KR20050036983A - 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드, 이들의 유도체 및 이의치료학적 용도 - Google Patents

아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드, 이들의 유도체 및 이의치료학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20050036983A
KR20050036983A KR1020057003377A KR20057003377A KR20050036983A KR 20050036983 A KR20050036983 A KR 20050036983A KR 1020057003377 A KR1020057003377 A KR 1020057003377A KR 20057003377 A KR20057003377 A KR 20057003377A KR 20050036983 A KR20050036983 A KR 20050036983A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
compound
independently selected
formula
Prior art date
Application number
KR1020057003377A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101063462B1 (ko
Inventor
엠. 브이. 라마나 레디
이. 프렘쿠마 레디
Original Assignee
템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 filed Critical 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
Publication of KR20050036983A publication Critical patent/KR20050036983A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101063462B1 publication Critical patent/KR101063462B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

예를들어, 항암제를 포함하는 항증식제, 방사보호제 및 세포보호제로 유용한 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
상기 식에서 고리 A, 고리 B, ^^^^, X, R1, R2, R3, a, 및 b는 본 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드, 이들의 유도체 및 이의 치료학적 용도{ARYL AND HETEROARYL PROPENE AMIDES, DERIVATIVES THEREOF AND THERAPEUTIC USES THEREOF}
본 발명은 이에 한정하는 것은 아니나 암을 포함하는 증식성 질환의 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이온화 방사 및 세포 독성 화학치료제의 세포독성 영향으로부터 보호하는 조성물에 관한 것이다.
아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드
암은 미국 및 전 세계에서 주요 사망 원인으로 남아있다. 새로운 화학치료제가 유용하게 되려면 광범위한 범위의 활성 및 현저한 치료 지수를 가져야 한다.
아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드는 (신남오일 클로라이드와 같은) 치환된 방향족 아크릴로일 할라이드를 아미노-치환된 방향족 화합물과 반응시킴으로써 제조된다(Kim et al., J.Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1995, p2257 describes reaction of cinnamoyl chlorides with anilines Alberghina et al., J. Org.Chem., Vol. 43, No. 6, 1978, p1122 describes reaction of furylacryloyl and thienylacryloyl chlorides with anilines.). 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드에 대한 다른 방법은 팔라듐 촉매를 이용하여 방향족 비닐할라이드(바람직하게 브로마이드 또는 요오드)를 방향족 아민과 반응시키는 것을 포함한다(미국 특허 3,988,358).
특정 프로펜 아미드는 아테롬의 치료에 활성을 나타낸다(일본 특허 2001139550). 특정 프로펜 아미드는 또한 여러 초식 곤충종에서 산란 억제제로서 생물학적 활성을 나타낸다(Blaakmeer et al, Journal of Natural Products, Vol. 57, No. 1, pg. 90, 1994, and Vol. 57, No. 8, pg. 1145). 일부 치환된 신남아닐리드는 정균 특성을 나타낸다(미국 특허 3,975,435). 특정 오르토-아실-치환된 신남아닐리드는 혈관 협착증에 대한 사건을 일으키는 혈관 내막 세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다(EP 0 855 387 A1). 다른 오르토 아실 신남아닐리드는 항알러지제로서 생물학적 활성을 나타낸다(미국 특허 4,337,270). 오르토-아실 치환체를 갖는 N-이미다졸릴 신나마이드가 신혈관 형성 억제제로 조사된 바 있다(일본 특허 출원 09363359 및 10307760). 다른 관련된 화합물, 오르토 아실 치환체를 갖는 N-인돌릴신나마이드는 COX-2 억제제로서 활성을 갖는 것으로 나타났다(미국 특허 6,300,363 B1). 적어도 하나의 신남아닐리드는 혈소판-활성 인자(PAF) 수용체에 길항제인 것으로 나타났다(Lamotte-Brasseur et al., Lipids, Vol. 26, No. 12, 1991, p1167). 또한 N-피리딜 신나마이드는 효소 CADH의 길항 활성을 나타낸다(Duran et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, No. 4, 1987, p672).
세포 항증식제, 특히 항암 치료는 암 세포의 증식을 억제시키며 그리고/또는 사멸하는데 유용하여야 한다. 특히, 이러한 제제는 정상 세포가 아닌 종양 세포와 같은 증식 세포의 사멸시 선택적일 필요가 있다. 항신생물성 제제는 광범위한 범위의 종양 타입에 대해 효과적일 필요가 있다.
이온화 방사선 건강 위험
이온화 방사선은 세포 및 조직에 주로 세포독성적 영향을 통해 악영향을 준다. 사람에서, 이온화 방사선에 대한 노출은 주로 치료 기술(항암 방사선치료와 같은)을 통해 또는 직업적 및 환경적 노출을 통해 일어난다.
이온화 방사선에 대한 노출의 주 공급원은 암 또는 다른 증식성 질환의 치료시 치료 방사선의 투여이다. 내과의사 치료에 의해 처방된 치료 코스에 따라, 다중 투여가 대상자에게 몇주 내지 몇달의 코스에 걸쳐 주어질 수 있다.
치료 방사선은 비정상적 조직에 의해 흡수되는 투여량을 최대화하고 부근의 정상 조직에 의해 흡수되는 투여량은 최소화하기위해 일반적으로 비정상적 증식성 조직을 포함하는 대상자의 몸의 정해진 구역에 적용된다. 그러나, 그 비정상적 조직에 대한 치료 이온화 방사선을 선택적으로 투여하는 것은 (불가능한 것은 아니나) 어렵다. 따라서, 비정상 조직에 가까운 정상 조직은 또한 치료 코스에 걸쳐 잠재적으로 위험한 이온화 방사선의 투여에 노출된다.
또한 일부 치료는 "전신 방사" 또는 "TBI"라고 불리우는 대상자의 전신을 방사선에 노출시키는 것이 요구되기도 한다. 비정상적 증식성 세포에서 방사치료 기술의 효과는 따라서 부근 정상 세포에 대하여 관련된 세포독성 영향에 의해 균형이 이루어진다. 이때문에, 방시치료 기술은 대부분의 종양에 부적합한 치료를 이끄는 본질적으로 좁은 치료 지수를 갖는다. 가장 우수한 방사치료 기술이더라도 불완전한 종양 감소, 종양 재발생, 종양 부담 증가, 및 방사 저항적 종양의 유도를 일으킬 수 있다.
다수의 방법은 이온화 방사선의 효과적인 치료 투여량을 전달하면서 정상적인 조직의 손상은 감소되도록 고안되어 왔다. 이러한 기술은 브레키테라피, 분획화 및 과분획화 투여, 복합 투여 스케쥴링 및 운반 시스템, 및 선형 악셀레이터를 이용한 고 전압 치료를 포함한다. 그러나, 이러한 기술은 방사선의 치료적 영향과 바람직하지 않은 영향 사이의 균형을 가하는 시도일 뿐 전체적인 효과는 달성하지 못하였다.
예를들어, 전이성 종양을 갖는 대상자를 위한 한 치료는 이들의 조혈모세포를 수거한 다음 이를 고 투여량의 이온화 방사선으로 대상자에게 처리하는 것을 포함한다. 이러한 치료는 대상자의 종양 세포를 파괴하도록 고안되지만, 또한 이들의 정상 조혈 세포를 파괴하는 부작용을 갖는다. 따라서, 방사선 치료전 대상자의 골수(조혈모세포 함유)의 일부가 제거된다. 대상자를 치료하면, 자가이식 조혈모세포를 이들의 몸에 복귀시킨다.
그러나, 만일 종양 세포가 종양의 본래 자리에서 부터 멀리 전이되는 경우, 일부 종양 세포는 수거된 조혈 세포 집단을 오염시키게 되는 높은 가능성이 존재한다. 수거된 조혈 세포 집단은 또한 만일 대상자가 여러가지 급성 골수성 백혈병(AML)의 프렌치-아메리칸-브리티쉬(FAB) 서브타입, 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 급성 림프성 백혈병(ALL)과 같은 골수의 암으로부터 고통받는 경우 신생물성 세포를 포함할 수 있다. 따라서, 전이된 종양 세포 또는 내재하는 신생물성 세포는 대상자에게 그 간세포를 재도입하기전에 제거되거나 사멸되어야 한다. 만일 어떠한 살아있는 발암성 혹은 신생물성 세포가 대상자에게 재도입되는 경우에는 이들은 재발을 일으킬 수 있다.
수거된 골수로부터 발암성 혹은 신생물성 세포를 제거하는 종래 기술은 전-집단 종양 세포 분리 혹은 사멸 전략에 기초하며, 이는 전형적으로 악성 세포를 함유하는 모든 세포를 사멸하거나 제거하지 않는다. 이러한 방법은 동원된 주변 혈관 세포의 루코페리시스, 종양 세포의 면역친화-기초 선별 또는 사멸, 또는 선별적으로 종양세포를 사멸시키는 세포독성 혹은 감광제의 사용을 포함한다. 가장 우수한 경우, 악성 세포 부담은 여전히 초기 수거물에 존재하는 매 100,000 세포에 대하여 1-10 종양 세포가 될 수 있다(Lazarus et al.J. of Hematotherapy,2(4):457-66, 1993).
따라서, 골수에 존재하는 악성 세포를 선별적으로 파괴하되 이식 대상자에서 조혈 재구성에 필요한 정상 조혈모세포를 보존하도록 고안된 퍼징 방법이 요구된다.
이온화 방사선에 대한 노출은 또한 직업적 환경에서 발생할 수 있다. 이온화 방사선의 직업적 투여량은 예를들어 핵 원자력 발전소 및 핵무기 산업에서와 같이 방사선에 대한 노출(혹은 잠재적 노출)을 포함하는 작업자의 일에 의해 받아질 수 있다. 핵 반응기에 의해 추진되는 용기에 소재하는 군사 대원, 또는 방사성 활성 강하에 의해 오염된 지역에서 작업을 요하는 군인은 이온화 방사와 유사한 노출 위험을 갖는다. 직업적 노출은 또한 핵 반응기 또는 방사성 물질과 관련된 비극적 사건을 다루는 구조 및 응급 대원에게 일어날 수 있다. 다른 직업적 노출의 공급원은 방사성 의학 제품, 화재경보기, 응급 신호, 및 다른 소비재의 기계부, 플라스틱, 및 잔류 용매로부터 존재할 수 있다. 직업적 노출은 또한 핵 전력 용기에 봉사하는 사람, 특히 핵 반응기를 돌보는 사람, 핵 무기 강하에 의해 오염된 지역에서 작업하는 군사 대원 및 핵 사고를 다루는 응급 대원에게 일어날 수 있다. 이온화 방사선에 대한 환경적 노출은 또한 (실험적이거나 전시도중)핵 무기 폭발, 핵 폐기물 저장의 악티니드의 방전 및 핵 연료의 가공 및 재가공, 및 라돈 가스 또는 우라늄과 같은 자연적으로 발생하는 방사성 물질로부터 발생할 수 있다. 또한 고갈된 우라늄을 함유하는 병기의 사용은 전투 지역의 저수준 방사성 활성 오염을 일으키는 문제를 증가시킨다.
어떠한 공급원으로부터의 방사선 노출은 급성(단일 대 노출) 또는 만성(시간에 걸친 일련의 소량 저-수준, 또는 연속적 저-수준 노출 유포)으로 분류될 수 있다. 방사선 병은 일반적으로 충분한 투여량의 급성적 노출로부터 발생하며, 모발 손실, 허약, 구토, 설사, 피부 화상 및 위장관 및 점막의 출혈을 포함하는 이상적 형태를 나타내는 특성적 증상 세트를 나타낸다. 유전적 결함, 불임 및 암(특히 골수암)이 종종 시간에 걸쳐 전개된다. 만성적 노출은 암 및 조로와 같은 일반적으로 지연성 의학적 문제와 관련된다. 125,000 밀리렘의 급성적 전신노출은 방사선 병을 일으킬 수 있다. 이것의 방사선 치료에 국소화된 투여로 사용되는 경우 이는 방사선 병을 일으키지 않을 수 있지만 노출된 정상 세포의 손상 혹은 사멸을 일으킬 수 있다.
예를들어, 100,000-125,000 밀리렘(1Gy와 동등함)의 급성 전신 방사 투여가 일주일미만으로 받아지는 경우 피부 화상 또는 발진, 점막 및 GI 출혈, 메스꺼움, 설사 및/또는 과도한 피로와 같은 현저한 생리학적 영향을 일으킬 수 있다. 조혈 및 면역적격성 세포 파괴, 모발 손실(탈모증), 위장 및 구강 점막 슬러핑, 간의 정맥폐쇄병 및 뇌혈관의 비대증, 백내장, 뉴모나이트, 피부 변화, 및 증가된 암 발생률과 같은 장기간 세포독성 및 유전적 영향이 또한 시간이 지남에 따라 출현될 수 있다. 10,000밀리렘(0.1Gy와 동등함)미만의 급성 투여는 즉시적인 현저한 생물학적 또는 생리적 영향을 일으키지 않을 수 있으나 장기간 세포독성 혹은 유전적 영향으이 일어날 수 있다.
예를들어, 500,000-1백만 밀리렘(5-10Gy와 동등함)이상과 같은 이온화 방사선의 충분히 많은 급성 투여는 대상자를 즉시 사망시킬 수 있다. 수십만 밀리렘 투여는 "급성 방사선 중독"이라 불리는 조건에서 7-21일내에 사망시킬 수 있다. 보고된 바에 의하면, 체르노빌 소방관의 일부는 200,000-600,000밀리렘(2-6Gy) 범위의 급성 투여량을 받아 급성 방사선 중독으로 사망하였다. 약 200,000밀리렘이하의 급성 투여량은 사망에 이르게 하진 않지만 그 노출된 대상자는 상기한 바와 같은 장기간 세포독성 혹은 유전적 영향으로부터 고통받을 것이다.
급성적 직업적인 노출은 일반적으로 우발적인 방사선 방출에 노출되는 핵 발전 설비 작업자에서 또는 핵 반응기나 다른 방사성 물질 공급원과 관련된 비극적 사고에 대응하는 화재 및 응급 대원에서 일어난다. 응급 상황에서 급성 직업적 노출에 대하여 제시된 한도는 Brookhaven National Laboratories에 의해 개발되었으며 표 1에 주어진다.
표 1:
투여량 한도에 대한 전신 조건 요구 활성 노출 조건
10,000밀리렘* 보호 특성 보다 낮은 투여인 경우 자발적, 실제가 아님
25,000밀리렘 인명구조 작업; 일반 진료 보호 보다 낮은 투여인 경우 자발적, 실제가 아님
>25,000밀리렘 인명구조 작업; 대 집단 보호 보다 낮은 투여인 경우 자발적, 실제가 아니며 그 위험은 분명히 설명됨
*100,000 밀리렘은 시버트(Sv)와 같다. 감마 방사선과 같은 방사선을 침투시키기위한, 1 Sv는 약 1 그레이(Gy)와 같다. 따라서, Gy의 투여는 모든 100,000 밀리렘에 대한 1Gy로 평가될 수 있다.
만성 투여는 시간에 걸쳐 저수준(약, 100-5000밀리렘) 증분성 혹은 연속성 방사 투여를 받는다. 만성 투여의 예는 일년에 ~5000밀리렘의 전신 투여를 포함하며, 이는 전형적으로 핵 발전 설비에서 일하는 성인에게 받아지는 투여량이다. 반대로, 원자력위원회는 일반 진료원은 일년에 100밀리렘이상을 받으면 안된다고 추천한다. 만성 투여는 인생의 후반기에 예를들어 방사선-유도 암 발생의 증가된 위험으로 출현하는 것과 같은 장기간 세포독성 및 유전적 영향을 일으킬 수 있다. 이온화 방사선에 대한 만성적 노출의 추천 한도는 표 2에 주어진다.
표 2:
조직 또는 대상 연간 직업적 투여량(밀리렘)
전신 5000
눈의 수정체 15,000
손 및 손목 50,000
어느 개체 조직 50,000
임산부 작업자 500/9개월
훈련받은 미성년자(16-18) 100
비교로서, 표 3은 일반적 공급원의 방사 투여량을 나타낸다.
표 3:
공급원 투여량(밀리렘)
텔레비젼 <1/yr
감마선, 제트 크로스 컨츄리 1
마운티 배케이션-2주 3
원자 테스트 낙진 5
미국 물, 음식 및 공기(평균) 30/yr
나무 50/yr
콘크리트 50/yr
벽돌 75/yr
흉부 X-선 100
우주 방사선(바다 수준) 40/yr(100ft 증가시 1밀리렘 증가)
천연 배경 샌 프란시스코 120/yr
천연 배경 덴버 50/yr
작업자를 위한 원자력 위원회 한도 5000/yr
완전 치과 X-선 5000
천연 배경 포코스 데 칼드라스, 브라질 7000/yr
전신 진단 X-선 100,000
암 치료 500,000(국소)
방사 병- 나가사키 125,000(단일 투여)
LD50 나가사키 및 히로시마 400,000-500,000(단일 투여)
일년에 5000밀리렘(일년에 0.05Gy)이상의 만성 투여는 급성 투여를 받은 사람에 대하여 설명된 것과 유사한 장기간의 세포독성 또는 유전적 영향을 일으킬 수 있다. 일부 해로운 세포독성 혹은 유전적 영향은 또한 일년에 5000밀리렘미만보다 현저히 낮은 만성 투여에서도 일어날 수 있다. 방사선 보호 목적으로, 0이상의 어떠한 투여량도 방사선-유도 암의 위험을 증가시킬 수 있는 것으로 평가된다(즉, 임계치가 없다). 역학 연구 결과 암으로 사망하는 추정 평생 위험률은 전신에 대한 방사선 투여 렘당 약 0.04%이상이다.
항-방사선복 또는 다른 보호장치는 방사선 노출을 감소시키는데 효과적일 수 있으나, 이러한 장치는 비싸며, 다루기 힘드며 그리고 일반적으로 대중적으로 이용되지 않는다. 더욱이, 방사보호 장치는 방사치료도중 표류 방사선 노출로부터 종양에 인접한 정상 조직을 보호하지 않을 것이다. 따라서 손실을 입게되거나 이온화 방사선에 대한 노출을 입게되는 위험에 있는 대상자를 보호하는 실질적인 방법이 요구된다. 치료 방사선 맥락에서, 정상 세포의 보호를 증가시키는 한편 종양 세포가 방사선의 유해한 영향에 취약하도록 남게하는 것이 바람직하다. 더욱이, 직업적 혹은 환경적 노출 또는 특정 치료 기술과 함께 발생할 수 있는 것과 같이 기대되거나 부주의한 전신 방사로부터 체계적 보호를 제공하는 것이 바람직하다.
약학적 방사보호제는 방사보호장치에 대하여 비용-효과적이며, 효율적이며 쉽게 이용가능한 방안을 제공한다. 그러나, 약학 조성물을 이용한 정상 세포의 방사보호에 있어서 이전 시도는 전체적으로 성공적이지 못하였다. 예를들어, 말초혈액 모세포를 이동시 지시하는 사이토카인은 방사전에 주어지는 경우 골수보호성 효과를 제공하지만(Neta et al., semin. Radiat. Oncol. 6:306-320, 1996), 전신적 보호를 제공하지 못한다. 단독 혹은 생물학적 반응 조절제와 함께 투여되는 다른 화학적 방사보호제는 마우스에서 소수의 보호 효과를 나타내지만, 이들 화합물의 큰 포유류에의 적용은 성공률이 낮았으며 화학적 방사보호성이 어느 정도 가치있는지 의심되었다(Maisin, J.R., Bacq and Alexander Award Lecture. "Chemical radioprotection: past, present, and future prospects", Int J. Radiat Biol. 73:443-50, 1998). 바람직하게 암성 조직에서 방사 효과를 증가시키는 것으로 알려진 약학 방사 증감제는 이온화 방사선에 대한 노출로부터 정상 조직의 일반적 전신적 보호에 분명히 부적합하다.
이온화 방사선에 대한 노출에 대하여 손상을 입게되거나 손상에 대한 위헙에 있는 대상자를 보호하기위한 치료제가 요구된다. 치료 방사선 맥락에서, 정상 세포의 보호를 증가시키는 한편 종양 세포가 방사선의 유해한 영향에 취약하도록 남게하는 것이 바람직하다. 더욱이, 직업적 혹은 환경적 노출 또는 특정 치료 기술과 함께 발생할 수 있는 것과 같이 기대되거나 부주의한 전신 방사로부터 전신적 보호를 제공하는 것이 바람직하다.
실험적 화학치료의 독성 부작용으로부터의 보호
실험적 화학치료는 외과적으로 절개불가능한 진전된 암, 또는 표준 화학치료 및 방사 치료에 대하여 난치성 암을 갖는 것으로 진단된 환자에게 제공된 치료의 버팀줄이다. 보다 효과적인 부류의 약중 치료 특성이 여전히 제한된다. 왜냐하면 이들의 상대적으로 좁은 치료 지수, 제한된 투여, 지연된 처리 및 상대적으로 높은 비율의 부분 종양 감소때문이다. 이러한 상태는 보통 재발, 증가된 종양 부담, 및 약물 내성 종양이 뒤따른다.
항암 약물의 치료 지수를 증가시키기위해 여러가지 세포보호제가 제안되었다. 메토트렉세이트 독성에 있어서, 이러한 제제는 아스파라기나아제, 로코보럼 팩터, 티미딘, 및 카비펩티다아제를 포함한다. 안트라시클린의 광범위한 사용때문에, 특이 및 비특히 세포독성제는 다양한 효능성을 갖는 것으로 제안되었으며, 코르티코스테로이드, 데스라족산 및 스타우로스포린을 포함한다. 후자는 정상 세포에서 G1/S 제한 블록캐이트를 포함하는 점에서 흥미롭다(Chen et al., Proc AACR 39:4436A, 1998).
시스플라틴은 광범위하게 사용되며 소 치료지수를 가지며 이는 세포보호제의 조사 및 검색을 독려해왔다. 그중 임상적 잠재성을 갖는 시스플라틴에 대한 세포보호제는 메스나, 글루타티온, 소디움 티오설페이트, 및 아미포스틴이다(Griggs, Leuk, Res. 22 Suppl 1:Suppl 1:S27-33, 1998; List et al., Semin. Oncol. 23(4 Suppl 8):58-63, 1996; Taylor et al., Eur. J. Cancer 33(10):1693-8, 1997). 이들 또는 플루오로피리미딘 독성에 대한 옥소닉 산과 같은 다른 제안된 세포독성제, 또는 파클리택셀 PC12 세포 독성에 대한 프로샙티드는 정상 복제 세포를 휴식 상태로 되게 하는 메키니즘에 의한 기능을 나타내는 것이 없다.
화학 치료제의 세포독성 부작용으로부터, 인간을 제외한, 동물의 보호에 효과적인 세포 보호제가 요구된다.
본 발명의 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드 화합물은 치료에 유용한 농도로 정상세포를 사멸시키지 않으면서 종양 세포의 사멸을 유도하여 종양 세포 증식을 억제한다. 본 발명의 화합물은 광범위한 종양 종류에 대하여 효과적이다. 이러한 이론에 제한하는 것은 아니나, 상기 화합물은 미토겐-활성 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase; MAPK) 신호전달체계에 영향을 미치며 이에 따라 종양 세포 성장 및 생존능력에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
화학 치료제의 세포독성 부작용으로부터, 인간을 제외한, 동물의 보호에 효과적인 세포 보호제가 요구된다.
본 발명의 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드 화합물은 치료에 유용한 농도로 정상세포를 사멸시키지 않으면서 종양 세포의 사멸을 유도하여 종양 세포 증식을 억제한다. 본 발명의 화합물은 광범위한 종양 종류에 대하여 효과적이다. 이러한 이론에 제한하는 것은 아니나, 상기 화합물은 미토겐-활성 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase; MAPK) 신호전달체계에 영향을 미치며 이에 따라 종양 세포 성장 및 생존능력에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
본 발명의 목적은 화합물, 약제학적 조성물 및 치료방법을 제공하는 것이다. 생물학적으로 활성인 화합물은 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드 및 이들의 염의 형태이다.
본 발명의 목적은 암 및 다른 증식성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 치료에 유용한 농도로 정상세포가 아닌 종양세포를 선택적으로 사멸시키는 화합물을 제공하는 것이다.
나아가 본 발명의 목적은 종양세포가 아포토시스(apoptosis)를 선택적으로 거치도록 유도하는 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
나아가 본 발명의 목적은 증식성 질환을 예방할 수 있는 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명의 목적은 이온화 반응에 노출되었거나, 이후에 노출될 수 있거나 또는 노출 위험에 있는 대상에게, 이온화 방사선에 노출로 인해 세포 독성 및 유전적 영향으로부터 정상 세포 및 조직을 보호하는 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
이온화 방사선에 노출로 인해 암 및 다른 증식성 질환의 치료 도중에 투여량이 조절될 수 있거나 또는 높은 위험성 또는 환경적 노출 도중에 모집단에게 수용되는 표준 이상의 과량의 투여량으로 비조절될 수 있다.
본 발명의 목적은 암 및 다른 증식성 질환의 치료에 사용되는 화학적 치료제 특히, 유사분열상 세포 순환 억제제 및 위상이성질화 효소 억제제의 세포독성 부작용으로 부터 개체를 보호하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 정상세포에 대한 세포독성 영향을 감소시키거나 또는 제거하는 암 또는 다른 증식성 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 암 또는 다른 증식성 질환의 치료에 사용되는 화학적 치료제, 특히, 유사분열상 세포 순환 억제제 및 위상이성질화 효소 억제제의 작용을 증가시키는 것이다.
