KR20050053709A - Hcv 세린 프로테아제의 강력한 억제제 - Google Patents
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Abstract
C형 간염 바이러스(HCV) 세린 프로테아제의 강력한 억제제인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 선택된 투여량 범위로 투여되는, HCV 감염을 치료 및 예방하기 위한 경구 약제학적 조성물, 키트 및 방법이 기술된다. 또한, HCV 복제 검정의 유효성을 입증하기 위한 대조 물질로서, 및 단독의 또는 배합물로서의 하나 이상의 물질의 HCV의 복제를 억제하는 상대적 효능을 측정하기 위한 대조 물질로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 기술된다.
화학식 1
Description
본 발명은 일반적으로 C형 간염 바이러스(HCV) 세린 프로테아제의 강력한 억제제가 선택된 투여량 범위로 사용되는, HCV 감염의 치료 및 예방을 위한 경구 약제학적 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다.
전세계적으로 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발되는 새롭고 파괴적인 간염성 간 질환을 위한 현행 치료요법의 부적절한 효능과 내약성은 신규한 치료요법의 개발에 있어 상당한 노력을 요구하였다. AIDS 치료를 위한 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제를 고안하는데서 획득된 식견으로, HCV-감염된 환자에서의 바이러스 복제의 차단을 보장하는 NS3 세린 프로테아제의 활성 부위 억제제를 디자인하기 위해 유사한 기질 기반 접근이 착수되었다.
본 발명자들은 N-말단 절단 생성물에 기초한 경쟁적 펩타이드 억제제를 보고한 바 있다[참조: Llinas-Brunet et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8 (1998), 1713-1718 and 2719-2724]. 이들 펩타이드 억제제에 대한 최적 연구로 HCV NS3 세린 프로테아제의 소형의, 선택적이고 강력한 억제제인 하기 화학식 I의 화합물이 발견되었다.
화학식 1의 화합물은 본원에서 참조로 인용되는 제WO 00/59929호(Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.) 및 미국 특허원 제09/760,946호(2001년 1월 16일 출원)(Tsantrizos et al.)에 개시된 HCV 억제제의 거대환 펩타이드 부류의 범주에 포함된다. 화학식 1의 화합물은 상기한 공개공보 및 미국 특허원에 화합물 822번으로 기재되어 있다.
화학식 1의 화합물은 시험관내 활성이 강력하고 각종 동물 종에서의 약동학이 적절한 최적화된 억제제 부류로부터 선택되었다. 화학식 1의 화합물 억제제 부류의 독특한 특징은 C-말단 카복실산 작용기의 존재이다. 이는 공유적인 가역적 세린 프로테아제 억제제의 보다 통상적인 부류로는 쉽게 획득되지 않는 특성인, 다른 프로테아제에 관한 우수한 선택성을 제공한다. 각각 HCV 유전형 1a 및 1b의 NS3 세린 프로테아제를 사용한 정항속 분석으로부터 화학식 1의 화합물에 대해 비공유적, 경쟁적 억제 방식으로 0.30nM 및 0.66nM의 억제 상수(Ki) 값이 수득되었다. 화학식 1의 화합물은 사람 세포에서 이의 억제 효능을 유지하며 레플리콘 세포 모델 시스템을 사용한 HCV RNA 복제의 낮은 나노몰 억제를 나타냈다. 작용 기작 연구는 HCV 레플리콘 함유 세포에서 NS3 프로테아제-의존적 다중단백질 프로세싱을 억제하는 화학식 1의 화합물의 능력을 추가로 입증하였다. 화학식 1의 화합물은 각종 동물 종에서 경구적으로 생이용성이다. 시험관내에서의 강력한 활성, 동물 모델에서의 우수한 PK 데이타 및 적절한 전임상 안정성 프로필의 견지에서, 화학식 1의 화합물은 HCV 감염의 치료를 위한 신규한 항바이러스 화합물로서 사람에서의 심층 임상 평가용으로 선택되었다.
건강한 남성 피험자에서의 최초의 단일 상승 투여량 시험에서, 화학식 1의 화합물의 내약성 및 약동학적 파라메터가 조사되었다. 화학식 1의 화합물은 건강한 남성 피험자에서 2000mg 이하에서 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 만성 HCV 감염 환자에서의 최근의 임상 연구(무작위화, 위약-대조된, 이중맹검, 다기관 시험)에서, 선택된 투여량 범위에서 경구 약제학적 제형으로 투여된 화학식 1의 화합물이 HCV 감염된 환자의 바이러스 부하량(viral load)을 감소시는데 있어 매우 효과적인 것으로 발견되었다. 화학식 1의 화합물 투여시 바이러스 부하량 감소 정도는 현저하고 예상치못한 발견으로서, 일부 환자들에서는 심지어 화학식 1의 화합물을 최초 투여한 후 48시간 이내에 바이러스 부하량이 최대 3로그 값까지 감소되었다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로필렌 글리콜및 물로부터 선택되는 하나 이상의 용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해된 약 25 내지 500mg 양의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 항산화제를 추가로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 예를 들어, 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, A형 간염 바이러스(HAV) 억제제, B형 간염 바이러스(HBV) 억제제 및 간 면역보호제로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를 추가로 함유할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 25mg 내지 500mg; 및
(b) 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제 또는 HBV 억제제, 또는 간 면역보호제 중의 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일당 약 50 내지 1000mg의 1회 또는 다회 투여량으로 포유동물에게 투여되는, 포유동물의 HCV 감염의 치료 또는 예방용 경구 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일당 약 50 내지 1000mg의 1회 또는 다회 투여량으로 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 투여는 경구 약제학적 조성물을 통해 이루어질 수 있으며, 조성물은 예를 들어, 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제, HBV 억제제 및 간 면역보호제로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를 함유할 수도 있다. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 HIV 억제제의 배합물을 사용하여 HCV와 HIV로 공동 감염된 환자를 치료할 수 있으며, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 HAV 억제제의 배합물을 사용하여 HCV와 HAV로 공동 감염된 환자를 치료할 수 있으며, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 HBV 억제제의 배합물을 사용하여 HCV와 HBV로 공동 감염된 환자를 치료할 수 있다. 본원의 치료 또는 예방 방법은 본원에서 보다 충분히 기술되는 바와 같이 HCV 유전형-1 변종 또는 비-유전형 1 변종, 급성 또는 만성 HCV 감염 및 다양한 환자 집단 그룹에 대해 수행할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명의 용도 및 방법은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 최초 투여한 후 48시간 이내에, 치료된 환자에서 1, 2 또는 3로그의 HCV 바이러스 부하량 감소를 유도한다.
