KR20040088457A - Methods and compositions of novel triazine compounds - Google Patents

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KR20040088457A
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팀머리차드티.
알렉산더크리스토퍼더블유.
필라리세티시바람
사세나우데이
캠벨카렌에이.
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레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 염증 반응에서 유래한 병리생리학적 증상을 치료하는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 내피 세포에서 신호 관련 염증 반응의 당화된 단백질에 의한 유도를 억제하거나 차단하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 평활근 증식을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 퍼레칸과 같은 HSPG를 조절함으로써 평활근 세포 증식을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 재협착증 및 죽상경화증과 같은 평활근 증식을 특징으로 하는 맥관 폐색성 증상을 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to methods and compositions comprising a compound for treating pathophysiological symptoms resulting from an inflammatory response. In particular, the present invention relates to compounds which inhibit or block the induction by glycated proteins of signal related inflammatory responses in endothelial cells. The present invention relates to compounds which inhibit smooth muscle proliferation. In particular, the present invention relates to compounds that inhibit smooth muscle cell proliferation by modulating HSPG, such as perrecan. The present invention relates to the use of a compound for treating vasculature obstructive symptoms characterized by smooth muscle proliferation such as restenosis and atherosclerosis.

Description

신규 트리아진 화합물 제조방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS OF NOVEL TRIAZINE COMPOUNDS}New triazine compound production method and composition {METHODS AND COMPOSITIONS OF NOVEL TRIAZINE COMPOUNDS}

신규 화합물의 합성은 신규 치료 인터벤션의 발견에 대한 새로운 가능성을 열었다. 구조와 활성간의 관계 연구를 이용함으로써, 구조로부터 예측될 수 있는 적어도 하나의 활성을 갖도록 화합물을 맞춤제작할 수 있다. 이러한 고처리량 분석은 새로 합성한 화합물의 활성을 신속하게 측정할 수 있게 해준다.Synthesis of new compounds opens new possibilities for the discovery of new therapeutic conventions. By using a study of the relationship between structure and activity, compounds can be tailored to have at least one activity that can be predicted from structure. This high throughput assay allows for the rapid determination of the activity of newly synthesized compounds.

약제 및 질병 치료 분야의 넓은 영역에서 신규의 치료 인터벤션을 위한 신규 화합물이 요구되고 있다. 예를 들면, 만성 및 급성 염증 증상은 천식, 급성 염증 질환, 염증성 맥관 질환, 만성 염증, 죽상경화증, 혈관병증, 심근염, 신염, 크론병, 관절염, I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병관련 혈관병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 장기 전반을 침범하는 질환에 대한 기본을 형성한다. 이러한 염증 증상의 발생률은 전체 인류에서 증가하는 추세이며, 당뇨병만 해도 1600만 인류가 질병을 앓고 있는 상태이다.There is a need for new compounds for new therapeutic interventions in a wide range of pharmaceutical and disease treatment fields. For example, chronic and acute inflammatory symptoms include asthma, acute inflammatory disease, inflammatory vasculature disease, chronic inflammation, atherosclerosis, angiopathy, myocarditis, nephritis, Crohn's disease, arthritis, type I and type II diabetes, and diabetes-associated angiopathy It forms the basis for diseases that involve, but are not limited to, organ-wide involvement. The incidence of these inflammatory symptoms is increasing in all humans, and diabetes alone has 16 million humans.

질병에서의 염증 및 염증 자체는 정상적인 면역 반응이지만, 만성 염증은 미지의 세포내 인자의 상호작용으로 인해 합병증 및 온고잉 시스템 손상을 유발한다. 특히, 만성 염증은 내피를 손상시켜 맥관성 합병증을 일으킬 수 있다. 죽상경화증 및 혈전색전성 거대혈관병증에서 유래한 관상동맥, 뇌혈관 및 말초혈관 질환은 만성 염증 질환으로 인한 사망률의 주요 원인이다.Inflammation in the disease and the inflammation itself is a normal immune response, but chronic inflammation causes complications and ongoing system damage due to the interaction of unknown intracellular factors. In particular, chronic inflammation can damage the endothelium and lead to vascular complications. Coronary, cerebrovascular and peripheral vascular diseases derived from atherosclerosis and thromboembolic megaangiopathy are the leading causes of mortality from chronic inflammatory diseases.

다수의 인간 및 동물은 식이습관 및 운동과 같은 생활양식의 선택에 관한 증상으로 인해, 또는 질환으로 발전하게끔 유전적으로 미리정해진 인자로 인해 수명과 생활방식을 제한받아 왔다. 예를 들면, 내피세포가 손상되면 일반적으로 맥관 평활근 세포 증식이 일어나고, 이러한 세포증식은 죽상경화 플라크 형성 또는, 혈관 상처에 관한 합병증의 조기 발병 상황, 또는 외과적 인터벤션의 결과물로 보인다. 비정상적 맥관 평활근 세포(SMC) 증식은 장기이식 후 동맥경화증, 죽상경화증, 재협착, 및 이식성 죽상경화증을 포함하는 맥관 폐색성 병변의 발병에 기여하는 것으로 생각된다.Many humans and animals have been limited in lifespan and lifestyle because of symptoms related to lifestyle choices such as diet and exercise, or because of genetically predetermined factors that lead to disease. For example, damage to endothelial cells usually leads to vascular smooth muscle cell proliferation, which may be the result of atherosclerotic plaque formation, early onset of complications related to vascular wounds, or surgical intervention. Abnormal vascular smooth muscle cell (SMC) proliferation is believed to contribute to the development of vasculature obstructive lesions including atherosclerosis, atherosclerosis, restenosis, and graft atherosclerosis after transplantation.

경피 관상 동맥 인터벤션(PTCA) 절차는 미국의 입원 환자에게 가장 많이 사용되고 있는 절차이다. 미국 심장 학회에 따르면, 풍선 혈관성형술을 받은 환자의 약 1/3이 약 6개월 안에 혈관이 팽창하여 분열되는 재협착을 겪는다고 한다. 재협착을 나타내는 동맥에는 추가의 혈관성형술이나 관상동맥 우회술을 시술해야 할 필요가 있을 수 있다. 재협착의 주요 특징은, 염증 캐스케이드를 활성화하고 경동맥 벽 내부와 외부의 세포를 리모델링하게 하는 손상 반응이다. 여기에는 동맥의 강 내부로 연결 조직과 평활근이 과도하게 성장하게 되는 것이 포함되는데, 이는 네오인티멀 과다형성으로도 알려져 있다. 현재, 장기이식 후 동맥경화증, 죽상경화증,재협착, 및 이식성 죽상경화증(이에 제한되지 않는다)과 같은 맥관 폐색성 병변의 발병을 조절하는데 이용할 수 있는 효과적인 약학적 치료법은 없는 상태다. 최소한의 부작용을 갖는 효과적인 치료법을 규명하게 되면, 관상동맥 우회술과 같은 외과적 절차를 따로 요하지 않고도 건강을 회복시킬 수 있을 것이다.Percutaneous coronary artery intervention (PTCA) procedure is the most widely used procedure for inpatients in the United States. According to the American Heart Association, about one-third of patients with balloon angioplasty experience stenosis, which causes blood vessels to expand and divide in about six months. Arteries that exhibit restenosis may require additional angioplasty or coronary artery bypass surgery. The main feature of restenosis is an impaired response that activates the inflammatory cascade and allows remodeling of cells inside and outside the carotid artery wall. This includes excessive growth of connective tissue and smooth muscle into the cavity of the artery, also known as neointegral hyperplasia. Currently, there are no effective pharmaceutical therapies available for controlling the development of vasculature occlusive lesions such as but not limited to atherosclerosis, atherosclerosis, restenosis, and graft atherosclerosis. Identifying effective therapies with minimal side effects can help restore health without requiring surgical procedures such as coronary artery bypass surgery.

오래전부터, 약제를 투여하는 것의 목표는 손상, 외상, 대사 인자에 대한 반응시 신체가 생성하는 인자를 조절하는 것, 또는 그 인자를 아주 많이, 또는 아주 적게 유도함으로써 피드백 메커니즘 조절에 결함을 유발시키는 것이었다. 선진국에서 급속 성장하고 있는 질병 중에 당뇨병과 이에 수반되는 제반 후유증이 있다. 당뇨병과 관련된 손상의 주요 요인은 당화 단백질의 존재이다.From a long time ago, the goal of administering medications has been to control the factors produced by the body in response to injury, trauma, metabolic factors, or to induce defects in the regulation of feedback mechanisms by inducing too much or too little of these factors. Was. Among the rapidly growing diseases in developed countries are diabetes and its accompanying sequelae. The main cause of damage associated with diabetes is the presence of glycated proteins.

당화된 단백질 및 고도 당화종산물(AGE)은 세포 손상, 특히 당뇨병으로 인한 조직 손상에 기여하는데, 이것은 적어도 두가지의 주요 메커니즘에 의해 발생하는 것으로서, 그 메커니즘은 특정 세포 표면 수용체와의 상호작용을 통해서 세포 기능을 조절하는 것과, 세포외 매트릭스를 변경시켜 단백질 교차결합의 형성을 유도하는 것이다. 당화된 단백질 및 AGE가 세포와 상호작용하면 염증 프로세스와 산화적 세포 손상을 촉진시킬 수 있는 것으로 연구결과 제안되었다. AGE는 지방단백질 산화율과 죽상경화증 발생률을 증가시킨다. AGE가 매트릭스 단백질에 결합하면 사이토카인의 합성을 유도하고 세포내 전달자를 활성화시킨다. 단백질이 당화되고 AGE가 축적된 것이 병인으로 의심되는 질환에는 당뇨병의 맥관성 합병증, 미세혈관병증, 심부전증 및 알츠하이머 질환이 포함된다.Glycosylated proteins and highly glycosylated products (AGEs) contribute to cellular damage, particularly tissue damage due to diabetes, which is caused by at least two major mechanisms, which interact with specific cell surface receptors. It modulates cellular function and alters the extracellular matrix to induce the formation of protein crosslinks. Interactions with glycated proteins and AGEs have been suggested to promote inflammatory processes and oxidative cellular damage. AGE increases lipoprotein oxidation and atherosclerosis. AGE's binding to matrix proteins induces the synthesis of cytokines and activates intracellular messengers. Diseases suspected to be the etiology of glycosylated proteins and accumulation of AGEs include vascular complications of diabetes, microangiopathy, heart failure and Alzheimer's disease.

당뇨병에서 발견되는 바와 같은 세포질내 고농도의 포도당이 어떻게 미세 혈관 손상을 일으키는 지에 대한 정확한 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 고혈당증이 미세혈관병증에 관련될 수 있다고 하는 일 잠재적인 메커니즘에 따르면, 해당 단백질이 효소의 도움 없이 당화 과정을 거친다. 효소의 도움없이 당화되면, 즉, 단백질에 포도당이 결합하면 당화된 단백질이 형성된다. 이 당화 경로의 제 1 단계에서는 단백질의 자유 아미노산기, 주로 라이신 잔기의 엡실론-아미노기에 포도당이 효소의 도움없이 축합하여, 아마도리(Amadori) 축합산물을 형성하게 된다. 이러한 초기 당화 산물은 재배열, 탈수 및 축합과 같은 추가의 단계를 거쳐, 비가역성의 고도 당화종산물(AGE)을 형성한다. 이들은 발병의 결과가 나타날 것으로 예측되는 세포 표면 상의 특정 수용체와 상호작용하는 분자 중의 매우 활성인 작용기이다.The exact mechanisms by which high levels of glucose in the cytoplasm, as found in diabetes, cause microvascular damage are not yet fully understood. According to one potential mechanism that hyperglycemia may be involved in microangiopathy, the protein undergoes glycosylation without the help of enzymes. When glycated without the help of an enzyme, ie, when glucose binds to a protein, the glycated protein is formed. In the first step of this glycosylation pathway, glucose condenses on the free amino acid group of the protein, mainly the epsilon-amino group of the lysine residue, without the aid of an enzyme, forming an Amadori condensate. These initial glycosylation products undergo additional steps such as rearrangement, dehydration and condensation to form irreversible highly glycosylated product (AGE). These are highly active functional groups in the molecule that interact with specific receptors on the cell surface that are expected to result in onset.

치료가 요구되지만 적절하고 효과있는 치료법이 없는 질환의 다른 주요 영역에는 세포 증식성 질환, 또는 원하지 않거나 의도하지 않았던 세포 성장에 의해 유발되는 질병이 있다. 언급한대로, 평활근세포(SMC) 과다형성은 죽상경화증이 발전될 때의 주요 증상이고 또한, 혈관성형술, 스텐트 이식 및 관상동맥 우회술과 같은 맥관 절차 이후 상당수 실패율의 요인이기도 하다. 정상적인 혈관에서 SMC는 비활성이지만 내피 손상이 발생하였을 때는 증식한다. 천연의 성장 조절자 다수는 내피에서 유래하여, 생체내에서 SMC 증식을 엄격히 조절한다. 이 조절이 잘 되지 않으면, 개체는 발병될 수 있는 상태로 유도된다.Other major areas of disease that require treatment but lack appropriate and effective therapies include cell proliferative diseases or diseases caused by unwanted or unintended cell growth. As mentioned, smooth muscle cell (SMC) hyperplasia is a major symptom when atherosclerosis develops and is also a factor in many failure rates after angioplasty procedures such as angioplasty, stent transplantation and coronary artery bypass surgery. SMC is inactive in normal blood vessels but proliferates when endothelial damage occurs. Many natural growth regulators are derived from the endothelium and strictly regulate SMC proliferation in vivo. If this control is not done well, the subject is brought into a state where it can develop.

생체 조절 시스템에 의해 미처 발견되지 못함으로써, 원하지 않은 세포 증식이 일어난 또다른 주요 영역에는 암, 또는 원종양성 증상이 있다. 원하지 않은 세포 성장을 최소한으로는 중지시키거나 건강을 회복하기 위한 시도에 수많은 치료법이 사용되어 왔으며 또한 사용되고 있다. 다수의 경우에 치료제가 개체에 따라 효과가 있을지는 모르겠지만, 치료 계획에는 외과수술이나 방사선과 같은 치료를 상이한 약제와 함께 병행해야 할 것을 요구하는 경우도 있을 수 있다.Undetected by the bioregulatory system, another major area in which unwanted cell proliferation has occurred is cancer or proto-tumor symptoms. Numerous therapies have been used and are being used in attempts to minimize unwanted cell growth or restore health. In many cases, the treatment may be effective for each individual, but the treatment plan may require that treatments such as surgery or radiation be combined with different medications.

죽상경화증, 원하지 않은 세포 성장 또는 세포 증식, 당뇨병, 염증 증상 및 맥관 폐색성 병변 증상과 같은 만성 또는 급성 질환의 치료가 현재 요구되고 있지만, 이들이 빈번히 발병하기 때문에 현재 이용할 수 있는 치료법은 비용이 많이 들고, 또한 다수의 약학적 치료에는 무반응성이다. 이러한 질환의 조절이나 예방에 관여하는 메커니즘은 명확하지 않아서, 이들 및 다른 질환의 예방 및 치료가 요구되는 상태다. 따라서, 지금 필요한 것은 만성 및 급성 질환의 치료와 예방을 위한 방법 및 조성물에 사용할 수 있는 신규 화합물이다.Treatment of chronic or acute diseases such as atherosclerosis, undesired cell growth or cell proliferation, diabetes, inflammatory symptoms and vascular obstructive lesions is currently required, but due to their frequent outbreaks, currently available therapies are expensive and In addition, it is unresponsive to many pharmaceutical treatments. The mechanisms involved in the control or prevention of these diseases are not clear and require the prevention and treatment of these and other diseases. Therefore, what is now needed are novel compounds that can be used in methods and compositions for the treatment and prevention of chronic and acute diseases.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 주요하게는 치환된 트리아진 코어에 기초하는 신규 화합물을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본원에 기재한 것은 신규 화합물 제조방법, 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하기 위한 방법 및 이를 사용한 조성물이다. 화합물 및 화합물을 포함하는 조성물은 각종 질병의 치료시 사용하기 위한 것이다.The present invention relates primarily to methods and compositions comprising novel compounds based on substituted triazine cores. Described herein are novel methods for preparing compounds, the compounds, compositions comprising the compounds, methods for using the compounds, and compositions using the same. Compounds and compositions comprising the compounds are for use in the treatment of various diseases.

본 발명에 따른 조성물은 트리아진 화합물, 이의 유사체, 유도체 및 혼합물을 포함한다. 이러한 트리아진 화합물은 하기 구조식의 것을 포함하며, 여기에서 NA, NB, 및 NC는 1,3,5-트리아진의 2,4,6 위치에 부착된, 치환된 펜던트 아미노기를나타내는데 전형적으로 사용한다:Compositions according to the invention comprise triazine compounds, analogs, derivatives and mixtures thereof. Such triazine compounds include those of the following structural formula wherein N A , N B , and N C are typical to represent substituted pendant amino groups attached to the 2,4,6 position of 1,3,5-triazine. Use as:

이러한 트리아진 화합물의 예에는 하기 구조식을 갖는 화합물이 포함된다.Examples of such triazine compounds include compounds having the following structural formulas.

상기 구조식에서, 각 펜던트 아미노기(NRR')는 단순히 NH2기를 나타낼 수 있거나, 사이클릭 2차 아미드를 포함하는 2차 또는 3차 아미노기, 또는 본원에 기술된 다른 범위의 치환체를 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 트리스(아미노) 화합물의 유사체를 포함하는데, 여기에는 상기에 나타낸 트리스(아미노) 트리아진 화합물의 합성시 중간 화합물, 예컨대 하기에 보이는 디아미노 클로로트리아진 화합물이나, 아미노 디클로로트리아진 화합물이 포함되며, 하기 식에서 NA및 NB는 상기에 기술한 바와 같은 치환된 펜던트 아미노기이다.In the above structure, each pendant amino group (NRR ′) may simply represent an NH 2 group, or may represent a secondary or tertiary amino group comprising a cyclic secondary amide, or other ranges of substituents described herein. The composition according to the invention also comprises analogs of tris (amino) compounds, including intermediates in the synthesis of the tris (amino) triazine compounds shown above, such as the diamino chlorotriazine compounds shown below, or amino dichloro Triazine compounds are included, wherein N A and N B are substituted pendant amino groups as described above.

본 발명에 따른 조성물은 또한 상기에 나타낸 트리스(아미노) 트리아진 화합물의 유사체를 포함하는데, 여기에는 하기에 보이는 비스(아미노)알콕시 트리아진 화합물과 같이, 트리스(아미노) 트리아진 화합물의 합성시 부산물로서 분리된 화합물이 포함되며, 하기 식에서 E=O 또는 S 등이다.The composition according to the invention also comprises analogs of the tris (amino) triazine compounds shown above, which are by-products in the synthesis of tris (amino) triazine compounds, such as the bis (amino) alkoxy triazine compounds shown below Compounds separated as are included, and E = O or S in the following formula.

본 발명은 또한 신규 화합물의 제조에 사용된 조성물과, 본원에 기재된 신규 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.The invention also includes compositions used in the preparation of the novel compounds and methods of making the novel compounds described herein.

본 발명은 병증의 치료에 사용되는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 측면은 원하지 않은 세포 증식에 관한 질환을 치료하기 위한 방법에서의 화합물과, 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 각종 맥관성 질환, 예컨대 심혈관 질환, 장기 이식 후유증, 및 맥관 폐색성 증상, 예를 들자면 네오인티말 과다형성, 재협착, 이식성 혈관병증, 심장 동종이식 혈관병증, 죽상경화증, 및 동맥경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 맥관성 질환은 평활근 세포(SMC) 과다형성과 같이 원하지 않은 세포 증식으로 인해 발생하거나, 이로 인해 부수적인 손상을 입는다. 1종 이상의 이러한 화합물의 적어도 하나의 활성은 프로테오글리칸 및 프로테오글리칸 활성 단편의 유도 및 합성을 포함하는 프로테오글리칸의 합성에 영향을 주는 활성을 갖는다. 상기 방법은 세포 증식과 프로테오글리칸 합성 및 활성에 영향을 주는 활성을 적어도 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.The present invention relates to methods and compositions comprising a compound for use in the treatment of a condition. One aspect of the invention includes a compound in a method for treating a disease relating to undesired cell proliferation, and a composition comprising such a compound. Various vasculature diseases such as cardiovascular disease, organ graft sequelae, and vasoconstrictive symptoms, such as neointimal hyperplasia, restenosis, graft angiopathy, cardiac allograft, atherosclerosis, and arteriosclerosis, Various vasculature diseases, including but not limited to, occur due to unwanted cell proliferation, such as smooth muscle cell (SMC) hyperplasia, or are subsequently injured. At least one activity of one or more such compounds has activity that affects the synthesis of proteoglycans, including induction and synthesis of proteoglycans and proteoglycan active fragments. The method comprises administering a composition comprising a compound having at least an activity that affects cell proliferation and proteoglycan synthesis and activity.

본 발명은 또한, 글리코시다아제 효소의 조절과 관련된 활성을 가져서, 결과적으로 이러한 효소의 기질에 영향을 주는, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 글리코시다아제 효소와, 이의 기질, 예컨대 프로테오글리칸 또는 당화된 단백질에 대한 이 효소의 활성은, 맥관성 증상, 프로테오글리칸 관련 질환, 신장 질환, 자가면역 질환 및 염증 질환과 같은 각종 질환의 양상이다. 글리코시다아제 효소의 기질의 농도에 영향을 주는 활성을 갖는, 본원에 기재된 화합물은 이러한 맥관성 질환, 염증성 질환, 대사성 질환 및 전신 질환의 치료 방법에 사용된다.The invention also includes methods and compositions comprising the compounds described herein that have activity associated with the regulation of glycosidase enzymes and consequently affect the substrates of such enzymes. The activity of glycosidase enzymes and their substrates, such as proteoglycans or glycated proteins, is an aspect of various diseases such as vascular symptoms, proteoglycan related diseases, kidney diseases, autoimmune diseases and inflammatory diseases. Compounds described herein having activity affecting the concentration of substrates of glycosidase enzymes are used in methods of treating such vasculature, inflammatory, metabolic and systemic diseases.

본 발명의 일 양태는 질환 또는 증상, 염증의 양상을 보이는 증상 또는 질환을 치료 및 예방하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 본 발명의 일 측면은 염증, 특히 당화된 단백질 또는 AGE의 축적이나 존재와 관련된 염증을 방지하는 데 효과적인 화합물을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 치료 방법은, I형 및 II형 당뇨병 유도성 혈관병증의 맥관성 합병증, 기타 혈관병증, 미세혈관병증, 신부전증, 알츠하이머 증후군, 및 죽상경화증과 같은 염증 유발성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 생물학적 증상의 일부인 염증 반응을 조절하는 활성을 적어도 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 일 측면은 염증성 사이토카인 및 다른 염증 관련 분자와 관련된 질환, 징후 또는 병증의 치료를 위한 방법 및 조성물을 포함한다.One aspect of the present invention includes methods and compositions comprising a compound of the present invention for treating and preventing a disease or condition, a symptom or condition showing symptoms of inflammation. One aspect of the present invention relates to methods and compositions comprising compounds effective for preventing inflammation, particularly inflammation associated with the accumulation or presence of glycated proteins or AGEs. Methods of treatment include, but are not limited to, biologic complications of type I and type II diabetes-induced angiopathy, other angiopathies, microangiopathies, renal failure, Alzheimer's syndrome, and inflammatory diseases such as atherosclerosis. Administering a composition comprising a compound having at least activity to modulate an inflammatory response that is part of the condition. One aspect of the invention includes methods and compositions for the treatment of diseases, signs or conditions associated with inflammatory cytokines and other inflammation related molecules.

본 발명의 또다른 양태는 본 발명에서 세포독성 활성으로 언급되는, 세포사멸 또는 세포활성정지 활성을 적어도 갖는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 이러한 활성은 시험관내 또는 생체내 세포독성을 위한 방법에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 이러한 활성을 갖는 화합물은 살아있는 유기체 내의 영역에 있는 세포를 선택적으로 사멸시키기 위해서 이 영역에 선택적으로 전달될 수 있다. 이러한 방법은 암과 같은 과증식 세포, 또는 기타 원하지 않은 세포 성장 또는 세포 활성을 치료하는 데 사용한다. 본 발명의 일 측면은 비선택적으로 세포를 사멸시키는 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면은 예를 들면, 대사 속도나 특정 화합물의 흡수와 같은 특정한 세포 마커나 다른 동정 특징을 갖는 세포를 선택적으로 사멸시키는 화합물을 제공한다.Another aspect of the invention includes methods and compositions comprising a compound having at least apoptosis or cytostatic activity, referred to herein as cytotoxic activity. Such activity can be used in methods for cytotoxicity in vitro or in vivo. For example, a compound with such activity can be selectively delivered to this region to selectively kill cells in the region in a living organism. Such methods are used to treat hyperproliferative cells, such as cancer, or other unwanted cell growth or cell activity. One aspect of the invention provides a composition comprising a compound that non-selectively kills cells. Another aspect of the invention provides compounds that selectively kill cells with particular cellular markers or other identifying features, such as, for example, metabolic rate or uptake of certain compounds.

본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 투여 경로, 이러한 상기 화합물의 유효량으로 이루어진 투여량 및 약학적 조성물도 기재된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 질환을 효과적으로 치료하기 위한 각종 프로토콜에서 다른 약제와 병용하여 투여될 수도 있다.The present invention also includes pharmaceutical compositions comprising the compounds described herein. Routes of administration, dosages consisting of effective amounts of these compounds, and pharmaceutical compositions are also described. For example, the compounds of the present invention may be administered in combination with other agents in various protocols for effectively treating a disease.

다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 함유하거나, 이것으로 코팅된 약물 전달장치 또는 용리 장치에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 사용하기에 적합한 의료용 장치에는 적어도 하나의 화합물을 전달하기 위한 기질을 제공할 수 있는 스텐트 및 기타 의료용 장치가 포함된다.In another aspect, the invention relates to a drug delivery device or elution device containing or coated with at least one compound described herein. Medical devices suitable for use with the compounds of the present invention include stents and other medical devices capable of providing a substrate for delivering at least one compound.

본 발명의 일 측면은 마이크로어레이 장치를 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 이러한 마이크로어레이 장치 및 방법은 예를 들면, 본 발명의 본 발명의 화합물로 치료하기 위해, 반응시 유전자 발현을 연구하고 관찰하기 위해서 사용할 수있는 각종 마이크로어레이를 포함한다. 마이크로어레이는 핵산 서열과, 특정 세포, 조직, 종, 질환의 상태, 예후, 질환의 질행상태에 대한 결정원인인 다당류 또는 단백질, 또는 본 발명의 1종 이상의 화합물의 영향을 측정하는 데 사용할 수 있는 임의의 다른 분자의 배합물을 포함한다. 본 발명의 다른 양태는 데이터베이스와 컴퓨터를 사용하는 방법을 포함한다.One aspect of the invention includes compositions and methods for microarray devices. Such microarray devices and methods include various microarrays that can be used to study and observe gene expression in response, for example, for treatment with the compounds of the invention of the invention. Microarrays can be used to determine the effects of nucleic acid sequences and polysaccharides or proteins that are the determinants of a particular cell, tissue, species, disease state, prognosis, or disease progression state, or of one or more compounds of the invention. Combinations of any other molecules. Another aspect of the invention includes a method of using a database and a computer.

본 발명은 트리아진 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 트리아진 화합물의 제조방법 및 트리아진 화합물을 사용한 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to triazine compounds. More specifically, the present invention relates to a process for producing a triazine compound and a composition using the triazine compound.

도 1. N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헥실메틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 1.N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cyclohexylmethyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1, 3,5] 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 2. N-사이클로헵틸-N'-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 2. N-cycloheptyl-N '-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 3. N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-(1-프로필-부틸)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 3.N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-(1-propyl-butyl) 1 H NMR of [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine.

도 4. N-(1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-)1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 4. N- (1-Aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-) 1-ethyl-pyrroli 1 H NMR of din-2-ylmethyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine.

도 5. N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.N2- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N4-cycloheptyl-N6-methyl-N6-piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4, 1 H NMR of 6-triamine.

도 6. N-사이클로헵틸-N'-에틸-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의1H NMR.Figure 6. 1 H NMR of N-cycloheptyl-N'-ethyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine.

도 7. N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-[1,3,5]트리아진-2,4,디아민의1H NMR.Figure 7. N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-pyrrolidin-1-yl- [1,3,5] triazine-2,4, diamine 1 H NMR.

도 8. N-사이클로헥실메틸-N'-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 8. N-cyclohexylmethyl-N '-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5 ] 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 9. 6-클로로-N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의1H NMR.9. 1 H NMR of 6-Chloro-N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[l, 3,5] triazine-2,4-diamine.

도 10. (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민의1H NMR.Figure 10. 1 H NMR of (3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine.

도 11. N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-이소프로필-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 11.N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-isopropyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3 , 5] 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 12. N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N4-이소프로필-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 12.N2- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N4-isopropyl-N6-methyl-N6-piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4, 1 H NMR of 6-triamine.

도 13. 5-{4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-펜탄-1-올의1H NMR.Figure 13. 5- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5 ] 1 H NMR of triazin-2-ylamino} -pentan- 1 -ol.

도 14. 5-[4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-펜탄-1-올의1H NMR.Figure 14. 5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- (methyl-piperidin-4-yl-amino) -1,3,5-triazin-2-yl 1 H NMR of amino] -pentan- 1 -ol.

도 15. 6-클로로-N,N"-비스-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의1H NMR.15. 1 H NMR of 6-Chloro-N, N "-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[l, 3,5] triazine-2,4-diamine.

도 16. N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-메틸-N"-(4-메틸-사이클로헥실)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 16. N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-methyl-N"-(4-methyl-cyclohexyl)-[1,3,5] triazine- 1 H NMR of 2,4,6-triamine.

도 17. N,N'-비스(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.17. 1 H NMR of N, N′-bis (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine.

도 18. N-부틸-N'-(3-사이클로-4-메톡시-페닐)-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 18. N-Butyl-N '-(3-cyclo-4-methoxy-phenyl) -N "-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N-propyl- [1,3,5 ] 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 19. N2-부틸-N4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 19.N2-Butyl-N4- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N6-methyl-N6-piperidin-4-yl-N2-propyl-1,3,5-triazine-2 1 H NMR of, 4,6-triamine.

도 20. 6-사이클로헥실메톡시-N,N'-비스(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의1H NMR.20. 1 H NMR of 6-cyclohexylmethoxy-N, N'-bis (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine.

도 21. (4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민의1H NMR.Fig. 21. 1 H NMR of (4-Chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine.

도 22. N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-6-사이클로헥실메톡시-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의1H NMR.22. 1 H NMR of N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

도 23. (4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아민의1H NMR.Figure 23. 1 H NMR of (4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -amine.

도 24. 6-사이클로헥실메톡시-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의1H NMR.24. 6-Cyclohexylmethoxy-N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5 ] 1 H NMR of triazine-2,4-diamine.

도 25. N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-6-사이클로헥실메톡시-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의1H NMR.25. N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1, 3,5] 1 H NMR of triazine-2,4-diamine.

도 26. N-아제판-1-일-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 26. N-Azepan-1-yl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3, 5] 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 27. N4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N2-퍼하이드로-아제핀-1-일-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 27.N4- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N6-methyl-N2-perhydro-azin-1-yl-N6-piperidin-4-yl-1,3,5- 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 28. N-아제판-1-일-6-클로로-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의1H NMR.Figure 28. 1 H of N-azpan-1-yl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine NMR.

도 29. N"-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N,N'-비스-퍼하이드로-아제핀-1-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 29. N "-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N, N'-bis-perhydro-azin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4,6 1 H NMR of triamine.

도 30. N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Fig. 30. N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1, 3,5] 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 31. N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 31. N- (1-Benzyl-piperidin-4-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] -2 1 H NMR of, 4,6-triamine.

도 32. 2-클로로-4-{4-사이클로헵틸아미노-6-[메틸(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노}-페놀의1H NMR.32. 2-Chloro-4- {4-cycloheptylamino-6- [methyl (1-methyl-piperidin-4-yl-amino] -1,3,5-triazin-2-ylamino} 1 H NMR of phenol.

도 33.N2-사이클로헵틸-N4-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.N2-cycloheptyl-N4-((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 34. N2-사이클로헵틸-N4-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 34.N2-cycloheptyl-N4-((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 35. N2-사이클로헥실메틸-N4-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 35.N2-cyclohexylmethyl-N4-((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 36. N2-사이클로헥실메틸-N4-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 36.N2-cyclohexylmethyl-N4-((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 37. ({4-사이클로헵틸아미노-6-[((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴의1H NMR.37. ({4-cycloheptylamino-6-[((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl}- 1 H NMR of phenyl-amino) -acetonitrile.

도 38. ({4-사이클로헵틸아미노-6-[((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴의1H NMR.Figure 38. ({4-cycloheptylamino-6-[((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl}- 1 H NMR of phenyl-amino) -acetonitrile.

도 39. N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[(S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의1H NMR.Fig. 39. N2-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl] -N4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-[(S) -2- (methoxymethyl) -1- 1 H NMR of pyrrolidinyl] -1,3,5-triazine-2,4-diamine.

도 40. 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의1H NMR.40. 1 H NMR of 6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine.

도 41. N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 41. N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3 , 5] 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 42. 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-사이클로헵틸아미노-1,3,5-트리아진-2-올의1H NMR.Fig. 42. 1 H NMR of 4- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino) -6-cycloheptylamino-1,3,5-triazin-2-ol.

도 43. N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.43. N2- (3-Chloro-4-diethylamino-phenyl) -N4-cycloheptyl-N6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5triazine-2 1 H NMR of, 4,6-triamine.

도 44. N2-사이클로헵틸-N4-(2-디메틸아미노-에틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 44.N2-cycloheptyl-N4- (2-dimethylamino-ethyl) -N6- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- 1 H NMR of triamine.

도 45. ({4-사이클로헵틸아미노-6-[1-에틸-피롤리딘-2-일메틸-아미노]-1,3,5트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴의1H NMR.({4-Cycloheptylamino-6- [1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl-amino] -1,3,5triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile 1 H NMR.

도 46. N,N'-디-n-프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 46. 1 H of N, N'-di-n-propyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine NMR.

도 47. N,N'-디사이클로프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.47. 1 H NMR of N, N′-dicyclopropyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine.

도 48. N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 48. N2-cycloheptyl-N4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N6-methyl-N6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5- 1 H NMR of triazine-2,4,6-triamine.

도 49. N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민의1H NMR.Figure 49. N2-cycloheptyl-N4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N6-methyl-N6-piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 1 H NMR of, 6-triamine.

도 50. N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소 염의1H NMR.Figure 50.N2-cycloheptyl-N4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N6-methyl-N6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-tri 1 H NMR of azine-2,4,6-triamine, hydrogen chloride salt.

도 51. N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민S42-63 염화수소 염의1H NMR.Figure 51.N2- (3-Chloro-4-diethylamino-phenyl) -N4-cycloheptyl-N6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 1 H NMR of 2,4,6-triamineS42-63 hydrogen chloride salt.

도 52. N2-사이클로헵틸-N4-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염화수소 염의1H NMR.Figure 52.N2-cycloheptyl-N4- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 1 H NMR of 4,6-triamine hydrogen chloride salt.

도 53. 당화된 인간 혈청 알부민(G-HSA)이 IL-6 생산을 유도하는 검증법에서 화합물의 효능을 보이는 차트.53. Chart showing the efficacy of compounds in the assay for glycated human serum albumin (G-HSA) inducing IL-6 production.

도 54. 증식억제 검증법에서 화합물의 효능을 보이는 차트.54. Chart showing the efficacy of compounds in the inhibition of proliferation assay.

본 발명은 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 세포주, 작제물, 및 반응시약에 제한받지 않으며, 변형시킬 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어는 특정 양태를 기술하기 위한 목적으로만 사용된 것이고, 첨부되는 청구의 범위에 의해 규정되는 본 발명의 범위를 제한할 목적으로 사용된 것은 아니다.It is to be understood that the present invention is not limited to the particular methodologies, protocols, cell lines, constructs, and reaction reagents described herein, and that it can be modified. The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to limit the scope of the invention as defined by the appended claims.

본원에 언급된 모든 출판물 및 특허는 예를 들면 그 출판물에 기재된 작제물과 방법론을 설명하고 기술하기 위한 목적으로 본원에 참조로 인용한 것이며, 이는 본원과 관련지어 사용할 수 있다. 상기 논의된 출판물 및 문헌 전체는 본 출원의 출원일자 이전에 공개된 것들만 제공하였다. 이러한 기재보다 앞선 것이지만 공개되지 않은 것은 권리로서 해석되지 않는다.All publications and patents mentioned herein are incorporated by reference herein, for example, for the purpose of describing and describing the constructs and methodologies described therein, which may be used in connection with the present application. The entirety of the publications and documents discussed above provided only those published prior to the filing date of the present application. Anything earlier than this description but not disclosed shall not be construed as a right.

1. 화합물의 설명1. Description of Compound

일 측면에서, 본 발명은 일반적으로 N2, N4, N6-트리스(아미노)-1,3,5-트리아진으로 기재되는 신규의 유기 화합물을 포함하는데, 이 화합물은 표 1에 그 명칭을 표기하였으며, 표 2 및 그 밑에 그 구조식을 표기하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 일반식으로 기술될 수 있으며, 여기에서 NA, NB및 NC는 1,3,5-트리아진의 2,4,6 위치에 부착된, 치환된 펜던트 아미노기이다.In one aspect, the present invention includes novel organic compounds, generally described as N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) -1,3,5-triazine, which compounds are named in Table 1 In the following, Table 2 and the structural formula thereof are shown below. Representative compounds of the invention can be described by the general formula wherein N A , N B and N C are substituted pendant amino groups attached to the 2,4,6 position of 1,3,5-triazine .

따라서, 본 발명에 포함되는 전형적인 화합물에는 하기 화학식을 포괄하는트리아진 화합물이 포함된다:Thus, typical compounds encompassed by the present invention include triazine compounds encompassing the general formula:

이러한 전형적인 양태에서는, 트리아진 코어에 결합하였을 때 각 펜던트 NR1R2, NR3R4, 및 NR5R6아미노기는 1차, 2차, 또는 3차 아민을 나타낼 수 있으며, 여기에는 사이클릭 2차 아미드 치환체(예를 들면 피롤리딘-N-일(yl)기)와, 본원에 기재된 다른 치환체 범위가 포함된다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 트리스(아미노) 화합물의 유사체, 예를 들면 상기 나타낸 트리스(아미노) 트리아진 화합물의 합성시 중간 화합물로서 제조된 화합물, 또는 부분 치환된 트리아진 코어를 나타내는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 트리아진 화합물을 합성하는 여러가지 방법에서는 출발 화합물로서 염화 시아눌(C3N3Cl3)을 전형적으로 사용하기 때문에, 하기에 보이는 비스(아미노) 클로로트리아진 화합물, 또는 아미노 디클로로트리아진 화합물과 같은 중간체 화학종도 본 발명에 포함되며, 하기 화학식에서 NA및 NB는 상기 기술한 치환된 펜던트 아미노기이다.In this typical embodiment, each pendant NR 1 R 2 , NR 3 R 4 , and NR 5 R 6 amino group when bound to the triazine core may represent a primary, secondary, or tertiary amine, wherein the cyclic Secondary amide substituents (eg, pyrrolidin-N-yl (yl) groups) and other substituent ranges described herein. The composition according to the invention may also comprise analogs of tris (amino) compounds, for example compounds prepared as intermediate compounds in the synthesis of the tris (amino) triazine compounds shown above, or compounds which represent partially substituted triazine cores. Can be. Since various methods of synthesizing the triazine compound of the present invention typically use cyanuric chloride (C 3 N 3 Cl 3 ) as a starting compound, the bis (amino) chlorotriazine compound, or amino dichlorotriazine shown below Intermediate species such as compounds are also included in the present invention, wherein N A and N B are the substituted pendant amino groups described above.

본 발명에 따른 조성물은 또한, 상기에 나타낸 트리스(아미노) 트리아진 화합물의 유사체를 포함하는데, 여기에는 하기에 보이는 일반식의 트리스(아미노) 트리아진 화합물의 합성시 부산물로서 분리된 화합물이 포함되고, 하기 식에서 E=0 또는 S이다. 이러한 화합물의 예에는 비스(아미노)알콕시 트리아진 화합물이 있다.The composition according to the invention also comprises analogs of the tris (amino) triazine compounds shown above, which include compounds isolated as by-products in the synthesis of tris (amino) triazine compounds of the general formula shown below , E = 0 or S in the following formula. Examples of such compounds are bis (amino) alkoxy triazine compounds.

