 g의 화합물 61을 수득하였다.
실시예 B38
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-9, 10,12, 13,15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-10-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-(화합물 62)의 제조
HBTU (0.00195 mol)를 RT에서 DMA (250ml)중 중간체 130 (0.00069 mol)및 DIPEA (0.00324 mol)교반 용액에 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 용매를 감압하에 톨루엔과 함께 증발시켰다. 수득한 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그 래피 (용리제 1:NH4OAc ; 용리제 2:NH4HC03)에 의해 정제하였다. 순수한 산물 분획을 수거하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물 (0.030 g)을 2-프로판올로부터 결정화한 후, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜(진공)0.0165 g의 화합물 62를 수득하였다.
하기 화합물 63을 제조하였다;
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-9,10, 12,13, 15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-10-(2-메톡시에틸)-(화합물 63).
실시예 B39
벤즈아미드,4-플루오로-N-(8, 9,10,11,12,13-헥사하이드로-20-메톡시-4, 6-에탄디일리덴-19H-피리미도 [4,5-b][6,13,1]벤조디옥사아자사이클로펜타데신-16-일)-(화합물64)의 제조
THF (20 ml)중 중간체 136 (0.0002 mol)용액을 RT에서 교반한 후 ADDP (0.0003 mol)및 트리부틸-포스핀 (0.0003 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 RT에서 교반하고 추가의 ADDP (0.0003 mol)및 트리부틸-포스핀(0.0003 mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올중 교반하고 여과하였다. 필터 잔류물을 끓는 2-프로판올중에 교반하고 생성된 침전물을 여과하고 CH30H/HCl(1N)/H20 혼합물중에서 교반하였다. 여과한 후, 필터 잔류물을 CH3OH/NH3 용액중 교반하고 생성된 침전물을 여과하고 60℃에서 건조 시켜(진공)0.015 g의 화합물 64를 수득하였다.
실시예 B40
4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-9,10, 12,13, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-12,12-디메틸-(화합물 65)의 제조
DMA (70 ml)중 PyBOP (0.0013 mol)및 DIPEA (0.0065 mol)용액을 RT에서 교반한 후 DMA (70 ml)중 중간체 143 (0.0013 mol)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 RT에서 교반하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 NaHCO3 포화 용액으로 2회, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 건성 잔류물을 끓는 2-프로판올중에서 교반하고 침전된 침전물을 여과하고, 세척하고 60℃에서 건조시켜(진공)0.133 g의 화합물 65를 수득하였다. 융점 285℃.
하기 화합물을 화합물 65의 합성법에 따라 제조하였다:
화합물 번호 명칭
66 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,9, 12] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로 로-9,10, 12,13, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-12-(1-메 틸에틸)-융점 : 335℃
67 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6, 1,9, 12] 벤조 옥사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-
9, 10, 12,13, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-12-(2-메틸 프로필)-
68 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6, 1,10, 13] 벤조옥 사트리아자사이클로헵타데신-12, 15-디온, 19-클로로-
8, 9,10, 11,13, 14,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-13- (2-메틸프로필)-
69 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,9, 12]벤조옥 사트리아자사이클로헥사데신-11,14-디온, 18-클로로-
9,10, 12,13, 15, 20-헥사하이드로-21-메톡시-융점:292℃
실시예 B41
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-,6,1,10,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12 (13H)-온,19-클로로-8,9, 10,11,14,15,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-(화합물 70)의 제조
DIPEA (0.00930 mol)를 건성 DMF (10ml)중 중간체 149 (0. 00155 mol)용액에 가하고 혼합물을 15분동안 교반한 후 이 용액을 DMF(40 ml)중 HBTU (0.00465 mol)용액에 서서히 캐뉼화시키고 반응 혼합물을 30분동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.258 g의 화합물 70을 수득하였다. 융점 236.4-237.3 ℃.
하기 화합물을 제조하였다.
화합물 번호 명칭
71 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로 [2,1-
k][6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H) -온, 19-클로로-9,10, 11a, 12,13, 14,16, 21-옥타하이 드로-22-메톡시-융점 261.2-265℃
72 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6, 1,9,12] 벤조옥사 트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로- 9,10, 12,13, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-13-메틸-
융점 288.5-290. 5℃
73 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6, 1,9, 12] 벤조옥사 트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-
9,10, 12,13, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-
융점 : 294. 2-295. 2℃
74 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6,1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8,9, 10,11,13,14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시-14-메틸-
융점 : 240.0-240.3℃
75 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6, 1,9, 13]벤조 옥사트리아자사이클로헥사데신-11(12H)-온, 18-클로로- 9,10, 13,14,15,20-헥사하이드로-21-메톡시-
융점 : 254. 4-256. 5 C
76 4,6-에테노-8H-피리미도[4,5-b]피롤로 [2, 1-I] [6,1,10,13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12, 15 (14H)-디온, 20-클로로-9,10,11,12a, 13,17,22- 헵타하이드로-23-메톡시-융점 : 350. 5-352. 5℃
77 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b]피롤로[2, 1-I] [6, 1,10, 13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 20-클로로-8,9, 10,11,12a, 13, 14,15, 17, 22- 데카하이드로-23-메톡시-융점 : 129. 8-132. 8℃
78 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로 [2,1-k] [6, 1,9, 12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 19-클로로-18-플루오로-9,10, 11 a, 12, 13, 14,16, 21- 옥타하이드로-22-메톡시-융점 : 261.4-264.0℃
79 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9, 12] 벤조옥사 트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-16-
플루오로-9, 10,12, 13,14,19-헥사하이드로-20-메톡시- 13-메틸-융점 : 306.3-307. 4℃
80 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6, 1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-17-플 루오로-8,9, 10,11,13,14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시 -14-메틸-융점 260.4-261. 1℃
81 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사트 리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-16-플루 오로-9, 10,12, 13,14,19-헥사하이드로-20-메톡시-
융점 304.2-304. 4 C
82 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6, 1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-17-플 루오로-8,9, 10,11,13,14,15,20-옥타하이드로-21-메톡시-
융점 : 311.0-311. 9℃
83 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로 [2,1-k] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)- 온, 19-클로로-9,10, 11 a, 12,13, 14,16, 21-옥타하이드 로-22-메톡시-융점 : 262.0-262. 8℃
84 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b]피롤로 [2, 1-I] [6, 1,10, 13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 20-클로로-8,9, 10,11,12a, 13, 14,15, 17,22-데카하이드 로-23-메톡시-융점 : 231. 9-232. 8℃