다른 양태에서, 본 발명은 HCV 복제 검정의 유효성을 입증하기 위한 대조 물질로서 및 단독의 또는 배합물로서의 하나 이상의 물질의 HCV의 복제를 억제하는 상대적 효능을 측정하기 위한 대조 물질로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
I. 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 내용과 문맥의 측면에서 당해 분야의 숙련가에 의해 정의될 수 있는 의미를 갖는다. 그러나, 본 출원 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 달리 특정하지 않는 한 다음 용어들은 명시된 의미를 갖는다:
"약"이란 용어는 소정의 값 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 보다 바람직하게는 1% 이내를 의미한다. 예를 들어, "약 25mg"은 22.5 내지 27.5 mg, 바람직하게는 23.75 내지 26.25 mg, 보다 바람직하게는 24.75 내지 25.25 mg를 의미한다. "약"이란 용어가 값의 범위와 관련되는 경우, 예를 들어, "약 X 내지 Ymg"의 경우, "약"이란 용어는 언급된 범위의 보다 낮은 (X) 및 보다 높은 (Y) 값 둘다를 수식하기 위함이다. 예를 들어, "약 25 내지 500mg"은 "약 25mg 내지 약 500mg"과 동등하다.
본원에서 사용되는 물질과 관련하여 "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 합리적 의학적 판단의 범주에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비와 상응하고 기질이 약제학적 조성물 중에서 사용되는 경우에 의도한 용도에 효과적인 물질을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 합리적 의학적 판단의 범주에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비와 상응하고 일반적으로 또는 수용성 또는 지용성 또는 분산성이고 의도한 용도에 효과적인, 화학식 1의 화합물의 염을 의미한다. 상기 용어에는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염이 포함된다. 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19; 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다]에서 찾아볼 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"이란 용어는 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등), 및 유기산(예: 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캠퍼산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헵탄산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등)을 사용하여 형성된, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"이란 용어는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 무기 염기(예: 암모니아 또는 암모늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 또는 금속 양이온(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등)을 사용하여 형성된, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 4차 아민 화합물, 천연의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트로메타민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르필린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"항바이러스제"란 용어는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 유효한 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다. 이는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필수적인 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. 항바이러스제에는 예를 들어, 리바비린, 아만타딘, VX-497(메리메포딥, 제조원: Vertex Pharmaceuticals), VX-498(제조원: Vertex Pharmacerticals), 비라미딘, XTL-001 및 XTL-002(제조원: XTL Biopharmaceuticals), JTK-003/002(제조원: Japan Tobacco) 및 ISIS-14803(제조원: ISIS Pharmaceuticals)이 포함된다.
"면역조절제"란 용어는 포유동물에서 면역계 반응을 증진시키거나 상승시키는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다. 면역조절제에는 예를 들어, I형 인터페론(예: α-, β-, δ- 및 오메가 인터페론, tau-인터페론, 컨센서스 인터페론 및 아시알로-인터페론), II형 인터페론(예: γ-인터페론) 및 페길화된(pegylated) 인터페론, 레보비린 및 CepleneTM(맥사민)이 포함된다.
"HCV NS3 프로테아제의 억제제"란 용어는 포유동물에서 HCV NS3 프로테아제의 작용을 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다. HCV NS3 프로테아제의 억제제에는 예를 들어, 제WO 99/07733호, 제WO 99/07734호, 제WO 00/09558호, 제WO 00/09543호, 제WO 00/59929호 또는 제WO 02/060926호에 기술된 화합물 및 VX-950 또는 LY-570310으로 확인된 Vertex/Eli Lilly 개발전 후보 물질이 포함된다. 특히, 제WO 02/060926호에서 제224 내지 226면의 표에 기술된 화합물 2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 18, 19, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103, 104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125, 126 및 127번은 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
"HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제"란 용어는 HCV NS3 프로테아제의 작용을 억제함 이외의 포유동물에서 HCV의 형성 및/또는 복제를 억제하기에 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다. 이는 포유동물에서 HCV의 형성 및/또는 복제에 필수적인 숙주 또는 HCV 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제에는 예를 들어, HCV RNA 헬리카제와 같은 HCV 헬리카제, HCV RNA-의존적 RNA 폴리머라제와 같은 HCV 폴리머라제, HCV RNA-의존적 RNA 폴리머라제와 같은 HCV RNA-의존적 RNA 폴리머라제, HCV NS2-NS3 프로테아제 및 HCV IRES(내부 리보솜 진입 부위) 전사로부터 선택된 표적을 억제하는 제제가 포함된다. HCV 폴리머라제를 억제하는 제제에는 예를 들어, HCV NS5B 폴리머라제의 억제제가 포함된다. HCV 폴리머라제의 억제제에는 비-뉴클레오시드, 예를 들어, 다음에 기술된 화합물이 포함된다:
PCT/CA02/01127에 상응하는 미국 출원 제10/198,680호(둘다 2002년 7월 18일자로 출원, Boehringer Ingelheim, 본원에서 참조로 인용됨),
PCT/CA02/01128에 상응하는 미국 출원 제10/198,384호(둘다 2002년 7월 18일자로 출원, Boehringer Ingelheim, 본원에서 참조로 인용됨),
PCT/CA02/01129에 상응하는 미국 출원 제10/198,259호(둘다 2002년 7월 18일자로 출원, Boehringer Ingelheim, 본원에서 참조로 인용됨),
WO 02/100846 A1 및 WO 02/100851 A2(둘다 Shire),
WO 01/85172 A1 및 WO 02/098424 A1(둘다 GSK),
WO 00/06529 및 WO 02/06246 A1(둘다 Merck),
WO 01/47883 및 WO 03/000254(둘다 Japan Tobacco) 및
EP 1 256 628 A2(Agouron).
또한, HCV 폴리머라제의 다른 억제제에는 또한 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어, 다음에 기술된 화합물이 포함된다:
WO 01/90121 A2(Idenix),
WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.) 및
WO 02/057287 A2 및 WO 02/057425 A2(둘다 Merck/Isis).
HCV 폴리머라제의 억제제의 구체적 예에는 JTK-002, JTK-003 및 JTK-109(제조원: Japan Tobacco)가 포함된다.
"HCV 복제" 및 "HCV의 복제"란 용어는 전체로서의 HCV의 복제 또는 HCV RNA 게놈의 복제를 의미한다. 따라서, "HCV 복제 억제 활성"은 HCV 바이러스의 복제를 억제하거나 HCV RNA 게놈의 복제를 억제하는 물질의 활성이다.