일반적으로는, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염을 포함한다:In general, the compounds and compositions according to the present invention are compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof:

상기 식에서,Where

R1은 각각 독립적으로 -H; 각각 탄소원자가 12개 이하인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 이의 선형 또는 분지형 유도체, 이의 고리형 유도체, 이의 치환 유도체, 이의 헤테로원자 유도체 또는 이의 헤테로고리형 유도체; 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 할로겐; 또는 아미노 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkyl, each having up to 12 carbon atoms Amino, linear or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof or heterocyclic derivatives thereof; Aryl; Heteroaryl; Aryloxy; Arylthio; halogen; Or amino;

G는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이고;G is selected from NR 1 or O;

E는 CH 또는 N 중에서 선택되는 것이며;E is selected from CH or N;

z는 0 내지 3의 정수이고;z is an integer from 0 to 3;

X1은 R1, NR1 3 +, CN, NO2, CO2R1, C(O)NR1 2, CH=CR1 2, C≡CR1, C(O)R1, SO2R1, SO2OR1또는 NC(O)R1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1및 X2가 함께 융합된 아릴, 피리딘, 디옥산, 피롤, 피롤리딘, 푸란 또는 티오펜 고리이며; 단, X1위치에 오는 C(O)R1치환체 중 R1부에는 X1이 C(O)R1일 때 아미노 또는 디알킬아미노가 아닌 것이며;X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = CR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1 , SO 2 OR 1 or NC (O) R 1 , or an aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, wherein X 1 and X 2 are fused together; However, C come to the position X 1 (O) R 1 substituents of the R 1 unit is X 1 is C (O) R 1 will be when other than amino or dialkylamino;

X2는 R1; CXxH3-x(여기에서, X는 할로겐이고 x는 0 내지 3 사이의 정수이다); OR1; SR1; NR1 2; CN; C(O)OR1; NC(O)R1; 4-모르폴리닐; 4-메틸-1-피페라지닐; OR2(여기에서, R2는 CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2SCH3또는 C(O)R1중에서 선택되는 것임); SR3(여기에서, R3은 CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2NHC(O)CH3또는 SR1중에서 선택되는 것임); OM 또는 SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이며;X 2 is R 1 ; CX x H 3-x , where X is halogen and x is an integer between 0 and 3; OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C (O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 , wherein R 2 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 or C (O) R 1 ; SR 3 , wherein R 3 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 or SR 1 ; OM or SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca;

AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1또는 O 중에서 선택되고,AY 1 is halogen or A is selected from NR 1 or O,

Y1는 R1; CR4 3; NR4 2; OR4; 또는 SR4;또는중에서 선택되는 것이며(여기에서, n은 0 내지 8 사이의 정수이고, m은 1 내지 8 사이의 정수이며, Z1은 독립적으로 CR1또는 N 중에서 선택되는 것이고, Z2는 독립적으로 CR1 2, NR1, O 또는 S 중에서 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며, 2개 이하의 Z2잔기가 NR1이다);Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; Or SR 4 ; or Wherein n is an integer between 0 and 8, m is an integer between 1 and 8, Z 1 is independently selected from CR 1 or N, Z 2 is independently CR 1 2 , NR 1 , O or S, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other and no more than two Z 2 residues are NR 1 );

R4는 각각 독립적으로 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; -H, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 아미노, 이의 NR1 2치환 유도체; 이의 OR1치환 유도체; 이의 SR1치환 유도체; 또는 이의 할로겐 치환 유도체 중에서 각각 선택되는 것이며;R 4 is each independently linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, having up to 10 carbon atoms, Alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino; -H, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, NR 1 2 substituted derivatives thereof; OR 1 substituted derivatives thereof; SR 1 substituted derivatives thereof; Or halogen substituted derivatives thereof;

DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이며(여기에서, R1는 전술한 바와 같다);DY 2 is halogen or D is selected from NR 1 or O, wherein R 1 is as described above;

Y2는 R1,또는(여기에서, Z1은 독립적으로 N 또는 CR4중에서 선택되고, Z2는 전술한 바와 같이 독립적으로 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며; 2개 이하의 Z2잔기는 NR1이다) 중에서 선택되는 것이며;Y 2 is R 1 , or Wherein Z 1 is independently selected from N or CR 4 and Z 2 is independently selected as described above, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other; no more than two Z 2 The residue is NR 1 );

단, 다음과 같은 화합물은 제외된다:The following compounds are excluded:

N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine;

N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] -Triazine-2,4,6-triamine;

[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일]-(4-메톡시페닐)-아민;[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxyphenyl) -amine;

N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-나프탈렌-2-일-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-naphthalen-2-yl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine;

N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;

N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-페닐-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-phenyl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine;

N-사이클로헵틸-N'-(4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;

N-벤질-N'-사이클로헵틸-N"-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-benzyl-N'-cycloheptyl-N "-(4-methoxyphenyl) -N-methyl- [1,3,5] -triazine-2,4,6-triamine;

N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 및N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and

N-사이클로프로필-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민.N-cyclopropyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, 6-triamine.

본 발명은 상기 일반식의 포화 유도체를 나타내는 화합물과, 각종 불포화 상태인 화합물(예를 들면, 상기 화합물의 -엔, -디엔, -트리엔, 및 -인 유도체)도 포함하기 때문에, 상기 일반식에 보이는 아릴 또는 피리딜 고리는 본 발명에서 부분적으로, 또는 완전히 수소화될 수 있다. 결론적으로, 상기 구조식의 C5E 고리는 X1및 X2치환된 사이클로헥실 또는 피페리디닐 고리를 나타낼 수 있다. 일반적으로, X1은 보통 할라이드나 니트로와 같은 전자끌게 그룹을 나타내는 반면, X2는 보통 알콕사이드나 아미노와 같은 전자주게 그룹을 나타내지만, 항상 그런 것은 아니다.Since the present invention also includes a compound representing a saturated derivative of the above general formula and a compound having various unsaturated states (for example, -ene, -diene, -triene, and -phosphorus derivative of the compound), The aryl or pyridyl ring shown in may be partially or fully hydrogenated in the present invention. In conclusion, the C 5 E ring of the above formula may represent X 1 and X 2 substituted cyclohexyl or piperidinyl rings. In general, X 1 usually represents an electron attracting group such as halide or nitro, whereas X 2 usually represents an electron donor group such as alkoxide or amino, but not always.

상기 일반식에서 나타낸 바와 같이 AY1및 DY2는 전형적으로는 NR1잔기(R1은 상기 정의된 바와 같다)를 나타내고, 이 경우 이들 치환체는 아미노기 또는 치환된 아미노기의 일부를 구성하여, 화합물 자체가 트리아진을 구성한다. 이러한 경우에, Y1및 Y2는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 광범위한 치환체에서 선택될 수있다: 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬;(여기에서, n은 1 또는 2 이상이다);;;; 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬; CH2R1; (CHR1)xNR1 2(여기에서, x는 1 내지 6이다); CH2R1; (CHR1)xOR1(여기에서, x는 1 내지 6이다);(여기에서, x는 3 내지 5이다);; CH2CF3; (CHR1)xZ1[여기에서, x는 1 내지 6이고, Z1은 NR1 2,,(여기에서, y는 3 내지 5이다),, 또는에서 선택된다]. 이 예에서, R1은 독립적으로 상기와 같이 선택된다. 이들은 Y1및 Y2치환체를 정의하는 대표적인 예일 뿐이고, 여기에 제시하지 않았다고 해서 이에 포함되지 않음을 의미하는 것은 아니다.As shown in the general formula above, AY 1 and DY 2 typically represent NR 1 residues (R 1 is as defined above), in which case these substituents constitute an amino group or part of a substituted amino group so that the compound itself It constitutes a triazine. In this case, Y 1 and Y 2 may be selected from a wide variety of substituents, including but not limited to: cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Wherein n is 1 or 2 or more; ; ; ; Straight or branched alkyl having 10 or less carbon atoms; CH 2 R 1 ; (CHR 1 ) x NR 1 2 , where x is 1 to 6; CH 2 R 1 ; (CHR 1 ) x OR 1 , where x is 1 to 6; Wherein x is 3 to 5; ; CH 2 CF 3 ; (CHR 1 ) x Z 1 [where x is 1 to 6 and Z 1 is NR 1 2 , , (Where y is 3 to 5), , or Is selected from]. In this example, R 1 is independently selected as above. These are merely representative examples of defining the Y 1 and Y 2 substituents, and are not meant to be not included herein unless indicated herein.

AY1은 함께, 또한 DY2는 함께, 할라이드 또는 2차 아미노기, 예컨대또는과 같은 트리아진 코어에 결합된 광범위한 화학 잔기를 나타낼 수도 있다. 2차 아미노기의 경우에, 아미노 치환기는 2차 아미노기로 명명할 수 있지만,트리아진 코어에 결합하면, 아미노기의 질소는 3차 아민 잔기가 된다. AY1및 DY2의 예에는, 할라이드;;;(여기에서, x는 3 내지 5이다);(여기에서 x는 0 내지 6이다);{여기에서, Z2는 R1,, C(O)R1, C(O)OR1, 피리딜, 아릴,,, 또는(여기에서, x는 0 내지 6이다)에서 선택된다}가 포함되고, 이에 제한되지는 않으며, 상기에서 R1은 독립적으로 상기 정의된 바대로 선택된다. 이들은 이들 치환체를 정의하는 대표적인 예에 불과하며, 여기에 제시되지 않았다고 해서 이에 포함되지 않음을 의미하는 것은 아니다.AY 1 together, and DY 2 together, a halide or secondary amino group, such as or It can also represent a wide range of chemical moieties bound to triazine cores such as: In the case of secondary amino groups, amino substituents may be termed secondary amino groups, but when bound to the triazine core, the nitrogen of the amino group becomes a tertiary amine residue. Examples of AY 1 and DY 2 include halides; ; ; Wherein x is 3 to 5; Where x is 0 to 6; {Wherein Z 2 is R 1 , , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , pyridyl, aryl, , , or Wherein x is 0 to 6), but is not limited thereto, wherein R 1 is independently selected as defined above. These are only representative examples of defining these substituents, and they are not meant to be not included herein even if they are not presented here.

본 발명에 따른 대표적인 화합물을 표 1에 정리하였다. 이 표는 여기에 제시되지 않은 화합물을 본 발명의 화합물에서 배제시키고자 한 것이 아니라, 단지 본 발명에 포함되는 트리아진 화합물을 예시하는 것이다.Representative compounds according to the invention are summarized in Table 1. This table is not intended to exclude compounds not shown herein from the compounds of the present invention, but merely illustrates the triazine compounds included in the present invention.

표 1Table 1

1One N2-(4-브로모-1-나프틸)-N4-사이클로헵틸-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-bromo-1-naphthyl) -N 4 -cycloheptyl-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 22 N2-(4-클로로-1-나프틸)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chloro-1-naphthyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 33 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 44 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(6-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (6- quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 55 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(8-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (8-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 66 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[1-(2-나프틸)에틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [1- (2-naphthyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 77 N2-사이클로헵틸-N4-(3,4-디클로로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3,4-dichlorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 88 N2-사이클로헵틸-N4-(3,4-디플루오로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3,4-difluorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 99 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-트리플루오로메톡시)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-trifluoromethoxy) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 1010 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1111 4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 1212 N2-(4-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 1313 N2-(4-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-bromophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1414 에틸 4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤조에이트,Ethyl 4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzoate , 1515 N2-(1,1'-비페닐-4-일)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (1,1'-biphenyl- 4 -yl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 1616 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1717 N2-(3-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 1818 N2-(3-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-bromophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1919 에틸 3-[4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤조에이트Ethyl 3- [4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzoate 2020 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 2121 N2-(2-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (2- chlorophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Amine,

2222 N2-(2-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (2- bromophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 2323 N2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 2424 N2-사이클로헵틸-N4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1, 3,5-triazine-2,4,6-triamine, 2525 N2-사이클로헵틸-N4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - [4- (dimethylamino) phenyl] -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine, 2626 N2-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- [3-chloro-4- (diethylamino) phenyl] -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine -2,4,6-triamine, 2727 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 2828 N2-사이클로헵틸-N4-(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 2929 N-{4-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]페닐}아세트아마이드,N- {4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino-1,3,5-triazin-2-yl) -amino] Phenyl} acetamide, 3030 N-{3-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]페닐}아세트아마이드,N- {3-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino ] Phenyl} acetamide, 3131 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 3232 N2-사이클로헵틸-N4-(4-에톡시페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - (4-ethoxyphenyl) -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 3333 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (methylthio) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine, 3434 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-피리딜)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-pyridyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 3535 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3636 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-phenoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 3737 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3838 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3939 2-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]-4-메틸-3-티오펜카르복스아미드,2-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] -4 -Methyl-3-thiophenecarboxamide, 4040 N2-(4-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine,

4141 3-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-(페닐)아미노]프로판니트릴,3-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl)-(phenyl) amino] Propanenitrile, 4242 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-메톡시페닐)-N6-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 4343 N2-사이클로헵틸-N4-[(2,4-디플루오로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(2,4-difluorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -methyl-1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4444 [(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)(페닐)아미노]아세토니트릴,[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) (phenyl) amino] acetonitrile, 4545 N2-(3-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 4646 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-메틸-N6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -methyl-N 6- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4747 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-메틸-N6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -methyl-N 6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4848 N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 4949 N-벤조일-4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤젠설폰아미드,N-benzoyl-4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino ] Benzenesulfonamide, 5050 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-나프틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-naphthyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 5151 N2-에틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -ethyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 5252 N2-(tert-부틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (tert-butyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine -2,4,6-triamine, 5353 N2-벤질-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -benzyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 5454 N2-사이클로옥틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclooctyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5555 N2-사이클로헥실-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclohexyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5656 N2-사이클로펜틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclopentyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5757 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5- Triazine-2,4-diamine, 5858 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(헥사하이드로)-1H-아제핀-1-일-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (hexahydro) -1H-azin-1-yl -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 5959 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(옥타하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (octahydro-1 (2H) -quinolinyl- 1,3,5-triazine-2,4-diamine,

6060 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(4-메틸사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (4-methylcyclohexyl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 6161 N2-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-((S) -2-methoxymethyl-pyrroli Din-1-yl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 6262 N2-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(4-메틸--1-피페라지닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl--1-piperazinyl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine, 6363 6-(4-아세틸-1-피페라지닐)-N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 3,5-triazine-2,4-diamine, 6464 에틸 4-{4-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-N6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,Ethyl 4- {4-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -N 6 -[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6565 N2-(사이클로헥실메틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (cyclohexylmethyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6666 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2-푸릴메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2-furylmethyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6767 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-M4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -M 4 -[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 6868 N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3 , 5-triazine-2,4,6-triamine, 6969 N2-[1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페라지닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 - [1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - {4- [2- oxo-2- (1-P Lolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1,3,5-triazine-2,4-diamine 7070 N2,N4-비스[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 , N 4 -bis [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 7171 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 7272 N6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-피페라지닐]-N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 6- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N- (3 -Fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 7373 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [4- (2-pyridinyl) -1-pi Ferrazinyl] -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 7474 1-[3-({4-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)프로필]-2-피롤리디논,1- [3-({4-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5 -Triazin-2-yl} amino) propyl] -2-pyrrolidinone, 7575 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [3- (1H-imidazol-1-yl) Propyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7676 N2-사이클로헵틸-N4-에틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -ethyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7777 N2-(tert-부틸)-N4-사이클로헵틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (tert-butyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7878 N2-벤질-N4-사이클로헵틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -benzyl-N 4 -cycloheptyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,

7979 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로옥틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclooctyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8080 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로헥실-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclohexyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8181 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로펜틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclopentyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8282 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine 8383 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-헥사하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-hexahydro-1 (2H) -quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine 8484 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥타하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-octahydro-1 (2H) -quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine 8585 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(4-메틸사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (4-methylcyclohexyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine 8686 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[(2S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-[(2S) -2- (methoxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -1,3,5- Triazine-2,4-diamine 8787 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine 8888 6-(4-아세틸)-1-피페라지닐)-N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- (4-acetyl) -1-piperazinyl) -N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4- Diamine, 8989 에틸-4-{4-(사이클로헵틸아미노)-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1-피페라진카르복실레이트,Ethyl-4- {4- (cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -1-piperazincar Cyclate, 9090 N2-사이클로헵틸-N4-(사이클로헥실메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (cyclohexylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 9191 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2-푸라닐메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2-furanylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 9292 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine,

9393 N2-사이클로헵틸-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- [2- (dimethylamino) ethyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 9494 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-{4-[2-옥소-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페라지닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- {4- [2-oxo- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1 , 3,5-triazine-2,4-diamine, 9595 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 9696 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [2- (1-piperidinyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 9797 6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-피페라지닐]-N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1 , 3,5-triazine-2,4-diamine, 9898 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-1,3,5-트리아진-2,4-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -1,3,5-triazine- 2,4-triamine, 9999 1-[3-({4-(사이클로헵틸아미노)-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노}-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)프로필]-2-피롤리디논,1- [3-({4- (cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino} -1,3,5-triazin-2-yl} amino) propyl] -2-pyrrolidinone, 100100 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 101101 (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine 102102 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헥실메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cyclohexylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 103103 N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헥실메틸-N"-메틸-M"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cyclohexylmethyl-N "-methyl-M"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Triazine-2,4,6-triamine 104104 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-(1-프로필부틸)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N '-(1-propylbutyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 105105 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-(1-프로필부틸)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-(1-propylbutyl)-[1,3, 5] -triazine-2,4,6-triamine, 106106 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-이소프로필-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -N'-isopropyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine, 107107 N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N4-이소프로필-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 - isopropyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl -1,3,5-triazine -2,4,6 -Triamine, 108108 5-{4-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-펜탄-1-올,5- {4- (3-Chloro-4-methoxyphenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazine- 2-ylamino} -pentan-1-ol, 109109 5-[4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-(메틸피페리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-펜탄-1-올,5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- (methylpiperidin-4-ylamino) -1,3,5-triazin-2-ylamino] -pentane- 1-Ol,

110110 N-부틸-6-클로로-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-butyl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N-propyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 111111 N-부틸-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-프로필-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민N-butyl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N-propyl- [1,3 , 5] -triazine-2,4,6-triamine 112112 N2-부틸-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-N2-프로필-13,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - butyl -N 4 - (3- chloro-4-methoxyphenyl) -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl -N 2 - propyl -13,5- triazine-2, 4,6-triamine, 113113 2,4-디클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진,2,4-dichloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazine, 114114 (4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]-트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민,(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] -triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine, 115115 6-사이클로헥실메톡시-N,N'-비스-(3-플루오로4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6-cyclohexylmethoxy-N, N'-bis- (3-fluoro4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 116116 6-사이클로헥실메톡시-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-cyclohexylmethoxy-N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine -2,4-diamine, 117117 (4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아민,(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -amine, 118118 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-사이클로헥실메톡시-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -6-cyclohexylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 119119 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-사이클로헥실메톡시-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-cyclohexylmethoxy-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] Triazine-2,4-diamine, 120120 6-클로로-N,N"-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N, N "-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 121121 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine, 122122 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine, 123123 N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methylpiperidin-4-yl)-[1,3,5] Triazine-2,4,6-triamine,

124124 (4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민,(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine, 125125 6-클로로-N-사이클로헥실메틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N-cyclohexylmethyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -triazine-2,4-diamine, 126126 N-사이클로헥실메틸-N'-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민,N-cyclohexylmethyl-N '-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -tri Azine-2,4,6-triamine, 127127 6-클로로-N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 128128 N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-피롤리딘-1-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-pyrrolidin-1-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 129129 N-사이클로헵틸-N'-에틸-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-cycloheptyl-N'-ethyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 130130 N-사이클로헵틸-N'-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N-cycloheptyl-N '-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-[1,3,5] triazine-2, 4,6-triamine, 131131 2-[4-클로로-6-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1,3-디올,2- [4-chloro-6- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino)-[1,3,5] triazin-2-ylamino] -propane-1,3-diol, 132132 2-{4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-프로판-1,3-디올2- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazine -2-ylamino} -propane-1,3-diol 133133 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 134134 N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]-2,4,6-트리아민,N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] -2,4, 6-triamine, 135135 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N 6 -piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 136136 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 137137 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine,

138138 2-클로로-4-{4-사이클로헵틸아미노-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노}-페놀,2-Chloro-4- {4-cycloheptylamino-6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl-amino] -1,3,5-triazin-2-ylamino} -phenol , 139139 N2-사이클로헵틸-N4-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 140140 N2-사이클로헵틸-N4-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 141141 N2-사이클로헥실메틸-N4-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclohexylmethyl-N 4 -((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 142142 N2-사이클로헵틸-N4-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 143143 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6-[((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino ) -Acetonitrile, 144144 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6-[((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino ) -Acetonitrile, 145145 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐]-N4-사이클로헵틸-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl] -N 4 - cycloheptyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 146146 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - 6-methyl -N-piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 147147 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-사이클로헵틸아미노-1,3,5-트리아진-2-올,4- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino) -6-cycloheptylamino-1,3,5-triazin-2-ol, 148148 N-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-)1-에틸-피롤로리딘-2-일메틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (1-Aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-) 1-ethyl-pyrrolidine-2 -Ylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine, 149149 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 150150 N2-사이클로헵틸-N4-(2-디메틸아미노-에틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (2-dimethylamino-ethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 151151 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6- [1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,

152152 N-아제판-1-일-6-클로로-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,N-azpan-1-yl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -triazine-2,4-diamine, 153153 N"-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N,N'-비스-퍼하이드로-아제핀-1-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N "-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N, N'-bis-perhydro-azin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 154154 N-아제판-1-일-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N-Azepan-1-yl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine, 155155 N4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N2-퍼하이드로-아제핀-1-일-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 4 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 6 - methyl -N 2 - perhydrothiazine-azepin-6-yl -N-piperidin-4-yl -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 156156 N,N'-디-n-프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-di-n-propyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 157157 N,N'-디사이클로프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-dicyclopropyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 158158 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 159159 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-N 6 -piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 160160 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염.N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methylpiperidin-4-yl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, hydrogen chloride. 161161 [N-(클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,[N- (Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, hydrogen chloride, 162162 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 163163 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, hydrogen chloride, 164164 N2-사이클로헵틸-N4-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 , 4,6-triamine, hydrogen chloride, 165165 N2-(사이클로헥실메틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염화수소염,N 2- (cyclohexylmethyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine hydrogen chloride, 166166 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴 염화수소염,({4-cycloheptylamino-6-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile Hydrochloride, 167167 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 말레산염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine maleate, 168168 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 구연산염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine citrate, 169169 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 숙신산염, 또는N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine succinate, or 170170 N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 염화수소염.N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Triazine-2,4,6-triamine hydrogen chloride.

일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 또한 하기 구조식의 트리스(아미노)트리아진 화합물을 포함한다:In general, the composition according to the invention also comprises a tris (amino) triazine compound of the structure

상기식에서, R1내지 R6는 H, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 할라이드, 알콕시, 아릴콕시, 알킬티오, 아릴티오, 실릴, 실록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 등을 나타내며, 여기에는 이들의 직쇄형 또는 측쇄형 유도체, 사이클릭 유도체, 치환된 유도체, 헤테로원자 유도체, 헤테로사이클릭 유도체, 작용화된 유도체, 염, 이성질체, 또는 배합물도 포함된다.Wherein R 1 to R 6 are H, alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroalkyl, heteroaryl, halide, alkoxy, aryl Cooxy, alkylthio, arylthio, silyl, siloxy, amino, alkylamino, dialkylamino and the like, which include straight or branched derivatives, cyclic derivatives, substituted derivatives, heteroatom derivatives, hetero Also included are cyclic derivatives, functionalized derivatives, salts, isomers, or combinations.

예를 들면, 전형적인 치환체 R1내지 R6는 치환된 알킬이며, 여기에서 치환체는 헤테로사이클 유도체이다. 질소 함유 헤테로사이클 잔기의 예에는 피리딜(피리딘 유래, 고리 탄소에 결합한 것), 피페리디닐(피페리딘 유래, 고리 질소 원자나 고리 탄소 원자에 결합한 것), 및 피롤리디닐(피롤리딘 유래, 고리 질소 원자나 고리 탄소 원자에 결합한 것)과 같은 작용기가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.For example, typical substituents R 1 to R 6 are substituted alkyl, where the substituent is a heterocycle derivative. Examples of nitrogen-containing heterocycle moieties include pyridyl (derived from pyridine and bound to ring carbon), piperidinyl (derived from piperidine and bound to ring nitrogen or ring carbon atoms), and pyrrolidinyl (pyrrolidine) Derivatives, such as those bound to a ring nitrogen atom or a ring carbon atom), but are not limited thereto.

치환되거나 작용화된 R1내지 R6유도체의 예에는, 아실, 포르밀, 하이드록시, 아실 할라이드, 아미드, 아미노, 아지도, 산, 알콕시, 아릴콕시, 할라이드, 카르보닐, 에테르, 에스테르, 티오에테르, 니트릴, 알킬티오, 아릴티오, 설폰산 및 이들의 염, 티올, 알케닐, 알키닐, 니트로, 이민, 이미드, 알킬, 아릴, 이들의 배합물 등과 같은 치환체를 함유하는 잔기가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 인용된 잔기 중 알킬화된 유도체의 경우에는, 알킬 치환체는 인용된 화학 잔기에 대해 펜던트일 수 있거나, 알킬 치환체를 통해 아민 질소와 결합하는 데 사용될 수 있다.Examples of substituted or functionalized R 1 to R 6 derivatives include acyl, formyl, hydroxy, acyl halides, amides, amino, azido, acids, alkoxy, arylkoxy, halides, carbonyls, ethers, esters, Residues containing substituents such as thioethers, nitriles, alkylthios, arylthios, sulfonic acids and salts thereof, thiols, alkenyls, alkynyls, nitros, imines, imides, alkyls, aryls, combinations thereof, and the like, However, the present invention is not limited thereto. In addition, in the case of alkylated derivatives in the recited residues, the alkyl substituents may be pendant to the recited chemical moieties or may be used to bond with the amine nitrogen through the alkyl substituents.

본 발명의 R1내지 R6화학 잔기의 예에는 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 부틸; 펜틸; 헥실; 헵틸; 옥틸; 에테닐; 프로페닐; 부테닐; 에티닐; 프로피닐; 부티닐; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로부테닐; 사이클로펜테닐; 사이클로헥세닐; 페닐; 톨릴; 자일릴; 벤질; 나프틸; 피리디닐; 푸라닐; 테트라하이드로-1-나프틸; 피페리디닐; 인돌릴; 인돌리닐; 피롤리디닐; 2-(메톡시메틸) 피롤리디닐; 피페라지닐; 퀴놀리닐; 퀴놀릴; 알킬화-1,3-디옥솔란; 트리아지닐; 모폴리닐; 페닐 피라졸릴; 인다닐; 인도닐 피라졸릴; 티아디아졸릴; 로다니닐; 티오락토닐; 디벤조푸라닐; 벤조티아졸릴; 호모피페리디닐; 티아졸릴; 퀴노누클리디닐; 이소카졸리디노닐; 상기 화학 잔기의 임의의 이성질체, 유도체 또는 치환된 유사체; 또는 치환된 또는 치환되지 않은 화학종, 예컨대 알콜, 에테르, 티올, 티오에테르, 3차 아민, 2차 아민, 1차 아민, 에스테르, 티오에스테르, 카르복실산, 디올, 디에스테르, 아크릴산, 아크릴 에스테르, 메티오닌 에틸 에스테르, 벤질-1-시스테인 에틸 에스테르, 이민, 알데하이드, 케톤, 아미드, 또는 디엔이 추가로 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.Examples of R 1 to R 6 chemical moieties of the invention include hydrogen; methyl; ethyl; profile; Butyl; Pentyl; Hexyl; Heptyl; Octyl; Ethenyl; Propenyl; Butenyl; Ethynyl; Propynyl; Butynyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclobutenyl; Cyclopentenyl; Cyclohexenyl; Phenyl; Tolyl; Xylyl; benzyl; Naphthyl; Pyridinyl; Furanyl; Tetrahydro-1-naphthyl; Piperidinyl; Indolyl; Indolinyl; Pyrrolidinyl; 2- (methoxymethyl) pyrrolidinyl; Piperazinyl; Quinolinyl; Quinolyl; Alkylated-1,3-dioxolane; Triazinyl; Morpholinyl; Phenyl pyrazolyl; Indanyl; Indonyl pyrazolyl; Thiadiazolyl; Rodaninil; Thiolactonyl; Dibenzofuranyl; Benzothiazolyl; Homopiperidinyl; Thiazolyl; Quinonuclidinyl; Isocazolidinonyl; Any isomer, derivative or substituted analog of said chemical moiety; Or substituted or unsubstituted species such as alcohols, ethers, thiols, thioethers, tertiary amines, secondary amines, primary amines, esters, thioesters, carboxylic acids, diols, diesters, acrylic acids, acrylic esters , Methionine ethyl ester, benzyl-1-cysteine ethyl ester, imine, aldehyde, ketone, amide, or diene further include, but are not limited to.

본 발명의 R1내지 R6화학 잔기의 또다른 예에는 아민 질소에 공유 결합된하기 화학종 또는 하기 화학종의 치환된 또는 알킬화된 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다: 푸란; 테트라하이드로푸란; 인돌; 피페라진; 피롤리딘; 피롤리디논; 피리딘; 퀴놀린; 안트라센; 테트라하이드로퀴놀린; 나프탈렌; 피라졸; 이미다졸; 티오펜; 피롤리딘; 모폴린 등. 인용된 화학종, 또는 이들 화학종의 치환되거나 알킬화된 유도체의 일 특징은, 어떠한 방식으로든 아민 질소에 공유 결합될 수 있다는 것인데, 이 방식에는 당업자라면 알고 있는 펜던트 치환체나 알킬기를 통하는 방식, 적절하게는 헤테로원자를 통하는 방식, 또는 적절하게는 고리 원자를 통하는 방식이 포함된다.Still other examples of R 1 to R 6 chemical moieties of the present invention include, but are not limited to, the following species covalently bonded to amine nitrogen or substituted or alkylated derivatives of the following species: furan; Tetrahydrofuran; Indole; Piperazine; Pyrrolidine; Pyrrolidinone; Pyridine; Quinoline; anthracene; Tetrahydroquinoline; naphthalene; Pyrazoles; Imidazole; Thiophene; Pyrrolidine; Morpholine etc. One feature of the recited species, or substituted or alkylated derivatives of these species, is that they can be covalently attached to the amine nitrogen in any way, including those via pendant substituents or alkyl groups known to those skilled in the art, as appropriate. Includes a way through a heteroatom, or suitably through a ring atom.

본 발명의 R1내지 R6화학 잔기에는 또한 사이클릭 알칸 및 알켄도 포함되지만, 이에 제한되는 않고, 브릿지를 이루거나 브릿지를 이루지 않은 고리도 포함된다. 브릿지를 이룬 고리의 예에는 노보닐; 노보나디에닐, 아다만틸; 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐; 3-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐 등과 같은 작용기가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.R 1 to R 6 chemical moieties of the present invention also include, but are not limited to, cyclic alkanes and alkenes, including bridged or unbridged rings. Examples of bridged rings include nobornyl; Norbornadienyl, adamantyl; 6-azabicyclo [3.2.1] octanyl; Functional groups such as 3-azabicyclo [2.2.2] octanyl and the like are included, but are not limited thereto.

본 발명의 일 양태에서는, NR1R2, NR3R4또는 NR5R6은 사이클릭 2차 아민에서 유래한다. 본 발명의 사이클릭 아미노 화학 잔기의 예에는 피페리딘; 4-벤질-피페리딘; 3-피페리딘메탄올; 모폴린; 4-피페리디노피페리딘; 1-(2-아미노-메틸)-피페라진; 데카하이드로퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도인돌(아민 잔기이거나); 3-아미노-5-페닐피라졸; 3-아미노피라졸; 히스티디놀; 헥사메틸렌이민; 4-하이드록시피페리딘; 2-피페리딘메탄올; 1,3,3-트리메틸-6-아자비사이클로[3.2.1] 옥탄; 3-피롤리디놀; 1-메틸피페라진; 2-에틸-피페리딘; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 3-아미노피롤리딘; 2,6-디메틸모폴린; 2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린; 1-(2-메톡시페닐)피페라진; 2,6-디메틸피페라진(아민 잔기이거나); 이미노디벤질; 5-메톡시트립타민; 4,4'-비피페리딘; 1-(2-하이드록시에틸)피페라진; 4-메톡시피페리딘 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.In one aspect of the invention, NR 1 R 2 , NR 3 R 4 or NR 5 R 6 are derived from cyclic secondary amines. Examples of cyclic amino chemical moieties of the invention include piperidine; 4-benzyl-piperidine; 3-piperidinemethanol; Morpholine; 4-piperidinopiperidine; 1- (2-amino-methyl) -piperazine; Decahydroquinoline; 1,2,3,4-tetrahydro-pyridoindole (which is an amine residue); 3-amino-5-phenylpyrazole; 3-aminopyrazole; Histidinol; Hexamethyleneimine; 4-hydroxypiperidine; 2-piperidinmethanol; 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane; 3-pyrrolidinol; 1-methylpiperazine; 2-ethyl-piperidine; 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; 3-aminopyrrolidine; 2,6-dimethylmorpholine; 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline; 1- (2-methoxyphenyl) piperazine; 2,6-dimethylpiperazine (which is an amine residue); Iminodibenzyl; 5-methoxytryptamine; 4,4'-bipiperidine; 1- (2-hydroxyethyl) piperazine; 4-methoxypiperidine and the like, but are not limited thereto.

중요하게는, 본 발명의 일반식에는 제시된 치환체로 포화된 상태 전반, 예컨대 임의의 치환체의 엔, 디엔, 트리엔, 및 인 유도체 전반이 포함된다. 일반식은 또한, 특정 일련의 치환체에서 발생할 수 있는 구조 이성질체, 활성이성질체, 및 입체이성질체 전반을 포함한다. 일반식은 또한 거울이성질체, 부분입체이성질체, 및 거울이성질체이거나 라세믹 형태인 기타 광학 이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물 전반도 포함한다.Importantly, the general formulas of the present invention include the entirety of the saturated state with the indicated substituents, such as the ene, diene, triene, and phosphorus derivatives of any substituent. General formulas also include structural isomers, active isomers, and stereoisomers in general that may occur in a particular series of substituents. General formulas also include enantiomers, diastereomers, and other optical isomers, or mixtures of stereoisomers, in enantiomeric or racemic forms.

주요 화합물 라이브러리의 제조Preparation of Major Compound Libraries

본 발명의 여러가지 화합물은 하기에 기술한 방법에 따른 병렬 합성 절차로 제조하였다. 병렬 합성 기술에 의해 제조된 화합물의 예는 표 2에 정리하였다. 이들 제조법에는 각각의 아민 화합물(단량체)을 염화 시아눌과 반응시키는 것이 포함되고, 이는 병렬 합성 방법에 의해 제조된 화합물의 화학 구조식과 함께 표 2에 제시되어 있다.Various compounds of the present invention were prepared by a parallel synthesis procedure according to the method described below. Examples of compounds prepared by parallel synthesis techniques are summarized in Table 2. These preparations include the reaction of each amine compound (monomer) with cyanuric chloride, which is shown in Table 2 together with the chemical structural formulas of the compounds prepared by the parallel synthesis method.

본 발명에 따라 화합물의 라이브러리를 합성하여 하기와 같이 치환된 N2, N4, N6-트리스(아미노)-1,3,5-트리아진을 제조하였다. 화합물 라이브러리 디자인은하기에 제시한 95 구조에 주로 근거하였다. 즉, N2, N4, N6-트리스(아미노)트리아진의 디자인은 펜던트 아미노기(상기 구조식 중 NA, NB, 또는 NC) 중 하나만을 각 합성 동안에 변화시키고, 다른 두개의 작용기는 그대로 유지하도록 했다. 특정 아민의 배합물을 신규 조성물의 화합물 라이브러리를 만드는 데 사용하였다. 먼저, 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 사용하고, 사이클로헵틸 및 m-플루오로아니시딜기(하기 95 구조의 경우)를 일정하게 유지하면서 라이브러리를 만들기 시작했다. 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민 근처에서 트리아진의 합성은 최적화되지 않았고, 아민은 나중에 (1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민으로 치환하여, 합성을 더욱 용이하게 진행시켰다.A library of compounds was synthesized according to the present invention to prepare N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) -1,3,5-triazine substituted as follows. Compound library design was based mainly on the 95 structures presented below. That is, the design of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) triazine changes only one of the pendant amino groups (N A , N B , or N C in the above structure) during each synthesis, and the other two functional groups I kept it as it is. Combinations of specific amines were used to make compound libraries of new compositions. First, the library was started using methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amine and keeping the cycloheptyl and m-fluoroanisidyl groups (for the following 95 structure) constant. The synthesis of triazine near methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amine was not optimized and the amine was later substituted by (1-ethyl-pyrrolidin-2-yl) -methylamine Synthesis proceeded more easily.

N2, N4, N6-트리스(아미노)-1,3,5-트리아진의 라이브러리는 한번 합성할 때마다 하나의 펜던트 아미노기만을 변경시키는 전략에 근거하고, 상기의 95 구조인 모구조식에 기초하여 제조하였다. 라이브러리는 라이브러리 I, II, 및 III(표 2에 제시되어 있음)으로 이루어진 3개 하위그룹으로 나뉜다. 라이브러리 I은 변화되지 않은 NB및 Nc작용기를 가지지만, 상이한 NA작용기를 갖는 화합물을 포함한다(6).펜던트 아미노기 NA는 하기에 열거된 구체적인 예시에 따라 변화되었다. 라이브러리 II는 변화되지 않은 NA및 Nc작용기를 가지지만, 상이한 NB작용기를 갖는 화합물을 포함한다(7). 펜던트 아미노기 NB는 하기에 열거된 구체적인 예시에 따라 변화되었다. 라이브러리 III은 변화되지 않은 NA및 NB작용기를 가지지만, 상이한 NC작용기를 갖는 화합물을 포함한다(8). 펜던트 아미노기 NC는 하기에 열거된 특정 예에 따라 변화되었다.The library of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) -1,3,5-triazine is based on the strategy of changing only one pendant amino group each time it is synthesized. Prepared on the basis of Libraries are divided into three subgroups consisting of Libraries I, II, and III (shown in Table 2). Library I contains compounds with unchanged N B and N c functional groups, but with different N A functional groups (6). The pendant amino group N A was changed according to the specific examples listed below. Library II includes compounds with unchanged N A and N c functional groups but different N B functional groups (7). The pendant amino group N B was changed according to the specific examples listed below. Library III includes compounds with unchanged N A and N B functional groups but different N C functional groups (8). The pendant amino group N C was changed according to the specific examples listed below.

표 2에 있는 N2, N4, N6-트리스(아미노)-1,3,5-트리아진 화합물 구조식은 ISIS-DrawTM버젼 2.4.0.20을 사용하여 만들었으며, 수소원자가 제시되어 있지 않은 경우에 이를 나타내기 위한 옵션을 사용하여 만들었지만, 모든 수소 원자가 구조식에 제시되어 있는 것은 아니다. 본원의 임의의 내용, 표, 반응식 또는 도면에서의 모든 구조식에서, 수소 원자는, 구조식에 특별히 표시되어 있지 않으면 탄소 원자나 헤테로원자인 임의의 원자의 보통의 원자가를 달성하기 위해 요구되는 수소 원자로 추정되어야 한다.The structural formula of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) -1,3,5-triazine compound in Table 2 was made using ISIS-Draw ™ version 2.4.0.20 and no hydrogen atom is shown. Although made with the option to represent this, not all hydrogen atoms are shown in the structural formula. In any of the structures, tables, schemes, or figures herein, the hydrogen atom is assumed to be the hydrogen atom required to achieve the normal valence of any atom that is a carbon atom or a heteroatom unless specifically indicated in the formula. Should be.

화합물을 제조하는 한가지 방법을 하기 반응식에 나타내었다. 화합물은 염화 시아눌을 1차 아민 또는 2차 아민의 단량체와 순차적으로 반응시켜 원하는 1,3,5-트리아진 유도체[1,2,3,4]를 합성함으로써 제조된다. 따라서, 염화 시아눌과 반응하는 데 사용되는 아민 출발 화합물을 "단량체"라 하는 것이다. N2, N4, N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진이 각각의 합성 단계 사이에 정제할 필요 없이 제조되며, 최종 산물은 표준 절차를 사용하여 분리된다. 필요할 때는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제를 수행하였다. 당업자라면 본원에 기재된 유기 화합물을 제조, 분리 및 정제하는 유기 합성법의 실시, 및 이 합성법을 변형시키는 것을 할 수 있다. 예를 들면, 반응식 1에 제시된 3단계 중 어느 한 단계에서 임의의 1차 또는 2차 아민의 단량체를 과량 사용하여, 이러한 단량체로 하여금 트리아진 코어에 대한 치환체로서, 또한 염기로서 작용하게 함으로써(이 경우에, i-Pr2NEt 염기는 배제될 수 있다) 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.One method of preparing the compound is shown in the following scheme. Compounds are prepared by sequentially reacting cyanuric chloride with monomers of a primary or secondary amine to synthesize the desired 1,3,5-triazine derivative [1,2,3,4]. Thus, the amine starting compound used to react with cyanuric chloride is referred to as "monomer". N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino-substituted) -1,3,5-triazines are prepared without the need for purification between each synthesis step, and the final product is separated using standard procedures. Purification was carried out using flash column chromatography as needed. Those skilled in the art can carry out an organic synthesis method for preparing, separating and purifying the organic compounds described herein, and modifying this synthesis method. For example, by using an excess of monomers of any primary or secondary amine in any of the three stages shown in Scheme 1, these monomers act as substituents to the triazine core and also as bases (which In this case, i-Pr 2 NEt base may be excluded.) Compounds of the invention may be synthesized.