본 발명의 목적은 화학적 치료제의 투여 전에, 비종양 조직에서 가역적인 순환 휴지를 유도하는 세포 보호 화합물의 투여를 포함하는, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료 프로그램을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 암 및 다른 증식성 질환의 치료에 사용되는 화학적 치료제, 특히 유사분열상 세포 순환 억제제 및 위상 이성질화 효소 억제제의 투여량을 안전하게 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
일 견지에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물 또는 이러한 화합물의 염에 관한 것이며:
상기 식에서:
고리 A 및 고리 B는, 고리 A가 피리딜, 퀴나졸릴 또는 나프티리딜이 아닌 경우, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O 또는 S이며, 바람직하게는 O이며;
R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴, 바람직하게는 -C(=O)O(CH2)아릴; -OR4; -(C2-C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R2는 -OR4; 할로겐, 바람직하게는 불소; -C≡N; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2-, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; 및 -SO2(C1-C3)알킬로 부터 독립적으로 선택되며;
b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
B가 페닐인 경우, R2는 2,3-디-OR4 및 3,4-디-OR4가 아니며;
R3가 할로겐인 경우, R2는 염소, 브롬 또는 요오드가 아니며;
~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
각 R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
상기 식에서:
각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 d는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 e는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 f는 1, 2 및 3, 바람직하게는 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 g는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
-Z-는
이며;
상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
a는 1, 2, 또는 3이며;
A가 페닐인 경우, R3는 3,4,5-트리-OR4가 아니며 R2가 4-메톡시인 경우, R3는 4-메톡시가 아니며;
R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 및 분자량이 1000미만, 바람직하게는 분자량이 800미만, 보다 바람직하게는 분자량이 600미만, 가장 바람직하게는 분자량이 400미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
R5가 일가 펩티딜 부분인 경우에, 펩티딜 부분에 부착되는 위치는 카르복시기 또는 아미노기에 의할 수 있다. 나아가, 상기 카르복시기 또는 아미노기는 말단 카르복시/아미노기일 수 있거나 또는 예를 들어, 라이신의 측쇄 아미노기 또는 아스파르트산의 측쇄 카르복시기와 같은 측쇄기일 수 있다. 펩티딜 부분상의 부착 위치는 M 사슬(tether)의 특정한 선택과 상호관련될 것이다. 이에 따라, 분자량이 1000미만인 펩티딜 부분으로서 R5는:
(1) V가 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, 또는 -SO2-이고 e가 0인 경우에, 상기 펩티딜 부분은 펩타이드의 아미노 말단을 통해 M과 결합되거나 또는 측쇄 아미노기를 통해 M과 결합되어 아미드, 티오아미드, 술핀아미드 또는 술폰 아미드를 각각 형성하며;
(2) V가 -C(=O)NR4-, -SO2NR4- 또는 NR4-이며, e가 0인 경우에, 펩티딜 부분은 펩타이드의 카르복시 말단을 통해 또는 측쇄 카르복시기를 통해 M에 결합되어 이미드, 술포이미드 또는 카르복스아미드로 각각 형성되며;
(3) W가 -S-, 또는 -O-이고 g가 0인 경우에, 펩티딜 부분은 펩타이드의 카르복시 말단 또는 측쇄 카르복시기를 통해 M에 결합되어 카르보티오산 에스테르 또는 카르복시 에스테르를 각각 형성한다.
본 발명의 화합물의 일 종속 구현에 따라서:
-Z-는:
이며;
상기 식에서 -Z-의 절대 입체 화학은 S 또는 R이며;
각 Rα는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로고리를 형성하는 화합물을 포함하는 화합물이 제공된다.
이러한 화합물은 예를 들어,
(E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-메톡시-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-카르복시-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-브로모페닐)-3-(2,4-디플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(3-플루오로-4-아미노페닐)-2-프로펜아미드; 및 이들의 염을 포함한다.
바람직한 종속 구현에 따라서, 각 V가 -C(=O)-, C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 바람직한 종속 구현에 따라서, R2가 -OR4; -C≡N; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N-((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N-(CH3)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; 및 -SO2(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
B가 페닐인 경우, R2는 2,3-디-OR4 , 3,4-디-OR4, 및 3,4,5-트리-OR4가 아니며;
b는 1, 2, 또는 3이며;
각 R7은 -H, -(C1-C6)-알킬 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
이러한 화합물로는 예를 들어, (E)-N-(4-메톡시-3-트리플루오로아세트아미도페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드; 및 이들의 염을 포함한다.
보다 바람직한 종속 구현에 따라서, R5가 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로시클릭; 비치환된 헤테로시클릭; -CO2R4; -C(=O)NR4 2;-C(=NH)-NR4 2; 및 분자량이 1000미만, 바람직하게는 분자량이 800미만, 보다 바람직하게는 분자량이 600미만, 가장 바람직하게는 분자량이 400미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
이 때, Ar, R1, R5 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬;로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
본 발명의 화합물의 다른 종속 구현에 따라서,
R3p로 지정되는, 일 R3 치환체는 6-멤버드된 방향족 고리의 파라-위치에 형성된 평면각에 가까운 부분에 상대적으로 치환 배향되어 위치되며 부분과 약 135 내지 180°사이의 평면각을 형성하는 화합물; 및 이러한 화합물의 염이 제공된다.
이러한 구현에 있어서:
R3p는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; OR4-; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
고리 A, 고리 B, X, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R4, R5, R6, R7, a, b, y, Rα 및 어떠한 나머지 R3 치환체는 상기 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같다.
이러한 화합물로는 예를 들어:
(E)-N-(4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
(E)-N-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드; 및 이들의 염을 포함한다.
다른 종속 구현에 따라서,
R3m로 지정되는, 최소 하나의 일 R3 치환체는 6-멤버드된 방향족 고리의 메타-위치에 형성된 이면각에 가까운 부분에 상대적으로 치환 배향되어 위치되며 부분과 약 90 내지 145°사이의 평면각을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 제공된다.
각 R3m은 니트로 및 다음 (ⅰ) 및 (ⅱ)로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
고리 A, 고리 B, X, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R4, R5, R6, R7, a, b, y, Rα 및 어떠한 나머지 R3 치환체는 상기 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 일 종속 구현에 있어서, 고리 A가 페닐이며, 고리 B, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R3, R3m, R3p, R4, R5, R6, R7, a, b, y 및 Rα 가 상기 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물; 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
본 발명의 화합물의 다른 종속 구현에 있어서, 고리 B가 페닐이며, 고리 A, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R3, R3m, R3p, R4, R5, R6, R7, a, b, y 및 Rα 가 상기 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물; 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
이들의 추가적인 종속 구현에 있어서, 고리 A 및 고리 B가 페닐인 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 있어서, R2o로 지정된 최소 하나의 R2 치환체가 고리 B 상에서, 부분에 대하여 오르쏘 위치에 위치되며; 이 때, X, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R3, R3m, R3p, R4, R5, R6, R7, a, b, y 및 Rα 가 상기 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 이러한 화합물의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 있어서, 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 이들의 염이 제공되며:
상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
n은 0 및 1로부터 독립적으로 선택되며; n의 합은 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;
X, R1, R2, R2o, R3m 및 R3p는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
이들의 종속 구현에 있어서, 각 R3m이 다음 (ⅰ) 및 (ⅱ)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R3p는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; OR4-; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
각 R2o는 (C1-C6)알콕시; -NR4 2; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; 및 -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NR4 2; C≡N; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; X, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R4, R5, R6, R7, R8, a, b, y 및 Rα 가 상기 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같은 화합물; 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
이러한 화합물은 예를 들어, (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드 및 이들의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 추가적인 종속 구현에 있어서, 다음 화학식 Ie의 화합물 및 이들의 염이 제공되며:
상기 식에서, ~~~~, R2, R2o, R3m, R3p, q 및 n은 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같다.
이러한 화합물로는:
(E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드 및 이들의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 구현에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이 제공되며
상기 식에서, X는 S이며
고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, a 및 b 치환체는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
이들의 종속 구현에 있어서, 화학식 Is의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이 제공되며;
상기 식에서, R2, R2o, n, R3p, R3m, M, y 및 R5가 상기 화학식 Ic에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구현에 따라서, 화학식 I에 따른 화합물의 제조방법이 제공된다.
일 구현에 있어서,
(1) 다음 화학식 Ⅱ의 화합물과
(상기 식에서, A, R1, R3 및 a는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.)
말론산 할라이드의 알킬 에스테르를 커플링하여
다음 화학식 Ⅲ의 카르복시 에스테르 화합물을 얻는 단계;
(2) 상기 화학식 Ⅲ의 카르복시 에스테르 화합물을 가수분해하여 다음 화학식 Ⅳ의 카르복시산 화합물을 형성하는 단계;
(3) 상기 화학식 Ⅳ의 카르복시 화합물과 다음 화학식 V의 방향족 알데히드를
(상기 식에서, R2, B, 및 b는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.)
산성 용매 또는 상성 용매 혼합물, 특히 빙초산에서 상승된 온도에서 커플링하여 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 올레핀 이중 결합이 E 배열인, 화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 제조방법이 제공된다.
상기 공정에서, 초기 아실화 단계에 사용되는, 특정한 말론산 할라이드, 특히, 말론산 클로라이드는 상업적으로 이용가능한 것이며, 이 기술분야에 알려진 방법으로 쉽게 제조된다. 이러한 방법은 전구체 말론산 모노 에스테르와 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 같은 염소화제와의 반응을 포함한다. 또한 예를 들어, 헥사플루오로아세톤과의 반응에 의한 액시드 플루오라이드; 예를 들어, 티오닐 브로마이드와의 반응에 의한 액시드 브로마이드를 포함하는 다른 산 할라이드가 합성하기 쉽다. 알킬 말론산 할라이드의 알킬 에스테르 부분은 바람직하게는 (C1-C10)알킬 에스테르, 보다 바람직하게는 (C1-C6)알킬 에스테르, 가장 바람직하게는 예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 상업적으로 이용가능한 시약이다.
말론산 할라이드 시약은 이탈기로서 염소 잔기를 나타낸다. 산 클로라이드 뿐만 아니라, 다른 이탈기가 가능하며 예를 들어, 불소, 브롬 및 혼합된 무수물을 포함하는 것이 이 방법에 유용하다. 산 클로라이드가 바람직하다.
단계 2의 가수분해는 예를 들어, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 수성 염기에서 수행된다. 용매 매질은 수성 또는 물 및 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 물-혼화성 유기 용매의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 추가적인 구현에 따라서,
(1) 다음 화학식 Ⅵ의 카르복시산을 할로겐화제로 할로겐화 반응하여
다음 화학식 Ⅶ의 산 할라이드를 형성하는 단계;
(2) 상기 산 할라이드 Ⅶ를 다음 화학식 Ⅱ의 방향족 아미노 화합물과 커플링하여
화학식 I의 아미드 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 산 할라이드 Ⅶ은 산 플루오라이드, 산 클로라이드 또는 산 브로마이드일 수 있다. 또한, 다른 활성화된 카르복시산이 이러한 방법에 유용하며, 예를 들어, 혼합된 무수물 및/또는 4-디메틸 아미노 피리딘(DMAP)와 같은 촉매제의 사용을 포함한다.
상기 카르복시산(및 화학식 Ⅶ의 중간 산 할라이드)는 화학식 Ⅵ에서 E 또는 Z 배열로 나타내어지며, 이에 따라 이 방법은 올레핀 이중 결합이 E 또는 Z 배열인 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
산 할라이드 Ⅶ과 방향족 아민 Ⅱ를 커플링하는 단계 2에서, 예를 들어, 트리에틸아민(TEA) 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)와 같은 산 스캐빈저를 일반적으로 사용하여 반응에서 형성된 부생성물 산 즉, 산클로라이드와의 반응의 예에서는 염산(HCl)과 반응시킨다.
Ⅶ과 같은 산 할라이드의 합성을 위해, 적합한 할로겐화제로는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시 클로라이드 및 헥사플루오로아세톤을 포함한다.
본 발명의 다른 구현에 따라서, 화학식 I 의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법이 제공되며:
다음 화학식 Ⅱ의 방향족 아미노 화합물과
다음 화학식 Ⅵ의 카르복시산 화합물
및 아미드 커플링제를 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅵ의 화합물을 커플링하는 상기 방법에서, "아미드 커플링제"는 화학식 I의 화합물의 방향족 아미노 부분과 같은 아미노기에 비활성화된 카르복시산 부분을 커플링하는데 사용되며, 이 때, -R3m은 NH2(즉, -R3m이 화학식 (i)이며, y가 0이며, R4가 -H이며 R5는 R4=-H임)이다. 이러한 아미드 커플링제로는 예를 들어, 디이소프로필 카르보디이미드(DIC), 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU)와 같은 시약을 포함한다.
또한, 방향족 프로피온산은 E 또는 Z 배열로된 화학식 Ⅵ으로 나타내어진다. 따라서, 이 방법은 올레핀 이중 결합이 E 또는 Z 배열인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기된 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅵ의 화합물의 커플링 방법에 있어서, 반응조건에 민감한 특정한 작용기가 보호기에 의해 보호될 수 있다. 용어 "보호기"는 원하는 반응 조건과 혼화되지 않는 화학적 작용기를 유도하는데 사용되는 화학적 작용기의 유도체를 칭한다. 보호기는 이러한 작용기를 원하는 반응 조건에서 안정하게 하며 이후에 탈보호된 작용성을 재생하기 위하여 제거될 수 있다. 보호기를 사용하는 일예에 있어서, 일반적으로 제 1아미노산의 아미노기와 제 2아미노산의 카르복시기의 반응으로 아미드 결합이 형성된다. 그러나, 각 반응물이 모두 아미노 및 카르복실레이트 작용기를 함유하고 있기 때문에, 이들 사이의 반응은 (1)아미노기가 카르복시기와 반응하는지에 대하여 확실하지 않으며 (2)반응 생성물이 모두 반응성 부분을 포함하기 때문에 중합에 적용될 수 있다. 제 1아미노산의 카르복실레이트의 보호기 및 제 2아미노산의 아미노기 보호기는 제 1아미노산의 아미노기와 제 2아미노산의 카르복시산의 원하는 단일 반응으로 제한하며 나머지 반응성 부분이 보호기로 블록되어 있기 때문에 추가의 반응이 일어나지 않는 생성물을 얻을 수 있으며 이는 후속적으로 선택적인 제거가 가능하다. 본 발명에서는 예를 들어, 아미노기 또는 카르복시기가 포함된 A- 또는 B-고리의 치환이 이루어지는 경우에 이러한 보호기가 요구되며, 뿐만 아니라, 목적하는 프로펜 아미드 백본의 형성을 위한 커플링에도 요구된다.
본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 어떠한 시약의 구조적 성분인 어떠한 화학적 작용성은 이러한 보호기가 본 발명의 화합물의 합성에 유용하다면 화학적 보호기로 임의로 보호될 수 있다. 아민 작용성의 적합한 보호기로는 예를 들어, tert-부톡시 카르보닐(t-BOC), 벤질, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐(Fmoc) 또는 벤질옥시카르보닐(CBZ)로서 이러한 부분을 포함한다. 카르복시기의 적합한 보호기로는 예를 들어, tert-부틸 에스테르를 포함한다. 화학적 보호기의 선택, 편입 및 제거하는 기술은 "Protecting Groups in Organic Synthesis", Theodora Green,에 개시되어 있으며, 이는 본 발명의 참고문헌으로 편입되어 있다.
보호기의 사용 뿐만 아니라, 민감한 작용기가 최종 생성물에 원하는 작용기로의 합성 전구체로서 도입될 수 있다. 이러한 예로는 방향족 니트로(-NO2)기가 있다. 방향족 니트로기는 방향족 아미노기의 어떠한 친핵 반응을 거치지 않는다. 그러나, 상기 니트로기는 대부분의 다른 작용기에 비하여 니트로기에 대하여 선택적인 온화한 분위기에서 아미노기로 쉽게 환원되기 때문에 아미노기를 필수적으로 보호한다.
본 발명의 다른 구현에 따라서,
약제학적으로 수용가능한 캐리어 및 다음 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
(상기 식에서, 고리 A 및 고리 B, R1, R2, R3, X, a 및 b는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.)
본 발명의 화합물의 다른 구현에 있어서, 화학식, I-L-Ab 또는 Ic-L-Ab의 콘쥬게이트가 제공하며;
이 때, I 및 Ic는 본 발명에 정의된 바와 같이, 화학식 I 및 화학식 Ic의 화합물이며;
Ab는 항체이며;
-L-은 상기 항체에 상기 화합물이 공유결합적으로 연결되는 단일 공유 결합 또는 연결기이다.
본 발명의 또 다른 구현에 있어서, 화학식 I-L-Ab의 콘쥬게이트가 제공되며 이 때, I는 화학식 I의 화합물이며; Ab는 항체이며; -L-은 상기 항체에 상기 화학식 I의 화합물을 공유결합적으로 연결하는 단일 결합 또는 연결기이다.
이들의 종속 구현에 있어서, 화학식 Ic-L-Ab의 콘쥬게이트가 제공되며 이 때, Ic는 화학식 Ic의 화합물이며; Ab는 항체이며; -L-은 상기 항체에 상기 화학식 Ic의 화합물을 공유결합적으로 연결하는 단일 결합 또는 연결기이다.
상기 화학식 I-L-Ab 및 화학식 Ic-L-Ab의 콘쥬게이트의 바람직한 종속 하부 구현에 있어서, 상기 항체(Ab)는 단일클론성 항체이거나 또는 단일 특수성 다중클론성 항체이다.
상기 화학식 I-L-Ab 및 화학식 Ic-L-Ab의 콘쥬게이트의 보다 바람직한 종속 하부 구현에 있어서,상기 항체(Ab)는 종양-특수성(specific) 항체이다.
본 발명의 추가적인 구현에 있어서, β-락타마제 효소의 기질로서 유도되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가로, 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 캐리어 및 화학식 I-L-Ab 및 화학식 Ic-L-Ab에 따른 최소 하나의 콘쥬게이트를 포함하며, 상기 개시된 바와 같이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서, 다음 화학식 Ii의 최소 하나의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 증식성 질환, 특히 암의 치료방법이 제공된다:
(상기 식에서:
고리 A 및 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O 또는 S이며, 바람직하게는 O이며;
R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2~C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R2는 (C1-C6)알킬; 할로겐; -OR4; -C≡N; -NO2; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N-((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -0(C2-C6)-N(CH3)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; 및 -SO2(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
각 R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; (C1-C6)퍼플루오로알킬; 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
상기 식에서:
각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 d는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 e는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 f는 1, 2 및 3, 바람직하게는 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 g는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
-Z-는
이며;
상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
a는 1, 2, 또는 3이며;
R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 ; 및 분자량이 1000미만, 바람직하게는 분자량이 800미만, 보다 바람직하게는 분자량이 600미만, 가장 바람직하게는 분자량이 400미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.)
증식성 질환, 특히 암을 치료하는 방법의 바람직한 구현에 따라서,
-Z-는
이며;
상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
각 Rα는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
b는 1, 2, 또는 3이며;
각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
이 때, Ar, R1, R5 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현에 따라서, 본 발명의 화학식 I-L-Ab 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트를 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 증식성 질환, 특히 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 구현에 따라서, 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 개체의 종양 세포의 아포토시스를 유도하는 방법이 제공된다.
다른 구현에 따라서, 본 발명의 화학식 I-L-Ab, 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트를 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 개체의 암세포, 보다 바람직하게는 종양 세포의 아포토시스를 유도하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서, 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 개체의 종양 세포 성장을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서, 화학식 I-L-Ab, 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트를 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 개체의 종양 세포 성장을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서, 이온화 방사선에 노출되었거나 또는 노출될 위험에 있는 개체의 정상 세포에 대한 이온화 방사선 영향을 감소시키거나 또는 제거하는 방법이 제공된다. 이 방법은 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드를 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여, 이온화 방사선에 노출되기 전 또는 후에 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
이들의 종속 구현에 따라서, 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 방사선 보호(radioprotective) 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료에 사용되는 치료 이온화 방사선의 투여량을 안전하게 증가시키는 방법이 제공된다. 이 방사선 보호 화합물은 개체의 정상 조직내의 잠재적인 방사선 저항성 표현형을 유도한다.
이들의 다른 종속-구현에 따라서, 이온화 방사선에 노출로 인한 치료가능한 방사선 손상이 있었거나 또는 손상을 당할 위험에 있는 대상의 치료방법이 제공된다. 이러한 방법은 이온화 방사선에의 노출로부터 개체가 치료가능한 방사선 손상을 입기 전이나 후에, 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 방사선 보호 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구현에 따라서, 이온화 방사선에 노출되었거나 또는 노출될 위험에 있는 개체의 정상 세포에 이온화 방사선 영향을 감소시키거나 또는 제거하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 화학식 I-L-Ab 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트를 유효량으로 이온화 방사선에 노출되기 전 또는 후에 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
이들의 종속 구현에 따라서, 화학식 I-L-Ab, 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트를 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료에 사용되는 치료 이온화 방사선의 투여량을 안전하게 증가시키는 방법이 제공된다. 이러한 방사선 보호 화합물은 개체의 정상 조직에 잠재적인 방사선 저항성 표현형을 유도한다.
이들의 다른 종속-구현에 따라서, 이온화 방사선에 노출로 인한 치료 방사선 손상이 있었거나 또는 손상 위험이 있는 대상의 치료방법이 제공된다. 이러한 방법은 개체가 이온화 방사선에 노출로 인한 치료 가능한 방사선 손상 입기전이나 후에 화학식 I-L-Ab, 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트를 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구현에 따라서,
(1) 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 방사선 보호 화합물을 유효량으로 개체에 투여하는 단계; 및
(2) 치료 이온화 방사선을 유효량으로 투여하는 단계
를 포함하는 개체의 증식성 질환, 특히 암의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서,
(1) 화학식 I-L-Ab, 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트를 유효량으로 개체에 투여하는 단계; 및
(2) 치료 이온화 방사선을 유효량으로 투여하는 단계
를 포함하는 개체의 증식성 질환, 특히 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서,
(1)개체의 골수 일부를 제거하는 단계,
(2) 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 방사선 보호 화합물의 유효량을 상기 제거된 골수에 투여하는 단계,
(3) 상기 제거된 골수에 이온화 방사선을 유효량 조사하는 단계,
(4) 상기 제거된 골수를 상기 처리된 골수로 교체하는 단계
를 포함하는, 개체 골수내에 불치 세포의 수를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서,
(1)개체의 골수 일부를 제거하는 단계,
(2)화학식 I-L-Ab, 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트의 유효량을 상기 제거된 골수에 투여하는 단계,
(3) 상기 제거된 골수에 이온화 방사선을 유효량 조사하는 단계,
(4) 상기 제거된 골수를 상기 처리된 골수로 교체하는 단계
를 포함하는, 개체 골수내에 불치 세포의 수를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서, 세포독성제(cytotoxic agent)의 투여에 앞서, 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 세포보호(cytoprotective) 화합물을 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 세포독성제, 특히 유사분열 상 세포 순환 억제제 또는 위상이성질화 효소 억제제의 투여로 인한 세포독성 부작용으로부터 개체를 보호하는 방법이 제공되며;
이 때, 상기 유사분열 상 세포 순환 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제는 화학식 Iii의 화합물이 아니다.
이들의 종속 구현에 따라서, 세포독성제가 유사분열 세포 상 억제제, 특히, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 탁산(taxane), 천연 마크롤라이드, 콜키친(colchicine) 및 콜키친의 유도체로부터 선택되는 방법이 제공된다.
보다 상세하게, 상기 유사분열 세포 상 억제제는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 빈크리스틴(Vincristine)으로부터 선택된다. 파클리탁셀은 난소, 유방 및 폐암의 초기 치료에 사용되는 항-유사분열 약제이며, 적당하게 성공한다. 빈 크리스틴은 유방암, 홉킨스 림프종 및 소아암의 치료에 광범위하게 사용되는 잘 알려진 항-유사분열제이다.