"HIV 억제제"란 용어는 포유동물에서 HIV의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다. 이는 포유동물에서 HIV의 형성 및/또는 복제에 필수적인 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HIV 억제제에는 예를 들어, 뉴클레오시드 억제제, 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 인테그라제 억제제 및 진입 억제제가 포함된다. HIV 억제제의 예에는 ViramuneR(네비라핀) 및 티프라나비르가 포함된다.
"HAV 억제제"란 용어는 포유동물에서 HAV의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다. 이는 포유동물에서 HAV의 형성 및/또는 복제에 필수적인 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HAV 억제제에는 A형 간염 백신, 예를 들어, HavrixR(제조원: GlaxoSmithKline), VAQTAR(제조원: Merck) 및 AvaximR(제조원: Aventis Pasteur)이 포함된다.
"HBV 억제제"란 용어는 포유동물에서 HBV의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다. 이는 포유동물에서 HBV의 형성 및/또는 복제에 필수적인 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HBV 억제제에는 예를 들어, HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 제제 또는 HBV 백신이 포함된다. HBV 억제제의 구체적 예에는 라미부딘(Epivir-HBVR), 팜시클로비르, 테노포비르, 아데포비르 디피복실, 엔테카비르, FTC(CoviracilR), DAPD(DXG), L-FMAU(ClevudineR), AM365(Amrad), Ldt(텔비부딘), 모노발-LdC(발토시타빈), ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion), MCC478(Eli Lilly), 라시비르(RCV), 플루로-L 및 D 뉴클레오시드, 로부스타플라본, ICN 2001-3(ICN), Bam 205(Novelos), XTL-001(XTL), 이미노-당(Nonyl-DNJ)(Synergy), HepBzyme; 및 면역조절제 제품, 예를 들어 인터페론 알파 2b, HE2000(Hollis-Eden), 테라딤(Epimmune), EHT899(Enzo Biochem), 티모신 알파-1(ZadaxinR), HBV DNA 백신(PowderJect), HBV DNA 백신(Jefferon Center), HBV 항원(OraGen), BayHepR(Bayer), Nabi-HB(Nabi) 및 항-B형 간염(Cangene); 및 HBV 백신 제품, 예를 들어 엔게릭스 B, 레콤비박스 HB, 겐헤박 B, 헤파케어, 바이오-헵 B, 트윈릭스, 콤박스, 헥사박이 포함된다.
"간 면역보호제"란 용어는 숙주의 면역반응으로부터 간, 예를 들어, 새로이 이식된 간을 보호하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다. 이러한 제제의 예에는 IDN-6556(IDUN Pharmaceuticals, Inc.)가 있다.
"I형 인터페론"이란 용어는 수용체 I형에 결합되는 모든 인터페론 그룹으로부터 선택된 인터페론을 의미한다. 이는 천연 및 합성 생성된 I형 인터페론을 둘다 포함한다. I형 인터페론의 예에는 α-, β-, 오메가 인터페론, tau-인터페론, 컨센서스 인터페론 및 아시알로-인터페론이 포함된다.
본원에서 사용된 "II형 인터페론"이란 용어는 수용체 II형에 결합되는 모든 인터페론 그룹으로부터 선택된 인터페론을 의미한다. 이는 천연 및 합성 생성된 II형 인터페론을 둘다 포함한다. II형 인터페론의 예에는 γ-인터페론이 포함된다.
"키트"란 용어는 제1 약제학적 조성물을 함유한 제1 용기와 제2 약제학적 조성물을 함유한 제2 용기를 함유하는 임의의 포장을 의미한다. 하나의 양태에서, 제1 및 제2 용기는 동일한 용기, 즉 포장내에 하나 이상의 용기가 제1 및 제2 약제학적 조성물 둘다를 함유한다. 제1 및 제2 약제학적 조성물은 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 적합한 형태일 수 있다. 다른 양태에서, 키트내의 제1 및 제2 약제학적 조성물은 각각 단위 투여 형태이다.
"급성 HCV 간염"이란 용어는 6개월 이하의 지속기간을 갖는 감염을 의미한다.
"만성 HCV 간염"이란 용어는 6개월 초과의 지속기간을 갖는 감염을 의미한다.
포유동물에서의 HCV와 관련하여 "바이러스 부하량"이란 용어는 포유동물내에 존재하는 혈청 ml당 HCV mRNA 게놈 카피수를 의미한다. 바이러스 부하량 값은 예를 들어, Cobas Amplicor HCV Monitor v 2.0 (Roche Diagnostics); Amplicor HCV v 2.0, Roche Diagnostics; HCV Transcription Mediated Amplification (TMA) 검정, Bayer Diagnostics; HCV RNA Qualitative Testing (TMA) 검정, Bayer Diagnostics; HCV 측쇄 DNA (bDNA) 검정 버전 3.0, Bayer Diagnostics; Versant HCV RNA 3.0 Assay(bDNA), Bayer Diagnostics 및 Superquant 검정, National Genetics Institute(Los Angeles, CA)을 사용하여 혈액 샘플 중에서 mRNA-PCR 정량화하여 측정할 수 있다.
포유동물에서의 HCV 바이러스 부하량과 관련하여 "1로그 이상 낮은"이란 용어는 0.1×[본 발명에 따른 치료 시작시의 포유동물의 HCV 바이러스 부하량] 이하인 수준으로 HCV 바이러스 부하량이 감소됨을 의미한다.
포유동물에서의 HCV 바이러스 부하량과 관련하여 "2로그 이상 낮은"이란 용어는 0.01×[본 발명에 따른 치료 시작시의 포유동물의 HCV 바이러스 부하량] 이하인 수준으로 HCV 바이러스 부하량이 감소됨을 의미한다.
포유동물에서의 HCV 바이러스 부하량과 관련하여 "3로그 이상 낮은"이란 용어는 0.001×[본 발명에 따른 치료 시작시의 포유동물의 HCV 바이러스 부하량] 이하인 수준으로 HCV 바이러스 부하량이 감소됨을 의미한다.
"HCV에 노출된"이란 용어는 HCV와의 임의의 물리적 접촉을 의미한다. 노출의 예에는 예를 들어, 주사기 바늘 찌르기에 의한 혈류로의 우발적 HCV 진입이 포함된다.
"HCV로 감염된"이란 용어는 혈중 HCV 입자의 측정가능한 존재를 의미한다.
HCV에 대한 사전 치료와 관련하여 "비반응성"이란 용어는 환자가 사전 치료 동안 어떠한 현저한 HCV 바이러스 부하량 감소를 경험하지 않거나 사전 치료 동안 돌파현상(break-through)을 경험하지 않아서, 환자의 HCV 바이러스 부하량이 사전 치료 종결시 측정가능함을 의미한다.
