KR20050111787A - 결정질 형태의 세팔로스포린 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 결정질 형태인 하기 화학식 I의 세팔로스포린에 관한 것이다:
[화학식 I]
.
결정질 형태인 화학식 I의 화합물은 특히 메티실린 저항성 스타필로코커스 [Staphylococci (MRSA)] 및 슈도모나스 에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa)에 대한 효능 및 광범위한 항세균 활성을 갖는 항생물질로서 유용하다.

Description

결정질 형태의 세팔로스포린{CEPHALOSPORIN IN CRYSTALLINE FORM}
본 발명은 결정질 형태의 세팔로스포린 (cephalosporin) 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 단독 또는 다른 화합물과 배합된 결정질 형태의 상기 세팔로스포린 또는 결정질 형태의 상기 세팔로스포린 제형물의 항생물질 화합물로서의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 세팔로스포린 뿐만 아니라 이의 비정질 형태의 제조방법은 EP 1087980 및 EP 0849269에 공지되어 있다:
[화학식 I]
.
상기 화학식의 세팔로스포린 및 이의 나트륨 염 (화학식 III의 세팔로스포린) 은 그들의 비정질 형태에 기인하여 안정성이 낮다는 단점이 있다. 이러한 문제점은 보다 안정한 형태의 세팔로스포린을 제공하는 본 발명에 의해서 해결된다.
본 발명의 목적은 보다 높은 안정성을 갖는 결정질 형태인 화학식 I의 세팔로스포린을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 안정한 결정 형태의 세팔로스포린 염은 산 존재하에 세팔로스포린을 결정화함으로써 수득할 수 있음이 밝혀졌다.
도 1은 화학식 II의 세팔로스포린의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 것이다 (CuKα 복사).
본 발명은 결정질 형태인 하기 화학식 I의 세팔로스포린에 관한 것이다:
[화학식 I]
.
추가적으로, 본 발명은 히드로클로라이드 히드레이트인 화학식 I의 세팔로스포린에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히드로브로마이드 또는 히드로브로마이드 히드레이트인 화학식 I의 세팔로스포린에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 하기 화학식 II의 세팔로스포린에 관한 것이다:
[화학식 II]
.
본 발명은 또한 상기 화학식 I 및 II의 결정질 형태인 세팔로스포린에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 그 분말 X-선 회절 패턴에 있어서, 표 1 (하기 참조) 에 나타낸 바와 같은 2θ 도의 회절 각도 (CuKα 복사) 에서 피크를 갖는 결정질 형태의 세팔로스포린에 관한 것이다.
회절 각도 2θ (°) 상대적인 강도
6.9 (m)
7.3 (s)
9.3 (m)
9.8 (w)
11.5 (m)
13.1 (m)
13.8 (w)
14.5 (vs)
14.9 (m)
15.4 (m)
15.7 (m)
16.6 (m)
17.2 (m)
18.2 (m)
18.5 (m)
18.7 (m)
19.2 (w)
19.6 (m)
20.3 (m)
20.9 (s)
21.4 (m)
21.8 (m)
22.2 (s)
22.7 (s)
23.0 (m)
24.8 (m)
27.1 (m)
28.6 (m)
(vs) = 매우 강함; (s) = 강함; (m) = 중간; (w) = 약함; (vw) = 매우 약함
실험적 세부사항의 작은 변화에 기인하여, X-선 분말 회절 패턴에서의 특징적 피크의 2θ 값에 작은 편차가 발생할 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 또한 하기 과정을 포함하는 세팔로스포린의 제조방법에 관한 것이다:
a) 산과 유기 용매를 혼합하여, 이 용액을 화학식 III의 세팔로스포린에 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하는 과정; 또는
b) 산과 유기 용매를 혼합하여, 이 용액에 화학식 III의 세팔로스포린을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하는 과정; 또는
c) 화학식 III의 세팔로스포린을 물과 산에 현탁시킨 다음, 이 혼합물을 교반하는 과정.