85 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로 [2,1-k] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11 (8H)- 온, 19-클로로-9,10, 11 a, 12,13, 14,16, 21-옥타하이드 로-13-하이드록시-22-메톡시-융점 : 279.4-280. 7℃
86 4,6-에탄디일리덴-13, 16-에타노-8H-피리미도[4,5-
b][6, 1,9, 12,15] 벤조옥사테트라아자사이클로 옥타데신-11 (12H)-온, 20-클로로-9,10, 14,15, 17,22-헥 사하이드로-25-메톡시-융점 296.4-297. 0℃
87 8H-4,6-에탄디일리덴-12, 15-에타노피리미도[4,5-
b][6,1,9,14] 벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11 (12H)-온, 19-클로로-9,10, 13,14,16,21-헥사하이드로- 24-메톡시-융점 : 246.6-248. 2℃
88 4,6-에탄디일리덴-12, 16-메타노-6H-피리미도[4,5-
b][6,1,9,15] 벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-11(8H)- 온, 20-클로로-9,10, 12,13, 14,15, 17, 22-옥타하이드로 -24-메톡시-융점: 160-170℃
89 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6, 1,9, 12]벤조옥사 트리아자사이클로펜타데신-11(8H)-온, 17-클로로-9,10, 12,13, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-12, 13-디메틸-
융점 : 265 ℃
90 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6, 1,9, 12]벤조옥사 트리아자사이클로펜타데신-11(8H)-온, 17-클로로-13-에틸 -9, 10, 12,13, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-
융점 : 261. 1-262℃
91 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사트 리아자사이클로펜타데신-11 (8H)-온, 17-클로로-9,10, 12,13, 14,19-헥사하이드로-12-(하이드록시메틸)-20-메톡 시-융점 : 276.3-277. 4℃
92 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b]피롤로 [2,1-I] [6,1,10,13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 20-클로로-8,9, 10,11,12a, 13,14,15,17, 22-데카하이드 로-14-하이드록시-23-메톡시-융점 : 267.8-268. 5 C
93 4,6-에탄디일리덴-14,17-에타노피리미도[4,5-
b] [6, 1,10, 13,16] 벤조옥사테트라아자사이클로노나데 신-12 (13H)-온, 21-클로로-8,9, 10,11,15, 16, 18,23- 옥타하이드로-26-메톡시-융점 : 286.8-287. 6℃
94 4,6-에탄디일리덴-13, 16-에타노-6H-피리미도[4,5-b] [6, 1,10,15] 벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12 (13H)- 온, 20-클로로-8,9, 10,11,14,15, 17,22-옥타하이드로- 25-메톡시- 융점 : 253.1-255. 9℃
95 12H-4,6-에탄디일리덴-13, 17-메타노피리미도[4,5-b] [6, 1,10, 16] 벤조옥사트리아자사이클로노나데신-12-온, 21- 클로로-8,9, 10,11,13,14,15,16, 18, 23-데카하이드로- 25-메톡시-융점 : 240.1-242. 8℃
96 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6,1,10,13] 벤조 옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8,9, 10,11,13, 14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시-13, 14-디 메틸-융점 : 241.9-243. 0℃
97 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6,1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-14-에 틸-8,9, 10,11,13, 14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시-
융점 : 212.8-214. 0℃
98 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6,1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8, 9, 10,11,13,14,15, 20-옥타하이드로-13-(하이드록시메틸)- 21-메톡시-융점 : 287.6-288. 3℃
99 4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b] [6,1,10, 13] 벤 조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8,9, 10,11,13,14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시-
융점 : 304.6-304. 8℃
166 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,14]벤조옥사트 리아자사이클로헵타데신-13(8H)-온, 19-클로로-15-에틸- 9, 10, 11,12, 14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-
167 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트 리아자사이클로헵타데신-13(8H)-온, 19-클로로-9, 10, 11,12, 14,15, 16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-14,15-디 메틸-
실시예 B42
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-m][6, 1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13 (8H)-온, 21-클로로-9,10,11,12,13a, 14,15, 16,18,23-데카하이드로-24-메톡시-(화합물100)의 제조
중간체 156(0.0005 mol)및 DIPEA (0.003 mol)를 건성 DMF(125ml)중 HBTU (0. 0015 mol)및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0. 001 mol)용액에 가한 후 반응 혼합물을 1시간동안 반응시켰다. 용매를 증발시켜 건성 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 탄산나트륨을 가하고 유기 용매를 증발시켰다. DCM을 수성 농축물에 가하고 생성된 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고 유기 추출물을 건조시키고 수거하여 0.0394 g (16 %)의 화합물 100을 수득하였다. 융점 226.3-227.7℃.
하기 화합물을 제조하였다;
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13 (8H)-온, 19-클로로-9,10,11,12,14, 15,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-(화합물 101)융점: 286.7-287.2℃
4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-m][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13 (8H)-온,21-클로로-20-플루오로-9, 10,11,12,13a, 14,15, 16,18, 23-데카하이드로-24-메톡시-(화합물 102), 융점: 234.7-236.8℃
실시예 B43
4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-1][6, 1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 20-클로로-19-플루오로-8,9,10,11,12a, 13,14, 15,17, 22-데카하이드로-23-메톡시-(화합물 103)의 제조
DMT (20 ml)중 중간체 162 (0. 001 mol)및 DIPEA (1.034 ml)용액을 DMF (200 ml)중 PyBOP (0.003 mol)및 1-하이드록시-1B-벤조트리아졸(0.001 mol)용액에 가한 후 반응 혼합물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(CH3CN/NH4OAc 완충액). 산물 분획을 수거하고, 탄산나트륨을 가하고 유기 용매을 증발시켰다(침전). 수성 농축액을 냉장고에서 냉각시킨 후 여과하고 물을 세척하여 0.2087 g (43 %)의 화합물 103을 수득하였다. 융점 241.6-242.6℃.
하기 화합물을 제조하였다;
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b]피롤로[2,1-k][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11(8H)-온, 19-클로로-18-플루오로-9, 10, 11a, 12,13, 14,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-(화합물 104)융점:211. 3-212.7℃
실시예 B44
a)4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,16]벤조옥사디아자사이클로노나데 신-16 (17H)-온, 21-클로로-8,9,10, 13,14, 15,18, 23-옥타하이드로-24-메톡시-(B)(화합물 105)및
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,16]벤조옥사디아자사이클로노나데신-16 (17H)-온, 21-클로로-8,9,10, 13,14, 15,18, 23-옥타하이드로-24-메톡시-(A)(화합물 106)의 제조
DCM (200ml ; 탈가스화)중 중간체 165 (0.000424 mol)및 Grubbs II 촉매(0. 000042)혼합물을 6시간동안 RT에서 N2하에 교반하고 용매를 증발시키고 잔류물을RP 고성능 액체 크로마토그래피. 두개의 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.046 g (23.3%)의 화합물 106 (A)및 0.078 g (39.5 %)의 화합물 105 (B)를 수득하였다.
b)4, 6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6,1,16]벤조옥사디아자사이클로노나데신-16(17H)-온, 21-클로로-8,9,10, 11,12, 13, 14,15,18, 23-데카하이드로-24-메톡시-(화합물 107)의 제조
THF (15 ml)및 메탄올 (15ml)중 화합물 105 (0.000064 mol)혼합물을 3시간동안 촉매로서 Pt/C 5% (0.03 g)를 사용하여 수소화하였다. H2(1 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 화합물 107을 수득하였다.
하기 화합물을 제조하였다.
4,6-에탄디일리덴-3H-피리미도[4, 5-b][6, 1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-15 (16H)-온, 20-클로로-9, 12, 13,14, 17,22-헥사하이드로-23-메톡시-(화합물 108).