HCV 감염에 대해 치료된 환자와 관련하여 "재발"이란 용어는 환자의 치료 종결 후 몇몇 시점에서 환자의 HCV 바이러스 부하량이 측정불가능한 수준에서 측정가능한 수준으로 증가되었음을 의미한다.
환자에서 질환 상태의 치료와 관련하여 "치료하다" 또는 "치료"란 용어는
(i) 환자에서 질환 상태를 억제하거나 경감, 예를 들어, 이의 발병을 정지시키거나 둔화시킴; 또는
(ii) 환자에서 질환 상태를 완화, 즉 질환 상태를 퇴행시키거나 치유함을 포함한다.
"환자"란 용어는 사람 또는 비-사람 포유동물을 포함한다.
II. 발명의 양태
본 발명은 선택된 투여량 범위에서 경구 약제학적 조성물로서 투여된 화학식 1의 화합물이 HCV 감염된 환자의 바이러스 부하량을 감소시키는데 있어 매우 효과적이었다는 발견에 기초한다. 화학식 1의 화합물의 투여시 바이러스 부하량의 감소 정도는 현저하고 예상치못한 발견으로서, 일부 환자들에서는 심지어 화학식 1의 화합물을 최초 투여한 후 48시간 이내에 바이러스 부하량이 3로그 이하 감소되었다. 따라서, 본 발명의 양태는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 선택된 투여량 범위로 사용되는 다양한 경구 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 포함한다.
II.A. 경구 약제학적 조성물
일반적 양태에서, 본 발명에 따른 경구 약제학적 조성물은 임의로 적합한 항산화제, 예를 들어, 황산나트륨, 비타민 E TPGF, 프로필 갈레이트 또는 아스코르브산을 추가로 포함하며, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 용매 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜과 에탄올의 혼합물 속에 용해된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 25 mg 내지 500 mg을 포함한다. 항산화제는 바람직하게는 아스코르브산이다. 본 조성물의 보다 구체적 양태는 화학식 1의 화합물이 약 25 mg 내지 150 mg, 약 150 mg 내지 250 mg 또는 약 250 mg 내지 500 mg의 양으로 존재하는 조성물이다. 구체적 투여량 수준은 약 25 mg, 약 200 mg 및 약 500 mg, 바람직하게는 약 200 mg를 포함한다.
용매 및 항산화제의 상대량은 최적의 결과가 달성되도록 사용되는 특정 조성에 따라서 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 조정되고 최적화된다. 그러나, 보다 구체적 양태에서는, 이러한 바람직한 용매 혼합물 중의 폴리에틸렌 글리콜 대 에탄올의 중량비는 75:25 내지 95:5 (w/w), 바람직하게는 80:20 (w/w)의 범위이다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400)이지만, 다른 폴리에틸렌 글리콜을 특정 조성 및 기타 성분에 따라서 사용할 수 있다. 항산화제의 양은 바람직하게는 약 0.1%이다. 본 조성물의 보다 구체적 양태는 화학식 1의 화합물이 약 25mg 내지 150mg, 약 150mg 내지 250mg 또는 약 250mg 내지 500mg의 양으로 사용되는 조성물이다. 구체적 투여량 수준은 약 25mg, 약 200mg 및 약 500mg, 바람직하게는 약 200mg을 포함한다.
또 다른 구체적 양태에서, 경구 약제학적 조성물은 0.1% 아스코르브산을 임의로 함유하며, 폴리에틸렌 글리콜 400/에탄올(75:25 내지 95:5, w/w, 바람직하게는 80:20 w/w) 속에 용해된 화학식 1의 화합물 약 200mg을 포함한다.
본 발명의 경구 약제학적 조성물은 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제, HBV 억제제 및 간 면역보호제로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제의 예는 상기한 정의 섹션에 제시되어 있다. 이들 제제 중 일부의 구체적인 바람직한 예는 하기에 열거한다:
(1) 항바이러스제: 리바비린 및 아만타딘.
(2) 면역조절제: I형 인터페론, II형 인터페론 및 페길화된 인터페론.
(3) HCV 헬리카제, HCV 폴리머라제, HCV IRES 전사 및 HCV NS2-NS3 프로테아제로부터 선택된 표적을 억제하는, HCV 생활주기의 다른 표적의 억제제.
(4) HIV 억제제: 뉴클레오시드 억제제, 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제, 인테그라제 억제제 및 진입 억제제.
(5) HBV 억제제: HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하거나 HBV 백신인 제제.
보다 구체적 양태는 다음의 구체적 배합 조성물을 포함한다:
(a) 화학식 1의 화합물 약 25mg 내지 500mg, 리바비린 및 α-인터페론을 포함하는 경구 약제학적 조성물.
(b) 화학식 1의 화합물 약 25mg 내지 500mg, 리바비린 및 페길화된 α-인터페론을 포함하는 경구 약제학적 조성물.
본 발명의 상기 양태에서의 약제학적 조성물은 포유동물에서 HCV의 치료 또는 예방을 위한 액제로서 경구 투여한다. 이들 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제를 사용하여 조절함으로써 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증진시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 용제로서 경구 투여할 수 있다. 경우에 따라, 특정한 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다. 상기 주지된 조성물에 적합한 다른 비히클 또는 담체는 예를 들어, 약제학 교과서[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)]에서 찾아볼 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 2회 투여하여 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 50mg 내지 1000mg을 환자에게 제공할 수 있으며, 이러한 1일 투여량은 HCV 감염된 환자의 HCV 바이러스 부하량을 감소시키는데 있어 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 HCV 치료요법 및 이후에 기술되는 다양한 환자 집단 그룹의 치료를 위해 사용할 수 있다. 용매와 배합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 상대량은 다양할 것이다. 전형적 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 상기한 바와 같은 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 배합물을 포함하는 경우, 당해 화합물과 추가 제제(들)은 둘다, 일반적으로 단일치료 섭생법으로 투여된 투여량의 약 10 내지 100% 및 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다.
II.B. 키트
일반적 양태는
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 25 mg 내지 500 mg; 및
(b) 다음의 추가 제제 중 하나 이상: 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제, HBV 억제제 및 간 면역보호제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 일반적으로 키트내의 제1 약제학적 조성물 형태로 존재하고, 추가 제제는 일반적으로 키트내의 제2 약제학적 조성물 형태로 존재하며, 임의의 추가 제제에 대한 추가의 약제학적 조성물이 존재한다. 키트내의 제1, 제2 등의 약제학적 조성물은 각각 키트내의 개별적 용기에 존재하거나 키트내의 동일한 용기에 존재할 수 있다. 키트내 약제학적 조성물은 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
다른 양태에서, 키트 내의 약제학적 조성물은 각각 단위 투여 형태이다. 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐제(예: 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 수성 현탁액 및 용액 또는 멸균 주사용 제제 형태, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액을 키트내의 약제학적 조성물에 대해 사용할 수 있으며, 이러한 약제학적 조성물은 투여 형태와 부합되는 통상의 방식으로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐제의 예는 유럽 특허 제649651 B1호 및 미국 특허 제5,985,321호에 개시된 것들을 포함한다.