펜던트 아미노기는 반응식 1에서 R1내지 R6로 표시된 작용기로 치환될 수 있다. 아미노기 펜던트의 작용화 정도는 아민 단량체의 구조와 복잡성에 의해 결정되고, N2,N4,N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진의 전체적 분자 다양성에 영향을 미친다. 광범위한 아민 단량체를 본 발명에 사용할 수 있다. 트리아진 코어에 결합되면, 펜던트 아미노기는 질소 원자에서의 치환 정도에 따라 2차 또는 3차 치환된 것으로 기재될 수 있다.The pendant amino group may be substituted with a functional group represented by R 1 to R 6 in Scheme 1. The degree of functionalization of the amino group pendant is determined by the structure and complexity of the amine monomer and affects the overall molecular diversity of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino-substituted) -1,3,5-triazines. Crazy A wide range of amine monomers can be used in the present invention. When bound to a triazine core, pendant amino groups can be described as secondary or tertiary substituted, depending on the degree of substitution at the nitrogen atom.

표 2는 본 발명의 라이브러리 I 내지 III에 속하는 N2,N4,N6-트리스(아미노)-1,3,5-트리아진의 목록을 각각 화합물의 제조에 사용된 아민 전구체 단량체와 함께 제시하고 있다. 일반적인 절차 및 합성 절차는 실시예 1 내지 5에 상세히 기술되어 있다. 반응식 1에서 각 단량체가 가해지는 순서 또한 표 2에 제시되어 있으며, 단량체 1이 제일 먼저, 단량체 2가 그 다음, 단량체 3이 마지막으로 가해진다. 이 첨가 순서는 각 합성 단계의 중지가 상이한 트리아진 전구체와 단량체의 반응을 반드시 포함하기 때문에 중요한 것으로 생각되지만, 이 이론으로 구속시키고자 하는 것은 아니다. 즉, 반응식 1에 제시된 바와 같이, 단량체 1은 염화 시아눌과 반응하고, 단량체 2는 아미노 디클로로(트리아진)과 반응하며, 단량체 3은 디아미노 클로로(트리아진)과 반응한다. 따라서, 단량체가 사용되는 순서는 합성 반응식에 사용되는 단량체 1 내지 3의 상대적인 친핵도 및/또는 염기도가 단량체 1에서 단량체 3 순으로 일반적으로 증가되어야 한다는 일반적인 합성 원리에 근거를 둔 것이다. 이 전략은 가장 친핵성 및/또는 가장 염기성인 아민 단량체가 보다 입체장애를 덜 받고 반응할 수 있도록 해 주며, 아마도 반응성이 더 낮은 디아미노 클로로(트리아진)에서는, 아민 단량체의 보다 높은 반응성이 반응이 완료될 때까지 반응의 진행을 도울 것이다. 일부 경우에는, 단량체 첨가 순서를 달리하여 첨가하여도 원하는 산물이 제공되기도 하지만, 표 2에 제시된 반응 순서가 현재까지 알려져 있는 최적의 합성 방법을 나타낸다.Table 2 presents a list of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) -1,3,5-triazines belonging to Libraries I to III of the present invention, together with the amine precursor monomers used to prepare the compounds, respectively. Doing. General and synthetic procedures are described in detail in Examples 1-5. The order in which each monomer is added in Scheme 1 is also shown in Table 2, with monomer 1 first, monomer 2 first, and monomer 3 last. This order of addition is considered important because the stopping of each synthesis step necessarily involves the reaction of different triazine precursors and monomers, but it is not intended to be bound by this theory. That is, as shown in Scheme 1, monomer 1 reacts with cyanuric chloride, monomer 2 reacts with amino dichloro (triazine), and monomer 3 reacts with diamino chloro (triazine). Thus, the order in which the monomers are used is based on the general synthetic principle that the relative nucleophilicity and / or basicity of monomers 1 to 3 used in the synthesis scheme should generally increase in order from monomer 1 to monomer 3. This strategy allows the most nucleophilic and / or most basic amine monomers to react with less steric hindrance, and perhaps at the lower reactivity diamino chloro (triazine), the higher reactivity of the amine monomers reacts. It will help the progress of the reaction until it is complete. In some cases, the addition of monomers in different order adds the desired product, but the reaction sequence shown in Table 2 represents the best synthetic method known to date.

상기 일반식에서 NA, NB, 및 NC로 나타내어진 치환체는 일반적인 의미에서만,N2, N4, N6-트리스(아미노)트리아진의 실제 N2, N4, N6명명법과 일치함을 주의해야 한다. N2, N4, N6치환체가 트리아진 코어상의 2-, 4-, 또는 6-위치로 할당받는 순서는, 분자내 각 아미노기의 명칭에 따라 좌우되는 것이기 때문에, 일 특정 아미노기가 항상 N2, N4, 또는 N6치환체를 나타내는 것은 아니며, 이는 단일 치환체만이 일 위치에 교체되는 경우에도 그러하다. 예를 들면, 표 2의 여러가지 화합물은 사이클로헵틸 아미노기 및 3-플루오로-4-메톡시페닐 아미노기를 함유하지만, 이들 작용기는 트리아진 코어 상의 세번째 치환체의 명칭에 따라서, 상이한 2-, 4- 또는 6-위치를 차지하고 있다. 결과적으로, 상기 구조식에서는 일 펜던트 NA, NB, 또는 NC위치(N2, N4, N6위치 보다는)에서의 아미노기를 교체하는 반면, 다른 아미노기는 일정하게 유지하는 관점에서, 합성을 논의한다. 또한, 본 발명의 표, 청구항 및 명세서 부분에 사용된 화합물의 명칭은 Beilstein's AutonomTM4.01.188, 및 Beilstein's AutonomTM, Autonom 2000의 이전 CD 버젼인 "stand-alone" 버젼을 사용하여 보통 명명한 것임을 주의해야 한다. IUPAC, CAS, Beilstein, 또는 다른 명명법에 따른 것인지의 여부에 상관 없이, 보통은 이 방식으로 화합물을 명명하였다. 하지만 각각의 경우에 명칭은 구체적인 화합물을 명료하게 구분하고 있다.Substituents represented by N A , N B , and N C in the above general formulas agree only with the actual N 2 , N 4 , N 6 nomenclature of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) triazines in a general sense only Be careful. Since the order in which N 2 , N 4 , N 6 substituents are assigned to the 2-, 4-, or 6-positions on the triazine core depends on the name of each amino group in the molecule, one specific amino group is always N 2. , N 4 , or N 6 substituents, even if only a single substituent is replaced at one position. For example, the various compounds in Table 2 contain cycloheptyl amino groups and 3-fluoro-4-methoxyphenyl amino groups, although these functional groups differ according to the name of the third substituent on the triazine core, depending on the name of the different 2-, 4- or Occupies 6-position. As a result, the structural formula replaces the amino group at one pendant N A , N B , or N C position (rather than the N 2 , N 4 , N 6 position), while the other amino group is maintained in a constant manner. Discuss. In addition, the names of the compounds used in the tables, claims, and specification parts of the present invention are usually named using Beilstein's Autonom ™ 4.01.188, and the “stand-alone” version of Beilstein's Autonom ™ , an earlier CD version of Autonom 2000. Be careful. Regardless of whether it is according to IUPAC, CAS, Beilstein, or other nomenclature, the compound is usually named in this way. In each case, however, the name clearly identifies the specific compound.

A. 단량체 1에서 유래한 아미노기A. Amino Group Derived from Monomer 1

반응식 1에 제시된 바와 같이, 트리아진 코어와 단량체 반응 순서는 단량체1, 단량체 2, 단량체 3 순으로 첨가되는 순서이다. 따라서, 단량체 1과 염화 시아눌의 반응으로부터 아미노 디클로로(트리아진)이 형성된다. 단량체 1과 염화 시아눌에서 유래한 첫번째 펜던트 아미노기에 대해서, 사용되고 제안되는 단량체 1 아민에는, 아릴 아민, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 나프틸알킬, 퀴놀리닐, 헤테로아릴 유도체 등이 주로 포함되지만 항상 그렇지는 않다.As shown in Scheme 1, the triazine core and monomer reaction order are added in the order of monomer 1, monomer 2, and monomer 3. Thus, amino dichloro (triazine) is formed from the reaction of monomer 1 with cyanuric chloride. For monomer 1 and the first pendant amino group derived from cyanuric chloride, the monomer 1 amines used and proposed include mainly aryl amines, specifically phenyl, naphthyl, naphthylalkyl, quinolinyl, heteroaryl derivatives, and the like. Not always.

N2, N4, N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진에서 첫번째 펜던트 아미노기를 생성시키는 데 사용된 단량체 1과, 이의 화합물축약등록번호([]로 표시함)의 구체적인 예에는 4-클로로아닐린[106-47-9], 3,4-에틸렌디옥사닐린[22013-33-8], 4-브로모아닐린[106-40-1], 에틸 4-아미노벤조에이트[94-09-7], 4-플루오로-아닐린[371-40-4], 4-아미노비페닐[92-67-1], 3-플루오로아닐린[372-19-0], 2-아미노나프탈렌[91-59-8], 3-클로로아닐린[108-42-9], 4-모폴리노아닐린[2524-67-6], 3-브로모아닐린[591-19-5], 4'-아미노아세트아닐리드[122-80-5], 에틸 3-아미노벤조에이트[582-33-2], m-아미노아세트아닐리드[102-28-3], 2-플루오로아닐린[348-54-9], m-아니시딘[536-90-3], 2-클로로아닐린[95-51-2], p-펜에티딘[156-43-4], 2-브로모아닐린[615-36-1], 4-(메틸티오)아닐린[104-96-1], 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린[14268-66-7], 2-아미노피리딘[504-29-0], o-톨루이딘[95-53-4], 2,4-디플루오로-N-메틸아닐린[138564-16-6], 4-페녹시아닐린[139-59-3], N-페닐글리시노니트릴[3009-97-0], m-톨루이딘[108-44-1], 3-클로로-N-메틸아닐린[7006-52-2], p-톨루이딘[106-49-0], 2-(메틸아미노)벤조트리플루오라이드, 4-클로로-N-메틸아닐린[932-96-7], 4-아미노벤조니트릴[873-74-5], 3-아닐리노프로피오니트릴[1075-76-9], 테트라카인[94-24-6], N-메틸-p-아니시딘[5961-59-1], 3-클로로-p-아니시딘[5345-54-0], 술파벤즈아미드[127-71-9], 3-아미노퀴놀린[580-17-6], 1-아미노-4-브로모나프탈렌[2298-07-9], 6-아미노퀴놀린[580-15-4], 1-아미노-4-클로로나프탈렌[4684-12-2], 8-아미노퀴놀린[578-66-5], S-(-)-1-(2-나프틸)-에틸아민[3082-62-0], 3,4-디클로로아닐린[95-76-1], 3,4-디플루오로아닐린[3863-11-4], N-메틸-4-(트리플루오로메톡시)아닐린[41419-59-4], 4-(트리플루오로메톡시)아닐린[461-82-5], 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복사미드[4651-97-2], N,N-디에틸-N'-페네틸렌디아민[1665-59-4], 1-(4-아미노-페닐)-4-메틸피페라진 하이드로클로라이드[94520-33-9], 2-클로로-N',N'-디에틸-1,4-페닐렌디아민 모노하이드로클로라이드[196938-07-5], 2-(디메틸아미노)에틸 4-아미노벤조에이트[11012-47-2], N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민[1665-95-4]이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.Monomer 1 used to generate the first pendant amino group in N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino-substituted) -1,3,5-triazine and its compound abbreviated registration number ([]) ), 4-chloroaniline [106-47-9], 3,4-ethylenedioxaniline [22013-33-8], 4-bromoaniline [106-40-1], ethyl 4-amino Benzoate [94-09-7], 4-fluoro-aniline [371-40-4], 4-aminobiphenyl [92-67-1], 3-fluoroaniline [372-19-0], 2-aminonaphthalene [91-59-8], 3-chloroaniline [108-42-9], 4-morpholinoaniline [2524-67-6], 3-bromoaniline [591-19-5] , 4'-aminoacetanilide [122-80-5], ethyl 3-aminobenzoate [582-33-2], m-aminoacetanilide [102-28-3], 2-fluoroaniline [348- 54-9], m-anisidine [536-90-3], 2-chloroaniline [95-51-2], p-phenetidine [156-43-4], 2-bromoaniline [615- 36-1], 4- (methylthio) aniline [104-96-1], 3,4- (methylenedioxy) aniline [14268-66-7], 2-amino Lidine [504-29-0], o-toluidine [95-53-4], 2,4-difluoro-N-methylaniline [138564-16-6], 4-phenoxyaniline [139-59- 3], N-phenylglycinonitrile [3009-97-0], m-toluidine [108-44-1], 3-chloro-N-methylaniline [7006-52-2], p-toluidine [106- 49-0], 2- (methylamino) benzotrifluoride, 4-chloro-N-methylaniline [932-96-7], 4-aminobenzonitrile [873-74-5], 3-anilinoprop Piononitrile [1075-76-9], tetracaine [94-24-6], N-methyl-p-anisidine [5961-59-1], 3-chloro-p-anisidine [5345-54-0 ], Sulfabenzamide [127-71-9], 3-aminoquinoline [580-17-6], 1-amino-4-bromonaphthalene [2298-07-9], 6-aminoquinoline [580-15 -4], 1-amino-4-chloronaphthalene [4684-12-2], 8-aminoquinoline [578-66-5], S-(-)-1- (2-naphthyl) -ethylamine [ 3082-62-0], 3,4-dichloroaniline [95-76-1], 3,4-difluoroaniline [3863-11-4], N-methyl-4- (trifluoromethoxy) aniline [41419-59-4], 4- (trifluoromethoxy) aniline [461- 82-5], 2-amino-4-methylthiophene-3-carboxamide [4651-97-2], N, N-diethyl-N'-phenethylenediamine [1665-59-4], 1 -(4-amino-phenyl) -4-methylpiperazine hydrochloride [94520-33-9], 2-chloro-N ', N'-diethyl-1,4-phenylenediamine monohydrochloride [196938- 07-5], 2- (dimethylamino) ethyl 4-aminobenzoate [11012-47-2], N, N-dimethyl-1,4-phenylenediamine [1665-95-4], but It is not limited.

B. 단량체 2에서 유래한 아미노기B. Amino Groups Derived from Monomer 2

단량체 2와 이전 단계에서 형성된 아미노 디클로로(트리아진)이 반응하면 N2, N4, N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진의 합성에서 디아미노 클로로(트리아진) 중간체를 제공한다. 즉, 두번째 펜던트 아미노기와 트리아진 코어를 결합시키기 위한, 사용되고 제안된 단량체 2 아민에는 아민, 특히 알킬(C1-C12, 직쇄형 또는 측쇄형) 아민, 사이클로알킬(C3-C10고리 크기) 아민, 아자사이클로(C2-C10) 아민, 및 벤질 아민 유도체가 포함된다. 사이클로알킬 및 아자사이클로아민의 고리, 및 벤질 유도체의 페닐 고리은 하기와 같은 1종 이상의 잔기, 또는 이 잔기의 배합물로 임의 치환될 수 있다: 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티옥시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아실, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, 설포닐, 설페이트, 설폰산, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페라지닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라조일, 포스페이트, 포스폰산, 포스포네이트 등. 이들 작용기는 표준 유기 합성법에 따라 사용되는 보호된 형태 또는 그렇지 않은 형태일 수 있다.Reaction of monomer 2 with amino dichloro (triazine) formed in the previous step results in diamino chloro (triazine) in the synthesis of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino-substituted) -1,3,5-triazine. ) Provides an intermediate. That is, the monomer 2 amines used and proposed for bonding the second pendant amino group and the triazine core include amines, in particular alkyl (C 1 -C 12 , straight or branched) amines, cycloalkyl (C 3 -C 10 ring sizes). ) Amines, azacyclo (C 2 -C 10 ) amines, and benzyl amine derivatives. The ring of cycloalkyl and azacycloamine, and the phenyl ring of the benzyl derivative may be optionally substituted with one or more moieties, or combinations of these moieties: alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, Cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkyl amino, aryl amino, acyl, carboxyl, amido, sulfonamido, sulfonyl, sulfate , Sulfonic acid, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazoyl, phosphate, phosphonic acid, phosphonate and the like. These functional groups may be in protected or unused form used according to standard organic synthesis.

뿐만 아니라, 입체활성중심을 갖는 기술된 임의 단량체에는 거울이성질체, 부분입체이성질체, 및 거울이성질체이거나 라세믹 형태인 광학 이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 포함된다. 여기에는 본원에 제시된 1,3,5-트리아진 유도체 전반과, 광학적으로 활성인, 스칼레믹 또는 라세믹 단량체를 사용한 결과로서 형성된 이의 입체이성질체가 포함된다.In addition, any of the monomers described having a stereoactive center include enantiomers, diastereomers, and optical isomers, either enantiomers or racemic forms, or mixtures of stereoisomers. This includes all 1,3,5-triazine derivatives presented herein and their stereoisomers formed as a result of using optically active, scalmic or racemic monomers.

N2, N4, N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진의 합성에서 두번째 펜던트 아미노기를 부착하는 데 사용된 단량체 2와, 이에 상응하는 화합물축약등록번호([]로 표시함)의 구체적인 예에는 에틸아민[75-04-07], 사이클로헥산메틸아민[3128-02-8], tert-부틸아민[75-64-9], 퍼푸릴아민[617-89-0], 벤질아민[100-46-9], 2,2,2-트리플루오로에틸아민[753-90-2], 사이클로옥틸아민[5452-37-9], N,N-디메틸에틸렌디아민 사이클로헥실아민[108-91-8], 사이클로펜틸아민[1003-03-8], 1-(2-아미노에틸)-피페리딘[26116-12-1], 1-아세틸피페라진[13096-96-3], 피롤리딘[123-75-1], 1-피페로닐피페라진[32231-06-4], 헥사메틸렌이민[111-49-9], 1-(2-피리딜)피페라진[34803-66-2], 데카하이드로퀴놀린(시스/트랜스)[2051-28-7], 1-메틸피페라진[109-01-3], 1-(3-아미노프로필)-이미다졸[5036-48-6], 에틸 1-피페라진 카르복실레이트[120-43-4], 4-메틸사이클로헥실아민(시스/트랜스)[6321-23-9], 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리딘[7663-77-6], 2-(아미노메틸)-에틸-피롤리딘[26116-12-1], (+)-S-2-(메톡시메틸)피롤리딘[63126-47-6], 1-(피롤리디네오 카르보닐메틸)피페라진[339890-45-4]이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.Monomer 2 used to attach a second pendant amino group in the synthesis of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino-substituted) -1,3,5-triazine, and the corresponding compound abbreviation registration number [[ ], Ethyl amine [75-04-07], cyclohexanemethylamine [3128-02-8], tert-butylamine [75-64-9], perfurylamine [617-89] -0], benzylamine [100-46-9], 2,2,2-trifluoroethylamine [753-90-2], cyclooctylamine [5452-37-9], N, N-dimethylethylene Diamine cyclohexylamine [108-91-8], cyclopentylamine [1003-03-8], 1- (2-aminoethyl) -piperidine [26116-12-1], 1-acetylpiperazin [13096 -96-3], pyrrolidine [123-75-1], 1-piperonylpiperazine [32231-06-4], hexamethyleneimine [111-49-9], 1- (2-pyridyl ) Piperazine [34803-66-2], decahydroquinoline (cis / trans) [2051-28-7], 1-methylpiperazine [109-01-3], 1- (3-aminopropyl) -imide Dazole [5036-48-6], ethyl 1-piperazine carboxylate [120- 43-4], 4-methylcyclohexylamine (cis / trans) [6321-23-9], 1- (3-aminopropyl) -2-pyrrolidine [7663-77-6], 2- (amino Methyl) -ethyl-pyrrolidine [26116-12-1], (+)-S-2- (methoxymethyl) pyrrolidine [63126-47-6], 1- (pyrrolidineo carbonylmethyl Piperazine [339890-45-4], including but not limited to.

C. 단량체 3에서 유래한 아미노기C. Amino Groups Derived from Monomer 3

단량체 3과 이전 단계에서 형성된 디아미노 클로로(트리아진)를 반응시키는 것은 N2, N4, N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진의 합성에서의 최종 단계이다. 즉, 세번째 펜던트 아미노기와 트리아진 코어를 결합시키기 위해, 사용되고 제안된 단량체 3 아민은, 특히 알킬(C1-C12, 직쇄형 또는 측쇄형) 아민, 사이클로알킬(C3-C10고리 크기) 아민, 아자사이클로(C2-C10) 아민, 및 벤질 아민 유도체로 구성된다. 이들 사이클로알킬- 및 아자사이클로아민의 고리, 및 벤질 유도체의 페닐 고리은 하기와 같은 1종 이상의 잔기, 또는 이 잔기의 배합물로 임의 치환될 수 있다: 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티옥시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아실, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, 설포닐, 설페이트, 설폰산, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페라지닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라조일, 포스페이트, 포스폰산, 포스포네이트 등.Reacting monomer 3 with diamino chloro (triazine) formed in the previous step is the final step in the synthesis of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino-substituted) -1,3,5-triazine . That is, the monomer 3 amines used and proposed for bonding the third pendant amino group to the triazine core are in particular alkyl (C 1 -C 12 , straight or branched) amines, cycloalkyl (C 3 -C 10 ring sizes) Amine, azacyclo (C 2 -C 10 ) amine, and benzyl amine derivatives. The rings of these cycloalkyl- and azacycloamines, and the phenyl rings of the benzyl derivatives may be optionally substituted with one or more moieties, or combinations of these moieties, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, Halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkyl amino, aryl amino, acyl, carboxyl, amido, sulfonamido, sulfonyl , Sulfate, sulfonic acid, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazoyl, phosphate, phosphonic acid, phosphonate and the like.

뿐만 아니라, 입체활성중심을 갖는 기술된 임의 단량체에는 거울이성질체, 부분입체이성질체, 및 거울이성질체이거나 라세믹 형태인 광학 이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 포함된다. 여기에는 본원에 제시된 1,3,5-트리아진 유도체 전반과, 광학적으로 활성인, 스칼레믹 또는 라세믹 단량체를 사용한 결과로서 형성된 이의 입체이성질체가 포함된다.In addition, any of the monomers described having a stereoactive center include enantiomers, diastereomers, and optical isomers, either enantiomers or racemic forms, or mixtures of stereoisomers. This includes all 1,3,5-triazine derivatives presented herein and their stereoisomers formed as a result of using optically active, scalmic or racemic monomers.

N2, N4, N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진의 합성에서 세번째 펜던트 아미노기를 부착하는 데 사용된 단량체 3과, N2, N4, N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진 유도체를 합성하는 데 사용된 상응하는 이의 상응하는 화합물축약등록번호([]로 표시함)의 구체적인 예에는 에틸아민[75-04-07], 사이클로헥산메틸아민[3128-02-8], tert-부틸아민[75-64-9], 퍼푸릴아민[617-89-0], 벤질아민[100-46-9], 2,2,2-트리플루오로에틸아민[753-90-2], 사이클로옥틸아민[5452-37-9], N,N-디메틸에틸렌디아민, 사이클로헥실아민[108-91-8], 사이클로펜틸아민[1003-03-8], 1-(2-아미노에틸)-피페리딘[26116-12-1], 1-아세틸피페라진[13096-96-3], 피롤리딘[123-75-1], 1-피페로닐피페라진[32231-06-4], 헥사메틸렌이민[111-49-9], 1-(2-피리딜)피페라진[34803-66-2], 데카하이드로퀴놀린(시스/트랜스)[2051-28-7], 1-메틸피페라진[109-01-3], 1-(3-아미노프로필)-이미다졸[5036-48-6], 에틸 1-피페라진 카르복실레이트[120-43-4], 4-메틸사이클로헥실아민(시스/트랜스)[6321-23-9], 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리딘[7663-77-6], 2-(아미노메틸)-에틸-피롤리딘[26116-12-1], (+)-S-2-(메톡시메틸)피롤리딘[63126-47-6], 1-(피롤리디네오 카르보닐메틸)피페라진[339890-45-4]이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.Monomer 3 used to attach a third pendant amino group in the synthesis of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino-substituted) -1,3,5-triazine, and N 2 , N 4 , N 6 − Specific examples of the corresponding compound abbreviation registration numbers (denoted by []) used to synthesize tris (amino-substituted) -1,3,5-triazine derivatives include ethylamine [75-04-]. 07], cyclohexanemethylamine [3128-02-8], tert-butylamine [75-64-9], perfurylamine [617-89-0], benzylamine [100-46-9], 2, 2,2-trifluoroethylamine [753-90-2], cyclooctylamine [5452-37-9], N, N-dimethylethylenediamine, cyclohexylamine [108-91-8], cyclopentylamine [1003-03-8], 1- (2-aminoethyl) -piperidine [26116-12-1], 1-acetylpiperazin [13096-96-3], pyrrolidine [123-75-1 ], 1-piperonylpiperazine [32231-06-4], hexamethyleneimine [111-49-9], 1- (2-pyridyl) piperazine [34803-66-2], decahydroquinoline ( Cis / trans) [2051-28-7], 1-methyl Perrazine [109-01-3], 1- (3-aminopropyl) -imidazole [5036-48-6], ethyl 1-piperazine carboxylate [120-43-4], 4-methylcyclohexyl Amine (cis / trans) [6321-23-9], 1- (3-aminopropyl) -2-pyrrolidine [7663-77-6], 2- (aminomethyl) -ethyl-pyrrolidine [26116 -12-1], (+)-S-2- (methoxymethyl) pyrrolidine [63126-47-6], 1- (pyrrolidineo carbonylmethyl) piperazine [339890-45-4] Includes, but is not limited to.

표 2의 화합물을 제조하기 위해 사용된 병렬 합성 절차 외에, 표 1은 본 발명의 다른 예시적인 트리아진 화합물을 제공하며, 이는 병렬 합성이 아니라, 개별적으로 합성되었다. 이들 화합물의 완전한 제조법 및 특성은 실시예에 나타내었으며, 또한 여기에는 사용된 합성 절차의 세부사항도 제시하였다. 이들 화합물의 합성 절차에는, 염화 시아눌 상의 염화기를 치환하는 것과, 트리아진 코어에 결합했을 때 이들 작용기를 화학적으로 변형시키는 것이 포함된다. 특히, 본 발명은 하기 실시예 및 표에 제공되는 바와 같은 중성 트리아진 화합물의 염을 포함한다.In addition to the parallel synthesis procedure used to prepare the compounds of Table 2, Table 1 provides other exemplary triazine compounds of the invention, which were synthesized separately, not in parallel synthesis. The complete preparation and properties of these compounds are shown in the examples, which also give details of the synthetic procedures used. Synthesis procedures for these compounds include substituting chloride groups on cyanuric chloride and chemically modifying these functional groups when bound to the triazine core. In particular, the present invention includes salts of neutral triazine compounds as provided in the Examples and Tables below.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:According to another aspect of the present invention, the compound of the present invention is a compound represented by the following formula, or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof, including but not limited to:

상기 식에서,Where

R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬;또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms;

X1은 m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 피리딘 또는 디옥산 고리이며;X 1 is selected from mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 and X 2 Are fused benzene, pyridine or dioxane rings together;

X2는 p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM, 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임);X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca;

Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; CH2R2(여기에서, R2는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬임); 또는(여기에서, n은 1 또는 2임) 중에서 선택되는 것이며;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; CH 2 R 2 , wherein R 2 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; or Wherein n is 1 or 2;

AY2는 할로겐 또는 OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or

A는 NR1이고 Y2는 R1,또는중에서 선택되는 것이다.A is NR 1 and Y 2 is R 1 , or It is selected from.

상기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물과, 상기 화학식의 화합물의 배합물도 본 발명의 범위에 포함된다.Combinations of compositions comprising a compound of the above formula and a compound of the above formula are also within the scope of the present invention.

본 발명의 또다른 측면에서는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:In another aspect of the present invention, the compound of the present invention is a compound represented by the following formula, or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof, but not limited to:

상기 식에서,Where

R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms;

E는 CH 또는 N이고;E is CH or N;

n은 0 내지 3 사이의 정수이고;n is an integer between 0 and 3;

X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 또는 피리딘 고리를 형성하며;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a fused benzene or pyridine ring;

X2는 -H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-C(O)OR1, p-OM, 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임);X 2 is -H, o-Cl, o-Br, p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p-CF 3 , pC (O) OR 1 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca;

A는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것인데, A가 NR1일 때 Y1은 탄소원자가 10개이하인 사이클로알킬; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는A is selected from NR 1 or O, wherein when A is NR 1 , Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; or

중에서 선택되고; A가 O일 때 Y1은 R1또는 CH2R1(여기에서, R2는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬임); 또는(여기에서, n은 1 또는 2임) 중에서 선택되고; A가 O일 때 Y1은 R1또는 CH2R1중에서 선택되는 것이거나; 또는 AY1은 할로겐,또는중에서 선택되는 것이고;Is selected from; When A is O, Y 1 is R 1 or CH 2 R 1 , wherein R 2 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; or Wherein n is 1 or 2; When A is O, Y 1 is selected from R 1 or CH 2 R 1 ; Or AY 1 is halogen, or Is selected from;

DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1이고, Y2는 또는 (CHR1)xNR1 2(이 식에서, x는 1 내지 6 사이의 정수임)이다.DY 2 is halogen, or D is NR 1 , and Y 2 is Or (CHR 1 ) x NR 1 2 , where x is an integer from 1 to 6.

상기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물과, 상기 화학식의 화합물의 배합물도 본 발명의 범위에 포함된다.Combinations of compositions comprising a compound of the above formula and a compound of the above formula are also within the scope of the present invention.

본 발명의 또다른 측면에서는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의입체이성질체; 또는 이의 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:In another aspect of the present invention, the compound of the present invention is a compound represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof, including but not limited to:

상기 식에서,Where

R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 아릴; 또는 (CH2)xCN(여기에서, x는 0 내지 6 사이의 정수임) 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Aryl; Or (CH 2 ) x CN, where x is an integer from 0 to 6;

E는 CH 또는 N이고;E is CH or N;

n은 0 내지 3 사이의 정수이고;n is an integer between 0 and 3;

X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, m-SO2OR1, m-NC(O)R1또는 o-F 중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 피리딘 또는 디옥산 고리를 형성하며;X 1 is —H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , m-SO 2 OR 1 , m-NC (O) R 1 or oF is selected from, or X 1 and X 2 together form a fused benzene, pyridine or dioxane ring;

X2는 -H, o-Cl, o-Br, o-CF3, o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CN, p-C(O)OR1, p-NC(O)R1, p-(4-모르폴리닐), 또는 p-(4-메틸-1-피페라지닐) 중에서 선택되는 것이고;X 2 is -H, o-Cl, o-Br, o-CF 3 , oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p- Selected from CF 3 , p-CN, pC (O) OR 1 , p-NC (O) R 1 , p- (4-morpholinyl), or p- (4-methyl-1-piperazinyl) Will;

AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1이거나 O이고, Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하이고 R1로 치환되어 있는 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, CH2R1, (CHR1)yOR1(이 식에서, y는 1 내지 6 사이의 정수임),이거나; 또는 AY1이 함께(이 식에서, x는 3 내지 5 사이의 정수임)를 형성하고;AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms and substituted by R 1 , linear or branched up to 10 carbon atoms Alkyl, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 , where y is an integer between 1 and 6, Or; Or AY 1 with Wherein x is an integer between 3 and 5;

DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1이고, Y2는, 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하이고 R1로 치환되어 있는 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, CH2R1,(여기에서, x는 3 내지 5 사이의 정수임),, CH2CF3, (CHR1)zZ1(이 식에서, z는 1 내지 6 사이의 정수이고, Z1은 NR1 2,(여기에서 x는 3 내지 5 사이의 정수임),또는중에서 선택되는 것임); 또는 NY2R1이 함께(여기에서, Z2는 R1, C(O)R1, C(O)OR1, 피리디닐, 아릴,또는(여기에서, q는 0 내지 6 사이의 정수임)중에서 선택되는 것임) 이다.DY 2 is halogen, or D is NR 1 , and Y 2 is Cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms and substituted by R 1 , linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, CH 2 R 1 , Where x is an integer between 3 and 5, , CH 2 CF 3 , (CHR 1 ) z Z 1 (wherein z is an integer from 1 to 6, Z 1 is NR 1 2 , (Where x is an integer between 3 and 5), or Selected from); Or NY 2 R 1 together Wherein Z 2 is R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , pyridinyl, aryl, or (Where q is an integer between 0 and 6).

상기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물과, 상기 화학식의 화합물의 배합물도 본 발명의 범위에 포함된다.Combinations of compositions comprising a compound of the above formula and a compound of the above formula are also within the scope of the present invention.

본 발명의 또다른 측면에서는 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:In another aspect of the present invention, the compound of the present invention is a compound represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof, including but not limited to:

상기 식에서,Where

R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms;

X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이고;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;

X2는 o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임)중에서 선택되는 것이며;X 2 is oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca Is chosen;

Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 또는중에서 선택되고;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, or Is selected from;

Y2는 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 또는중에서 선택되는 것이고, R2는 -H이고; 또는 NY2R2가 함께(여기에서 x는 3 내지 5 사이의 정수임),(여기에서, q는 0 내지 6 사이의 정수임) 또는(여기에서, Z2는 R1또는중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이다.Y 2 is linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, or Is selected from R 2 is -H; Or NY 2 R 2 together (Where x is an integer between 3 and 5), (Where q is an integer between 0 and 6) or Wherein Z 2 is R 1 or Is selected from).

상기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물과, 상기 화학식의 화합물의 배합물도 본 발명의 범위에 포함된다.Combinations of compositions comprising a compound of the above formula and a compound of the above formula are also within the scope of the present invention.

본 발명의 또다른 측면에서는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의입체이성질체; 또는 이의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:In another aspect of the present invention, the compound of the present invention is a compound represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof, but not limited to:

상기 식에서,Where

R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms;

X1은 각각 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이며;X 1 is each selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;

X2는 각각 o-CH3, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, 또는 p-OM 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임)중에서 선택되는 것이며;X 2 is o-CH 3 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , or p-OM or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca );

Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬;(여기에서, n은 1 또는 2임); 또는중에서 선택되고;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Wherein n is 1 or 2; or Is selected from;

Y2는또는중에서 선택되는 것이다.Y 2 is or It is selected from.

상기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물과, 상기 화학식의 화합물의 배합물도 본 발명의 범위에 포함된다.Combinations of compositions comprising a compound of the above formula and a compound of the above formula are also within the scope of the present invention.

본 발명의 또다른 측면에서는, 본 발명의 화합물은 하기 식을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.In another aspect of the present invention, the compounds of the present invention include, but are not limited to, compounds having the formula:

약학적으로 허용가능한 염Pharmaceutically acceptable salts

제안된 N2, N4, N6-트리스(아미노-치환된)-1,3,5-트리아진에 대해서, "비독성의 약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명에 기재된 화합물의 생물학적 활성을 유지하거나 향상시키는 1,3,5-트리아진 화합물의 염 또는 착물을 말한다. 이러한 염의 예로는, 1,3,5-트리아진 화합물 또는 이의 유도체 및 무기산 또는 유기산 간의 반응에서 유래한 것들과, 트리아민 유도체의 아민 질소에서 프로톤제거한 것에서 유래한 화합물이 있다.For the proposed N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino-substituted) -1,3,5-triazines, "non-toxic pharmaceutically acceptable salts" or "pharmaceutically acceptable salts" The term refers to salts or complexes of 1,3,5-triazine compounds that maintain or enhance the biological activity of the compounds described herein. Examples of such salts include those derived from the reaction between 1,3,5-triazine compounds or derivatives thereof and inorganic or organic acids and compounds derived from proton removal from amine nitrogen of triamine derivatives.

무기산의 예에는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 질산, 아질산, 과염소산, 염소산, 차아염소산, 아염소산, 인산, 황산, 아황산, 및 탄산이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 유기산의 예에는 아세트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 부탄산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루타르산, 2-하이드록시 아세트산(알킬기의 탄소수가 3 내지 7개인 유도체, 하이드록시기는 이에 따라 배치), 2-하이드록시 알킬 설폰산(알킬기의 탄소수가 3 내지 7개인 유도체, 하이드록시기는 이에 따라 배치), 락트산, 말레산, 말린산 말로닉, 메탄 설폰산, 나프탈렌 설폰산, 옥살산, 팔미트산, 프로판산, 프탈산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔 설폰산, 및 아미노산(예를들면, 알라닌, N-아세틸글리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신, 라이신, 및 페닐알라닌)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.Examples of inorganic acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, nitric acid, nitrous acid, perchloric acid, chloric acid, hypochlorous acid, chloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, and carbonic acid. Examples of organic acids include acetic acid, benzene sulfonic acid, benzoic acid, butanoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethane sulfonic acid, fumaric acid, glutaric acid, 2-hydroxy acetic acid (a derivative having 3 to 7 carbon atoms of an alkyl group, and a hydroxy group Accordingly), 2-hydroxy alkyl sulfonic acids (derivatives having 3 to 7 carbon atoms of alkyl groups, hydroxy groups are arranged accordingly), lactic acid, maleic acid, malonic acid malonic, methane sulfonic acid, naphthalene sulfonic acid, oxalic acid , Palmitic acid, propanoic acid, phthalic acid, pyruvic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, p-toluene sulfonic acid, and amino acids (e.g. alanine, N-acetylglycine, arginine, aspartic acid, glutamic acid, glycine, Lysine, and phenylalanine), but is not limited thereto.

본원에 기재된 염의 예에는 아미도 염, 화합물 또는 착물을 형성하기 위해서 강염기를 사용한 트리아민 유도체의 아민 질소의 프로톤제거 반응에서 유래한 화합물이 포함된다. 예를 들면 이들 화합물에는 이온 및/또는 착물 화학종을 형성하기 위한, 브뢴스테드산 또는 루이스산으로 작용하는 1,3,5-트리아진 화합물 또는 이의 유도체와, 무기염기 또는 유기염기와의 상호작용 또는 화학반응에서 유래한 화합물이 포함된다. 무기염기의 예에는 알킬리튬 또는 금속 하이드라이드와 같은 금속 염기 또는 유기금속 염기가 포함되지만, 이에 제한되지는 않으며, 여기에서 금속 카운터이온에는 알루미늄, 바륨, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 나트륨 및 아연이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.Examples of salts described herein include compounds derived from the proton removal reaction of the amine nitrogen of triamine derivatives using strong bases to form amido salts, compounds or complexes. For example, these compounds include 1,3,5-triazine compounds or derivatives thereof that act as Bronsted or Lewis acids, and inorganic bases or organic bases, to form ionic and / or complex species. Included are compounds derived from action or chemical reactions. Examples of inorganic bases include, but are not limited to, metal bases such as alkyllithium or metal hydrides or organometallic bases, where metal counterions include aluminum, barium, calcium, lithium, magnesium, potassium sodium and zinc. Included, but not limited to.

유기염기의 예에는 알킬아민 및 아릴아민과, 암모니아가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 설명에 포함되는 것에는 이온 및/또는 착물 화학종을 형성하기 위한, 무기산(예를 들면 루이스산) 및 금속 카운터이온과, 브뢴스테드염기 또는 루이스염기로서 작용하는 1,3,4-트리아진 화합물 또는 이의 유도체와의 배합 또는 상호작용/반응에서 유래한 염이 있다. 상기에 기술한 바와 같은 모든 염 및 착물에는, 화합물의 수화된 형태 또는 용해된 형태도 포함된다.Examples of organic bases include, but are not limited to, alkylamines and arylamines, and ammonia. Included in this description are inorganic acids (for example Lewis acids) and metal counterions for forming ionic and / or complex species, and 1,3,4-trees acting as Bronsted or Lewis bases. Salts derived from combination or interaction / reaction with an azine compound or derivative thereof. All salts and complexes as described above also include the hydrated or dissolved forms of the compound.

뿐만 아니라, 본 발명은 4차 암모늄 염, 예컨대[-N+R2R']X-{여기에서, R 및 R'기는 수소 또는 유기 작용기(예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 등)를 나타내고, X 작용기는 카운터 이온(할로겐, 하이드록사이드, 알콕사이드, 티오알콕사이드, 또는 유기산 또는 무기 산의 공액 염기)을 나타낸다}와 같은 비독성의 약학적으로 허용가능한 염인 트리아진 유도체의 염을 포함한다. 상기에 기술한 바와 같은 모든 염 및 착물에는, 화합물의 수화된 형태 또는 용해된 형태도 포함된다.Furthermore, the present invention quaternary ammonium salts such as [-N + R 2 R '] X - { here, R and R' groups (e.g. alkyl, alkenyl, hydrogen or an organic functional group, alkynyl, aryl, etc. X functional group represents a salt of a triazine derivative that is a nontoxic pharmaceutically acceptable salt, such as a counter ion (halogen, hydroxide, alkoxide, thioalkoxide, or conjugated base of organic or inorganic acid). Include. All salts and complexes as described above also include the hydrated or dissolved forms of the compound.

