KR20050021494A - 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의1-헤테로사이클릴알킬-3-설포닐인돌 또는 -인다졸 유도체 - Google Patents

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의1-헤테로사이클릴알킬-3-설포닐인돌 또는 -인다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추 신경계 장애 치료를 위한 이의 용도를 제공한다.
화학식 I

Description

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 1-헤테로사이클릴알킬-3-설포닐인돌 또는 -인다졸 유도체 {1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands}
본 발명은 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서 유용한 1-헤테로사이클릴알킬-3-설포닐-인돌 또는 -인다졸 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 사용한 치료 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세로토닌 (5-하이드록시트립타민)(5-HT) 수용체는 사람 및 동물에서 많은 생리학적 작용 및 행동 작용에 중요한 역할을 한다. 이러한 작용은 전신에 분포된 각종 5-HT 수용체를 통해 매개된다. 현재 대략 15개의 상이한 사람 5-HT 수용체 서브유형이 클로닝되어 있고, 많은 수의 수용체가 사람에서 역할이 잘 규정되어 있다. 가장 최근에 동정된 5-HT 수용체 서브유형 중 하나는 5-HT6 수용체로, 최초로 1993년에 랫트 조직으로부터 클로닝되고 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) 및 이어서 사람 조직으로부터 클로닝되었다 (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). 당해 수용체는 아데닐레이트 사이클라제에 양성적으로 결합된 G-단백질 결합 수용체 (GPCR) (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276)이다. 상기 수용체는 랫트 및 사람 모두에서 중추 신경계 (CNS) 영역에서 거의 대부분 발견된다. mRNA를 사용한 랫트 뇌에서 5-HT6 수용체의 원 위치 하이브리드화 연구는 선조(striatum), 중격 측좌핵(nucleus accumbens), 후각결절(olfactory tubercle) 및 해마 형성체(hippocampal formation)를 포함하는 5-HT 돌출 영역에 주로 편재되어 있음을 나타낸다 (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
직접적 효과 및 이용가능한 과학적 연구로부터 제시에 기초한 사람에서 5-HT6 리간드에 대한 많은 잠재적 치료학적 용도가 있다. 이러한 연구는 수용체의 위치, 공지된 생체내 활성을 가진 리간드의 친화성 및 지금까지 수행된 각종 동물 연구를 포함한다.
5-HT6 수용체 작용의 조정자의 일 잠재적 치료학적 용도는 알츠하이머와 같은 사람 질환에서 인지 및 기억을 강화시키는 것이다.
미상/조가비핵, 해마, 중격 측좌핵, 및 피질을 포함하는 전뇌에서 중요한 구조로 발견된 높은 수준의 수용체는, 이러한 영역이 기억에서 중대한 역할을 하는 것으로 공지되어 있기 때문에 기억 및 인지에 있어 수용체의 역할을 제시한다(Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). 콜린 전달을 증대시키는 공지된 5-HT6 수용체 리간드의 능력은 또한 잠재적 인지 용도를 지지하였다 (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). 공지된 5-HT6 선택적 길항제가 전뇌 피질에서 현저하게 글루타메이트 및 아스파르테이트 수준을 증가시키면서 노르아드레날린, 도파민 또는 5-HT의 수준을 향상시키지 않았음이 연구에서 밝혀졌다. 기억 및 인지에 관여하는 것으로 공지된 이러한 선택적 신경화학물질의 증가는 인지에 있어 5-HT6 리간드에 대한 역할을 강력하게 제시한다 (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). 공지된 선택적 5-HT6 길항제로 기억 및 학습의 동물 연구에서 일부 양성적인 효과가 밝혀졌다 (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).
5-HT6 리간드에 대한 관련된 잠재적 치료학적 용도는 어린이 및 성인 모두에서 주의력 결핍 장애 (ADD, 또한 주의력 결핍 과다 행동 장애 또는 ADHD로 공지됨)의 치료이다. 5-HT6 길항제는 흑질 선조체 도파민 경로의 활성을 증가시키는 것으로 나타나고, ADHD는 미상에서의 이상과 연관되어 있기 때문에 (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), 5-HT6 길항제는 주의력 결핍 장애를 약화시킬 수 있다.
공지된 치료학적 유용성이 있는 각종 CNS 리간드의 친화성 또는 공지된 약제에 대한 강력한 구조적 유사성을 조사한 초기 연구는 정신분열증 및 우울증의 치료에서 5-HT6 리간드에 대한 역할을 제시한다. 예를 들면, 클로자핀 (효과적인 임상 항정신치료제)은 5-HT6 수용체 서브유형에 대한 고친화성을 가진다. 또한, 몇몇 임상 항우울제는 마찬가지로 상기 수용체에 대한 고친화성을 가지고 이러한 위치에서 길항제로서 작용한다 (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology 및 Toxicology 2000, 40, 319-334).
더욱이, 최근 랫트 생체내 연구는 간질을 포함하는 운동 장애의 치료에 5-HT6 조정자가 유용할 수 있음을 나타낸다 (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).
모두 고려하여, 상기 연구는 5-HT6 수용체 조정자, 즉 리간드인 화합물은 다음을 포함하는 치료학적 증상에 유용할 수 있다는 것을 강력히 제시한다: 알츠하이머 및 주의력 결핍 장애와 같은 기억, 인지 및 학습 결함과 연관된 질환의 치료; 정신분열증과 같은 인격 장애의 치료; 행동 장애, 예를 들어, 불안, 우울증 및 강박 장애의 치료; 파킨스씨 질환 및 간질과 같은 운동능력 또는 운동 장애의 치료; 뇌졸중 및 두부외상과 같은 신경퇴화와 연관된 질환의 치료; 또는 니코틴, 알코올 및 기타 남용 물질에 대한 중독을 포함하는 약물 중독으로의 금단.