이들의 다른 종속-구현에 따라서, 세포독성제는 위상이성질화 효소이며, 특히 캠토테킨(camptothecin), 에토포시드(etoposide) 및 미토잔트론(mitoxanthrone)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법이 개시된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서,
(1) 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 세포보호 화합물의 유효량을 개체에 투여하는 단계, 및
(2) 화학식 Iii의 세포보호 화합물의 투여 후에 최소 하나의 유사분열 세포 상 억제제 또는 위상이성질화 효소 억제제의 유효량을 투여하는 단계
를 포함하는, 개체의 증식성 질환, 특히 암의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따라서,
(1) 화학식 I-L-Ab, 또는 Ic-L-Ab의 최소 하나의 콘쥬게이트를 유효량으로 개체에 투여하는 단계, 및
(2) 화학식 Iii의 세포보호 화합물의 투여 후에 최소 하나의 유사분열 세포 상 억제제 또는 위상이성질화 효소 억제제의 유효량을 투여하는 단계
를 포함하는, 개체의 증식성 질환, 특히 암의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 방사선 보호 또는 세포 보호 화합물을 사용하는 치료하는 방법에 있어서, 투여되는 화합물은 다음 화합식 Iii에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 염이며:
상기 식에서,
고리 A 및 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O 또는 S이며, 바람직하게는 O이며;
R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2~C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -(C1-C6)알킬; 할로겐; -OR4; -C≡N; -NO2; -CO2R4; C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; -(C1-C3) 퍼풀루오로알킬; 및 -SO2(C1-C3)알킬로 부터 독립적으로 선택되며;
b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=NR4)NR4 2; -C(=O)OR4; -(=O)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C1-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; -(C1-C3)퍼플루오로알킬; 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
상기 식에서:
각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 d는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 e는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 f는 1, 2 및 3, 바람직하게는 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 g는 0, 1 및 2, 바람직하게는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
-Z-는
이며;
상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
a는 1, 2, 또는 3이며;
R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 및 분자량이 1000미만, 바람직하게는 분자량이 800미만, 보다 바람직하게는 분자량이 600미만, 가장 바람직하게는 분자량이 400미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 바람직하게는 -O(C2-C6)-N(CH3)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Iii에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 염의 일 바람직한 구현에 따라서,
-Z-는
이며;
상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로고리 또는 카르보사이클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
b는 1, 2, 또는 3이며;
각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
이 때, Ar, R1, R5 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -(C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 프로펜 아미드는 올레핀 이중결합의 존재로부터 일어나는 이성질화에 의해 특징되어진다. 이성질화는 일반적으로 시스-트랜스 이성질화로 간주되나, 보다 이해가 빠른 명명 규정은 E 및 Z 지정을 사용한다. 상기 화합물은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템(IUPAC 1974 Recommendations, Section E: Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 4th ed., 1992, p. 127-138)에 따라 명명된다. 이러한 명명법의 시스템을 이용하여 2중 결합에 관한 4그룹은 일련의 규칙에 따라 우선순위가 매겨진다. 그 다음, 이중결합의 동일한 편에 있는 두개의 보다 높은 랭킹 그룹을 갖는 이소머는 Z(함께를 의미하는 독일어 "zusammen")로 지정된다. 두개의 보다 높은 랭킹 그룹이 그 이중결합의 반대편에 있는 다른 이소머는 E("반대"를 의미하는 독일어 "entgegen")로 지정된다. E 및 Z 형태 모두 본 발명의 화합물의 견지내에 포함된다. E 형태가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 방향족 고리상에 있는 치환체의 특정 공간적 배열을 가지며, 이는 상기 화합물 부류에 의해 증명되는 구조 활성 관계와 관련된다. 종종 이러한 치환 배열은 넘버링 시스템에 의해 표시되나, 넘버링 시스템은 종종 다른 고리 시스템사이와 일치하지 않는다. 6-멤버드 방향족 시스템에서, 공간 배열은 하기에 나타낸 바와 같이, 일반적 명명, 1,4-치환에 대하여 "파라", 1,3-치환에 대하여 "메타" 및 1,2-치환에 대하여 "오르토"로 특정된다.
방향족 고리는 본질적으로 평면적이기때문에, 이러한 지정은 기하학적으로 소통될 수 있는 본질적으로 6-멤버드 고리상에 기하학적 위치를 정의한다. 즉, 오르토 치환체는 기준되어지는 치환체와 60°의 평면각을 형성한다. 마찬가지로, 메타 치환체는 120 °평면각을 정의하며 파라 치환체는 180 °평면각을 정의한다.
어느 평면 고리 시스템에 대하여 일반적인 방식으로 치환체 패턴을 표시하기위해, 오르토-메타-파라 명명법은 6-멤버드 모노사이클에 대해서만 설명한다. 즉, 5-멤버드 방향족 고리 또는 바이시클릭 고리상의 "파라" 치환체에 대한 것은 없다. 그러나, 평면 각 또는 두 치환체 사이의 평면 각의 범위의 정의는 특정 치환 패턴을 쉽게 나타낼 것이며 이는 포함된 특정 고리와는 독립적이다. 또는, 6-멤버드 방향족 고리에서 파라 치환체는 다른 평면 모노- 또는 바이시클릭 고리에서 어느 치환체에 의해 가깝게 근접하며, 이와 함께 기준 치환체는 약 144-180°사이의 평면각을 형성한다. 마찬가지로, 6-멤버드 방향족 고리에서 메타 치환체는 다른 평면 모노- 또는 바이시클릭 고리내에 어느 치환체에 의해 근접하며, 이와 함께 기준 치환체는 약 90-144°사이의 평면각을 형성한다. 이러한 방식으로 소통될 수 있는 치환체 패턴의 여러가지 예가 하기에 묘사된다.
일부 예에서, 예를들어, 상기 (e) 구조에서 나타낸 바와 같이 1- 및 5-포지션에서 치환된 나프탈렌 시스템에서, 1- 및 5- 포지션 결합에 의해 정의된 선사이에 기하학적 교차가 없기때문에 참각(true angle)은 형성되지 않는다. 그러나, 이러한 "병렬" 결합과 관련하여 180°각을 정의하는 것이 합당하며 따라서 6-멤버드 평면 고리의 파라-배열을 근접시킨다.
용어 "아실"은 일반식 -C(=O)-R의 라디칼을 의미하며, 여기서 -R은 수소, 히드로카르빌, 아미노 또는 알콕시이다. 예는 예를들어 아세틸 (-C(=O)CH3), 프로피오닐 (-C(=O)CH2CH3), 벤조일 (-C(=O)C6H5), 페닐아세틸 (-C(=O)CH2C6H5), 카르보에톡시 (-CO2Et), 및 디메틸카르밤오일 (-C(=O)N(CH3)2)를 포함한다.
용어 "알킬" 자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 이는 특정 언급이 없는 한 디- 및 멀티-라디칼을 포함하는 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 지정된 탄소 원자수를 가지며(즉, C1-C6은 1 내지 6 탄소를 의미한다) 그리고 직선, 분지형 사슬 또는 시클릭기를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 테르트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로헥실 및 시클로프로필메틸을 포함한다. (C1-C3)알킬, 특히 에틸, 메틸 및 이소프로필이 가장 바람직하다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알케닐"은 특정 언급이 없는 한, 상기 언급한 탄소 원자수를 갖는 안정한 모노불포화 또는 디-불포화 탄화수소 라디칼 선형 사슬, 분지형 사슬 또는 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 예는 비닐, 프로페닐(알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 보다 높은 동족체 및 이소머를 포함한다. 알켄으로부터 유래된 2가 라디칼은 -CH=CH-CH2-로 예시된다.
치환된 알킬 또는 알케닐은 할로겐, -OH, -NH2, -N(CH3)H2, -CO2(C1-C4)알킬, -CF3, -CONH2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2, -CN 및 -NO2로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환된, 바람직하게 할로겐, -OH, NH2, -N(CH3)2, 트리플루오로메틸 및 -CO2H로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 함유하는, 보다 바람직하게는 할로겐 및 -OH로부터 선택된 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 알케닐을 의미한다. 치환된 알킬의 예는 이에 한정하는 것은 아니나 2,2-디플루오로프로필, 2-카르복시시클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함한다.
용어 "알킬렌" 자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 이는 특정 언급이 없는 한 2가 선형, 분지형 또는 고리형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알콕시"는 특정 언급이 없는 한, 예를들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 보다 높은 동족체 및 이소머와 같은 산소원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의한 바와 같은 지정된 탄소원자수를 갖는 알킬기를 의미한다. (C1-C3)알콕시, 특히 에톡시 및 메톡시가 바람직하다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 일반식 -NRR'의 라디칼을 칭하며, 여기서 R 및 R'는 수소 또는 히드로카르빌 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 또는 여기서 R 및 R는 합쳐져 헤테로시클을 형성한다. 아미노기의 예는 -NH2, 메틸 아미노, 디에틸 아미노, 아닐리노, 벤질 아미노, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐 및 인돌리닐을 포함한다.
용어 "카르바밀"은 기 -C(=O)NRR'을 의미하며, 여기서 R 및 R은 수소 또는 히드로카르빌 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 또는 여기서 R 및 R는 합쳐져 헤테로시클을 형성한다. 카르바밀기의 예는 -C(=O)NH2 및 -C(=O)N(CH3)2를 포함한다.
용어 "카르복시(C1-C3)알콕시"는 카르복시기 -COOH가 하나 내지 세개의 탄소원자를 함유하는 선형 혹은 분지형 사슬 알콕시의 탄소에 결합된 라디칼을 의미한다. 따라서 상기 라디칼은 최대 4개의 탄소원자를 함유한다. 예는 -O(CH2)3CO2H 및 -O(CH2)2CO2H를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 고리-함유 알킬 라디칼을 칭한다. 예는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 메틸 및 노르보닐을 포함한다.
용어 "헤테로알킬" 자체 혹은 다른 용어와 함께 사용된 이 용어는 특정 언급이 없는 한 상기 언급한 탄소원자수 그리고 O, N, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 선형 혹은 분지형 사슬 라디칼을 의미하며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 쿼터나이징될 수 있다. 상기 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 나머지와 그것이 결합하는 프레그먼트사이 뿐만 아니라 헤테로알킬기내 가장 먼 탄소원자에 부착된 헤테로알킬기의 어느 포지션에 배치될 수 있다. 예는 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, 및 -CH2CH2-S(=O)-CH3를 포함한다. 예를들어, -CH2-NH-OCH3, 또는 -CH2-CH2-S-S-CH3와 같이 최대 두개의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
용어 "헤테로알케닐" 자체 혹은 다른 용어와 함께 사용된 이 용어는 특정 언급이 없는 한 상기 언급한 탄소원자수 그리고 O, N, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 선형 혹은 분지형 사슬 모노불포화 또는 디-불포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 쿼터나이징될 수 있다. 최대 두개의 헤테로원자가 연속적으로 배치될 수 있다. 예는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH를 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 히드록시로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 예는 -CH2CH(OH)CH3 및 -CH2CH2OH를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 이는 특정 언급이 없는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게 불소, 염소, 또는 브롬, 보다 바람직하게 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "디(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시" 또는 "-O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)"은 질소 원자에 연결된 두 알킬 사슬이 독립적으로 1-6 탄소원자를 가지며, 바람직하게 1-3탄소원자를 가지며, 그리고 z는 2-6의 정수인 (알킬)2N(CH2)zO-를 의미한다. 바람직하게, z는 2 또는 3이다. 가장 바람직하게 z는 2이며, 상기 알킬기는 메틸, 즉 상기 기는 디메틸아미노에톡시기, (CH3)2NCH2CH2O-이다.
용어 "(Cx-Cy)퍼플루오로알킬," (단, x<y)는 최소의 x탄소원자 및 최대의 y 탄소원자를 가지며 모든 수소원자는 불소원자로 대체되는 알킬기를 의미한다. -(C1-C6)퍼플루오로알킬이 바람직하며, -(C1-C3)퍼플루오로알킬이 보다 바람직하며, CF3가 가장 바람직하다.
용어 "포스포네이토"는 기 -PO(OH)2를 의미한다.
용어 "술파밀"은 기 -SO2NRR'를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 수소 또는 히드로카르빌 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R 및 R'는 합하여 헤테로시클을 형성한다. 술파밀기의 예는 -SO2NH2, -SO2N(CH3)2 및 -SO2NH(C6H5)를 포함한다. -SO2NH2, SO2N(CH3)2 및 -SO2NHCH3가 바람직하다.
용어 "방향족"은 방향족 특성(4n+2)(국소화된 π(파이) 전자)을 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리불포화 고리를 갖는 카르보시클 또는 헤테로시클을 칭한다.
단독 혹은 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급이 없는 한, 하나 또는 그 이상의 고리(전형적으로 하나, 둘 또는 세개의 고리)를 함유하는 카보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 이러한 고리는 비페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 결합되거나 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예는 페닐; 안트라실; 및 나프틸을 포함한다. 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 페닐이 가장 바람직하다.
용어 "아릴-(C1-C3)알킬"은 예를들어 -CH2CH2-페닐과 같이 1-3 탄소 알킬렌 사슬이 아릴기에 결합된 라디칼을 의미한다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C3)알킬"은 아릴기가 치환된 아릴-(C1-C3)알킬 라디칼을 의미한다. 치환된 아릴(CH2)-가 바람직하다. 마찬가지로, 용어 "헤테로아릴(C1-C3)알킬"은 예를들어, -CH2CH2-피리딜과 같이 1-3 탄소 알킬렌 사슬이 헤테로아릴기에 결합된 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴(CH2)-가 바람직하다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 라디칼을 의미한다. 치환된 헤테로아릴(CH2)-가 바람직하다.
자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 용어 "아릴렌"은 달리 언급이 없는 한 2가 아릴 라디칼을 의미한다. 2가 페닐 라디칼, 특히 1,4-이가 페닐 라디칼이 바람직하다.
자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 달리 언급이 없는 한 탄소원자 그리고 N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되는 비치환 혹은 치환된, 안정한, 모노- 혹은 멀티시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미하며 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 쿼터나이징될 수 있다. 상기 헤테로시클릭 시스템은 달리 언급이 없는 한 안정한 구조를 제공하는 어느 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 혹은 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클을 칭한다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 또는 그 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예는 테트라히드로퀴놀린 및 2,3-디히드로벤조퓨릴을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 있어서, 고리 A 또는 고리 B상의 부착 지점은 방향족 모노시클릭 고리 또는 그 자체가 방향족 고리인 폴리시클릭 방향족의 고리 성분의 일부인 원자상에 존재하는 것으로 이해된다.
비-방향족 헤테로시클의 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설폴란, 2,3-디히드로퓨란, 2,5-디히드로퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피퍼라진, 모폴린, 티오모폴린, 피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피퍼라진, 호모피퍼리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥시드와 같은 모노시클릭기를 포함한다.
헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 특히 2- 및 4-피리미딜, 피리다지닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 특히 2-피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 특히 3- 및 5-피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트레이졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리시클릭 헤테로시클의 예는 인돌릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 특히 2- 및 5-퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프틸리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조퓨릴, 특히 3-, 4-, 1,5-나프티리디닐, 5-, 6- 및 7-벤조퓨릴, 2,3-디히드로벤조퓨릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 특히 2-벤조티아졸릴 및 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
상기 언급한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴부의 리스트는 대표적인 것이며 이에 한정하는 것은 아니다.
자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 용어 "헤테로아릴렌"은 달리 언급이 없는 한 이가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. 바람직하게 5- 혹은 6-멤버드 모노시클릭 헤테로아릴렌이다. 보다 바람직하게 피리딘, 피러라진, 피리미딘, 피라진, 퓨란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸로 부터 선택된 이가 헤테로아릴 고리를 포함하는 헤테로아릴렌 부이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 어떤 지점에 결합되고 그 고리가 부분적으로 포화된 폴리시클릭 고리를 포함하는 경우, 방향족 혹은 헤테로방향족 고리상의 부착 지점은 폴리시클릭 고리의 방향족 고리 성분의 고리 원자상에 존재한다. 예를들어 부분적으로 포화된 헤테로방향족 고리, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린상에, 부착 지점은 5-, 6-, 7- 및 8- 포지션에 고리 원자일 수 있다.
상기 언급한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 부의 리스트는 대표적인 것이며 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "히드로카르빌"은 수소 및 탄소원자만을 포함하는 어느 부를 칭한다. 바람직한 헤테로아릴기는 (C1-C12)히드로카르빌이며, 보다 바람직하게는 (C1-C7)히드로카르빌이며, 가장 바람직하게는 벤질 및 (C1-C6)알킬이다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 다른 기에 결합된 치환체로 대체된 수소를 갖는 것을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴기에 있어서, 용어 "치환된"은 어느 수준의 치환, 즉 모노-, 디-, 트리, 테트라-, 또는 펜타-치환과 같은 이러한 치환이 허용되는 것을 칭한다. 치환체는 독립적으로 선택되며, 치환은 어느 화학적으로 접근가능한 위치에서 일어날 수 있다.
치환체가 알킬 또는 알콕시기인 경, 탄소사슬은 분지형, 선형 혹은 고리형 일 수있으며 선형이 바람직하다.
용어 "항체"는 본래의 항원-결합 면역글로블린 분자 뿐만 아니라 Fab, Fab' 및 F(ab')2 프레그먼트, 또는 본래의 항체의 항원-결합 능력을 보유하는 어느 다른 프레그먼트와 같은 이들의 항원-결합 프레그먼트를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "휴머나이즈드 항체"는 논-휴먼 종 면역글로블린으로부터 유래된 그 상보적 결정 영역(CDR's) 및 나머지는 휴먼 면역글로블린으로부터 유래된 항체 분자를 갖는 항체를 칭한다.
용어 "키메릭 항체"는 가변 리전 및 다른 종으로 부터 유래된 불변 리전을 포함하는 항체를 의미한다.
용어 "휴머나이즈드 키메릭 항체"는 적어도 불면 리전이 사람-유래인 키메릭 항체를 의미한다.
용어 "단일특이 폴리클로날 항체"는 단일 항원에 대하여 특이성을 갖는 다중 항체 종을 포함하는 항체 제조물을 의미한다.
용어 "일가 펩티딜 부"는 화학식 I의 분자상에 치환체로서 펩티딜 라디칼을 칭한다. 이러한 라디칼은 치환체가 되는 분자에 결합되는 경우 그 펩타이드의 구조 성분, 즉, 알파 아미노기, 측쇄 아미노기, 알파 카르복실기 또는 측쇄 카르복실기가 다른 작용기를 형성하게 되는 점에서 상응하는 펩타이드의 구조로부터 변하는 화학 구조를 갖는다. 예를들어, 화학식 I의 화합물상의 치환체인 하기에 나타낸 바와 같은 펩타이드에 있어서
H2N-Val-Pro-Ala-COOH
상기 펩타이드는 상기 펩타이드의 카르복실부가 화학식 I 화합물의 자유 아민부에 결합되는 것과 같이 화학식 I의 화합물에 결합된다. H2O의 제거는 아미드 결합의 형성을 이끈다. 실제 결과로서, 상응하는 일가 펩티딜 치환체는 화학식 I의 화합물에 결합되는 상기 언급한 펩타이드의 하기 묘사에서 점선의 좌측으로 표시된다.
일가 펩티딜부는 알파- 또는 측쇄 아미노기, 또는 알파 또는 측쇄 카르복실기를 통해 결합될 수 있다. 상기 펩타이드부상의 부착 지점은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 방식으로 이가 테테르기 M의 말단의 작용기에 따라 달라질 것이다(정의 참조).
특히, 상기 펩티딜 부는 M 테테르가 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, 또는 SO2로 종결되는 경우, 즉 가변 e가 0인 경우 알파 아미노 또는 측쇄 아미노기를 통해 M 일가 테테르에 결합될 수 있다.
마찬가지로, 상기 펩티딜 부는 M 테테르가 -C(=O)NR5-, -SO2NR5-, -NR5-, -S- 또는 -O-인 경우, 즉 가변 e(또는 g)가 0인 경우 알파 카르복시 또는 측쇄 카르복시기를 통해 M 이가 테테르에 결합될 수 있다.
증식성 질환으로 고통받는 환자에 대한 치료를 설명하는데 사용된 용어 "유효량"은 종양 세포의 성장을 억제하거나 택일적으로 암 세포, 바람직하게 종양 세포의 세포자살을 유도하여 암 또는 비정상적 세포 증식을 나타내는 다른 질환으로부터 고통받는 환자에 투여시 증식성 세포에 치료적으로 유용하고 선택적인 세포독성 효과를 나타내는 화학식 I의 화합물의 양을 칭한다.
본 명세서에 사용된, "이온화 방사"는 세포 및 조직에 의해 흡수되는 경우 반응성 산소종의 형성 및 DNA 손상을 유도하는 충분한 에너지의 방사이다. 이러한 타입의 방사는 X-선, 감마선, 및 입자 폭격(예, 중성자 빔, 전자빔, 프로톤, 중간자 등)을 포함하며, 의약 시험 및 치료, 과학용, 산업 시험, 제조 및 멸균, 무기 및 무기 개발, 및 다수의 다른 용도에 사용된다. 방사선은 전형적으로 라드 또는 그레이(Gy)와 같은 흡수된 투여량의 유니트로 또는 렘 또는 시버트(Sv)와 같은 투여 등가량 유니트로 측정된다. 이들 유니트사이의 관계는 하기와 같이 주어진다.
라드 및 그레이(Gy) 렘 및 시버트(Sv)
1라드=0.01Gy 1렘=0.01Sv
Sv는 수행된 조직 손상을 포함하는 팩터로 곱해진 Gy 투여량이다. 예를들어, 이온화 방사선(예, 감마 및 베타 방사선) 침투는 약 1의 팩터를 가져, 1 Sv = ~1 Gy이다. 알파선은 20의 팩터를 가져 알파 방사선의 1Gy=20Sv이다.
"유효량의 이온화 방사선"이란 대상자에서 비정상적으로 증식하는 세포를 사멸하거나 증식을 감소시키는데 효과적인 이온화 방사선의 양을 의미한다. 골수 퍼징과 관련하여 사용된, "유효량의 이온화 방사"는 대상자로부터 제거된 골수 세포에서 악성 세포를 사멸시키는데 혹은 증식을 감소시키는데 효과적인 이온화 방사량을 의미한다.
"이온화 방사선에 대한 급성 노출" 또는 "이온화 방사선의 급성 투여"는 24시감미만으로 대상자에 흡수된 이온화 방사선의 투여를 의미한다. 급성 투여는 방사선치료 기술로 국소화될 수 있으며 또는 대상자의 전신에 흡수될 수 있다. 금성 투여는 전형적으로 10,000밀리렘(0.1Gy)이상이나 이보다 낮을 수 있다.
"이온화 방사선에 대한 만성 노출" 또는 "이온화 방사선의 만성 투여"는 24시간이상의 기간에 걸쳐 대상자에 흡수된 이온화 방사선의 투여를 의미한다. 투여는 간헐적이거나 연속적일 수 있으며 국소화되거나 대상자의 전신에 흡수될 수 있다. 만성 투여는 전형적으로 10,000밀리렘(0.1Gy)미만이나 이보다 높을 수 있다.
"유효량의 방사보호 화합물"이란 대상자의 정상 세포에서 방사와 관련된 독성을 감소 혹은 제거하며 또한 대상자에서 비정상적으로 증식하는 세포에 직접적인 세포독성 효과를 부여하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 골수 퍼징과 관련하여 사용된, "유효량의 방사보호 N-아릴(또는 N-헤테로아릴) 프로펜 아미드 화합물"은 대상자로부터 제거된 골수에서 방사와 관련된 독성을 감소 혹은 제거하며 또한 대상자로부터 제거된 골수에서 악성 세포에 직접적인 세포 독성을 부여하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
"이온화 방사선에 대한 손상을 입는 노출의 위험시"란 대상자가 (짜여진 방사치료 세션과 같이) 주의깊게 혹은 부주의하게 미래에 이온화 방사선에 노출되는 것을 의미한다. 부주의한 노출은 사고적인 혹은 비계획적인 환경적 혹은 직업적 노출을 포함한다.
"유효량"의 분열 단계 세포 사이클 억제제 혹은 위상 이성질화 효소 억제제는 숙주 동물에서 암세포의 증식을 사멸 혹은 감소시키는데 효과적인 상기 억제제의 양을 의미한다.
"유효량"의 세포보호 화합물은 동물의 정상 세포에서 분열 단계 세포 사이클 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제의 독성을 감소시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "세포 사이클"은 일련의 단계- 간기 및 M(유사분열) 단계 - 및 S-단계(합성 단계)로 알려진 간기의 DNA 합성이 프로세싱되는 시기로의 종속분할, 및 분열단계로부터 S-단계의 분리시 갭으로 구성되는 사이클과 관련된 세포 발달의 일반적인 설명을 가리킨다. G1은 분열후와 DNA 합성 시작전의 갭이며, 그리고 G2는 DNA 합성후 분열 및 세포 분할전이다. 간기는 따라서 서세시브 G1, s 및 G2 단계로 구성되며, 일반적으로 전체 세포 사이클 시간의 90%이상을 포함한다. M 단계는 핵 분열(유사분열) 및 세포질 분열(사이토키네시스)로 구성된다. M 단계의 초기부 도중, 복제된 염색체는 이들의 연장된 간기 조건으로부터 모아진다. 핵 엔벨로프는 붕괴되고, 각 염색체는 이동되어 핵 내용물로서 시스터 염색분체쌍의 분리가 일어난다. 그 다음 두개의 새로운 핵 엔벨로프가 형성되고 세포질이 분리되어 각각 단일 핵을 갖는 두개의 딸 세포가 생성된다. 이러한 사이토키네시스 공정은 M 단계를 종결하며 다음 세포 사이클의 간기의 시작을 정한다. M 단계의 종결로 부터 생겨난 딸 세포는 새로운 사이클의 간기를 시작한다.
"유사분열 단계 세포 사이클 억제제"는 세포 사이클의 유사분열(M) 단계의 어느 부분을 통한 세포 통과의 억제를 포함하는 활성 메카니즘을 갖는 화학제제를 의미한다. 이러한 제제는 예를들어 이에 한정하는 것은 아니나 파클리탁셀 및 그 유사체; 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드; 콜치신 및 그 유도체; 및 리족신, 메이탄신, 안사미토신 P-3, 포모신 A, 돌라스타틴 10 및 할리크론딘 B와 같은 자연적으로 발생하는 마크롤라이드를 포함한다.
"위상 이성질화 효소 억제제"란 위상 이성질화 효소의 기능을 방해하는 것을 포함하는 활성의 메카니즘을 갖는 화학제제를 의미한다.