III. 증식억제 활성III. Growth inhibitory activity

본 발명의 일 양태는 원하지 않은 세포 증식이 발생하거나, 세포 증식의 결과로서 질환이나 증상의 양상을 보이는 증상 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 예를 들면, 각종 맥관성 질환, 예컨대 심혈관 질환, 장기 이식 후유증, 맥관 폐색성 증상과 같은 각종 맥관성 질환에는 네오인티멀 과다형성, 재협착, 이식 혈관병증, 심장 동종이식 혈관병증, 죽상경화증 및 동맥경화증이 포함되나, 이에 제한되지 않으며, 이러한 각종 맥관성 질환은 원하지 않은 세포 증식으로 인해 유발되거나, 이로 인해 부수적인 손상을 입는다. 평활근 세포(SMC) 과다형성은 죽상경화증이 발전할 때의 주요 증상이고, 또한 혈관성형술 및 관상동맥 우회술과 같은 맥관 시술 이후, 특히 재협착로 인한 상당수 실패율의 요인이기도 하다. 국부적 손상에 대한 반응시 동맥 벽 SMC의 증식은 여러 맥관 증식성 질병의 주요 특징이다. 네오인티멀 과다형성은 각종 형태의 맥관 손상 후 일반적으로 관찰되며, 하비스트에 대한 정맥 이식편 반응 및 고압 동맥 순환으로의 외과적 이식의 주요 부분이다. 국부적 손상에 대한 반응시 SMC의 증식은 혈관성형술 이후의 죽상경화증 및 재협착와 같은 맥관 증식성 질병의 주요 특징이다.One aspect of the present invention includes methods and compositions comprising a compound of the present invention for the treatment and prevention of a symptom or condition exhibiting a disease or condition as a result of unwanted cell proliferation or as a result of cell proliferation. For example, various vasculature diseases such as cardiovascular disease, organ transplant sequelae, vasculature occlusion symptoms include neointegral hyperplasia, restenosis, graft angiopathy, cardiac allograft angiopathy, atherosclerosis and Atherosclerosis includes, but is not limited to, these various vasculature diseases are caused by, or concomitantly injured by, unwanted cell proliferation. Smooth muscle cell (SMC) hyperplasia is a major symptom of developing atherosclerosis, and is also a factor in many failure rates after angioplasty, such as angioplasty and coronary artery bypass surgery, especially due to restenosis. Proliferation of arterial wall SMC in response to local injury is a major feature of several vasculature proliferative diseases. Neointegral hyperplasia is commonly observed after various forms of vasculature injuries and is a major part of surgical implantation into the venous graft response to the harvest and high pressure arterial circulation. Proliferation of SMC in response to local injury is a major feature of vasculature proliferative diseases such as atherosclerosis and restenosis after angioplasty.

본 발명의 일 측면은 바람직하게는 세포증식억제 활성을 갖는 조성물 및 화합물을 포함하는, 평활근 세포(SMC) 증식의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 증식억제 화합물 또는 증식억제 조성물로 언급하겠다. 1종 이상의 이러한 화합물 중 적어도 하나의 활성은 화합물이 프로테오글리칸 및 프로테오글리칸 활성 단편의 유도 및 합성을 포함하는 프로테오글리칸 합성에 영향을 주는 활성을 가짐을 의미한다. 따라서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 조성물의 활성의 일 측면은, HSPG 생산을 유도하고 SMC(평활근 세포) 증식을 조절하는 분자를 포함한다.One aspect of the invention relates to methods and compositions for the treatment and prevention of smooth muscle cell (SMC) proliferation, preferably comprising compositions and compounds having cytostatic activity. Such compounds and compositions comprising such compounds are referred to as antiproliferative compounds or antiproliferative compositions. Activity of at least one of these one or more such compounds means that the compound has an activity that affects proteoglycan synthesis, including the induction and synthesis of proteoglycans and proteoglycan active fragments. Thus, one aspect of the activity of one or more compounds and compositions of the invention includes molecules that induce HSPG production and regulate SMC (smooth muscle cell) proliferation.

적어도 세포 증식에 영향을 주는 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 표 3에 제시하였다. 표 3에 제시한 이 화합물은 본원에서 교시한 검증법으로 측정하였을 때 세포 증식에 영향을 주는 활성을 갖는다. 화합물을 본원에 기재된 표의 범위에 표함시키는 것은, 이러한 표에 포함된 화합물은 적어도 표에 포함시키기 위한 활성을 갖는 것으로서, 또다른 하나 이상의 활성을 가질 수도 있다는 점에서, 제한적인 것으로 간주되지 않는다. 이들은 이러한 활성을 갖는 것으로서 본원에 기재된 화합물일 뿐이고, 적어도 표에 포함시키기 위한 특정 활성을 갖는 대표적인 화합물이 표에 제시되었다는 점에서 표 또한 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다. 본원에 기재된 1종 이상의 화합물은 적어도 질병의 치료에 유용한 활성을 갖는다.Table 3 shows compounds of the present invention having at least activity that affects cell proliferation. This compound, shown in Table 3, has an activity that affects cell proliferation as determined by the validation methods taught herein. The inclusion of a compound in the scope of the tables described herein is not to be considered limiting in that the compounds included in such tables have at least activity for inclusion in the table and may also have one or more other activities. These are only the compounds described herein as having such activity, and the table should not be considered limiting in that at least representative compounds having specific activities for inclusion in the table are presented in the table. At least one compound described herein has at least activity useful for the treatment of a disease.

적어도 이러한 활성을 갖고 또한 유용한 화합물의 예는 하기 화학식에 제시된 것; 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔, 또는 인(yne) 유도체; 포화 유도체; 입체이성질체; 또는 염으로서:Examples of compounds which have at least such activity and are also useful are those shown in the following formulae; Or ene, diene, triene, or yne derivatives thereof; Saturated derivatives; Stereoisomers; Or as a salt:

상기식에서,In the above formula,

R1은 -H; 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬; 또는 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬에서 독립적으로 선택되고;R 1 is -H; Straight or branched alkyl having 10 or less carbon atoms; Or independently selected from cycloalkyl having up to 10 carbon atoms;

X1은 m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1에서 선택되거나, X1및 X2는 함께 융합된 벤젠, 피리딘, 또는 디옥산 고리이며;X 1 is selected from mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 and X 2 are fused together Benzene, pyridine, or dioxane ring;

X2는 p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM, 또는 p-SM에서 선택되며, 여기에서 M은 Li, Na, K, Mg, 또는 Ca에서 선택되며;X 2 is selected from p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca;

Y1은 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬; 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬; CH2R2(여기에서 R2는 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬이다); 또는(여기에서 n은 1 또는 2이다)에서 선택되며;Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; Straight or branched alkyl having 10 or less carbon atoms; CH 2 R 2 , wherein R 2 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; or Wherein n is 1 or 2;

AY2는 할로겐 또는 OR1에서 선택되거나;AY 2 is selected from halogen or OR 1 ;

A는 NR1이고, Y2는 R1,, 또는에서 선택된다.A is NR 1 , Y 2 is R 1 , , or Is selected.

적어도 이러한 활성을 가지고 유용성이 있는 화합물의 또다른 예도 표 3에 제시되어 있으며, 이 표에는 활성 또한 제시되어 있다. 표 3에 사용된 활성 척도는 다음과 같다(숫자가 포함된다): "+++"는 약 3 uM 미만의 IC50을 나타내고; "++"은 약 3 내지 약 7 uM의 IC50을 나타내며; "+"은 약 7 uM 이상의 IC50을 나타낸다. 또한, 표 3에 제시된 구조식에서 수소 원자는, 특별히 표시되어 있지 않으면 탄소 원자나 헤테로원자인 임의의 원자가 보통의 원자가를 달성하기 위해 요구되는 수소원자로 추정할 수 있다.Another example of a compound that has at least this activity and is useful is shown in Table 3, which also shows activity. The activity measures used in Table 3 are as follows (numbers included): "+++" indicates an IC 50 of less than about 3 uM; "++" represents an IC 50 of about 3 to about 7 uM; "+" Represents an IC 50 of at least about 7 uM. In addition, in the structural formula shown in Table 3, unless specifically indicated, any atom which is a carbon atom or a hetero atom can be estimated as a hydrogen atom required to achieve ordinary valence.

상기 화합물 이외에도, 하기 화합물과 하기 화합물을 포함하는 조성물 또한 증식 억제 검증법에서 활성이다(Perlecan). 이러한 화합물과 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 특히 증식 활성과 관련된 심혈관 질병을 치료하는 데 일반적으로 유용하다. 구체적으로는, 이러한 화합물에는 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 및 N2-사이클로헵틸-N4-메틸-N4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N6-나프탈렌-2-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민이 포함된다. 표 3에 사용된 것과 동일한 활성 척도를 사용하여, 첫번째 화합물인N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민을 분석하였더니, 중간정도의 활성을 보이는 화합물로 나왔지만, 두번째 화합물인 N2-사이클로헵틸-N4-메틸-N4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N6-나프탈렌-2-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민을 분석하였더니, 높은 활성을 보이는 화합물로 나왔다.In addition to the above compounds, compositions comprising the following compounds and the following compounds are also active in the proliferation inhibition assay (Perlecan). Such compounds and compositions comprising such compounds are generally useful for treating cardiovascular diseases, particularly those associated with proliferative activity. Specifically, such compounds include N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, and N 2 - cycloheptyl 4 -N-methyl -N 4 - (1- methyl-piperidin-4-yl) -N 6 Naphthalen-2-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine. Using the same activity measures as used in Table 3, the first compound, N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl -Piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine was analyzed and found to be a moderately active compound, but the second compound, N 2 -cycloheptyl -N 4 -methyl-N 4- (1-methyl-piperidin-4-yl) -N 6 -naphthalen-2-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine As a result, it was found that the compound showed high activity.

본원에 사용된 바와 같이, 프로테오글리칸을 언급할 때에는, 전체 분자 또는 단편이 여기에 포함된다. 예를 들면, 퍼레칸은 온전한 퍼레칸 분자 또는 이의 단편을 말하는 것이다. 퍼레칸의 상이한 단편은 세포에 대해 동일하거나 영향을 줄 수 있으며, 이 영향은 온전한 퍼레칸 분자가 세포에 미치는 영향과 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 단편 및 활성은 본원에서 동시에 존재하며, 본 발명에 포함된 화합물은 단편의 활성 또는 온전한 분자의 활성을 조절하거나 이에 영향을 주는 적어도 하나의 활성을 가질 수 있다. 본원에서 특히 페레칸에 대해 논의하긴 했지만, 본원에 기술된 조성물, 방법, 및 검증법은 콘드로이탄 설페이트(예를 들면, A,B, 및 C형), 더마탄 설페이트, 신데칸 및 글리피칸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 HSPG를 포함하는 다른 프로테오글리칸 모두에 동등하게 적용할 수 있다는 것이 중요하다.As used herein, when referring to proteoglycans, the entire molecule or fragment is included herein. For example, perrecan refers to an intact perrecan molecule or fragment thereof. Different fragments of perrecan can be the same or have an effect on a cell, and this effect can be the same or different than the effect of an intact perrecan molecule on the cell. Such fragments and activities are present at the same time herein, and the compounds included in the present invention may have at least one activity that modulates or affects the activity of the fragment or the activity of the intact molecule. Although specifically discussed herein for perecans, the compositions, methods, and verification methods described herein include chondroitin sulfates (eg, Forms A, B, and C), dermatan sulfate, syndecane, and glypican. It is important that the same applies to all other proteoglycans, including but not limited to HSPG.

HSPG(헤파란 설페이트 프로테오글리칸)와 같은 프로테오글리칸의 합성을 유도하는 1종 이상의 화합물 또는 분자의 활성을 규명하고 스크리닝하기 위한 방법이 미국 특허 출원 번호 10/091,357(이는 본원에 참조로서 인용된다)에서 교시된 바있다. 생체내에서 화합물의 효능을 검증하는 방법 또한 인용한 참조문헌에 교시되어 있고, 당업자에게 공지되어 있다. 일반적으로, 검증 방법은 이러한 화합물을 검증법에 첨가하고, 신데칸, 글리피칸 및 퍼레칸, 예컨대 신데칸 1, 2 및 4; 또한 글리피칸-1의 생산율을 측정하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 HSPG 합성률을 측정하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 데 사용할 수 있는 다른 검증법에는 퍼레칸 합성의 유도를 측정하는 다른 방법이 포함된다. 예를 들면, 일 검증법에서는, 퍼레칸을 특정 인듀서를 사용하여 세포에서 유도하고, 그 반응을 측정한다. 본 발명의 화합물을 복제(replicate) 검증법에 첨가하고, 퍼레칸 유도에 대한 효능을 측정한다. 이러한 방법을 사용하면, 화합물이 퍼레칸을 억제할 수 있거나, 퍼레칸의 유도를 증가시킬 수 있거나, 혹은 아무런 효능도 없는 것으로서 측정된다. 이후에, 치료제로서 효능이 있는 화합물은 맥관 관련 질환이나 SMC 증식 병증과 같은 세포 증식 질환 양상을 보이는 동물, 인간 또는 환자에게 사용할 수 있다.Methods for identifying and screening the activity of one or more compounds or molecules that induce the synthesis of proteoglycans, such as HSPG (heparan sulfate proteoglycan), are taught in US Patent Application No. 10 / 091,357, which is incorporated herein by reference. There is a bar. Methods of verifying the efficacy of a compound in vivo are also taught in the cited references and are known to those skilled in the art. In general, the verification method adds such compounds to the verification method and includes syndecane, glypican and perrecan such as syndecane 1, 2 and 4; It also includes measuring the rate of HSPG synthesis, including but not limited to measuring the rate of production of glypican-1. Other validation methods that can be used to determine the activity of the compounds of the present invention include other methods of measuring induction of perrecan synthesis. For example, in one verification method, perrecan is induced in a cell using a specific inducer and the response is measured. Compounds of the present invention are added to replicate validation and the efficacy on perecan induction is measured. Using this method, the compound can be measured as being able to inhibit perrecan, increase the induction of perrecan, or have no efficacy. Subsequently, the compound, which is efficacious as a therapeutic agent, can be used in animals, humans or patients who exhibit aspects of cell proliferative diseases such as vasculature-related diseases or SMC proliferative conditions.

SMC 효능을 갖는 화합물을 측정하기 위한 다른 검증법에는 성장 배지 또는 무혈청배지 중에서 평활근 세포에 SMC 증식에 영향을 줄 것으로 의심되는 조성물을 첨가하는 것이 포함된다. 세포 증식에 변화가 생기는 것은 당업자라면 알고 있는 방법으로 측정할 수 있는데, 예컨대 표지한 뉴클레오타이드를 분열하는 세포의 DNA로 삽입한 뒤, 화합물로 비처리 세포의 증식과 비교하는 것 등의 방법이 있다. 다른 측정법에는, HSPG에 대한 ELISA와 같이, HSPG의 양을 측정하거나, 그 변화량을 측정한 뒤, 비처리 세포에서의 HSPG의 양과 비교함으로써 HSPG 합성의 양을 직접측정하는 것이 포함된다. 기타 간접적 또는 직접적 측정법이 본 발명에서 동시에 사용되며, 당업자라면 잘 알고 있을 것이다. 예를 들면, 이러한 방법에는 1종 이상의 프로테오글리칸에 영향을 주는 화합물을 규명하기 위한 RNA 양 측정, RT-PCR, 노던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅 프로모터 기반 검증법, 및 해당 화합물의 존재유무하에 프로테오글리칸을 발현하는 세포로부터의 재조합 단백질, 부분 정제된 단백질, 또는 용해물에 의해 관찰되는 프로테오글리칸 생물학적 활성의 검증법이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.Other assays for determining compounds with SMC potency include adding compositions suspected of affecting SMC proliferation to smooth muscle cells in growth medium or serum-free medium. Changes in cell proliferation can be measured by methods known to those skilled in the art, for example, by inserting labeled nucleotides into DNA of a dividing cell and comparing the proliferation of untreated cells with a compound. Other assays include direct measurement of the amount of HSPG synthesis by measuring the amount of HSPG, or measuring the amount of change, and then comparing it with the amount of HSPG in untreated cells, such as ELISA for HSPG. Other indirect or direct measurements are used simultaneously in the present invention and will be appreciated by those skilled in the art. For example, these methods include RNA amount determination, RT-PCR, Northern blotting, Western blotting promoter based validation, and expression of proteoglycans in the presence or absence of such compounds to identify compounds that affect one or more proteoglycans. Assays for, but are not limited to, proteoglycan biological activity observed by recombinant proteins, partially purified proteins, or lysates from cells.

본 발명의 1종 이상의 화합물의 활성을 규명하고 측정하기 위한 검증법은 유전자의 프로모터 영역과 상호작용하는 화합물, 또는 프로모터 영역과 상호작용하는 단백질과 상호작용하고 이에 영향을 주는 화합물, 및 단백질 발현의 전사 조절에 중요한 화합물을 동정하는 것을 포함한다. 예를 들면, 퍼레칸이 단백질인 경우에, 일반적으로 방법은 퍼레칸 유전자의 조절 서열과, 조절 서열에 의해 제어받는 인디케이터 영역, 예컨대 프로모터-리포터 작제물 중의 효소를 포함하는 벡터를 포함한다. 인디케이터 영역의 단백질 산물은 본원에서 리포터 효소 또는 리포터 단백질로 언급된다. 퍼레칸 서열의 조절 영역은 전사 개시 자리를 +1로 했을 때 전사 개시 자리에 대해 상대적으로 대략 -4000 내지 +2000, 더욱 바람직하게는 -2500 내지 +1200, 가장 바람직하게는 -1500 내지 +800의 뉴클레오타이드 범위를 포함한다.Validation methods for identifying and measuring the activity of one or more compounds of the invention include compounds that interact with and affect proteins that interact with a promoter region of a gene, or proteins that interact with and affect a promoter region, and protein expression. Identifying compounds important for transcriptional regulation. For example, where the perrecan is a protein, the method generally includes a vector comprising a regulatory sequence of the perrecan gene and an enzyme in an indicator region controlled by the regulatory sequence, such as a promoter-reporter construct. The protein product of the indicator region is referred to herein as a reporter enzyme or reporter protein. The regulatory region of the perrecan sequence is approximately -4000 to +2000, more preferably -2500 to +1200, most preferably -1500 to +800 relative to the transcription initiation site when the transcription initiation site is +1. Nucleotide range.

프로모터-수용체 작제물을 포함하는 벡터로 세포를 형질감염시킨 다음에, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 처리한다. 예를 들면, 형질감염된 세포를 퍼레칸의 전사에 영향을 주는 것으로 의심되는 화합물을 포함하는 조성물로 처리한 다음, 퍼레칸 조절 서열의 활성 정도를 화합물 비처리 세포에서의 활성 정도와 비교한다. 퍼레칸 조절 서열의 활성 정도는 리포터 단백질의 양을 측정하거나, 조절 서열에 의해 제어받은 리포터 효소의 활성을 측정함으로써 측정한다. 리포터 단백질 또는 리포터 효소 활성의 양이 증가되면 프로모터에 포지티브 영향을 줌으로써 퍼레칸에 대한 자극 효능을 보이는 반면, 리포터 단백질 또는 리포터 효소 활성의 양이 감소되면 프로모터에, 즉 궁극적으로는 퍼레칸에 네거티브 영향을 주었음을 뜻한다.Cells are transfected with a vector comprising a promoter-receptor construct, followed by treatment of one or more compositions comprising at least one compound of the invention. For example, the transfected cells are treated with a composition comprising a compound suspected of affecting the transcription of perrecan, and then the degree of activity of the perrecan regulatory sequence is compared with the level of activity in the compound untreated cells. The degree of activity of the perrecan regulatory sequence is determined by measuring the amount of reporter protein or by measuring the activity of the reporter enzyme controlled by the regulatory sequence. Increasing the amount of reporter protein or reporter enzyme activity has a stimulating effect on the perrecan by positively affecting the promoter, while a decrease in the amount of reporter protein or reporter enzyme activity negatively affects the promoter, i.e., the perrecan. Means to give.

또한, 본 발명은 유전자 치료법 및 그 조성물에 사용할 수 있는 방법 및 조성물을 포함하며, 상기 유전자 치료법은 HSPG, 특히 퍼레칸을 합성하거나 발현하는 데 영향을 주는 핵산을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법 및 조성물은 미국 특허 출원 번호 10/091,357(본원에 참조로서 인용된다)에 교시되어 있다1. (1RICK-질병을 치료하는 화합물이 이 발명에서 어떻게 응용되었는가? HSPG 합성에 영향을 주는 유전자의 형질감염에 대한 어떠한 논의나 증거가 없다. 이 단락을 잘라내고, 인용된 출원으로 해도 될까?(18631-0141))The invention also includes gene therapy and methods and compositions that can be used in the composition, the gene therapy comprising administering a composition comprising a nucleic acid that affects the synthesis or expression of HSPG, in particular perrecan. . Such methods and compositions are taught in US Patent Application No. 10 / 091,357, which is incorporated herein by reference 1 . ( 1 How has a compound treating RICK-disease been applied in this invention? There is no discussion or evidence for transfection of genes that affect HSPG synthesis. May this paragraph be cut out and cited?) 18631-0141))

본 발명은 프로테오글리칸 합성 및 발현을 매개하고, 비활성 상태로 SMC를 유지하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 SMC 증식과 같은, 세포 증식과 관련된 맥관 질환 및 맥관 병증을 치료하고 예방하는 것을 포함한다. 이러한 방법 및 조성물은, 평활근 세포 성장 및 증식을 억제하고, 평활근 세포를 비활성상태로 유도하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 양태는 프로테오글리칸 합성, 특히 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 HSPG 합성 및 발현을유도하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다; 신데칸, 글리피칸 및 퍼레칸과 같은 HSPG의 유도, 바람직하게는 퍼레칸 합성 및 퍼레칸 유전자 발현. 퍼레칸은 혈관 매트릭스 중의 주요 세포외 HSPG이다. 이것은 세포외 매트릭스 단백질, 성장 인자 및 수용체와 상호작용한다. 퍼레칸은 또한 혈관이 아닌 기저막과, 기타 세포외 매트릭스 구조체에도 존재한다.The present invention includes methods and compositions for mediating proteoglycan synthesis and expression and for maintaining SMC in an inactive state. The methods and compositions of the present invention include treating and preventing vascular diseases and angiopathies associated with cell proliferation, such as SMC proliferation. Such methods and compositions include methods for inhibiting smooth muscle cell growth and proliferation and inducing smooth muscle cells in an inactive state. Aspects of the present invention include methods and compositions for inducing proteoglycan synthesis, particularly HSPG synthesis and expression, including but not limited to the following; Induction of HSPG such as syndecane, glypican and perrecan, preferably perrecan synthesis and perrecan gene expression. Perrecan is the major extracellular HSPG in the vascular matrix. It interacts with extracellular matrix proteins, growth factors and receptors. Perrecan is also present in the basement membrane and other extracellular matrix constructs that are not blood vessels.

본 발명에 포함된 화합물의 활성은 세포 또는 조직에 영향을 주어 세포 또는 조직에 의해 프로테오글리칸 합성을 증가시키거나, 예를 들면 퍼레칸 단백질과 같은 1종 이상의 프로테오글리칸에 직접 작용하여 프로테오글리칸 자체의 생물학적 활성을 조절하거나, 프로테오글리칸의 생물학적 안정성을 증가시킬 수 있다. 본원에 포함되는 활성에는, 프로테오글리칸 유전자의 전사를 증가시킴으로써 1종 이상의 프로테오글리칸의 생합성을 증가시키는 것, 프로테오글리칸 mRNA의 생물학적 안정성을 증가시키는 것, 또는 프로테오글리칸 mRNA에서 단백질로 해독을 증가시키는 것이 있다. 추가로, 프로테오글리칸의 활성을 억제하는 약제나 단백질의 효능을 차단하거나 감소시킬 수 있는 화합물의 활성도 포함된다.The activity of the compounds included in the present invention affects the cells or tissues to increase proteoglycan synthesis by the cells or tissues, or directly act on one or more proteoglycans, such as, for example, perecan proteins, thereby altering the biological activity of the proteoglycans themselves. Or increase the biological stability of the proteoglycans. Activities included herein include increasing the biosynthesis of one or more proteoglycans by increasing the transcription of the proteoglycan gene, increasing the biological stability of the proteoglycan mRNA, or increasing translation from the proteoglycan mRNA to the protein. In addition, the activity of a compound capable of blocking or reducing the efficacy of an agent or protein that inhibits the activity of proteoglycans is also included.

본 발명은 맥관 폐색성 병증을 포함하는 평활근 세포 증식의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 이러한 방법은 SMC 증식을 억제할 수 있는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는데, 예컨대, 이 조성물은 SMC 증식을 억제하는 본원에 기재된 화합물을 포함한다. SMC 증식을 억제하는 데 효과적인 이러한 화합물을 투여하는 것이란, 예컨대 혈관병증을 앓고 있는 것으로 의심되는 인간 및 동물에게 투여하거나, 또는 혈관성형술 또는 기타의 내피를 손상시키는 시술을 받은 인간 및 동물에게 투여하는 것을 말한다. 유효량은, 본원에 개시된 범위를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안전하고 효과적인 투여량으로 이러한 인간과 동물에게 투여된다. 투여 경로는 본원에 교시된 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 다른 치료제와 병용할 수 있거나, 다른 방법과 병행할 수도 있는데, 이 방법에는 운동이나 식이요법의 변화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 환자 상태의 변화와 같은 단계가 포함된다.The present invention includes methods and compositions for the treatment and prevention of smooth muscle cell proliferation, including vascular obstruction. Such methods include administering a composition comprising a compound capable of inhibiting SMC proliferation, such as comprising a compound described herein that inhibits SMC proliferation. Administering such compounds effective to inhibit SMC proliferation refers to administration to humans and animals suspected of having angiopathy, or to humans and animals undergoing angioplasty or other endothelial injury procedures. Say. Effective amounts are administered to such humans and animals at safe and effective dosages including, but not limited to, the ranges disclosed herein. Routes of administration include, but are not limited to, those taught herein. As described herein, a composition comprising such a compound may be used in combination with other therapeutic agents or in combination with other methods, including changes in the patient's condition, including but not limited to changes in exercise or diet. Steps include:

본 발명의 화합물은 하기를 포함하는 맥관 폐색성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포, 조직, 장기, 동물, 또는 환자에서의 적어도 하나의 심혈관 질환을 예방하거나 치료하는 데 유용하다: 죽상경화증, 이식 혈관병증, 심장 동종이식 혈관병증, 재협착, 관상동맥 이식후 이식성 죽상경화증, 심장 스턴 증후군, 심근경색증, 울혈심부전증, 중풍, 허혈중풍, 출혈, 동맥경화증, 죽상경화증, 재협착, 당뇨병 동맥경화증, 고혈압, 동맥 고혈압, 콩팥혈관 고혈압, 실신, 쇼크, 심혈관계의 매독, 심장 부전, 허파심장증, 일차심장고혈압, 심장 arrythmias, 심방 이소성 박동, 심방조동, 심방세동(지속성 또는 발작성), 포스트 관류 증후군, 심장폐우회로 염증 반응, 무질서한 또는 다초점 심방 빠른맥(빈맥), 레귤러 내로우 QRS 빠른맥, 특정 arrythmias, 심실 세동, 히스 번들 arrythmias, 방실 차단, 각차단, 심근 허혈 질환, 관상 동맥병, 협심증, 심근경색증, 심장근육병증, 확장 울혈, 심장근육병증, 제한 심장근육병증, 판막 심장 질환, 심내막염, 심장막병, 심장암, 대동맥 및 말초 동맥류, 대동맥 절개, 대동맥의 염증, 복부 대동맥 및 이의 지류의 폐색,말초혈관 질환, 폐색성 동맥 질환, 말초 죽상경화증, 폐쇄 트롬보관염, 기능성 말초 동맥 질환, 레이노 현상 및 레이노병, 말단 청색증, 홍색사지통증, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 정맥류, 동정맥루, 림프부종, 지방부종, 불안정 협심증, 관혈류 손상, 포스트 펌프 증후군, 허혈-관혈류 손상 등. 이러한 방법은 이러한 조절, 치료 또는 유전자치료가 필요한 세포, 조직, 장기, 동물 또는 환자에 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 임의로는 포함할 수 있다.Compounds of the invention are useful for preventing or treating at least one cardiovascular disease in cells, tissues, organs, animals, or patients, including but not limited to vascular obstructive lesions including: atherosclerosis, Transplantation angiopathy, Cardiac allograft angiopathy, Restenosis, Graft after atherosclerosis, Cardiosclerosis, Myocardial infarction, Congestive heart failure, Stroke, Ischemic stroke, Bleeding, Atherosclerosis, Atherosclerosis, Restenosis, Diabetic arteriosclerosis , Hypertension, arterial hypertension, kidney blood vessel hypertension, fainting, shock, cardiovascular syphilis, heart failure, ischemic heart disease, primary cardiac hypertension, cardiac arrythmias, atrial ectopic heartbeat, atrial fibrillation, atrial fibrillation (persistent or paroxysmal), postperfusion Syndrome, cardiopulmonary bypass inflammatory response, disordered or multifocal atrial tachycardia (tachycardia), regular narrow QRS tachycardia, certain arrythmias, ventricular fibrillation, heath Bundled arrythmias, atrioventricular block, blockade, myocardial ischemic disease, coronary artery disease, angina pectoris, myocardial infarction, cardiomyopathy, dilatation congestion, cardiomyopathy, limited cardiomyopathy, valve heart disease, endocarditis, pericarditis, heart cancer, Aortic and peripheral aneurysms, aortic incisions, inflammation of the aorta, occlusion of the abdominal aorta and its tributaries, peripheral vascular disease, obstructive arterial disease, peripheral atherosclerosis, obstructive thrombophlebitis, functional peripheral arterial disease, Raynaud's phenomenon and Raynaud's disease, distal Cyanosis, erythropalgia, venous disease, venous thrombosis, varicose veins, arteriovenous fistula, lymphedema, edema, unstable angina, perfusion injuries, post pump syndrome, ischemia-vascular injuries, etc. Such methods may optionally include administering to a cell, tissue, organ, animal or patient in need of such control, treatment or gene therapy an effective amount of a composition or pharmaceutical composition comprising at least one compound.

본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 프로테오글리칸 관련 질병에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다: 유전다발뼈돌출증, 점액다당류증 I 형 내지 III형, 및 VII형(일반적으로는 각각 헐러 증후군, 헌터 증후군, 산필리뽀 증후군 및 슬라이 증후군으로 알려져 있음), 알츠하이머병, 심슨-골라비-베흐멜 증후군, 섬유아세포 성장인자 관련 질병, 헤르페스 단순 바이러스, 댕기열, 파킨슨병, 신장병, 근육 퇴행위축, 슈바르츠-잠펠 증후군, 단백뇨 사구체병증, 근육긴장증 및 골격 형성장애, 척추뒤옆굽음증, dyssegmental 형성장애, 실버맨-핸드메이커 유형, 연골형성장애, 치주염, 류마티스염 및 뼈관절염, 게스트우만-스트라우슬러 증휴군, 크로츠펠트-제이콥병, 면양떨림병, 암종, 해플 증후군, 반상 이상증, 뼈질병, 각막 질병, 백혈구 매개 질병, 콜라겐 섬유 조립 이상 및 관상 심장 질환과 기타 혈관 질병.Proteoglycan-related diseases that can be treated with the compounds of the present invention include, but are not limited to: hereditary polyprophylaxis, mycopolysaccharides type I to III, and type VII (generally Huller syndrome, Hunter syndrome, respectively) , Known as San Filippo Syndrome and Sly Syndrome), Alzheimer's Disease, Simpson-Golaby-Behmel Syndrome, Fibroblast Growth Factor-Related Diseases, Herpes Simplex Virus, Dengue Fever, Parkinson's Disease, Kidney Disease, Muscle Degeneration Axis, Schwarz-Zampel Syndrome, proteinuria glomerulopathy, dystonia and skeletal dysplasia, posterior lateral flexion, dyssegmental dysplasia, silverman-handmaker type, cartilage dysplasia, periodontitis, rheumatoid and osteoarthritis, guest Uman-Straussler syndrome, Creutzfeldt-Jakob disease, sheep tremor, carcinoma, Haffle syndrome, ecchymoses, bone disease, corneal disease, leukocyte-mediated disease, collagen Fiber assembly abnormalities and coronary heart disease and other vascular diseases.

IV. 글리코시다아제 조절 활성IV. Glycosidase regulatory activity

본 발명은 또한 글리코시다아제 효소의 조절과 관련된 활성을 가져서, 결과적으로 이러한 효소의 기질에 영향을 주는, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 방법 및 조성물도 포함한다. 글리코시다아제 효소와, 이의 기질, 예컨대 프로테오글리칸 또는 당화 단백질에 대한 이 효소의 활성은 맥관성 증상과 같은 각종 질환의 양상이고, 맥관성 증상에는 각 상기 언급한 증상들, 상기 언급한 프로테오글리칸 관련 질환, 및 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 맥관부 관련 질환이 포함된다: 신장병, 허혈 심장병, 심혈관병, 전신 맥관병, 증식성 망막병증, 거대혈관병증, 염증 질환 및 대사 질환, 예컨대 암, 세포 증식 증상, 및 고형 종양 및 혈액 매개 암 또는 기타 종양발생성 증상. 글리코시다아제 효소의 기질의 농도에 영향을 주는 활성을 갖는 본원에 기재된 화합물은 이러한 맥관성 질환, 염증성 질환, 대사성 질환 및 전신 질환의 치료 방법에 사용된다.The present invention also encompasses methods and compositions comprising the compounds described herein that have activity associated with the regulation of glycosidase enzymes and consequently affect the substrate of such enzymes. The activity of glycosidase enzymes and their enzymes on substrates such as proteoglycans or glycated proteins are aspects of various diseases such as vasculature symptoms, which include each of the above mentioned symptoms, the above mentioned proteoglycan related diseases, And vasculature-related diseases, including but not limited to: kidney disease, ischemic heart disease, cardiovascular disease, systemic vasculature, proliferative retinopathy, macroangiopathy, inflammatory diseases and metabolic diseases such as cancer, cells Proliferative symptoms, and solid tumors and blood mediated cancers or other oncogenic symptoms. Compounds described herein having activity affecting the concentration of substrates of glycosidase enzymes are used in methods of treating such vasculature, inflammatory, metabolic and systemic diseases.

본 발명의 일 측면은 프로테오글리칸 양 또는 활성에 영향을 주거나, 양 또는 활성에 의해 영향을 받는 글리코사미노글리칸 분해 효소와 같은 효소를 조절하는 방법 및 이를 위한 조성물을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 당뇨병 혈관병증, 암, 염증, 자가면역 질환 및 심혈관병과 같은 증상을 치료하기에 유용한 헤파라나아제, 콘드로이타나아제, 헤파란 설페이트 엔도글리코시다아제, 헤파란 설페이트 엑소글리코시다아제, 다당류 라이아제, 케라티나아제, 히아우로나이다아제, 글루카나아제, 아밀라아제, 글리코시다아제, 또는 다른 프로테오글리칸 분해 효소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 효소를 조절하는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 프로테오글리칸 분해 효소의 활성을 억제, 손상 또는 하향조절하는 방법 및 화합물의 조성물을 포함한다.One aspect of the present invention includes a method and composition for controlling an enzyme, such as glycosaminoglycan degrading enzymes that affect, or is affected by, the amount or activity of proteoglycans. For example, the present invention provides heparanase, chondroitinase, heparan sulfate endoglycosidase, heparan sulfate exoglyco useful for treating conditions such as diabetic angiopathy, cancer, inflammation, autoimmune diseases and cardiovascular disease. Methods and compositions comprising compounds that modulate enzymes, including but not limited to, cedarases, polysaccharide lyases, keratinase, hyaluronidase, glucanase, amylase, glycosidase, or other proteoglycan degrading enzymes. It includes. For example, the present invention includes methods and compositions of compounds that inhibit, impair, or downregulate the activity of proteoglycan degrading enzymes.

HSPG와 같은 프로테오글리칸은 내피아래 세포외 매트릭스의 중요한 성분이자, 혈관 기저막의 중요한 성분이다. 참조: Rosenberg et al., 99 J. Clin. Invest. 2062-70(1997). 기저막은 콜라겐과 비콜라겐 단백질 및 소장 연결 조직으로부터의 별개의 선세포조직 세포인 프로테오글리칸으로 이루어지는 세포외 매트릭스의 연속층이다. 이들은 투과성이 있는 것이 특징이며, 조직 구조체를 유지하는 데 중요한 역할을 한다.Proteoglycans such as HSPG are important components of the subendothelial extracellular matrix and are important components of the vascular basement membrane. See Rosenberg et al., 99 J. Clin. Invest. 2062-70 (1997). The basement membrane is a continuous layer of extracellular matrix consisting of collagen and non-collagen proteins and proteoglycans, which are separate glandular cells from small intestinal connective tissue. They are characterized by being permeable and play an important role in maintaining tissue structures.

HSPG와는 별도로, 기저 라미나는 접착 단백질, 피브로넥틴, 라민, 콜라겐 및 비트로넥틴의 복잡한 네트워크로 주로 이루어진다. 참조: Wight et al., 6 Curr. Opin. Lipidol. 326-334(1995). 헤파란 설페이트(HS)는 기저 라미나의 중요한 구조적 부분이다. 접착 단백질 각각은 매트릭스 내에서 HSPG의 HS 측쇄와 상호작용한다. 그리하여, HSPG는 전이 세포 및 염증 세포의 일출에 대한 장벽으로서 작용한다. 전이 암세포 및 염증 세포에서 생산된 엔도글리코시다아제 헤파라나아제가 HS를 절단하면 라미나의 여과 특성이 파괴된다. 뿐만 아니라, HS의 파괴는 세포외 매트릭스의 해체를 보조할 수 있어서, 혈액 bome 세포가 혈류로 이동하는 것을 촉진하게 된다. 참조: Vlodavsky et al., 12 Invasion Metastasis 112-127(1992).Apart from HSPG, basal lamina consists mainly of a complex network of adhesion proteins, fibronectin, lamin, collagen and vitronectin. See Wight et al., 6 Curr. Opin. Lipidol. 326-334 (1995). Heparan sulfate (HS) is an important structural part of the base lamina. Each of the adhesive proteins interacts with the HS side chain of HSPG in the matrix. Thus, HSPG acts as a barrier to sunrise of metastatic and inflammatory cells. When the endoglycosidase heparanase produced in metastatic cancer cells and inflammatory cells cleaves HS, the filtration properties of lamina are destroyed. In addition, disruption of HS can assist in the disassembly of the extracellular matrix, thereby promoting the migration of blood bome cells into the bloodstream. See Vlodavsky et al., 12 Invasion Metastasis 112-127 (1992).

헤파라나아제 활성은 간, 태반, 혈소판, 섬유아세포, 호중구, 활성화된 T 림프구 및 B 림프구, 단핵구, 및 내피 세포를 포함하는 유형의 조직 및 세포 다수에서 기재된 바 있다(7-16). Nakajima et al., (31) Cancer lett. 277-283 (1986); Nakajima et al., 36 J. Cell. Biochem. 157-167 (1988); Ricoveri et al., 46 Cancer Res. 3855-3861(1986); Gallagher et al., 250 Biochem J. 719-726 (1988);Dempsey et al., 10 Glycobiology 467 (2000); Goshen et al., 2 Mol. Hum. Reprod. 679 (1996); Parish et al., 76 Immunol Cell Biol. 104-113 (1998); Gilat et al., 181 J. Exp. Med. 1929-1934 (1995); Graham, et al., 39 Biochem. Mol. Biol. Int. 56371 (1996); Pillarisetti et al., 270 J. Biol. Chem. 29760-29765(1995). 혈액 매개 암 세포 및 백혈구에 의한 조직 침범에서 중요한 과정은 이들이 맥관 내피 세포 층을 통해서 이동한 다음, 분비된 프로테아제 및 글리코시다아제를 이용하여 기저 라미나 또는 기저막 및 세포외 매트릭스를 나중에 파괴하는 것을 포함한다. 참조: Nakajinia et al., 220 Science 611-613 (1983); Vlodavsky et al., 12 Invasion Metastasis 112-127 (1992).Heparanase activity has been described in many tissues and cells of the type including liver, placenta, platelets, fibroblasts, neutrophils, activated T lymphocytes and B lymphocytes, monocytes, and endothelial cells (7-16). Nakajima et al., (31) Cancer lett. 277-283 (1986); Nakajima et al., 36 J. Cell. Biochem. 157-167 (1988); Ricoveri et al., 46 Cancer Res. 3855-3861 (1986); Gallagher et al., 250 Biochem J. 719-726 (1988); Dempsey et al., 10 Glycobiology 467 (2000); Goshen et al., 2 Mol. Hum. Reprod. 679 (1996); Parish et al., 76 Immunol Cell Biol. 104-113 (1998); Gilat et al., 181 J. Exp. Med. 1929-1934 (1995); Graham, et al., 39 Biochem. Mol. Biol. Int. 56371 (1996); Pillarisetti et al., 270 J. Biol. Chem. 29760-29765 (1995). Important processes in tissue invasion by blood mediated cancer cells and leukocytes involve them moving through the vasculature endothelial cell layer and later destroying the basal lamina or basement membrane and extracellular matrix using secreted proteases and glycosidases. do. See Nakajinia et al., 220 Science 611-613 (1983); Vlodavsky et al., 12 Invasion Metastasis 112-127 (1992).