실시예 B45
a)카밤산, (20-클로로-9,10, 13,14,15, 16,17, 22-옥타하이드로-23-메톡시-15-옥소-4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-14-일)-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (A)(화합물109)의 제조 및
카밤산, (20-클로로-9,10, 13,14, 15,16, 17,22-옥타하이드로-23-메톡시-15-옥소-4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-14-일)-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (B)(화합물110)
DCM(150 ml)중 중간체 169 (0. 0015 mol)및 Grubbs II 촉매 (0.00015)용액을 밤새도록 RT에서 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피를 정제하였다. 두개의 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0. 110 g의 화합물 109 (A)및 0.064 g의 화합물 110 (B)를 수득하였다.
b)카밤산, (20-클로로-9,10,11,12,13,14,15, 16,17, 22-데카하이드로-23-메톡시-15-옥소-4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-14-일)-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (화합물 111)의 제조
THF (15 ml)및 메탄올 (15 ml)중 화합물 109 (0.00025 mol)혼합물을 3시간동안 촉매로서 Pt/C 5% (0. 1 g)를 사용하여 수소화하였다. H2 (1 당량)흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM/CH30H(10/1)를 사용하여 실리카겔상에서 여과하고 여액을 증발시킨 후 수득한 잔류물을 메탄올로부터 결정화하고 생성된 고체를 수거하여 화합물 111을 수득하였다.
하기 화합물을 제조하였다:
카밤산,(18-클로로-11,12,13, 14,15,20-헥사하이드로-21-메톡시-13-옥소-4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,13]벤조옥사디아자사이클로헥사데신-12-일)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (화합물 165)
c)4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1, 15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-15(16H)-온, 14-아미노-20-클로로-9, 10, 11,12, 13, 14, 17, 22-옥타하이드로-23-메톡시-. HCl (1: 2)의 제조(화합물 112)
2-프로판올(5ml)중 6N HCl을 THF(q.s)중 화합물 111(0.000088mol)용액에 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 RT에서 교반한 후 용매를 증발시켜 염산 염으로서 분리된 0.050g의 화합물 112를 수득하였다.
d)4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1, 15]벤조옥사디아자사이클로옥타데신-15(16H)-온, 14-아미노-20-클로로-9, 10, 11,12, 13, 14, 17, 22-옥타하이드로-23-메톡시-. HCl (1: 2)의 제조(화합물 112)
메탄올(20ml)중 화합물 112(0.000085mol)및 포름알데히드(0.00052g)혼합물을 티오펜 용액(0.04ml)의 존재하에 촉매로서 Pt/C 5%(0.04g)을 사용하여 수소화하였다. H2(2 당량)의 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 수득한 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 화합물 113을 수득하였다.
실시예 B46
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6, 1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신, 18-클로로-9, l0, 11, 12,13, 14,15, 20-옥타하이드로-21-메톡시-14-메틸-(화합물 114)의 제조
디옥산 (10 ml), 물 (5 ml)및 진한 HCl(5 ml)중 중간체 186 (0.00095 mol)용액을 27시간동안 50℃에서 교반하고 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 추가물을 건조시키고 탄산칼륨상에서 여과하였다. NaBH (OAc)3 (0.00095 mol)을 즉시 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제한 후 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.0576 g의 화합물 114를 수득하였다. 융점 202.8-203.6℃.
하기 화합물을 제조하였다.
화합물 번호 명칭
115 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,1 4] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신, 19-클로로-8,9, 10, 11,12,13, 14,15, 16, 21-데카하이드로-22-메톡시-15-메 틸-융점: 196.9-197.8℃
116 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리 아자사이클로펜타데신, 17-클로로-8, 9,10, 11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-
융점: 195.8-196.6℃
117 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6, 1,12, 15] 벤조옥사트리아자사이클로옥타데신, 20-클로로-9,10, 11,12,13, 14,15, 16, 17, 22-데카하이드로-23-메톡시- 16-메틸-
실시예 B47
4,6-에탄디일리덴피리미도 [4,5-b][6, 1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신, 17-클로로-8,9, 12,13, 14,19-헥사하이드로-20-메톡시-13-메틸-±75% E 및 ±25% Z (화합물 118)
Grubbs II 촉매 (총 0.0012 mol)를 DCM (100 ml)중 중간체 191 (0.0016 mol)용액을 일부 가하고 반응 혼합물을 총 4일동안 교반하고 환류시켰다. 수득한 혼합물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.0116 g의 화합물 118을 수득하였다.
실시예 B48
4, 6-에탄디일리덴-8H-피리미도 [4,5-b][6,1,9, 12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9, 12-디온, 18-클로로-10,11,13,14, 15,20-헥사하이드로-21-메톡시-11-메틸-하이드레이트 (1 :1)(화합물119)의 제조
건성 DMF(50 ml)중 중간체 197 (0.0010 mol)및 DIPEA (0. 0040 mol)혼합물을 건성 DMF(200 ml)중 1-[비스 (디메틸아미노)메틸렌]-1-벤조트리아졸리움., 헥사플루오로포스페이트(1-), 3-옥사이드(0. 0025 mol)용액에 RT에서 서서히 가하고 반응 혼합물을 물 (5 ml)로 퀸칭하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 RP 고성능 액 체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켜 0.024 g의 화합물 119를 수득하였다.
하기 화합물을 제조하였다.
화합물 번호 명칭
120 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6, 1,9, 12]벤조옥사 트리아자사이클로펜타데신-9, 12 (8H, 13H)-디온, 17- 클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-메틸-
121 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12(8H,13H)-디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-(1-
메틸에틸)-
122 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9, 12 (8H, 13H)-
디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시- 11-(페닐메틸)-
123 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12]
벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9, 12 (8H, 13H)- 디온, 10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-메틸-
124 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12(8H, 13H)-디온,
10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11-(1-메틸프로 필)-
125 9, 11-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로 [1,2-i] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-14,19 (5H, 13H)-디온, 16,17, 18,18a, 20, 21-헥사하이드로- 22-메톡시-
126 9, 11-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로 [1,2-i] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-14,19 (5H, 13H)-디온, 3-클로로-16,17, 18,18a, 20, 21- 헥사하이드로-22-메톡시-
127 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9, 12 (8H, 13H)- 디온, 17-클로로-10, 11,14,19-테트라하이드로-11-(1- 하이드록시에틸)-20-메톡시-
128 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14] 벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H,15H)-디온, 19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시 -13-(1-메틸프로필)-
129 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사트 리아자사이클로펜타데신-9, 12 (8H, 13H)-디온, 17-
클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-11-(하이드록시메틸 )-20-메톡시-
130 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,14]
벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)- 디온, 19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-13- (하이드록시메틸)-22-메톡시-
131 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,14] 벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-11,14(8H,15H)-디온, 19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시- 13-메틸-
132 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6, 1,9, 12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-9,12(8H,13H)-디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-11,11- 디메틸-