위상 이성질화 효소는 DNA 이중가닥의 하나 또는 모든 스트랜드에 일시적 파열을 도입함으로써 위상 형태로부터 다른 형태로 DNA의 전환을 촉진하는 효소 그룹으로 구성된다. 위상적 이소머는 수퍼코일링 상태에서만 다른 분자이다. 타입 I 위상 이성질화 효소는 DNA의 한 스트랜드를 자르고 음으로 수퍼코일링된 DNA를 풀지만 양으로 수퍼코일링된 DNA에 대해서는 작용하지 않는다. 타입 II 위상 이성질화 효소는 DNA의 양 스트랜드를 자르고 DNA에서 음으로 수퍼코일링된 정도를 증가시킨다.
따라서 위상 이성질화 효소 억제제는 위상 이성질화 효소 I의 억제제 및 위상 이성질화 효소 II의 억제제로 나눠진다. 위상 이성질화 효소 I의 억제제는 아드리아마이신 및 에토포시드를 포함한다. 위상 이성질화 효소 II의 억제제는 예를들어 캄포테신, 이리노테칸 및 토포테칸을 포함한다.
용어 "개체" 또는 "대상자"는 사람 및 사람이 아닌 동물을 포함한다. 개시된 방사보호 및 세포보호 방법과 관련하여, 이러한 용어는 달린 언급하지 않는 한, 이온화 방사선에 노출되는 또는 하나 또는 그 이상의 세포독성 화학치료제에 노출로 손상되거나, 손상될 위험이 있거나 손상된 조직을 칭한다.
본 발명에 따라, 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드 및 이들의 염은 암 세포의 증시글 선택적으로 억제하고 정상 세포의 사멸없이(혹은 감소된 사멸)로 여러가지 종양 세포 타입을 사멸시키는 것으로 여겨진다. 세포는 정상세포가 일시적으로 성장-저지되지만 사멸되지는 않을 수 있는 농도로 사멸된다.
본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식을 억제하며 일부 화합물은 세포 사멸을 유도하는 것으로 여겨진다. 세포 사멸은 세포자살의 유도로 일어난다. 상기 화합물은 이에 한정하는 것은 아니나 난소암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 결장암, 뇌암 및 백혈병을 포함하는 광범위한 범위의 종양 타입에 대하여 효과적인 것으로 여겨진다.
상기 화합물은 또한 이에 한정하는 것은 아니나 신생아의 혈관종증, 이차 진전성 다발성경화증, 만성 진전성 골수퇴행성 질병, 신경 섬유종증, 신결절신경종증, 켈로이드 형성, 뼈의 파겟 질병, 유방 섬유낭성 질환, 페로니 및 듀프트렌 섬유증, 재발협착증 및 경화증을 포함하는 비-암 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 또한 이온화 방사선에 대한 급성 및 만성 노출로부터 정상 세포 및 조직을 보호하는 것으로 여겨진다.
대상자는 상기 증식성 질환의 치료를 위한 치료 방사선을 겪게되는 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 상기 화합물은 비정상 조직의 치료 방사도중 정상 세포에 효과적인 것으로 여겨진다. 상기 화합물은 또한 백혈병 치료도중, 특히 이온화 방사를 이용한 자가 골수 이식으로부터 악성 세포의 퍼징시 정상세포를 보호하는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명에 따라, 치료 이온화 방사선은 본 발명의 방사효과 화합물이 방사전에 투여되는 한 치료의 처방 코스와 일치되는 어느 스케쥴 및 어느 투여량으로 대상자에게 투여될 수 있다. 치료 코스는 대상자마다 다르며 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진 자는 주어진 임상적 상황에서 쉽게 적절한 투여량 및 치료 방사선을 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 예를들어, 유사분열 단계 세포 사이클 억제제 및 위상 이성질화 효소 억제제와 같은 세포 독성제에 대한 노출의 영향으로부터 정상 세포 및 조직을 보호하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 정상 세포를 보호할 뿐만 아니라 또한 종양 세포에서 작동적으로 세포독성적인 면에서 다른 알려진 세포보호제와 다르다. 정상 세포에서, 본 발명의 세포보호성 화합물은 유사분열 단계 세포 사이클 억제제 및 위상 이성질화 효소 억제제의 세포독성 효과에 상대적으로 난치성인 정상세포를 가역적인 휴식 상태로 유도한다.
시험관내에서 본 발명의 화합물에 노출된 정상 휴먼 섬유아세포는 일시적으로 감소된 복제율을 나타내는 것으로 여겨진다. 그 다음 동일한 세포가 파클리탁셀과 같은 유사분열 단계 세포 사이클 억제제에 노출되는 경우, 그 세포는 억제제의 독성 효과로부터 보호되는 것으로 여겨진다. 정상 조직에 대한 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드의 활성의 정확한 세포보호 메카니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, 실험 모델에 기초하여 그리고 어떠한 이론으로 제한하려는 것은 아니나 이들 화합물은 유사분열을 통해 통과하는 가역 정지 세포-사이클링 상태를 유도하는 정상세포에 여러가지 요소에 영향을 줄 수 있으며, 이러한 통과에 필요한 다수 변화는 하향조절되고 불활성화되거나 없어진다. 종양 세포는 상기 화합물의 이러한 영향에 난치성을 나타내며 실제로 쉽게 활성화된 프로그램화된 세포 사멸 경로로 사이클링을 계속한다. 다른 가능한 보호 메카니즘에 따라, 모노사이트 또는 마크로파지로부터 항암제-유도 전염증 사이토카인이 방출되고, JNK-1 사멸 경로 유도가 활성화되고 P34Cdc2 카이네이즈가 본 발명의 화합물에 예비-노출에 의해 무해해질 수 있다.
본 발명의 일 구현으로, 화학식 Ib에 따른 화합물이 제공된다.
상기 식에서
R1은 -H이고;
X는 O이며;
q는 0이며;
n은 0 또는 1이며, 그리고
올레핀 이중 결합의 형태는 E이며; 그리고
상기 R2, R2o, R3m, 및 R3p는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
상기 화합물의 다른 부-구현으로,
상기 R20은 -(C1-C6)알콕시이며;
R2는 할로겐, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -NR4 2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
n은 0 또는 1인 화합물; 및
이러한 화합물의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 구현으로 화학식 Ic의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
상기 식에서
R2, R20, R3m, R3p 및 n, M, y는 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 부-구현으로,
상기 식에서
q는 0이고;
n은 1이며;
R3p는 할로겐 또는 -(C1-C6)알콕시이며;
R20은 -(C1-C6)알콕시이며; 그리고
R2는 -(C1-C6)알콕시인 화학식 Ic의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 부-구현으로,
상기 식에서
q는 0이고;
n은 1이며;
R3p는 할로겐 또는 메톡시이며;
R20은 메톡시이며; 그리고
R2는 메톡시인 화학식 Ic의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
이러한 화합물은 예를들어, (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드, 및 이들의 염을 포함한다.
예를들어, (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜-아미드와 같은 아미노-치환된 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드의 아미노기가 여러가지 방법으로 유도화되어 본 발명의 부가적인 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 이러한 화합물은 예를들어:
2-[({5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}아미노)술포닐]아세트산;
2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)아세트산;
(2E)-N-[3-(아미디노아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
2-({5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}아미노)아세트산;
(2E)-N-{3-[(3,5-디니트로페닐)카보닐아미노]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-{3-[(3,5-디아미노페닐)카보닐아미노]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[3-(2-클로로아세틸아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-{4-메톡시-3-[2-(4-메틸피페라지닐)아세틸아미노]-페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[4-메톡시-3-(페닐카보닐아미노)페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-{4-메톡시-3-[(4-니트로페닐)카보닐아미노]페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-{3-[(4-아미노페닐)카보닐아미노]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-{3-[(1Z)-1-아자-2-(4-니트로페닐)비닐]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[3-((2R)-2,6-디암미노헥사노일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[3-((2R)-2-아미노-3-히드록시프로판오일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[3-((2S)-2-아미노-3-히드록시프로판오일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[3-(아미노카보닐아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[4-메톡시-3-(메틸아미노)페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[3-(아세틸아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-(3-{[2,4-디니트로페닐)술포닐]아미노}-4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-(3-{[(2,4-디아미노페닐)술포닐]아미노}-4-메톡시-페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-{3-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
2-({5-[2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}아미노)프로파노익 산;
(2E)-N-(4-메톡시-3-{[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]-카보닐아미노}페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[3-(2-히드록시아세틸아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[4-메톡시-3-(2-피리딜아세틸아미노)페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)메틸 아세테이트;
(2E)-N-[3-(2-히드록시프로파노일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-{4-메톡시-3-[2-(트리에틸아모늄)아세틸아미노]-페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로프-2-에나미드;
(2E)-N-(4-메톡시-3-{2-[트리스(2-히드록시에틸)암모늄]-아세틸-아미노}페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-[3-(2-히드록시-2-메틸프로판오일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
1-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)-이소프로필 아세테이트;
(2E)-N-[4-메톡시-3-{[(트리플루오로메틸)술포닐]-아미노}페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
3-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐]카바모일)프로파노익산;
3-{[(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)메틸]옥시카보닐}프로파노익산;
4-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)부타노익산;
(2E)-N-{4-메톡시-3-[2-(포스포녹시)아세틸아미노]페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드, 디소디움염;
4-({5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}아미노)부타노익산;
(2E)-N-[4-메톡시-3-(메톡시카보닐아미노)페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(2E)-N-(4-메톡시-3-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}-페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)에틸 아세테이트;
메틸 3-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모닐)프로파노에이트;
에틸 2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)아세테이트;
(2E)-N-[4-메톡시-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노일아미노)-페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
메틸 2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일-아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)-2,2-디플루오로아세테이트;
3-(N-{5-[2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노익산;
(2E)-N-[3-(2-아미노아세틸아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드;
2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)-2,2-디플루오로아세트산;
(2E)-N-{3-[2-(디메틸아미노)-2,2-디플루오로아세틸아미노]-4-메톡시-페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로프-2-에나미드; 및
이러한 화합물의 염을 포함한다.
상기 방향족 아미노기에 유도화된 화합물을 생성하기위해 일반 합성 스킴은 두가제 다른 합성 전략으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 방법중 하나로 제조될 수 있다. 상기 합성 방법에서 용어 "Ar" 및 "아릴"은 치환 및 비치환 아릴, 및 또한 치환 및 비치환 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
일반 방법 1에 따라, 아릴 프로펜 아미드는 스킴 1에 지정된 새로운 합성에 의해 제조된다. 이러한 합성 경로에 의해, 상기 아릴 프로펜 아미드, I는 중간물 방향족 말론아미드산 IV와 방향족 알데히드 V의 축합을 통해 어셈블링된다.
중간물 방향족 말론아미드산 IV은 상응하는 방향족 말론아미드 에스테르 III의 가수분해에 의해 제조된다. 이 가수분해는 전형적으로 예를들어 소디움 히드록시드 또는 리튬 히드록시드와 같은 적어도 하나의 강 염기 등가물을 이용하여 증강된 온도에서 수행된다. 후자 반응은 혼합된 수성 및 유기 용매에서 수행되며, 유기 용매는 예를들어, 메탄올, 에탄올 또는 THF와 같은 수 혼화성 용매로부터 선택된다. 상기 중간물 방향족 말론아미드 에스테르 III은 방향족 아민 II와 알킬말로닐 할라이드를 커플링하여 제조된다. 예를들어, 에틸-3-클로로-3-옥소프로프리오네이트(통상 에틸 말로닐 클로라이드로 불리움)[36239-09-5] 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로프리오네이트(통상 메틸 말로닐 클로라이드로 불리움)[37517-81-0)(모두 Aldrich Chemicals로부터 이용가능함)을 포함하는 이러한 여러가지의 알킬 말로닐 할라이드 리전트가 상업적으로 이용가능하다. 또한 이러한 말로닐 클로라이드는 알려진 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
일반 방법 1
단계 A: 알킬-2(N-아릴아미노카보닐)아세테이트의 합성:
스킴 1에 따라, 디클로로메탄(DCM)(50mL)에 용해된 방향족 아민 II(10mmol) 및 TEA(10mmol)로 이루어진 용액을 실온에서 서서히 디클로로메탄에 용해된 알킬 말로닐 클로라이드(10mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물은 1시간동안 교반된다. 그반응 혼합물은 여과되고 용매는 감소된 압력하에서 제거되어 유성 물질을 생성한다.
조 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 알킬-2-(N-아릴아미노카보닐)-아세테이트 III로 생성되었다.
단계 B: 3-아릴아미노-3-옥소프로파노익산의 합성:
상기 알킬-2-(N-아릴아미노카보닐)-아세테이트 III는 물(90mL) 및 에탄올(90mL)에 용해된 소디움 히드록시드(9.0g) 용액에서 2.5시간동안 환류된다. 상기 반응 혼합물은 후속적으로 냉각되고 HCl로 산성화되어 상기 조 생성물 산이 침전된다. 조 3-아릴아미노-3-옥소프로파노익산 IV는 여과에 의해 제거되고 뜨거운 물로부터 재결정화된다.
단계 C: 방향족 알데히드(V)를 이용한 3-아릴아미노-3-옥소프로파노익산(IV)의 축합:
아릴아미노-3-옥소프로파노익산 IV(10mmol), 방향족 알데히드 V(10mmol) 및 벤질아민(0.4mL)으로 이루어진 용액은 글래시얼 아세트산(10mL)에서 3시간동안 환류된다. 그 다음 상기 용액은 냉각된다. 차가운 에테르(50mL)가 첨가된다. 유기층이 분리되고 소디움 비카보네이트(30mL), 소디움 비설피트(30mL) 및 묽은 염산(30mL)으로 이루어진 포화용액으로 세정된다. 그 다음 에테르 용액은 무수 소디움 설페이트로 건조되고 감소된 압력하에서 증발되어 상응하는 N-아릴-3-아릴-2-프로펜아미드 I(E-이소머)가 생성된다.
스킴 2에 나타낸 일반 방법 2에 따라, Nodia 등(미국 특허 4,337,270)의 방법에 따른 축합은 예를들어, 아닐린과 같은 적절한 방향족 아민 II와 신나모일 클로라이드와 같이 중간물 E- 또는 Z-방향족 아크릴로일할라이드 VII의 축합에 따라 달리 이용된다. 후자 반응은 염기의 존재하에 비양성자성 용매에서 수행된다. 동일한 화합물은 비양자성 용매 및 염기 모두로서 제공될 수 있다. 이러한 이중 작용성 용매는 예를들어, 피리딘, 치환된 피리딘, 트리메틸아민, TEA 및 DIPEA를 포함한다. 미국 특허 4,337,270이 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
중간물 E- 또는 Z-방향족 아크릴로일할라이드 VII는 그에 상응하는 방향족 아크릴산 VI로부터 제조된다. 상기 방향족 아크릴산은 예를들어, 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응하여 중간물 카르복실산 클로라이드 VII를 형성한다.
일반 방법 2
방향족 아민을 이용한 (E) 또는 (Z)- 방향족 아크릴로일 클로라이드의 축합:
스킴 2에 따라, 피리딘(75mL)내에 용해된 방향족 아민 II(10mmol)의 용액은 (E) 또는 (Z)-방향족 아크릴로일 할라이드 VII(10mmol)와 4-6시간동안 80℃에서 반응된다. 그 다음 반응 혼합물은 냉각되고 얼음 물(1L)에 부어지고 농축 염산(100mL)이 첨가된다. 침전물은 여과에 의해 분리되고 재결정화되어 순수 N-아릴-3-아릴-2-프로펜아미드 I을 생성한다. 이 합성은 하기 스킴 2로 나타내어진다.
일반 방법 3에 따라, 방향족 아크릴아미드 I은 그에 상응하는 방향족 아크릴산 VI과 방향족 아민 II를 HATU, DIC 또는 DCC와 같은 아미드 커플링제를 이용하여 커플링하여 제조된다.
일반 화학식 VI의 방향족 아크릴산은 합성적으로 접근가능하다. 트랜스- 또는 E-방향족 아크릴산은 Heck 반응(미국 특허 3,988,358)을 통해 쉽게 제조되며, 여기서 팔라듐 촉매작용은 알킬 아크릴레이트 에스테르와 요오드 또는 브롬-치환 방향족 고리의 반응이 일어나게 한다. 유사한 커플링 반응은 시스- 또는 Z-방향족 프로펜 아미드의 제조에 유용할 수 있으며, 여기서 격리시킬 수 있는 스타난 아크릴레이트는 Z-형태의 2-브로모아크릴레이트 에스테르로부터 제조된다(Organic Reactions, Volume 50, "The Stile Reaction", 1997). 스타난제는 Z 형태를 유지하여야 하며 Z-입체화학을 갖는 브롬, 요오드 또는 슈도할로겐-치환 방향족 고리에 아크릴레이트부를 결합시켜야한다.
일반 방법 3
방향족 아민을 이용한 (E) 또는 (Z)-방향족 아크릴산의 축합:
스킴 3에 따라, DCM(10mL)에 용해된 방향족 아크릴산 VI의 용액(10mmol)에 방향족 아민 II(10mmol) 및 DIPEA(5mmol)이 첨가된다. 이 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반된다. 반응 진행은 TLC에 의해 모니터된다. 반응이 종료된 후, DCM(25mL)이 반응 혼합물에 첨가되고, 그 유기층이 분리되고 포화 소디움 비카보네이트(15mL), 묽은 HCl(15mL) 및 물(30mL)로 세정된다. 그 다음 유기층은 건조되고(마그네슘 설페이트) 감소된 압력하에서 농축되어 조 N-아릴-3-아릴프로프-2-에나미드 I이 생성되며, 이는 후속적으로 재결정화에 의해 정제된다.
방향족 고리상의 일부 작용기들, 특히 방향족 아민 질소가 더욱 유도될 수 있다. 본 발명에 유용한 방향족 아미노기의 유도체는 예를들어 아실화되어 생성된 카르복스아미드, 카바메이트 및 유레아 유도체; 술포닐화되어 생성된 술폰아미드, 술포닐 우레아 및 술파모일 에스테르; 환원성 아민화에 의한 이민 형성 및 알킬화 또는 아릴화(또는 헤테로아릴화)를 위한 이민 형성체; 알킬화되어 생성된 모노- 또는 디-알킬아미노 유도체, 방향족 트리플래이트와 같은 방향족 할라이드 또는 방향족 슈도 할라이드와의 커플링에 의한 팔라듐 촉진된 교차결합으로 생성된 N-아릴 (또는 N-헤테로아릴) 유도체를 포함한다. 유도체는 또한 항체와 같은 생물학적 분자와 결합되어 생성된 마크로 분자를 포함하며 이는 원하는 활성 자리로 지시될 수 있어 이에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조된 드럭과 비정상적으로 증식하지 않는 조직 및 세포와의 상호작용과 관련된 부작용을 감소시키거나 일어나지 않게할 수 있다.
상기 합성 스킴은 본 발명의 아릴 프로펜 아미드를 제조하기위한 3가지 합성 전략을 나타낸다. 상기 스킴 1-3에서 제조된 아미드에 부가적으로, 본 발명의 화합물은 X가 S인 화학식 I의 티오아미드를 포함한다. 본 발명의 티오아미드는 하기 스킴 4에 따라 화학식 I의 아미드 화합물과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스프에탄-2,4-디설피드(로손 리전트)를 반응시킴으로써 Fieser 13, 38; 15, 37 및 16, 37에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 합성 스킴 1-3은 수렴 합성 전략을 반영한다. 따라서 A-고리 및 B-고리 성분은 표적 아릴 프로펜 아미드를 형성하기위해 커플링전에 별도로 합성되고 만들어질 수 있다. 상기 수렴 합성 스킴은 작용기 민감성을 적응시키기위하여 아릴 프로펜 아미드 백본 어셈블리 단계의 배열 및 방향족 아민 치환체의 유도화를 가능하게 하며 그리고/또는 스킴 1-3의 커플링 반응을 통해 아릴 프로펜 아미드 백본의 어셈블리 전 혹은 후에 방향족 아민의 유도화로 부터 다양성 요소가 도입되도록 한다.
화학식 I의 화합물상에 A-고리 아민 치환체의 유도체를 합성하기위해, 출발 방향족 아민 성분 II는 대체로 동등한 반응성을 갖는 두 아민 치환체를 가질 수 있다. 따라서, 아민 치환체중 하나는 보호기로 보호되어야 하며 그렇지 않으며 프로펜 아미드 백본을 형성하기 위해 아미드 커플링에 비반응적이거나 아미드 치환체의 유도화에 비반응적이어야 한다. 두 방향족 아민기의 이러한 분화를 위한 한 방법은 아민기를 니트로로 대체하는 것이다. 니트로기는 제1 반응도중 그리고 아민으로 환원시 반응성 아미노기를 "마스크"하고 제2 반응에 참여할 수 있기때문에, 이러한 합성에서 보호기와 같은 기능을 수행한다. 보다 구체적으로, 니트로기는 아미드 커플링에 비반응적이며 일반적으로 본 발명의 화합물의 합성에 바람직한 모든 아민 유도화에 비반응적이다. 동등한 중요성으로 니트로기는 필요시 쉽게 환원되어 방향족 아민을 생성할 수 있다. 방향족 니트로기의 환원은 예를들어, 촉매성 수화를 통해 수행될 수 있다. 촉매성 수화는 중간물에서 올레핀 또는 다른 작용기를 환원시키지않고 방향족 니트로기를 선택적으로 환원시키는 능력을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 A-고리상에서의 방향족 아미노 치환체의 어셈블리 및 유도화의 적응성에 대한 개략적 설명을 스킴 5에 나타내었으며, 여기서 3-아세트아미도-4-메톡시 유도체는 두가지 모든 전략을 통해 제조된다. 스킴 5에서, 제1 출발 A-고리 합성단위체는 3-니트로-4-메톡시 아닐린이다[577-72-0]. 이 출발 물질은 프로펜 아미드를 형성하기위한 (단계 1a) 커플링; (단계 2a) 3-니트로기의 환원 및 (단계 3a) 3-아미노기의 아세틸화를 이끈다.
제2 출발물질은 2-메톡시-5-니트로아닐린이다[99-59-2]. 이 출발물질은 3-아미노기의 아세틸화(단계 1b); 2-니트로기의 아미노로의 환원(단계 2b); 및 프로펜 아미드를 형성하는 커플링(단계 3b)을 이끈다. 이러한 이중 전략은 만들어진 A-고리 아닐린을 일정하게 유지하면서 B-고리 아릴 프로펜의 용이하고 효과적인 다양화를 제공하거나 B-고리 아릴 프로펜을 일정하게 유지하면서 최종 단계로서 A-고리 아민 치환체의 여러가지 유도체를 제조하는데 유용하다. 스킴 5에 나타낸 상기 이중 합성 경로는 설명을 목적으로 아세틸화 반응을 나타낸다. 각각의 두 합성 경로는 화학식 I 화합물의 고리 A의 광범위한 범위의 아미노 치환 유도화를 이끌것이다. 또한, 상기 스팀은 특히 2-메톡시-5-니트로아닐린[99-59-2] 및 3-니트로-4-메톡시 아닐린[577-72-0]에 대해 보여주지만, 방향족 아민 유도화 및 합성 경로는 하기 화학식 SM-1 및 SM2의 출발물질이 이용될 수 있다.
상기 식에서 중간물 SM-1에서, R3m은 -NO2 이며 SM-2에서 R3m은 -NH2이다(즉, R3m은 화학식(i)이며, m은 0이며, R4는 -H이며 R5는 -R4=-H이다).
따라서, 본 발명의 구현에 따라 화학식 Id의 방향족 아미노 화합물과
R5는
(a) 이탈기를 갖는 알킬부;
(b) 아릴이나 헤테로아릴 할라이드 또는 아릴이나 헤테로아릴 슈도 할라이드;
(c) 이탈기로 활성화된 카르복실산;
(d) 이탈기로 활성화된 설폰산;
(e) 이탈기로 활성화된 카르밤산부;
(f) 시아네이트부;
(g) 알데히드 또는 케톤부, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 케탈 또는 아세탈
(h) 카르복실산부 및 아미드 커플링제; 또는
(i) 티오우레아부 및 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오드의 중간 생성물
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 친전자성 반응 센터를 포함하는 화학식 VIII의 친전자성 화합물
R5--L VIII
을 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 단계;
를 포함하는 화학식 Ic의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
따라서, 표 4는 A 고리상에 아미노 치환체를 갖는 본 발명의 화합물로 제조될 수 있는 유도화의 예를 보여준다.
표 4
상기 표 4에 나타낸 제조예 공식에 의하면, 식 Id에 나타낸 분자의 B-고리 부분은 반응 조건하에서 불변이다. 또한, R2, R2o, R3m, R3p, n 및 q로 명명된 작용기는 상기 식 Id로 정의된다. 상기 표 4에서 기술된 화학적 성질은 대표적 예를 나타낸 것이고, 식 Id의 방향족 아민의 다른 유도체나 식 I의 다른 방향족 아민의 유도체를 제외하는 것이 아니다. 또한, 상기에서 나타낸 유도체는 식 SM-1의 중간체일 수 있다.
불활성 카르복실산과 식 I 또는 Id 화합물이 카르복시아미드를 형성하는 반응은, 예를 들어, DIC와 같은 커플링제를 사용하여, 예를 들어, 상온에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 디메틸 포름아미드(DMF)와 같은 극성 아프로틱(aprotic) 용매를 포함한다. 상기 반응은 또한, 예를 들어, 터샤리 아민과 같은제산제를 첨가하여 상기 반응에서 생성된 산을 제거할 수 있다. 이러한 반응은 또한, 예를 들어, 폴리스티렌 비드(bead)에 결합된 카르보디이미드(carbodiimide)와 같은 고체 지지체에 시약을 사용하여 실행될 수 있다. 상기 터샤리 아민 제산제는 폴리스티렌 비드-바운드(bound) 시약과 같은 것일 수 있다.