헤파라나아제 활성은 동물 및 인간 암세포주의 전이 가능성과 일치함이 증명되었다. 참조: Nakajima et al., 31 Cancer Lett. 277-283(1986); Nakajima et al,, 212 Prog Clin Biol Res. 113-122(1986); Freeman et al., 325 Biochem. J. 229-237 (1997); Vlodavsky et al., 5 Nat. Med. 793-802 (1999); Hulett et al., 5 Nat Med. 803-809(1999). 이는 또한 성장 인자 활성을 조절할 수도 있다고 알려져 있다. 다수의 성장 인자는 보관 형태에서는 헤파란 설페이트에 결합되어 있으며, 혈관형성 동안에 헤파라나아제에 의해 해리되어, 암 세포의 생존율을 향상시킨다.Heparanase activity has been demonstrated to be consistent with the potential for metastasis in animal and human cancer cell lines. See Nakajima et al., 31 Cancer Lett. 277-283 (1986); Nakajima et al, 212 Prog Clin Biol Res. 113-122 (1986); Freeman et al., 325 Biochem. J. 229-237 (1997); Vlodavsky et al., 5 Nat. Med. 793-802 (1999); Hulett et al., 5 Nat Med. 803-809 (1999). It is also known to modulate growth factor activity. Many growth factors are bound to heparan sulphate in storage form and dissociated by heparanase during angiogenesis, improving the survival of cancer cells.

쥐에서의 혈청 헤파라나아제는 고도 전이성 포유류 샘암종 세포를 쥐에 주사한 후에 그 양이 더 많았다. 뿐만 아니라, MTLn3 암을 함유하는 쥐의 혈청에서의 헤파라나아제 활성은 전이의 정도와 잘 맞아떨어졌다. 또한, 암에 걸린 환자의 혈청/소변 헤파라나아제 활성은 특히 조직 전이가 일어난 곳에서는 2 내지 4배 증가된 것으로 관찰되었다. HS 절단은 기저막을 통과하는 전이 암세포와 백혈구의 전달에 필수적인 것으로 보여지기 때문에, 헤파라나아제 억제제의 연구는 새롭고 매우 선택적인 부류의 전이방지 및 염증방지 약물을 개발할 가능성을 제공한다.Serum heparanase in rats was higher after injection into rats of highly metastatic mammalian adenocarcinoma cells. In addition, the heparanase activity in the serum of rats containing MTLn3 cancer was in good agreement with the extent of metastasis. In addition, serum / urine heparanase activity in patients with cancer was observed to be increased 2 to 4 fold, particularly where tissue metastasis occurred. Since HS cleavage appears to be essential for the delivery of metastatic cancer cells and leukocytes across the basement membrane, the study of heparanase inhibitors offers the possibility of developing new and highly selective classes of anti-metastase and anti-inflammatory drugs.

본 발명은 헤파라나아제 활성 또는, 콘드로티나아제, 헤파란 설페이트 엔도글리코시다아제, 헤파란 설페이트 엑소글리코시다아제, 다당류 라이아제, 케라티나아제, 히알루라나이다아제, 글루카나아제, 및 아밀라아제와 같은 글리코사미노글리칸 활성을 갖는 효소를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 글리코시다아제의 활성을 조절하는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 적어도 글리코시다아제 효소 활성을 조절하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 표 6에 제시하였다. 표 6에 제시된 화합물은 본원에 교시된 검증법에 의해 측정하였을 때 글리코시다아제 효소 활성을 조절하는 활성을 가진다. 화합물을 본원에 기재된 표의 범위에 표함시키는 것은, 이러한 표에 포함된 화합물은 적어도 표에 포함시키기 위한 활성을 갖는 것으로서, 또다른 하나 이상의 활성을 가질 수도 있다는 점에서, 제한적인 것으로 간주되지 않는다. 이들은 이러한 활성을 갖는 것으로서 본원에 기재된 화합물일 뿐이고, 적어도 표에 포함시키기 위한 특정 활성을 갖는 대표적인 화합물이 표에 제시되었다는 점에서 표 또한 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다. 본원에 기재된 1종 이상의 화합물은 적어도 질병의 치료에 유용한 활성을 갖는다.The present invention relates to heparanase activity or chondroises, heparan sulfate endoglycosidase, heparan sulfate exoglycosidase, polysaccharide lyase, keratinase, hyaluranaidase, glucanase, and amylase. Methods and compositions include compounds that modulate the activity of other glycosidases, including but not limited to enzymes having the same glycosaminoglycan activity. Table 6 shows compounds of the present invention that have at least activity to modulate glycosidase enzyme activity. The compounds shown in Table 6 have the activity of modulating glycosidase enzyme activity as measured by the validation methods taught herein. The inclusion of a compound in the scope of the tables described herein is not to be considered limiting in that the compounds included in such tables have at least activity for inclusion in the table and may also have one or more other activities. These are only the compounds described herein as having such activity, and the table should not be considered limiting in that at least representative compounds having specific activities for inclusion in the table are presented in the table. At least one compound described herein has at least activity useful for the treatment of a disease.

적어도 이러한 활성을 갖고 또한 유용한 화합물의 예는 하기 화학식에 제시된 것; 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔, 또는 인 유도체; 포화 유도체; 입체이성질체;또는 염으로서:Examples of compounds which have at least such activity and are also useful are those shown in the following formulae; Or ene, diene, triene, or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives; Stereoisomers; or as salts:

상기식에서,In the above formula,

R1은 -H; 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬; 또는 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬에서 독립적으로 선택되고;R 1 is -H; Straight or branched alkyl having 10 or less carbon atoms; Or independently selected from cycloalkyl having up to 10 carbon atoms;

X1은 m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1에서 선택되고;X 1 is selected from mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;

X2는 o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM, 또는 p-SM에서 선택되며, 여기에서 M은 Li, Na, K, Mg, 또는 Ca에서 선택되며;X 2 is selected from oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca Become;

Y1은 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬; 또는이며;Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; or Is;

Y2는 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬, 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬, 또는이고, R2는 -H거나; 또는 NY2R2는 함께(여기에서,x는 3 내지 5의 정수이다),(여기에서 q는 0 내지 6의 정수이다), 또는(여기에서, Z2는 R1또는에서 선택된다)에서 선택된다.Y 2 is straight or branched alkyl of up to 10 carbon atoms, cycloalkyl of up to 10 carbon atoms, or And R 2 is -H; Or NY 2 R 2 together (Wherein x is an integer from 3 to 5), (Where q is an integer from 0 to 6), or Wherein Z 2 is R 1 or Is selected from).

적어도 이러한 활성을 갖고 유용성이 있는 화합물의 예를 표 6에 제시하였으며, 화합물 활성도 제시하였다. 표 6에 사용된 활성 척도는 다음과 같다(숫자가 포함된다): 5 uM 화합물 농도에서, "+++"는 약 70 내지 약 100% 억제를 나타내고; "++"은 약 30 내지 약 40% 억제를 나타내며; "+"은 약 0 내지 약 30% 억제를 나타낸다. 또한, 표 6에 제시된 구조식에서 수소 원자는, 특별히 표시되어 있지 않으면 탄소 원자나 헤테로원자인 임의의 원자가 보통의 원자가를 달성하기 위해 요구되는 수소원자로 추정할 수 있다.Examples of compounds having at least this activity and that are useful are shown in Table 6 and the compound activity is also shown. The activity measures used in Table 6 are as follows (numbers included): At 5 uM compound concentration, "+++" represents about 70 to about 100% inhibition; "++" represents about 30 to about 40% inhibition; "+" Represents about 0 to about 30% inhibition. In addition, in the structural formula shown in Table 6, unless specifically indicated, any atom which is a carbon atom or a hetero atom can be estimated as a hydrogen atom required to achieve normal valence.

글리코시다아제 효소 활성을 조절하는 데 효과적인 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다: 악성 및 비악성 세포성장, 백혈병, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포, T-세포 또는 FAB ALL, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 털세포 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 림프종, 호지킨병, 악성 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발골수종, 카포시 암종, 직장결장 암종, 췌장 암종, 코인두 암종, 악성 조직구증식증, 부신생물 증후군/악성 고칼슘혈증, 고형 종양, 샘암종, 육종, 악성 흑색종, 혈관종, 전이질환, 뼈흡수관련암, 뼈통증관련암, 등.Compounds effective in modulating glycosidase enzyme activity and compositions comprising such compounds are useful for treating and / or preventing cancer, including but not limited to: malignant and nonmalignant cell growth, leukemia, Acute leukemia, acute lymphocytic leukemia (ALL), B-cell, T-cell or FAB ALL, acute myeloid leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), hairy cell leukemia, myelogenesis Abnormal Syndrome (MDS), Lymphoma, Hodgkin's Disease, Malignant Lymphoma, Non-Hodgkin's Lymphoma, Burkitt's Lymphoma, Multiple Myeloma, Kaposi's Carcinoma, Rectal Colon Carcinoma, Pancreatic Carcinoma, Nasopharyngeal Carcinoma, Malignant Histiocytosis, Paraneoplastic Syndrome / Malignant Hypercalcium Hyperemia, solid tumor, adenocarcinoma, sarcoma, malignant melanoma, hemangioma, metastatic disease, bone resorption-related cancer, bone pain-related cancer, etc.

본 발명의 다른 측면에서는, 본원에 기재된 화합물은 자가면역 질환을 치료및 예방하기 위한 수단으로서의 헤파라나아제 활성이나 다른 글루코시다아제의 활성을 조절하는 데 유용하다. 일반적으로 자가면역 질환은 (1) 면역계가 정상 조직의 세포 표면 분자를 외래 분자로 잘못 인식하는 경우와, (2) 케모카인, 사이토카인, 림포카인의 합성 및 분비가 질환의 발병 후에 멈추지 않은 경우, 또는 (3) 면역계가 명백한 감염에 대해 과다반응하거나, 정상 조직 주위에서 거대한 양을 파괴해버리는 경우에 발생한다.In another aspect of the invention, the compounds described herein are useful for modulating heparanase activity or other glucosidase activity as a means for treating and preventing autoimmune diseases. In general, autoimmune diseases include (1) the immune system misrecognizing cell surface molecules of normal tissue as foreign molecules, and (2) the synthesis and secretion of chemokines, cytokines, and lymphokines does not stop after the onset of the disease. Or (3) when the immune system overreacts to an apparent infection or destroys huge amounts around normal tissues.

면역 반응에 효과적이기 위해서는, 면역 효과기 세포가 혈관 벽의 관강/애피컬(apical) 표면에 결합해야만 한다. 이것은 면역 효과기 세포 상의 접착 분자가 감염 부위 근처의 맥관 구조에 놓인 내피 세포 상의 국부적으로 상승조절된 인식 수용체와 상호작용함으로써 달성된다. 애피컬 표면에 결합하고 난 뒤, 염증 조직으로 들어가기 전에, 면역 효과기 세포는 기저막(BM)과, 혈관의 기저부를 둘러싼 세포외 매트릭스(ECM)를 파괴하여, 혈관에 형태와 강도를 부여해야만 한다. BM과 ECM은 섬유 메쉬워크에 들어있는 구조 단백질로 이루어지며, 이 섬유 메쉬워크는 주요 구성분이 헤파린 설페이트 프로테오글리칸(HSPG)인 구조체(글리코사미노글리칸)로 주로 이루어진다. 이 장벽을 파괴하기 위해서, 면역 효과기 세포는 이를 약화시키거나 파손하여야 하는데, 이는 프로테아제 및 헤파라나아제가 국부적으로 분비됨으로써 달성된다.To be effective in the immune response, immune effector cells must bind to the lumen / apical surface of the vessel wall. This is accomplished by the adhesion molecules on the immune effector cells interacting with locally upregulated recognition receptors on endothelial cells that are placed in the vasculature near the site of infection. After binding to the epitaxial surface and before entering the inflammatory tissue, the immune effector cells must destroy the basement membrane (BM) and the extracellular matrix (ECM) surrounding the base of the blood vessels, imparting shape and strength to the blood vessels. BM and ECM are composed of structural proteins in the fiber meshwork, which consists mainly of the structure (glycosaminoglycans) whose main component is heparin sulfate proteoglycan (HSPG). To break this barrier, immune effector cells must weaken or break it, which is achieved by local secretion of proteases and heparanases.

따라서, 헤파라나아제 또는 다른 글리코시다아제의 활성을 본 발명의 화합물을 사용하여 억제하면, 관절염 및 다른 자가면역 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는세포, 조직, 장기, 동물 또는 환자에서의 적어도 한 종류의 자가면역 관련 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다: 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 전신 발병 유아 류마티스성 관절염, psoriatic 관절염, 강직 척추염, 위궤양, 음성혈청반응 관절병증, 뼈관절염, 염증창자병, 궤양결장염, 전신홍반루푸스, 인지질억제 증후군, 홍채섬모체염/포도막염/시각신경염, 특발성 폐 섬유증, 전신혈관염/베게너 육아종증, 사코이드종, 고환염, 정관정제술 가역 절차, 알레르기/아토피 질환, 천식, 알레르기성 비염, 습진, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 결막염, 과민성 폐렴, 이식조직, 장기이식거부, 이식-대-숙주 질환, 전신 염증 반응 증후군, 패혈증 증후군, 그람 양성 패혈증, 그람 음성 패혈증, 배양 음성 패혈증, 진균류 패혈증, 뉴로페닉 열, 요로패혈증, 수막알균혈증, 외상/출혈, 화상, 전리선 노출, 급성 췌장염, 성인 호흡곤란 증후군, 류마티스성 관절염, 알콜 유발성 간염, 만성 염증 병증, 크론병증, 낫적혈구빈혈, 당뇨병, 신장증, 아토피질환, 과민성 반응, 알레르기성 비염, 건초열, 무계절알레르기성 비염, 결막염, 자궁내막증, 천식, 두드러기, 전신 아나필락시스, 피부염, 악성 빈혈, 용혈성 질환, 저혈소판증, 임의의 장기 또는 조직의 이식편거부; 신장 이식 거부, 심장 이식 거부, 간 이식 거부, 췌장 이식 거부, 폐 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 피부 동종이식 거부, 연골 이식 거부, 뼈 이식 거부, 소장 이식 거부, 태아 가슴생 이식 거부, 부갑상선 이식 거부, 임의의 장기 또는 조직의 이종이식 거부, 동종이식 거부, 항수용체 과민성 반응, 그레이브병, 레이너병, B형 인슐린 저항성 당뇨병, 천식, 중증근육무력증, -매개 세포독성, III형 과민성 반응, POEMS 증후군(다발신경병증, 장기비대, 내분비병증, 단세포군감마글로불린병증, 및 피부 변화 증후군), 다발신경병증, 장기 비대, 내분비병증, 단세포군감마글로불린 병증, 피부 변화 증후군, 인지질 억제 증후군, 물집증, 피부경화증, 혼합형 연결 조직 질환, 원인불명 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 특발성 폐섬유종, 피부경화증, 당뇨병, 만성활동 간염, 백반증, 혈관염, 포스트-MI 심장절개 증후군, IV형 과민질환, 접촉성 피부염, 과민성 폐렴, 동종이식 거부, 세포내 유기체로 인한 육아종, 약물민감도, 대사성/특발성 윌슨병, 혈색소침착증, 알파-1-트립신저항 결핍, 당뇨병 망막병증, 하시모토 갑상선염, 골다공증, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 1차 담관성 간경화증, 갑상선염, 뇌척수염, 종말증, 섬유낭종, 신생아 만성 폐질환, 만성 페쇄폐병(COPD), 패밀리 혈구포식세포 림프조직구증, 피부병 증상, 건선, 탈모증, 신장 증후군, 신장염, 사구체신염, 급성 신부전증, 혈액투석, 요독증, 독성, 자간전증, 강직척추염, 베체트병, 풍선형 물집증, 심장근육병증, 복강 스프루-피부염, 만성 피로 면역 부전 증후군(CFIDS), 만성 염증, 말이집탈락 다발신경병증, 처그-스트라우스 증후군, 흉터유사 천포창, CREST 증후군, 저온응집병, 원반모양 루푸스, 필수 혼합 한랭글로불린혈증, 섬유근육통-섬유근육염, 그레이브병, 길리앙-바레, 하시모토 갑상선염, 특발성 저혈소판증 자색반병(IPT), IgA 신장병증, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 관절염, 편평 태선, 메니에르병, 다발성경화증, 보통천포창, 결절다발동맥염, 코간 증후군, 다발연골염, 다발성 증후군, 다발근육통증 류마티스, 다발근육염 및 피부근육염, 1차 무감마글로불린혈증, 레이노 현상, 리히터 증후군, 류마티스열, 스요그렌 증후군, 근육강직 증후군, 타카야수 동맥염, 관자 동맥염/거대세포 동맥염, 베게너 육아종증, okt3 요법, 항-cd3 요법, 사이토카인 요법, 화학요법, 방사선 요법(예를 들면, 토스테니아, 빈혈, 종말증, 등을 포함하는 것), 만성 살리실산 중독 등.Thus, inhibiting the activity of heparanase or other glycosidase using the compounds of the present invention can be useful for treating arthritis and other autoimmune diseases. More specifically, the compounds of the present invention are useful for treating or preventing at least one type of autoimmune related disease in cells, tissues, organs, animals or patients, including but not limited to: rheumatoid arthritis, Pediatric rheumatoid arthritis, systemic infants Rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, gastric ulcer, negative serum arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, phospholipid suppression syndrome, iris ciliaryitis / uveitis / Visual neuritis, idiopathic pulmonary fibrosis, systemic vasculitis / Wegener's granulomatosis, sarcoidoma, testicles, vasculitis reversible procedure, allergy / atopic disease, asthma, allergic rhinitis, eczema, allergic contact dermatitis, allergic conjunctivitis, Irritable pneumonia, transplantation tissue, rejection of organ transplant, graft-versus-host disease, systemic inflammatory response syndrome, sepsis syndrome, gram positive Septicemia, Gram-negative sepsis, cultured-negative sepsis, fungal sepsis, neurophenic fever, urinary septicemia, meningococcalemia, trauma / bleeding, burns, exposure to the glands, acute pancreatitis, adult respiratory distress syndrome, rheumatoid arthritis, alcohol-induced hepatitis , Chronic inflammatory disease, Crohn's disease, sickle cell anemia, diabetes, nephropathy, atopic disease, irritability, allergic rhinitis, hay fever, seasonal allergic rhinitis, conjunctivitis, endometriosis, asthma, urticaria, systemic anaphylaxis, dermatitis, pernicious anemia , Hemolytic disease, low thrombocytopenia, graft rejection of any organ or tissue; Kidney transplant rejection, heart transplant rejection, liver transplant rejection, pancreas transplant rejection, lung transplant rejection, bone marrow transplant rejection, skin allograft rejection, cartilage transplant rejection, bone transplant rejection, small intestine transplant rejection, fetal breast transplant rejection, Parathyroid graft rejection, xenograft rejection of any organ or tissue, rejection of allograft, antireceptor hypersensitivity reaction, Grave's disease, Rainer's disease, type B insulin resistant diabetes, asthma, myasthenia gravis, -mediated cytotoxicity, type III hypersensitivity reaction , POEMS syndrome (polyneuropathy, organ hypertrophy, endocrine disease, unicellular gamma-globulin disease, and skin change syndrome), polyneuropathy, organ hypertrophy, endocrine disease, unicellular-gamma globulin disease, skin change syndrome, phospholipid suppression syndrome, Blisters, scleroderma, mixed connective tissue disease, unknown cause Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, idiopathic pulmonary fibrosis, scleroderma, diabetes , Chronic active hepatitis, vitiligo, vasculitis, post-MI heart incision syndrome, type IV hypersensitivity disease, contact dermatitis, irritable pneumonia, allograft rejection, granulomas caused by intracellular organisms, drug sensitivity, metabolic / idiopathic Wilson disease, hemochromatosis , Alpha-1-trypsin deficiency, diabetic retinopathy, Hashimoto's thyroiditis, osteoporosis, hypothalamic-pituitary-adrenal axis evaluation, primary cholangiocytosis, thyroiditis, encephalomyelitis, apothesis, fibrocystic disease, neonatal chronic lung disease, chronic obstruction Pulmonary disease (COPD), family hematopoietic phagocyte lymphocytosis, skin disease symptoms, psoriasis, alopecia, kidney syndrome, nephritis, glomerulonephritis, acute renal failure, hemodialysis, uremia, toxicity, preeclampsia, ankylosing spondylitis, Behcet's disease, balloon blister , Cardiomyopathy, abdominal sprue-dermatitis, chronic fatigue immunodeficiency syndrome (CFIDS), chronic inflammation, polyneuropathy polyneuropathy, chug-strauss syndrome, scar-like Swelling, CREST syndrome, low temperature coagulation, discoid lupus, essential mixed cold globulinemia, fibromyalgia-fibromyalitis, Grave's disease, Gilien-Barre, Hashimoto's thyroiditis, idiopathic hypoplatelet purpura (IPT), IgA nephropathy, Insulin-Dependent Diabetes, Pediatric Arthritis, Squamous Constriction, Meniere's Disease, Multiple Sclerosis, Common Swelling, Nodular Polyarthritis, Nose Canal Syndrome, Multiple Chondritis, Multiple Syndrome, Multiple Muscle Pain Rheumatoid, Multiple Myositis and Dermatomyitis, Primary Angammaglobulinemia , Raynaud's syndrome, rheumatic syndrome, rheumatic fever, Sjogren's syndrome, angioplasty syndrome, Takayasu's arteritis, arteritis / giant cell arteritis, Wegener's granulomatosis, okt3 therapy, anti-cd3 therapy, cytokine therapy, chemotherapy, radiation therapy (Including, for example, tosenia, anemia, apothecary, etc.), chronic salicylic acid poisoning, and the like.

예를 들면, 암과 자가면역 질환의 치료에 효능이 있는 헤파라나아제 억제 활성을 갖는 화합물을 미국 특허 출원 번호 09/952,648(본원에 참조로서 인용된다)에 기재된 것과 같은 검증법을 사용하여 측정할 수 있다. 세포 및 효소 활성을 정량적으로 및 정성적으로 측정하는 데 사용되는 이러한 검증법 및, 전이여부, 전이 가능성 및 염증 상태를 진단하는 방법에서의 이러한 검증법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 존재 여부하에 실시하여 화합물의 활성을 측정한다. 존재하는 헤파라나아제 검증법은 Goshen et al., 2 Mol. Hum. Reprod. 679-84 (1996); Nakajima et al., 31 Cancer Lett. 277-83(1986); 및 Vlodasky et al., 12 Invasion Metastasis 112-27(1992); Freeman and Parish, 325 Biochem. J. 229-37(1997); Kahn and Newman, 196 Anal. Biochem. 373-76 (1991)에 교시되어 있다. 화학적 및 생물합성적으로 방사선표지된 헤파린 및 HS 사슬을 고체 지지체에 부착하고, 고체 지지체에서서 나온 방사선을 효소 활성의 척도로 삼는, 고체상 헤파라나아제 검증법 또한 개발되어 왔다. 이러한 절차를 사용하는 검증법은 미국 특허 번호 4,859,581(본원에 참조로 인용된다)에 교시되어 있다.For example, compounds having heparanase inhibitory activity that is effective in the treatment of cancer and autoimmune diseases can be measured using validation methods such as those described in US Patent Application No. 09 / 952,648, which is incorporated herein by reference. Can be. Such assays used to quantitatively and qualitatively measure cellular and enzymatic activity, and such assays in methods of diagnosing metastasis, likelihood of metastasis and inflammatory conditions, are carried out in the presence of at least one compound of the invention To measure the activity of the compound. Heparanase assays present are described in Goshen et al., 2 Mol. Hum. Reprod. 679-84 (1996); Nakajima et al., 31 Cancer Lett. 277-83 (1986); And Vlodasky et al., 12 Invasion Metastasis 112-27 (1992); Freeman and Parish, 325 Biochem. J. 229-37 (1997); Kahn and Newman, 196 Anal. Biochem. 373-76 (1991). Solid phase heparanase assays have also been developed that attach chemically and biosynthetically radiolabeled heparin and HS chains to a solid support, and use radiation from the solid support as a measure of enzymatic activity. Verification using this procedure is taught in US Pat. No. 4,859,581, which is incorporated herein by reference.

일반적으로, 바람직한 검증법은 측정대상인 효소의 기질에 결합 파트너 중 하나를 부착시켜, 기질-결합 파트너 복합체를 형성하는 것을 포함한다. 측정대상인 효소를 포함하는 샘플을 사용하여 배양함으로써, 반응 혼합물 중에서 측정대상인효소가 활성을 갖도록 한다. 필요한 양에 따라, 전체 반응 혼합물 중의 일부를 상보적인 결합 파트너와 혼합하여, 결합 파트너와 상보적 결합 파트너가 결합하게 한다. 이것이 첫번째 결합 반응이다. 결합이 되도록 일정기간 배양한 다음에, 세척한다. 기질에 부착된 첫번째 결합 파트너에 상보적인, 상보적 결합 파트너를 첨가한다. 이 상보적인 결합 파트너는 첫번째 상보적 결합 파트너와 동일할 수 있거나, 상이할 수 있다. 이것이 두번째 결합 반응이다. 두번째 결합 반응에서 상보적인 결합 파트너는 검출가능한 방식으로 표지되어 있다. 예를 들면, 상보적인 결합 파트너는, 적절한 반응 조건이 존재하면 검출가능한 색변화를 일으키도록 효소에 표지되어 있다. 화합물의 존재시 효소의 활성과 화합물의 부재시 효소의 활성 간의 차이를 화합물의 활성 측정에 사용한다.In general, a preferred assay involves attaching one of the binding partners to the substrate of the enzyme to be measured to form a substrate-binding partner complex. By culturing with a sample containing the enzyme to be measured, the enzyme to be measured is made active in the reaction mixture. Depending on the amount required, a portion of the overall reaction mixture is mixed with the complementary binding partner to allow the binding partner and the complementary binding partner to bind. This is the first binding reaction. Incubate for a period of time to allow binding and then wash. Add complementary binding partner, complementary to the first binding partner attached to the substrate. This complementary binding partner may be the same as or different from the first complementary binding partner. This is the second binding reaction. Complementary binding partners in the second binding reaction are labeled in a detectable manner. For example, complementary binding partners are labeled with enzymes to produce detectable color changes in the presence of appropriate reaction conditions. The difference between the activity of the enzyme in the presence of the compound and the activity of the enzyme in the absence of the compound is used to determine the activity of the compound.

헤파라나아제 검증법의 일례에는 하기 단계가 포함된다. 바이오틴-HS(헤파란 설페이트)를 포함하는 조성물을 암 샘플, 체액, 또는 기타의 헤파라나아제 활성이 있을 것으로 의심되는 체액과 같은 생물학적 샘플과 혼합하여 반응 혼합물을 만든다. 이 샘플은 오염물질이나 내생성 바이오틴과 같은 반응성 물질을 제거하기 위하여 전처리할 수 있다. 이 반응 혼합물에 대한 대조군 부분은 본 발명의 화합물을 함유하지 않는 반면에, 시험 부분은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 함유하였다. 배양한 후에, 반응 혼합물 부분의 분취액 또는 일부를 바이오틴 결합성 플레이트에 둔다. 바이오틴 결합성 플레이트는 바람직하게는 고체 표면에 바이오틴을 결합시키기 위한 임의의 수단을 포함한다. 참고: WO 02/23197(본원에 참조로서 인용됨). 완충액으로 세척한 다음, 스트렙타비딘-효소 컨쥬게이트를 바이오틴 결합성플레이트에 첨가한다. 효소에 대한 반응시약을 첨가하여 검출가능한 변색 산물을 형성하도록 했다. 예를 들면, 색상을 띠는 것이 감소된다면, 공지된 표준방법으로부터, 이는 샘플 중에 헤파라나아제 활성이 있다는 것을 의미한다. 화합물의 존재하에 효소의 활성과 화합물의 부재하에 효소의 활성 간의 차이는 화합물의 활성을 측정하는 데 사용된다.One example of the heparanase assay involves the following steps. A composition comprising biotin-HS (heparan sulphate) is mixed with a biological sample, such as a cancer sample, a bodily fluid, or a bodily fluid suspected of having other heparanase activity to form a reaction mixture. The sample can be pretreated to remove contaminants or reactive substances such as endogenous biotin. The control portion for this reaction mixture did not contain a compound of the present invention, while the test portion contained one or more compounds described herein. After incubation, an aliquot or part of the reaction mixture portion is placed in a biotin binding plate. The biotin binding plate preferably comprises any means for binding the biotin to the solid surface. Note: WO 02/23197, which is incorporated herein by reference. After washing with buffer, the streptavidin-enzyme conjugate is added to the biotin binding plate. Reagents for enzymes were added to form detectable discoloration products. For example, if the coloration is reduced, from known standard methods, this means that there is heparanase activity in the sample. The difference between the activity of the enzyme in the presence of the compound and the activity of the enzyme in the absence of the compound is used to measure the activity of the compound.

상기 검증법 또는 본원에 기재된 실시예에 교시된 것을 사용하여, 샘플 중의 효소 활성의 양을 측정할 수 있고, 본 발명의 화합물의 활성을 측정할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 헤파라나아제 및 이의 기질 결합성 파트너의 배양 전, 또는 도중에 헤파라나아제의 일정 양에 첨가될 수 있다. 화합물이 헤파라나아제의 활성을 변화시켰다면, 본 발명의 검증법은 검출가능한 양으로 변화를 보일 것이다. 이러한 검증법은 화합물의 활성을 고처리량으로 측정하는 데 사용된다. 참조: WO 02/23197(본원에 참조로 인용됨).Using the verification method or those taught in the examples described herein, the amount of enzymatic activity in a sample can be measured and the activity of the compounds of the invention can also be measured. For example, a composition comprising a compound of the present invention may be added to a certain amount of heparanase before or during the culturing of heparanase and its substrate binding partner. If the compound changed the activity of heparanase, the assay of the present invention would show a change in detectable amount. This verification method is used to measure the activity of a compound at high throughput. Reference: WO 02/23197, incorporated herein by reference.

본 발명에 포함되는 화합물의 활성은 글리코시다아제의 활성을 양성적으로, 또는 음성적으로 조절하며, 직접적 또는 간접적으로 글리코시다아제에 영향을 주는 것을 포함한다. 화합물은 세포 또는 조직에 의해 글리코시다아제의 합성을 조절할 수 있거나, 효소 그자체, 예를 들면 헤파라나아제의 생물학적 활성 또는 생물학적 안정성을 조절하기 위하여 글리코시다아제 중 하나에 직접적으로 작용할 수 있다. 또한 본원에 포함되는 활성은 글리코시아다제 유전자의 전사를 증가시키고, 글리코시다아제 mRNA의 생물학적 안정성을 증가시키거나, 글리코시다아제 mRNA를 단백질로 해독하는 것을 증가시키는 것에 의해 하나 이상의 글리코시다아제의 생합성을증가시키는 것을 말한다. 추가로, 글리코시다아제의 활성을 억제하는 약제 또는 단백질의 효능을 차단하거나 감소시킬 수 있는 화합물의 활성도 포함된다. 또한, 프로테오글리칸과 관련하여 상기에 기술한 바와 같이, 글리코시다아제에 대한 기질에 영향을 주는 것, 또는 기질과 효소의 결합 매개변수, 즉 보조인자 또는 자극인자 또는 억제 인자와 같은 매개변수에 영향을 주는 것도 포함된다.The activity of the compounds included in the present invention includes positively or negatively regulating the activity of glycosidase, and includes directly or indirectly affecting glycosidase. The compound may modulate the synthesis of glycosidase by cells or tissues, or may act directly on one of the glycosidases to modulate the biological activity or biological stability of the enzyme itself, such as heparanase. Also included herein is the activity of biosynthesis of one or more glycosidases by increasing the transcription of the glycosidase gene, increasing the biological stability of glycosidase mRNA, or increasing the translation of glycosidase mRNA into protein. It means to increase. In addition, the activity of a compound that can block or reduce the efficacy of an agent or protein that inhibits the activity of glycosidase is included. In addition, as described above with respect to proteoglycans, it affects the substrate to glycosidase, or affects the parameters of the substrate and enzyme binding, such as cofactors or stimulators or inhibitors. Giving is included.

본 발명은 글리코시다아제 활성이 존재하거나, 이로부터 유래한 질환 또는 증상의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 이러한 방법은 헤파라나아제 활성을 조절할 수 있는 화합물을 포함하는 조성물, 예컨대 헤파라나아제 활성을 억제하는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 헤파라나아제 활성을 조절하는 데 효과적인 이러한 화합물을 투여하는 것이란, 예를 들면 염증 증상, 자가면역 질환 또는 당뇨병 혈관병증에 걸린 것으로 의심되는 인간 및 동물에게 투여하는 것을 말한다. 유효량은, 본원에 개시된 범위를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안전하고 효과적인 투여량으로 이러한 인간과 동물에게 투여된다. 투여 경로는 본원에 교시된 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 다른 치료제와 병용할 수 있거나, 환자 상태의 변화와 같은 단계가 포함되는 다른 방법과 병행할 수도 있다.The present invention includes methods and compositions for the treatment and prevention of diseases or conditions in which glycosidase activity is present or derived therefrom. Such methods include administering a composition comprising a compound capable of modulating heparanase activity, such as a composition comprising a compound described herein that inhibits heparanase activity. Administration of such compounds effective to modulate heparanase activity refers to administration to humans and animals suspected of having inflammatory symptoms, autoimmune diseases or diabetic angiopathy, for example. Effective amounts are administered to such humans and animals at safe and effective dosages including, but not limited to, the ranges disclosed herein. Routes of administration include, but are not limited to, those taught herein. As described herein, compositions comprising such compounds may be used in combination with other therapeutic agents, or in combination with other methods that include steps such as changes in patient condition.

V. 염증 조절V. Inflammation Control

본 발명의 일 양태는 질환 또는 증상, 염증의 양상을 보이는 증상 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다.본 발명의 일 측면은 특히 당화된 단백질 또는 AGE의 축적 또는 존재와 관련된 염증을 억제하는 데 효과적인 화합물을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 염증을 조절하는 활성에는, 당화된 단백질 또는 AGE에 의한 염증 및/또는 활성화된 관련 세포의 억제, 단백질의 당화 차단, 수용체와 AGE 상호작용의 차단, AGE-유도성 신호전달 또는 신호전달과 관련된 염증 반응 차단, 사이토카인 유도, 합성 또는 유리, AGE 형성 또는 AGE 가교결합이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.One aspect of the present invention includes methods and compositions comprising a compound of the present invention for the treatment and prevention of a disease or condition, a symptom or condition showing inflammation. One aspect of the present invention particularly relates to glycated proteins or AGE A method and composition comprising a compound effective for inhibiting inflammation associated with the accumulation or presence of cancer. Activities that modulate inflammation include inhibition of inflammation and / or activated related cells by glycated proteins or AGEs, blocking glycosylation of proteins, blocking AGE interactions with receptors, inflammations associated with AGE-induced signaling or signaling. Blocking reactions, cytokine induction, synthesis or free, AGE formation or AGE crosslinking.

본 발명은 또한, I형 및 II형 당뇨병 유도성 혈관병증의 맥관성 합병증, 기타 혈관병증, 미세혈관병증, 신부전증, 알츠하이머 증후군, 및 염증 유도성 질병, 예컨대 죽상경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 생물학적 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 다른 염증 관련 질환으로는, 류마티스성 관절염, 골다공증, 상기에 나타낸 바와 같은 자가면역 질환, 스트렙토코코일 세포벽 유도성 관절염, 보조제 유도성 관절염, 윤활낭염과 같은 관절의 염증 질환; 급성, 아급성 및 만성 갑상선염, 골반 염증 질환, 간염과 같은 갑상선의 염증 질환; 크론병 및 결장염과 같은 창자 염증 질환; 다발성 경화증, 농양, 수막염, 뇌염 및 혈관염과 같은 신경염증 질환; 심근염, 만성폐쇄폐질환, 죽상경화증, 심장막염과 같은 심장의 염증 질환; 급성 염증성 피부염(두드러기, 스폰지성 피부염, 다형홍반(em minor), 스티븐-존슨 증후군(sjs, em major), 독성 표피 괴사(ten) 및 만성 염증성 피부염(건선, 편평태선, 원반모양 홍반 루푸스, 여드름)과 같은 피부의 염증 질환; 포도막염, 알레르기성 결막염, 각막 염증, 눈속 염증, 홍채염과 같은 눈의 염증 질환; 후두염 및 천식이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.The invention also includes, but is not limited to, angiovascular complications of type I and type II diabetes-induced angiopathy, other angiopathies, microangiopathies, renal failure, Alzheimer's syndrome, and inflammation-inducing diseases such as atherosclerosis. Provided are compositions and methods for treating biological symptoms. Other inflammation related diseases include, but are not limited to, inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis, osteoporosis, autoimmune diseases as indicated above, streptococoil cell wall induced arthritis, adjuvant induced arthritis, synovial cystitis; Inflammatory diseases of the thyroid gland, such as acute, subacute and chronic thyroiditis, pelvic inflammatory disease, hepatitis; Intestinal inflammatory diseases such as Crohn's disease and colitis; Neuroinflammatory diseases such as multiple sclerosis, abscesses, meningitis, encephalitis and vasculitis; Inflammatory diseases of the heart such as myocarditis, chronic obstructive pulmonary disease, atherosclerosis, pericarditis; Acute Inflammatory Dermatitis (Hurl, Spongy Dermatitis, Em minor, Steven-Johnson Syndrome (sjs, em major), Toxic Epidermal Necrosis (ten) and Chronic Inflammatory Dermatitis (Psoriasis, Squamous Gland, Discus Lupus Erythematosus, Acne) Inflammatory diseases of the skin, such as); uveitis, allergic conjunctivitis, corneal inflammation, inflammation in the eye, inflammatory diseases of the eye such as iris infections; laryngitis and asthma.

본 발명의 화합물은 당화된 단백질 또는 AGE에 의한 염증 및/또는 이와 관련된 세포 활성화를 억제하는 데 사용할 수 있다. AGE 유도성 세포 활성화의 약학적 억제는 여러가지 질병에서의 치료적 인터벤션에 대한 기준을 제시하며, 특히 당뇨병 합병증과 알츠하이머 질병에서 그러하다. AGE 유도성 염증의 억제를 위한 치료적 접근에는 단백질의 당화 방지, 수용체와 AGE의 상호작용 차단 및 AGE 유도성 신호전달 또는 신호전달 관련 염증 반응의 차단이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.Compounds of the invention can be used to inhibit inflammation and / or cellular activation associated with glycated proteins or AGEs. Pharmaceutical inhibition of AGE-induced cell activation sets the standard for therapeutic intervention in various diseases, especially in diabetic complications and Alzheimer's disease. Therapeutic approaches for the inhibition of AGE-induced inflammation include, but are not limited to, preventing glycosylation of proteins, blocking the interaction of AGEs with receptors, and blocking AGE-induced signaling or signaling related inflammatory responses.

본 발명의 화합물 중 일부의 적어도 하나의 활성은 AGE 유도성 신호전달을 억제함으로써 AGE 효과를 차단하는 것이다. 종국에 염증을 발생시키는 이러한 신호전달의 순서는 명확하지는 않지만, 이러한 신호전달을 억제하면 염증을 감소시키거나 염증이 일어나지 않게 된다. 염증 분자의 AGE 유도성 상승조절을 차단하는 화합물은 스크리닝 검증법을 사용하여 측정한다. 본 발명의 다른 측면은, 당화 단백질 유도성 염증을 차단하는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 일부 화합물은 AGE 형성이나 AGE 가교결합에 영향을 미칠 수 있다.At least one activity of some of the compounds of the invention is to block AGE effects by inhibiting AGE inducible signaling. The sequence of these signaling that eventually causes inflammation is not clear, but inhibiting these signaling reduces inflammation or prevents inflammation. Compounds that block AGE-induced upregulation of inflammatory molecules are measured using screening validation. Another aspect of the invention includes methods and compositions comprising a compound that blocks glycated protein induced inflammation. Some compounds may affect AGE formation or AGE crosslinking.