133 9, 11-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로 [1,2-i] [6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-14,19 (5H, 13H)-디온, 3-클로로-16,17,18,18a,20, 21-헥사하이드로- 17-하이드록시-22-메톡시-
134 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b]피롤로[1,2-I] [6,1,12,15]벤조옥사트리아자사이클로옥타데신- 12,17(18H)-디온, 22-클로로-9, 10, 11,14,15,16, 16a, 19, 24-노나하이드로-25-메톡시-
135 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6, 1,9, 12]벤조옥 사트리아자사이클로헥사데신-9,12-디온,18-클로로-10,
11,13,14,15,20-헥사하이드로-21-메톡시-11,11-디메틸-
136 4,6-에탄디일이덴-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,12,15]
벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12,15(16H)-디온,
20-클로로-9, 1. 0, 11,13, 14,17, 22-헵타하이드로-23- 메톡시-14-(2-메틸프로필)-
137 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,12,15]벤조옥 사트리아자사이클로옥타데신-12, 15 (16H)-디온, 20- 클로로-9,10, 11,13,14,17,22-헵타하이드로-23-메톡시- 14,14-디메틸-
138 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,12, 15]
벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12, 15 (16H)-디온, 20-클로로-9,10, 11,13, 14,17, 22-헵타하이드로-23-메톡 시-14-(페닐메틸)-
139 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,12,15]
벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12,15(16H)-디온,20- 클로로-9,10,11,13,14,17,22-헵타하이드로-23-메톡시-14- 메틸-
140 1,21-에탄디일리덴-5H-피리미도[4,5-b]피롤로 [1,2-i] [6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-13,18 (19H)-디온, 7-클로로-10, 11,12, 13a, 14,15, 16- 헵타하이드로-23-메톡시-
141 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9,12-디온,18-클로로- 10,11,13,14,15,20-헥사하이드로-21-메톡시-11-(2-
메틸프로필)-
142 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,9,12]
벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9, 12-디온,
18-클로로-10, 11,13, 14,15, 20-헥사하이드로-11-
(1-하이드록시에틸)-21-메톡시-
143 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,14] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온, 19-
클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-13- (2-메틸프로필)-
144 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,14] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온, 19-
클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-13, 13-디메틸-
145 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,14] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온, 19-
클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-13- (페닐메틸)-
146 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,11,14] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온, 19-
클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-13-(1-하이드 록시에틸)-22-메톡시-
147 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,12, 15] 벤조 옥사트리아자사이클로옥타데신-12, 15 (16H)-디온, 20-클 로로-9,10, 11,13, 14,17, 22-헵타하이드로-14-(1-하이드 록시에틸)-23-메톡시-
148 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥 사트리아자사이클로헥사데신-9, 12-디온, 18-클로로-10, 11,13,14,15,20-헥사하이드로-11-(하이드록시메틸)-21-메 톡시-
149 1,21-에탄디일리덴-5H-피리미도[4,5-b]피롤로 [1,2-
i][6,1,9,12]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-13,18 (19H)-디온, 7-클로로-10, 11,12, 13a, 14,15, 16-헵타하 이드로-15-하이드록시-23-메톡시-
실시예 B49
4, 6-에테노피리미도 [4,5-b][6, 1,9, 14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-9, 14 (8H,15H)-디온, 19-클로로-10,11,12,13,16,21-헥사하이드로-22-메톡시-(화합물 150)
중간체 122(0. 001 mol)및 DIPEA (0.004 mol)를 DMF (250ml)중 PyBOP (0.003 mol)혼합물에 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 물을 가하고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 냉장고에서 밤새도록 침전시키고 생성된 고체를 여과하여 0.093 g (20 %)의 화합물 150을 수득하였다.
하기 화합물을 제조하였다;
화합물 번호 명칭
151 4,6-에테노피리미도[4,5-b] [6,1,9,12] 벤조옥사트 리아자사이클로펜타데신-9,12 (8H, 13H)-디온, 17- 클로로-10, 11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-
152 4,6-에테노-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,9,13] 벤조옥 사트리아자사이클로헥사데신-9,13(1OH,14H)-디온, 18-클로로-11,12, 15,20-테트라하이드로-21-메톡시-
153 4,6-에테노피리미도[4,5-b] [6,1,11,14] 벤조옥사 트리아자사이클로헵타데신-11,14 (8H, 15H)-디온, 19-클로로-9, 10,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22- 메톡시-
154 4,6-에테노피리미도[4,5-b] [6,1,11,16] 벤조옥사 트리아자사이클로노나데신-11,16 (8H, 17H)-디온, 21-클로로-9, 10,12, 13,14,15,18, 23-옥타하이드 로-24-메톡시-
155 4,6-에테노-8H-피리미도[4,5-b] [6,1,11,15] 벤조 옥사트리아자사이클로옥타데신-11,15(12H,16H)-디 온, 20-클로로-D, 10,13, 14,17, 22-헥사하이드로- 23-메톡시-
156 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,9,12]벤조옥 사트리아자사이클로펜타데신-9, 12 (8H, 13H)-디 온,10, 11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시-
157 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,9,13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9,13(1OH,14H)- 디온, 11,12, 15, 20-테트라하이드로-21-메톡시-
158 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b] [6,1,9,14] 벤조 옥사트리아자사이클로헵타데신-9, 14 (8H, 15H)-디 온,10, 11,12, 13,16, 21-헥사하이드로-22-메톡시-
159 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,9,12]벤조옥 사트리아자사이클로펜타데신-9,12(8H,13H)-디온, 17-클로로-10,11,14,19-테트라하이드로-20-메톡시- 10-메틸-
160 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9,12-디온,18- 클로로-10,11,13,14,15, 20-헥사하이드로-21-메톡 시-
161 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,9,14] 벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-9,14-디온,20- 클로로-10,11,12, 13,15, 16,17, 22-옥타하이드로- 23-메톡시-
162 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12,16] 벤조 옥사트리아자사이클로노나데신-12,16(13H,17H)-디 온, 21-클로로-8, 9,10, 11,14,15, 18, 23-옥타하 이드로-24-메톡시-
163 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,12,17] 벤조옥사트리아자사이클로에이코신-12,17(18H)-디 온, 22-클로로-9,10,11,13,14,15,16,19,24-노나하 이드로-25-메톡시-
164 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,9,12] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-9,12-디온,18- 클로로-10,11,13, 14,15, 20-헥사하이드로-21-메톡 시-10-메틸-
168 4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,12,15] 벤조옥사트리아자사이클로옥타데신-12,15(16H)-디 온, 20-클로로-9,10, 11,13, 14,17, 22-헵타하이드 로-23-메톡시-13-메틸-
화합물 확인
화합물을 역상 HPLC상에서 구배 용출 시스템을 사용하여 LC/MS에 의해 확인하였다. 화합물의 특정 정체 시간 및 그의 양성자 분자 이온 MH+ 피크에 의해 화합물을 확인하였다. 40℃에서 칼럼히터 세트를 포함하는 Waters Alliance HT 2790 시스템에 의해 HPLC 구배를 공급하였다. 칼럼으로부터의 유량을 양성 및 음성 이온화 모드로 작동하는 전기방상 이온화 소스를 포함하는 Waters-Micromass ZQ 질량분광계 및 Waters 996 포토다이오드 어레이(PDA)검출기에 분배하였다. 1.6 ml/분의 유속으로 Xterra MSC18 칼럼 (3.5um, 4.6 x 100 mm)상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A 95% 25mM: 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴 ; 이동상 B : 아세토니트릴 ; 이동상 C : 메탄올)을 사용하여 6.5분동안 100 % A로부터 50% B 및 50% C로, 1분동안 100 % B로, 및 1분동안 100 % B로 구배 조건을 실시하고 1.5분동안 100% A로 다시 평형화시켰다. 사용한 주사량은 10㎕이었다.