추가적으로, 본 발명은 전술한 방법으로 수득할 수 있는 세팔로스포린에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 세팔로스포린을 포함한 조성물에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 약제로서의, 전술한 바와 같은 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 세팔로스포린 화합물의, 항생제계통으로 사용하기 위한 약제 제조에서의 용도에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 하기 물질을 함유한, 전술한 세팔로스포린의 제형물에 관한 것이다:
1) 염기성 염 (예컨대, 탄산염, 탄산 수소). 보조용매, 예컨대 PEG, PPG, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올 또는 이들의 혼합물의 사용.
2) 단독, 또는 1)에 기재한 바와 같은 보조용매나 염기성 염과 배합하거나 이들을 함유한 완충제 및 동일계 염 형성제 (예컨대, 시트르산염, 아세트산염, 인산염, 탄산염, 리신, 아르기닌, 트로메타민, 메글루민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민) 의 사용.
3) 단독, 또는 1) 및 2)에 기재한 바와 같은 성분과 배합한 착화제 (예컨대, PVP, 시클로덱스트린, 덱스트로오스) 의 사용.
4) 단독, 또는 1), 2) 및 3)에 기재한 바와 같은 성분과 배합한 계면활성제 (예컨대, 폴리소르베이트, 플루로닉, 레시틴) 의 사용.
5) 1), 2), 3) 및 4)에 기재된 성분은 직접 배합하여 적용하거나, 세팔로스포린 염/염들의 재구성에 사용되는 재구성 용액과 같은 별개의 성분으로서 적용할 수 있다.
본 발명은 또한 청구의 범위에 기재된 제 1 항 내지 제 5 항, 제 7 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 및/또는 II의 세팔로스포린의 비정질 부분, 화학식 III의 세팔로스포린의 비정질 부분, 및 제 2 항 내지 제 5 항, 제 7 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 세팔로스포린의 결정질 부분을 총합 100 %까지 함유한 조성물에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 또한 단독 또는 다른 화합물과 배합된 결정질 형태의 상기 세팔로스포린 또는 결정질 형태의 상기 세팔로스포린 제형물의 항생물질 화합물로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술한 바와 같은 화합물 및 치료적 비활성 담체를 함유한, 특히 감염성 질환의 치료 및 예방조치를 위한 약학적 제제에 관한 것이다.
"결정화도" 또는 "결정질"이란 용어는 비정질인 물질에 대해 결정질인 물질의 부분을 기재하기 위해 사용하는 것이며, 예를 들면 XRPD 패턴에서의 선 모양 및 배경 강도에 의해서 뿐만 아니라 DSC 측정으로부터 추정된다.
이들 방법에 따라, 90 % 내지 100 %의 결정화도가 추정되었다. 보다 바람직한 구현예에서는, 결정화도가 92 % 내지 100 % 범위이다. 가장 바람직한 구현예에서는, 결정화도가 95 % 내지 100 % 범위이다.
화학식 II의 화합물의 제조방법은 유기 용매에 용해시킨 산, 산 또는 산 수용액 내에서 수행할 수 있다. 산 수용액 내에서 방법을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명 내에서 사용되는 "산"이란 용어는 HBr 또는 HCl, 바람직하게는 HCl과 같은 산을 의미한다. 산은 기체 형태 또는 용해된 (수용액 또는 유기 용매 중에) 형태로 사용할 수 있다.
본 발명 내에서 사용되는 "유기 용매"란 용어는 C1 -4-알칸올 (CH30H, C2H50H, n-C3H70H, i-C3H70H, i-C4H90H, n-C4H90H, sec-C4H90H), 케톤 (아세톤, 에틸메틸케톤), 에테르 (THF, 디옥산), 아세토니트릴, 바람직하게는 CH30H, C2H50H, n-C3H70H, i-C3H70H, i-C4H9OH, n-C4H90H, sec-C4H90H, 아세톤 또는 아세토니트릴, 가장 바람직하게는 MeOH와 같은 유기 용매를 의미한다.