본 발명의 화합물 중 일부의 적어도 하나의 활성이란, AGE의 수용체와의 상호작용을 억제함으로써 AGE 효과를 차단하고, 이러한 활성은 관련 병증의 치료를 위한 본 발명의 방법에 의해 기대된다. 예를 들면, AGE의 수용체로 알려져 있는 RAGE는 치료 타겟이 된다. RAGE를 차단하면 AGE 유도성 염증을 억제한다. 본 발명의 화합물을 사용하기에 앞서서, RAGE의 여러가지 작용과 세포질내에 축적된 AGE의 장기간 부작용 가능성을 수행할 치료 방법에서 배제시켜야 한다. 그러나, 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하면, 더욱 특이적인 억제성 화합물을 치료에 사용할 수 있고, 타겟 수용체로 치료하는 현재의 문제점을 극복할 수 있다.At least one activity of some of the compounds of the present invention blocks the AGE effect by inhibiting the interaction of the AGE with receptors, which activity is expected by the methods of the present invention for the treatment of related conditions. For example, RAGE, known as the receptor for AGE, is a therapeutic target. Blocking RAGE inhibits AGE-induced inflammation. Prior to the use of the compounds of the present invention, the various actions of RAGE and the potential for long-term side effects of AGE accumulated in the cytoplasm should be excluded from the treatment methods. However, using the methods and compositions of the present invention, more specific inhibitory compounds can be used for treatment and overcome the current problems of treating with target receptors.

적어도 염증 활성을 조절하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 표 5에 제시하였다. 표 5에 제시된 화합물은 본원에 교시된 검증법으로 측정하였을 때 염증 활성을 조절하는 활성을 가진다. 화합물을 본원에 기재된 표의 범위에 표함시키는 것은, 이러한 표에 포함된 화합물은 적어도 표에 포함시키기 위한 활성을 갖는 것으로서, 또다른 하나 이상의 활성을 가질 수도 있다는 점에서, 제한적인 것으로 간주되지 않는다. 이들은 이러한 활성을 갖는 것으로서 본원에 기재된 화합물일 뿐이고, 적어도 표에 포함시키기 위한 특정 활성을 갖는 대표적인 화합물이 표에 제시되었다는 점에서 표 또한 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다. 본원에 기재된 1종 이상의 화합물은 적어도 질병의 치료에 유용한 활성을 갖는다.The compounds of the present invention having at least the activity of modulating inflammatory activity are shown in Table 5. The compounds shown in Table 5 have activity to modulate inflammatory activity as measured by the validation methods taught herein. The inclusion of a compound in the scope of the tables described herein is not to be considered limiting in that the compounds included in such tables have at least activity for inclusion in the table and may also have one or more other activities. These are only the compounds described herein as having such activity, and the table should not be considered limiting in that at least representative compounds having specific activities for inclusion in the table are presented in the table. At least one compound described herein has at least activity useful for the treatment of a disease.

적어도 이러한 활성을 갖고 또한 유용한 화합물의 예는 하기 화학식에 제시된 것; 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔, 또는 인 유도체; 포화 유도체; 입체이성질체; 또는 염으로서:Examples of compounds which have at least such activity and are also useful are those shown in the following formulae; Or ene, diene, triene, or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives; Stereoisomers; Or as a salt:

상기식에서,In the above formula,

R1은 -H; 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬; 또는 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬; 아릴; 또는 (CH2)xCN(여기에서, x는 0 내지 6의 정수이다)에서 독립적으로 선택되고;R 1 is -H; Straight or branched alkyl having 10 or less carbon atoms; Or cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; Aryl; Or (CH 2 ) x CN, wherein x is an integer from 0 to 6;

E는 CH 또는 N이며;E is CH or N;

n은 0 내지 3의 정수이며;n is an integer from 0 to 3;

X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1, m-NC(O)R1, 또는 o-F에서 선택되거나, 또는 X1및 X2는 함께 융합된 벤젠, 피리딘, 또는 디옥산 고리이며;X 1 is —H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , m-NC (O) R 1 , Or oF, or X 1 and X 2 are a benzene, pyridine, or dioxane ring fused together;

X2는 -H, o-Cl, o-Br, o-CH3, o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CN, p-C(O)OR1, p-NC(O)R1, p-(4-모폴리닐), 또는 p-(4-메틸-1-피페라지닐)에서 선택되며;X 2 is -H, o-Cl, o-Br, o-CH 3 , oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p- Is selected from CF 3 , p-CN, pC (O) OR 1 , p-NC (O) R 1 , p- (4-morpholinyl), or p- (4-methyl-1-piperazinyl) ;

AY1은 할로겐이거나, 또는 A가 NR1이거나 O이고, Y1은 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬, R1으로 치환된 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬, 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬, CH2R2, (CHR1)yOR1(여기에서, y는 1 내지 6의 정수이다);에서 선택되거나, AY1은 함께(여기에서, x는 3 내지 5의 정수이다)이며;AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms, cycloalkyl having 10 or less carbon atoms substituted by R 1 , straight or branched chain alkyl of 10 or less carbon atoms. , CH 2 R 2 , (CHR 1 ) y OR 1 , where y is an integer from 1 to 6; Or AY 1 together Wherein x is an integer from 3 to 5;

DY2는 할로겐이거나, 또는 D가 NR1이고 Y2는,, 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬, R1으로 치환된 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬, 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬, CH2R1,(여기에서 x는 3 내지 5의 정수이다),, CH2CF3, (CHR1)zZ1(여기에서 z는 1 내지 6의 정수이고, Z1은 NR1 2,,(여기에서 x는 3 내지 5의 정수이다),, 또는에서 선택된다.)에서 선택되거나, NY2R1은 함께{여기에서 Z2는 R1, C(O)R1, C(O)OR1, 피리디닐, 아릴,,, 또는(여기에서 q는 0 내지 6의 정수이다)에서 선택된다}에서 선택된다.DY 2 is halogen or D is NR 1 and Y 2 is , Cycloalkyl having 10 or less carbon atoms, cycloalkyl having 10 or less carbon atoms substituted by R 1 , linear or branched alkyl having 10 or less carbon atoms, CH 2 R 1 , (Where x is an integer from 3 to 5), , CH 2 CF 3 , (CHR 1 ) z Z 1 (where z is an integer from 1 to 6, Z 1 is NR 1 2 , , (Where x is an integer from 3 to 5), , or Or NY 2 R 1 together {Wherein Z 2 is R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , pyridinyl, aryl, , , or (Where q is an integer from 0 to 6).

적어도 이러한 활성을 가지고 유용성이 있는 화합물의 추가적인 예는 표 5에 제시되어 있으며, 이 표에는 활성 또한 제시되어 있다. 표 5에 사용된 활성 척도는다음과 같다(숫자가 포함된다): "++++"는 화합물을 투여받지 않은 세포에 비교하여(또는 대조군 IL6 생산의 %로서) IL6 생산이 0 내지 약 25%임을 나타내고; "+++"은 대조군 IL6 생산의 약 25 내지 약 50%임을 나타내며; "++"은 대조군 IL6 생산의 약 50 내지 약 75%임을 나타내며, "+"은 대조군 IL6 생산의 약 75 내지 약 100%임을 나타낸다. "n.d"는 소정의 검증법에서 화합물의 활성이 검출되지 않았음을 말한다. 또한, 표 5에 제시된 구조식에서 수소 원자는, 특별히 표시되어 있지 않으면 탄소 원자나 헤테로원자인 임의의 원자가 보통의 원자가를 달성하기 위해 요구되는 수소원자로 추정할 수 있다.Additional examples of compounds that have at least such activity and are useful are shown in Table 5, which also shows activity. The activity measures used in Table 5 are as follows (include numbers): "++++" refers to an IL6 production from 0 to about 25 compared to cells that did not receive the compound (or as a percentage of control IL6 production). %; "+++" represents about 25 to about 50% of control IL6 production; "++" indicates about 50 to about 75% of control IL6 production and "+" indicates about 75 to about 100% of control IL6 production. "n.d" means that no activity of the compound was detected in any validation method. In addition, in the structural formula shown in Table 5, unless specifically indicated, any atom which is a carbon atom or a hetero atom can be estimated as a hydrogen atom required to achieve ordinary valence.

상기의 화합물 외에도, 표 7에 제시된 화합물 및, 이러한 화합물을 포함하는 조성물도 본원에 교시된 검증법에 의해 측정하였을 때 염증 활성을 조절하는 활성을 보인다. 표 7에 사용된 활성 척도는 다음과 같다(숫자가 포함된다): "+++"은 화합물을 전혀 투여받지 않은 세포에 비해서, AGE 또는 TNF의 존재하에 IL6 생산의 억제가 약 85 내지 약 100%임을 나타내며; "++"은 AGE 또는 TNF의 존재하에 IL6 생산의 억제가 약 65 내지 약 85%임을 나타내며, "+"은 AGE 또는 TNF의 존재하에 IL6 생산의 억제가 약 50 내지 약 65%임을 나타낸다. 이전의 경우와 같이, 화합물을 본원에 기재된 표의 범위에 표함시키는 것은, 이러한 표에 포함된 화합물은 적어도 표에 포함시키기 위한 활성을 갖는 것으로서, 또다른 하나 이상의 활성을 가질 수도 있다는 점에서, 제한적인 것으로 간주되지 않는다. 이들은 이러한 활성을 갖는 것으로서 본원에 기재된 화합물일 뿐이고, 적어도 표에 포함시키기 위한 특정 활성을 갖는 대표적인 화합물이 표에 제시되었다는 점에서 표 또한 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다. 본원에 기재된 1종 이상의 화합물은 적어도 질병의 치료에 유용한 활성을 갖는다.In addition to the above compounds, the compounds shown in Table 7 and compositions comprising such compounds also exhibit activity to modulate inflammatory activity as measured by the validation methods taught herein. The activity measures used in Table 7 are as follows (include numbers): "+++" indicates that the inhibition of IL6 production in the presence of AGE or TNF is about 85 to about 100 compared to cells that have not received any compound. Indicates%; "++" indicates about 65 to about 85% inhibition of IL6 production in the presence of AGE or TNF, and "+" indicates about 50 to about 65% inhibition of IL6 production in the presence of AGE or TNF. As before, the inclusion of a compound within the scope of the tables described herein is limited in that the compounds included in these tables have at least one activity for inclusion in the table and may have one or more other activities. It is not considered to be. These are only the compounds described herein as having such activity, and the table should not be considered limiting in that at least representative compounds having specific activities for inclusion in the table are presented in the table. At least one compound described herein has at least activity useful for the treatment of a disease.

당화된 단백질 및 AGE의 형성과 축적이 증가되는 것은 당뇨병 합병증, 및 신염, 망막병증 및 신경병증을 포함하는 범위의 당뇨병 합병증을 발전시키는 죽상경화증의 병증을 나타내는 데 있어 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 1) 단백질의 당화를 예방하고, 2) 당화된 단백질의 가교결합을 파괴하거나, 3) 수용체와 당화된 단백질의 상호작용을 차단하는 것에 의해 당뇨병 관련 합병증이 감소될 수 있다는 점을 제안하는, 광범위한 생체내 증거가 있다. 당뇨병 미세혈관병증의 발병에서 AGE가 중요함에도 불구하고, 아직까지 AGE 형성을 차단하는 것으로 알려진 이용가능한 약제가 없는 실정이다.Increased formation and accumulation of glycated proteins and AGEs is believed to play an important role in indicating the complications of atherosclerosis and the development of diabetes complications and a range of diabetes complications including nephritis, retinopathy and neuropathy. Suggesting that diabetes-related complications can be reduced by 1) preventing glycosylation of proteins, 2) disrupting crosslinking of glycated proteins, or 3) blocking the interaction of glycated proteins with receptors. There is in vivo evidence. Although AGE is important in the development of diabetic microangiopathy, there are still no available drugs known to block AGE formation.

내피는 당뇨병으로 인한 손상의 표적 기관이다. 참조: Laight et al., 15 Diabetes Metab. Res. Rev. 274-82(1999); Stehouwer et al., 34 Cardiovasc. 55-68(1997). 내피 염증에 관련된 분자, 예컨대 IL-6 및 단핵구 케모어트랙턴트 단백질-1(MCP-1)의 상승조절은, 내피 손상과 혈관병증을 일으킨다. 참조: Stehouwer et al., 34 Cardiovasc. 55-68(1997), Libby, 247 J. Intern. Med. 349-58 (2000); Van Lente, 293 Clinica, Chimica, Acta, 31-52 (2000).The endothelium is the target organ of damage caused by diabetes. See, Laight et al., 15 Diabetes Metab. Res. Rev. 274-82 (1999); Stehouwer et al., 34 Cardiovasc. 55-68 (1997). Upregulation of molecules involved in endothelial inflammation, such as IL-6 and monocyte chemotractant protein-1 (MCP-1), leads to endothelial damage and angiopathy. See Stehouwer et al., 34 Cardiovasc. 55-68 (1997), Libby, 247 J. Intern. Med. 349-58 (2000); Van Lente, 293 Clinica, Chimica, Acta, 31-52 (2000).

IL-6는 당뇨병과 죽상경화증의 발병시 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 전-염증 사이토카인이다. 참조: Horii et al., 39 Kidney Int. Suppl. 71-5(1993); Huber et al., 19 Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2364-67(1999); Shikano et al., 85 Nephron 81-5 (2000); Pickup et al., 8(67) Life Sci. 291-300 (2000). IL-6는 또한 신장 혈관사이 세포의 성장을 촉진함으로써 신장병증에 기여한다. 참조: Kado et al., 36 Acta. Diabetol. 67-72(1999). 당뇨병에 걸린 개체 중의 혈청내 IL-6 양은 정상적인 건강상태에 있는 대조군보다 유의적으로 높았다(평균 +/- 표준편차로, 3.48 +/- 3.29 pg/ml 대 0.784 +/-0.90 pg/ml). 또한, 소변중의 IL-6 양은 당뇨병 신장병증의 좋은 지시척도이다. 혈청중의 IL-6는 죽상경화증과 신장병증의 평가에 유용하다.IL-6 is a pro-inflammatory cytokine known to play an important role in the development of diabetes and atherosclerosis. See Horii et al., 39 Kidney Int. Suppl. 71-5 (1993); Huber et al., 19 Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2364-67 (1999); Shikano et al., 85 Nephron 81-5 (2000); Pickup et al., 8 (67) Life Sci. 291-300 (2000). IL-6 also contributes to nephropathy by promoting the growth of renal intervascular cells. See Kado et al., 36 Acta. Diabetol. 67-72 (1999). Serum IL-6 levels in diabetic subjects were significantly higher than controls in normal health (mean +/- standard deviation, 3.48 +/- 3.29 pg / ml vs. 0.784 +/- 0.90 pg / ml). In addition, the amount of IL-6 in the urine is a good indicator of diabetic nephropathy. IL-6 in serum is useful for the evaluation of atherosclerosis and nephropathy.

또다른 전-염증 사이토카인인 MCP-1은, 인간 죽상경화 병변에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌으며, 동맥 벽으로 단핵구가 이동하여 병변이 발생하는 데 있어서 주요 역할을 하는 것으로 증명되었다. 참조: Libby, 247 J. Intern. Med. 349-58(2000). 최근의 연구결과는 MCP-1이 당뇨병 신장병증에서 핵심 병인 분자인 것으로 제안하였다. 참조: Eitner et al., 51 Kidney Int. 69-78 (1997); Banda et al. 58 Kidney Int. 684-90(2000). 당화된 알부민은 IL-6 및 MCP-1의 내피 생산을 자극한다. 당화된 알부민이 IL-6에 미치는 영향은 IL-6의 인듀서로 알려진 TNFα에 필적한다. 이들 사이토카인은 맥관성 질환의 병인인 것으로 알려져 있다.Another pro-inflammatory cytokine, MCP-1, has been shown to be highly expressed in human atherosclerotic lesions and has been shown to play a major role in the development of lesions by the migration of monocytes to the arterial walls. See Libby, 247 J. Intern. Med. 349-58 (2000). Recent studies suggest that MCP-1 is a key pathogen in diabetic nephropathy. See Eitner et al., 51 Kidney Int. 69-78 (1997); Banda et al. 58 Kidney Int. 684-90 (2000). Glycosylated albumin stimulates endothelial production of IL-6 and MCP-1. The effect of glycated albumin on IL-6 is comparable to TNFα, known as an inducer of IL-6. These cytokines are known to be the etiology of vasculitis.

본 발명의 화합물이 당화된 단백질 유도성 염증 및 AGE 유도성 염증을 억제하는 활성은 본원과 미국 특허 출원 번호 10/026,335(본원에 참조로 인용된다)에 기재되어 있는 검증법을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 검증법은 알려져 있는 세포 반응에 관여하는 생물학적 부분의 특정 활성을 측정하는 것을 포함한다. 이 검증법은 화합물의 활성을 측정하는 측정가능한 반응을 제공한다. 일 검증법은 자극제의 존재하에 세포에 의한 염증 반응에 해당 화합물이 미치는 영향을 측정하는것을 포함한다. 또다른 검증법은 당화된 단백질, 자극제를 첨가함으로써 자극받는 내포세포를 포함한다. 내피 세포는 특정 사이토카인을 생산함으로써 반응한다. 생산된 사이토카인의 양은 당업자라면 알고 있는 프로토콜로 측정된다. 즉, 본 발명의 화합물을 검증법에 첨가하고, 사이토카인의 생산율을 측정한다. 화합물을 처리한 것과 하지 않은 검증법을 비교함으로써, 화합물의 생물학적 활성을 측정할 수 있다. 화합물은 억제 효능, 자극 효능을 가질 수 있거나, 아무런 효능을 가지지 않을 수도 있다.The activity of inhibiting protein-induced inflammation and AGE-induced inflammation in which a compound of the present invention is glycated can be measured using the verification methods described herein and in US Patent Application No. 10 / 026,335, which is incorporated herein by reference. have. Such verification involves measuring the specific activity of biological parts involved in known cellular responses. This test provides a measurable response to measure the activity of a compound. One test involves measuring the effect of the compound on the inflammatory response by the cells in the presence of a stimulant. Another validation involves endothelial cells stimulated by the addition of glycated proteins, stimulants. Endothelial cells respond by producing specific cytokines. The amount of cytokine produced is determined by protocols known to those skilled in the art. That is, the compound of this invention is added to the verification method, and the cytokine production rate is measured. By comparing the validation method with and without the compound, the biological activity of the compound can be determined. The compound may have inhibitory efficacy, stimulatory efficacy or may not have any efficacy.

생산된 사이토카인의 양 및 유형은 ELISA 검증법과 같은 면역학적 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 방법은 생산된 사이토카인의 양을 측정하는 데 사용한 검증법의 유형, 및 당업자에게 알려져 있는 방법에 의해 제한되지 않으며, 나중에 개발된 것은 자극제에 대한 반응과, 활성이 알려져 있지 않은 화합물에 대한 반응에서 생산된 사이토카인의 양을 측정하는 데 사용할 수 있다.The amount and type of cytokine produced can be measured using immunological methods such as ELISA validation. The method of the present invention is not limited by the type of verification method used to determine the amount of cytokine produced, and by methods known to those skilled in the art, and later developed on reactions to stimulants and on compounds of unknown activity. It can be used to determine the amount of cytokines produced in response to a reaction.

본 발명의 일 측면은 IL-6, VCAM-1, AGE 유도성 MCP-1(단핵구 케모어트랙턴트 단백질 1), 헤모 옥시게나아제, 인슐린 유사 성장 인자, 셀렉틴, IP-10, MIG 및 1-TAC, NF-κB, IL-1β(인터루킨 1β), IL-11(인터루킨 11), m-CSF (대식구 콜로니 자극 인자), 피브리노겐, TNF-α(암 괴사 인자α), 접착 분자, 셀렉틴, VCAM-1(맥관 세포 접착 분자-1), CRP(C-반응성 단백질), 및 PAI-1(플라스미노겐 활성 억제제-1)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 염증 사이토카인 및 기타 염증 관련 분자와 관련된 질환, 징후 또는 병증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 이러한 질환의 예에는 죽상경화 병증 및 II형 당뇨병으로 인한 당뇨병 혈관병증의발전이 포함된다. 예를 들면, TNFα의 활성 또는 양에 영향을 주는 것은 급성 또는 만성 염증 반응 후의 조직 손상의 주요 매개자이다. 본 발명은 TNFα, IL-6, VCAM-1, IP-10, MIG, 1-TAC 및 AGE 유도성 MCP-1과 같은 사이토카인 및 염증 분자의 효능을 조절하고, 이에 관련된 질환, 급성 또는 만성 증상, 징후 및 병증을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.One aspect of the invention is IL-6, VCAM-1, AGE inducible MCP-1 (monocyte chemotractant protein 1), hemooxygenase, insulin-like growth factor, selectin, IP-10, MIG and 1- TAC, NF-κB, IL-1β (interleukin 1β), IL-11 (interleukin 11), m-CSF (macrophage colony stimulating factor), fibrinogen, TNF-α (cancer necrosis factorα), adhesion molecule, selectin, VCAM -1 associated with inflammatory cytokines and other inflammation related molecules, including but not limited to Vascular Cell Adhesion Molecule-1, CRP (C-Reactive Protein), and PAI-1 (Plasminogen Activity Inhibitor-1) Methods and compositions for treating diseases, signs or conditions. Examples of such diseases include the development of atherosclerosis and diabetic angiopathy due to type II diabetes. For example, affecting the activity or amount of TNFα is a major mediator of tissue damage after an acute or chronic inflammatory response. The present invention modulates the efficacy of cytokine and inflammatory molecules such as TNFα, IL-6, VCAM-1, IP-10, MIG, 1-TAC, and AGE-inducible MCP-1, and related diseases, acute or chronic symptoms. And compositions and methods for treating indications and conditions.

염증을 조절할 수 있는 화합물의 활성을 측정하기 위한 검증법은 미국 특허 출원 번호 10/026,335 및 09/969,013(둘 다 본원에 참조로 인용된다)에 교시된 것을 포함한다. 일반적으로, 내피 세포에 의한 사이토카인의 생산을 위한, 즉 스크리닝 검증법을 위한 대조양을 포함하는 자극제에 대해 기저선 반응이 일어나면, 방법은 본 발명의 화합물의 첨가를 포함한다. 기저선 반응에 화합물이 미치는 영향은 자극제의 존재하에 생산된 사이토카인의 양을, 본 발명의 화합물과 자극제의 존재하에 생산된 사이토카인의 양과 비교함으로써 측정된다. 바람직한 방법에서, 당화된 알부민의 존재하에서 세포염증 억제 효과를 갖는 화합물을 치료제로서 사용한다. 1종 이상의 화합물을 스크리닝 검증법에 첨가할 수 있다. 화합물의 배합물도 첨가할 수 있다. 화합물의 상이한 양 및 제형도 스크리닝 검증법에 미치는 영향을 측정하기 위해 첨가할 수 있다. 스크리닝 검증법은 자극 화합물 및 검증법에 아무런 영향도 미치지 않는 화합물을 측정하는 데 사용할 수 있다.Validation methods for determining the activity of compounds capable of modulating inflammation include those taught in US Patent Application Nos. 10 / 026,335 and 09 / 969,013, both of which are incorporated herein by reference. In general, if a baseline response occurs to a stimulant for the production of cytokines by endothelial cells, ie including a control amount for screening validation, the method involves the addition of a compound of the invention. The effect of the compound on the baseline response is measured by comparing the amount of cytokines produced in the presence of a stimulant with the amount of cytokines produced in the presence of a compound of the invention and a stimulant. In a preferred method, a compound having a cytoinflammatory inhibitory effect in the presence of glycated albumin is used as a therapeutic agent. One or more compounds may be added to the screening validation method. Combinations of compounds may also be added. Different amounts and formulations of compounds may also be added to determine the effect on screening validation. Screening assays can be used to determine irritant compounds and compounds that have no effect on the assay.

본 발명은 염증과 관련된 질환, 증상 및 병증을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 이러한 방법은 방출 속도나 활성을 포함하는 AGE 또는 사이토카인 또는 다른 세포내 인자와 같은 염증 관련 분자의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 또한 염증 조절 활성을 갖는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 염증을 조절하는 데 효과적인 이러한 화합물을 투여하는 것이란, 염증 질환, 예를 들면, 당뇨병 유도성 혈관병증, 자가면역 질환, 신부전증, 알츠하이머 증후군 및 염증 유도성 질환, 예컨대 죽상경화증에 걸린 것으로 의심되는 인간이나 동물에게 투여하는 것을 말한다. 유효량은, 본원에 개시된 범위를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안전하고 효과적인 투여량으로 이러한 인간과 동물에게 투여된다. 투여 경로는 본원에 교시된 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 다른 치료제와 병용할 수 있거나, 다른 방법과 병행할 수도 있는데, 이 방법에는 운동이나 식이요법의 변화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 환자 상태의 변화와 같은 단계가 포함된다.The present invention includes methods and compositions for treating and preventing diseases, symptoms and conditions associated with inflammation. Such methods include administering a composition comprising a compound capable of modulating the activity of an inflammatory or related molecule such as an AGE or cytokine or other intracellular factor that includes release rate or activity, and is also provided herein having inflammatory control activity. Compositions comprising the compounds described. Administering such compounds effective in controlling inflammation refers to humans suspected of having inflammatory diseases such as diabetes-induced angiopathy, autoimmune diseases, renal failure, Alzheimer's syndrome and inflammation-induced diseases such as atherosclerosis. Refers to the administration to the animal. Effective amounts are administered to such humans and animals at safe and effective dosages including, but not limited to, the ranges disclosed herein. Routes of administration include, but are not limited to, those taught herein. As described herein, a composition comprising such a compound may be used in combination with other therapeutic agents or in combination with other methods, including changes in the patient's condition, including but not limited to changes in exercise or diet. Steps include:

VI. 세포독성 활성VI. Cytotoxic activity

본 발명의 양태는 본원에서 세포독성 활성으로 일컬어지는, 적어도 세포사멸 또는 세포활성정지를 유발하는 활성을 갖는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 이 활성은 시험관내 또는 생체내 세포독성을 위한 방법에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 이러한 활성을 갖는 화합물은 살아있는 유기체내의 임의의 영역에 선택적으로 전달되어 그 영역의 세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있다. 이러한 방법은 과다증식 세포, 예컨대 암, 또는 다른 원하지 않은 세포 성장 또는 세포 활성을 치료하는 데 사용되고 있다. 본 발명의 일 측면은 비선택적으로 세포를 사멸시키는 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면은 예를 들면, 대사 속도, 또는 나트륨, 칼슘 또는 티민과 같은 특정 화합물의 흡수와 같은 특정 세포 마커나 다른 동정 특정을 갖는 세포를 선택적으로 사멸시키는 화합물을 제공한다.Aspects of the present invention include methods and compositions comprising a compound having an activity that results in at least apoptosis or cell arrest, referred to herein as cytotoxic activity. This activity can be used in methods for cytotoxicity in vitro or in vivo. For example, a compound having such activity can be selectively delivered to any region in a living organism to selectively kill cells in that region. Such methods are being used to treat hyperproliferative cells, such as cancer, or other unwanted cell growth or cell activity. One aspect of the invention provides a composition comprising a compound that non-selectively kills cells. Another aspect of the invention provides a compound that selectively kills cells having specific cellular markers or other identification specifics, such as, for example, metabolic rate or uptake of certain compounds such as sodium, calcium or thymine.

본 발명은 또한 세포독성 활성이 치료제인 증상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 생물학적 증상의 치료를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들면, 적어도 세포독성 활성을 갖는 화합물을 제공하기 위한 조성물 및 방법은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포, 조직, 장기, 동물, 또는 환자에서의 적어도 하나의 과다증식 질환의 치료 또는 예방에 유용하다: 악성 및 비악성 세포 성장, 백혈병, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포, T-세포 또는 FAB ALL, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 털세포 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 림프종, 호지킨병, 악성 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발골수종, 카포시 암종, 직장결장 암종, 췌장 암종, 코인두 암종, 악성 조직구증식증, 부신생물 증후군/악성 고칼슘혈증, 고형종양, 샘암종, 육종, 악성 흑색종, 혈관종, 전이질환, 뼈흡수관련암, 뼈통증관련암 등.The invention also provides compositions and methods comprising the treatment of biological symptoms including but not limited to those in which the cytotoxic activity is a therapeutic agent. For example, compositions and methods for providing compounds having at least cytotoxic activity include, but are not limited to, treating or preventing at least one hyperproliferative disease in cells, tissues, organs, animals, or patients. Useful for: malignant and nonmalignant cell growth, leukemia, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia (ALL), B-cells, T-cells or FAB ALL, acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML), chronic Lymphocytic leukemia (CLL), hairy cell leukemia, myelodysplastic syndrome (MDS), lymphoma, Hodgkin's disease, malignant lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Burkitt's lymphoma, multiple myeloma, Kaposi's carcinoma, colorectal carcinoma, pancreatic carcinoma, nasopharyngeal Carcinoma, malignant histiocytosis, paraneoplastic syndrome / malignant hypercalcemia, solid tumor, adenocarcinoma, sarcoma, malignant melanoma, hemangioma, metastatic disease, bone resorption-related cancer, bone pain-related cancer, etc.

적어도 이러한 활성을 갖고 유용성이 있는 화합물의 예를 표 4A 및 4B에 제시하였다. 이 표에 제시된 화합물은 본원에 교시된 검증법에 의해 측정하였을 때 세포독성 활성을 갖는다. 화합물을 본원에 기재된 표의 범위에 표함시키는 것은, 이러한 표에 포함된 화합물은 적어도 표에 포함시키기 위한 활성을 갖는 것으로서, 또다른 하나 이상의 활성을 가질 수도 있다는 점에서, 제한적인 것으로 간주되지 않는다. 이들은 이러한 활성을 갖는 것으로서 본원에 기재된 화합물일 뿐이고, 적어도 표에 포함시키기 위한 특정 활성을 갖는 대표적인 화합물이 표에 제시되었다는 점에서 표 또한 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다. 본원에 기재된 1종 이상의 화합물은 적어도 질병의 치료에 유용한 활성을 갖는다.Examples of compounds that have at least this activity and are useful are shown in Tables 4A and 4B. The compounds presented in this table have cytotoxic activity as measured by the validation methods taught herein. The inclusion of a compound in the scope of the tables described herein is not to be considered limiting in that the compounds included in such tables have at least activity for inclusion in the table and may also have one or more other activities. These are only the compounds described herein as having such activity, and the table should not be considered limiting in that at least representative compounds having specific activities for inclusion in the table are presented in the table. At least one compound described herein has at least activity useful for the treatment of a disease.

적어도 이러한 활성을 갖고 유용성이 있는 화합물의 예는 하기 화학식에 제시된 것; 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔, 또는 인 유도체; 포화 유도체; 입체이성질체; 또는 염으로서:Examples of compounds having at least such activity and being useful are those shown in the following formulae; Or ene, diene, triene, or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives; Stereoisomers; Or as a salt:

상기식에서,In the above formula,

R1은 -H; 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬; 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬; 또는 아릴에서 독립적으로 선택되고;R 1 is -H; Straight or branched alkyl having 10 or less carbon atoms; Cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; Or independently selected from aryl;

E는 CH 또는 N이며;E is CH or N;

n은 0 내지 3의 정수이며;n is an integer from 0 to 3;

X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1에서 선택되거나, X1과 X2는 함께 융합된 벤젠 또는 피리딘 고리이며;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 and X 2 Is a benzene or pyridine ring fused together;

X2는 -H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-C(O)OR1, p-OM, 또는 p-SM에서 선택되며, 여기에서 M은 Li, Na, K, Mg, 또는 Ca에서 선택되며;X 2 is -H, o-Cl, o-Br, p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p-CF 3 , pC (O) OR 1 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca;

A는 NR1또는 O에서 선택되고, Y1은 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬, 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬, 또는에서 선택되며, A가 NR1이면, Y1은 R1에서 선택되고, A가 O이면 Y는 CH2R1이거나; AY1은 할로겐,, 또는에서 선택되며;A is selected from NR 1 or O, Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms, straight or branched alkyl having 10 or less carbon atoms, or When A is NR 1 , Y 1 is selected from R 1 , and when A is O, Y is CH 2 R 1 ; AY 1 is halogen, , or Is selected from;

DY2는 할로겐이거나, D가 NR1이고, Y2는,, 또는 (CHR1)xNR1 2(여기에서 x는 1 내지 6의 정수이다)에서 선택된다.DY 2 is halogen or D is NR 1 and Y 2 is , Or, or (CHR 1 ) x NR 1 2 , where x is an integer from 1 to 6.

적어도 이러한 활성을 갖고 또한 유용한 화합물의 또다른 예는 하기 화학식에 제시된 것; 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔, 또는 인 유도체; 포화 유도체; 입체이성질체; 또는 염으로서:Another example of a compound that has at least such activity and is also useful is shown in the formula below; Or ene, diene, triene, or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives; Stereoisomers; Or as a salt:

상기식에서,In the above formula,

R1은 -H; 탄소수 10개 이하의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬; 또는 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬에서 독립적으로 선택되고;R 1 is -H; Straight or branched alkyl having 10 or less carbon atoms; Or independently selected from cycloalkyl having up to 10 carbon atoms;

X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1에서 독립적으로 선택되고;X 1 is independently selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;

X2는 o-CH3, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, 또는 p-OM, 또는 p-SM에서 독립적으로 선택되며, 여기에서 M은 Li, Na, K, Mg, 또는 Ca에서 선택되며;X 2 is independently selected from o-CH 3 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , or p-OM, or p-SM, where M is Li, Na, K, Mg Or Ca;

Y1은 탄소수 10개 이하의 사이클로알킬; 또는(여기에서 n은 1 또는 2이다); 또는에서 선택되며;Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; or Where n is 1 or 2; or Is selected from;

Y2는또는에서 선택된다.Y 2 is or Is selected.

적어도 이러한 활성을 갖고 유용성이 있는 화합물의 또다른 예도 표 4A 및 4B에 제시되어 있다. 표 4A 및 4B의 화합물 명명법은, 본원에 제시된 다른 표에서와 같이, Autonom을 사용하여 한 것이며, 여기에서 제공된 명칭은 화합물 명칭의 Beilstein 또는 CAS 버젼일 수 있다. 또한, 표 4A 및 4B에 제시된 구조식에서 수소원자는, 특별히 표시되어 있지 않으면 탄소 원자나 헤테로원자인 임의의 원자가 보통의 원자가를 달성하기 위해 요구되는 수소원자로 추정할 수 있다.Another example of a compound having at least such activity and being useful is also shown in Tables 4A and 4B. Compound nomenclature in Tables 4A and 4B is done using Autonom, as in the other tables presented herein, and the name provided herein may be the Beilstein or CAS version of the compound name. In addition, in the structural formulas shown in Tables 4A and 4B, unless specifically indicated, any atom which is a carbon atom or a heteroatom may be assumed to be a hydrogen atom required to achieve ordinary valency.

세포독성 활성을 가질 수 있는 화합물의 활성을 측정하기 위한 검증법은 본원에 교시된 것과 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법을 포함한다. 일반적으로, 화합물과 관련된 세포 독성이 있는 경우에 이를 측정하기 위해서는, 성장 단계 또는 비활성 단계에 있는 특정 유형의 세포를 해당 화합물로 처리하면 된다. 세포 사멸 또는 세포활성정지의 각종 매개변수도 화합물의 효능을 측정하는 데 사용한다. 예를 들면, 세포의 상태를 측정하기 위해서는 핵산 또는 단백질 합성의 양을 측정할 수 있거나, 기질로부터 방출되는 것과 같은 세포 상태의 가시적 관찰을 사용할 수 있다.Assays for determining the activity of compounds that may have cytotoxic activity include those taught herein and other methods known to those of skill in the art. In general, to determine if there is cytotoxicity associated with a compound, one can treat the specific type of cells in the growth or inactive phase with that compound. Various parameters of cell death or cell deactivation are also used to determine the efficacy of the compounds. For example, to measure the state of a cell, one can measure the amount of nucleic acid or protein synthesis, or use visual observation of the cell state as released from the substrate.

본 발명은 세포 증식 또는 원하지 않은 세포 성장 또는 세포 활성이 존재하거나, 이로부터 유래한 질환 또는 증상의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 이러한 방법은, 세포독성 활성을 갖는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물과 같은, 세포 사멸 또는 세포 성장의 정지를 유발하거나, 세포 활성을 조절할 수 있는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 세포독성 활성에 효과가 있는 이러한 화합물을 투여하는 것이란, 암, 갑상선 또는 시상하부와 같은 과다활성 조직, 또는 어떠한 인자가 원하지 않은 양으로 방출되는 세포내 증상을 가진 것으로 의심되는 인간 및 동물에 투여하는 것을 말한다. 유효량은, 본원에 개시된 범위를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안전하고 효과적인 투여량으로 이러한 인간과 동물에게 투여된다. 투여 경로는 본원에 교시된 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 다른 치료제와 병용할 수 있거나, 환자 상태의 변화와 같은 단계가 포함되는 다른 방법과 병행할 수도 있다.The present invention includes methods and compositions for the treatment and prevention of diseases or conditions in which cells proliferate or have unwanted cell growth or cell activity, or are derived therefrom. Such methods include administering a composition comprising a compound capable of modulating cell activity or causing cell death or arrest of cell growth, such as a composition comprising a compound disclosed herein having cytotoxic activity. Administration of such compounds that have an effect on cytotoxic activity includes administration to overactive tissues such as cancer, thyroid or hypothalamus, or to humans and animals suspected of having intracellular symptoms in which certain factors are released in undesirable amounts. Say that. Effective amounts are administered to such humans and animals at safe and effective dosages including, but not limited to, the ranges disclosed herein. Routes of administration include, but are not limited to, those taught herein. As described herein, compositions comprising such compounds may be used in combination with other therapeutic agents, or in combination with other methods that include steps such as changes in patient condition.

화합물/조성물로 코팅된 의료용 장치Medical device coated with compound / composition

본 발명의 화합물은 단독으로 사용할 수 있거나, 본원에 기재된 질환을 효과적으로 예방 및 치료하기 위한 전달 장치를 사용하여, 다른 약제와 병용할 수 있지만, 특히 손상 및/또는 이식에 의해 유발된 맥관성 질환에서 구체적으로 사용할 수 있다. 이러한 예는 맥관성 질환만 들었지만, 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환 및 증상을 치료하기 위한 의료용 장치와 함께 본 발명의 화합물을 제공하는 것은 본 발명에 포함된다.The compounds of the present invention can be used alone or in combination with other agents, using delivery devices for effectively preventing and treating the diseases described herein, but especially in vascular diseases caused by injury and / or transplantation. It can be used specifically. While these examples have only known vasculature diseases, it is included in the present invention to provide a compound of the present invention with medical devices for treating diseases and conditions that can be treated using the compound.

맥관성 질환의 치료에 사용되는 각종 의료용 장치는 궁극적으로 추가의 합병증을 유도할 수 있다. 예를 들면, 풍선 혈관성형술은 동맥의 혈류를 증가시키기 위해 사용되는 절차이며, 주로 관상동맥 협착을 치료하기 위한 것이다. 그러나, 이 절차는 전형적으로는 혈관 벽에 상당한 정도의 손상을 유발시켜서, 새로운 문제점을 발생시킬 수 있거나, 시일내에 본래의 문제점을 더 악화시킨다. 다른 절차나 질환도 유사한 손상을 일으킬 수 있는데, 본 발명의 예시적 양태는 간, 폐, 방광, 신장, 뇌, 전립선, 목 및 다리와 같은 신체의 장기 또는 부위에서 동맥, 정맥 및 기타 체액 운반 도관을 접합하는 것을 포함하는, 경피 트랜스루미널 관상동맥 성형술 및 다른 유사 동맥/정맥 절차 후의 재협착 및 관련 합병증의 치료에 관하여 기재할 것이다.Various medical devices used in the treatment of vasculature can ultimately lead to further complications. Balloon angioplasty, for example, is a procedure used to increase blood flow in arteries and is primarily for treating coronary stenosis. However, this procedure typically causes a significant degree of damage to the vessel wall, which may cause new problems or worsen the original problems in the future. Other procedures or diseases can cause similar damage, and exemplary embodiments of the invention include artery, vein, and other fluid delivery conduits in organs or parts of the body, such as the liver, lungs, bladder, kidneys, brain, prostate, neck, and legs. The treatment of restenosis and related complications following transdermal transluminal coronary angioplasty and other similar arterial / vein procedures, which involves splicing, will be described.