상기 반응에서 사용된 카르복실산은 아미노산(천연 아미노산, 합성 아미노산 또는 펩티드 단편)일 수 있다. 상기 반응에서 아미노산 시약은 알파 아미노, 측쇄 아미노, 측쇄 카르복시 또는 커플링 반응 조건에 안정하지 않은 어떠한 다른 작용기에서 보호될 수 있다. 적합한 아민 보호기는 벤질, CBZ 및 FMOC를포함한다.
식 I 또는 Id 화합물과 식 A의 활성 카르복실산 또는 카르밤산이 반응하여 아미드 또는 식 A1 및 식 B1의 우레아를 생성하는 반응은 각각, 예를 들어, 상온에서 수행될 수 있다. 카르밤산 또는 카르복실산의 활성은 할라이드와 같은 이탈기를 갖는 카르복시의 -OH기의 치환에 의한다. 이 조제는, 예를 들어, 카르복실릭 또는 카르밤산를 할로겐화하는 것에 의해 수행된다. 이러한 반응을 수행하기 위한 통상의 시약은 애시드 클로라이드 합성용 티오닐 클로라이드 또는 카르바모일 클로라이드이다. 또한, 브롬과 플루오르는 티오닐 브로마이드 또는 헥사플루오로 아세톤과 같은 시약을 사용하여 각각 제조된다. 다른 이탈기는 이 분야에서 공지된 화학 작용에 의해 제조될 수 있는 혼합된 무수물을 포함한다.
마찬가지로, 식 C1의 술폰아미드는 활성 술폰산 식 C, 특히 술포닐 클로라이드와 식 I, Id 또는 SM-1의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 상기한 바와 같이 제산제를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 I, Id 또는 SM-1의 화합물과 식 E의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드가 반응하여 대응하는 식 E1의 디아릴 아민을 생성하는 반응은 전이금속촉매, 특히, 예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스피노 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 방향족 할로겐 화합물은 보다 바람직하게는 방향족 브로마이드이며, 요오드 및 클로라이드 또한 유용하다. 상기 반응은, 예를 들어, 톨루엔, THF 및 DMF와 같은 용매를 포함하는 건조 용매(dry solvent)에서 수행될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어, 세슘 카보네이트 또는 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염의 존재하에서 수행된다.
식 I, Id 또는 SM-1의 화합물과 식 G의 알데히드 또는 케톤이 반응하여 식 G1의 이민을 생성하는 반응은 산 촉매 작용 및 상기 반응에서 형성된 물을 제거하는 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 산 촉매는 톨루엔 술폰산이다. 상기 반응에서 형성된 물을 제거하기 위한 적합한 조건은 물과 저비등 공비혼합물을 형성하는 용매에서 상기 반응의 수행으로부터 분자체 및 공비혼합물의 제거를 포함한다. 그와 같은 용매는 톨루엔과 클로로포름을 포함한다.
이민 형성의 변화에 있어서, 환원적 아민화는 화학식 I 및 Id의 알킬 유도체 또는 화학식 G2의 방향족 아민을 제조하는 선택적 방법으로 수행될 수 있다. 이 과정에서, 환원제는 식 I 또는 Id의 방향족 아민 및 알데히드 또는 케톤과 함께 반응 혼합물에 첨가된다. 적합한 환원 조건이 출발 알데히드 또는 케톤에 의해 선택적으로 생성물 이민의 환원을 촉진시킨다. 적합한 조건은, 예를 들면, 산성조건에서 소디움 시아노보로하이드라이드를 갖는 환원을 포함한다.
식 I, Id, 또는 SM-1의 방향족 아민을 반응시켜 식 H1의 구아니딘 유도체를 생성하는 반응은 시약 H를 갖는 반응으로 수행될 수 있으며, 상기 시약 H는 N,N'-bis-(tert-부톡시카르보닐)티오우레아와 같은 티오우레아를 1-메틸 또는 1-페닐-2-할로피리디늄염, 특히 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드와 반응시켜 생성된 것이다.
그러므로 본 발명의 다른 구현에 있어서, 식 A1, 식 B1, 식 C1, 식 D1, 식 E1, 식 F1, 식G1, 식 G2 및 식 H1의 화합물이 제공된다. 여기서:
R2, R2o, n, R3p, R3m 및 q는 상기 식 Id에서 정의된 것이며;
또는 그러한 화합물의 염이다.
3-아미노기의 유도체화 반응을 위한 매개체로서 Id의 제조
또 다른 구현에 있어서,
화학식 Ie(E 형태)의 화합물
을 화학적으로 환원하여 식 Id의 화합물
(상기 식에서, R2, R2o, R3m, R3p 및 n은 상기 식 I에서 정의된 바와 같다.)
또는 그러한 화합물의 염을 생성하는 단계를 포함하는 식 Id의 화합물 또는 그 염을 제조하는 제조방법이 제공된다.
3 가지 다른 경로에 의한 3-니트로 중간물의 제조
A. 방향족 알데히드와 말로닐 아닐라이드의 커플링을 통한 Ie의 제조
다른 구현으로,
(1) 화학식 IIb 화합물
을 말론산 할라이드의 알킬 에스테르
와 커플링하여 화학식 IIIb
의 카르복실릭 에스테르를 생성하는 단계;
(2)화학식 IIIb의 카르복실 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 IVb
의 카르복실산 화합물을 생성하는 단계; 및
(3) 증강된 온도의 산성 용매 또는 용매 혼합물, 특히, 글래시얼 아세트산에서 화학식 IVb의 카르복실산 화합물을 화학식 V
의 방향족 알데히드와 커플링하여 화학식 Ie
(상기 식에서, R2, R20, R3m, R3p, q 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같으며; 그리고 상기 올레핀 이중결합은 E 형태이다)
의 화합물 또는 그러한 화합물의 염을 생성하는 단계;
를 포함하는 화학식 Ie의 화합물 또는 그러한 화합물의 염을 생성하는 제조방법이 제공된다.
상기 화학식 Ic 화합물 제조의 1단계에서 시약으로 사용된 말론산 할라이드의 알킬 에스테르는 바람직하게는 (C1-C10)알킬 에스테르, 보다 바람직하게는 (C1-C5)알킬 에스테르, 가장 바람직하게는, 예를 들어, 말론산 클로라이드의 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 상업적으로 유용한 시약을 포함한다.
B. 방향족 아민과 아릴 프로펜 애시드 할라이드의 커플링을 통한 Ie의 제조
다른 구현으로,
(1) 화학식 VIb
의 카르복실산를 할로겐화제로 할로겐화하여 화학식 VIIb
의 산성 할라이드를 생성하는 단계:
(2) 상기 산성 할라이드 VIIb를 화학식 IIb
의 방향족 아미노 화합물에 커플링하여 화학식 Ie의 아미드 화합물 또는 그러한 화합물의 염을 생성하는 단계:
를 포함하는 화학식 Ie
(상기 식에서, R2, R2o, R3m, R3p, q 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.)
의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
C. 방향족 아민과 아릴 프로펜산의 커플링을 통한 Ie의 제조
본 발명의 또다른 구현으로,
화학식 IIb
의 방향족 아미노 화합물을 화학식 VIb
의 카르복실산 화합물 및 아미드 커플링제와 반응시켜 화학식 Ie
(상기 식에서, R2, R2o, R3m, R3p, q 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.)
의 화합물 또는 그러한 화합물의 염을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 Ie의 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공한다.
아미노기에서 니트로기의 환원 및 아릴 프로펜산에 커플링에 의해 발생되는 니트로 아닐린 유도체화를 통한 화학식 Ic 화합물의 제조
본 발명의 또 다른 구현으로,
(1) 화학식 IX
의 방향족 아민을
L은
(a) 이탈기를 갖는 알킬부;
(b) 아릴이나 헤테로아릴 할라이드 또는 아릴이나 헤테로아릴 슈도 할라이드;
(c) 이탈기로 활성화된 카르복실산;
(d) 이탈기로 활성화된 설폰산;
(e) 이탈기로 활성화된 카르밤산부;
(f) 시아네이트부;
(g) 알데히드 또는 케톤부, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 케탈 또는 아세탈
(h) 카르복실산부 및 아미드 커플링제; 또는
(i) 티오우레아부 및 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오드의 중간 생성물
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 친전자성 반응 센터를 포함하는 화학식 VIII
R5--L VIII
의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 IXa
의 화합물을 생성하는 단계;
(2) 임의로 -NH-(M)y-R5 부를 보호하는 단계;
(3) 상기 화학식 IXa의 니트로 화합물을 화학적으로 환원하여 방향족 아민 IXb
를 생성하는 단계;
(4) 방향족 아민 IXb를 화학식 VIb
의 카르복실산 화합물 및 아미드 커플링제와 반응시키는 단계; 및
(5) 임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 Ic
(상기 식에서, R2, R2o, R3m, R3p, q, n, M, y 및 R5는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.)
의 화합물 또는 그러한 화합물의 염을 형성하는 단계:
를 포함하는 화학식 Ic의 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공한다.
-NH-(M)y-R5 부는 임의로 -NH-(M)y-R5 부의 질소원자에 결합된 적합한 보호기에 의해 보호된다. 적합한 보호기는 -NH-(M)y-R5 부의 질소원자가 연속적인 3, 4단계의 반응조건하에서 반응하는 것을 방지하는 것이다. 적합한 보호기는, 예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질, CBZ, BOC 및 FMOC기를 포함한다.
3-아미노 말로닐 아닐라이드(3-아미노에서 유도됨)을 방향족 알데히드와 커플링을 통한 화학식 Ic 화합물의 제조
본 발명의 다른 구현으로,
(1) 화학식 IXb의 화합물
(상기 식에서, -NH-(M)y-R5 부는 임의로 보호기로 보호된다)
과 말론산 할라이드의 알킬 에스테르
를 커플링하여 화학식 IXc
의 카르복실 에스테르 화합물을 생성하는 단계;
(2) 화학식 IXc의 카르복실 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 IXd
의 카르복실산 화합물을 형성하는 단계;
(3) 증강된 온도의 산성 용매 또는 용매 혼합물, 특히, 글래시얼 아세트산에서 화학식 IVb의 카르복실산 화합물과 화학식 Vb
의 방향족 알데히드를 커플링하는 단계; 및
(4) 임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 Ic
(상기 식에서, R2, R2o, R3m, R3p, q, n, M, y 및 R5는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.)
의 화합물; 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계;
를 포함하는 화학식 Ic의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 -NH-(M)y-R5 부는 임의로 니트로기의 아미노기로의 환원 및 아릴 프로펜산과의 커플링에 의한 니트로 아닐린의 유도체화를 통해 상기 화학식 Ic 화합물의 제조에 설명된 바와 같이 보호된다.
상기 화학식 Ic 화합물 제조의 1단계에서 리전트로 사용된 말론산 할라이드의 알킬 에스테르는 바람직하게 (C1-C10)알킬 에스테르, 보다 바람직하게 (C1-C5)알킬 에스테르, 가장 바람직하게 예를들어 말론산 클로라이드의 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 상업적으로 이용가능한 리전트를 포함한다.
3-아미노 아닐린(임의로 보호된)과 아릴 프로펜산 할라이드의 커플링을 통한 화학식 Ic 화합물의 제조
다른 구현으로,
할로겐화제를 이용하여 화학식 VIb
의 카르복실산을 할로겐화하여 화학식 VIIb
의 산성 할라이드를 형성하는 단계;
(2) 상기 산성 할라이드 VIIb를 화학식 IXb
(상기 식에서, -NH-(M)y-R5 부는 임의로 보호기로 보호된다)
의 방향족 아미노 화합물에 커플링하는 단계; 및
(3) 임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 Ic
(상기 식에서, R2, R2o, R3m, R3p, q, n, M, y 및 R5는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.)
의 아미드 화합물; 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계;
를 포함하는 화학식 Ic의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 -NH-(M)y-R5 부는 임의로 상기 두가지 화학식 Ic 화합물의 제조에 설명된 바와 같이 보호된다.
화학식 Is의 티오아미드 화합물의 제조
본 발명의 다른 구현으로,
화학식 Ic
(상기 식에서, R2, R2o, R3m, R3p, q, n, M, y 및 R5는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.)
의 화합물을 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스프에탄-2,4-디설피드와 반응시켜 화학식 Is의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 Is의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
친전자성 작용기 R5-L의 이탈기 성분을 포함할 수 있는 할라이드는 바람직하게 염소, 브롬 또는 요오드이다. 적절한 이탈기는 또한 토실레이트, 노실레이트, 메실레이트 및 트리플래이트와 같은 술포네이트 에스테르를 포함한다. 용어 "슈도 할라이드"는 팔라듐 또는 니켈-촉매 아민화 반응에서 할라이드처럼 작용하는 트리플래이트 또는 메실레이트와 같은 부를 칭한다.
친전자성 작용기 R6-L을 포함할 수 있는 카르복실산부는 예를들어, 어느 알파-아미노 작용기, 측쇄 아미노 작용기, 알파 카르복실산 작용기, 측쇄 카르복실산 작용기 또는 보호기를 필요로하는 다른 측쇄 작용기상에 임의의 보호기를 갖는 아미노산 잔기를 포함한다. 이러한 아미노산은 자연적으로 발생하는 아미노산 또는 R- 또는 S- 절대 형태의 아미노산을 포함하는 합성 아미노산일 수 있다.
상기 언급한 화학식 VIb 또는 VIIb의 화합물에 화학식 IXb의 화합물 커플링, 화학식 Vb의 화합물에 화학식 IXd의 화합물 커플링, 또는 화학식 VIII의 화합물에 화학식 Id의 화합물 커플링 공정후, 화학식 I의 화합물 합성에 사용된 어떠한 보호기가 임의로 제거된다.
본 발명의 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. 용어 "염"은 일반적으로 알칼리 금속 염을 형성하기위해 그리고 유리 산 또는 유기 염기의 첨가염을 형성하기위해 사용되는 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학용으로 사용되는 범위내에서 독성 프로필을 갖는 염을 칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 예를들어 합성 공정에 유용한 것과 같이 본 발명의 실시에 유용한 고결정성과 같은 특성을 가질 수 있다. 적절한 약학적으로-허용가능한 산 첨가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 하이드로클로릭, 하이드로요오딕, 니트릭, 카보닉, 설퓨릭 및 포스포릭 산이다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아랄리파틱, 헤테로시클릭, 카르복실릭 및 술포닉 류로부터 선택되며, 이들의 예는 포믹, 아세틱, 프로피오닉, 숙시닉, 글리콜릭, 글루코닉, 라틱, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 아스코르빅, 글루쿠로닉, 말레익, 퓨마릭, 피루빅, 아스파틱, 글루타믹, 벤조익, 안트라닐릭, 메실릭, 살리시클릭, 4-히드록시벤조익, 페닐아세틱, 만델릭, 엠보닉(파모익), 메탄술포닉, 에탄술포닉, 벤젠술포닉, 판토테닉, 2-히드록시에탄술포닉, 톨루엔술포닉, 술파닐릭, 시클로헥실아미노술포닉, 스테아릭, 알게닉, 베타-히드록시부티릭, 살리시클릭, 갈락타릭 및 갈락투로닉 산이다. 약학적으로 허용불가능한 산 첨가 염은 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트를 포함한다.
적절한 약학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 염기 첨가 염은 예를들어 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소디움 및 아연으로 생성된 금속 염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 부터 생성된 유기염을 포함한다. 약학적으로 허용불가능한 염의 예는 리튬염 및 시아네이트염을 포함한다. 이들 염의 모두는 예를들어, 적절한 산 또는 염기와 화학식 1의 화합물을 반응시킴으로써 그에 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 또는 그 이상의 키랄 센터를 포함하는 경우 그 화합물은 순수 거울상 혹은 부분입체성 형태로서 또는 라세미 혼합물로서 존재하거나 분리될 수 있다. 본 발명은 따라서 암 또는 다른 증식성 질병 상태의 치료에 생물학적으로 활성적인 본 발명의 화합물의 어느 가능한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
아미드 결합 연결(하기에 묘사된 바와 같이)과 관련된 제한된 회전의 화학적 특성(즉, C-N 결합에 일부 이중 결합 특성을 증대시키는 공명)에 기인하여 분리된 회전 이성질체 종을 관찰하는 것이 가능하며 그리고 일부 환경에서는 이러한 종을 분리하는 것이 가능한 것으로 이해된다. 또한 아미드 질소상에 입체적 벌크 또는 치환체를 포함하는 특정 구조적 원소들은 화합물이 분리되고 단일 안정성 회전이성질체로 불명확하게 존재할 수 있을 정도로 회전 이성질체의 안정성을 증가시킬 수 있는 것으로 이해된다. 따라서 본 발명은 암 또는 다른 증식성 질병 상태의 치료에 생물학적으로 활성적인 화학식 I의 어느 가능한 안정한 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 암으로 고통받는 개체(동물 및 사람을 포함하는 포유류)에 투여될 수 있다.
상기 화합물은 또한 비-암 증식성 질환, 즉, 양성 징후로 특성화되는 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 질환은 또한 세포가 불규칙적으로 증강된 속도로 몸에 의해 생성되는 점에서 "세포증식성" 또는 "과증식성"으로 알려져 있다. 이러한 질환은 이에 한정하는 것은 아니나, 신생아에서의 혈관종증, 이차 진전성 다발성경화증, 만성 진전성 골수퇴행성 질병, 신경 섬유종증, 신결절신경종증, 켈로이드 형성, 뼈의 파겟 질병, 유방 섬유낭성 질환, 페로니 및 듀프트렌 섬유증, 재발협착증 및 경화증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 이온화 방사선에 대한 노출을 겪은, 앞으로 겪게될 그리고 겪게될 위험에 있는 개체에서 방사선에 대한 노출의 세포독성 및 유전적 영향으로부터 정상 세포를 보호하는 데 유용한 것으로 여겨진다.
또한, 본 발명의 화합물은 암 및 다른 증식성 질환의 치료에 사용되는 화학치료제, 특히 유사분열 단계 세포 사이클 억제제 및 위상 이성질화 효소 억제제의 세포독성 부작용으로부터 개체를 보호하는데 유용한 것으로 여겨진다.
증식성 질환을 치료하는데 있어, 이온화 방사선의 세포독성 및 유전적 영향으로부터 세포보호성을 제공하기위해 그리고 화학치료제의 세포독성으로부터 세포보호성을 제공하기 위해, 치료적 이득을 얻기위한 본 발명에 따른 화합물의 특정 투여량은 물론 환자의 크기, 중량, 나이 및 성별을 포함하는 각 환자의 특정 환경에 의해 결정된다. 또한 결정 요인은 그 질병(또는 세포 손상)의 특성 및 단계 그리고 질병 호전성(또는 이온화 방사선 또는 화학치료제의 투여량), 및 투여 경로일 것이다. 예를들어, 약 0.05-50mg/kg/day의 일일 투여량이 사용될 수 있다. 보다 높거나 적은 투여량이 또한 예상된다.
방사보호성 투여용으로 본 발명의 화합물은 그 화합물이 정상 세포에 방사보호 효과가 발휘되기에 충분한 농도로 대상자의 정상 세포에 도달할 수 있는 것과 같이 치료 방사에 앞서 충분히 투여되어야 한다. 특정 화합물의 약력학은 당해 기술분야에 알려진 수단에 의해 검출될 수 있으며 특정 개체에서 화합물의 조직 수준은 통상적인 분석에 의해 검출될 수 있다.
상기 화합물은 방사 투여전 약 24시간, 바람직하게 약 18시간이하 정도로 투여될 수 있다. 일 구현으로, 치료는 치료 방사 투여전 적어도 약 6-12시간에 투여된다. 가장 바람직하게, 상기 화합물은 방사 노출전 약 18시간에 한번 그리고 약 6시간에 다시 투여된다. 치료 도중 하나 또는 그 이상의 아릴이나 헤테로아릴 프로펜 아미드가 동시에 투여될 수 있으며 또는 다른 아릴이나 헤테로아릴 프로펜 아미드가 다른 시기에 투여될 수 있다.
치료 방사선이 연속 방식으로 투여되는 경우, 방사 치료의 스케쥴내에 하나 또는 그 이상의 방사보호성 화합물 투여를 삽입하는 것이 바람직하다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 다른 방사보호 화합물은 치료도중 동시에 혹은 다른 시기에 투여될 수 있다. 바람직하게, 방사보호 화합물과 치료 방사선의 투여는 약 24시간 기간 분리된다. 보다 바람직하게, 방사보호 화합물과 치료 방사선의 투여는 약 6-18시간으로 분리된다. 이러한 전략은 치료 방사선의 항암 활성에 영향을 주지않고 방사-유도 부작용의 현저한 감소를 이끌것이다.
예를들어, 0.1Gy의 투여량으로 치료 방사선은 5일 연속 2일 휴식으로 총 6-8주간 매일 주어질 수 있다. 하나 또는 그 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드는 각 투여 라운드전 18시간에 대상자에게 투여될 수 있다. 그러나, 방사보호 화합물에 의해 제공되는 정상세포의 보호에 기인하여 보다 호전적인 치료 스케쥴, 즉, 보다 높은 투여량의 운반이 본 발명에 따라 예측되는 것이 주시되어야 한다. 따라서, 상기 화합물의 방사보호 효과는 치료 방사선의 치료지수를 증가시키며 의사에게 주위의 정상 세포 및 조직에 대하여 손상을 입힐 위험없이 현재 제시하는 수준이상으로 치료 방사선의 투여를 안전하게 증가시킬 수 있도록 할 수 있다.
본 발명의 방사보호 화합물은 또한 골수내로 전이되는 혈액 신생물 세포 또는 종양 세포를 파괴하도록 계획된 방사선학적 치료로부터 정상 골수세포를 보호하는데 유용하다. 이러한 세포는 예를들어, 골수성 백혈세포를 포함한다. 골수 및 체내 어디에서의 이러한 세포의 출현은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 급성 림프성 백혈병(ALL)의 프렌치-아메리칸-브리티쉬(FAB) 서브타입과 같은 여러가지 질병 조건과 관련된다.
특히 CML은 혈액, 골수, 비장, 간, 및 다른 조직에서 미성숙 백혈구(예, 뉴트로필, 에오지노필 및 바소필)의 비정상적 증식 및 이러한 조직내 백혈구 전구체의 축적으로 특성화된다. 이러한 증상을 나타내는 대상자는 전형적으로 혈액 마이크로리터당 20,000이상의 백혈구 세포를 가지며 총 400,000을 초과할 수 있다. 실제적으로 모든 CML 환자는 미성숙 모세포가 급속히 증식하여 죽음을 이끄는 질병의 말기인 "급성기"로 전개된다.
다른 대상자는 전이성 종양으로 고통받고 전신 방사(TBI) 치료가 요구된다. TBI는 또한 대상자의 조혈세포를 사멸시키기때문에, 그 대상자의 골수 일부가 후속적인 재이식을 위해 방사전에 제거된다. 그러나, 전이성 종양 세포는 골수에 존재하는 경향이 있고 재이식은 종종 단기간내에 암의 재발을 일으킨다.
골수 또는 전이성 종양의 신생물성 질환을 나타내는 대상자는 골수의 일부를 제거하고(소위 "수거"라 불리움), 수거된 악성 줄기세포의 골수를 퍼징하고 퍼징된 골수를 재이식함으로써 치료될 수 있다. 바람직하게, 대상자는 자가 퍼징된 골수가 재이식되기전에 방사선 또는 일부 다른 항암 치료로 치료된다.
따라서, 본 발명은 대상자의 골수의 일부를 제거하는 단계, 본 발명에 따른 적어도 하나의 방사보호성 화합물을 유효량 투여하는 단계 및 상기 처리된 골수를 골수에서 악성 세포가 사멸되기에 충분한 투여량의 이온화 방사선으로 조사하는 단계를 포함하는 골수에서 악성 세포의 수를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된, "악성 세포"는 종양 세포 또는 신생물성 세포와 같은 어떠한 조절불가능하게 증식되는 세포를 의미한다. 방사보호성 화합물은 이온화 방사선의 해로운 영향으로부터 골수에 존재하는 정상 조혈세포를 보호한다. 상기 화합물은 또한 악성 세포에 직접적인 사멸효과를 나타낸다. 재이식전에 골수에서 악성세포의 수는 현저히 감소하여, 따라서 재발 가능성이 최소화된다.
바람직하게, 각 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드는 약 0.25-100 마이크로몰, 보다 바람직하게 약 1.0-50마이크로몰, 특히 약 2.0-25마이크로몰 농도로 투여된다. 특히 바람직한 농도는 0.5, 1.0 및 2.5마이크로몰 및 5, 10 및 20마이크로몰이다. 보다 높거나 낮은 농도가 또한 사용될 수 있다.
상기 방사보호성 화합물은 수거된 골수에 직접 첨가될 수 있으나, 바람직하게 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 유기용매에 용해된다. 하기에 보다 상세히 기술된 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드의 약학 배합물이 또한 사용될 수 있다.
바람직하게, 상기 방사보호성 화합물은 방사선 노출전 약 20시간에, 바람직하게 방사선 노출전 약 24시간이하에 수거된 골수에 첨가된다. 일 구현으로, 상기 방사 보호성 화합물은 적어도 방사선 노출전 약 6시간에 수거된 골수에 투여된다. 하나 또는 그이상의 화합물이 동시에 투여될 수 있으며, 또는 다른 화합물이 다른 시기에 투여될 수 있다. 다른 투여법이 또한 예측된다.