그러므로, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 다양한 중추 신경계 장애의 치료에서 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 치료 방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특징은 제공된 화합물이 5-HT6 수용체를 보다 더 연구하고 해명하는데 사용될 수 있는 것이다.
본 발명의 상기 및 기타 목적 및 특징은 하기 제시된 상세한 설명에 의해 더욱 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 1-헤테로사이클릴알킬-3-설포닐인돌 또는 -인다졸 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기식에서,
W는 N 또는 CR2이고;
R은 할로겐, CN, OCO2R9, CO2R10, CONR11R12 , SOxR13, NR14R15, OR16, COR17 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C 6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹이거나 브리짓헤드에서 N 원자를 가지고 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 8- 내지 13-원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이고;
R2는 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고;
R5는 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R6은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐 그룹이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐 그룹이며;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1, 2 또는 3의 정수이고;
q 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
R9, R10, R13 및 R17은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 C1-C6알킬 그룹이거나 R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나 R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 O, NR18 또는 SOx로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있고;
R16은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R18은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
본 발명은 또한 5-HT6 수용체에 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추 신경계 장애의 치료학적 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
5-하이드록시트립타민-6 (5-HT6) 수용체는 분자적 클로닝에 의해 가장 최근에 동정된 수용체 중 하나이다. 정신 의학에 사용되는 광범위한 치료학적 화합물과 결합하는 이의 능력은 뇌에서 이의 흥미로운 분포와 연계하여, 상기 수용체와 상호작용하거나 영향을 미칠 수 있는 신규 화합물에 대한 상당한 관심을 촉진시킬 수 있다. 정신 의학, 인지 기능이상, 운동 기능 및 조절, 기억 및 감정 등에서 및 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하기 위해 상당한 노력을 기울이고 있다. 이를 위해, 5-HT6 수용체에 대한 결합성 친화성을 나타내는 화합물은 5-HT6 수용체의 연구에서 보조로서 및 예를 들면 문헌[참고: C. Reavill 및 D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd]에서 중추 신경계 장애의 치료에서 잠재적 치료제로서 모두 진지하게 조사되고 있다.
놀랍게도, 본 발명에서 화학식 I의 1-헤테로사이클릴알킬-3-설포닐인돌 및 -인다졸 유도체는 5-HT6 친화성을 나타냄이 밝혀졌다. 유리하게, 상기 인돌 및 인다졸 유도체는 5-HT6 수용체와 연관되거나 5-HT6 수용체에 의한 영향을 받는 중추 신경계 (CNS) 장애의 치료에 유효한 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 1-헤테로사이클릴알킬-3-설포닐인돌 및 -인다졸 유도체 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
상기식에서,
W는 N 또는 CR2이고;
R은 할로겐, CN, OCO2R9, CO2R10, CONR11R12 , SOxR13, NR14R15, OR16, COR17 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C 6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R1은 임의로 치환괸 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹이거나 브리짓헤드에서 N 원자를 가지고 N, O 또는 S로부터 1, 2 또는 3개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 8- 내지 13-원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이고;
R2는 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고;
R5는 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R6은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐 그룹이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐 그룹이며;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1, 2 또는 3의 정수이고;
q 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
R9, R10, R13 및 R17은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 C1-C6알킬 그룹이거나 R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나 R14 및 R15는 이들이 부탁된 원자와 함께 O, NR18 또는 SOx로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있고;
R16은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R18은 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 명시하고 및 용어 사이클로헤테로알킬은 동일하거나 상이하며, N, O 또는 S로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 1개의 이중 결합을 함유하는 5 내지 7-원 사이클로알킬 환 시스템을 명시한다. 본원에서 명시된 바와 같은 용어에 포함된 사이클로헤테로알킬 환 시스템의 예에는, X는 NR', O 또는 S이고; R'은 H 또는 임의의 치환체인, 하기 기술된 바와 같은 환이다:
유사하게, 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며, N, O 또는 S로부터 선택될 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 환 시스템을 명시한다. 상기 헤테로아릴 환 시스템은 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 또는 벤즈이속사졸릴 등을 포함한다. 용어 아릴은, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐 등과 같은 탄소수 6 내지 14의 카보사이클릭 방향족 환 시스템을 명시한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 할로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 가지는 CnH2n+1 그룹을 명시하고 본원에서 사용된 바와 같은 용어 할로알콕시는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 가지는 OCnH2n+1 그룹을 명시한다.
본원에서 명시된 바와 같은 용어에 포함된 브리짓헤드에서 N 원자를 가지고 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 8- 내지 13-원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템의 예에는, W2는 NR', O 또는 S이고; R'은 H 또는 임의의 치환체인, 하기 기술된 바와 같은 환 시스템이다:
명세서 및 청구범위에서, 용어, 예를 들어 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 브리짓헤드에서 N 원자를 가지는 8- 내지 13-원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이 임의로 치환된 것으로 명시되는 경우, 임의로 존재하는 치환체 그룹은 약제학적 화합물의 개발 또는 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 기타 유리한 특성에 영향을 주는 상기 화합물의 변형에 통상적으로 이용되는 것 중에서 하나 이상, 예를 들면 2개 또는 3개이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 치환체의 특이적 예에는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아나토, 시아나토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테랄킬 또는 사이클로알킬 그룹이 포함되고, 바람직하게 할로겐 원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시 그룹이 포함된다. 전형적으로, 동일하거나 상이한, 0-3개의 치환체가 존재할 수 있다. 전술한 임의의 치환체가 알킬 치환체 그룹, 예를 들면 알콕시, 알카노일을 나타내거나 함유하는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게 6개 이하의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산 등에 의해 형성된 임의의 산 부가 염일 수 있다.