본 발명 내에서 사용되는 "산 용액"이란 용어는 HBr 또는 HCl 용액, 바람직하게는 수성 HBr 또는 HCl을 의미한다. HCl 수용액의 농도는 1 % 내지 30 % 범위, 보다 바람직하게는 5 % 내지 25 % 범위, 가장 바람직하게는 10 % 내지 20 % 범위이다. HBr 수용액의 농도는 1 % 내지 62 % 범위, 보다 바람직하게는 5 % 내지 55 % 범위, 가장 바람직하게는 8 % 내지 20 % 범위이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은, 특히 메티실린 저항성 스타필로코커스 [Staphylococci (MRSA)] 및 슈도모나스 에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) 에 대한 효능 및 광범위한 항세균 활성을 갖는 항생물질로서 유용하다.
실험부 :
산-포화 유기 용매로부터의 결정화:
하기 화학식 III의 세팔로스포린의 나트륨 염은 EP 1087980 및 EP 0849269에 기재된 방법에 따라 제조하였다:
[화학식 III]
.
결정화 실험은 산 (기체 형태 또는 수용액; 바람직하게는 HBr 또는 HCl; 보다 바람직하게는 HCl) 을 앞서 정의한 바와 같은 유기 용매 (가장 바람직하게는 메탄올) 에 용해시키고, 이 용액을 화학식 III의 세팔로스포린에 첨가한 다음, 24 시간 이하 (바람직하게는 3 내지 20 시간, 가장 바람직하게는 4 내지 7 시간) 동안 교반함으로써 수행하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 유기 용매 (바람직하게는 아세톤) 로 세척한 다음, 수 분 동안 공기 흐름 중에서 건조시켰다.
번호 화합물 III 용매 수율 결과
1 60.8 mg 5 ml의 HCl 포화 MeOH, 1 ml 물, 23 ℃ 32 mg 결정질
2 60.8 mg 6 ml의 HCl 포화 MeOH, 23 ℃ 25 mg 결정질
3 103 mg 15 ml의 HCl 포화 MeOH, 실온 73 mg 결정질
반응은 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 5 내지 25 ℃, 가장 바람직하게는 15 내지 25 ℃ 범위의 온도에서 수행하였다.
수득된 결정질 물질은 결정질 물질을 50 % 이상 함유하였다.
앞서 정의한 바와 같은 유기 용매 (가장 바람직하게는 메탄올) 에 용해시킨 산 (바람직하게는 HBr 또는 HCl; 보다 바람직하게는 HCl) 중에서의 결정화 실험은, DSC, 원소 미세분석법, X-선 분말 회절 및 Raman 분광분석법에 따르면, 화학식 II의 결정질 세팔로스포린을 유도하였다.
하기 실시예 및 도 1은 본 발명의 이해를 돕기 위해서 제공되었다.
산 용액으로부터의 결정화
하기 표는 현탁액 중에서의 일련의 결정화 실험을 나타낸 것이다.
결정화 실험은 화학식 III의 세팔로스포린을 물 및 산 (기체 형태 또는 수용액; 바람직하게는 HBr 또는 HCl; 보다 바람직하게는 HCl) 에 현탁시킴으로써 수행하였다. 생성된 현탁액을 24 시간 이하 (바람직하게는 3 내지 20 시간, 가장 바람직하게는 4 내지 7 시간) 동안 교반하고, 여과한 다음, 유기 용매 (바람직하게는 아세톤) 로 세척하고, 수 분 동안 공기 흐름 중에서 건조시켰다.