만일 대상자가 퍼징된 골수의 재이식전에 이온화 방사선으로 처리되는 경우, 그 대상자는 상기한 바와 같이 이온화 방사 투여를 받기전에 하나 또는 그 이상의 방사보호성 화합물로 처리될 수 있다.
대상자는 또한 배경기술에서 설명한 바와 같이 직업 또는 환경적 공급원으로부터 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 본 발명의 목적으로, 방사선의 공급원은 그 타입(즉, 급성 또는 만성) 및 대상자에게 흡수되는 투여 수준에 대해서는 중요하지 않다. 하기 설명은 직업적 공급원 및 환경적 공급원 모두로부터의 이온화 방사선 노출을 포함한다.
즉시 치명적인지 않은 급성 또는 만성 노출의 영향으로부터 고통받는 대상자는 구제할 수 있는 방사선 손상을 받은 자이다. 이러한 구제할 수 있는 방사선 손상은 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 감소 혹은 제거될 수 있다.
구제가능한 방사선 손상을 일으킬 수 있는 이온화 방사선의 급성 투여는 예를들어, 24시간이내에 약 10,000밀리렘(0.1Gy) 내지 약 1,000,000밀리렘(10Gy), 바람직하게 24시간이내에 약 25,000밀리렘(0.25Gy) 내지 약 200,000(2Gy), 그리고 보다 바람직하게 24시간이내에 약 100,000밀리렘(1Gy) 내지 약 150,000밀리렘(1.5Gy)의 국소화된 혹은 전신 투여를 포함한다.
구제가능한 방사선 손상을 일으킬 수 있는 이온화 방사선의 만성 투여는 24시간이상의 기간에 걸친 약 100밀리렘(.001Gy) 내지 약 10,000밀리렘(0.1Gy), 바람직하게 약 1000밀리렘(.01Gy) 내지 약 5000밀리렘(.05Gy)의 전신 투여, 또는 24시간이상의 기간에 걸친 15,000밀리렘(0.15Gy) 내지 50,000밀리렘(0.5Gy)의 국소 투여를 포함한다.
따라서 본 발명은 적어도 하나의 방사보호성 화합물을 유효량 투여함으로써 정상세포 및 조직에 방사선 노출의 세포독성 영향을 감소시키거나 제거하는 것을 포함하는 이온화 방사선에 대한 급성 또는 만성 노출로부터 입혀진 구제가능한 방사선 손상을 가진 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 바람직하게 예를들어 노출후 0-6시간과 같은 방사선 노출후 가능한 짧은 시간내에 투여된다.
구제가능한 방사선 손상은 대상자에서 세포독성 및 유전독성(즉, 유전학적으로 해로운) 영향의 형태를 취할 수 있다. 따라서 다른 구현으로, 급성 또는 만성 방사선 노출전에 적어도 하나의 방사보호성 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는 정상 세포 및 조직에 방사선 노출의 세포독성 및 유전독성을 감소 혹은 제거하는 방법이 제공된다. 상기 화합물은 예를들어 방사선 노출전 약 24시간에, 바람직하게 방사선 노출전 약 18시간이하에 투여될 수 있다. 일 구현으로, 상기 화합물은 방사선 노출전 적어도 약 6시간에 투여된다. 가장 바람직하게, 상기 화합물은 방사선 노출전 약 18시간에 그리고 약 6시간에 다시 투여된다. 하나 또는 그 이상의 방사보호성 화합물은 동시에 투여될 수 있으며, 또는 다른 방사보호성 화합물이 다른 시기에 투여될 수 있다.
다중 급성 노출이 예측되는 경우, 본 발명의 방사보호성 화합물은 여러회 투여될 수 있다. 예를들어, 만일 소방대원 또는 구조대원이 오염된 지역을 여러회 들어가야만 하는 경우, 본 발명의 방사보호성 화합물은 매 노출전에 투여될 수 있다. 바람직하게, 약 24-시간 기간으로 화합물의 투여와 방사선 노출을 분리한다. 보다 바람직하게, 방사보호성 화합물의 투여와 방사선 노출은 약 6-18시간으로 분리된다. 핵발전 설비에서의 작업자는 이온화 방사선에 대한 노출의 영향을 감소 혹은 제거하기 위해 각 교대시작전 본 발명의 방사보호성 화합물을 유효량 투여받을 수 있는 것이 또한 예측된다.
만일 대상자가 이온화 방사선에 대한 만성 노출이 예측되는 경우, 방사보호성 화합물은 예측된 노출기간에 걸쳐 정기적으로 투여될 수 있다. 예를들어, 핵발전 설비 작업자 또는 방사능 낙진으로 오염된 전방지역에서 작업하는 군인은 방사선 손상의 영향을 경감시키기위해 24시간마다, 바람직하게 6-18시간마다 방사보호성 화합물이 주어질 수 있다. 마찬가지로, 상기 방사보호성 화합물은 방사능 낙진에 의해 오염된 지역에 거주하는 시민에게 그 지역이 오염제거되거나 시민들이 보다 안전한 환경으로 이주하기전까지 정기적으로 투여될 수 있다.
화학치료제의 세포독성 영향으로부터 세포보호성을 제공하기위해, 세포독성 약물, 즉, 유사분열 단계 세포 사이클 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제의 투여 스케쥴은 세포독성 약물전에 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드가 투여되는 규정을 갖는 어떠한 스케쥴일 수 있다. 상기 세포보호성 화합물은 전자가 정상세포에 세포보호 효과를 발휘하기에 충분한 농도로 환자의 정상세포에 도달할 수 있도록 세포독성 약물에 앞서 충분히 투여되어야 한다. 또한, 각 약물 약력학 및 특정 환자에서 특정 약물의 혈액수준은 당해 기술분야에 알려진 방법에 의해 투여될 수 있다.
일 구현으로, 상기 세포보호성 화합물은 세포독성 약물 투여전 적어도 약 4시간에 투여된다. 상기 화합물은 세포독성 약물 투여전 약 48시간정도에, 바람직하게 약 36시간이전에 투여될 수 있다. 가장 바람직하게, 상기 화합물은 세포독성 약물전 약 24시간에 투여된다. 상기 화합물은 세포독성 영향전 24시간이상 또는 미만에 투여될 수 있으나, 세포독성 약물전 약 24시간에 투여되는 경우 상기 화합물의 세포보호 효과가 가장 우수한다. 하나 또는 그 이상의 세포독성 약물이 투여될 수있다. 마찬가지로, 하나 또는 그 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드가 혼합될 수 있다.
세포독성 약물 또는 약물들이 연속 형태로 투여되는 경우, 4-48시간 기간, 바람직하게 12-36시간 기간, 가장 바람직하게 24시간 기간이 두 약물 타입의 투여를 분리하는 규정을 갖는 스케쥴로 본 발명의 세포보호성 화합물을 삽입하는 것이 실제 입증될 수 있다. 이러한 전략은 항암 활성에 영향을 주지않고 세포독성 약물 부작용의 근절시키는데 일부 기여할 것이다.
예를들어, 유사분열 억제제는 매일, 또는 4일에 한번, 또는 21일에 한번 주어질 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드는 세포보호제로서 그리고 항종양제로서 억제제 투여 매회전 24시간에 주어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 효과를 위해 예를들어 장관(예, 경구, 직장, 비강 등) 및 비경구 투여와 같은 어떠한 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 예를들어, 정맥내투여, 근육내투여, 동맥내투여, 복강투여, 질내투여, 낭투여(예, 방광내), 피내주사, 국소투여, 피하주사 또는 설하투여를 포함한다. 또한 나중에 약물의 전신적 혹은 국소적 방출이 일어나도록 조절된 배합물로 환자의 몸에 약물을 적하하는 것이 또한 예측된다. 항암용으로 상기 약물은 순환을 위해 또는 국소적 종양 성장 자리로의 조절된 방출을 위해 저장소에 국소화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물에서 활성 성분은 0.1-99.99중량%로 포함될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 캐리어"란 배합물의 다른 성분과 혼화가능하고 수용자에게 해롭지 않은 어떠한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
상기 활성제는 바람직하게 선택된 투여 경로 및 표준 약학 수단에 기초하여 선택된 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 투여된다. 상기 활성 성분은 약학 제조물 분야의 표준 수단에 따른 투여 형태로 배합될 수 있다. 참조 Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA. 적절한 투여 형태는 예를들어, 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제, 또는 서스펜션을 포함한다.
비경구 투여용으로, 활성 성분은 물, 오일(특히 식물성유지), 에탄올, 생리염수, 수성 덱스트로즈(글루코즈) 및 관련 당 용액, 글리세롤, 또는 프로필렌 글리콜이나 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜과 같은 적절한 캐리어 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게 활성제의 수용해성 염을 함유한다. 안정화제, 항산화제 및 보존제가 또한 첨가될 수 있다. 적절한 항산화제는 술피트, 아스코르브산, 시트르산 및 그 염, 및 소디움 EDTA를 포함한다. 적절한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로르부탄올을 포함한다. 비경구 투여용 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀션의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여용으로, 활성제는 정제, 캡슐, 필, 파우더, 그래뉼 또는 다른 적절한 경구 투여 형태의 제조물용의 하나 또는 그 이상의 고형 불활성 성분과 혼합될 수 있다. 예를들어, 활성제는 필러, 바인더, 휴멕턴트, 분해제, 용액 지연제, 흡수 촉진제, 습윤제, 흡수제 또는 윤활제와 같은 적어도 하나의 부형제와 혼합될 수 있다. 정제 구현예에 따르면, 활성제는 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 및 전분과 혼합된 다음 통상적인 정제화 방법에 의해 정제로 형성될 수 있다.
본 발명의 실시는 하기 비-제한적 실시예에 의해 설명된다. 대표적인 화합물은 표 5에 나타내어진다.
실시예 1: (E)-N-(4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜-아미드
4-메톡시페닐아미노-3-옥소프로파노익산 및 2,4,6-트리메톡시 벤즈알데히드의 용액이 일반 방법 1에 따라 반응되었다. 융점 198-200℃인 상기 명칭 화합물이 78% 수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.78(s, 3H), 3.86(s, 6H), 3.88(s, 3H), 6.13(s, 2H), 6.85(d, 1H 비닐릭), 6.88-7.56(m, 방향족), 8.12(d, 1H 비닐릭, J=16.0 Hz).
실시예 2: (E)-N-(4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메톡시페닐)-2-프로펜아미드
4-메톡시페닐아미노-3-옥소프로파노익산 및 2,6-디메톡시 벤즈알데히드의 용액이 일반 방법 1에 따라 반응되었다. 융점 203-204℃인 상기 명칭 화합물이 63% 수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.80(s, 3H), 3.90(s, 6H), 7.0(d, 1H 비닐릭, J=15.5Hz), 6.57-7.57(m, 방향족), 8.17(d, 1H 비닐릭, J=15.5 Hz).
실시예 3: (E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드
4-메톡시-3-니트로아닐린 및 3,4,5-트리메톡시 신남산의 용액이 일반 방법 3에 따라 반응되었다. 융점 186-189℃인 상기 명칭 화합물이 35% 수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.84(s, 3H), 3.90(s, 9H), 7.2(d, 1H 비닐릭, J=16.0Hz), 7.37-8.20(m, 방향족).
실시예 4: (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드
아세톤/물(10:5)에 용해된 N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드(실시예 3)를 50℃로 가열하였다. 30분후, 소디움 하이드로설피트(Na2S2O4)(26.3mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 결과물인 혼합물을 1시간동안 환류로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 냉각된 반응물에 물을 첨가하였다. 그 생성물은 에틸 아세테이트를 이용한 추출에 의해 분해되었다. 유기층은 10%수성 NaHCO3로 세정된 다음 무수 Na2SO4로 건조되었다. 그 용매를 감암하에서 제거하였다. 이에 따라 얻어진 조 생성물은 2-프로판올로부터 재결정화되어 용융점 202-204℃인 상기 명칭의 화합물이 32%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.82(s, 3H), 3.88(s, 6H), 6.45(d, 1H 비닐릭, J=15.5Hz), 6.70-7.45(m, 방향족), 7.60(d, 1H 비닐릭, J=15.5Hz).
실시예 5: (E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드.
4-메톡시-3-니트로페닐아미노-3-옥소프로파노익산 및 2,4,6-트리메톡시 벤즈알데히드의 용액이 일반 방법 1에 따라 반응되었다. 이에 따라 용융점 138-140℃인 상기 명칭의 화합물이 58%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.84(s, 3H), 3.86(s, 6H), 3.92(s, 3H), 6.18(s, 2H), 7.12(d, 1H 비닐릭), 6.94-8.17(m, 방향족).
실시예 6: (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드
아세톤/물(10:5)에 용해된 N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드(실시예 5)(1.3mmol)를 50℃로 가열하였다. 30분후, 소디움 하이드로설피트(Na2S2O4)(26.3mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 결과물인 혼합물을 1시간동안 환류로 가열하였다. 냉각된 혼합물에 물을 첨가하였다. 그 생성물은 에틸 아세테이트를 이용한 추출에 의해 분해되었다. 유기층은 10%수성 NaHCO3로 세정된 다음 무수 Na2SO4로 건조되었다. 그 용매를 감암하에서 제거하였다. 이에 따라 얻어진 조 생성물은 2-프로판올로부터 재결정화되어 용융점 92-94℃인 상기 명칭의 화합물이 48%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.82(s, 3H), 3.88(s, 6H), 6.13(s, 2H), 6.45(d, 1H 비닐릭, J=15.5Hz), 6.70-7.45(m, 방향족), 7.60(d, 1H 비닐릭 J=15.5Hz).
실시예 7: (E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2-프로펜아미드
4-메톡시-3-니트로페닐아미노-3-옥소프로파노익산 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤즈알데히드의 용액이 일반 방법 1에 따라 반응되었다. 이에 따라 용융점 265-266℃인 상기 명칭의 화합물이 48%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.80(s, 3H), 7.25(d, 1H 비닐릭), 7.60(d, 1H 비닐릭), 7.20-7.73(m, 방향족).
실시예 8: (E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-프로펜아미드
4-메톡시-3-니트로페닐아미노-3-옥소프로파노익산 및 3-플루오로-4-니트로벤즈알데히드의 용액이 일반 방법 1에 따라 반응되었다. 이에 따라 용융점 263-265℃인 상기 명칭의 화합물이 57%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.78(s, 3H), 3.80(s, 6H), 7.10(d, 1H 비닐릭), 7.62(d, 1H 비닐릭), 7.20-7.85(m, 방향족).
실시예 9: (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(3-플루오로-4-아미노페닐)-2-프로펜아미드
아세톤-물(10:5)에 용해된 N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-프로펜아미드(실시예 8)(1.3mmol)의 용액이 실시예 6에 기술된 방법에 따라 반응되었다. 이에 따라 용융점 170-172℃인 상기 명칭의 화합물이 47%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.84(s, 3H), 5.10(s, 2H), 5.35(s, 2H), 6.90(d, 1H 비닐릭), 7.60(d, 1H 비닐릭), 6.70-7.45(m, 방향족).
실시예 10: (E)-N-(4-메톡시-3-트리플루오로아세트아미도페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드
건조 DCM(25mL)내에 용해된 트리플루오로아세틱 알데히드(20mmol) 및 (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드(10mmol)(실시예 6)를 주위온도에서 2시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 얻어진 조 생성물을 디에틸 에테르를 이용한 세정에 의해 정제하여 43%수율로 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 11: (E)-N-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드
3-히드록시-4-메톡시페닐아미노-3-옥소프로파노익산 및 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드의 용액을 일반 방법 1에 따라 반응시켰다. 이에 따라 용융점 188-189℃인 상기 명칭의 화합물이 52%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.82(s, 3H), 3.84(s, 6H), 3.94(s, 3H), 6.12(s 2H), 7.18(d, 1H 비닐릭), 7.64(d, 1H 비닐릭), 7.10-7.87(m, 방향족).
실시예 12: (E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-메톡시-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드
4-브로모페닐아미노-3-옥소프로파노익산 및 3-메톡시-4-플루오로벤즈알데히드의 용액이 일반 방법 1에 따라 반응되었다. 이에 따라 용융점 163-165℃인 상기 명칭의 화합물이 52%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ3.80(s, 3H), 7.0(d, 1H 비닐릭), 7.68(d, 1H 비닐릭), 7.25-7.88(m, 방향족).
실시예 13: (E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드
4-브로모페닐아미노-3-옥소프로파노익산 및 3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드의 용액이 일반 방법 1에 따라 반응되었다. 이에 따라 용융점 205-210℃인 상기 명칭의 화합물이 57%수율로 얻어졌다.
NMR(DMSO-d6), δ7.15(d, 1H 비닐릭), 7.72(d, 1H 비닐릭), 7.25-8.10(m, 방향족).
실시예 14: (E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-카르복시-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드
(E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드(실시예 13)(1gm)을 아세트산(10mL)에 용해하였다. 그 다음 수성 설퓨릭산(50%, 10mL)을 상기 아세트산 용액에 서서히 첨가하였다. 그 결과물인 용액을 3시간동안 환류한 다음 냉각시키고 냉각수에 부었다. 그 결과물인 고형 침전물을 여과에 의해 수집하고 실리카에 걸쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 32%로 수득하였다.
실시예 15: 종양 세포주에서 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드의 영향
정상 섬유아세포 및 종양 세포에 대한 방향족 아크릴아미드의 영향은 Latham 등, Oncogene 12:827-837(1996)에 기술된 어세이에 의해 검출되었다. 정상 이배체 폐 휴먼 섬유아세포(HFL-1) 또는 종양세포(BT20(유방암), DLD1(결장암), DU145(전립선암 및 K562(논-스몰 세포 폐 암종))을 35-㎟ 웰당 1.0×105 세포의 세포농도로 6-웰 디쉬에 플래이팅되었다. 플래이팅된 세포는 100nM 내지 10μM의 여러 농도 범위의 DMSO에 용해된 본 발명의 화합물로 24시간 처리되었다. 생존 세포의 총수는 96시간후에 웰을 트립신처리하고 헤마토사이토미터를 이용하여 프리판 블루 익스클루션에 의해 검출되는 생존 세포의 수를 세어 측정되었다. 정상 HFL 세포는 동일한 조건의 농도 및 시간하에서 동일한 화합물로 처리되었다. 정상 세포는 성장 억제를 나타내었지만 평가할 수 있는 세포 사멸은 보이지 않았다.
세포주: BT20(유방암), DLD1(결장암), DU145(전립선암 및 K562(논-스몰 세포 폐 암종))에서 본 발명 화합물 활성의 대표적인 예는 표 5에 나타내어진다.
표 5
+는 >10μM에서의 활성을 나타내며; ++는 10μM에서의 활성을 나타내며; 100nM에서의 활성을 나타내며; ++++는 <100nm에서의 활성을 나타내며; NT=시험되지 않은 것이다.
실시예 16: 종양 세포에서 세포사멸의 유도
하기 어세이는 종양세포에 대한 본 발명 화합물의 세포사멸 활성을 입증한다.
캐스페이스 및 ICE-과 프로테아제는 세포사멸도중 활성화되는 시스테인 프로테아제이다(Patel 등., FASEB 10:587-597, 1996). 캐스페이스-3, 아포페인, 및 여러 다른 활성화 프로테아제의 표적인 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제(PARP)의 분할은 세포사멸을 위하여 광범위하게 사용되며 허용된 마커이다(Nicholson 등, Nature 376(6533):37-43, 1995; Lippke 등, J. Biol. Chemistry 271:1825, 1996).
이 어세이를 위해, BT20 세포, 에스트로겐 수용체 음성 유방암종, 및 HFL-1 세포, 정상 폐 섬유아세포를 DMSO에서 96시간동안 20μM의 최종농도로 본 발명에 따라 처리된다. 그 다음 상기 세포는 RIPA 버퍼에서 용혈되고 각 시료로부터 총 100㎍의 세포성 단백질을 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔로 분석한다. 그 다음 단백질을 PROTRAN 필터 페이퍼(S/S)상에서 웨스턴 블롯하고 그 필터를 PARP에 대해 특이한 항체(Boehringer Mannheim)으로 탐침된다. 이 항체는 116kDa 전장 PARP 및 83kDa 분해 산물 모두를 인지한다. 이 어세이는 시험 화합물이 정상 세포주가 아닌 처리된 유방암종 세포주에서 캐스페이스를 활성화시키는지 보여준다. 웨스턴 블롯은 시험 화합물-처리된 BT20세포가 83kDa PARP 분리 산물의 존재를 보여주는지 나타낸다. 대조군으로서 같은 방식으로 처리된 HFL-1 세포는 전장 PARP의 분리를 보여주지 않을 것이다. 동일한 시간량에 대한 대조군으로서 DMSO로 처리된 BT20 세포 또한 세포사멸 경로의 활성화를 보여주지 않을 것이다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 세포사멸에 대한 분자 마커인 시스테인 프로테아제의 활성화에 의해 표시되는 세포사멸 경로를 활성화시킴으로써 암세포를 선택적으로 사멸하는 것을 보여줄 것이다. 발암성이 없는 세포는 세포사멸을 겪지만 종양세포 사멸에 필요한 농도이상으로 현저히 보다 높은 농도에서 성장 저지될 수 있다.
실시예 17: 배양된 정상 세포에대한 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드의 방사보호 효과
본 발명의 화합물의 방사보호 효과가 하기와 같이 배양된 정상 세포에 대해 평가된다:
정상 이배체 폐 섬유아세포인 HFL-1 세포가 10% 우태아혈청 및 항생제가 함유된 DMEM에 10㎟당 3000 세포의 세포농도로 24웰 디쉬에 플래이팅된다. 시험 화합물은 24시간후에 용매로서 DMSO를 이용하여 2.5μM 및 10.0μM의 선택농도로 상기 세포에 첨가된다. 대조 세포는 DMSO 단독으로 처리된다. 상기 세포는 시험 화합물 또는 DMSO에 24시간동안 노출된다.
그 다음 상기 세포는 공급원으로서 137세슘이 장착된 J.L. Shepherd Mark I, Model 30-1을 이용하여 10Gy의 이온화 방사선(IR)으로 조사된다. 조사후, 시험 및 대조 세포상의 배지가 제거되고 시험 화합물 또는 DMSO가 없는 새로운 성장 배지로 대체된다. 조사된 세포는 96시간동안 배양된 다음 이중 웰은 트립신처리되고 100㎟ 조직 배양 디쉬상에 재플래이팅된다. 재플래이팅된 세포는 2주간 새로운 배지를 한번 갈아주어 정상 조건하에서 성장된다. 각 100 ㎟ 배양 디쉬로부터 생존 세포의 수를 나타내는 콜로니의 수는 하기와 같이 디쉬를 염색하여 검출될 수 있다.
각 보호된 세포의 클론 생장물로부터 유래된 콜로니를 가시화하고 세기위해, 배지를 제거하고 플래이트를 실온에서 인산완충염수로 한번 세정된다. 상기 세포는 1:10 희석된 Modified Geimsa 염색용액(Sigma)으로 20분간 염색된다. 염색을 제거하고, 플래이트를 수도물로 세정한다. 플래이트를 공기건조하고, 각 플래이트로부터 콜로니의 수를 세고 이중 플래이트로부터 평균을 측정한다. x-폴드 보호의 방사보호 활성은 시험 플래이트로부터 콜로니의 평균수를 대조 플래이트상에 카운팅된 콜로니의 평균수로 나누어 검출된다.
실시예 18: 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드를 이용한 전처리에 의한 방사선 독성으로부터 마우스의 보호
C57 검은 마우스 수령 10-12주(Taconic)는 10마우스 처리그룹으로 나누어지고 DMSO(10mg/Kg 투여, 20g 마우스 기준)에 용해된 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드 200마이크로그램을 복강투여된다. 주입은 8Gy 감마 방사선으로 조사전 18시간 및 6시간에 주어진다. 10마리의 대조군은 8 Gy 감마 방사선 단독으로 받는다. 대조군 및 실험군의 사망률은 조사후 40일동안 평가된다.
실시예 19: 방사선 노출후 주어진 경우 마우스에서 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드의 방사보호 효과
C57 B6/J 마우스 수령 10-12주(Taconic)는 각각 10마우스 처리그룹들과 하나의 대조그룹으로 나누어진다. 각 처리그룹은 8Gy 감마 방사선으로 조사후 15분에 DMSO(10mg/Kg 투여, 20g 마우스 기준)에 용해된 본 발명의 방사보호성 화합물 200마이크로그램이 복강투여된다. 대조군은 8 Gy 감마 방사선 단독으로 받는다. 대조군 및 실험군의 사망률은 조사후 40일동안 평가된다.
실시예 20: 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드를 이용한 전처리후 정상 및 악성 조혈모세포 성장에 대한 이온화 방사선 노출의 영향
아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드로 전처리된 정상 및 악성 조혈모세포에 대한 이온화 방사선의 영향은 조사후 전처리된 세포의 클로닝 효율성 및 성장을 평가하여 조사된다.
조혈모세포를 얻기위해, 사람 골수세포(BMC) 또는 말초혈액 세포(PB)가 정상의 건강한 사람으로부터 얻어지거나 또는 급성이나 만성 골수성 백혈병(AML, CML), 지원자로부터 Ficoll-Hypaque 농도구배 원심분리에 의해 얻어지고 면역자석 비드를 이용하여 CD34+ 세포를 양성적으로 선별하여 조혈모세포를 부분적으로 농축한다(Dynal A.S., Oslo, Norway). CD34+ 세포를 보충된 알파 배지에 분산시키고 튜브를 가볍게 인버팅하면서 4℃에서 45분간 마우스 항-HPCA-I 항체와 함께 배양한다. 세포를 보충된 알파 배지에서 3회 세정한 다음 염소 항-마우스 IgG1(75μL의 면역비드/107 CD34+ 세포)의 Fc 프레그먼트로 코팅된 비드와 함께 배양된다. 배양(4℃) 45분후, 비드에 부착된 세포는 제조자 지시에 따라 자성 입자 농축시를 이용하여 양성적으로 선별된다.