키트내의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제를 사용하여 조절함으로써 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증진시킬 수 있다. 경우에 따라, 특정한 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다. 상기 주지된 조성물에 적합한 다른 비히클 또는 담체는 예를 들어, 약제학 교과서[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)]에서 찾아볼 수 있다
본 발명에 따른 키트는 2개 이상의 치료제가 별도의 약제학적 조성물 중에 존재하는 HCV의 배합 치료요법을 위해 사용할 수 있다. 환자가 HCV와 HIV로 공동 감염된 경우, 약제학적 조성물 중 하나 이상은 바람직하게는 하나 이상의 HIV 억제제를 함유한다. 환자가 HCV와 HAV로 공동 감염된 경우, 약제학적 조성물 중 하나 이상은 바람직하게는 하나 이상의 HAV 억제제를 함유한다. 환자가 HCV와 HBV로 공동 감염된 경우, 약제학적 조성물 중 하나 이상은 바람직하게는 하나 이상의 HBV 억제제를 함유한다.
II.C HCV를 치료 및 예방하기 위한 용도 및 방법
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일당 약 50 내지 1000mg의 1회 또는 다회 투여량으로 포유동물에게 투여되는, 포유동물의 HCV 감염의 치료 또는 예방용 경구 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 다른 보다 구체적인 투여량 범위는 1일당 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 50 mg 내지 300 mg, 약 300 mg 내지 500 mg 또는 약 500 mg 내지 1000 mg을 포함한다. 구체적 1일 투여량 수준은 약 50 mg, 약 400 mg 및 약 1000 mg, 바람직하게는 약 400 mg을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일당 약 50 내지 1000mg의 1회 또는 다회 투여량으로 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 다른 보다 구체적인 투여량 범위는 1일당 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 50 mg 내지 300 mg, 약 300 mg 내지 500 mg 또는 약 500 mg 내지 1000 mg을 포함한다. 구체적 1일 투여량 수준은 약 50 mg, 약 400 mg 및 약 1000 mg, 바람직하게는 약 400 mg을 포함한다.
선택된 투여량 수준에서의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 전형적으로 약제학적 조성물을 통해 환자에게 투여된다. 당해 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 이식 저장소를 통해 투여할 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제를 사용하여 조절하여 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 개선시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"란 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내 및 병변내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제 형태로, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 상기 현탁액은 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 적합한 분산제 또는 습윤제(예: Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 제형화시킬 수 있다.
하나의 추가 양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 상기한 바와 같은 선택된 투여량 수준의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 경구 약제학적 조성물로 투여한다. 경구 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제(예: 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제) 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 사용될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐제의 예에는 유럽 특허 제64965 B1호 및 미국 특허 제5,985,321호에 기재된 것들이 포함된다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요한 경우, 특정한 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
상기 제형 및 조성물에 적합한 다른 비히클 또는 담체는 예를 들어, 표준 약제학 교과서[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)]에서 찾아볼 수 있다.
구체적 양태에서, 경구 약제학적 조성물은 임의로 적합한 항산화제, 예를 들어, 황산나트륨, 비타민 E, TPGF, 프로필 갈레이트 또는 아스코르브산을 추가로 포함하며, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 물로부터 선택되는 하나 이상의 용매 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜과 에탄올의 혼합물 속에 용해된 선택된 투여량 수준의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 항산화제는 바람직하게는 아스코르브산이다.
다른 양태에서, 투여되는 약제학적 조성물은 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제, HBV 억제제 및 간 면역보호제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 추가로 포함한다. 이러한 제제의 예는 상기한 정의 섹션에 제시되어 있다. 이들 제제 중 일부의 구체적인 바람직한 예는 하기에 열거한다:
(1) 항바이러스제: 리바비린 및 아만타딘.
(2) 면역조절제: I형 인터페론, II형 인터페론 및 페길화된 인터페론.
(3) HCV 헬리카제, HCV 폴리머라제, HCV IRES 전사 및 HCV NS2-NS3 프로테아제로부터 선택된 표적을 억제하는, HCV 생활주기의 다른 표적의 억제제.
(4) HIV 억제제: 뉴클레오시드 억제제, 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제, 인테그라제 억제제 및 진입 억제제.
(5) HBV 억제제: HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하거나 HBV 백신인 제제.
본 발명의 용도 및 방법은 예를 들어, 다음과 같은 다양한 환자그룹에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다:
I. 유전형 1 변종의 HCV를 갖는 환자;
II. 비-유전형 1 변종의 HCV를 갖는 환자;
III. 급성 HCV 감염을 갖는 환자;
IV. 만성 HCV 감염을 갖는 환자;
V. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 당해 환자에게 최초로 투여된 경우 환자내의 HCV의 바이러스 부하량이 혈중 혈장의 1ml당 2백만개 미만의 카피인 환자;
VI. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 당해 환자에게 최초로 투여된 경우 환자내의 HCV의 바이러스 부하량이 혈중 혈장의 1ml당 2백만개 이상의 카피인 환자;
VII. 간 섬유증을 갖지 않는 환자;
VIII. 경미한, 중간 정도 또는 중증 간 섬유증 또는 간경화증을 갖는 환자;
IX. 다양한 인종, 예를 들어, 아프리카계 미국인, 코커서스인, 아시아인 등, 성인, 아동, 남성 및 여성을 포함한 사람인 환자;
X. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 최초 투여될 때에 HCV로 감염된 환자;
XI. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 최초 투여될 때에 HCV에 노출되었지만 HCV에 감염되지 않은 환자;
XII. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 최초 투여될 때에 HCV에 노출되지 않은 환자;
XIII. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 최초 투여될 때에 HCV로 감염되었으나 다른 바이러스로는 감염되지 않은 환자;
XIV. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 최초 투여될 때에 HCV와 HIV로 공동 감염된 환자;
XV. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 최초 투여될 때에 HCV와 HAV로 동시 감염된 환자;
XVI. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 최초 투여될 때에 HCV와 HBV로 동시 감염된 환자;