번호 화합물 III 용매 수율* 결과
4 100 mg 1.6 ml 물 + 0.4 ml HBr(수중 48 %) 40 mg 결정질
5 61 mg 0.3 ml 물 + 6 ml HCl(25 %)부가적으로 4×1 ml 물, 23 ℃ 27 mg 결정질
6 112 mg 0.5 ml 물 + 10 ml HCl(25 %), 15 ℃ 56 mg 결정질
7 69 mg 0.3 ml 물 + 4 ml HCl(25 %), 20 ℃ + 4 ml HCl(32 %), 20 ℃ 26 mg 결정질
8 81 mg 1.4 ml 물 + HCl(25 %), 23 ℃ 49 mg 결정질
9 201 mg 20 ml HCl(7.4 % / 2 N), 23 ℃ 181 mg 결정질
10 151 mg 30 ml HCl(12.5 %), 23 ℃ 136 mg 결정질
11 150 mg 30 ml HCl(12.5 %), 5 ℃ 187 mg 결정질
12 150 mg 15 ml HCl(12.5 %), 20 ℃ 161 mg 결정질
13 150 mg 30 ml HCl(7.4 % / 2 N), 23 ℃ 125 mg 결정질
14 100 mg 50 ml HCl(7.4 % / 2 N), 23 ℃ 70 mg 결정질
15 101 mg 25 ml 물 + 25 ml HCl(25 %), 23 ℃ 81 mg 결정질
16 102 mg 50 ml HCl(12.5 %), 23 ℃ 82 mg 결정질
17 202 mg 20 ml HCl(7.4 % / 2 N), 15 ℃ 186 mg 결정질
* 수율 = 염 또는 히드레이트의 형성과 관계없이 여과 후의 질량이며, 잔류 용매 (물) 는 제외될 수 없다.
반응은 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 5 내지 25 ℃, 가장 바람직하게는 15 내지 25 ℃ 범위의 온도에서 수행하였다.
물 및 산 (바람직하게는 HBr 또는 HCl; 보다 바람직하게는 HCl) 중에서의 결정화 실험은, DSC 원소 미세분석법 및 X-선 분말 회절에 따르면, 화학식 II의 결정질 세팔로스포린을 유도하였다.
세팔로스포린 물질을 특정하는 방법:
동적 증기 수착:
일반적으로, DVS 측정은 트리히드레이트 형태로 존재하는 검사된 결정질 시료를 지시한다.
원소 미세분석법
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카르보닐)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 히드로클로라이드 트리히드레이트의 존재를 증명하기 위한 원소 미세분석법.
검사된 시료 번호 17 (화합물 II) 의 분석 결과를 하기에 정리하였다:
원소 C H N S Cl O
원자량 12.01 1.00 14.01 32.07 35.45 16.00
원자번호 26 33 8 2 1 14
mr(원자) 312.26 33.00 112.08 64.14 35.45 224.00
명목 % 39.99 4.23 14.35 8.21 4.54 28.68
결과 % 39.23 4.20 14.06 7.86 4.56 29.20
차이 % -1.89 -0.61 -2.04 -4.30 0.45 1.80
조성을 C26H26N8O11S2·HCl·3H20로 가정한 경우의 총 질량: 780.93
제조된 세팔로스포린 물질 내 결정질 부분의 존재를 증명하는/특정하는 방법:
시차 주사 열량분석법 ( DSC ):
DSC 측정은 HCl-염 시료 내 비정질 부분을 식별하는 데 사용되었다.
선택된 시료의 DSC 검사 및 X-선 분말 회절
선택된 시료를 비정질 부분의 존재에 대해서 DSC로 검사하였다. 원칙적으로는, 상이한 2 가지 종류의 시료가 발견되었다: 1 가지 시료는 약 100 ℃ 내지 140 ℃에서 분해되었고, 다른 1 가지 시료 세트는 약 149 ℃에서의 흡열성 피크 및 동시에 발생하는 분해를 특징으로 하였다.
DSC에 따라 흡열성 열 흐름 및 매우 작은 비정질 부분을 갖는 것으로 추정되는 샘플을 X-선 분말 회절로 추가 검사하였다. 일반적으로, 이들 시료는 유사한 회절 패턴을 나타냈지만, 결정화도 등급은 상이하였다.