2×104 CD34+ 세포는 2% 사람 AB 혈청 및 10mM Hepes 버퍼가 함유된 이스코브 변형 듈베코 배지(IMDM) 총 볼륨 0.4mL에서 5mL 폴리프로필렌 튜브(Ficher Scientific, Pittsburgh, PA)에서 배양된다. 본 발명의 화합물, 예를들어, 3가지 다른 농도로(2.5μM, 5.0μM 및 10.0μM) DMSO에 용해된 (E)-N-(4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드 또는 (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드가 상기 세포에 개별적으로 첨가된다. 대조 세포는 DMSO 단독을 받는다. 상기 세포는 20-24시간동안 배양되고 5Gy 또는 10Gy의 이온화 방사선으로 조사된다. 조사후 즉시, 배지가 제거되고 시험 화합물 또는 DMSO가 없는 새로운 배지로 갈아준다. 조사후 24시간에 처리 및 대조 세포는 플라즈마 응혈 또는 메틸셀룰로오즈 배양물에 플래이팅되도록 준비된다. 세포(디쉬당 1×104 CD34+ 세포)는 플래이팅전에 세정되지 않는다.
처리된 조혈모세포의 클로닝 효율 및 발달의 평가는 본질적으로 Gewirtz 등., Science 242, 1303-1306(1988)에 보고된 바와 같이 수행된다.
실시예 21: 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드로 처리후 이온화 방사선을 이용한 골수 퍼징
골수는 표준 기술을 이용하여 수술실에서 일반 마취하에 대상자의 장골로부터 수거된다. 수회 흡입하여 헤파린이 담긴 주사기에 넣는다. 대상자가 체중 kg당 약 4×108 내지 8×108 의 프로세싱된 골수세포를 받을 수 있도록 충분한 골수가 적출된다. 따라서, 약 750-1000mL의 골수가 적출된다. 흡입된 골수는 즉시 100mL의 배지당 보존제가 없는 헤파린 10,000유니트를 함유하는 수송 배지(TC-199, Gibco, Grand Island, New York)내로 옮겨진다. 흡입된 골수는 3개의 점진적으로 미세한 메쉬를 통해 여과되어 세포 응집물, 찌꺼기 및 골 입자가 없는 세포 서스펜션을 얻는다. 그 다음 여과된 골수는 자동화 세포 분리기(예, Cobe 2991 Cell Processor)내로 더욱 처리되어 "버피 코트" 생성물(즉, 적혈구 및 혈소판이 없는 백혈구)이 준비된다. 그 다음 상기 버피 코트 제조물은 계속된 공정 및 보관을 위해 트랜스퍼 팩에 담겨진다. 이는 표준 방법을 이용하여 액체 질소에서 퍼징할때까지 보관될 수 있다. 택일적으로, 퍼징은 즉시 수행될 수 있으며, 그 다음 퍼징된 골수는 이식이 준비될 때가지 액체 질소내에 동결된 상태로 보관될 수 있다.
퍼징 방법은 다음과 같이 수행된다. 버피 코트 제조물내 세포는 약 20% 자가이식 혈잘을 함유하는 TC-199내에 약 2×107/mL의 세포농도로 적정된다. 본 발명의 화합물, 예를들어, DMSO에 용해된 2.5-10마이크로몰의 (E)-N-(4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜-아미드 또는 (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드가 상기 세포 서스펜션을 함유하는 트랜스퍼 캑에 첨가되고 37℃ 워터 배스에서 20-24시간동안 가벼운 교반을 하면서 배양된다. 그 다음 트랜스퍼 팩은 5-10Gy 이온화 방사선에 노출된다. 조혈 신생물의 성장을 자극하여 이들의 이온화 방사선에 대한 민감도를 증가시키기위해 예를들어, rH IL-3- 또는 rH-CSF와 같은 재조합 휴먼 조혈성장인자가 상기 서스펜션에 첨가될 수 있다.
상기 세포는 그 다음 액체 질소에서 동결되고 약 20% 자가이식 혈장을 함유하는 TC-199에서 4℃에서 한번 세정된다. 그 다음 세정된 세포는 대상자내로 주입된다. 가능한 한 멸균 조건하에서 작업을 수행하고 항상 주도면밀한 무균 기술을 유지하기위하여 조심하여야 한다.
실시예 22: 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드에 의한 파클리탁셀 세포독성으로부터 정상 휴먼 섬유아세포의 보호
HFL-1 세포는 웰당 1.0×105 의 세포 농도로 약물 첨가전 24시간에 플래이팅된다. 세포는 화학식 1의 세포보호성 화합물(2.0μM)로 예비처리된 다음 파크릴탁셀(250μM)에 노출된다. 다른 세포는 파클리탁셀 단독으로 처리되거나 동시에 두가지 제제로 처리된다. 세포는 파클리탁셀에 노출후 96시간에 헤마토사이토미터를 이용하여 트립판 블루 익스클루션에 의해 카운팅된다. 세포보호 활성은 파클리탁셀 단독으로 처리한 후 남아있는 생존 세포의 수로 나눈 본 발명의 세포보호 화합물 및 파클리탁셀로 처리한 후 얻어진 생존 세포의 수를 비교하여 비교될 수 있다.
실시에 23: 항암제 세포독성으로부터 정상 휴먼 섬유아세포의 보호
HFL-1 세포는 배지 1mL에 1.0 ×105 의 세포 농도로 플래이팅된다. 플래이팅후 24시간에 본 발명의 세포보호성 화합물 2.0μM을 배지에 첨가하였다. 세포보호성 화합물로 24시간 예비배양후, 여러가지 세포독성제(하기 리스트로부터 선택된)가 상기 세포에 첨가된다.
생존 세포의 수는 세포독성제에 노출후 96시간에 헤마토사이토미터를 이용한 트립판 블루 익스클루젼에 의해 검출된다. "보호율"은 세포독성제 단독으로 처리한 후 남아있는 생존 세포의 수로 나눈 본 발명의 세포보호 화합물 및 세포독성제로 처리한 후 얻어진 생존 세포의 수이다. 2 또는 그 이상의 보호울은 매우 현저한 것으로 간주되며, 1.5-2의 보호율은 덜 현저한 것으로 간주된다.
실시예 24: 아릴 프로펜 아미드에 의한 빈크리스틴 세포독성으로부터 정상 휴먼 섬유아세포의 보호
HFL-1 세포는 빈크리스틴 처리 전 혹은 후 24시간에, 또는 빈크리스틴 처리와 동시에, 빈크리스틴 0-250μM, 그리고 임의로 본 발명 화합물의 제조물 2.0 μM로 처리된다. 세포 생존성은 빈크리스틴 첨가후 96시간에 평가된다.
실시예 25: 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드를 이용한 파클리탁셀 독성으로부터 마우스의 보호
수령 10-12주의 ICR 암컷 마우스(Taconic)는 하기 처리그룹으로 나뉘며, DMSO 및/또는 DMSO에 용해된 파클리탁셀(Taxol, Sigma Chemical Co.)에 용해된 본 발명의 화합물 50mg/Kg을 복강투여 받는다. 화학식 I의 화합물은 파클릭탁셀이전 24시간, 파클리탁셀이전 4시간, 또는 파클리탁셀과 동시에 주어진다. 대조 동물은 본 파클리탁셀 단독 또는 본 발명의 화합물 단독이 주어진다. 사망율은 파클리탁셀 주입후 48 및 144시간에 평가된다.
실시예 26: 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드의 항종양 및 세포보호 평가
A. 항종양 어세이
아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드는 다음과 같이 항종양 활성에 대해 시험될 수 있다:
하기 사람 암세포주의 패널이 6 배양 플래이트에 웰당 1.0×105 세포의 세포농도로 플래이팅된다: 전립선 종양 세포주 DU-145; 유방종양세포주 BT20; 논-스몰 세포 폐암세포주 K562; 및 결장암세포주 DLD-1. 상기 화합물은 2.5μM의 최종 농도로 배양물에 첨가되고, 96시간후에 총 생존 세포수를 헤마토사이토미터를 이용한 트립판 블루 익스클루젼에 의해 검출되는 생존세포의 수를 세어 측정한다. 각 화합물의 활성은 처리된 생존세포수와 미처리된 대조구와 비교하여 검출된다.
B. 세포보호 어세이
상기 화합물의 세포보호 활성은 다음과 같이 검출될 수 있다:
정상 휴먼 HFL-1 세포가 배양 플래이트에 웰당 1.0×105 세포의 세포농도로 플래이팅된다. 24시간후에 본 발명의 세포보호 화합물이 2.0-10 μM의 최종 농도로 첨가된다. 세포보호성 화합물의 첨가시기는 0시간으로 지정된다. 파클리탁셀(250nM)이 0시간, 또는 0시간후 24시간에 첨가된다. 파클리탁셀 처리 96시간후에 생존 세포의 총 수가 상기한 바와 같이 검출된다. 세포보호성 화합물은 만일 복합 처리후 생존세포의 수가 파클리탁셀 단독으로 처리한 후의 세포수보다 높은 경우 활성적인 것으로 간주된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 참고문헌으로 편입된다. 본 발명은 이들의 견지 또는 본질적 특성을 벗어나지 않는 다른 특정 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 관련성은 상기 상세한 설명보다는 본 발명의 견지를 나타낸 첨부된 청구범위로 이루어져야 한다.

Claims (82)

  1. 다음 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    상기 식에서:
    고리 A 및 고리 B는, 고리 A가 피리딜, 퀴나졸릴 또는 나프티리딜이 아닌 경우에, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 O 또는 S이며;
    R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2~C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R2는 -OR4, 할로겐, -C≡N, -CO2R4, -C(=O)NR4 2, -C(=NR4)NR4 2, -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4, -(C2-C6)-OR4, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 술파밀, 카바밀, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, -S(C1-C3)알킬, -S(=O)(C1-C3)알킬 및 -SO2(C1-C3)알킬로 부터 독립적으로 선택되며;
    b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    각 R3는 할로겐, -(C1-C6)알킬, -OR4, -C≡N, -C(=NR4)NR4 2, -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4, -(C1-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
    상기 식에서:
    각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
    각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 d는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 e는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 f는 1, 2 및 3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 g는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
    각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    a는 1, 2, 또는 3이며;
    R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    각 R5는 -R4, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로고리, 비치환된 헤테로고리, -CO2R4, -C(=O)NR4 2, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2, -CR4R7R8 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, -C≡N, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OR4, -(C2-C6)-OR4, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 술파밀, 카바밀, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2, 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    ~~~~은 단일 결합을 나타내며, 이에 따라, 화학식 I의 화합물은 E 또는 Z 배열이며;
    A가 페닐인 경우, R3는 3,4,5-트리-OR4가 아니며;
    R2가 4-메톡시인 경우, R3는 4-메톡시가 아니며;
    B가 페닐인 경우, R2는 2,3-디-OR4 및 3,4-디-OR4가 아니며;
    R3가 할로겐인 경우, R2는 염소, 브롬 또는 요오드가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 -Z-가:
    이며;
    이 때, -Z-의 절대 입체 화학은 S 또는 R이며;
    각 Rα는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은:
    (E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-메톡시-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-브로모페닐)-3-(3-카르복시-4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-브로모페닐)-3-(2,4-디플루오로페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(3-플루오로-4-아미노페닐)-2-프로펜아미드; 및 이들의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, 각 V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 R2는 -OR4; -C≡N; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)-N-((C1-C6)알킬)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; 및 -SO2(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    b는 1, 2, 또는 3이며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)-알킬 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 화합물은 (E)-N-(4-메톡시-3-트리플루오로아세트아미도페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드 또는 이의 염임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로시클릭; 비치환된 헤테로시클릭; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    이 때, Ar, R1, R5 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  8. 제 7항에 있어서,
    R3p로 지정되는, 일 R3 치환체는 6-멤버드된 방향족 고리의 파라-위치에 의해 형성된 평면각에 가까운 부분에 상대적으로 치환 배향되어 위치되며 부분과 약 135 내지 180°사이의 평면각을 형성하며;
    R3p는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; OR4-; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    고리 A, 고리 B, X, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R4, R5, R6, R7, a, b, y, Rα 및 어떠한 나머지 R3 치환체는 청구항 제 1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 화합물은:
    (E)-N-(4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(4-메톡시페닐)-3-(2,6-디메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
    (E)-N-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드; 및 이들의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8항에 있어서,
    R3m로 지정되는, 최소 하나의 R3 치환체는 6-멤버드된 방향족 고리의 메타-위치에 의해 형성된 평면각에 가까운 부분에 상대적으로 치환 배향되어 위치되며 부분과 약 90 내지 145°사이의 평면각을 형성하며;
    각 R3m은 니트로 및 다음 (ⅰ) 및 (ⅱ)로 구성되는 그룹으로부터 선택되며:
    고리 A, 고리 B, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R3p, R4, R5, R6, R7, a, b, y, Rα 및 어떠한 나머지 R3 치환체는 청구항 제 7항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 고리 A가 페닐이며;
    고리 B, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R3, R3m, R3p, R4, R5, R6, R7, a, b, y 및 Rα 가 청구항 제 9항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 고리 B가 페닐이며, 고리 A, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R3, R3m, R3p, R4, R5, R6, R7, a, b, y 및 Rα 가 청구항 제 9항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 고리 A가 페닐이며;
    M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R3, R3m, R3p, R4, R5, R6, R7, a, b, y 및 Rα 가 청구항 제 11항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  14. 제 13항에 있어서, R2o로 지정된 최소 하나의 R2 치환체가 고리 B에서, 화학식 I의 부분에 대하여 오르쏘- 또는 1,2-치환배향에 위치되며; 이 때, X, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R2, R3, R3m, R3p, R4, R5, R6, R7, a, b, y 및 Rα 가 청구항 제 12항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  15. 제 14항에 있어서,
    각 상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
    각 n은 0 및 1로부터 독립적으로 선택되며; n의 합은 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;
    ~~~~~, X, R1, R2, R2o, R3m,R3p 및 n은 청구항 제 14항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 상기 화학식 Ia의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 식에서, q, n, R2, R2o, R3m 및 R3p는 청구항 제 15항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 상기 화학식 Ie의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 화합물은 (E)-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드; 및 이러한 화합물의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16항에 있어서,
    각 R3m이 다음 (ⅰ) 및 (ⅱ)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3p는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; OR4-; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    각 R2o는 (C1-C6)알콕시; -NR4 2; -OC(=O)(C1-C3)알킬; 및 -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NR4 2; C≡N; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    n은 0 또는 1이며;
    X, M, d, e, f, g, V, W, Z, R1, R3, R4, R5, R6, R7, a, b, n, y 및 Rα 은 청구항 제 16항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 식에서, R1은 -H이며;
    X는 O이며;
    상기 올레핀 이중결합의 배열은 E이며,
    R2, R2o, R3m, R3p, q 및 n은 청구항 제 18항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 상기 화학식 Ib의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 R2o는 -(C1-C6)알콕시이며;
    R2는 할로겐, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -NR4 2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    n은 0 또는 1이며;
    q는 0 또는 1임을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 식에서,
    R2, R2o, R3m, R3p, q, n, M, y 및 R5는 청구항 제 20항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화학식 Ic의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 화합물은
    (E)-N-(4-메톡시-3-아미노페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로펜아미드;
    2-[({5-(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}-아미노)술포닐]아세트산;
    2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)아세트산;
    (2E)-N-[3-(아미디노아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    2-({5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐)아미노)아세트산;
    (2E)-N-{3-[(3,5-디니트로페닐)카르보닐아미노]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-{3-[(3,5-아미노페닐)카르보닐아미노]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-(2-클로로아세틸아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-{4-메톡시-3-[2-(4-메틸피페라지닐)아세틸아미노]-페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[4-메톡시-3-(페닐카르보닐아미노)-페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[4-메톡시-3-[(4-니트로페닐)카르보닐아미노]페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-{3-[(4-아미노페닐)카르보닐아미노]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-{3-[(1Z)-1-아자-2-(4-니트로페닐)비닐]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-((2R)-2,6-디아미노헥사노일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-((2R)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-((2S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-(아미노카르보닐아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[4-메톡시-3-(메틸아미노)페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-(아세틸아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-{[2,4-디니트로페닐)술포닐]아미노}-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-{[2,4-아미노페닐)술포닐]아미노}-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노}-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    2-({5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}-아미노)프로판산;
    (2E)-N-(4-메톡시-3-{[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]-카르보닐-아미노}페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-(2-하이드록시아세틸아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-(4-메톡시-3-(2-피리딜아세틸아미노)페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)메틸아세테이트;
    (2E)-N-[3-(2-하이드록시프로파노일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-{4-메톡시-3-[2-(트리에틸암모늄)아세틸아미노]-페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-(4-메톡시-3-{2-[트리스(2-하이드록시에틸)암모늄]-아세틸아미노}-페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    1-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)-이소프로필아세테이트;
    (2E)-N-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-(4-메톡시-3-{[(트리플루오로메틸)술포닐]-아미노}페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    3-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)프로판산;
    3-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)프로파노일 클로라이드;
    3-{[(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)메틸]옥시카르보닐}프로판산;
    4-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)부탄산;
    (2E)-N-(4-메톡시-3-[2-(포스포노옥시)아세틸아미노]페닐}-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드, 디소디움염;
    4-({5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}아미노)부탄산;
    3-({5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}아미노)프로판산;
    (2E)-N-(4-메톡시-3(메톡시카르보닐아미노)페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (2E)-N-(4-메톡시-3{[(4-메톡시페닐)술포닐]-아미노}페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    (N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)에틸아세테이트;
    메틸 3-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)프로파노에이트;
    에틸 2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일 아세테이트;
    (2E)-N-[4-메톡시-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노일아미노)-페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    메틸 2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)-2,2-디플루오로아세테이트;
    3-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노]-2-메톡시페닐}카바모일)-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산;
    (2E)-N-[3-(2-아미노아세틸아미노)-4-메톡시페닐]-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드;
    2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로-2-페노일아미노)-2-메톡시페닐}카바모일)2,2-디플루오로아세트산;
    (2E)-N-{3-[2-(디메틸아미노)-2,2-디플루오로아세틸아미노]-4-메톡시페닐}-3-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로-2-펜아미드; 및
    이러한 화합물의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 21항에 있어서,
    상기 식에서, R2, R2o, R3m, R3p, n 및 q는 청구항 제 21항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 상기 화학식 Id의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  24. 다음 화학식 I을 가지며,
    상기 식에서, 올레핀 이중 결합은 E배열이며;
    R1,R2, R3, a, b, X, A 및 B는 청구항 제 7항에 정의된 바와 같으며;
    (1) 다음 화학식 Ⅱ의 화합물과
    (상기 식에서, A, R1, R3 및 a는 청구항 제 7항에 정의된 바와 같음)
    말론산 클로라이드의 알킬 에스테르를 커플링하여
    다음 화학식 Ⅲ의 카르복시 에스테르 화합물을 얻는 단계;
    (2) 상기 화학식 Ⅲ의 카르복시산 에스테르 화합물을 가수분해하여
    화학식 Ⅳ의 카르복시산 화합물을 형성하는 단계;
    (3) 상기 화학식 Ⅳ의 카르복시산 화합물과 다음 화학식 V의 방향족 알데히드를
    (상기 식에서, R2, B, 및 b는 청구항 제 7항에 정의된 바와 같다.)
    빙초산에서 상승된 온도에서 커플링하여 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 청구항 제 7항에 따른 화합물의 제조방법.
  25. 다음 화학식 I을 가지며,
    상기 식에서, R1, R2, R3, a, b, X, A 및 B는 청구항 제 7항에 정의된 바와 같으며;
    (1) 다음 화학식 Ⅵ의 카르복시산과 할로겐화제를 할로겐화 반응하여
    다음 화학식 Ⅶ의 산 할라이드를 형성하는 단계
    (2) 상기 산 할라이드 Ⅶ를 다음 화학식 Ⅱ의 방향족 아미노 화합물에 커플링하여
    화학식 I의 아미드 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 7항에 따른 화합물의 제조방법.
  26. 다음 화학식 I을 가지며
    상기 식에서, R1, R2, R3, a, b, X, A 및 B는 청구항 제 7항에 정의된 바와 같으며;
    다음 화학식 Ⅱ의 방향족 아미노 화합물과
    다음 화학식 Ⅵ의 카르복시산 화합물
    및 아미드 결합체를 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 7항에 따른 화합물의 제조방법.
  27. 다음 화학식 Ic를 가지며,
    상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
    R2, R2o, R3m, R3p, n, M, y 및 R6은 청구항 제 21항에 정의된 바와 같으며;
    이는 다음 화학식 Id의 방향족 아미노 화합물과
    화학식 Ⅷ의 친전자성 화합물을 반응시켜
    (이 때, 상기 R5는:
    (a) 이탈기를 갖는 알킬부분;
    (b) 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 아릴 또는 헤테로아릴 수도(pseudo)할라이드;
    (c) 이탈기로 활성화된 카르복시산;
    (d) 이탈기로 활성화된 술폰산;
    (e) 이탈기로 활성화된 카르밤산 부분;
    (f) 시아네이트 부분;
    (g) 알데히드 또는 케톤 부분 또는 이들의 하이드레이트 또는 이들의 케탈 또는 아세탈;
    (h) 카르복시산 부분 및 아미드 커플링제; 또는
    (i) 티오우레아 부분 및 2-클로로-1-메틸 피리디늄 아이오다이드의 중간체 생성물;
    로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 친전자 반응성 중심을 포함한다.)
    화학식 Ic의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 21항에 따른 화합물의 제조방법.
  28. 다음 화학식 Id을 가지며:
    상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
    R2, R2o, R3m, R3p, 및 n는 청구항 제 26항에 정의된 바와 같으며,
    화학식 Ie의 화합물을 화학적으로 환원시켜
    화학식 Id의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 23항에 따른 화합물의 제조방법.
  29. 다음 화학식 Ie를 가지며;
    상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
    R2, R2o, R3m, R3p, 및 n은 청구항 제 27항에 정의된 바와 같으며;
    상기 올레핀 이중 결합은 E 배열이며;
    (1) 다음 화학식 Ⅱb의 화합물과
    말론산 클로라이드의 알킬 에스테르를 커플링하여
    화학식 Ⅲb의 카르복시 에스테르 화합물을 얻는 단계;
    (2) 상기 화학식 Ⅲb의 카르복시 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 Ⅳb의 카르복시산 화합물을 형성하는 단계; 및
    (3)상기 화학식 Ⅳb의 카르복시산 화합물과 다음 화학식 Ⅴb의 방향족 알데히드를
    상승된 온도에서 빙초산에서 커플링하여 화학식 Ie의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 16항에 따른 화합물의 제조방법.
  30. 다음 화학식 Ie를 가지며:
    상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
    R2, R2o, R3m, R3p, 및 n은 청구항 제 27항에 정의된 바와 같으며;
    (1) 다음 화학식 Ⅵb의 카르복시산를 할로겐화제로 할로겐화 반응하여
    다음 화학식 Ⅶb의 산 할라이드를 형성하는 단계
    (2) 상기 산 할라이드 Ⅶb과 다음 화학식 Ⅱb의 방향족 아미노 화합물을 커플링하여
    화학식 Ie의 아미드 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 16항에 따른 화합물의 제조방법.
  31. 다음 화학식 Ie를 가지며:
    상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
    R2, R2o, R3m, R3p, 및 n은 청구항 제 27항에 정의된 바와 같으며;
    (1) 다음 화학식 Ⅱb의 방향족 아미노 화합물과
    다음 화학식 Ⅵb의 카르복시산 화합물 및 아미드 커플링제와 반응시켜
    화학식 Ie의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화합물의 청구항 제 16항에 따른 제조방법.
  32. 상기 화합물은 화학식 Ic를 가지며:
    상기 식에서 q는 0 또는 1이며;
    R2, R2o, R3m, R3p, n, M, y 및 R5는 청구항 제 21항에 정의된 바와 같으며;
    (1) 다음 화학식 Ⅸ의 방향족 아민과
    다음 화학식 Ⅷ의 친전자성 화합물을 반응시켜
    (상기 식에서, L은
    (a) 이탈기를 갖는 알킬부분;
    (b) 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 아릴 또는 헤테로아릴 수도(pseudo)할라이드;
    (c) 이탈기로 활성화된 카르복시산;
    (d) 이탈기로 활성화된 술폰산;
    (e) 이탈기로 활성화된 카르밤산 부분;
    (f) 시아네이트 부분;
    (g) 알데히드 또는 케톤 부분 또는 이들의 하이드레이트 또는 이들의 케탈 또는 아세탈;
    (h) 카르복시산 부분 및 아미드 커플링제; 또는
    (i) 티오우레아 부분 및 2-클로로-1-메틸 피리디늄 아이오다이드의 중간체 생성물;
    로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 친전자성 반응 중심을 포함한다.);
    다음 화학식 Ⅸa의 화합물을 형성하는 단계;
    (2) 임의로, 상기 화학식 Ⅸa의 -NH-(M)y-R5 부분을 보호하는 단계;
    (3) 상기 화학식 Ⅸa의 화합물을 화학적으로 환원하여 방향족 아민 Ⅸb를 형성하는 단계
    (4) 상기 방향족 아민 Ⅸb과 다음 화학식 Ⅵb의 카르복시산 화합물
    및 아미드 커플링제를 반응시키는 단계; 및
    (5)임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 Ic의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 21항에 따른 화합물의 제조방법.