XVII. 이전에 HCV 감염에 대해 치료받은 적이 없는 환자;
XVIII. 이전에 HCV 감염에 대해 치료받았으나 이러한 사전 치료에 대해 비반응성이거나 이러한 사전 치료의 종결 후 재발된 환자.
물론, 치료된 환자는 일반적으로 상기 열거한 다수의 환자 그룹에 포함될 것이다. 예를 들어, 다음 특징들의 조합을 갖는 환자가 치료할 수 있는 환자 유형의 예로서 의도된다:
(1) 유전형 1 변종의 만성 HCV 감염을 갖고 간 섬유증을 갖지 않는 환자;
(2) 유전형 1 변종의 만성 HCV 감염을 갖고 경미한 또는 중간 정도의 간 섬유증을 갖는 환자;
(3) 유전형 1 변종의 만성 HCV 감염을 갖고 중증 간 섬유증 또는 간경화증을 갖는 환자;
(4) 유전형 1 변종의 급성 HCV 감염을 갖고 간 섬유증을 갖지 않는 환자;
(5) 유전형 1 변종의 급성 HCV 감염을 갖고 경미한 또는 중간 정도의 간 섬유증을 갖는 환자;
(6) 유전형 1 변종의 급성 HCV 감염을 갖고 중증 간 섬유증 또는 간경화증을 갖는 환자.
상기 목록 I 내지 XVIII로부터의 환자 그룹 특징의 다른 조합을 갖는 환자도 물론 본 발명의 범주내에서 의도된다.
HCV와 HIV로 공동 감염된 환자(환자 부류 XIV)와 관련하여, 용도 및 방법은 상기 환자에서 HIV 감염을 치료하기에 유효한 양의 하나 이상의 HIV 억제제를 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다. HIV 억제제의 예는 상기 정의 섹션에 제시되어 있다. 구체적인 바람직한 예에는 뉴클레오시드 억제제, 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제, 인테그라제 억제제 및 진입 억제제 또는 이들의 배합물(예: HAART)가 있다.
HCV와 HAV로 공동 감염된 환자(환자 부류 XV)와 관련하여, 용도 및 방법은 상기 환자에서 HIV 감염을 치료하기에 유효한 양의 하나 이상의 HAV 억제제를 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다. HAV 억제제의 예는 상기 정의 섹션에 제시되어 있다.
HCV와 HBV로 공동 감염된 환자(환자 부류 XVI)와 관련하여, 용도 및 방법은 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하기에 유효한 양의 하나 이상의 HBV 억제제를 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다. HBV 억제제의 예는 상기 정의 섹션에 제시되어 있다. 구체적인 바람직한 예에는 HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 제제 또는 HBV 백신이 있다.
본 발명의 용도 및 방법은 특정한 환자의 상태 및 치료시 사용되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 수준에 따라 환자에서 HCV 바이러스 부하량 감소의 다양한 수준, 일부 경우에는 3로그 이하의 감소를 달성하는데 사용할 수 있다.
바이러스 부하량 감소 수준에 기초하는 바람직한 양태는 다음과 같다:
I. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 최초 투여한 후 48시간째에 환자에서의 HCV의 바이러스 부하량이, 화학식 1의 화합물이 상기 환자에게 최초 투여되는 때의 환자에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 1로그 이상 낮다.
II. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 최초 투여한 후 48시간째에 환자에서 HCV의 바이러스 부하량이, 화학식 1의 화합물이 상기 환자에게 최초 투여되는 때의 환자에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 2로그 이상 낮다.
III. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 최초 투여한 후 48시간째에 환자에서 HCV의 바이러스 부하량이, 화학식 1의 화합물이 상기 환자에게 최초 투여되는 때의 환자에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 3로그 이상 낮다.
임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 최적 투여량 및 치료 섭생법은 물론 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출율, 약물 배합, 감염의 중증도 및 경과, 감염에 대한 환자의 소인 및 주치의의 판단을 포함하는 많은 요인에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 치료는 최적 투여량보다 실질적으로 적은 소량 투여량으로 개시한다. 이후에, 환경하에 최적 효과에 도달할 때까지, 소량씩 증분하여 투여량을 증가시킨다. 일반적으로, 화합물은 유해하거나 유독한 부작용을 유발하지 않으면서, 일반적으로 항바이러스적으로 효과적인 결과를 제공하는 농도 수준에서 가장 바람직하게 투여된다.
본 발명의 용도 및 방법의 추가의 구체적 양태는 다음을 포함한다.
I. 환자가 사람이고, 화학식 1의 화합물이 1일당 약 50 내지 1000mg, 예를 들어, 약 300 내지 500mg, 예를 들어, 400mg으로 상기 사람에게 투여되고, 사람에서의 HCV가 유전형 1 변종이며, 사람에서의 HCV 감염이 만성 HCV 감염이며, 화학식 1의 화합물을 사람에게 최초 투여한 후 48시간째에 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량이 화학식 1의 화합물을 상기 사람에게 최초 투여하는 때의 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 1로그 이상 낮은 용도 및 방법.
II. 화학식 1의 화합물을 사람에게 최초 투여한 후 48시간째에 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량이 화학식 1의 화합물을 상기 사람에게 최초 투여하는 때의 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 2로그 이상 낮은 용도 및 방법.
III. 화학식 1의 화합물을 사람에게 최초 투여한 후 48시간째에 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량이 화학식 1의 화합물을 상기 사람에게 최초 투여하는 때의 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 3로그 이상 낮은 용도 및 방법.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제, HBV 억제제 및 간 면역보호제로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제와 공동 투여되는 배합 치료요법이 의도된다. 이들 제제의 예는 상기 정의 섹션에 제공되어 있다. 이들 추가 제제는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 배합되어 단일 약제학적 투여 형태를 생성시킬 수 있다. 또는, 이들 추가 제제는 예를 들어, 상기한 바와 같은 키트를 사용하여 다중 투여 형태의 일부분으로서 환자에게 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 추가 제제는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여한 후에 환자에게 투여할 수 있다.
II.D HCV 검정의 유효성 입증 및 HCV 검정 대조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 대조 물질을 검정에 도입시키는 단계 및 (b) 상기 대조 물질의 HCV 복제 활성을 상기 검정으로 측정하는 단계를 포함하여, 단독의 또는 배합물로서의 하나 이상의 물질이 HCV의 복제를 억제하는지를 측정하기에 유용한 검정의 유효성을 입증하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 평가중인 당해 검정을 사용하여 HCV 복제 억제 활성을 측정할 수 있는지를 결정하는데 사용한다. 임의로, 본 유효성 입증 과정의 추가 단계는 단계(b)에서 측정된 바와 같은 상기 대조 물질의 HCV 복제 억제 활성을 상이한 검정으로 측정되는 경우의 상기 대조 물질의 HCV 복제 억제 활성과 비교함을 포함할 수 있다. 이러한 추가 단계는 예를 들어, 물질의 HCV 복제 억제 활성을 공지된 표준 검정에서 상기 물질에 대해 수득된 결과와 비교하여 측정하는데 있어 평가중인 검정의 정밀도를 평가하는데 유용하다.