본 발명의 화합물은 에스테르, 카바메이트 또는 기타 통상적인 프로드럭 형태를 포함하는데, 이는 일반적으로 본 발명의 화합물의 작용성 유도체이고 생체내에서 즉시 본 발명의 활성 부분으로 전환된다. 따라서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 특이적으로 기술되지 않았으나 투여시 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 사용한 상기 기술된 각종 조건의 처리를 포괄한다. 또한, 이러한 화합물을 생물적 시스템으로 도입시킴으로 생성된 활성 화학종으로서 정의된 본 발명의 화합물의 대사물질이 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 각종 입체이성체는 에난티오머, 부분입체이성체, 회전장애 이성체(atropisomer) 및 기하 이성체를 포함한다. 하나의 입체이성체가 더욱 활성일 수 있거나 다른 입체이성체(들)에 비해 풍부한 경우 또는 다른 입체이성체(들)로부터 분리되는 경우 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 또한, 능숙한 숙련가는 상기 입체이성체를 분리하거나, 농축하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성체의 혼합물, 개개의 입체이성체, 또는 임의의 활성 형태 또는 에나티오머적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물에서:
n의 예는 0이다.
R5는 예를 들면 H일 수 있다.
R1은 예를 들면 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
q의 예는 0 및 1이고, 예를 들면, 이 때 피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹이 3-위치에 부착된다.
p의 예는 0이다.
m의 예는 0이다.
W는 예를 들면 N 일 수 있다.
본 발명의 화합물은 n이 0인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한 R5가 H인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 화학식 I의 바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 R1이 임의로 치환된 페닐 그룹인 화합물이다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 n이 0이고 q가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 n, m 및 p가 각각 0인 화학식 I의 화합물이다. 더욱이 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 n은 0이고; q는 0 또는 1이며; 피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹은 3-위치에 부착된 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예에는 다음이 포함된다:
6-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
6-플루오로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
5-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
6-플루오로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
6-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
6-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
6-브로모-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
4-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
7-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
6-하이드록시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
6-클로로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
6-플루오로-3-(3-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
5-클로로-3-(3-클로로페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
3-(2-클로로페닐설포닐)-6-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
3-(2-플루오로페닐설포닐)-6-메톡시-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
6-브로모-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
4-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
7-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
6-하이드록시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
6-클로로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
6-플루오로-3-(3-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
5-클로로-3-(3-클로로페닐설포닐)-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
3-(2-클로로페닐설포닐)-6-플루오로-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
3-(2-플루오로페닐설포닐)-6-메톡시-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
6-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
6-브로모-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
4-클로로-2-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
7-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
6-하이드록시-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
1-(피페리딘-2-일메틸)-3-(2-피리디닐설포닐)-1H-인돌;
1-(피페리딘-3-일메틸)-3-(2-피리디닐설포닐)-1H-인돌;
3-(2-피리디닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
3-(2-피리디닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
1-(피페리딘-4-일메틸)-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인돌;
1-(피페리딘-3-일메틸)-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인돌;
1-(피페리딘-2-일메틸)-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인돌;
1-(피롤리딘-3-일메틸)-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인돌;
1-(피롤리딘-2-일메틸)-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-피페리딘-4-일-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-피페리딘-3-일-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-인돌;
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
1-(1-벤질피페리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
3-(3-클로로페닐설포닐)-1-피페리딘-4-일-1H-인돌;
3-(4-플루오로페닐설포닐)-1-피페리딘-3-일-1H-인돌;
3-(2-플루오로페닐설포닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-인돌;
1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
1-(1-에틸피페리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
1-(1-펜에틸피롤리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
1-피페리딘-4-일-3-(2-피리딜설포닐)-1H-인돌;
1-피페리딘-3-일-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인돌;
1-피롤리딘-3-일-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인다졸;
3-(페닐설포닐)-1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인다졸;
6-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
6-플루오로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
5-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
6-플루오로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
6-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
6-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸;
6-브로모-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸;
6-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인다졸;
3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인다졸;
3-(2-피리디닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인다졸;
1-(피페리딘-4-일메틸)-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인다졸;
1-(피롤리딘-3-일메틸)-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인다졸;
1-(피롤리딘-2-일메틸)-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인다졸;
3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸;
3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸;
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
1-(1-벤질피페리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
3-(3-클로로페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸;
3-(4-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸;
이의 입체이성체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명은 또한 다음 단계 중 하나를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 IA의 화합물을 탈보호화 시켜서 R5가 H인 화학식 I의 유리 아민을 수득하는 방법; 또는
(b) 상기 정의된 바와 같이 R5가 H인 화학식 I의 화합물을 화학식 R5-L' [여기서, L'은 이탈 그룹이고 R5는 H 이외에 상기 정의된 바와 같다]의 알킬화제로 알킬화 시키는 방법;
(c) 화학식 I의 염기성 화합물을 산 부가 염으로 전환시키거나 그 반대로 전환시키는 방법; 또는
(d) 이성체의 혼합물로부터 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리시키는 방법:
상기식에서, W, R, R1, R3, R4, R6, R7 및 R8 및 m, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같고, P는 보호 그룹이다.
화학식 I의 화합물은 또한 통상적인 합성 방법 및, 필요한 경우 표준 분리법 또는 분리 기술을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다.