0.1s의 정체 시간을 사용하여 1s에서 100부터 1000까지 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 모세관 니들 전압은 3kV이고 근원 온도는 140℃으로 유지시켰다. 질소를 분무 가스로 사용하였다. 양성 이온화 모드의 경우 원뿔의 전압은 10 V이고, 음성 이온화 모드의 경우 원뿔의 전압은 20 V였다. 데이타 수집은 Waters-Micromass Mass Lynx-Openlynx 데이타 시스템을 사용하여 수행하였다.
표: 정체 시간(RT(분))및 분자량(MH+)
Figure 112005066766909-PCT00028
Figure 112005066766909-PCT00029
C. 약물학적 실시예
실시예 C.1 : 섬광근접측정법(Scinti11ant Proximity Assay)을 사용한 시험관내 EGFR의 저해
본 EGFR SPA 키나제 반응 에세이에서 바이오틴화된 폴리 (L-글루탐산-1-티로 신)(폴리 (GT)바이오틴)으로 구성된 키나제 기질을 (33P)방사성 표지 ATP의 존재하에 상기 언급한 단백질과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서 바이오틴 표지 및 방사성 표지 기질의 결합을 추적 및 측량하여 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드(Amersham Pharmacia Biotech)을 사용함으로써 방출된 광 에너지로서 기질의 (33P)인산화를 측정하였다.
상세한 설명
EGFR SPA 키나제 반응을 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 60분동안 30℃에서 실시하였다. 각 시험 화합물에 대하여 전체 투여 반응 1.10-6M 내지 1.10-10M을 수행하였다. IRESSA® 및 TarcevaTM (에르로티니브)를 참고 화합물로서 사용하였다. 100㎕의 반응 용량은 54.5mM 트리스 HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 100μM Na3VO4, 5.0 μM 비표지화된 ATP, 1mM DTT,0. 009% BSA, 0.8μCi 33P-ATP, 0.35μg/웰 폴리 (GT)바이오틴 및 0.5μg EGFR-키나제 도메인/웰을 포함한다.
100㎕의 스트렙타비딘 비드의 각 웰(PBS중 10mg/ml +100 mM EDTA + 100μM ATP)에 가하여 반응을 종결시켰다. 이어서 플레이트를 300 rpm에서 30분동안 진탕시켜 바이오틴화된 기질을 스트렙타비딘-코팅된 비드와 결합시켰다. 이어서 30분동안 비드가 플레이트 바닥에 침전되도록 하였다. 마이크로티터플레이트를 800 rpm에서 10분동안 원심분리하고 마이크로티터플레이트 섬광 계수기에서 계수하여(30초 /웰)인산화된 (33P)폴리 (GT)바이오틴 양을 측정하였다.
실시예 C. 2: 시험관내 EGFR의 저해
Flash Plate 기술 또는 [Davies, S. P. et al., Biochem J. (2000),351 ; p. 95-105]에 기술된 유리섬유 필터 기술을 사용하여 시험관내 EGFR의 저해를 평가하였다. Flash Plate 기술은 일반적으로 B. A. Brown 등에 의해 [High Throughput Screening (1997),p. 317-328. Editor (s): Devlin, John P. Publisher: Dekker, New York, N. Y.]에 기술되어 있다.
Flash Plate EGFR 키나제 반응 에세이에서 바이오틴화된 폴리 (L-글루탐산-L-티로신)(폴리 (GT)바이오틴)로 구성되 키나제 기질을 (33P)방사성 표지 ATP의 존재하에 상기 언급한 단백질과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서 바이오틴 표지 및 방사성 표지 기질의 결합을 추적 및 측량하여 스트렙타비딘-코팅된 Flash Plate(PerkinElmer Life Sciences)을 사용함으로써 방출된 광 에너지로서 기질의 (33P)인산화를 측정하였다.
상세한 설명
EGFR SPA 키나제 반응을 96-웰 마이크로티터 FlashPlate(PerkinElmer Life Sciences)에서 60분동안 30℃에서 실시하였다. 각 시험 화합물에 대하여 전체 투여 반응 1.10-6M 내지 1.10-10M을 수행하였다. IRESSA® 및 TarcevaTM (에르로티니브)를 참고 화합물로서 사용하였다. 100㎕의 반응 용량은 54.5mM 트리스 HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 100μM Na3VO4, 5.0 μM 비표지화된 ATP, 1mM DTT,0. 009% BSA, 0.8μCi AT33P, 0.35μg/웰 폴리 (GT)바이오틴 및 0.5μg EGFR-키나제 도메인/웰을 포함한다.
반응 혼합물을 흡인시키고 200㎕ 세척/종결 완충액(PBS + 100 mM EDTA)을 사용하여 플레이트를 세척(x3 )하여 반응을 종결시켰다. 최종 세척 단계 후 200㎕의 세척/종결 완충액을 각 웰에 가하고 마이크로티터플레이트 섬광 계수기에서 계수하여(30초/웰)인산화된 (33P)폴리 (GT)바이오틴 양을 측정하였다.
유리섬유 필터 기술에 있어 EGFR 키나제 반응에서 바이오틴화된 폴리 (L-글루탐산-L-티로신)(폴리 (GT)바이오틴)로 구성되 키나제 기질을 (33P)방사성 표지 ATP의 존재하에 상기 언급한 단백질과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서 유리섬유 필터상에 결합된 방사능으로서 기질의 (33P)인산화를 측정하였다.
상세한 설명
EGFR SPA 키나제 반응을 96-웰 마이크로티터에서 10분동안 25℃에서 실시하였다. 각 시험 화합물에 대하여 전체 투여 반응 1.10-6M 내지 1.10-10M을 수행하였다. IRESSA® 및 TarcevaTM (에르로티니브)를 참고 화합물로서 사용하였다. 25㎕의 반응 용량은 60mM 트리스 HCl pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnC12, 3μM Na3VOμ, 50μg/ml PEG20000, 5.0μM 비표지화된 ATP, 1mM DTT, 0.1μCi AT33P, 62.5ng/웰 폴리 (GT)및 0.5μg EGFR-키나제 도메인/웰을 포함한다.
5㎕의 3% 인산 용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 10㎕의 반응 혼합물을 Filtermat A 필터(Wa11ac)에 스폿팅하고 75 mM 인상에서 5분동안 3회, 메탄올에서 5분간 1회 세척하고 건조시키고 LE 포스포테이지 저장 스크린(LE phosphorage storage screen)을 사용하여 Typhoon (Amersham)상에서 측량하였다.
실시예 C. 3: 난소 암종 SKOV3 세포상에서의 혈청 결핍(starved)증식 에세이
전체 세포에서 EGF에 대한 화합물의 저해 효능을 평가하기 위하여 난소 암종 세포주 (SKOV3)를 표피 성장 인자 자극 세포 증식 에세이에 사용하였다.
제 1단계에서 SKOV3 세포를 10% FCS 혈청의 존재하에 24시간동안 인큐베이션시켰다. 제 2단계에서 세포를 무혈청 조건(37℃ 및 5%(v/v)C02)하에서 시험하고자 하는 화합물과 함께 인큐베이션시키고 72시간동안 최종 농도 100 ng/ml의 EGF를 사용하여 자극시켰다. 최종적으로 EGF 자극에 대한 화합물의 효능을 표준 MTT 세포 생육성 에세이에서 평가하였다.