다른 양태는 (a) 단독의 또는 배합물로서의 하나 이상의 물질을, 물질이 HCV의 복제를 억제하는지를 측정하기에 유용한 검정에 도입시키는 단계; (b) 상기 물질(들)의 HCV 복제 억제 활성을 상기 검정으로 측정하는 단계; 및 (c) 상기 HCV 복제 억제 활성을 동일하거나 상이한 검정에서 측정된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 대조 물질의 HCV 복제 억제 활성과 비교하는 단계를 포함하여, 단독의 또는 배합물로서의 하나 이상의 물질의 HCV의 복제를 억제하는 상대적 효능을 측정하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 HCV의 복제를 억제하는 시험 물질(들)의 상대적 효능을 측정하기 위한 대조 물질로서 사용한다. 즉, 검정 결과들을 비교하여 시험 물질(들)이 HCV 복제의 억제에서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염보다 효과적인지, 이보다 덜 효과적인지 또는 이와 동등하게 효과적인지를 측정한다.
상기 논의한 검정의 유효성 입증 및 HCV 검정 대조 양태 둘다에서, HCV 복제 억제 활성을 측정하기 위해 사용되는 검정은 시험관내 검정, 예를 들어, 세포-기본 검정 또는 생체내 검정, 예를 들어, 동물-기본 검정일 수 있다. 사람에서의 시험은 의도되는 동물-기본 검정의 한 종류이다.
본 발명이 보다 충분히 이해될 수 있기 위해서, 다음 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 예시하기 위함이며 본 발명의 범주를 어떠한 방식으도 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
A. 약제학적 조성물
몇가지 조성물은 다음과 같은 PEG 400:에탄올= 80:20 w/w의 혼합된 용매 속에 용해된 화학식 1의 화합물 분말의 경구 용액 형태로 제조할 수 있다:
용매 1
물질: PEG 400
용적: 바이알당 14ml
용매 2
물질: 무수 에탄올(무수 [PhEur III/USP XXIV])
용적: 용매 1에 첨가되는 5 ml
재구성 벌크 용매
물질: PEG 400:에탄올 80% 내지 20% 혼합물(w/w, 비히클)
용적: 19 ml (14 ml PEG 400 + 5 ml 무수 에탄올)
재구성을 위한 용적: 투여 바이알당 5 ml
벌크 용매 제조(PEG 400: 에탄올 = 80:20, W/W):
5mL 주사기에 바늘을 부착하고 에탄올 5mL을 흡인한다; 바늘 끝을 14mL PEG 400을 함유하는 바이알의 내부 벽에 놓고 에탄올 5mL을 바이알로 천천히 방출시킨다; 에탄올 증발을 피하기 위해 바이알을 즉시 밀봉한다: 바이알을 15초 이상 진탕시킨다: 사용전 또는 공기 방울이 용매에 존재하지 않을 때까지 바이알을 한쪽에 놓아둔다.
용액 제조 지침:
1. 용매를 함유한 바이알로부터 테플론 캡을 제거하고 이를 어댑터-캡(Adapta-Cap)(청색)으로 대체시킨다.
2. 용매를 함유한 바이알에 어댑터-캡을 고정시킨다. 힘을 줘서 과하게 조이지 않는다. 진공을 피하기 위해 1/4 돌려서 어댑터-캡을 연다.
3. 5mL Baxta 경구 투여 주사기로 벌크 용매 5mL을 흡인한다. 용매를 바이알로 다시 방출시키지 않도록 한다.
4. 선택된 개별적 농도에 적절한 양의 화학식 1의 화합물 분말을 함유한 바이알을 입수한다.
주의: 화학식 1의 화합물 분말은 바이알과 캡의 측면에 부착하려는 경향이 크다. 바이알을 밀봉한 상태로 유지시키면서 바이알을 경질 표면에 수회 두드려서, 분말이 바이알 내로 들어가도록 하여 가능한 손실을 최소화한다. 캡을 제거하는 경우, 천천히 제거하고 테플론 측면이 위로 가게 한다. 캡의 내부에 부착할 수 있는 약물의 가능한 손실을 최소화한다.
5. 테플론 캡을 화학식 1의 화합물 분말을 함유하는 바이알로부터 조심스럽게 제거한다.
6. 주사기의 끝을 바이알의 측면을 향하게 놓고 바이알의 측면 아래로 주사하여 벌크 용매를 분말 바이알내로 조심스럽고 천천히 도입시킨다(상기 분말은 바이알로부터 분출될 수 있기 때문에 분말을 바이알에 직접 주사하지 않는다).
7. 테플론 캡을 조심스럽게 재적용한다.
8. 바이알을 알루미늄 호일로 덮는다.
주의: 용액은 광감성이다. 직사광선을 피하고 가능한 한 언제나 알루미늄 호일로 덮는다.
9. 바이알을 10분 동안 손으로 격렬하게 진탕시킨다. 분말을 10분 동안 정치시킨다. 바이알을 다시 3분 동안 격렬하게 진탕시킨다. 바이알을 2분 동안 정치시킨다. 어떠한 입자라도 잔류하는 경우, 3분 동안 또는 모든 분말이 용해될 때까지 다시 손으로 격렬하게 진탕시킨다.
10. 바이알을 약 2분 동안 수직으로 세워서 용액이 측면의 아래로 배출되도록 한다.
경구 투여 용액의 예
다음은 상기한 바와 같은 방식으로 제조한 경구 투여 용액의 예이다.
용액 1:
단위 농도: 25 mg/3 ml
농도: 8.33 mg/ml
바이알당 양: 41.7 ml
1일 투여량: 6 ml 중의 50 mg
용액 2:
단위 농도: 200 mg/3 ml
농도: 66.7 mg/ml
바이알당 양: 333.3 ml
1일 투여량: 6ml 중의 400 mg
용액 3:
단위 농도: 500mg/3ml
농도: 166.7mg/ml
바이알당 양: 833.3ml
1일 투여량: 6ml 중의 1000mg
B. 경구 투여 용액의 투여
경구 용액의 투여 방법은 하기에 기술한다:
1. 용매를 함유한 바이알로부터 테플론 캡을 제거하고 이를 어댑터-캡(청색)으로 대체시킨다.
2. 용매를 함유한 바이알에 어댑터-캡을 고정시킨다. 힘으로 과하게 조이지 않는다. 진공을 피하기 위해 1/4 돌려서 어댑터-캡을 연다.