화학식 I의 결정질 물질의 저장 안정성 측정
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카르보닐)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 결정질 및 비정질 시료를 상이한 온도에서 24 시간, 28 일 및 3 개월 동안 저장하였다. HPLC 분석의 결과를 표 4 내지 표 6에 정리하였다.
24 시간 동안 저장한 비정질 화합물 I 및 결정질 화합물 II
온도 상대 습도 면적%(HPLC)비정질 화합물 I 면적%(HPLC)결정질 화합물 II
-20 ℃ 정의하지 않음 99.04 95.77
5 약 58 % 99.05 95.7
25 약 58 % 98.85 95.75
40 약 75 % 98.25 95.45
60 약 75 % 96.67 95.57
28 일 동안 저장한 비정질 화합물 I 및 결정질 화합물 II
온도 상대 습도 면적%(HPLC)비정질 화합물 I 면적%(HPLC)결정질 화합물 II
-20 ℃ 정의하지 않음 98.6 95.3
5 약 58 % 98.1 95.2
25 약 58 % 96.4 94.9
3 개월 동안 저장한 비정질 화합물 I 및 결정질 화합물 II
온도 상대 습도 면적%(HPLC)비정질 화합물 I 면적%(HPLC)결정질 화합물 II
-20 ℃ 정의하지 않음 97.6 94
5 약 58 % 96.9 93.9
25 약 58 % 91.4 93.4
24 시간 동안의 저장에서는, 검사한 전체 온도 범위에서 결정질 화합물 II의 매우 양호한 안정성이 나타났다. 비정질 화합물 I은 5 ℃를 넘는 온도에서 유의적으로 분해되었다.
28 일 동안에는, 결정질 화합물 II가 25 ℃에서 약간 분해되는 것이 관찰되었다. 이에 비해, 비정질 화합물 I에서의 화합물 I의 함량은 5 ℃에서 감소하였으며 25 ℃에서는 훨씬 심해졌다.
3 개월 후에, 비정질 화합물 I은 5 ℃에서 조차 약간의 분해를 나타내었다. 비정질 화합물 I의 함량은 25 ℃에서 크게 감소하였다. 반면에, 결정질 화합물 II는 -20 ℃와 비교할 때 5 ℃에서는 분해를 나타내지 않았고, 25 ℃에서는 약간의 분해가 관찰되었다.
본 발명에 따른 산물은, 예를 들면 장 (구강) 투여용 약학적 제제 형태의 약제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 산물은, 예를 들면 경구적으로, 예컨대 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액 형태로, 또는 직장을 통해서, 예컨대 좌약 형태로 투여될 수 있다.
이들 화합물을 함유한 약학적 조성물은, 비독성이고, 비활성이며, 치료적으로 상용성인 적절한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요하다면 일반적인 약학적 보조제와 함께 성분을 투여형으로 배합하는 것과 같은, 당업자에게 친숙한 통상의 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
궁극적으로는, 화합물을 적절한 경구 또는 비경구 투여형의 조성물로 구현하고자 한다. 본 발명의 조성물은 임의적 성분으로서, 약학적 제제의 제조시에 통상적으로 사용되는 임의의 각종 보조제를 함유할 수 있다. 즉 예를 들면, 본 발명의 조성물을 목적한 경구 투여형으로 제형화할 때, 임의적 성분으로서, 공침된 수산화 알루미늄, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘, 만니톨 또는 락토오스와 같은 충전제; 옥수수 전분과 같은 붕해제; 및 활석, 스테아르산 칼슘과 같은 윤활제 등을 사용할 수 있다. 그러나, 본원에 지칭된 임의적 성분은 단지 예로써 주어진 것이며 본 발명은 그 사용에 제한을 두지 않음을 확실히 이해하여야 한다. 당업계에 익히 공지되어 있는 다른 보조제도 본 발명을 수행하는 데 사용할 수 있다.