예를 들면, n은 0이고; W는 CR2이며; 및 R5는 H인 화학식 I의 화합물 (Ia)은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 보호된 아지논을 사용하여 환원적으로 아미노화 하여서 화학식 IV의 중간체를 수득하는 단계; 화학식 IV 중간체를 화학식 VII의 아미드 케탈과 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재 하에 반응시켜서 화학식 V의 엔아민을 수득하는 단계; 상기 엔아민을 수성 HCL과 같은 산의 존재 하에 환형화시켜서 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 VI 화합물을 탈보호화시켜서 목적하는 화학식 Ia 생성물을 수득하는 단계에 의해 제조될 수 있다. n은 0이고; W는 CR2이며 R5는 H 이외의 것인 이러한 화학식 I의 화합물 (Ib)은 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VII의 알킬화제를 사용하여 알킬화시킴으로써 즉시 제조될 수 있다. 상기 반응은 하기 반응식 I [여기서, P는 보호 그룹을 나타내고 L'은 이탈 그룹을 나타낸다]에서 제시된다.
R5는 H인 화학식 I의 화합물 (Ia)은 또한 화학식 VIII의 화합물을 보호된 화학식 IX의 아자사이클릭 화합물을 사용하여 염기의 존재하에 반응시켜서 화학식 X의 보호된 화합물을 수득하는 단계; 탈보호화시켜 화학식 Ia의 목적하는 화합물을 수득하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응식 I에 제시된 바와 같은 화학식 Ia의 알킬화로 R5가 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물 (Ib)을 수득한다. 상기 반응은 반응식 II [여기서, P는 보호 그룹을 나타내고 L 및 L'은 이탈 그룹을 나타낸다]에서 제시된다.
상기 제시된 반응에서 사용하기에 적합한 보호 그룹은 t-부틸카복실레이트, 벤질, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 또는 표준 합성 방법에서 염기성 질소를 보호하기 위해 공지된 임의의 통상적인 그룹이 포함된다.
화학식 VI 또는 X의 화합물을 탈보호화시키는데 적합한 조건은 보호 그룹의 특성에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, t-부틸카복실레이트 보호 그룹의 경우, 트리플루오로아세트산 또는 HCl과 같은 산 및 디옥산과 같은 임의의 비양자성 용매의 존재하에 탈보호화시킬 수 있다; 벤질 보호 그룹의 경우, 촉매적 수소화 반응을 통해 탈보호화시킬 수 있다.
상기 반응에 사용하기에 적합한 이탈 그룹에는 Cl, Br, I, OH, 토실 또는 메실 등이 포함된다.
화학식 VIII의 화합물은 통상적인 합성 방법 및 필요한 경우, 표준 분리법 및 분리 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, W는 CR2인 화학식 VIII의 화합물 (VIIIa)에 대하여, 화학식 XI의 니트로벤젠 화합물은 화학식 XII의 클로로메틸설포닐 화합물과 강염기의 존재하에 반응시켜서 화학식 XIII의 중간체를 수득할 수 있다; 이어서 상기 화학식 XIII 중간체는 Fe, Zn 또는 Sn과 같은 환원제로 산의 존재하에 처리하여 화학식 II의 아민을 수득할 수 있다; 이 후 상기 아민은 적당한 화학식 XV의 오르토에스테르와 반응시켜 화학식 XVI 화합물을 수득할 수 있다; 그리고 상기 화학식 XVI 화합물은 염기의 존재하에 환형화시켜서 목적하는 화학식 VIIIa 3-설포닐인돌을 수득할 수 있다. 일반적인 합성 방법은 문헌[참고: W. Wojciechowski adn M. Makosza, Synthesis 1986, 651-653]에 기술되어 있다. 유사하게, 화학식 II 아민은 NaNO2와 산의 존재하에 반응시켜 W는 N인 상기 화학식 VIII의 화합물 (VIIIb)을 수득할 수 있다. 반응 순서는 다음 반응식 III에 제시된다.
화학식 VIII의 화합물은 또한, 화학식 XVII의 기질을 요오드와 반응시킴으로써 화학식 XVIII의 3-요오도인돌 또는 -인다졸을 수득하는 단계 ; 화학식 XVIII의 화합물을 적당한 화학식 XIX의 티올과 커플링시켜 화학식 XX의 3-티오인돌 또는 -인다졸을 수득하는 단계 및 화학식 XX의 화합물을 통상적인 산화제, 예를 들어 H2O2, 또는 m-클로로퍼벤조산 등으로 산화시켜 목적하는 화학식 VIII의 중간체를 수득하는 단계에 의해 화학식 XVII의 인돌 또는 인다졸로부터 직접 제조할 수 있다. 상기 반응은 반응식 IV에 제시된다.
또한, 화학식 XX의 3-티오인돌 또는 -아자아즈인돌 화합물은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XIX의 티올로 요오드의 존재하에, 바람직하게 수성 알코올과 같은 극성 용매중에 반응시킴으로써 화학식 XVII의 기질로부터 단일 단계로 제조할 수 있다. 따라서 수득된 화학식 XX의 화합물은 상기 기술된 바와 같이 산화시켜서 화학식 VIII의 중간체를 수득할 수 있다. 따라서 수득된 화학식 VIII의 중간체는 이어서 상기 반응식 II에서 제시된 바와 같이 염기성 인돌 또는 인다졸 질소 원자의 알킬화를 통하여 목적하는 화학식 I의 화합물로 수행될 수 있다.
유리하게, 본 발명은, 화학식 VIII의 화합물을 보호된 화학식 IX의 아자사이클릭 화합물로 제1 염기하에 반응시켜서 화학식 X의 보호된 아민을 수득하는 단계; 및 상기 아민을 탈보호화시켜서 R5는 H인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 임의로 상기 화합물을 화학식 R5-L'[여기서, L'은 이탈 그룹이다]인 알킬화제로 제2 염기의 존재하에 알킬화시켜서 R5는 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 또 다른 제조방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 상기 반응식 II에 예시되어 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 보호 그룹에 t-부틸카복실레이트, 벤질, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 또는 염기성 질소를 보호하는 것으로 공지된 임의의 통상적인 그룹이 포함된다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 이탈 그룹에는 Cl, Br, I, OH, 토실 또는 메실 등이 포함된다.
본 발명의 방법에 제1 염기로서 사용하기에 적합한 염기에는 강염기, 예를 들어 NaH, KOt-Bu, NaOH, 또는 인돌 또는 인다졸 질소 원자로부터 양성자를 제거할 수 있는 임의의 통상적인 염기가 포함된다.
본 발명의 방법에 제2 염기로서 사용하기에 적합한 염기에는 약염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, 트리에틸아민과 같은 3급 유기 아민 등이 포함된다.
유리하게, 본 발명의 화학식 I 화합물은 운동, 감정, 인격, 행동, 정신, 인식, 신경퇴행성을 포함하는 5-HT6 수용체에 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 CNS 장애, 또는 유사 장애, 예를 들면 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 질환, 주의력 결핍 장애, 불안, 간질, 우울증, 강박 장애, 수면 장애, 신경퇴행성 장애 (예를 들어 두부외상 또는 뇌졸중), 식이 장애 (예를 들어 식욕부진 또는 거식증), 정신분열증, 기억 상실, 약물 또는 니코틴 남용 등의 중단과 연관된 장애 또는 과민성 대장 증후군과 같은 특정 위장 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기술된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 제공함을 포함하는, 상기 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추 신경계 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 화합물은 경구 투여 또는 비경구 투여 또는 치료를 필요로 하는 환자에 치료제를 유효하게 투여하는 것으로 공지된 임의의 통상적 방식으로 제공될 수 있다.
본 발명으로 포괄되는 화합물 또는 물질을 제공하는 것에 관하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제공"은, 상기 화합물 또는 물질을 직접 투여하거나, 또는 체내에서 상기 화합물 또는 물질과 동등한 양을 형성하는 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 명시한다.
특이적 CNS 장애의 치료에 제공된 치료학적 유효량은 처리되는 특이적 조건(들), 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴, 장애의 중증도 및 참석 의사의 판단 등에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 1일 경구 투여에 대한 유효량은 약 0.01 내지 1,000 mg/kg, 바람직하게 약 0.5 내지 500 mg/kg일 수 있고, 비경구 투여에 대한 유효량은 약 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게 약 0.5 내지 50 mg/kg일 수 있다.
실제 실행에서, 본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 화합물 또는 이의 전구체를, 단독으로 또는 하나 이상의 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 투여함으로써 제공된다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 기술된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 고체 담체에는 또한 향미제, 윤활제, 가용제, 현탁제, 충전제, 유동화제, 압착 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질이 포함된다. 산제에서, 담체는 미분된 화학식 I의 화합물과 혼합되는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 화학식 I 화합물은 적절한 비율로 필요한 압착 특성을 가진 담체와 혼합하고 목적하는 모양 및 크기로 압착될 수 있다. 상기 산제 및 정제는 화학식 I의 화합물을 99 중량%까지 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 고체 담체에는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.
용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서를 제조하는데 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 액체 담체는 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물, 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이의 혼합물중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 상기 액체 조성물은 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어 가용제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정제, 삼투-조절제 등을 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예에는 물 (특히 상기와 같은 첨가제, 예를 들면 셀룰로즈 유도체, 바람직하게 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유함), 알코올 (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면 글리콜을 포함) 또는 이의 유도체, 또는 오일 (예를 들면, 분획화된 코코넛 오일 및 땅콩 오일)이 포함된다. 비경구 투여에서 담체는 또한 오일성 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 이소프로필 미리스테이트일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 적합하다. 멸균 용액은 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
더욱 명확하게 이해하고, 본 발명을 명확히 예시하기 위해서, 하기에 본 발명의 특이적 실시예가 제시된다. 다음 실시예는 단지 예시하는 것이고 본 발명의 범위 및 기초 원리를 어느 방식으로든 제한하는 것으로 이해되지 않는다.
용어 HNMR는 양성자 핵자기 공명을 명시한다. 용어 CH2Cl2, THF 및 DMF은 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 및 디메틸 포름아미드를 각각 명시한다. 모든 크로마토그래피는 지지체로서 SiO2를 사용하여 수행된다.
실시예 1
3-(페닐티오)-1H-인돌의 제조
CH2Cl2중의 메틸 페닐 설폭시드 (4.0 g, 147 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (4.0 mL, 5.99 g, 28.5 mmol)로 적가 처리하여, -78℃에서 30분동안 교반하고, CH2Cl2중의 인돌 (1.82 g, 15.6 mmol)의 용액으로 처리하여, -78℃에서 30분동안 교반하고, 트리에틸아민 (20 mL, 145 mmol)으로 처리하여, 주위 온도에서 4일동안 교반한 후 물로 희석한다. 상을 분리한다. 유기 상을 MgSO4 통해서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (1:99 메탄올:CH2Cl2) 하여, 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석으로 특징지워지는 표제 생성물을 백색 고체로서 (3.08g (88% 수율), mp 149-151℃) 수득한다.
실시예 2
3-(페닐설포닐)-1H-인돌의 제조
CH2Cl2 (800 mL)중의 3-(페닐티오)-1H-인돌 (12.0 g, 53.3 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산 (20.2 g, 117 mmol)으로 처리하여 주위 온도에서 4시간동안 교반한다. 반응물을 물 및 포화 NaHCO3로 차례로 세척하고, MgSO4 통해서 건조시켜 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (1:49 메탄올:CH2Cl2) 하여, 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석으로 특징지워지는 표제 화합물을 백색 고체로서 (9.83 g (72% 수율), mp 149-151oC) 수득한다.
실시예 3
t-부틸 4-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일메틸]피페리딘-1-카복실레이트의 제조
무수 DMF중의 3-(페닐설포닐)-1H-인돌 (700 mg, 2.72 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 미네랄 오일중의 60% 수소화 나트륨 (163 mg, 4.08 mmol)으로 처리하여 주위 온도에서 2시간동안 교반하고, 4-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 처리하여 [참고: Journal of Labeled Compound Radiopharm, 1999, 42, 1289-1300] (1.26 g, 3.40 mmol), 55 ℃에서 16시간동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하여 CH2Cl2로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 헥산하에 분쇄하고 메탄올/물로 결정화시켜, HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 (0.97 g, mp 181-182℃) 수득한다.
실시예 4
3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
디옥산중의 4-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (500 mg, 1.10 mmol)의 교반된 용액을 디옥산중의 4N HCl (4.5 mL, 18 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 5시간동안 교반하여 진공에서 농축시킨다. 에탄올:에테르로부터 수득한 고체 잔류물을 결정화시켜, HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된 표제 화합물을 백색 고체로서 (351 mg (82% 수율), mp > 250℃) 수득한다.
실시예 5
2-(페닐설포닐메틸)-1-니트로벤젠의 제조
무수 THF중의 니트로벤젠 (3.08 g, 25.0 mmol) 및 클로로메틸페닐설폰 (4.76 g, 25.0 mmol)의 용액을 -50oC로 냉각시키고 1.0M KOtBu/THF (55.0 mL, 55.0 mmol)로 처리한다. 반응물을 1시간에 걸쳐 -30oC로 가온하여, 결정성 아세트산 (3.6 mL)으로 처리하고, 20oC로 가온하여, 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출한다. 배합한 추출물을 MgSO4를 통해서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산) 하여, 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석으로 확인된 표제 화합물을 백색 고체로서 (5.62 g, (81% 수율), mp 106-108℃) 수득한다.
실시예 6
2-(페닐설포닐메틸)아닐린의 제조
2-(페닐설포닐메틸)-1-니트로벤젠 (5.55 g, 20.0 mmol) 및 메탄올중의 과립성 주석 (10.4 g, 88 mmol) 및 농축 HCl (60 mL)의 교반된 혼합물을 5시간동안 45oC에서 질소하에 교반하고, 18시간에 걸쳐서 주위 온도로 냉각시켜, 교반하면서 NaHCO3 (80 g) 상에 붓고, 물로 처리하여, 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 추출물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하여, MgSO4를 통해 건조하고, 진공에서 농축시켜, HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된 표제 생성물을 순백색 고체로서 (4.41 g (89%) mp 175-176oC) 수득한다.
실시예 7
1-벤질-3-{[2-(페닐설포닐)메틸]아닐린}피페리딘의 제조
2-[(페닐설포닐)메틸]아닐린 (1.24 g, 5.00 mmol), Na2SO4 (7.1 g, 50 mmol), 및 결정성 아세트산중의 1-벤질-3-피페리디논 (2.26 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 45분동안 주위 온도에서 질소하에 교반하고, NaBH(OC(O)CH3)3 (3.16 g, 15.0 mmol)로 처리하여, 2.5시간동안 교반하고, NaHCO3 및 물의 교반된 혼합물로 천천히 부어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시켜, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산) 하여, HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된 표제 생성물을 점성있는 담황색 오일로서 (1.94 g (92% 수율)) 수득한다.
실시예 8
1-(1-벤질피페리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌의 제조
1-벤질-3-{[2-(페닐설포닐)메틸]아닐린}-피페리딘 (1.85 g, 4.40 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈중의 파라-톨루엔설폰산 (ptsa) 1수화물 (0.20 g)의 용액을 76시간동안 환류 온도에서 가열하고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고 CH2Cl2로 추출한다. 배합된 추출물을 진공에서 오렌지빛 오일로 농축한다. 상기 오일을 다시 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트) 하여 오렌지빛 오일을 수득한다. 상기 오일은 2.5시간동안 주위 온도에서 에탄올 및 2.0M 수성 HCl에서 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하여 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 배합하고, MgSO4를 통해서 건조시켜 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산) 하여, HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된 표제 생성물을 밝은 오렌지빛 고체로 (0.56 g (30% 수율), mp 219-221℃) 수득한다.
실시예 9
3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
무수 1,2-디클로로에탄중의 1-(1-벤질피페리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌 (431 mg, 1.00 mmol)의 용액을 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.27 mL, 2.50 mmol)로 처리하고, 2.5시간동안 환류 온도에서 가열하여 냉각하고, 진공에서 농축시킨다(CH2Cl2로부터 2회 재농축시킴). 수득한 잔류물을 3시간동안 메탄올중에 환류 온도에서 가열하여, 냉각시키고 진공에서 농축하여 오일을 수득한다. 상기 오일을 에탄올에 이어서 에테르로부터 재농축시킨 후 황갈색 고체를 수득한다. 상기 고체를 에탄올로 분쇄하여 여과시킨다. 여과 케이크를 진공하에 건조시켜, HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된 표제 생성물을 순백색 고체로서 (322 mg (85% 수율), mp 254-256℃) 수득한다.
실시예 10 내지 13
1-헤테로사이클릴-3-(페닐설포닐)-1H-인돌 유도체의 제조
상기 실시예 7 및 8에 기술된 동일한 방법을 필수적으로 사용하고 적절하게 보호된 피페리디논 또는 피롤리디논 시약을 이용하면서, 표 I에 나타난 화합물을 수득하고 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인한다.
실시예 14 내지 26
1-(3-피페리디닐)-3-아릴설포닐-1H-인돌 유도체의 제조
상기 실시예 5 내지 9에서 기술된 동일한 방법을 필수적으로 사용하고 적절하게 치환된 니트로벤젠, 염화 아릴설포닐 및 보호된 3-피페리디논을 이용하면서, 표 II에 나타난 화합물을 수득하고 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인한다.
실시예 27
3-(페닐설포닐)-1H-인다졸의 제조
4N HCl (50 ml)중의 2-[(페닐설포닐)메틸]아닐린 (247 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액을 수중의 NaNO2 (100 mg, 1.5 mmol)의 용액으로 빙욕 온도에서 치리하고, 30분동안 교반하여, 10% NaOH로 중화시켜 여과한다. 여과 케이크를 CH2Cl2중에 용해시키고, MgSO4를 통해서 건조시켜 진공에서 농축하여, 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석으로 확인된 표제 생성물을 황갈색 고체로서 (240 mg (93% 수율), mp 118℃) 수득한다.
실시예 28
3-페닐설포닐-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인다졸 하이드로클로라이드의 제조
3-페닐설포닐-1H-인다졸 (258 mg, 1.00 mmol), N-t-BOC-D-프롤리놀 (402 mg, 2.00 mmol) 및 THF중의 트리페닐포스포핀 (524 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 디이소프로필 아조디카복실레이트 (404 mg, 2.00 mmol)로 실온에서 처리하고, 밤새 교반하여 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (30/70 에틸 아세테이트/헥산) 하여, 디이소프로필 아조디카복실레이트-유도된 부산물로 오염된 Boc-보호된 생성물을 수득한다. 이러한 생성물 혼합물을 5 mL 메탄올에서 디옥산중의 4.0M HCl (0.05 mL)로 처리하여, 교반하고 진공에서 농축시킨다. 이러한 잔류물을 에테르중에 분산시켜 여과한다. 백색 고체 여과 케이크를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분획시킨다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4를 통해서 건조시켜 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (90/10 에틸 아세테이트/2% 에탄올성 암모니아) 하여, 표제 생성물의 유리 아민을 수득한다. 상기 아민을 메탄올중에 용해시켜 디옥산중의 4.0M HCl로 처리하고 진공에서 농축시켜, HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된 표제 화합물을 백색 고체로서 (65 mg (19% 수율) mp: 225-227oC) 수득한다.
실시예 29
시험 화합물의 5-HT6 결합 친화성의 비교 평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 다음 방식으로 평가한다. 사람 클로닝된 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 Hela 세포를 수집하여 낮은 속도로 (1,000 x g) 10분동안 원심분리 하여서 배양 배지를 제거한다. 수집된 세포를 신선한 생리학적 인산염 완충된 염수 용액의 0.5 용적중에 현탁시키고 동일한 속도로 다시 원심분리 시킨다. 이러한 과정을 반복한다. 이어서 수거된 세포를 50 mM 트리스.HCl (pH 7.4) 및 0.5 mM EDTA의 10 용적중에 균질화 시킨다. 균질물을 30분동안 40,000 x g에서 원심분리 시키고 침전물을 수거한다. 수득된 펠렛을 트리스.HCl 완충액의 10 용적중에 재현탁시키고 동일한 속도로 다시 원심분리 한다. 최종 펠렛을 트리스.HCl 완충액의 소량에 현탁시키고 조직 단밸질 함량을 10-25㎕ 용적의 분취량으로 측정한다. 소혈청 알부민을 문헌[참고: Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951)]에 기술된 방법에 따라 단백질 측정의 표준으로 사용한다. 현탁된 세포막 용적을 조정하여 현탁액의 1.0 mg/ml의 조직 단백질 농도를 수득한다. 제조된 막 현탁액 (10배 농축됨)을 1.0 ml 용적으로 등분하여 이후의 결합 실험에 사용할 때까지 -70o C에서 저장한다.
총용적 200 ㎕중의 96 웰 미세역가 플레이트 판형에서 결합 실험을 수행한다. 각각의 웰에 다음 혼합물을 첨가한다: 10.0 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 함유한 50 mM 트리스.HCl 완충액 (pH 7.4)으로 제조된 80.0 ㎕의 항온처리 완충액 및 20 ㎕의 [3H]-LSD (S.A., 86.0 Ci/mmol, Amersham Life Science사로부터 이용가능), 3.0 nM. 사람 세로토닌 5-HT6 수용체에서 [3H]LSD의 해리 상수 KD는 [3H]LSD의 증가하는 농도에 따라 포화 결합함으로써 측정되는 바와 같이 2.9 nM이다. 반응은 100.0 ㎕의 조직 현탁액을 최종 첨가함으로써 개시한다. 비특이적 결합은 10.0 μM 메티오테핀의 존재하에 측정한다. 시험 화합물을 20.0 ㎕ 용적으로 첨가한다.
반응을 암흑에서 120분동안 진행하도록 하는데, 이 때 결합된 리간드-수용체 복합체를 Packard Filtermate®196 수집기를 사용하여 96 웰 단일여과기상에서 여과시킨다. 여과 디스크상에 걸린 결합된 복합체를 공기 건조시키고, 각각의 얇은 웰에 40.0㎕ Microscint®-20 신틸런트(scintillant)를 첨가한 후 방사능을 6개의 광전자증배 검출기가 장착된 Packard TopCount®에서 측정한다. 단일여과기 플레이트를 가열 밀봉하고 31.0%의 삼중수능을 가진 PackardTopCount®로 계수한다.
5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합은 10.0 μM 비표지된 메티오테핀의 존재하에 결합된 양보다 적게 결합된 총 방사능으로서 정의된다. 시험 화합물의 다양한 농도의 존재에서 결합은 시험 화합물의 부재에서 특이적 결합의 비율로서 표현한다. 결과는 시험 화합물의 로그(log) 농도에 대한 결합 로그%로서 도식화한다. 데이타 포인트의 비선형 회기 분석은 컴퓨터 보조된 프로그램 Prism®을 사용하여 95% 신뢰 한계로 시험 화합물의 IC50 및 Ki 수치 모두를 산출하였다. 데이타 포인트의 선형 회기선을 도식화하는데, 이로부터 IC50 수치가 측정되고 Ki 수치가 다음 방정식에 기초하여 측정된다:
Ki = IC50 / (1 + L/KD)
여기서, L은 사용된 방사성 리간드의 농도이고 KD 는 수용체에 대한 리간드의 해리 상수이며, 모두 nM로 표현된다.