본 발명의 화합물을 스텐트로 국부적 전달하는 것, 일 일부 양태에서는 다른 치료제와 함께 전달하는 것은 스텐트의 스캐폴딩 활성을 통해 혈관의 꼬임을 예방하고, 리모델링을 예방한다. 치료제 유무하에 제공된 화합물의 활성은 이러한 질환을 치료하기 위해 적용여부를 측정하는 것을 도우며, 코팅된 의료용 장치가 투입된다. 예를 들면, 화합물로 코팅된 스텐트는 네오인티멀 과다형성 또는 재협착의 다양한 부분을 예방할 수 있고, 염증 및 혈관증을 경감시킬 수 있다. 본 발명의 화합물과 다른 치료제를 스텐트를 사용하여 관상동맥에 국부적 투여하면, 추가의 치료적 장점을 얻을 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물과 다른 치료제를 조직에 보다 고농도로 전달하는 것은 전신에 투여하기 보다는 국부적 전달을 활용하여 달성될 수 있다. 또한, 감소된 전신 독성은 보다 높은 조직내 농도를 유지하면서 전신에 투여하기 보다는 국부적 전달을 활용하여 달성할 수 있다. 전신 투여가 아닌 스텐트를 이용한 국부적 전달을 활용하면, 1단계로 보다 더 환자의 만족감을 충족시킬 수 있다. 치료제 및/또는 화합물 치료 병행의 장점은, 각 치료제 투여량을 감소시킬 수 있어서, 독성을 감소시키면서, 재협착, 염증 및 혈전증의 감소를 달성할 수 있다는 것이다. 따라서, 국부적 스텐트 기반 치료법은 재협착방지, 염증방지, 및 혈전증방지 치료제의 치료비(효능/독성)을 개선시키는 수단이 된다.Local delivery of a compound of the present invention to a stent, in some embodiments with other therapeutic agents, prevents kinking of blood vessels and prevents remodeling through the scaffolding activity of the stent. The activity of a compound provided with or without a therapeutic agent helps to determine whether it is applied to treat such a disease, and a coated medical device is introduced. For example, a stent coated with a compound can prevent various parts of neointegral hyperplasia or restenosis and can relieve inflammation and angiopathy. Additional therapeutic advantages may be obtained by topically administering compounds of the invention and other therapeutic agents to the coronary arteries using a stent. For example, higher concentration delivery of a compound of the invention and other therapeutic agents to a tissue may be achieved utilizing local delivery rather than systemic administration. In addition, reduced systemic toxicity can be achieved utilizing local delivery rather than systemic administration while maintaining higher intracellular concentrations. Local delivery with stents rather than systemic administration can be used to meet the patient's satisfaction in one step. An advantage of the combination of therapeutic and / or compound therapies is that the dosage of each therapeutic agent can be reduced to achieve restenosis, inflammation and thrombosis, while reducing toxicity. Thus, local stent-based therapies are a means of improving the therapeutic cost (efficacy / toxicity) of anti- restenosis, anti-inflammatory, and antithrombogenic therapies.

본 발명의 예시적 양태는 재협착 및 기타 관련 합병증의 치료에 관하여 기술할 것이지만, 본 발명의 화합물 단독, 또는 치료제 배합물의 일부로서의 국부적 전달은, 각종 의료용 장치를 사용하여 폭넓은 증상을 치료하는데, 혹은 장치의 기능 및/또는 수명을 증가시키는 데 사용할 수 있다는 것을 숙지하는 것이 중요하다. 예를 들면, 백내장 시술 후 시력을 회복시키기 위해 착용하는 눈속 렌즈는 2차 백내장을 형성시킴으로써 종종 해롭다. 2차 백내장은 보통은 렌즈 표면에 세포가 과다성장한 결과이며, 원하지 않은 세포 성장을 예방하는 데 효과적인 활성을 갖는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 장치를 사용하여 배합함으로써 잠재적으로 최소화할 수 있다. 성장중에 있는 조직 또는 단백질성 물질이 의료용 장치에, 위에, 그리고 그 주위에 축적됨으로 인해 종종 파손되는 다른 의료용 장치, 예컨대 뇌수종을 위한 션트, 투석 그래프트, 인공항문형성 백 부착 장치, 귀 배농관은 페이스 메이커를 유도하고, 이식가능한 디피브릴레이터는 또한 본 발명의 화합물의 배합물로부터 유리할 수 있으며, 가능하게는 다른 약제, 및 장치 등으로부터 유리할 수 있다. 다른 외과용장치, 봉합용 실, 스테이플, anastornosis 장치, 척추 디스크, 뼈용 핀, 봉합용 실 앵커, 지혈성 장벽, 클램프, 스크루, 플레이트, 클립, 맥관 이식장치, 조직 접착제 및 봉합제, 조직 스캐폴드, 각종 유형의 드레싱, 뼈 대체물, 인트라루미날 장치, 및 맥관 지지체 또한 이러한 화합물-장치 콤비네이션 접근을 이용하여 향상된 환자 편의를 제공할 수 있다. 본질적으로, 임의 유형의 의료용 장치는 본 발명의 적어도 하나의 화합물 단독으로, 또는 치료제 배합물의 일부로서 임의의 방식으로 코팅될 수 있으며, 이렇게 하면 장치를 사용하거나, 화합물의 배합없이 치료제로 치료하는 것보다 향상시킬 수 있다.While exemplary embodiments of the present invention will describe treatment of restenosis and other related complications, local delivery as a compound of the invention alone, or as part of a therapeutic combination, can be used to treat a wide range of symptoms using various medical devices, It is important to note that it can also be used to increase the functionality and / or life of the device. For example, lenses in the eye that are worn to restore vision after a cataract procedure are often harmful by forming secondary cataracts. Secondary cataracts are usually the result of overgrowth of cells on the lens surface, and can be potentially minimized by using a device to formulate one or more compounds of the invention that have activity effective to prevent unwanted cell growth. Other medical devices that are often damaged due to accumulation of tissue or proteinaceous material in, on, and around the medical device, such as shunts, dialysis grafts, pharyngeal bag attachment devices, ear drains, for hydrocephalus Inducer-derived, implantable difibrilates may also be advantageous from combinations of the compounds of the present invention, possibly from other agents, devices, and the like. Other surgical devices, suture seals, staples, anastornosis devices, spinal discs, bone pins, suture anchor anchors, hemostatic barriers, clamps, screws, plates, clips, vasculature, tissue adhesives and sutures, tissue scaffolds Various types of dressings, bone substitutes, intraluminal devices, and vasculature supports can also utilize this compound-device combination approach to provide improved patient comfort. In essence, any type of medical device may be coated in any manner, alone or as part of a therapeutic combination, of at least one compound of the present invention, thereby treating the device with a therapeutic agent, or without compounding the compound. It can improve more.

상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 병행 치료시에 투여할 수 있으며, 이때의 치료제는 본원에 기재된 다른 치료제로 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 각종 의료용 장치 이외에도, 이러한 장치 상의 코팅이본 발명의 화합물을 다른 치료제와 배합하여 전달하는 데 사용될 수 있음을 포함한다. 치료제의 목록은 약학적 수단을 통해 투여될 수 있거나, 의료용 장치와 함께 투여될 수 있는데, 이러한 치료제에는 예컨대 하기를 포함하는 증식억제/유사분열억제제: 빈사 알칼로이드(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈)과 같은 천연 산물, 파크리탁셀, 에피디포도필로톡신(예를 들면, 에토포사이드, 테니포사이드), 항생제(닥티노마이신(액티노마이신 D), 도노루비신, 독소루비신 및 아이다루비신), 안트라사이클린, 미토산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(L-아스파라기나아제, 즉 L-아스파라긴을 전신적으로 대사시키고, 자신의 아스파라긴을 합성하기 위한 능력을 지니지 못한 세포를 파괴하는 것); 항혈소판제, 예컨대 G(GP) IIb/IIIa 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제; 증식억제/유사분열억제성 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드(메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜파란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소유레아(카무스틴(BCNU) 및 유사체 스트렙토조신), 트라젠-다카바지닌(DTIC); 증식억제/유사분열억제성 항대사제, 예컨대 엽산 유사체(메토트레세이트), 피리미딘 유사체(플루오로우라실, 플록스유리딘, 및 사이타라빈), 퓨린 유사체 및 관련 억제제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 백금 배위 착물(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시유레아, 미토탄, 아미노글루테티미디드; 호르몬(예를 들면, 에스트로겐); 항응집제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 다른 혈소판 억제제); 피브로넥틴성 제제(예컨대 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토카이나아제및 유로카이나아제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 앱시시맙; 이동방지제; 분비방비제(브레벨딘); 항염증제, 예컨대 부신피질 스테로이드(코르티졸, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손, 및 덱사메타손), 비스테로이드제(살리실산 유도체, 즉, 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세트아미노펜; 인돌 및 인덴 아세트산(인도메타신, 술린닥, 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙, 및 케토로락), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산(메페남산, 및 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물(아우라노핀, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트); 면역 억제제(사이클로스포린, 타크로리무스(FK-506), 시로리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 혈관형성제, 즉 맥관 내피 성장 인자(VEFG), 섬유아세포 성장인자(FGF); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 주게(doner); 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 이의 배합물; 세포주기 억제제, mTOR 억제제, 및 성장인자 신호전달 키나아제 억제제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.As described above, the compounds of the present invention may be administered in combination with other therapeutic agents, wherein the therapeutic agents are not limited to other therapeutic agents described herein. Thus, in addition to the various medical devices of the present invention, coatings on such devices can be used to deliver the compound of the present invention in combination with other therapeutic agents. The list of therapeutic agents may be administered via pharmaceutical means, or may be administered with a medical device, such therapeutic agents including, for example, growth inhibitory / mitotic inhibitors including: vinsa alkaloids (eg, vinblastine, bin) Natural products such as kristin, and vinorelbine), paclitaxel, epidipodophyllotoxins (e.g. etoposide, teniposide), antibiotics (dactinomycin (actinomycin D), donorubicin, doxorubicin and Idarubicin), anthracycline, mitosantron, bleomycin, plicamycin (mithramycin) and mitomycin, enzymes (L-asparaginase, ie L-asparagine metabolized systemically, to synthesize their asparagine Destroying cells that do not have the ability to do so); Antiplatelet agents such as G (GP) IIb / IIIa inhibitors and vitronectin receptor antagonists; Antiproliferative / mitotic inhibitory alkylating agents such as nitrogen mustard (mechloretamine, cyclophosphamide and analogues, melfaran, chlorambucil), ethyleneimine and methylmelamine (hexamethylmelamine and thiotepa), alkyl sulfonates Busulfan, nitrosourea (carmustine (BCNU) and analogs streptozosin), trazene-dakabazinin (DTIC); Antiproliferative / mitotic inhibitors such as folic acid analogs (methotrexate), pyrimidine analogs (fluorouracil, phloxuridine, and cytarabine), purine analogs and related inhibitors (mercaptopurine, thioguanine, Pentostatin and 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine)); Platinum coordination complexes (cisplatin, carboplatin), procarbazine, hydroxyurea, mitotan, aminoglutetimidide; Hormones (eg, estrogens); Anticoagulants (heparin, synthetic heparin salts and other platelet inhibitors); Fibronectinic agents (such as tissue plasminogen activators, streptokinase and urokinase), aspirin, dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel, abscimab; Transfer inhibitors; Secretory defenses (brevodine); Anti-inflammatory agents such as corticosteroids (cortisol, cortisone, fludrocortisone, prednisone, prednisolone, 6α-methylprednisolone, triamcinolone, betamethasone, and dexamethasone), nonsteroidal agents (salicylic acid derivatives, ie aspirin; para-aminophenol derivatives, ie Acetaminophen; indole and indene acetic acid (indometacin, sulindac, and etodalak), heteroaryl acetic acid (tolmethine, diclofenac, and ketorolac), arylpropionic acid (ibuprofen and derivatives), anthranilic acid (mephenamic acid, and Meclofenamic acid), enolic acid (pyoxycamp, tenoxycam, phenylbutazone, and oxypentatazone), nabumethone, gold compounds (auranopine, aurothioglucose, gold sodium thiomalate); Inhibitors (cyclosporin, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamycin), azathioprine, mycophenolate mofetil); angiogenesis agents, ie vasculature Blood growth factor (VEFG), fibroblast growth factor (FGF); angiotensin receptor blocker; nitric oxide doner; antisense oligonucleotide and combinations thereof; cell cycle inhibitors, mTOR inhibitors, and growth factor signaling kinase inhibitors However, the present invention is not limited thereto.

여러 가지 스텐트를 본 발명에 따라 이용할 수 있지만, 간단히 한정된 수의 스텐트만 본 발명의 예시적 양태에서 기술하였다. 당업자라면 본 발명과 관련하여 다수의 스텐트를 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 뿐만 아니라, 상기 언급하였듯이, 다른 의료용 장치도 사용할 수 있다. 예를 들면, 스텐트를 기술하였지만, 슬리브 아웃사이드 혈관도 사용할 수 있으며, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하기 위한 기질을 제공할 수 있는 다른 의료용 장치도 사용할 수 있다.While various stents can be used in accordance with the present invention, only a limited number of stents have been described in the exemplary embodiments of the present invention. Those skilled in the art will appreciate that multiple stents may be used in connection with the present invention. In addition, as mentioned above, other medical devices may also be used. For example, while stents have been described, sleeve outside blood vessels can also be used, and other medical devices that can provide a substrate for administering at least one compound of the present invention can also be used.

스텐트는 폐색을 경감시키기 위한 관 루멘의 내부에 들어있는 관 구조물로서 일반적으로 사용된다. 전형적으로는, 스텐트는 확장되지 않은 형태로 루멘으로 삽입되어 자동적으로 확장되거나, 현장에서 제 2의 장치를 사용하여 확장된다. 일반적인 확장 방법은, 협착된 혈관내에서 부풀려진 카테터-마운팅된 혈관성형술 풍선을 사용하거나, 혈관의 벽과 관련된 폐색을 전단하고 파괴하고 넓어진 루멘을 확보하기 위해 체내 통로를 사용하여 이루어진다.Stents are commonly used as a tubular structure contained within the tubular lumen for reducing obstruction. Typically, the stent is inserted into the lumen in its unexpanded form and expanded automatically or in the field using a second device. Common methods of dilation include the use of inflated catheter-mounted angioplasty balloons in the constricted blood vessels, or in vivo passages to shear and destroy the occlusion associated with the walls of the blood vessels and secure widened lumens.

스텐트는 확장가능한 실린더 형태와 유사할 수 있고, 혈관에 배치하기 위한 천공 구조물, 혈관을 고정하기 위한 덕트 또는 루멘, 더욱 구체적으로는 혈관성혈술 후 재협착되는 것으로부터 동맥의 단편을 보호하기 위한 개방된 덕트 또는 루멘을 포함할 수 있다. 스텐트는 원모양으로 확장될 수 있으며, 원모양으로 고정된 확장된 구조로 유지될 수 있다. 스텐트는 축방향으로 유연하며, 예를 들어 밴드에서 힘이 가해졌을 때 스텐트는 임의의 외부적 돌출 성분을 회피하게 된다.The stent may resemble an expandable cylinder shape and may be open to protect the fragments of the artery from perforation structures for placement in the vessels, ducts or lumens for anchoring the vessels, and more specifically from restenosis after angiovascular surgery. Ducts or lumens may be included. The stent may be extended in a circular shape and may be maintained in an extended structure fixed in a circular shape. The stent is axially flexible, for example when the force is applied in the band, the stent avoids any external protrusions.

스텐트는 임의 다수의 방법을 활용하여 제작할 수 있다. 예를 들면, 스텐트는 레이저, 전기방전 밀링, 화학적 에칭 또는 다른 수단을 사용하여 기계처리할 수 있는 비어있는 또는 형성된 스테인레스 스틸로 제작할 수 있다. 스텐트는 체내에 삽입되어 확장되지 않은 형태로 원하는 자리에 배치한다. 일 양태에서, 학장은 풍선 카테터에 의해 혈관에서 이루어질 수 있으며, 여기에서, 스텐트의 최종 직경은 사용된 풍선 카테터의 직경에 따라 달라진다. 본 발명에 따른 스텐트는 적절한 니켈과 티타늄 또는 스테인레스 스틸의 합금을 포함하는 형상기억합금일 수도 있음은 물론이다.Stents can be made using any number of methods. For example, the stent can be made of hollow or formed stainless steel that can be machined using laser, electrodischarge milling, chemical etching or other means. The stent is inserted into the body and placed in the desired position in an unexpanded form. In one aspect, the dean may be made in the blood vessel by a balloon catheter, where the final diameter of the stent depends on the diameter of the balloon catheter used. The stent according to the invention may of course be a shape memory alloy comprising an alloy of a suitable nickel and titanium or stainless steel.

스테인레스 스틸로 제조한 구조물은 소정의 방식으로, 예를 들면, 노끈 모양으로 꼬아서 스테인레스 스틸을 배치함으로써 자가 확장될 수 있다. 이 양태에서, 스텐트가 형성되면, 삽입 수단에 의해 혈관이나 다른 조직에 삽입될 수 있을만큼 적절히 작은 형태를 차지하게 하기 위해서 압축시킬 수 있는데, 여기에서 삽입 수단에는 적절한 카테터 또는 유연한 막대가 포함된다. 카테터에서 나오면, 스텐트는 원하는 형태로 확장되도록 배치될 수 있으며, 여기에서 확장은 자동적이거나, 압력, 온도 변화 또는 전기적 자극에 의해 촉발된다.Structures made of stainless steel can be self-expanding in some way, for example by braiding to form a stainless steel. In this embodiment, once the stent is formed, it may be compressed to take a form that is small enough to be inserted into blood vessels or other tissues by means of insertion, wherein the insertion means includes a suitable catheter or flexible rod. Upon exiting the catheter, the stent can be placed to expand in the desired shape, where the expansion is automatic or triggered by pressure, temperature change or electrical stimulation.

또한, 스텐트는 1 이상의 보관용기를 포함하도록 변형시킬 수 있다. 보관용기 각각은 원하는 대로 개방되어 있거나, 폐쇄되어 있을 수 있다. 이들 보관용기는 전달할 화합물 또는 화합물/치료제 배합물을 넣도록 특별히 고안될 수 있다. 스텐트의 디자인에 상관없이, 충분한 특이성 및 충분한 농도로 적용되는 화합물 또는 화합물/치료제 배합물 투여량이 감염된 영역에 유효 투여량으로 제공되는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서, 밴드내 보관용기 크기는 바람직하게는 원하는 위치와 원하는 양으로 화합물 또는 화합물/치료제 배합물 투여량을 적절히 적용하기 위해 크기결정되어야 한다.In addition, the stent may be modified to include one or more reservoirs. Each container may be open or closed as desired. These containers may be specifically designed to contain a compound or compound / therapeutic combination to be delivered. Regardless of the design of the stent, it is preferred that a dose of the compound or compound / therapeutic combination applied in sufficient specificity and in sufficient concentration is provided as an effective dose in the affected area. In this regard, the in-band reservoir size should preferably be sized to suitably apply the compound or compound / therapeutic formulation dosage in the desired position and in the desired amount.

대안적인 양태에서, 스텐트의 내부 및 외부 표면 전체를 치료 투여량인 화합물 또는 화합물/치료제 배합물로 코팅할 수 있다. 이 코팅 기술은 화합물 또는 화합물/치료제 배합물에 따라 다양할 수 있다. 또한, 코팅 기술은, 스텐트 또는 다른 인트라루미날 의료용 장치를 포함하는 물질에 따라 다양할 수 있다.In alternative embodiments, the entire interior and exterior surfaces of the stent may be coated with a compound or compound / therapeutic combination in therapeutic doses. This coating technique may vary depending on the compound or compound / therapeutic formulation. In addition, the coating technique may vary depending on the material including the stent or other intraluminal medical devices.

본 발명의 1종 이상의 화합물, 및 일부 경우 배합물로서의 치료제는 여러 방식으로 스텐트에 혼입되거나 그 위에 고정될 수 있다. 일 양태에서, 화합물은 중합체 매트릭스에 직접 혼입되고, 스텐트 외부 표면에 분무된다. 중합체 매트릭스에서 시간에 따라 화합물이 용리되고, 그것이 조직 근처에 유입된다. 화합물은 바람직하게는 적어도 3일 내지 대략 6개월간 스텐트 상에 머물며, 더욱 바람직하게는 7일 내지 30일간 머문다.One or more compounds of the invention, and in some cases therapeutic agents as a combination, can be incorporated into or immobilized on the stent in a number of ways. In one aspect, the compound is incorporated directly into the polymer matrix and sprayed onto the stent outer surface. The compound elutes over time in the polymer matrix and it enters near the tissue. The compound preferably stays on the stent for at least 3 days to about 6 months, more preferably stays for 7 to 30 days.

다수의 비-미란성 중합체는 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 이러한 중합체 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 일 양태에서, 중합체 매트릭스는 두개의 층을 포함한다. 기저층은 폴리(에틸렌-코비닐아세테이트) 및 폴리부틸메타크릴레이트 용액을 포함한다. 화합물은 이 기저층에 혼입된다. 외부층은 폴리부틸메타크릴레이트만을 함유하며, 화합물이 지나치게 빨리 용리되는 것을 막는 확산 장벽으로서 작용한다. 외부층 또는 탑코트의 두께는 화합물이 매트릭스에서 용리되는 속도를 결정한다. 본질적으로, 화합물은 중합체 매트릭스를 통해 확산됨으로써 매트릭스로부터 용리된다. 중합체는 투과성이며, 그렇기 때문에 고체, 액체 및 기체가 빠져나올 수 있다. 중합체 매트릭스의 총 두께는 약 1 마이크론 내지 약 20 마이크론 이상 범위이다. 프라이머층 및 고체 표면 처리는 중합체 매트릭스를 의료용 장치에 고정하기 전에 할 수 있음을 숙지하는 것이 중요하다. 예를 들면, 산세척, 알칼리(염기)세척, 식염수처리 및 파릴렌 침착은 상기에 기술한 방법의 일환으로서 사용될 수 있다.Many non-erosive polymers can be used with the compounds, and such polymer compositions are known in the art. In one aspect, the polymer matrix comprises two layers. The base layer comprises poly (ethylene-covinylacetate) and polybutyl methacrylate solution. The compound is incorporated into this base layer. The outer layer contains only polybutyl methacrylate and acts as a diffusion barrier to prevent the compound from eluting too quickly. The thickness of the outer layer or topcoat determines the rate at which the compound elutes in the matrix. In essence, the compound elutes from the matrix by diffusing through the polymer matrix. The polymer is permeable, so solids, liquids and gases can escape. The total thickness of the polymer matrix ranges from about 1 micron to at least about 20 microns. It is important to note that the primer layer and the solid surface treatment can be done before fixing the polymer matrix to the medical device. For example, pickling, alkali (base) washing, saline treatment and parylene deposition can be used as part of the method described above.

폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트), 폴리부틸메타크릴레이트 및 화합물 용액은 다수의 방식으로 스텐트 안에 또는 위에 혼입될 수 있다. 예를 들면, 용액을 스텐트 위에 분무할 수 있거나, 스텐트를 용액에 침지시킬 수도 있다. 다른 방법에는 스핀 코팅 및 플라즈마 중합체화가 포함된다. 일 양태에서는, 용액을 스텐트 위에 분무한 다음에 건조시킨다. 또다른 양태에서는, 용액을 하나의 극성으로 전기를 띠게 한 다음, 스텐트를 반대 극으로 전기를 띠게 할 수 있다. 이 방법에서, 용액과 스텐트는 서로에 대해 끌리게 된다. 이러한 유형의 분무 방법을 사용하면, 폐기물이 감소되고 코팅 두께를 더욱 정밀하게 제어할 수 있다.Poly (ethylene-co-vinylacetate), polybutylmethacrylate and compound solutions can be incorporated into or on the stent in a number of ways. For example, the solution may be sprayed onto the stent or the stent may be immersed in the solution. Other methods include spin coating and plasma polymerisation. In one embodiment, the solution is sprayed onto the stent and then dried. In another embodiment, the solution can be electrified with one polarity and then the stent electrified with the opposite pole. In this way, the solution and the stent are attracted to each other. Using this type of spraying method, waste is reduced and coating thickness can be more precisely controlled.

약물로 코팅된 스텐트는 하기를 포함하는 여러 회사가 제작한 것이다: Johnson & Johnson, Inc(New Brunswick, NJ), Guidant Corp.(Santa Clara, CA), Medtronic, Inc.(Minneapolis, MN), Cook Group Incorporated(Bloomington, IN), Abbott Labs., Inc.(Abbott Park, IL), 및 Boston Scientific Corp.(Natick, MA). 참조: 미국 특허 번호 6,273,913; 미국 특허 출원 번호 20020051730; WO 02/26271; 및 WO 02/26139(각각은 본원에 참조로 인용된다).The drug-coated stents were manufactured by several companies, including: Johnson & Johnson, Inc (New Brunswick, NJ), Guidant Corp. (Santa Clara, CA), Medtronic, Inc. (Minneapolis, MN), Cook Group Incorporated (Bloomington, In.), Abbott Labs., Inc. (Abbott Park, Ill.), And Boston Scientific Corp. (Natick, Mass.). See, US Pat. No. 6,273,913; US Patent Application No. 20020051730; WO 02/26271; And WO 02/26139, each of which is incorporated herein by reference.

발현 특징 및 마이크로어레이 사용방법Expression characteristics and microarray usage

본 발명의 다른 측면은 마이크로어레이 장치를 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 이러한 마이크로어레이 장치 및 방법은 사용될 수 있는 다양한 마이크로어레이, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 처리한 것에 대한 반응시 유전자 발현을 연구하고 관찰하기 위한 것을 포함한다. 마이크로어레이는 본 발명의 1종 이상의 화합물의 효능을 측정하는 데 사용할 수 있는 세포, 조직, 종, 질환의 상태, 예후, 질환의 진행과정의 결정요인인 핵산 서열, 다당류 또는 단백질, 또는 다른 분자 배합물을 포함할 수 있다.Another aspect of the invention includes compositions and methods for microarray devices. Such microarray devices and methods include those for studying and observing gene expression in response to treatment with various microarrays that may be used, such as the compounds of the present invention. Microarrays are nucleic acid sequences, polysaccharides or proteins, or other molecular combinations that can be used to determine the efficacy of one or more compounds of the invention that are determinants of a cell, tissue, species, disease state, prognosis, or disease progression. It may include.

예를 들면, 본 발명의 마이크로어레이는 특정 유기체 또는 세포 유형에서 유래할 수 있거나, 혹은 이의 대표적인 예일 수 있는데, 여기에는 인간 마이크로어레이, 맥관 마이크로어레이, 염증 마이크로어레이, 암 마이크로어레이, 세포사멸 마이크로어레이, 원종양유전자 및 암 억제 마이크로어레이, 세포-세포 상호작용 마이크로어레이, 사이토카인 및 사이토카인 수용체 마이크로어레이, 혈액 마이크로어레이, 세포 주기 마이크로어레이, 신경마이크로어레이, 마우스 마이크로어레이, 및 쥐 마이크로어레이, 또는 이들의 배합물을 포함한다. 또다른 양태에서, 마이크로어레이는 심혈관 질환, 혈관병증 증상, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경성 질환, 면역성 질환, 각종 암, 감염성 질환, 내분비 질병, 및 유전병을 포함하는 대표적인 질환일 수 있다.For example, the microarrays of the invention may be derived from specific organisms or cell types, or may be representative of these, including human microarrays, vasculature microarrays, inflammatory microarrays, cancer microarrays, apoptosis microarrays. Proto-oncogene and cancer suppressor microarrays, cell-cell interaction microarrays, cytokine and cytokine receptor microarrays, blood microarrays, cell cycle microarrays, neuromicroarrays, mouse microarrays, and mouse microarrays, or Combinations thereof. In another embodiment, the microarray may be representative of a disease including cardiovascular disease, angiopathy symptoms, inflammatory disease, autoimmune disease, neurological disease, immune disease, various cancers, infectious disease, endocrine disease, and genetic disease.

대안적으로는, 본 발명의 화합물의 효능을 측정하는 데 유용한 마이크로어레이는 심장, 간, 전립선, 폐, 신경, 근육, 또는 연결 조직을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 조직 유형; 바람직하게는 관상동맥 내피, 탯줄 동맥 내피, 탯줄 정맥 내피, 동맥 내피, 피부 모세혈관 내피, 폐동맥 내피, 자궁근육 모세혈관 내피, 케라틴합성세포 내피, 기관지 내피, 유방 내피, 전립선 내피, 신장 피질 내피, 신장 기부관 내피, 소기도 내피, 신장 내피, 탯줄 동맥 평활근, 신생아 피부 섬유아세포, 폐동맥 평활근, 피부 섬유아세포, 신경 프로제니터 세포, 골격근, 아스트로사이트, 동맥 평활근, 선세포조직 세포, 관상동맥 평활근, 기관지 평활근, 요도 평활근, 폐 섬유아세포, 골아세포, 전립선 조직세포, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 유형의 조직을 대표할 수 있다.Alternatively, microarrays useful for measuring the efficacy of the compounds of the present invention may include certain tissue types, including but not limited to heart, liver, prostate, lung, nerve, muscle, or connective tissue; Preferably, coronary endothelium, umbilical artery endothelium, umbilical vein endothelium, arterial endothelium, skin capillary endothelium, pulmonary endothelium, uterine muscle capillary endothelium, keratinocyte endothelial, bronchial endothelium, breast endothelium, prostate endothelium, renal endothelium, Renal basal endothelium, small airway endothelium, renal endothelium, umbilical artery smooth muscle, neonatal skin fibroblasts, pulmonary smooth muscle, skin fibroblasts, neural progenitor cells, skeletal muscle, astrosites, arterial smooth muscle, glandular tissue cells, coronary smooth muscle, Bronchial smooth muscle, urethral smooth muscle, lung fibroblasts, osteoblasts, prostate tissue cells, or combinations thereof, may be representative of certain types of tissue.

본 발명은 상동적 및 상보적 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 유전자 발현 특징을 포함하는 마이크로어레이를 추가로 포함하며, 여기에서 상기 유전자 발현 특징은 본 발명의 화합물로 처리되고, 하기를 포함한 그룹에서 선택되는 세포 유형에서 생성된 것이다: 관상동맥 내피, 탯줄 동맥 내피, 탯줄 정맥 내피, 동맥 내피, 피부 모세혈관 내피, 폐동맥 내피, 자궁근육 모세혈관 내피, 케라틴합성세포 내피, 기관지 내피, 유방 내피, 전립선 내피, 신장 피질 내피, 신장 기부관 내피, 소기도 내피, 신장 내피, 탯줄 동맥 평활근, 신생아 피부 섬유아세포, 폐동맥 평활근, 피부 섬유아세포, 신경 프로제니터 세포, 골격근, 아스트로사이트, 동맥 평활근, 선세포조직 세포, 관상동맥 평활근, 기관지 평활근, 요도 평활근, 폐 섬유아세포, 골아세포, 전립선 조직세포.The invention further comprises a microarray comprising a gene expression feature comprising one or more polynucleotide sequences comprising homologous and complementary sequences, wherein said gene expression feature is treated with a compound of the invention, Produced from cell types selected from the group including: coronary endothelium, umbilical artery endothelium, umbilical vein endothelium, arterial endothelium, skin capillary endothelium, pulmonary endothelium, uterine muscle capillary endothelium, keratinocyte endothelial, bronchial endothelial, Breast endothelium, prostate endothelium, renal cortical endothelium, renal basal endothelium, small airway endothelium, renal endothelium, umbilical artery smooth muscle, neonatal skin fibroblasts, pulmonary artery smooth muscle, skin fibroblasts, neuroprogenitor cells, skeletal muscle, astrosites, arteries Smooth muscle, glandular tissue cells, coronary smooth muscle, bronchial smooth muscle, urethral smooth muscle, lung fiber Cells, osteoblasts, and prostate tissue.

본 발명은 하나 이상의 단백질 결합제를 포함하는 마이크로어레이를 포함하며, 여기에서 단백질 발현 특징은 본 발명의 화합물로 처리되고, 하기를 포함하는 그룹에서 선택된 세포 유형에서 생성된 것이다: 관상동맥 내피, 탯줄 동맥 내피, 탯줄 정맥 내피, 동맥 내피, 피부 모세혈관 내피, 폐동맥 내피, 자궁근육 모세혈관 내피, 케라틴합성세포 내피, 기관지 내피, 유방 내피, 전립선 내피, 신장 피질 내피, 신장 기부관 내피, 소기도 내피, 신장 내피, 탯줄 동맥 평활근, 신생아 피부 섬유아세포, 폐동맥 평활근, 피부 섬유아세포, 신경 프로제니터 세포, 골격근, 아스트로사이트, 동맥 평활근, 선세포조직 세포, 관상동맥 평활근, 기관지 평활근, 요도 평활근, 폐 섬유아세포, 골아세포, 전립선 조직세포.The present invention includes microarrays comprising one or more protein binders, wherein the protein expression feature is generated from a cell type selected from the group treated with a compound of the present invention, including: coronary endothelial, umbilical artery Endothelium, umbilical vein endothelium, arterial endothelium, dermal capillary endothelium, pulmonary endothelium, uterine muscle capillary endothelium, keratinocyte endothelial, bronchial endothelium, breast endothelium, prostate endothelium, renal endothelium, renal endothelial endothelium, small airway endothelium, Renal endothelial, umbilical artery smooth muscle, neonatal skin fibroblasts, pulmonary smooth muscle, skin fibroblasts, neural progenitor cells, skeletal muscle, astrosite, arterial smooth muscle, glandular tissue cells, coronary smooth muscle, bronchial smooth muscle, urethral smooth muscle, lung fibroblast , Osteoblasts, prostate tissue cells.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 특정 mRNA 또는 단백질, 예를 들면 특정 세포세트의 발현을 재현가능하게 측정하기 위한 방법을 포함한다. 일 방법에서는 레이저 포획 절개, T7-기반 RNA 증폭, 증폭된 RNA로부터 cDNA 제조, 폭넓은 각종 특정 유전자, 예컨대 퍼레칸을 포함하는 유전자에 대한 고정된 DNA 분자를 함유하는 DNA 마이크로어레이를 조합하고 활용하여, 매우 소수인 특정 유전자를 위한 유전자 발현 분석 특징을 제공한다. 원하는 세포는 개별적으로 동정하며, 레이저 포획 기술로 기질에 부착시키고, 그 다음에 포획된 세포를 남아있는 세포에서 분리한다. 이어서 RNA를 포획 세포에서 추출하여, T7-기반 증폭 기술을 사용하여 약 1000만배로 증폭하고, cDNA를 증폭된 RNA로부터 만든다. 마이크로어레이의 특정 폴리뉴클레오타이드에 하이브리드화되는 폭넓은 각종 특정 DNA 분자를 제조하여, DNA 분자를 적절한 기질에 고정시킨다. 포획 세포에서 만들어진 cDNA는 cDNA가 마이크로어레이 상의 고정된 DNA와 하이브리드화하도록 하는 조건하에 마이크로어레이에 적용된다. 포획 세포의 발현 특징은 증폭된 RNA 또는 포획된 세포의 증폭된 RNA에서 만들어진 cDNA, 및 마이크로어레이 상의 고정된 특정 DNA 분자를 사용한 하이브리드화 결과를 분석하여 수득된다. 하이브리드화 결과는 예를 들면, 마이크로어레이 상에서 탐침으로 나타내어지는 것의 유전자가 포획 세포로부터의 cDNA에 하이브리드화되는 것 및/또는, 특정 유전자 발현의 양을 증명한다. 하이브리드화 결과는 포획 세포의 유전자 발현 특징을 나타낸다. 포획 세포의 유전자 발현 특징은 상이한 세트의 포획 세포의 유전자 발현 특징과 비교하는 데 사용할 수 있다. 예를 들면, 유전자 발현 특징은 본 발명의 화합물을 처리한(비처리한) 세포로부터 생성될 수 있다. 이 유사도 및 차이는 상이한 조건하에 동일한 세포 유형간의 차이를 결정하기 위한,더욱 구체적으로는 본 발명의 화합물로 처리하여 일어난 반응시 유전자 발현의 차이에 대한 유용한 정보를 제공한다.More specifically, the present invention includes methods for reproducibly measuring the expression of specific mRNAs or proteins, eg, specific cell sets. In one method, laser capture incisions, T7-based RNA amplification, cDNA production from amplified RNA, combination and utilization of DNA microarrays containing immobilized DNA molecules for a wide variety of specific genes, such as genes including perrecan It provides gene expression analysis features for very few specific genes. Desired cells are identified individually, attached to the substrate by laser capture techniques, and then the captured cells are separated from the remaining cells. RNA is then extracted from the capture cells, amplified approximately 10 million times using T7-based amplification technology, and cDNA is made from the amplified RNA. A wide variety of specific DNA molecules are hybridized to specific polynucleotides of the microarray to immobilize the DNA molecules to appropriate substrates. The cDNA produced in the capture cells is applied to the microarray under conditions that allow the cDNA to hybridize with immobilized DNA on the microarray. Expression characteristics of capture cells are obtained by analyzing the results of hybridization using amplified RNA or cDNA made from amplified RNA of captured cells, and specific DNA molecules immobilized on the microarray. Hybridization results demonstrate, for example, that the gene of what is represented by the probe on the microarray is hybridized to cDNA from the capture cell and / or the amount of specific gene expression. Hybridization results indicate the gene expression characteristics of the capture cells. The gene expression characteristics of capture cells can be used to compare the gene expression characteristics of different sets of capture cells. For example, gene expression features can be generated from cells that have treated (untreated) compounds of the invention. These similarities and differences provide useful information about the differences in gene expression in reactions resulting from treatment with the compounds of the invention, more particularly for determining differences between the same cell types under different conditions.

유전자 발현 분석에 사용된 기술은 단백질 발현 특징 분석에도 마찬가지로 적용할 수 있다. 세포 샘플에서 전체 단백질을 분리한 다음, 항체, 수용체 단백질, 소형분자 등을 포함할 수 있는 여러개의 단백질 결합제를 포함하는 마이크로어레이에 단백질을 하이브리드화한다. 당업계에 공지되어 있는 여러 검증법을 사용하여, 상기에 기술한 바와 같이 하이브리드화를 검출하고 분석할 수 있다. 형광 검출의 경우에, 특정 세포 유형의 단백질 발현 특징을 추출해 내기 위해서 알고리즘을 사용할 수도 있다. 이러한 관점에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 처리한 세포의 반응시 단백질 발현의 변화량을 평가할 수 있다.The techniques used for gene expression analysis can be applied to protein expression characterization as well. The whole protein is isolated from the cell sample, and then the protein is hybridized to a microarray containing several protein binders, which may include antibodies, receptor proteins, small molecules, and the like. Several validation methods known in the art can be used to detect and analyze hybridizations as described above. In the case of fluorescence detection, algorithms may be used to extract protein expression characteristics of specific cell types. From this point of view, it is possible to evaluate the amount of change in protein expression upon reaction of cells treated with the compounds of the present invention.

그러므로, 일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 화합물에 선택된 조직 또는 세포를 노출시킨 결과로서의 유전자 발현 정도의 변화량을 검출하는 데 사용된 방법에서의 특정 조직 또는 세포 유형에서 분리된 유전자 집단에 해당하는 적어도 하나의 마이크로어레이를 포함한다. 이 양태에서, 생물학적 샘플은 유기체, 또는 수립된 세포주에서 유래할 수 있으며, 본 발명의 적어도 하나의 화합물로 생체내 또는 생체외로 노출될 수 있다. 그 이후에, 조직 또는 세포의 유전자 전사체, 주로 mRNA를 당업자에게 공지된 방법으로 분리한다. 참조: SAMBROOK et al., Molecular cloning: A Lab. Manual (2001). 이어서 분리된 전사체를 전사체가 해당 탐침과 하이브리드화하여 하이브리드화 페어를 형성하는 조건하에 마이크로어레이와 접촉시킨다. 따라서, 마이크로어레이는 본 발명의 적어도 하나의 화합물에 대한노출 후의, 전사반응 모델을 제공한다. 이러한 정보는 치료 후보자를 결정하는 데 사용할 수 있다. 하이브리드화 신호는 각 하이브리드화 페어가 유전자 발현 특징을 확보하였을 때 검출될 수 있다.Therefore, in one aspect, the invention provides a population of genes isolated from a particular tissue or cell type in a method used to detect the amount of change in gene expression as a result of exposing selected tissues or cells to at least one compound of the invention. It includes at least one microarray corresponding to. In this embodiment, the biological sample may be from an organism, or established cell line, and may be exposed in vivo or ex vivo with at least one compound of the invention. Thereafter, gene transcripts of tissues or cells, mainly mRNA, are isolated by methods known to those skilled in the art. See SAMBROOK et al., Molecular cloning: A Lab. Manual (2001). The separated transcript is then contacted with the microarray under conditions such that the transcript hybridizes with the probe to form a hybridization pair. Thus, the microarray provides a transcriptional reaction model after exposure to at least one compound of the invention. This information can be used to determine treatment candidates. Hybridization signals can be detected when each hybridization pair has acquired gene expression characteristics.

유전자 및/또는 단백질 발현 특징 및 마이크로어레이는 퍼레칸 또는 다른 HSPG와 같은 특정 유전자를 활성화 또는 비활성화하는 화합물을 동정하기 위해 사용할 수 있다. 전사율을 증가시키거나, 단백질의 활성을 자극, 유지, 또는 안정화시키는 화합물은 활성화 화합물로 간주되며, 전사율을 감소시키거나 단백질의 활성을 억제하는 화합물은 비활성화 화합물로 간주된다. 또한, 화합물의 생물학적 효능은 세포의 생물학적 상태로 반영될 수 있다. 이 상태는 세포 구조물에 의해 특징분석된다. 세포의 생물학적 상태의 일 측면으로서 전사 상태가 있다. 세포의 전사 상태에는, 소정의 조건 하에 있는 세포에서의 구조 RNA 종, 특히 mRNA의 양을 동정하는 것이 포함된다. 따라서, 본원에서 논의된 유전자 발현 특징, 마이크로어레이 및 알고리즘은 활성화 또는 비활성화 화합물, 특히, 본 발명의 화합물에 대한 노출 후에, 소정의 세포 또는 조직의 전사 상태를 분석하고 특징분석하는 데 사용될 수 있다.Gene and / or protein expression features and microarrays can be used to identify compounds that activate or deactivate certain genes, such as Perrecan or other HSPGs. Compounds that increase transcription rate, stimulate, maintain, or stabilize the activity of a protein are considered activating compounds, and compounds that decrease transcription rate or inhibit the activity of a protein are considered inactive compounds. In addition, the biological efficacy of the compound can be reflected in the biological state of the cell. This condition is characterized by cellular constructs. One aspect of the biological state of the cell is the transcriptional state. The transcriptional state of a cell includes identifying the amount of structural RNA species, particularly mRNA, in a cell under certain conditions. Thus, the gene expression features, microarrays and algorithms discussed herein can be used to analyze and characterize the transcriptional state of a given cell or tissue after exposure to an activating or inactivating compound, particularly a compound of the invention.