  33. 다음 화학식 Ic를 가지며:
    상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
    R2, R2o, R3m, R3p, n, M, y 및 R5는 청구항 제 21항에 정의된 바와 같으며;
    상기 올레핀 이중 결합은 E 배열이며;
    이는 (1)다음 화학식 Ⅸb의 화합물과
    (상기 식에서, -NH-(M)y-R5 부분은 보호기로 임의로 보호됨)
    말론산 클로라이드의 알킬 에스테르를 커플링하여
    다음 화학식 Ⅸc의 카르복시 에스테르 화합물을 얻는 단계;
    (2)화학식 Ⅸc의 카르복시 에스테르 화합물을 가수분해하여 다음 화학식 Ⅸd의 카르복시산 화합물을 형성하는 단계;
    (3)상기 화학식 Ⅸd의 카르복시산 화합물과 다음 화학식 Vb의 방향족 알데히드를 상승된 온도에서 빙초산에서 커플링하는 단계
    (4)임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 Ic의 화합물의 화합물 또는 이러함 화합물의 염을 형성하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 21항에 따른 화합물의 제조방법.
  34. 다음 화학식 Ic를 가지며:
    상기 식에서, q는 0 또는 1이며;
    R2, R2o, R3m, R3p, n, M, y 및 R5는 청구항 제 21항에 정의된 바와 같으며;
    (1)다음 화학식 Ⅵb의 카르복시산을 할로겐화제로 할로겐화하여
    다음 화학식 Ⅶb의 산 할라이드를 형성하는 단계;
    (2) 상기 산 할라이드 Ⅶb와 화학식 Ⅸb의 방향족 아미노 화합물을
    (상기 식에서, -NH-(M)y-R5 부분을 보호기로 임의로 보호한다. )
    커플링하는 단계;
    (3)임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 Ic의 화합물의 아미드 화합물또는 이러한 화합물의 염을 형성하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 청구항 제 21항에 따른 화합물의 제조방법.
  35. 약제학적으로 수용가능한 캐리어 및 청구항 제 1항에 따른 최소 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 약제학적으로 수용가능한 캐리어 및 청구항 제 7항에 따른 최소 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  37. I는 청구항 제 1항에 따른 화합물이며;
    Ab는 항체이며;
    -L-은 상기 항체에 상기 화합물이 공유결합적으로 연결되는 단일 공유 결합 또는 연결기임을 특징으로 하는 화학식 I-L-Ab의 콘쥬게이트.
  38. I는 청구항 제 7항에 따른 화합물이며;
    Ab는 항체이며;
    -L-은 상기 항체에 상기 화합물이 공유결합적으로 연결되는 단일 공유 결합 또는 연결기임을 특징으로 하는 화학식 I-L-Ab의 콘쥬게이트.
  39. Ic는 청구항 제 21항에 따른 화합물이며;
    Ab는 항체이며;
    -L-은 상기 항체에 상기 화합물이 공유결합적으로 연결되는 단일 공유 결합 또는 연결기임을 특징으로 하는 화학식 Ic-L-Ab의 콘쥬게이트.
  40. 제 37, 38 또는 39항 중 어느 한항에 있어서, 상기 항체 Ab는 모노클론성 항체 또는 단일 특수성 다중 클론성 항체임을 특징으로 하는 콘쥬게이트.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 항체 Ab는 종양-특수성 항체임을 특징으로 하는 콘쥬게이트.
  42. 약제학적으로 수용가능한 캐리어 및 청구항 제 37, 38 또는 39항 중 어느 한항에 따른 최소 하나의 콘쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 다음 화학식 Ⅰi에 따른 최소 하나의 화합물 또는 이러한 화합물의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체의 증식성 질환의 치료방법:
    상기 식에서:
    고리 A 및 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 O 또는 S이며;
    R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2-C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -(C1-C6)알킬; 할로겐; -OR4; -C≡N; -NO2; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; (C1-C3)퍼플루오로알킬; 및 -SO2(C1-C3)알킬로 부터 독립적으로 선택되며;
    b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    ~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
    R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; -(C1-C3)퍼플루오로알킬 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
    상기 식에서:
    각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
    각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 d는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 e는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 f는 1, 2 및 3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 g는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
    각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    a는 1, 2 또는 3이며;
    R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 Z는
    이며;
    상기 -Z의 절대 입체 화학은 S 또는 R이며;
    각 Rα는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2CH3, CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    b는 1, 2 또는 3이며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    이 때, Ar, R1, R5 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 증식성 질환은 신생아의 혈관종증, 이차 진전성 다발성경화증, 만성 진전성 골수퇴행성 질병, 신경 섬유종증, 신경절 신경종증, 켈로이드 형성, 뼈의 파제트 질병, 섬유낭포질병, 유육종증, 페로니 및 듀프트렌 섬유증, 강경변, 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 증식성 질환은 암임을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 직장암, 뇌종양 및 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 43항에 있어서, 나아가 개체에 유효량의 치료 이온화 방사선을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 증식성 질환은 암임을 특징으로 하는 방법.
  50. 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 화합물 또는 이러한 화합물의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 개체의 종양 세포의 아포토시스를 선택적으로 유도하는 방법.
    (상기 식에서:
    고리 A 및 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 O 또는 S이며;
    R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2-C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 (C1-C6)알킬; 할로겐; -OR4; -C≡N; -NO2; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N-((C1-C6)알킬)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; -(C1-C3)퍼플루오로알킬 및 -SO2(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    ~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
    R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=O)OR4; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C1-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬); (C1-C3)퍼플루오로알킬; 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
    상기 식에서:
    각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
    각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 d는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 e는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 f는 1, 2 및 3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 g는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
    각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    a는 1, 2, 또는 3이며;
    R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 ; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -(C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)O(C1-C3)알킬, 바람직하게, -OC(=O)CH3; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.)
  51. 제 50항에 있어서,
    상기 -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대 입체 화학은 S 또는 R이며;
    각 Rα는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    b는 1, 2, 또는 3이며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    이 때, Ar, R1, R5 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -(C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 50항에 있어서, 상기 종양 세포는 난소, 유방, 전립선, 폐, 직장, 신장 및 뇌 종양으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  53. 청구항 제 37, 38, 또는 39항 중 어느 한항에 따른 최소 하나의 콘쥬게이트의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 개체의 치료방법.
  54. 이온화 방사선에 노출되기 전이나 후에 화학식 Iii에 따른 최소 하나의 방사선 보호 화합물 또는 이러한 화합물의 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 이온화 방사선에 노출되었거나 또는 노출될 위험이 있는 대상의 정상 세포에 대한 이온화 방사선 영향을 감소시키거나 또는 제거하는 방법.
    (상기 식에서:
    고리 A 및 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 O 또는 S이며;
    R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2-C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 (C1-C6)알킬; 할로겐; -OR4; -C≡N; -NO2; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N-((C1-C6)알킬)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; (C1-C3)퍼플루오로알킬 및 -SO2(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    ~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
    R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=O)OR4; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C1-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
    상기 식에서:
    각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
    각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 d는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 e는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 f는 1, 2 및 3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 g는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
    각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    a는 1, 2, 또는 3이며;
    R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 ; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.)
  55. 제 54항에 있어서,
    상기 -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대 입체 화학은 S 또는 R이며;
    각 Rα는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    b는 1, 2, 또는 3이며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    이 때, Ar, R1, R5 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -(C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 54항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 대상이 이온화 방사선에 노출되기 전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 대상이 이온화 방사선에 노출되기 최소 약 6시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 대상이 이온화 방사선에 노출되기 약 24시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 대상이 이온화 방사선에 노출되기 약 18시간 및 약 6시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 54항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 대상이 이온화 방사선에 노출된 후에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 대상이 이온화 방사선에 노출된 후 0 내지 6시간 사이에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  62. (1)대상의 골수 일부를 제거하는 단계,
    (2)다음 화학식 Iii의 최소 하나의 방사선 보호 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드 또는 이러한 화합물의 염의 유효량을 상기 제거된 골수에 투여하는 단계,
    (상기 식에서:
    고리 A 및 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 O 또는 S이며;
    R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2-C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -(C1-C6)알킬; 할로겐; -OR4; -C≡N; -NO2; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N-((C1-C6)알킬)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; -(C1-C3)퍼플루오로알킬 및 -SO2(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    ~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
    R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=O)OR4; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C1-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
    상기 식에서:
    각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
    각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 d는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 e는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 f는 1, 2 및 3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 g는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
    각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    a는 1, 2, 또는 3이며;
    R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 ; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -(C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)O(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.)
    (3)상기 골수에 유효량의 이온화 방사선을 조사하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 대상의 골수내의 불치세포 수를 감소시키는 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 나아가 상기 대상에 골수를 재이식하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 62항에 있어서, 상기 대상은 골수의 재이식 전에 치료 이온화 방사선을 받으며 상기 치료 이온화 방사선을 받기 전에 화학식 Iii의 최소 하나의 방사선 보호 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드가 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 62항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 이온화 방사선에 골수를 노출시키기 최소 약 6시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 62항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 이온화 방사선에 노출되기 약 20시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 62항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 이온화 방사선에 노출되기 약 24시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  68. 억제제의 투여에 앞서, 다음 화학식 Iii의 최소 하나의 세포보호 아릴 또는 헤테로아릴 프로펜 아미드 또는 이러한 화합물의 염을 유효량으로 동물에 투여하는 단계를 포함하며, 화학식 Iii의 화합물이 아닌 유사분열 상 세포 순환 억제제 또는 위상이성질화 효소 억제제의 투여로 인한 세포독성 부작용으로부터 동물을 보호하는 방법.
    (상기 식에서:
    고리 A 및 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 O 또는 S이며;
    R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2-C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 (C1-C6)알킬; 할로겐; -OR4; -C≡N; -NO2; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N-((C1-C6)알킬)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬; -(C1-C3)퍼플루오로알킬 및 -SO2(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    ~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
    R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=O)OR4; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C1-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
    상기 식에서:
    각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
    각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 d는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 e는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 f는 1, 2 및 3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 g는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
    각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    a는 1, 2, 또는 3이며;
    R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 ; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -(C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.)
  69. 제 68항에 있어서, 상기 -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대 입체 화학은 S 또는 R이며;
    각 Rα는 -H, -CH3, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2CH3, CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2, 및 -CH2CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    b는 1, 2, 또는 3이며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    이 때, Ar, R1, R5 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -(C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 68항에 있어서, 상기 유사분열 상 세포 순환 억제제는 빈카 알칼로이드, 탁산, 천연 마크롤라이드, 콜키친 및 그의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 70항에 있어서, 상기 유사분열 상 세포 순환 억제제는 파클리탁셀 및 빈크리스틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 68항에 있어서, 상기 위상이성질화 효소 억제제는 캠토테킨, 에토포시드 및 미토잔트론으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 68항에 있어서, 상기 세포보호 화합물은 상기 유사분열 상 세포 순환 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제의 투여전 최소 약 4시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 73항에 있어서, 상기 세포보호 화합물은 상기 유사분열 상 세포 순환 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제의 투여전 최소 약 12간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 74항에 있어서, 상기 세포보호 화합물은 상기 유사분열 상 세포 순환 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제의 투여전 최소 약 24간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  76. 화학식 Iii의 최소 하나의 세포 보호 화합물 또는 이러한 화합물의 염의 유효량을 동물에 투여한 다음 세포보호 화합물의 투여후에 최소 하나의 유사분열상 세포 순환 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 다른 증식성 질환의 치료방법.
    (상기 식에서,
    고리 A 및 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 O 또는 S이며;
    R1은 -R4; -SO2(C1-C6)알킬; C(=O)R4; -C(=O)OR4; -C(=O)O(C1-C6)알킬렌아릴; -OR4; -(C2-C6)알키닐; -(C3-C6)헤테로알케닐; -(C2-C6)알킬렌-OR4; 치환된 아릴; 비치환된 아릴; 치환된 헤테로아릴; 비치환된 헤테로아릴; 치환된 아릴(C1-C3)알킬; 비치환된 아릴(C1-C3)알킬; 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 및 비치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -(C1-C6)알킬; 할로겐; -OR4; -C≡N; -NO2; -CO2R4; C(=O)NR4 2; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; -S(C1-C3)알킬; -S(=O)(C1-C3)알킬, -(C1-C3) 퍼풀루오로알킬; 및 -SO2(C1-C3)알킬로 부터 독립적으로 선택되며;
    b는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    ~~~~~는 단일결합을 나타내며, 이에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 E 또는 Z 배열일 수 있으며;
    R3는 할로겐; -(C1-C6)알킬; -OR4; -C≡N; -C(=O)NR4 2; -C(=O)OR4; -C(=NR4)NR4 2; -O(C1-C3)알킬렌-CO2R4; -(C1-C6)-OR4; 니트로; 포스포네이토; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 -(C1-C3)퍼플루오로알킬; 및 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ)로부터 독립적으로 선택되며:
    상기 식에서:
    각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)d-V-(CH2)e-, -(CH2)f-W-(CH2)g- 및 Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
    각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(C=O)-, -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 d는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 e는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 f는 1, 2 및 3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 g는 0, 1 및 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    이며;
    상기 식에서, -Z-의 절대적 입체 화학은 S 또는 R이거나 또는 S 및 R의 혼합이며;
    각 Rα는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C-(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴)-, -CH2(4-하이드록시페닐)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rα 및 R4가 결합되어 5-, 6-, 또는 7-멤버드 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    a는 1, 2, 또는 3이며;
    R4는 -H, -(C1-C6)알킬, 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)-알케닐, 치환된 -(C2-C6)알케닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 이 때 두개의 R4기는 서로 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    각 R5는 -R4; 비치환된 아릴; 치환된 아릴; 치환된 헤테로고리; 비치환된 헤테로고리; -CO2R4; -C(=O)NR4 2; -C(=NH)-NR4 2; -(C1-C6)퍼플루오로알킬; -CF2Cl; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; -CR4R7R8 및 분자량이 1000미만인 일가 펩티딜 부분으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; y가 0이고 R5가 -CO2R4인 경우에 R4는 -H가 아니며;
    각 R6은 -H, -(C1-C6)알킬 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -C(=O)R8, -OR4, -SR4, -OC(=O)(CH2)2CO2R6, 구아니디노, NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R8은 Rα, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자를 함유하는 헤테로싸이클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    이 때, Ar, R1, R5, R6, R7 및 Rα를 포함하는 또는 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로고리기의 치환체는 할로겐; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; -NO2; -C≡N; -C(=O)O(C1-C3)알킬; -OR4; -(C2-C6)-OR4; 포스포네이토; -NR4 2; -NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카바밀; -OC(=O)(C1-C3)알킬; -O(C2-C6)-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.)
  77. 제 76항에 있어서, 상기 유사분열상 세포 순환 억제제는 빈카 알칼로이드, 탁산, 천연 마크롤라이드, 콜키친 및 그 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 상기 유사분열 세포 상 억제제는 파클리탁셀 및 빈크리스틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 76항에 있어서, 상기 위상이성질화 효소 억제제는 캠토테킨, 에토포시드 및 미토잔트론으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 76항에 있어서, 상기 세포보호 화합물은 상기 유사분열상 세포 순환억제제 또는 위상이성질화 효소 억제제가 투여되기 최소 약 4시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 80항에 있어서, 상기 세포보호 화합물은 상기 유사분열상 세포 순환 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제가 투여되기 최소 약 12간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  82. 제 81항에 있어서, 상기 세포보호 화합물은 상기 유사분열상 세포 순환 억제제 또는 위상 이성질화 효소 억제제가 투여되기 최소 약 24간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
KR1020057003377A 2002-08-29 2003-08-28 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드, 이들의 유도체 및 이의치료학적 용도 KR101063462B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40676602P 2002-08-29 2002-08-29
US60/406,766 2002-08-29
PCT/US2003/026954 WO2004037751A2 (en) 2002-08-29 2003-08-28 Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050036983A true KR20050036983A (ko) 2005-04-20
KR101063462B1 KR101063462B1 (ko) 2011-09-08

Family

ID=32176435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057003377A KR101063462B1 (ko) 2002-08-29 2003-08-28 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드, 이들의 유도체 및 이의치료학적 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7482488B2 (ko)
EP (1) EP1539675B1 (ko)
JP (1) JP2006512306A (ko)
KR (1) KR101063462B1 (ko)
AU (1) AU2003298567B9 (ko)
CA (1) CA2497060C (ko)
ES (1) ES2444550T3 (ko)
IL (1) IL167124A (ko)
NZ (1) NZ538663A (ko)
WO (1) WO2004037751A2 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10360745A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
PL1725528T3 (pl) 2004-03-11 2013-12-31 4Sc Ag Sulfonylopirole jako inhibitory HDAC
AU2005222947B2 (en) 2004-03-16 2010-12-23 Onconova Therapeutics Inc. Substituted phenoxy- and phenylthio- derivatives for treating proliferative disorders
EP1773310B9 (en) 2004-06-24 2012-04-25 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfones, sulfoxides, sulfonimides, sulfinimides, acylsulfonamides and acylsulfinamides and therapeutic uses thereof
CN101040028B (zh) * 2004-10-13 2012-03-28 罗利克有限公司 光可交联材料
CN101137623B (zh) 2005-03-15 2013-03-27 奈科明有限责任公司 N-磺酰基吡咯及其作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的用途
BRPI0616040A2 (pt) 2005-09-21 2011-06-07 Nycomed Gmbh cloridrato de sulfonilpirról como inibidor de histona desacetilases
SI1928872T1 (sl) 2005-09-21 2012-06-29 4Sc Ag Novi sulfonilpiroli kot inhibitorji HDAC
WO2008016682A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Aryl vinyl sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
WO2008027049A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Composition and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
WO2009100045A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
EP2179984A1 (en) 2008-10-27 2010-04-28 Congenia S.r.l. Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
EP2486923B1 (en) * 2011-02-11 2015-09-09 Dr. Felix Jäger und Dr. Stefan Drinkuth Laborgemeinschaft OHG Histone deacetylase (HDAC) inhibiting compounds and method of making same
ES2863538T3 (es) 2012-09-20 2021-10-11 Univ Temple Derivados de alquil diarilo sustituidos, métodos de preparación y usos
DK3054936T5 (da) 2013-10-10 2024-03-18 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzensulfonamid derivater som 12-lipoxygenase inhibitorer
WO2017023912A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
GB202013728D0 (en) * 2020-09-01 2020-10-14 Nrg Therapeutics Ltd Novel compounds
GB202013731D0 (en) * 2020-09-01 2020-10-14 Nrg Therapeutics Ltd Novel cmpounds

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH562301A5 (ko) * 1971-12-13 1975-05-30 Ciba Geigy Ag
JPS5640710B2 (ko) * 1973-01-18 1981-09-22
US3975435A (en) * 1974-03-06 1976-08-17 Givaudan Corporation Substituted cinnamanilides
JPS5848544B2 (ja) * 1974-04-18 1983-10-28 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ Ｎ− チカンマロンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ
JPS5720942B2 (ko) * 1974-04-18 1982-05-04
JPS511440A (ja) * 1974-04-18 1976-01-08 Kissei Pharmaceutical Shinkihokozokukarubonsanjudotai no seizohoho
US3988358A (en) * 1974-05-10 1976-10-26 The University Of Delaware Process for the preparation of carboxylic acid esters from organic halides
US4128554A (en) * 1974-05-10 1978-12-05 University Of Delaware Process for the preparation of carboxylic acid amides from organic halides
JPS55154950A (en) * 1979-05-21 1980-12-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel carboxylic acid amide derivative
US4337270A (en) * 1980-05-21 1982-06-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Novel anthranilic acid derivatives
GB2092136B (en) * 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
ZW19984A1 (en) 1983-12-13 1985-03-06 Rossignol Jean Francois N-(4-methoxy-2-methyl phenyl)-3-(5-nitro-2-furanyl)propenamide and antiparasitic use thereof
JPS61271266A (ja) * 1985-05-24 1986-12-01 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc オキサニル酸誘導体
JPH0647570B2 (ja) * 1985-05-24 1994-06-22 久光製薬株式会社 カルボン酸アミド誘導体
JPS6242925A (ja) * 1985-08-20 1987-02-24 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 酵素阻害剤
JPH0723349B2 (ja) 1986-12-17 1995-03-15 鐘淵化学工業株式会社 ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
US5461075A (en) * 1988-06-17 1995-10-24 The Procter & Gamble Company Use of vanilloids for the prevention of lesions due to herpes simplex infections
US5705521A (en) * 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
JPH0454118A (ja) * 1990-06-20 1992-02-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd ５―リポキシゲナーゼ阻害剤
WO1992009285A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 The Procter & Gamble Company Combinations of vanilloid compounds and phosphonate antiviral compounds for treatment of herpes infections
JPH05170721A (ja) * 1991-05-16 1993-07-09 Takeda Chem Ind Ltd 芳香族アミド化合物および神経成長因子分泌誘導剤
JPH0558894A (ja) * 1991-08-27 1993-03-09 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
JPH093019A (ja) * 1995-06-19 1997-01-07 Terumo Corp アミド誘導体およびそれを含有する医薬製剤
EP0855387A4 (en) * 1995-09-07 1999-09-15 Kissei Pharmaceutical 2-ACYLAMINOBENZAMIDE DERIVATIVES, PREVENTIVE AND REMEDY AGAINST DISEASES CAUSED BY OVERMULTIPLICATION OF INTIMA VASCULAR CELLS
JPH09227369A (ja) * 1996-02-27 1997-09-02 Kyoichi Kobashi 抗ヘリコバクター・ピロリ剤
JP3503358B2 (ja) 1996-09-24 2004-03-02 松下電器産業株式会社 レーザビーム吸収装置
JPH10212278A (ja) * 1996-11-28 1998-08-11 Kissei Pharmaceut Co Ltd イミダゾール誘導体
JPH10245357A (ja) * 1997-03-03 1998-09-14 Yakult Honsha Co Ltd フェニルプロペノン化合物及びこれを含有する医薬
JPH10330254A (ja) 1997-04-01 1998-12-15 Kissei Pharmaceut Co Ltd 翼状片の進行および術後の再発抑制剤
JP3763182B2 (ja) 1997-05-09 2006-04-05 ソニー株式会社 コンフィギュレーションｒｏｍの検査方法及び装置
AP9801302A0 (en) * 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..
EP1100495A4 (en) * 1998-07-28 2002-09-25 Smithkline Beecham Corp PROPENAMIDES AS CCR5 MODULATORS
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
JP2001103550A (ja) 1999-09-30 2001-04-13 Tohoku Electric Power Co Inc コミュニケーションシステム及びそのための端末装置
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
US20040087798A1 (en) * 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
AU2002246677B2 (en) * 2000-12-20 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. (Halo-Benzo Carbonyl)Heterocyclo Fused Phenyl p38 Kinase Inhibiting Agents
DE10113027A1 (de) * 2001-03-17 2002-09-19 Wella Ag 3-(2,5-Diaminophenyl)-acrylamid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
DE20110355U1 (de) * 2001-06-22 2001-08-30 Wella Ag (Dihydroxyphenyl)-acrylamid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
DE20111037U1 (de) * 2001-07-04 2001-08-30 Wella Ag (m-Diaminophenyl)-acrylamid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
US7078407B2 (en) * 2001-11-23 2006-07-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them
EP1451156A4 (en) * 2001-11-27 2005-05-25 Merck & Co Inc 4-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS
AU2002364549B2 (en) * 2001-12-10 2007-11-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20030158188A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7074805B2 (en) * 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
ES2473581T3 (es) * 2002-05-31 2014-07-07 Proteotech Inc. Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopat�as tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson
WO2004011440A1 (ja) * 2002-07-30 2004-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
US7015233B2 (en) * 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
CA2685094C (en) 2006-11-10 2013-01-08 Lo, Mei-Liang Heat dissipating apparatus for lamp and method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2497060A1 (en) 2004-05-06
US20060167317A1 (en) 2006-07-27
EP1539675B1 (en) 2013-11-06
WO2004037751A2 (en) 2004-05-06
US7482488B2 (en) 2009-01-27
WO2004037751A3 (en) 2004-08-26
AU2003298567B2 (en) 2009-03-12
CA2497060C (en) 2014-05-20
KR101063462B1 (ko) 2011-09-08
IL167124A (en) 2010-05-17
NZ538663A (en) 2006-02-24
ES2444550T3 (es) 2014-02-25
EP1539675A4 (en) 2007-07-11
AU2003298567B9 (en) 2009-07-23
AU2003298567A1 (en) 2004-05-13
EP1539675A2 (en) 2005-06-15
JP2006512306A (ja) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101063462B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드, 이들의 유도체 및 이의치료학적 용도
JP4918476B2 (ja) 増殖性疾患を治療するための置換フェノキシ−及びフェニルチオ−誘導体
IL174426A (en) Alpha, beta-unsaturated sulfoxides, pharmaceutical compositions comprising said sulfoxides, conjugate, pharmaceutical compositions comprising said conjugate, use of said sulfoxides or conjugate for the preparation of a medicament, process for the preparation of said sulfoxides and intermediate
KR100850330B1 (ko) Ｎ-(아릴)-2-아릴에텐술폰아미드 및 이를 이용한 약학적 조성물
NZ583093A (en) Substituted phenoxy- and phenylthio- derivatives for treating proliferative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140821

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150821

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee