KR20050010886A - 바제독시펜 치료 방식 - Google Patents

Abstract

본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 바제독세핀 (1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올)에 대한 연장된 투여(extended dosing) 방식에 관한 것이다.

Description

바제독시펜 치료 방식{Bazedoxifene treatment regimens}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은, 2002년 6월 13일에 출원된 미국 임시출원 제60/388,596호의 우선권 이익을 주장하며, 본원에 참조로서 이의 전문이 인용된다.

본 발명은, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 바제독세핀 (1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올)에 대한 연장된 투여(extended dosing) 방식에 관한 것이다.

전통적으로, 에스트로겐은 2차 성징의 발달에 요구되는 생식관에 영향을 미치는 성 호르몬으로서 알려져 있다. 그러나, 에스트로겐은 더 이상 엄격히 생식 호르몬으로서 간주되지 않으며, 여러 기관계에 미치는 이의 효과에 대한 평가가 최근에 상당히 많아졌다. 예를 들면, 비록 호르몬 대체 요법이 처음에는 폐경기의 열감을 완화시키기 위하여 개발되었으나, 질 위축의 치료 및 골다공증의 예방을 포함하여 이를 필요로 함이 확대되었다. 부분적으로는, 다수의 여성이 대체 요법을 사용하여왔기 때문에, 상당히 많은 증거가 축적되었으며, 에스트로겐이 다수의 기타 기관, 예를 들면 방광 (톤(tone) 개선 및 실금 감소), 결장(암 위험의 감소),뇌(향상된 인지작용) 및 심혈관계(개선된 지질 양상, 질환 위험의 감소)에 유익한 효과를 준다는 것을 강하게 암시한다.

에스트로겐은 여러 방법으로 이의 효과를 세포상에 발휘할 수 있으며, 특징이 가장 잘 확인된 작용 기전은 수용체(ER)와의 상호작용을 통해 유전자 전사의 변형을 유도하는 것이다. 지금까지, 두 종의 ER이 발견되었다: ERα 및 ERβ. ER은 리간드-활성화된 전사 인자이며 핵 호르몬 수용체 상위계열에 속한다. 상기 상위계열의 다른 일원으로는 프로게스테론, 안드로겐, 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 수용체 등이 있다.

복잡한 에스트로겐 생물학에 대한 이해가 증가되었을 뿐만 아니라, 매우 다양한 ER 리간드가 수 년간 개발되었으며, 이의 일부는 예기치 않은 활성을 나타내기 때문에, 치료학적으로 유용하고 선택적인 ER 리간드의 개발이 가능하게 되었다. ER은 비교적 거대하고 유연한 결합 포켓을 가지므로[참조 문헌: Anstead, G.M., Steroids 1997, 62: 268-303], 구조적으로 다양한 리간드를 수용할 수 있다. 이들 리간드로는 스테로이드 (예: 17β-에스트라디올, 에스트론), 식물성에스트로겐 (예: 겐니스테인, 코우메스트롤), 및 생체이물질 (예: 폴리염화 비페놀) 등이 있다. 전통적으로, 17β-에스타라디올과 대락적으로 동일한 생물학적 효과를 가진 화합물로서, 가장 강력한 내인성 에스트로겐은 "ER 효능제"로 지칭된다. 17β-에스트라디올과 배합되었을 때, 이의 효과를 차단하는 것은 "ER 길항제"로 지칭된다.

리간드가 결합될 때, 에스트로겐 수용체가 상이한 형태를 취한다는 것이 이미 공지되었다. 그러나, 이들 변화의 결과 및 미묘함은 최근에야 밝혀졌다. ERα및 ERβ의 3차원 구조는 다양한 리간드와의 공동-결정화에 의해 해명되었으며, 수용체-공동조절 단백질 상호작용에 요구되는 단백질 서열을 입체적으로 방해하는 에스트로겐 수용체 길항제의 존재하에서 나선(helix) 12가 재위치됨을 명백히 보여준다[참조 문헌: Pike, A.C.W., EMBO 1999, 18: 4608-4616; Shiau, A.K., Cell 1998, 95:927-937].

상기한 바와 같이, ER 리간드는 오래 전 부터 ER 효능제 또는 길항제로서 분류되어왔다. 실제로, 이들 활성간에는 연결점이 있으며, 정말로 일부 화합물은 어떤 조직에서는 에스트로겐 수용체 효능제로서 작용하고 다른 조직에서는 에스트로겐 수용체 길항제로서 작용한다. 동일한 화합물이 세포-특이적 효과를 갖는 정확한 이유는 해명되지 않았지만, 수용체 형태 및/또는 공동조절 단백질의 환경에서의 차이점이 제안되었다.

이러한 점에서, 타목시펜이 유방 암 치료를 위한 ER 길항제로서 처음으로 개발되었다. 그 후에, 유방에서는 ER 길항제이지만, 이것이 골 및 자궁에서 ER 효능제 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다[참조 문헌: Jordan, C.V., Breast Cancer Res 1987, 4: 31-35]. 이와 같이 예기치 않게도, 단일 화합물 내에 ER 효능제 및 길항제 활성이 혼재되어있음이 발견됨에 따라, 개선된 양상을 지닌 다른 선택적 화합물을 개발하고자 노력하게 되었으며, 현재 타목시펜은 "1세대 SERM" 또는 "조직 선택적 에스트로겐"으로서 호칭된다[참조 문헌: McDonnell, D.P., J Soc Gyn Invest 2000, 7: S10-S15; Goldstein, S.R., Human Reproduction Update 2000, 6:212-224].

본래, 타목시펜과 경쟁하기 위하여 유방암 치료 시장을 목표로 했던 랄록시펜(2세대 SERM)의 개발은 폐경후 여성의 골다공증의 치료 및 예방쪽으로 방향을 재정립하였다. 임상전 데이터는 랄록시펜이 골을 보존하고 LDL 콜레스테롤을 저하시킴을 보여주고 있으며, 자궁 및 유선에 에스트로겐 영향을 최소로하고 있음을 입증한다. 바제독시펜을 포함한 다른 SERM이 현재 개발되고 있다.

본 발명은, SERM 바제독세핀 (1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 특히 바제독시펜 아세테이트에 대해, 이를 2일에 1회 내지 1주일에 1회 범위로 투여하는 연장된 투여(extended dosing) 방식(1일 1회 보다 빈도가 낮음)에 관한 것이다.

본원에서 사용된, "연장된 투여 방식"이란 용어는 2일에 1회 내지 1주일에 1회 범위의 투여를 의미한다.

본원에서 사용된 "바제독시펜"이란 용어는, 구체적 염 또는 프로드럭에 의해 달리 수식되지 않는 한, 바제독시펜, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭을 의미한다.

바제독시펜 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 미국 특허 제5,998,402호에 기술되어있으며, 이는 본원에 참조로서 인용된다. 바제독시펜 아세테이트는, 10, 20 및 40mg/일의 투여량을 사용한 임상 시험에서 평가되었다. 이러한 임상시험의 결과를 토대로, 5 내지 80mg/일의 투여가 만족스러운 결과를 제공할 것이라고 기대된다.

바제독시펜이 연장된 투여 방식으로 성공적으로 투여될 수 있는 능력은, 골 무기질 밀도(BMD), 체중의 변화, 및 자궁 중량을 본 발명의 대표적인 화합물인 바제독시펜 아세테이트를 사용하여 평가한 생체내 표준 약리학적 시험 방법에서 정립되었다. 사용된 방법 및 표준 약리학적 시험 방법에서 수득된 결과가 아래에 요약되어 기술된다.

난소절제된(ovx) 또는 겉보기(sham) ovx의 암컷 Sprague Dawley CD 랫트를 Taconic Farm (체중 범위 240 내지 275 g)으로 부터 수술한지 1일 후 구입했다. 이들 랫트를 14/10 (명/암) 스케줄에 따라 실내에서 우리 당 3 또는 4마리씩 수용하고, 음식(Purina 500 랫트 음식) 및 물을 제한없이 제공하였다. 모든 연구를 위한 조치는 동물들이 도착하고 1일 후 시작하였으며 6주 동안 지시된 바와 같이 매일 또는 1주일에 한번 투여하였다. 어떠한 치료제도 투여하지 않은, 연령이 일치하는 겉보기 수술된 랫트 그룹은 각 연구를 위한 온전한, 에스트로겐이 풍부한 대조군으로서 사용하였다. 모든 치료제는, 당해 치료제 용적이 0.1mL/100g(체중)이 되도록, 규정 농도의 통상적 염수 중의 1% 트윈 80중에서 제조하였다.

치료를 개시한지 5주가 지나고 연구를 종료하기 1 주일 전에, 각각의 랫트를 골 무기질 밀도(BMD)에 대해 평가하였다. 근위 경골(proximal tibiae) (PT) 및 4번째 허리 척추골 (L4)의 BMD를, 마취된 랫트에서 이중 에너지 X-레이 흡광광도계[Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, WI]를 사용하여 측정하였다. 각 랫트에 대한 이중 에너지 X-레이 흡광광도계 (DXA) 측정은 다음과 같이 수행하였다: DXA 측정 15분 전에, 100 mg/kg의 케타민 (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) 및 0.75 mg/kg의 아세프로마진 (Aveco, Ft.Dodge, IA)을 복강내 주사하여, 랫트를 마취시켰다. 당해 랫트를 DXA 스캐너 아래에 이의 경로와 수직을 이루는 아크릴 테이블 위에 놓고; 사지를 뻗치게하여 종이 테이프로 테이블의 표면에 고정시켰다. 예비 스캔을 50 mm/초의 스캔 속도 및 1.5 mm X 1.5 mm의 스캔 해상도로 수행하여, PT 및 L4의 해당 영역을 측정하였다. 작은 피험체 소프트웨어를 10mm/초의 스캔 속도 및 0.5 mm X 0.5 mm의 해상도에 사용하여, 최종 BMD를 측정하였다. 당해 소프트웨어를 이용하여 작업자는 L4의 전체 길이를 커버하는 1.5 cm 폭 면적을 한정할 수 있다. 각 부위에 대한 BMD는, 당해 소프트웨어에 의해, 피험체 밑의 광원 및 피험체 위에서 한정된 면적을 따라 이동하는 검출기에서 발생된 이중 빔(46.8 KeV 및 80 KeV) X-레이의 감쇠의 함수로서 컴퓨터로 산출되었다. BMD에 대한 데이터(g/cm2로 표현됨) 및 각각의 스캔 사진은 통계학적 분석을 위해 보관하였다.

BMD 평가 1 주일 후, 랫트를 이산화탄소 질식으로 안락사시켰다. 자궁을 떼어내어 중량을 측정하였다. 아래의 표는 수득된 결과를 요약한 것이다. 겉보기 그룹은 난소절제를 하지 않았으며; 모든 다른 그룹은 난소절제하였다. 아래의 표에서 바제독시펜 아세테이트는 BZA의 약어로 사용된다.

대표적인 화합물로서 바제독시펜 아세테이트를 사용한 표준 약리학적 시험 방법에서 수득된 결과로 부터, 바제독시펜은, 효험적 결과를 유지하면서, 연장된 투여 방식으로 투여될 수 있다는 것이 입증되다. 위에 제시된 결과를 토대로, 바제독시펜은 2일에 1회 내지 1주일에 1회 범위의 연장된 투여 방식에 따라 투여될 수 있다. 주어진 투여 방식에서 투여량은 한 번에 전부 투여되거나 같은 날에 수 차례 투여될 수 있다. 개개의 환자의 필요에 따라, 바제독시펜은 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회 또는 7일에 1회(1주일에 1회) 투여될 수 있다. 또한, 투여 기간은 환자의 필요에 따라 조정될 수 있으나, 여전히 연장된 투여 방식에 따라 투여되는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들면, 2일에 1회 투여된후, 추가적인 의학적 조치 후, 조정되어 3일에 1회 투여될 수 있으며, 최종적으로 1주일에 1회 투여될 수 있다. 이러한 방식으로 투여되는 경우에, 이는 여전히 연장된 투여 방식에 따라 투여되는 것으로 간주된다. 연장된 투여 방식은 1주일에 1회 투여가 바람직하며, 이 경우에 1주일 마다의 투여량은 단일 용량으로서 하루에 투여되거나, 2 이상의 용량으로 분할하여 같은 날에 투여될 수 있다. 사람의 경우에 1일 경구 투여량은 5 내지 80mg이 바람직하다. 바제독시펜이 1주일에 1회 투여되는 경우에, 주 당 1회 투여량은 상기 1일 투여량의 3 내지 15배가 바람직하다. 따라서, 1주일에 1회의 경구 투여량은 주당 1회로 15 내지 1200mg이 투여되는 것이 바람직하며; 이때 당해 투여량은 투여 당일 동안에 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 바제독시펜이 2일에 1회 방식에 따라 투여되는 경우에, 1일 투여량은 상기 1일 투여량 내지 상기 1일 투여량의 5배가 바람직하다. 따라서, 2일에 1회 방식에서는, 경구로 5 내지 400mg을 2일에 1회 투여하는 것이 바람직하며, 이때 당해 투여량은 투여 당일 동안에 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 연장된 투여 기간은 1주일에 1회 투여가 바람직하다.

바제독시펜의 용도는 미국 특허 제5,998,402호에 기술되어있으며, 이는 본원에 참조로 인용된다. 이러한 용도는 콜레스테롤, 트리글리세리드, Lp(a) 또는 LDL 수준을 낮추고, 고콜레스테롤혈증 또는 고지질혈증을 억제하거나 치료함을 포함한다. 바제독시펜은, 개체의 새로운 골 조직의 형성과 구 조직의 골 흡수간의 불균형으로 인해 골의 순 손실을 초래하는 골 손실을 치료 및 억제하는 데 유용하다. 이러한 골의 상실은 일정 범위의 개체, 특히 폐경후의 여성, 양측 난소절제술을 받은 여성, 장기간 코르티코스테로이드 치료를 받고있거나 받은적이 있는 이들, 생식샘 발생장애를 경험한 이들, 및 쿠싱(Cushing) 신드롬을 앓고 있는 이들에게서 초래된다. 치아 및 구골(口骨)을 포함한 골 대체에 대한 특별한 필요성은, 골절이 있거나 불완전한 골 구조를 가진 개체, 및 골-관련 수술 및/또는 보철의 이식을 받은 이들에게서 이들 화합물의 사용을 강조할 수 있다. 상기된 이들 문제점에 추가하여, 바제독시펜은 골관절염, 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 파젯(Paget) 병, 골연화증(osteomalacia), 골연화증(osteohalisteresis), 다발성 골수종, 및 골 조직에 유해한 기타 암 형태의 치료에 사용될 수 있다.

바제독시펜은 또한 에스트로겐 작용 및 에스트로겐 과잉 또는 결핍으로 인한 다수의 질환, 예를 들면 골다공증, 전립선 비대, 남성형 대머리, 질 및 피부의 위축, 여드름, 기능부전 자궁 출혈, 자궁내막 폴립, 양성 유방 질환, 자궁 평활근종, 샘근육증, 난소암, 불임, 유방 암, 자궁내막증, 자궁내막 암, 다낭 난소 증후군, 심혈관 질환, 피임, 알츠하이머 질환, 인지 저하 및 기타 CNS 장애 뿐만 아니라, 특정 암, 예를 들면 특히 흑색종, 전립선 암, 결장 암, CNS 암을 치료하는 데 유용하다. 추가로, 바제독시펜은 폐경전 여성의 피임에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 폐경후 여성 및 에스트로겐 보충이 이로울 수 있는 기타 에스트로겐 결핍 상태를 위한 호르몬 대체 요법에 사용될 수 있다. 또한, 바제독시펜은 무월경이 유리한 질환 상태, 예를 들면 백혈병, 자궁내막 절제, 만성 신장 또는 간 질환 또는 응고 질환 또는 장애에 사용될 수 있다.

바제독시펜은 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 활성 화합물을함유하는 경구 제형은 통상적으로 사용되는 모든 경구 형, 예를 들면 정제, 캡슐제, 협제형, 트로치제, 로젠지제 및 경구 액제, 현탁액제 또는 용액제를 포함한다. 캡슐제는 활성 화합물(들)과 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 전분 (예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 결정성 및 미세결정성 셀룰로스와 같은 분말화된 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검(gum) 등과의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제형은 통상적 압축, 습윤 과립화 또는 건조 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁화 또는 안정화제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 미세결정성 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아라비아검, 크산탄검, 나트륨 시트레이트, 규산염 착물, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 무수 전분 및 분말화된 당 등을 활용한다. 본원의 경구 제형은 활성 화합물(들)의 흡수를 변경시키기 위하여 표준 서방성 제형 또는 시간별 방출 제형을 이용할 수 있다. 좌제 제형은 전통적인 재료, 예를 들면 좌제의 융점을 변경시키기 위한 왁스가 첨가되거나 첨가되지 않은 코코아 버터 및 글리세린으로 제조될 수 있다. 수용성 좌제 기제, 예를 들면 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다.

본 발명에서 유용한 고체형 경구 제형, 바람직하게는 박막 제피 정제 또는 캡슐제 형태의 제형은 아래의 성분을 함유하는 담체 또는 부형제 시스템과 배합된 본원에 기술된 활성 약리학적 제제를 포함한다:

a) 전체 제형의 약 5중량% 내지 약 82중량%, 바람직하게는 당해 제형의 약 30% 내지 약 80%를 포함하는 충전제 및 붕해제 성분 (전제 제형의 약 4중량% 내지 약 40중량%는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 붕해제를 포함한다);

b) 임의로, 당해 조성물의 약 0.2 내지 약 5중량%를 포함하는, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 도쿠세이트 나트륨, 4급 암모늄 화합물, 지방산의 당 에스테르 및 지방산의 글리세리드의 그룹으로 부터 선택되는 습윤제;

c) 당해 조성물의 약 0.2중량% 내지 약 10중량%를 포함하는, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 기타 금속성 스테아레이트(예: 칼슘 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트), 지방산 에스테르(예: 나트륨 스테아릴 푸마레이트), 지방 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 미네랄 오일, 파라핀, 수소화 식물성 기름, 뤼신, 폴리에틸렌 글리콜, 금속성 라우릴 설페이트 및 염화나트륨의 그룹으로 부터 선택되는 윤활제; 및

d) 임의로, 당해 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%를 포함하는, 예를 들면 이산화규소, 활석, 금속성 스테아레이트, 칼슘 실리케이트 또는 금속성 라우릴 설페이트의 그룹을 포함하여 당업계에 공지된 것들로 부터 선택되는 활주제.

본원에 기술된 제형은 피복되지 않은 또는 캡슐화되지 않은 고체 형태로 사용될 수 있지만, 바람직하게는 최종 조성물은 피복되거나 캡슐화된다. 당해 약리학적 조성물은, 바람직하게는 전체 조성물의 약 0.3중량% 내지 약 8중량%를 포함하는 박막 피복물로 임의적으로 피복될 수 있다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 유용한 박막 피복물은 당업계에 공지되어 있으며, 일반적으로 중합체(통상적으로 셀룰로스형의 중합체), 착색제 및 가소제로 이루어진다. 추가적 성분, 예를 들면 습윤제, 당, 향료, 오일 및 윤활제가 박막 피복 제형에 포함되어, 당해 박막 피복물에 특정 특징을 부여할 수 있다. 본원의 조성물 및 제형은 배합되고, 고체로 가공된 다음, 캡슐 형태, 예를 들면 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.

위에 기재된 충전제 성분은 고체형 경구 제형에 대해 당업계에 공지된 충전제 또는 결합제 성분을 활용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 충전제 또는 결합제는 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 수크로스, 만니톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 분말화된 셀룰로스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분 또는 크실톨 등을 포함하여 당업계에 공지된 것들로 부터 선택된다.

충전제 성분으로서 위에 기재된 재료와 함께 또는 그 대신에, 본 발명의 제형은 붕해제를 활용한다. 이들 붕해제는 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하여 당업계에 공지된 것들로 부터 선택될 수 있다. 기타 유용한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 점토 (예: 비검 또는 크산탄검), 셀룰로스 플록, 이온 교환 수지, 또는 비등성 시스템, 예를 들면 음식 산(예: 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 락트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 에리토르브산, 글루탐산 및 석신산) 및 알카린 탄산염 성분(예: 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산칼륨, 탄산암모늄 등)을 이용하는 것들을 포함한다. 본원에서 유용한 붕해제는 당해 조성물의 약4중량% 내지 약 40중량%, 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 35중량%, 보다 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 35중량%를 포함할 것이다. 일부 성분은 본 발명의 제형에서 예를 들면, 충전제 및 붕해제 모두로서 작용하는 다중 작용성을 가질 수 있으며, 이러한 성분은 충전제 붕해제로 호칭될 수 있고, 비록 이의 특성이 다중 작용성을 허용할지라도, 특정 제형 중에서의 이의 작용은 하나일 수 있다.

본원의 약제학적 제형 및 담체 또는 부형제 시스템은 또한 바람직하게는 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, 가장 바람직하게는 아스코르브산을 함유한다. 사용될 수 있는 기타 항산화제로는 아스코르브산나트륨 및 아스코르빌 팔미테이트 등이 있으며, 바람직하게는 일정량의 아스코르브산과 배합된다. 항산화제(들)의 바람직한 범위는 약 0.5중량% 내지 약 15중량%이고, 가장 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량% 이다.

특히, 본 발명의 제형은 약제학적 유효량의 활성 약리학적 제제 및 아래의 성분을 포함하는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 제형이다:

a) 당해 제형의 약 50% 내지 약 87%를 포함하는 충전제 및 붕해제 성분 (당해 제형의 약 4% 내지 약 40%는 하나 이상의 붕해제를 포함한다);

b) 당해 제형의 약 0.5% 내지 약 2.7%를 포함하는 습윤제;

c) 당해 제형의 약 0.2% 내지 약 5.5%를 포함하는 윤활제; 및

d) 당해 제형의 약 0.1% 내지 약 5.5%를 포함하는 활주제.

상기 제형에서 기재된 %는 a) 내지 d)에 기재된 성분의 전체 중량의 중량%를 나타내는 것이다. 또한, 상기 제형은 바람직하게는 임의적 항산화제 성분, 바람직하게는 아스코르브산을 당해 제형의 약 0.5중량% 내지 약 5.5중량%의 농도로 함유한다. 또한, 당해 제형은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 캡슐제, 예를 들면 겔 캡슐제 내에 함유되거나, 또는 당해 제형의 약 0.3중량% 내지 약 8중량%를 포함하는 박막 피복물로 피복될 수 있다.

또한, 본 발명은, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기술된 약제학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 이용하는 약제학적 조성물에서 유용한 담체 또는 부형제 시스템을 포함한다. 이들 약제학적 담체 또는 부형제 시스템은 아래의 성분을 포함한다:

a) 당해 제형의 약 54% 내지 약 80%를 포함하는 충전제 및 붕해제 성분 (당해 제형 중의 붕해제(들)는 전체 제형의 약 4중량% 내지 약 40중량%를 포함한다);

b) 당해 제형의 약 0.55% 내지 약 2.5%를 포함하는 습윤제;

c) 당해 제형의 약 0.2% 내지 약 5.5%를 포함하는 윤활제; 및

d) 당해 제형의 약 0.1% 내지 약 5.0%를 포함하는 활주제.

보다 바람직한 상기 담체 또는 부형제 시스템은 또한 임의로 항산화제 성분, 바람직하게는 아스코르브산을 약 0.1중량% 내지 약 5.0중량%의 농도로 함유하는 것이 바람직하다.

특히, 본 발명의 담체 또는 부형제 시스템은 아래의 성분을 포함하는 것들이다:

a) 당해 제형의 약 50% 내지 약 87%를 포함하는 상기 충전제 및 붕해제 성분 (당해 제형 중의 붕해제(들)는 전체 제형의 약 25중량% 내지 약 35중량%를 포함한다);

b) 당해 제형의 약 0.55% 내지 약 2.7%를 포함하는 습윤제;

c) 당해 제형의 약 0.2% 내지 약 5.5%를 포함하는 윤활제;

d) 당해 제형의 약 0.1% 내지 약 5.5%를 포함하는 활주제; 및

e) 약 0.1중량% 내지 약 5.5중량% 농도의 항산화제 성분, 바람직하게는 아스코르브산.

실시예 1: 바제독시펜 아세테이트 - 급속 용해 제형

상기 표 1에 주어진 제형은, 부형제의 일부를 과립으로 혼입시키고, 일부는 또한 최종 혼합 단계에서 무수 분말로서 첨가하여, 제조하였다. 당해 제형에 대해 발생된 용해 프로필은 약물의 거의 90%가 30분 경과시 방출됨을 입증하였다. 따라서, 붕해제와 가용성 희석제를 특유하게 배합하고, 또한 과립화되고 분말화된 고체를 당해 조성물 중에 혼입시킴으로써, 약물의 가장 신속한 방출이 보장된다.

표 1에 기술된 제형의 습윤 과립화는, 약물과 아스코르브산을 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트의 분획과 혼합하는 방법으로 수행될 수 있다. 나트륨 라우릴 설페이트를 물에 용해시키고 이를 사용하여 고 전단 혼합기에서 분말 혼합물을 과립화한다. 과립을 유동층 건조기에서 수분이 2 내지 3%가 되도록 건조시킨다. 건조된 과립의 입자 크기를 칼날이 장착된 제분기에 통과시키고 20- 또는 30-메쉬 스크린을 사용하여 조절한다. 이산화규소 및 잔존하는 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 예비젤라틴화된 전분, 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 도전(tumble) 형 혼합기 속에서 제분된 과립과 함께 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 상기 도전형 혼합기에 첨가하고 혼합하여, 최종 혼합물을 수득한다. 압축은 회전식 정제 압축기상에서 적당한 크기 분별도구를 사용하여 수행한다. 피복은 통상적 피복 팬에서 수행하며, 피복 현탁액을 도포하여 적당한 박막 피복을 달성한다.

실시예 2: 개질된 바제독시펜 아세테이트 제형

^a제형 중의 양은 유리 염기로서의 바제독시펜 아세테이트의 실제 효능을 위해 조정됨. 상응하는 조정은 락토스로 이루어짐.

^b공정 중에서는 사용되었으나, 최종 생성물에는 보이지 않음.

실시예 3: 5% 과립상태의 바제독시펜 아세테이트

약 2중량% 내지 약 8중량%의 본 발명의 활성 약리학적 제제의 과립을 제형화하기 위한 바람직한 담체 또는 부형제 시스템은, 락토스 약 32중량% 내지 약 38중량%, 미세결정성 셀룰로스 약 32중량% 내지 약 38중량%, 예비젤라틴화된 전분 약 12중량% 내지 약 16중량%, 아스코르브산 약 1중량% 내지 약 2중량%, 나트륨 라우릴 설페이트 1중량% 내지 약 2중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 4중량% 내지 약 8중량%, 이산화규소 약 0.1중량% 내지 약 0.2중량% 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.3중량% 내지 약 0.7중량%의 담체 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.

활성 성분으로서 5% 과립상태의 바제독시펜을 이용하는 본 발명의 제형은 과립 부분 및 무수 부분으로 아래에 기재된 성분을 이용하여 제조하였다.

White Opardry I (YS-1-18027-A)의 박막 피복물을 정제에 도포하고, 이를 다음과 같이 압축하였다:

본 특허 문헌에서 언급된 서적을 포함하여 인쇄된 출판물, 특허 및 출원은 모두 본원에 참조로서 인용하고자 한다.

당업자는 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 본 발명의 바람직한 태양에 다수의 변화 및 변형이 가해질 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 본다.

Claims (29)

1. 유효량의 바제독시펜을 연장된 투여 방식에 따라 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물에게서 골 손실을 치료하거나 억제하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 바제독시펜이 바제독시펜 아세테이트인 방법.
3. 제2항에 있어서, 바제독시펜이 1주일에 1회 투여되는 방법.
4. 제2항에 있어서, 바제독시펜이 2일에 1회 투여되는 방법.
5. 유효량의 바제독시펜을 연장된 투여 방식에 따라 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물에게서 콜레스테롤, 트리글리세리드, Lp(a) 또는 LDL 수준을 낮추고; 고콜레스테롤혈증 또는 고지질혈증을 억제하거나 치료하는 방법.
6. 제5항에 있어서, 바제독시펜이 바제독시펜 아세테이트인 방법.
7. 제6항에 있어서, 바제독시펜이 1주일에 1회 투여되는 방법.
8. 제6항에 있어서, 바제독시펜이 2일에 1회 투여되는 방법.
9. 유효량의 바제독시펜을 연장된 투여 방식에 따라 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물에게서 심혈관 질환을 치료하거나 억제하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 바제독시펜이 바제독시펜 아세테이트인 방법.
11. 제10항에 있어서, 바제독시펜이 1주일에 1회 투여되는 방법.
12. 제10항에 있어서, 바제독시펜이 2일에 1회 투여되는 방법.
13. 유효량의 바제독시펜을 연장된 투여 방식에 따라 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물에게서 치매, 신경퇴행성 질환 및 알츠하이머 질환을 치료하거나 억제하고; 신경보호 또는 인지 향상을 제공하는 방법.
14. 제13항에 있어서, 바제독시펜이 바제독시펜 아세테이트인 방법.
15. 제14항에 있어서, 바제독시펜이 1주일에 1회 투여되는 방법.
16. 제14항에 있어서, 바제독시펜이 2일에 1회 투여되는 방법.
17. 유효량의 바제독시펜을 연장된 투여 방식에 따라 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물에게서 골다공증을 치료하거나 억제하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 바제독시펜이 바제독시펜 아세테이트인 방법.
19. 제18항에 있어서, 바제독시펜이 1주일에 1회 투여되는 방법.
20. 제18항에 있어서, 바제독시펜이 2일에 1회 투여되는 방법.
21. 연장된 투여 방식으로 투여하기에 적합화된, 포유동물에게서 골 손실을 치료하거나 억제하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 바제독시펜의 용도.
22. 연장된 투여 방식으로 투여하기에 적합화된, 포유동물에게서 콜레스테롤, 트리글리세리드, Lp(a) 또는 LDL 수준을 낮추고; 고콜레스테롤혈증 또는 고지질혈증을 억제하거나 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 바제독시펜의 용도.
23. 연장된 투여 방식으로 투여하기에 적합화된, 포유동물에게서 심혈관 질환을 치료하거나 억제하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 바제독시펜의 용도.
24. 연장된 투여 방식으로 투여하기에 적합화된, 포유동물에게서 치매, 신경퇴행성 질환 및 알츠하이머 질환을 치료하거나 억제하고; 신경보호 또는 인지 향상을 제공하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 바제독시펜의 용도.
25. 연장된 투여 방식으로 투여하기에 적합화된, 포유동물에게서 골다공증을 치료하거나 억제하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 바제독시펜의 용도.
26. 제21항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이 바제독시펜 아세테이트인 용도.
27. 제21항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 포유동물에게 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회 또는 7일에 1회 투여하기에 적합화된 용도.
28. 제21항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 1주일에 1회 투여하기에 적합화된 용도.
29. 제21항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 2일에 1회 투여하기에 적합화된 용도.