상기 검정을 사용하여, 다음 Ki 수치를 결정하고 5-HT6 수용체에 결합을 나타내는 것으로 공지된 대표적인 화합물에 의해 수득된 수치와 비교한다. 이러한 데이타는 하기 표 III에 제시된다.
상기 표 III에 제시된 데이타에서 보이는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 유의적인 친화성을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    W는 N 또는 CR2이고;
    R은 할로겐, CN, OCO2R9, CO2R10, CONR11R12 , SOxR13, NR14R15, OR16, COR17 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C 6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹이거나 브리짓헤드 (bridgehead)에서 N 원자를 가지고 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 8- 내지 13-원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이고;
    R2는 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고;
    R5는 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R6은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐 그룹이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐 그룹이며;
    m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1, 2 또는 3의 정수이고;
    q 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
    R9, R10, R13 및 R17은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 C1-C6알킬 그룹이거나 R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나 R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 O, NR18 또는 SOx로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있고;
    R16은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R18은 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 페닐 그룹인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0 또는 1인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹이 3-위치에 부착된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W가 N인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 다음 중 하나인 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    6-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    6-플루오로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    5-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    6-플루오로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    6-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    6-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    6-브로모-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    4-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    7-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    6-하이드록시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    6-플루오로-3-(3-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    5-클로로-3-(3-클로로페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    3-(2-클로로페닐설포닐)-6-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    3-(2-플루오로페닐설포닐)-6-메톡시-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    6-브로모-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    4-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    7-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    6-하이드록시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    6-플루오로-3-(3-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    5-클로로-3-(3-클로로페닐설포닐)-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    3-(2-클로로페닐설포닐)-6-플루오로-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    3-(2-플루오로페닐설포닐)-6-메톡시-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    6-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    6-브로모-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    4-클로로-2-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    7-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    6-하이드록시-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    1-(피페리딘-2-일메틸)-3-(2-피리디닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(피페리딘-3-일메틸)-3-(2-피리디닐설포닐)-1H-인돌;
    3-(2-피리디닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌;
    3-(2-피리디닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
    1-(피페리딘-4-일메틸)-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(피페리딘-3-일메틸)-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(피페리딘-2-일메틸)-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(피롤리딘-3-일메틸)-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(피롤리딘-2-일메틸)-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-피페리딘-4-일-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-피페리딘-3-일-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-인돌;
    1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(1-벤질피페리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    3-(3-클로로페닐설포닐)-1-피페리딘-4-일-1H-인돌;
    3-(4-플루오로페닐설포닐)-1-피페리딘-3-일-1H-인돌;
    3-(2-플루오로페닐설포닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-인돌;
    1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(1-에틸피페리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(1-펜에틸피롤리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    1-피페리딘-4-일-3-(2-피리딜설포닐)-1H-인돌;
    1-피페리딘-3-일-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인돌;
    1-피롤리딘-3-일-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인다졸;
    3-(페닐설포닐)-1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인다졸;
    6-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
    6-플루오로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
    5-클로로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
    6-플루오로-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
    6-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
    6-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸;
    3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸;
    6-브로모-3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-인다졸;
    6-메틸-3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인다졸;
    3-(4-메틸페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인다졸;
    3-(2-피리디닐설포닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인다졸;
    1-(피페리딘-4-일메틸)-3-(2-티에닐설포닐)-1H-인다졸;
    1-(피롤리딘-3-일메틸)-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인다졸;
    1-(피롤리딘-2-일메틸)-3-(3-티에닐설포닐)-1H-인다졸;
    3-(페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸;
    3-(페닐설포닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸;
    1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
    1-(1-벤질피페리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
    1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
    3-(3-클로로페닐설포닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸; 또는
    3-(4-플루오로페닐설포닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자에게 제공함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추 신경계 장애의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 장애가 운동 장애, 불안 장애 또는 인지 장애인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 장애가 신경퇴행성 장애인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 장애가 주의력 결핍 장애 또는 강박 장애인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 장애가 뇌졸중 또는 두부외상인 방법.
  16. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. (a) 화학식 IA의 화합물을 탈보호화 시켜서 화학식 I의 유리 아민[여기서, R5는 H이다]을 수득하는 단계; 또는
    (b) 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물[여기서, R5는 H이다]을 화학식 R5-L' [여기서, L'은 이탈 그룹이고 R5는 H 이외의 것이다]을 사용하여 알킬화시키는 단계;
    (c) 화학식 I의 염기성 화합물을 산 부가 염으로 전환시키거나 그 반대로 하는 단계; 또는
    (d) 이성체 혼합물로부터 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리시키는 단계 중 하나를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 IA
    상기식에서,
    W, R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, m, n, p 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같고 P는 보호 그룹이다.
  18. 화학식 VIII의 화합물을 보호된 화학식 IX의 아자사이클릭 화합물과 제1 염기의 존재하에 반응시켜서 보호된 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 상기 화합물을 탈보호화 시켜서 화학식 I의 유리 아민[여기서, R5는 H이다]을 수득하는 단계; 임의로 상기 아민을 알킬화제인 R5-L'[여기서, L'은 이탈 그룹이다]을 사용하여 제2 염기의 존재하에 알킬화시키는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    상기 화학식에서,
    W, R, R1 및 m은 제1항에 정의된 바와 같고,
    P는 보호 그룹이며,
    L은 이탈 그룹이고,
    R3, R4, R6, R7, R8, n, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같다.
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