다르게는, SKOV3 세포를 10% FCS 혈청의 존재하에 24시간동안 인큐베이션시켰다. 제 2단계에서 세포를 시험하고자 하는 화합물과 함께 72시간동안 인큐베이션시키고 최종적으로 세포 증식에 대한 화합물의 효능을 표준 MTT 세포 생육성 에세이에서 평가하였다.
실시예 C. 4: EGFR 티로신 키나제 활성의 ELISA 에세이
EGFR ELISA는 Yang, E. B.등에 의해 [2001,Biochimica et Biophysica Acta, 1550 ; 144.]에 기술되어 있다.
EGFR 티로신 키나제 활성을 측정하기 위하여 37℃에서 밤새도록 96-웰 마이크로플레이트상에서 웰당 PBS중 100㎕의 0.4μg/ml 폴리 (Glu, Tyr)을 코팅시켰다. 웰당 200㎕의 BSA 희석액(PBS중 10 mg/ml)과 함께 실온에서 30분동안 인큐베이션시켜 비특히 결합 부위를 차단시켰다. PBS로 3회 세척한 후 플레이트를 즉시 사용하거나 4℃에 저장하였다.
EGFR 티로신 키나제 활성을 측정하기 앞서 코팅된 플레이티를 PBS로 2회 세척하였다. 이어서, 각 웰에 2㎕의 시험하고자 하는 화합물과 함께 88㎕의 ATP 희석액(50 mM 트리스 HCl pH 8.0, 10 mM MgGl2, 100μM Na3VO4,1 mM DTT,5μM ATP)을 가하였다. EGFR 티로신 키나제-촉매화 반응은 10㎕의 희석된 EGFR(50 mM 트리스 HCl pH 8.0 + 0.1% BSA중 희석된 각 웰당 0.05μg의 효소의 희석액)을 가하여 개시하였다.
10분동안 실온에서 인큐베이션시킨 후, 0.1% Tween 20를 포함하는 PBS로 5회 세척하여 반응을 종결시켰다. 이어서 BSA(PBS중 1Omg/ml)중 100 ml의 재조합 항포스포티로신 허스래디시페록시다제 컨쥬게이트(1: 2500)를 가하였다. 1h동안 실온에서 인큐베이션시킨 후 마이크로플레이트를 PBS/Tween 20로 5회 세척하였다. 발색시까지 마이크로플레이트를 100㎕의 TMB-ELISA(1-단계 Ultra TMB-ELISA, Pierce)와함께 인큐베이션시킨 후 100㎕의 0.5M H2S04를 가하여 반응을 종결시키고 마이크로플레이트 판독기상에서 450-655 nm하에 판독하였다.
실시예 C.5 : 편평 암종 세포주 A431 세포상에서의 증식 에세이
전체 세포에서 화합물이 저해 효능을 평가하기 위하여 세퍼 증식 에세이에서 편평 암종 세포주(A431)를 사용하였다.
제 1단계에서 SKOV3 세포를 10% FCS 혈청의 존재하에 24시간동안 인큐베이션시켰다. 제 2단계에서 세포를 최종 농도 100 ng/ml의 시험하고자 하는 화합물과 함께 인큐베이션시켰다. 최종적으로 세포 증식에 대한 화합물의 효능을 표준 MTT 세포 생육성 에세이에서 평가하였다.
상기 언급한 키나제 에세이를 사용하여 수득한, 본 발명에 따른 화합물의 IC50 값을 하기 표에 제시한다.
Figure 112005066766909-PCT00030
Figure 112005066766909-PCT00031
Figure 112005066766909-PCT00032
Figure 112005066766909-PCT00033
Figure 112005066766909-PCT00034
Figure 112005066766909-PCT00035
Figure 112005066766909-PCT00036
Figure 112005066766909-PCT00037
실시예 D.1 : 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조
A. I.(100 g), 락토오즈(570 g)및 전분(200 g)혼합물을 잘 혼합한 후 약 200ml의 물중 소듐 도데실 설페이트(5 g)및 폴리비닐-필로리돈(10 g)용액으로 습윤화시켰다. 습성 분말 혼합물을 시딩하고, 건조시키고, 다시 시빙하였다. 미세결정질 셀룰로오스(100g)및 수소화된 식물성 오일(15 g)을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압착시켜 각각 활성 성분을 10mg씩 포함하는 10,000개이 정제를 수득하였다.
코팅제
변성된 에탄올(75ml)중 메틸 셀룰로스(10g)용액에 CH2Cl2(150ml)중 에틸 셀룰로스(5g)용액을 첨가하였다. 그 후, CH2Cl2(75 ml)및 1,2,3-프로판트리올(2.5ml)을 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜(10g)을 녹이고 디클로로메탄(75 ml)중에 용해 시켰다. 후자의 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 마그네슘 옥타데카노에이트(2.5mg), 폴리비닐-피롤리돈(5g)및 농축된 착색 현탁액(30 ml)을 첨가하고 전체를 균질화하였다. 그렇게 얻어진 혼합물로 코팅기에서 정제 코어를 코팅하였다.