3. 5mL Baxta 경구 투여 주사기를 어댑터-캡상의 포트에 부착시킨다.
4. 밀봉된 바이알을 1 내지 2분 동안 뒤집어 놓아서 용액이 완전히 배수되도록 한다.
5. 재구성된 용액 3ml을 수거하고 청색 팁 캡을 주사기의 말단에 놓아서 누출을 방지한다.
6. 일단 제조되면, 투여량을 즉시 사용하거나 실온에서 3시간 동안 보관할 수 있는데, 단 주사기는 알루미늄 호일로 완전히 감싸서 광으로부터 보호한다.
7. 팁 캡을 제거하고 투여량을 환자에게 경구 투여한다.
Claims (23)
- 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 물로부터 선택된 하나 이상의 용매 또는 이들의 혼합물 속에 용해된 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 25mg 내지 500mg을 포함하는 경구 약제학적 조성물.화학식 1
- 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜과 에탄올의 혼합물 속에 용해된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 25mg 내지 500mg을 포함하는 경구 약제학적 조성물.
- (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 25mg 내지 500mg 및(b) 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제, HBV 억제제 또는 간 면역보호제 중 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 키트.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일당 약 50 내지 1000mg의 1회 또는 다회 투여량으로 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.화학식 1
- 제4항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일당 약 300 내지 500mg으로 포유동물에게 투여하는 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, HCV가 유전형 1 변종인 방법.
- 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, HCV가 유전형 1 변종의 만성 HCV인 방법.
- 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 최초 투여한 후 48시간째에 포유동물에서의 HCV의 바이러스 부하량(viral load)이 화학식 1의 화합물을 당해 포유동물에게 최초 투여하는 때의 포유동물에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 1로그 이상 낮은 방법.
- 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 최초 투여한 후 48시간째에 포유동물에서의 HCV의 바이러스 부하량이 화학식 1의 화합물을 당해 포유동물에게 최초 투여하는 때의 포유동물에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 2로그 이상 낮은 방법.
- 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 최초 투여한 후 48시간째에 포유동물에서의 HCV의 바이러스 부하량이 화학식 1의 화합물을 당해 포유동물에게 최초 투여하는 때의 포유동물에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 3로그 이상 낮은 방법.
- 제4항에 있어서, 포유동물이 사람이고, 화학식 1의 화합물이 1일당 약 50 내지 1000mg으로 당해 사람에게 투여되고, HCV 감염이 유전형 1 변종의 만성 HCV 감염이며, 화학식 1의 화합물을 사람에게 최초 투여한 후 48시간째에 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량이 화학식 1의 화합물을 당해 사람에게 최초 투여하는 때의 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 1로그 이상 낮은 방법.
- 제11항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 사람에게 최초 투여한 후 48시간째에 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량이 화학식 1의 화합물을 당해 사람에게 최초 투여하는 때의 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 2로그 이상 낮은 방법.
- 제11항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 사람에게 최초 투여한 후 48시간째에 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량이 화학식 1의 화합물을 당해 사람에게 최초 투여하는 때의 사람에서의 HCV의 바이러스 부하량보다 3로그 이상 낮은 방법.
- 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1일당 약 300 내지 500mg으로 사람에게 투여되는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1일당 약 400mg으로 사람에게 투여되는 방법.
- 제4항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 경구 약제학적 조성물로 투여되는 방법.
- 제16항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 물로부터 선택된 하나 이상의 용매 또는 이들의 혼합물 속에 용해된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 경구 약제학적 조성물로 투여되는 방법.
- 제17항에 있어서, 용매가 폴리에틸렌 글리콜과 에탄올의 혼합물인 방법.
- 제16항에 있어서, 조성물이 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제, HBV 억제제 및 간 면역보호제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 추가로 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제, HBV 억제제 및 간 면역보호제로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제와 공동 투여되고, 당해 추가 제제가 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여한 후에 환자에게 투여되는 방법.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일당 약 50 내지 1000mg의 1회 또는 다회 투여량으로 포유동물에게 투여되는, 포유동물의 HCV 감염의 치료 또는 예방용 경구 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.화학식 1
- (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 대조 물질을 검정에 도입시키는 단계 및 (b) 당해 대조 물질의 HCV 복제 억제 활성을 당해 검정으로 측정하는 단계를 포함하여, 단독의 또는 배합물로서의 하나 이상의 물질이 HCV의 복제를 억제하는지를 측정하기에 유용한 검정의 유효성을 입증하는 방법.화학식 1
- (a) 단독의 또는 배합물로서의 하나 이상의 물질을, 물질이 HCV의 복제를 억제하는지를 측정하기에 유용한 검정에 도입시키는 단계; (b) 당해 물질의 HCV 복제 억제 활성을 당해 검정으로 측정하는 단계; 및 (c) 당해 HCV 복제 억제 활성을 동일하거나 상이한 검정에서 측정된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 대조 물질의 HCV 복제 억제 활성과 비교하는 단계를 포함하여, 단독의 또는 배합물로서의 하나 이상의 물질의 HCV 복제를 억제하는 상대적 효능을 측정하기 위한 방법.화학식 1
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US8241274B2 (en) | 2000-01-19 | 2012-08-14 | Medtronic, Inc. | Method for guiding a medical device |
US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
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UY28240A1 (es) * | 2003-03-27 | 2004-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
DE602004031645D1 (de) * | 2003-09-22 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Makrozyklische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
CA2539575C (en) * | 2003-11-20 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method of removing transition metals, especially from metathesis reaction products |
CA2549851C (en) * | 2004-01-21 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
EP2614709A1 (en) * | 2005-07-18 | 2013-07-17 | Novartis AG | Small animal model for HCV replication |
JP5249028B2 (ja) | 2005-07-25 | 2013-07-31 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤 |
EP1915378A4 (en) | 2005-08-12 | 2009-07-22 | Boehringer Ingelheim Int | VIRUS POLYMERASE INHIBITORS |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
DE602006019323D1 (de) | 2005-10-11 | 2011-02-10 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US7456165B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | HCV NS5B inhibitors |
KR20090024834A (ko) * | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
RU2009109355A (ru) | 2006-08-17 | 2010-09-27 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Ингибиторы вырусной полимеразы |
EP2177523A1 (en) * | 2007-05-03 | 2010-04-21 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
JP2010526834A (ja) * | 2007-05-10 | 2010-08-05 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤 |
US8242140B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
WO2009076173A2 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors |
US8476257B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-07-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
SG175692A1 (en) | 2008-04-15 | 2011-11-28 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
SG172848A1 (en) | 2009-01-07 | 2011-08-29 | Scynexis Inc | Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection |
AR075584A1 (es) * | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
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