상기 담체 물질로는 무기성 뿐만 아니라 유기성 담체 물질도 적절하다. 즉, 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대해서, 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 폴리올과 액체 폴리올이다 (활성 물질의 특성에 따라 다르지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽 제조에 적절한 담체 물질은, 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당 및 글루코오스이다. 좌약에 적절한 담체 물질은, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올이다.
약학적 보조제로는, 통상의 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 피복제 및 산화방지제를 고려한다.
본 발명에 따른 산물은, 예를 들면 비경구 투여용 약학적 제제 형태의 약제로 사용될 수 있는데, 이 목적을 위해서는 물이나 일반적인 등장성 염 또는 탄수화물 (예를 들면, 글루코오스) 용액과 같은 통상의 제제로 희석시킬 수 있는 동결건조물 또는 건조 분말로 제조하는 것이 바람직하다.
약리학적 활성 화합물의 특성에 따라, 약학적 제제는 인간 및 비-인간과 같은 포유류에서의 감염성 질환의 예방 및 치료를 위한 화합물을 함유할 수 있고, 1 일 투여량은 약 10 mg 내지 약 4000 mg, 구체적으로는 약 50 mg 내지 약 3000 mg인 것이 일반적이지만, 당업자라면 투여량이 포유류의 연령, 증상, 및 예방 또는 치료할 질환의 종류에도 의존할 것임을 인식하고 있을 것이다. 1 일 투여량은 1 회 투여분으로 투여될 수도 있고, 수 회 투여분으로 나누어질 수도 있다. 평균적인 1 회 투여분으로는 약 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 및 2000 mg을 고려할 수 있다.

Claims (13)

  1. 결정질 형태인 하기 화학식 I의 세팔로스포린 (cephalosporin):
    [화학식 I]
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 히드로클로라이드 히드레이트인 세팔로스포린.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 II의 세팔로스포린:
    [화학식 II]
    .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태의 세팔로스포린.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 그 분말 X-선 회절 패턴에서, 하기 표에 나타낸 바와 같은 회절 각도에서 피크를 나타내는 결정질 형태의 세팔로스포린:
    회절 각도 2θ (°) 상대적인 강도 6.9 (m) 7.3 (s) 9.3 (m) 9.8 (w) 11.5 (m) 13.1 (m) 13.8 (w) 14.5 (vs) 14.9 (m) 15.4 (m) 15.7 (m) 16.6 (m) 17.2 (m) 18.2 (m) 18.5 (m) 18.7 (m) 19.2 (w) 19.6 (m) 20.3 (m) 20.9 (s) 21.4 (m) 21.8 (m) 22.2 (s) 22.7 (s) 23.0 (m) 24.8 (m) 27.1 (m) 28.6 (m)
  6. 하기 과정을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 세팔로스포린의 제조방법:
    a) 산과 유기 용매를 혼합하여, 이 용액을 화학식 III의 세팔로스포린에 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하는 과정; 또는
    b) 산과 유기 용매를 혼합하여, 이 용액에 화학식 III의 세팔로스포린을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하는 과정; 또는
    c) 화학식 III의 세팔로스포린을 물과 산에 현탁시킨 다음, 이 혼합물을 교반하는 과정.
  7. 제 6 항에 따른 방법으로 수득할 수 있는 세팔로스포린.
  8. 제 1 항에 있어서, 히드로브로마이드 또는 히드로브로마이드 히드레이트인 세팔로스포린.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 7 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 세팔로스포린 화합물을 포함한 조성물.
  10. 약제로서의, 제 1 항 내지 제 5 항 또는 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 세팔로스포린 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 또는 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 세팔로스포린 화합물의, 항생제계통으로 사용하기 위한 약제 제조에서의 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 또는 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 비활성 담체를 함유한, 특히 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 약학적 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 7 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 및 II의 세팔로스포린의 비정질 부분, 화학식 III의 세팔로스포린의 비정질 부분, 및 제 2 항 내지 제 5 항, 제 7 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 세팔로스포린의 결정질 부분을 총합 100 %까지 함유한 조성물.
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