Claims (23)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태:
    Figure 112005066766909-PCT00038
    상기식에서,
    Z는 O, CH2, NH 또는 S를 나타내고; 특히 Z는 NH를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-, -C3-9알케닐-, -C3-9알키닐-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알키닐-CO-NH-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬- CO-NH-, -C1-6알킬-NH-CO-, -C1-3알킬-NH-CS-Het20-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, C1-2알킬-CO-Het21-CO-, -Het22-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -CO-NH-C1-6알킬-, -NH-CO-C1-6알킬-, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, 또는 -NR22-CO-C1-3알킬-NH-을 나타내고;
    Xl은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR11, -NR11-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내고;
    R3은 수소, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, C1-4알킬-설포닐- 또는 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록시, Ar3-옥시, Ar4-C1-4알킬옥시-, C1-4알킬옥시-, Het12로 임의로 치환된 C2-4알케닐옥시-를 나타내거나, R4는 C1-4알킬옥시-, 하이드록시, 할로, Het2-, -NR7R8, -카보닐-NR9R10 또는 Het3-카보닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het8, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노설포닐, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시카보닐-C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬, Het9-카보닐-C1-4알킬-, Het10-카보닐-, 폴리하이드록시-C1-4알킬-, Het11-C1-4알킬- 또는 Ar2-C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, Het4, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R11은 수소, C1-4알킬, Het5, Het6-C1-4알킬-, Het7-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het18-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬- 옥시-카보닐-, Het17, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-을 나타내거나 R12는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R13은 수소, C1-4알킬, Het13, Het14-C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het15-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R20 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R21은 수소, C1-4알킬, Het23-C1-4알킬카보닐-을 나타내거나 R21은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-을 나타내고;
    Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het2는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-,하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, 아미노C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-설포닐-, 아미노설포닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티 오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het3, Het4 및 Het8은 각각 독립적으로 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het5는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 또는 아미노-C1-4알킬로부터 임의로 치환된 푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het11은 인돌릴 또는
    Figure 112005066766909-PCT00039
    으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het12는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het13은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부 터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het20, Het21 및 Het22는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het23은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Z는 O, NH 또는 S를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-, -C3-9알케닐-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알 킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH-, -C1-6알킬-NH-CO-, -CO-NH-C1-6알킬-, -NH-CO-C1-6알킬, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-, -C1-2알킬-NH-CO-CH2R16-NH-를 나타내고;
    Xl은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR11, -NR11-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알 킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내고;
    R3은 수소, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, C1-4알킬-설포닐- 또는 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록시, Ar3-옥시, Ar4-C1-4알킬옥시-, C1-4알킬옥시-, Het12로 임의로 치환된 C2-4알케닐옥시-를 나타내거나, R4는 C1-4알킬옥시-, 하이드록시, 할로, Het2-, -NR7R8, -카보닐-NR9R10 또는 Het3-카보닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het8, 아미노설포닐-, 모노- 또 는 디(C1-4알킬)-아미노설포닐, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시카보닐-C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬, Het9-카보닐-C1-4알킬-, Het10-카보닐-, 폴리하이드록시-C1-4알킬-, Het11-C1-4알킬- 또는 Ar2-C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, Het4, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R11은 수소, C1-4알킬, Het5, Het6-C1-4알킬-, Het7-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het17, Het18-C1-4알킬-, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R13은 수소, C1-4알킬, Het13, Het14-C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het15-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R16은 수소 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het2는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 -, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, 아미노C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-설포닐-, 아미노설포닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het3, Het4 및 Het8은 각각 독립적으로 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het5는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또 는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 또는 아미노-C1-4알킬로부터 임의로 치환된 푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐,티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het11은 인돌릴 또는
    Figure 112005066766909-PCT00040
    로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het12는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het13은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4 알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐-, C1-4알킬설포닐아미노-, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    Z는 NH를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-, -C2-9알케닐-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-6알킬-NH-CO-, -CO-NH-C1-6알킬-, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -NR22-CO-C1-3알킬-NH-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, -C1-2알킬-CO-Het21-CO-, 또는 -Het22-CH2-CO-NH-C1-3알킬-을 나타내고;
    Xl은 O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR11, -NR11-C1-2알킬-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, -C1-2알킬-, O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR12, -NR12-C1-2알킬-을 나타내고;
    R1은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시를 나타내고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, Ar5 또는 Het1을 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록시, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 C1-4알킬옥시- 또는 Het2-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내고;
    R12는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬-옥시-카보닐을 나타내고;
    R13은 수소, 또는 Het14-C1-4알킬-을 나타내고;
    R14 및 R15는 수소를 나타내고;
    R16은 수소 또는 하이드록시로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R17은 수소 또는 C1-4알킬, 특히 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R18은 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R19는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R20은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R21은 수소, C1-4알킬, Het23-C1-4알킬카보닐-을 나타내거나, R21은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-을 나타내고;
    R22는 수소 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된 티아졸릴을 나타내고;
    Het2는 하이드록시, 아미노, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het3은 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het12는 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het16은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het20은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐, 바람직하게 피롤리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내고;
    Het21은 피롤리디닐, 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내고;
    Het22는 피롤리디닐, 피페라지닐, 또는 피페리디닐을 나타내는 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    Z는 NH를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-, -C2-9알케닐-, -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-6알킬-NH-CO-, -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO- 또는 -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-을 나타내고;
    Xl은 O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR11, -NR11-C1-2알킬-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -O-N=CH-, NR12, -NR12-C1-2알킬-을 나타내고;
    R1은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시, 바람직하게 할로를 나타내고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16-카보닐-, C2-6알키닐-, Ar5 또는 Het1을 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록시, C1-4알킬옥시를 나타내거나, R4는 C1-4알킬옥시 또는 Het2-로부터 선택되는 하나, 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬 옥시를 나타내고;
    R12는 수소 , C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐을 나타내고;
    R13은 Het14-C1-4알킬을 나타내고;
    Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된 티아졸릴을 나타내고;
    Het2는 하이드록시, 아미노, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het3은 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het12는 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het16은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    Z는 NH를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-, -CO-C1-7알킬-, 또는 -C1-7알킬-CO-을 나타내고;
    X1은 -NR11-, -O- 또는 -O-CH2-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, -O- 또는 -O-CH2-를 나타내고;
    R1은 할로를 나타내고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 또는 C2-6알키닐-을 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 C1-4알킬옥시 또는 Het2-로부터 선택되는 하나, 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내고;
    R12는 C1-4알킬을 나타내거나 R12는 C1-4알킬옥시카보닐을 나타내고;
    Het2는 C1-4알킬-로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het3은 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het12는 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    Z는 NH를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-, -C2-9알케닐-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH-, -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, -C1-2알킬-CO-Het21-CO-, -C1-2알킬-NH- CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -NR22-CO-C1-3알킬-NH-을 나타내고;
    Xl은 직접 결합, O 또는 -O-C1-2알킬-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -O-N=CH-, 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    R1은 수소 또는 할로를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬옥시를 나타내고;
    R12는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R13은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R14는 수소를 나타내고;
    R15는 수소를 나타내고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나
    Het20, Het21 및 Het22는 각각 독립적으로 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  7. 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-
    4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤조옥사디아자사이클로펜타데신, 17-브로모-8,9, 10,11,12,13, 14,19-옥타하이드로-20-메톡시-,
    4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-12,15-디온, 19-클로로-8,9,10,11,13,14,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-13-(2-메틸프로필)-,
    4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헵타 데신-12,15-디온, 19-클로로-8,9,10,11,13,14,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-,
    4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b]피롤로[2,1-k][6,1,9, 12] 벤조옥사트리아자사이클로펜타데신-11(8H)-온, 19-클로로-18-플루오로-9,10, 11a, 12, 13, 14,16, 21-옥타하이드로-22-메톡시-,
    4,6-에탄디일리덴-8H-피리미도[4,5-b][6,1,10,13] 벤조옥사트리아자사이클로헥사데신, 18-클로로-9,10,11,12,13,14,15,20-옥타하이드로-21-메톡시-14-메틸-,
    4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14] 벤조옥사트리아자사이클로헵타데신, 19-클로로-8,9, 10,11,12,13,14,15,16,21-데카하이드로-22-메톡시-15-메틸-
    4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,9,12]벤조옥사트리 아자사이클로펜타데신, 17-클로로-8, 9,10, 11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-
    12H-4,6-에탄디일리덴-13,17-메타노피리미도[4,5-b][6,1,10,16]벤조옥사트리아자사이클로노나데신-12-온, 21-클로로-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-데카하이드로-25-메톡시-
    4,6-에탄디일리덴-12H-피리미도[4,5-b][6,1,10,13]벤조옥사트리아자사이클로헥사데신-12-온, 18-클로로-8,9,10,11,13,14,15,20-옥타하이드로-21-메톡시-13,14-디메틸-,
    4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타데신-13(8H)-온, 19-클로로-15-에틸-9,10,11,12,14,15,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-, 또는
    4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,11,14]벤조옥사트리아자사이클로헵타 데신-13(8H)-온, 19-클로로-9,10,11,12,14,15,16,21-옥타하이드로-22-메톡시-14,15-디메틸-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, X2 치환체는 화학식(I)의 2'번 위치에 위치하고, R1 치환체는 화학식(I)의 4'번 위치에 위치하고, R2 치환체는 화학식(I)의 5'번 위치에 위치하고, R3 치환체는 화학식(I)의 3번 위치에 위치하고 R4 치환체는 화학식(I)의 7번 위치에 위치하는 화합물.
  9. 화학식(I)의 키나제 저해제.
  10. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  11. 죽상동맥경화증, 재협착, 및 암과 같은 세포 증식을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 유효한 키나제 저해량의 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. a) 화학식(II)의 6-아세톡시-퀴나졸린을 화학식(III)의 적절하게 치환된 아닐린과 커플링하여 화학식(IV)의 중간체를 수득하고, 화학식(IV)의 중간체를 탈보호화한 후, 적절한 조건하에서 폐환화하거나;
    b) 화학식(IVb)의 중간체를 탈보호화한 후, 표준 조건하에서 적절하게 아민화된 알코올을 사용하여 상응하는 에테르를 형성하므로써 화학식(XXVIII)의 중간체를 수득한 후, 탈보호화하고 폐환화하여 화학식(I'b)의 표적 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    a)
    Figure 112005066766909-PCT00041
    b)
    Figure 112005066766909-PCT00042
    상기 식에서,
    V는 수소 또는 보호 그룹, 예로서, 예를 들면, 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴 그룹이거나, 고체상 화합물의 경우, V는 분자의 나머지가 결합된 수지를 나타내고,
    R17은 Ar3, Ar4-C1-4알킬, C1-4알킬, Het12로 임의로 치환된 C2-6알케닐을 나타내거나, R16은 C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로, Het2, NR7N8, NR9R10-카보닐 또는 Het3-카보닐로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고(여기에서, Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10 및 Het3은 화학식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다),
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-5알킬, CO-C1-5알킬, 또는 CO-CH2R16-NH-을 나타낸다.
  14. 화학식 (III)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태:
    Figure 112005066766909-PCT00043
    상기식에서,
    V는 수소 또는 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 보호 그룹이고;
    Y는 -C3-9알킬-, -C3-9알케닐-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-,
    -C1-5알킬-옥시-C1-5알킬-, -C1-5알킬-NR13-C1-5알킬-,
    -C1-5알킬-NR14-CO-C1-5알킬-,
    -C1-5알킬-CO-NR15-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH-, -C1-6알킬-NH-CO-,
    -C1-3알킬-NH-CS-Het20-, -C1-3알킬-NH-CO-Het20-, C1-2알킬-CO-Het21-CO-,
    -Het22-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -CO-NH-C1-6알킬-, -NH-CO-C1-6알킬-,
    -CO-C1-7알킬-, -C1-7알킬-CO-, -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-,
    -CO-Het20-, -C1-2알킬-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2알킬-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2알킬-CO-NR20-C1-3알킬-CO-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO-NH-C1-3알킬-, 또는 -NR22-CO-C1-3알킬-NH-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알 킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het18-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het17, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-을 나타내거나 R12는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R13은 수소, C1-4알킬, Het13, Het14-C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het15-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R20 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R21은 수소, C1-4알킬, Het23-C1-4알킬카보닐-을 나타내거나 R21은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-을 나타내고;
    Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알 킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het13은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het20, Het21 및 Het22는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알 킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
  15. 화학식(I)의 화합물의 합성에서 화학식(III)의 중간체의 용도.
  16. 화학식 (XXX)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 입체화학적 이성체 형태:
    Figure 112005066766909-PCT00044
    상기식에서,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-5알킬, C1-6알킬, CO-C1-6알킬, CO-C1-5알킬, Het22-CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, Het20, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-C1-3알킬-, -C1-2알킬-NR21-CH2-CO- 또는 CO-C1-3알킬-NH-을 나타내고;
    Xl은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR11,-NR11-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12,-NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내고;
    R3은 수소, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노-, C1-4알킬-설포닐- 또는 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het8, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노설포닐, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시카보닐-C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬, Het9-카보닐-C1-4알킬-, Het10-카보닐-, 폴리하이드록시-C1-4알킬-, Het11-C1-4알킬- 또는 Ar2-C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, Het4, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되고;
    R11은 수소, C1-4알킬, Het5, Het6-C1-4알킬-, Het7-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐-, Het17, Het18-C1-4알킬-, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬- 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R21은 수소, C1-4알킬, Het23-C1-4알킬카보닐-을 나타내거나, R21은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-을 나타내고;
    R23은 Ar3, Ar4-C1-4알킬, C1-4알킬, Het12로 임의로 치환된 C2-6알케닐 을 나타내거나 R17은 C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로, Het2, NR7R8, NR9R10-카보닐 또는 Het3- 카보닐로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는, 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het2는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-,하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, 아미노C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-설포닐-, 아미노설포닐-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het3, Het4 및 Het8은 각각 독립적으로 하이드록시-, 아미노-, C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 아미노설포닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의 로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het5는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het8 및 Het10은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬-, 또는 아미노-C1-4알킬로부터 임의로 치환된 푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐,티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het11은 인돌릴 또는
    Figure 112005066766909-PCT00045
    로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het12는 하이드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 하이드록시-C1-4알킬-옥시-C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 디티아닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het20, Het21 및 Het22는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het23은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Ar1, Ar3, Ar4 및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
  17. 의약으로 사용하기 위한 화학식(XXX)의 중간체.
  18. 죽상동맥경화증, 재협착, 및 암과 같은 세포 증식을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식(XXX)의 중간체의 용도.
  19. 화학식(I)의 화합물의 합성에서 화학식(XXX)의 중간체의 용도.
  20. 화학식 (XXXIII)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 입체화학적 이성체 형태:
    Figure 112005066766909-PCT00046
    상기식에서,
    m은 1,2, 3 또는 4를 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR12, -NR12-C1-2알킬-, -CH2-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    Y3은 C1-5알킬, CO-C1-5알킬 또는 CO-CR16R17-NH- 또는 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-로 임의로 치환된 C1-5알킬-CO-을 나타내고;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 하이드록시 또는 할로로부터 선 택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, Het16-카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, Het1, 포르밀, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬옥시-, C1-6알콕시-, Ar5, Ar1-옥시-, 디하이드록시보란, 할로로 치환된 C1-6알콕시-, 할로, 하이드록시 또는 NR5R6으로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐-(여기에서, C1-4알킬은 하이드록시 또는 C1-4알킬-옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된다)을 나타내고;
    R3은 수소, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, C1-4알킬-설포닐- 또는 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬-옥시-카보닐-, Het18-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬- 옥시-카보닐-, Het17, Het19-C1-4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환된 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐설포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-을 나타내거나 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아민, 이미다조일 또는 구아니디노로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환된, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het16은 C1-4알킬로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1,3,2-디옥사보로란 또는 피페리디닐로터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4 알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 가능하게는 2개 이상의 치환체로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고;
    Ar1,및 Ar5는 각각 독립적으로 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노-, 하이드록시-C1-4알킬, 아미노설포닐-, 하이드록시-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
  21. 의약으로 사용하기 위한 화학식(XXXIII)의 중간체.
  22. 죽상동맥경화증, 재협착, 및 암과 같은 세포 증식을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식(XXXIII)의 중간체의 용도.
  23. 화학식(I)의 화합물의 합성에서 화학식(XXXIII)의 중간체의 용도.
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