마이크로어레이 기술 및 결과 분석 방법은 당업계에 공지되어 있다. 참조:Microarray techniques and results analysis methods are known in the art. Reference:

데이터베이스 구축, 데이터베이스 접근 및 이와 관련한 사용방법Database construction, database access and how to use it

본 발명의 또다른 양태는, 화합물, 화합물을 제조하기 위한 방법, 화합물을 사용하고 투여하기 위한 방법, 및 화합물이 치료하는 데 효과적인 질환과 관련된 진단 방법과 관련한 데이터를 관리하거나 사용하기 위한 각종 방법을 포함한다. 예를 들면, HSPG를 포함하는 생물학적 분자, 특히, 퍼레칸에 관련된 진단 및 예후를 제공하기 위한 방법이 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 효능에 관련된 진단법 및 예측을 제공하는 방법 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 발현 특징 데이터베이스를 제공하는 방법, 및 정상 및 병든 조직에 대해서 이러한 데이터베이스를 제공하기 위한 방법을 추가로 포함한다.Another aspect of the invention provides a variety of methods for managing or using data relating to a compound, a method for preparing the compound, a method for using and administering the compound, and a diagnostic method associated with a disease effective for treating the compound. Include. For example, methods for providing diagnostics and prognosis related to biological molecules comprising HSPG, in particular perrecan, are included in the present invention. Methods for providing diagnostics and predictions related to the efficacy of the compounds of the invention are also within the scope of the invention. The invention further includes a method of providing an expression feature database, and a method for providing such a database for normal and diseased tissue.

발현 특징 데이터베이스는 본 발명의 화합물의 효능을 측정하기 위해 생성된발현 특징에 관한 주석 정보와, 다른 출처와 방법을 통한 주석 정보를 포함하도록 고안된 내부 데이터베이스일 수 있다. 이러한 정보는 예를 들면, 소정의 생물학적 분자가 발견된 데이터 베이스, 나이, 암 또는 종양 유형 또는 진행상태를 포함하는 발현 특징과 관련된 환자 정보, 본 발명의 화합물과 관련된 정보, 에컨대 투여량 및 투여 정보, 서열과 관련된 cDNA에 관한 상세 정보, 외부 출처로부터 수득된 조직 또는 세포, 서열 데이터, 소정의 유전자에 대한 발현 특징 및 관련 질환 상태 또는 질환의 진행정도, 예컨대 발현 특징이 특정 질환 상태, 및 제조 방법에 관련이 있는지 또는 중요한지의 여부를 포함할 수 있다. 발현 특징은 공개 또는 비공개 출처로부터 수득된 단백질 및/또는 폴리뉴클레오타이드 마이크로어레이 데이터에 근거할 수 있다. 데이터베이스는 두 섹션으로 분류할 수 있다: 하나는 서열 및 관련 발현 특징을 저장하기 위한 것이고, 다른 하나는 관련 정보를 저장하기 위한 것이다. 이 데이터베이스는 중앙 컴퓨터 시설에서 방화벽을 사용한 보안 데이터베이스로서 유지될 수 있다. 그러나, 본 발명에서는 이렇게 제한하지 않으며, 발현 특징 데이터베이스를 공개적으로 사용할 수 있다.The expression feature database may be an internal database designed to contain annotation information about expression features generated to measure the efficacy of the compounds of the present invention, as well as annotation information from other sources and methods. Such information may include, for example, patient information related to expression characteristics including a database in which a given biological molecule has been found, age, cancer or tumor type or progression, information related to a compound of the present invention, e.g. dosage and administration. Information, detailed information about the cDNA related to the sequence, tissue or cell obtained from an external source, sequence data, expression characteristics for a given gene and related disease states or progression of the disease, such as expression characteristics specific to the disease state, and preparation Whether the method is relevant or important. Expression characteristics can be based on protein and / or polynucleotide microarray data obtained from public or private sources. The database can be divided into two sections: one for storing sequences and related expression features, and one for storing related information. This database can be maintained as a security database using a firewall at a central computer facility. However, the present invention is not so limited, and expression feature databases are publicly available.

데이터베이스는 고객과 네트워크 서버를 연결시키는 네트워크 시스템일 수 있다. 네트워크는 다수의 통상의 네트워크 시스템 중 하나일 수 있는데, 여기에는 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 (예를 들면, Ethernet), 로컬 에어리어 네트워크(LAN), 또는 와이드 에어리어 네트워크(WAN)가 포함된다. 서버는 사용자가 원하는 처리를 하기 위한 데이터베이스 정보에 접근하여, 고객의 컴퓨터로 정보를 제공하기 위해서 인터페이스를 제공하기 위한 소프트웨어를 포함할 수 있다. 서버는 월드 와이드 웹을 지원할 수 있으며, 사용자가 웹 사이트 및 웹 브라우저를 쓰도록 유지할 수 있다. 고객/서버 환경, 데이터베이스 서버, 및 네트워크는 기술, 무역, 및 특허 문서에서 잘 문서화되어 있다.The database may be a network system connecting the customer and the network server. The network may be one of a number of conventional network systems, including as known in the art (eg, Ethernet), a local area network (LAN), or a wide area network (WAN). The server may include software for providing an interface for accessing database information for processing desired by the user and providing the information to the customer's computer. The server can support the World Wide Web and can keep users from using websites and web browsers. Customer / server environments, database servers, and networks are well documented in technical, trade, and patent documents.

웹 브라우저를 사용하여, 고객은 예를 들면 마이크로어레이 데이터베이스 및 발현 특징 데이터베이스로부터 데이터를 받기 위한 검색 지시를 내릴 수 있다. 예를 들면, 사용자는 버튼, 풀다운 메뉴, 및 스크롤 바아와 같은 사용자 인터페이스 요소를 "포인트 앤 클릭"할 수 있다. 고객의 요청은 이를 예를 들면 고객, 및/또는 다른 표현형 또는 유전자형 정보에 의해 수득된 마이크로어레이 또는 발현 데이터에 기초한 시스템 데이터베이스로부터 정보를 수집하는 데 사용될 수 있는 조회문자로 만들어 웹 어플리케이션에 전달할 수 있다. 구체적으로는, 고객은 본 발명의 화합물을 처리한 환자에게서 수득한 마이크로어레이 발현 특징에 기초한 발현 데이터를 제출할 수 있으며, 이 시스템을 사용하여 데이터베이스에 함유된 발현 데이터와 고객 발현 데이터의 시스템을 비교한 정보에 근거한 진단을 내릴 수 있다. 예시하자면, 시스템은 데이터베이스에 함유된 발현 특징을 고객이 제출한 발현 특징과 비교하여, 데이터베이스 특징과 고객 발현 특징을 최상으로 맷칭하는 데 근거한 진단 정보를 고객에게 제공한다. 따라서, 일 측면에서, 발현 특징의 비교는 본 발명의 화합물로 처리하는 것의 효능을 측정하는 데 있어 임상의에게 도움을 줄 수 있다. 이러한 비교에 근거하여, 임상의는 치료 계획을 변경하거나 조정할 수 있는 것이다.Using a web browser, a customer can issue a search instruction to receive data from, for example, a microarray database and an expression feature database. For example, a user may "point and click" user interface elements such as buttons, pull-down menus, and scroll bars. The customer's request may, for example, make it an inquiry text that may be used to collect information from a system database based on microarray or expression data obtained by the customer, and / or other phenotypic or genotypic information, and forward it to the web application. . Specifically, a customer can submit expression data based on microarray expression characteristics obtained from a patient treated with a compound of the present invention, which can be used to compare a system of expression data contained in a database with a system of customer expression data. Make informed diagnosis. By way of example, the system provides the customer with diagnostic information based on best matching the database feature and the customer expression feature by comparing the expression feature contained in the database with the expression feature submitted by the customer. Thus, in one aspect, comparison of expression characteristics can assist the clinician in determining the efficacy of treatment with a compound of the present invention. Based on this comparison, the clinician can alter or adjust the treatment plan.

뿐만 아니라, 웹사이트는 GenBank와 같은 공개된 데이터베이스 및 NationalLibrary of Medicine의 분국인 National Center for Biotechnology Information(NCBI)에 의해 유지되는 관련 데이터 베이스와, 유전자 발현 분석, 유전병, 과학문서 등을 위한 상당한 정보를 제공하는 링크에 연결하는 하이퍼텍스트 링크를 제공할 수 있다. 동정자, 동정자 유형, 생물분자적 서열, 공통의 클러스터 동정자(GenBank, Unigene, Incyte template 동정자, 등) 및 각 유전자와 관련된 종 이름을 포함하지만 이에 제한되지 않는 정보 또한 포함된다.In addition, the website contains a large number of publicly available databases such as GenBank and related databases maintained by the National Center for Biotechnology Information (NCBI), a branch of the National Library of Medicine. You can provide a hypertext link to the link you provide. Information also includes, but is not limited to, identification, type of identification, biomolecular sequence, common cluster identification (GenBank, Unigene, Incyte template identification, etc.) and species name associated with each gene.

또한, 본 발명은 생물정보, 구체적으로 발현 프로필 및 다른 본 발명의 조성물과 방법에 유용한 정보를 입력하여 비교하기 위한 시스템을 제공한다. 일 구체예에서, 컴퓨터 시스템은 컴퓨터 프로세서, 이 프로세서에 작동적으로 연결된 적당한 메모리, 컴퓨터 프로세서에서 실행하고 환자 유래의 생물분자 서열의 발현 프로필을 데이터베이스에 저장된 생물분자 서열의 발현 프로필 및 서열 동정 정보와 매치시키는 수단을 포함하는 메모리에 저장된 컴퓨터 프로세스를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 이 컴퓨터 시스템은 본 발명의 화합물로 처리된 생물 샘플 유래의 발현 프로필과 데이터베이스에 보관된 발현 프로필 및 기타 정보를 매치하는데 사용한다.The present invention also provides a system for inputting and comparing bioinformation, specifically expression profiles and other information useful for the compositions and methods of the invention. In one embodiment, the computer system comprises a computer processor, a suitable memory operatively coupled to the processor, the expression profile of the biomolecule sequence running on the computer processor and stored in a database with the expression profile and sequence identification information of the biomolecule sequence stored in a database. Computer processes stored in memory including means for matching. More specifically, this computer system is used to match expression profiles from biological samples treated with the compounds of the invention with expression profiles and other information stored in a database.

또한, 생물분자 데이터베이스에 보관된 정보를 평가 비교하는 시스템은 환자,예컨대 본 발명의 화합물로 처치된 환자 유래의 발현 프로필을 생물분자 데이터베이스에 보관된 생물분자 서열의 발현 프로필 및 서열 동정 정보와 매치하기 위한 알고리듬을 제공하는 컴퓨터 코드를 함유하는 컴퓨터 프로그램을 포함한다.In addition, a system for evaluating and comparing information stored in a biomolecule database may be used to match expression profiles and sequence identification information of a biomolecule sequence stored in a biomolecule database to an expression profile from a patient, such as a patient treated with a compound of the invention. Computer program containing computer code for providing an algorithm for the program.

본 발명은 일 구체예로서 생물분자 데이터베이스에 보관된 발현 프로필 정보를 이용하는데 있어서 그래피컬 유저 인터페이스("GUI")를 사용하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, GUI는 2가지 프레임으로 구성될 수 있다. 제1 프레임은 사용자가 이용할 수 있는 생물분자 데이터베이스의 선택가능한 리스트를 포함할 수 있다. 이 제1 프레임에서 생물분자 데이터베이스가 선택되면, 전술한 바와 같이 고객이 제공한 발현 프로필을 모든 다른 표현형 또는 유전자형 정보와 함께 쌍대로 비교하여 얻은 정보를 제2 프레임에서 디스플레이할 수 있다.The invention includes, in one embodiment, the use of a graphical user interface (“GUI”) in using expression profile information stored in a biomolecule database. In certain embodiments, the GUI may consist of two frames. The first frame may comprise a selectable list of biomolecule databases available to the user. When the biomolecule database is selected in this first frame, information obtained by comparing the customer-provided expression profile in pairs with all other phenotype or genotype information as described above can be displayed in the second frame.

GUI의 제2 프레임은 선택한 데이터베이스에 함유된 생물분자 서열 발현 정보와 프로필 목록을 함유할 수 있다. 따라서, 이 제2 프레임을 통해 사용자는 생물분자 서열 전체를 포함하는 서브세트를 선택하고 생물분자 서열 목록에 작업을 수행할 수 있다. 일 구체예에서, 사용자는 각 생물분자 서열과 관련된 선택 박스를 선택하여 생물분자 서브세트를 선택할 수 있다. 다른 일 구체예에서, 수행될 수 있는 작업으로는, 모든 생물분자 서열목록을 분류 정보가 포함된 데이터베이스 스프레드시이트로 내려받기, 선택한 생물분자 서열의 서브세트를 사용자 파일에 저장하기, 모든 생물분자 서열목록을 분류 정보가 포함되지 않은 데이터베이스 스프레드시이트에 내려받기, 및 선택한 생물분자 서열의 서브세트 상의 분류 정보를 디스플레이하기 등을 포함하며, 이에 국한되는 것은 아니다.The second frame of the GUI may contain a list of profiles and profiles of biomolecular sequence expression contained in the selected database. Thus, this second frame allows the user to select a subset containing the entire biomolecule sequence and to perform an operation on the biomolecule sequence list. In one embodiment, a user can select a subset of biomolecules by selecting a selection box associated with each biomolecule sequence. In another embodiment, the operations that can be performed include downloading a list of all biomolecule sequences into a database spreadsheet containing classification information, storing a subset of the selected biomolecule sequences in a user file, all biomolecule sequences Downloading the list to a database spreadsheet that does not include classification information, and displaying classification information on a subset of selected biomolecule sequences, and the like.

사용자가 선택한 생물분자 서열의 서브세트에 대한 분류 정보를 디스플레이하기 위해 선택하면 제2 GUI는 이를 사용자에게 제공할 수 있다. 일 구체예에서, 제2 GUI는 전술한 바와 같은 발현 프로필 데이터베이스 제작에 사용된 1 이상의 외부 데이터베이스의 목록을 함유할 수 있다. 또한, 각각의 외부 데이터베이스 마다,GUI는 각 외부 데이터베이스와 관련된 1 이상의 분야의 목록을 디스플레이할 수 있다. 또 다른 구체예에서, GUI는 사용자에게 제2 GUI에 디스플레이된 1 이상의 각 분야에 대한 선택 권한을 제공할 수 있다. 또 다른 구체예에서, GUI는 1 이상의 외부 데이터베이스 각각에 대한 선택 권한을 제공하기도 한다.The second GUI can provide this to the user when the user selects to display classification information for the subset of biomolecule sequences selected. In one embodiment, the second GUI may contain a list of one or more external databases used to construct the expression profile database as described above. In addition, for each external database, the GUI may display a list of one or more fields associated with each external database. In another embodiment, the GUI may provide a user with selection rights for each of the one or more areas displayed in the second GUI. In another embodiment, the GUI may also provide select authority for each of one or more external databases.

본 발명의 방법은 추가로 본 발명의 조성물 및 방법들의 상업적 용도 및 기타 다른 용도들에 관한 것이다. 일 관점으로서, 본 발명의 방법은 소비자, 즉 환자, 의학 실무자, 의학 서비스 제공자, 연구가 및 의약 배급자 및 제조업자에게 발편 프로필 데이터베이스, 구체적으로 본 발명의 화합물의 사용을 통해 생산되는 데이터베이스를 제공하는 것과 관련하여 본 발명의 조성물과 방법의 마켓팅, 판매, 또는 권리화를 포함한다.The method of the present invention further relates to commercial and other uses of the compositions and methods of the present invention. In one aspect, the methods of the present invention provide a fragment profile database, specifically a database produced through the use of a compound of the present invention, to a consumer, i. Marketing, sale, or entitlement of the compositions and methods of the present invention in connection with

다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 약학적 조성물을 판매를 위해 배급하기 위한 배급 시스템을 구축하는 것을 포함하며, 경우에 따라 약학적 조성물의 마켓팅을 위한 판매 그룹을 구축하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 본 발명의 구체예는 상기 약물 발견 방법 중 하나 이상을 사용하여 전술한 바와 같은, 유전자 발현 수준 또는 유전자 산물(예컨대 퍼레칸(perlecan))의 활성을 조절하는 시험 화합물을 확인하는 단계; 확인된 제제 또는 이의 유사체의 동물에 대한 효능 및 독성에 관한 치료 프로필을 분석하는 단계; 경우에 따라 치료 프로필이 허용되는 수준으로 확인된 1종 이상의 제제를 함유하는 약학적 조성물을 조제하는 단계; 및 경우에 따라 이와 같이 확인된 제제를 더욱더 약물로 개발하기 위한 권리를 허가받거나 또는 권리를 양도하는 단계를 포함하여 표적을 개발하는 방법을 제공한다.In another embodiment, the methods of the present invention comprise establishing a distribution system for distributing the pharmaceutical composition of the present invention for sale, and optionally, establishing a sales group for marketing of the pharmaceutical composition. Can be. Another embodiment of the present invention comprises the steps of identifying a test compound that modulates the level of gene expression or activity of a gene product (eg, perlecan) as described above using one or more of the drug discovery methods; Analyzing a treatment profile with respect to the efficacy and toxicity of the identified agent or analog thereof to the animal; Optionally, preparing a pharmaceutical composition containing at least one agent identified at an acceptable level for the treatment profile; And optionally granting or transferring the right to develop the thus-identified agent into a drug.

약학적 조성물Pharmaceutical composition

본 명세서에 개시한 화합물 외에도, 본 발명의 약학적 조성물은 추가로 임의의 적합한 보조제, 예컨대 비제한적으로 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친지성 용매, 보존제, 보조제 등 중에서 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 멸균 용액을 제조하는 방법 및 예는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 문헌, 예컨대 [REMINGTON's PHARMACEUTICAL SCIENCES(Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co.(1990)] 등에서 찾아볼 수 있다. 약학적 허용성 담체는 화합물의 투여 방식, 용해도 및/또는 안정성의 적합성 여부에 따라 통상적 방식으로 선택할 수 있다.In addition to the compounds disclosed herein, the pharmaceutical compositions of the present invention may further comprise at least one or more of any suitable adjuvants, such as but not limited to diluents, binders, stabilizers, buffers, salts, lipophilic solvents, preservatives, adjuvants, and the like. It may include. Methods and examples of making such sterile solutions are known in the art and can be found in the literature, such as in REMINGTON's PHARMACEUTICAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). Acceptable carriers may be selected in conventional manner depending on the mode of administration, solubility and / or stability of the compound.

본 발명에 유용한 약학적 부형제 및 첨가제로는 비제한적으로 단백질, 펩타이드, 아미노산, 지질 및 탄수화물(예, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류 및 과당류를 비롯한 당; 당 유도체, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체) 등을 포함하며, 이것은 단독물로 또는 혼합물로서 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%의 함량으로 포함될 수 있다. 단백질 부형제의 예로는 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA)과 같은 혈청 알부민, 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 또한 완충능을 나타낼 수 있는 대표적인 아미노산 성분으로는 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 리신, 로이신, 이소로이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등이 있다.Pharmaceutical excipients and additives useful in the present invention include, but are not limited to, proteins, peptides, amino acids, lipids, and carbohydrates (e.g., sugars including monosaccharides, disaccharides, trisaccharides, tetrasaccharides, and fructose; sugar derivatives such as alditol, aldon) Acids, esterified sugars, and the like, and polysaccharides or sugar polymers), and the like, which may be included alone or as a mixture in an amount of 1 to 99.99% by weight or volume%. Examples of protein excipients include human serum albumin (HSA), serum albumin such as recombinant human albumin (rHA), gelatin, casein and the like. Representative amino acid components that may exhibit buffering capacity include alanine, glycine, arginine, betaine, histidine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, lysine, leucine, isoleucine, valine, methionine, phenylalanine, and aspartame.

본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제로는, 예컨대 단당류, 예컨대 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예컨대락토스, 슈크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 다당류, 예컨대 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 알디톨, 예컨대 만니톨, 크실리톨, 말리톨, 락티톨, 크실리톨, 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등이 있다.Carbohydrate excipients suitable for use in the present invention include, for example, monosaccharides such as fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose, and the like; Disaccharides such as lactose, sucrose, trehalose, cellobiose and the like; Polysaccharides such as raffinose, melezitose, maltodextrin, dextran, starch and the like; Aldehydes such as mannitol, xylitol, malitol, lactitol, xylitol, sorbitol (glutitol), myoinositol and the like.

본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 또한 완충액 또는 pH 조정제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 완충제는 유기산 또는 염기로 제조한 염이다. 대표적인 완충액으로는 구연산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 염과 같은 유기산염; 트리스, 트로메타민 염산염 또는 인산염 완충액이 있다.Pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention may also contain buffers or pH adjusters. Generally, buffers are salts prepared with organic acids or bases. Representative buffers include organic acid salts such as salts of citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic acid or phthalic acid; Tris, tromethamine hydrochloride or phosphate buffer.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 중합체 부형제/첨가제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 피콜(중합체 당), 덱스트레이트(예, 사이클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록프로필-β-사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향미제, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 항정전제, 계면활성제(예, "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질(예, 인지질, 지방산), 스테로이드(예, 콜레스테롤), 및 킬레이트화제(예, EDTA) 등을 포함할 수 있다. 이와 같은 본 발명에 사용하기에 적합한 공지의 약학적 부형제 및/또는 첨가제 및 추가의 부형제 및/또는 첨가제는 본원에 참고인용되는 문헌, 예컨대 REMINGTON: The Science & Practice of Pharmacy(19th ed., Williams & Williams(1995)) 및 PHYSICIAM's DESK REFERENCE(52nd ed., Medical Economics (1998))에 공지되어 있다.In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may contain polymer excipients / additives, such as polyvinylpyrrolidone, picols (polymeric sugars), dexates (eg cyclodextrins such as 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin), polyethylene glycol , Flavorings, antimicrobials, sweetening agents, antioxidants, antistatic agents, surfactants (e.g. polysorbates such as "TWEEN 20" and "TWEEN 80"), lipids (e.g. phospholipids, fatty acids), steroids (e.g. cholesterol ), And chelating agents (eg, EDTA) and the like. Known pharmaceutical excipients and / or additives and additional excipients and / or additives suitable for use in the present invention are described in, for example, REMINGTON: The Science & Practice of Pharmacy (19th ed., Williams & Williams (1995)) and PHYSICIAM's DESK REFERENCE (52nd ed., Medical Economics (1998)).

경구 투여용 약학 조성물Pharmaceutical Compositions for Oral Administration

정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하기 위하여, 화합물은 에탄올, 글리세롤,물 등과 같은 경구적으로 비독성인 약학적 허용성 불활성 담체와 배합할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 상기 혼합물에 첨가할 수도 있다. 적합한 결합제로는, 비제한적으로 전분; 젤라틴; 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스; 옥수수 감미제; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜; 왁스 등이 있다. 본 투여량 형태에 사용되는 윤활제로는 비제한적으로 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제로는 비제한적으로 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 있다.For oral administration in the form of tablets or capsules, the compounds may be combined with orally nontoxic pharmaceutically acceptable inert carriers such as ethanol, glycerol, water and the like. In addition, if necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents may also be added to the mixture. Suitable binders include, but are not limited to starch; gelatin; Natural sugars such as glucose or beta-lactose; Corn sweeteners; Natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth, or sodium alginate, carboxymethylcellulose; Polyethylene glycol; Wax and the like. Lubricants used in this dosage form include, but are not limited to, sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. Disintegrants include, but are not limited to, starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세트 또는 정제와 같은 독립된 유닛; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액제 중의 용액이나 현탁액; 또는 환괴와 같은 유중수 에멀젼 또는 수중유 액체 에멀젼 형태로 제공될 수 있다.Formulations of the invention suitable for oral administration may be presented as discrete units such as capsules, cassettes or tablets containing a predetermined amount of active ingredient; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous solutions; Or in a water-in-oil emulsion or oil-in-water liquid emulsion, such as circular ingots.

정제는 경우에 따라 1 이상의 부성분과 함께 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착 정제는 분말이나과립과 같은 자유 유동형의 활성 성분을 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 수분을 제공한 분말 화합물 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 경우에 따라 코팅되거나 스코어링될 수 있으며 활성 성분의 서방형 또는 조절방출형 제제로서 조제될 수 있다.Tablets may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared by mixing free flowing active ingredients such as powders or granules, optionally with a binder, lubricant, inert diluent, preservative, surfactant or dispersant and compacting in a suitable machine. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a powdered compound mixture provided with water with an inert liquid diluent. Tablets may optionally be coated or scored and formulated as sustained or controlled release formulations of the active ingredient.

또한, 배합물은 화합물을 지속 방출할 수 있는 생체분해성 중합체에 병입될 수 있는데, 이 때 중합체는 약물 전달을 필요한 부위 부근, 즉 재협착증 부위에 이식될 수 있다. 생체분해성 중합체 및 이의 용도는 예를 들어 문헌(Brem et al., 74 J.Neurosurg. 441-46(1991))에 상세하게 기술되어 있다. 지속방출형 조성물의 적합한 예로는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트리스를 포함하며, 이 매트리스는 성형물, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐 형태일 수 있다. 지속 방출형 매트리스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올), 폴리락타이드(US 특허 제3773,919), L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT(R)(Tap Pharmaceuticals, Inc., Chicago, IL)(젖산 글리콜산 공중합체 및 로이프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사성 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산이 있다.In addition, the formulation may be bottled in a biodegradable polymer capable of sustained release of the compound, where the polymer may be implanted near the site where drug delivery is desired, ie at the site of restenosis. Biodegradable polymers and their use are described in detail in, for example, Brem et al., 74 J. Neurosurg. 441-46 (1991). Suitable examples of sustained release compositions include semipermeable mattresses of solid hydrophobic polymers containing the compounds of the present invention, which may be in the form of moldings, such as films or microcapsules. Examples of sustained release mattresses include polyesters, hydrogels (eg, poly (2-hydroxyethylmethacrylate) or poly (vinyl alcohol), polylactide (US Pat. No. 3773,919), L-glutamic acid and ethyl). Copolymers of -L-glutamate, non-degradable ethylene-vinylacetate, degradable lactic acid-glycolic acid copolymers such as LUPRON DEPOT (R) (Tap Pharmaceuticals, Inc., Chicago, IL) (lactic acid glycolic acid copolymer and roprolide) Injectable microspheres of acetate) and poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid.

비경구 투여용 약학적 조성물Pharmaceutical Compositions for Parenteral Administration

비경구 투여용으로 적합한 조성물은 수성 및 비수성 멸균 주사 용액을 포함하며, 여기에는 항산화제, 완충액, 세균발육저지제 및 목적 수용체의 혈액과 등장성 제제를 제공하는 용질; 현탁화제 및 농조화제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁제를 포함할 수 있다. 제제는 단위용량 또는 다용량 용기에 제공될 수 있는데, 그 예로는 밀봉 앰플 및 바이엘이 있고, 이는 멸균 액상 담체, 예컨대 주사용수를 사용하기 직전에 첨가하는 것만을 요구하는 동결 건조 상태로 보관될 수 있다. 이상 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.Compositions suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions, including solutes providing antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and blood and isotonic agents of the target receptor; Aqueous and non-aqueous sterile suspending agents which may contain suspending agents and thickening agents may be included. The formulations may be provided in unit or multi-dose containers, examples of which are sealed ampoules and vials, which may be stored in lyophilized conditions requiring only the addition of a sterile liquid carrier such as water for injection immediately before use. have. Abnormal injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind described above.

비경구 투여용인 경우에, 멸균 현탁액과 용액이 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요한 경우에 이용한다. 약학적 조성물은 불활성 액체 담체에 활성 성분을 용해시킨 제제를 주사를 통해 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "비경구"란 용어는 비제한적으로 피하 주사, 정맥내, 근육내, 복강내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 허용성 액체 담체로는 예컨대 식물유, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유 등은 물론 유기 용매, 예컨대 솔케탈, 글리세롤 포르말 등이 있다. 제제는 활성 성분을 액체 담체에 용해 또는 현탁시켜 최종 제제가 약 0.005 중량% 내지 30 중량%의 활성 성분, 즉 본 발명의 화합물을 함유하게 제조할 수 있다.For parenteral administration, sterile suspensions and solutions are preferred. In general, isotonic agents containing suitable preservatives are used when intravenous administration is required. The pharmaceutical composition may be administered parenterally by injection of a preparation in which the active ingredient is dissolved in an inert liquid carrier. The term "parenteral" as used herein includes, but is not limited to, subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection or infusion techniques. Acceptable liquid carriers include, for example, vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil and the like as well as organic solvents such as solketal, glycerol formal and the like. The formulations may be prepared by dissolving or suspending the active ingredient in a liquid carrier such that the final formulation contains about 0.005% to 30% by weight of the active ingredient, i.e. the compound of the present invention.

다른 투여 경로용 약학적 조성물Pharmaceutical Compositions for Different Routes of Administration

구강을 통한 국소 투여에 적합한 제제로는 방향 기제, 보통 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 투여 화합물을 적합한 액체 담체에 함유하는 구강세척제를 포함한다. 액체 형태는 적당히 향미가 가미된 현탁제 또는 분산제, 예컨대 합성 및 천연 검, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로스 등을 포함할 수 있다.Formulations suitable for topical administration via the oral cavity include lozenges containing the active ingredient in an aromatic base, usually sucrose and acacia or tragacanth; Pastilles containing the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia; Mouthwashes comprising the administration compound in a suitable liquid carrier. Liquid forms may include suitably flavored suspending or dispersing agents such as synthetic and natural gums such as tragacanth, acacia, methylcellulose and the like.

직장 투여용 제제는 예컨대 코코아버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 가지고 좌약으로서 제공될 수 있다.Formulations for rectal administration may be provided as suppositories with suitable bases including, for example, cocoa butter or salicylate.

질투여용으로 적합한 제제는 활성 성분 외에 적당한 것으로 당해 기술분야에 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐포트, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.Formulations suitable for vaginal administration may be provided as pessaries, tampots, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing carriers known in the art as suitable in addition to the active ingredient.

화합물은 또한 코아서베이션 기법이나 계면 중합 등으로 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴 마이크로캡?? 및 폴리(메틸메타크릴레이트)마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 함유될 수 있다. REMINGTON's PHARMACEUTICAL SCIENCES(A.Osol ed., 16th ed.(1980)).The compounds may also be prepared in microcapsules, such as hydroxymethylcellulose or gelatin microcapsules, prepared by co-servation techniques or interfacial polymerization. And poly (methylmethacrylate) microcapsules, colloidal drug delivery systems (eg liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nanoparticles and nanocapsules) or macroemulsions. REMINGTON's PHARMACEUTICAL SCIENCES (A. Osol ed., 16th ed. (1980)).

특정 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 리포좀으로 제조된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조된다. 예컨대 미국 특허 5,013,556; 제4,485,045호; 제4,544,545호; WO97/38731; Epstein et al., 82 PROC.NATL.ACAD.SCI. USA 3688(1985); 및 Hwang et al., 77 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 4030 (1980). 본 발명의 화합물은 또한 소형 단층 베시클, 대형 단층 베시클 및 다중층 베시클과 같은 리포좀 전달 시스템 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로 제조할 수 있다.In certain embodiments, the compounds disclosed herein are made of liposomes. Liposomes containing the compounds of the present invention are prepared by methods known in the art. See, eg, US Patent 5,013,556; No. 4,485,045; 4,544,545; WO97 / 38731; Epstein et al., 82 PROC.NATL.ACAD.SCI. USA 3688 (1985); And Hwang et al., 77 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 4030 (1980). The compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems such as small monolayer vesicles, large monolayer vesicles, and multilayer vesicles. Liposomes can be prepared with various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.

본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 결합된 각 담체로서 단클론 항체를 사용하여 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합시킬 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드페놀,또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신이 있다.The compounds of the present invention can also be delivered using monoclonal antibodies as each carrier to which the compound molecule is bound. Compounds of the invention can be combined with soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropylmethacrylamidephenols, polyhydroxyethylaspartamidephenols, or polyethylene oxide polylysines substituted with palmitoyl moieties.

약학적 허용성 보존제Pharmaceutically acceptable preservatives

본 발명은 안정된 제제는 물론, 보존제 및 약제 또는 수의용으로 적합한 다용도 보존성 제제와 같은 보존제를 함유하며 약학적 허용성 제제에 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물을 함유하는 보존적 용액 및 제제를 제공한다. 본 발명에 따른 제제는 경우에 따라 적어도 하나의 공지 보존제를 함유할 수 있다. 보존제로는 페놀, m-크레솔, p-크레솔, o-크레솔, 클로로크세솔, 벤질 알코올, 페닐머큐리 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데하이드, 클로로부탄올, 염화마그네슘(예, 헥사사이드레이트), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 나트륨 데하이드로아세테이트 및 티메로살 또는 이의 혼합물을 수성 희석제에 함유한다. 적합한 농도 또는 혼합물이 예컨대 0.001 내지 5% 농도 또는 임의의 다른 범위 또는 값으로 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 사용될 수 있다. 비제한적 예로서, 보존제 0, m-크레졸 0.1 내지 2%, 벤질알코올 0.1 내지 3%, 티메로살 0.001 내지 0.5%, 페놀 0.001 내지 2.0%, 알킬파라벤 0.0005 내지 1.0% 등을 포함한다.The present invention provides preservative solutions and formulations that contain a stable formulation, as well as preservatives such as preservatives and medicaments or multipurpose preservative formulations suitable for veterinary use, and which contain one or more compounds disclosed herein in a pharmaceutically acceptable formulation. . The preparations according to the invention may optionally contain at least one known preservative. Preservatives include phenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, chloroxelol, benzyl alcohol, phenylmercury nitrite, phenoxyethanol, formaldehyde, chlorobutanol, magnesium chloride (e.g. hexasiderate ), Alkylparabens (methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), benzalkonium chloride, benzethium chloride, sodium dehydroacetate and thimerosal or mixtures thereof are contained in the aqueous diluent. Suitable concentrations or mixtures can be used, for example, as known in the art at concentrations of 0.001 to 5% or any other range or value. Non-limiting examples include 0 preservative 0, m-cresol 0.1-2%, benzyl alcohol 0.1-3%, thimerosal 0.001-0.5%, phenol 0.001-2.0%, alkylparaben 0.0005-1.0% and the like.

다른 부형제, 예컨대 등장화제, 완충액, 항산화제, 보존 향상제 등도 희석제에 첨가될 수 있다. 등장화제, 예컨대 글리세린은 공지의 농도로 통상적으로 사용된다. 생리적 허용성 완충액은 pH 조절능을 개선시키기 위하여 첨가되는 것이 바람직하다. 제제는 다양한 pH 범위, 예컨대 약 pH 4 내지 약 pH 10, 구체적으로 약 pH 5 내지 약 pH9, 보다 구체적으로 약 6.0 내지 약 8.0 범위일 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 제제는 약 6.8 내지 약 7.8 범위의 pH를 가진다. 적합한 완충액으로는 인산염 완충액, 예컨대 인산나트륨 및 인산염완충 식염수(PBS)가 있다.Other excipients such as tonicity agents, buffers, antioxidants, preservatives and the like may also be added to the diluents. Isotonic agents, such as glycerin, are commonly used at known concentrations. Physiologically acceptable buffers are preferably added to improve pH control. The formulations may be in various pH ranges, such as from about pH 4 to about pH 10, specifically from about pH 5 to about pH9, more specifically from about 6.0 to about 8.0. In one embodiment, the formulation of the invention has a pH in the range of about 6.8 to about 7.8. Suitable buffers include phosphate buffers such as sodium phosphate and phosphate buffered saline (PBS).

다른 첨가제, 예컨대 약학적 허용성 가용화제, 예컨대 Tween 20(폴리옥시에틸렌 (20)소르비탄 모노라우레이트), Tween 40(폴리옥시에틸렌(30)소르비탄 모노팔미테이트), Tween 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트), Pluronic F68(폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블락 공중합체), 및 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리솔베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, Pluronic(R) 포릴, 다른 블락 공중합체, 및 킬레이트제, 예컨대 EDTA 및 EGTA 등이 선택적으로 응집을 감소시키기 위해 약학적 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 약학적 조성물을 투여하기 위해 펌프 또는 플라스틱 용기가 사용되는 경우에 특히 바람직하다. 약학적 허용성 계면활성제의 존재는 조성물의 응집 성형을 감소시킨다.Other additives such as pharmaceutically acceptable solubilizers such as Tween 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), Tween 40 (polyoxyethylene (30) sorbitan monopalmitate), Tween 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate), Pluronic F68 (polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer), and PEG (polyethylene glycol) or nonionic surfactant such as polysorbate 20 or 80 or poloxamer 184 or 188, Pluronic (R) foryl, other block copolymers, and chelating agents such as EDTA and EGTA can optionally be added to the pharmaceutical composition to reduce aggregation. Such additives are particularly preferred when a pump or plastic container is used to administer the pharmaceutical composition. The presence of pharmaceutically acceptable surfactants reduces the coagulation shaping of the composition.

본 발명의 화합물을 제조하는 임의의 공정 중에 관련 분자 상의 감수성 기 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직하다. 이것은 통상의 보호기를 사용하여 수행할 수 있으며, 예를 들어 문헌 Protective Groups in Organic Chemistry (1973); Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(1991)을 참조할 수 있다. 보호기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 후속 단계에서 편리하게 제거될 수 있다.It is necessary and / or desirable to protect sensitive or reactive groups on the molecules involved during any process for preparing the compounds of the present invention. This can be done using conventional protecting groups, see, for example, Protective Groups in Organic Chemistry (1973); See Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991). The protecting group can be conveniently removed in subsequent steps using methods known in the art.

투여 경로Route of administration

본 발명은 다음과 같은 경로 등을 통한 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물의 투여에 관한 것이다: 경구, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 기관지내, 복부내, 낭내, 연골내, 강내, 척수내, 뇌심실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활액내, 흉곽내, 자궁내, 소포내, 환괴, 질내, 직장, 협측, 설하, 비내, 이오토포레틱 수단이나 경피 수단.The present invention relates to the administration of one or more compounds disclosed herein via the following routes and the like: oral, parenteral, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarterial, bronchial, intraperitoneal, intraoral, cartilage , Intracavitary, intramedullary, intraventricular, colon, intra cervical, intragastric, hepatic, myocardial, intraosseous, pelvic, pericardial, intraperitoneal, pleural, prostate, pulmonary, intrarectal, intrarenal, intraretinal , Spinal cord, intramuscular, intrathoracic, intrauterine, intravesicle, invasive, intravaginal, rectal, buccal, sublingual, intranasal, Iotopic or transdermal.

폐/비측 투여Pulmonary / nasal administration

본 발명의 화합물을 투여하기 위한 흡입 장치는 몇가지 필요한 특징이 있다. 예를 들어, 흡입장치를 이용한 전달은 신뢰적이고 재현성이 있으며 정확하다. 폐투여의 경우, 적어도 하나의 약학적 조성물은 폐 또는 공동의 하부 기도에 도달하기에 효과적인 입자 크기로 전달된다. 흡입 장치는 호흡성을 좋게 하기 위하여 경우에 따라 작은 건조 입자, 예컨대 약 10㎛ 미만, 바람직하게는 약 1 내지 5㎛의 입자를 전달할 수 있다.Inhalation devices for administering the compounds of the present invention have several necessary features. For example, delivery using suction devices is reliable, reproducible and accurate. For lung administration, at least one pharmaceutical composition is delivered in a particle size effective to reach the lower respiratory tract of the lung or cavity. The inhalation device may optionally deliver small dry particles, such as particles of less than about 10 μm, preferably about 1 to 5 μm, for good breathability.

본 발명에 따라서, 적어도 하나의 약학적 조성물은 치료제의 흡입 투여에 관해 당해 기술분야에 공지된 다양한 흡입 또는 비측 장치를 이용하여 전달할 수 있다. 환자의 비강이나 폐포에 분무된 제제를 침착시킬 수 있는 장치로는 계량단위의 흡입기, 분무기, 무수 분말 발생기, 스프레이 등이 있다. 폐 또는 비측 투여를 유도하기에 적합한 다른 장치 역시 당해 기술분야에 공지되어 있다.In accordance with the present invention, at least one pharmaceutical composition may be delivered using various inhalational or nasal devices known in the art for inhalational administration of therapeutic agents. Devices capable of depositing nebulized formulations in the nasal cavity or alveoli of patients include inhalers, nebulizers, dry powder generators, sprays, and the like. Other devices suitable for inducing pulmonary or nasal administration are also known in the art.

이와 같은 모든 장치는 약학적 조성물을 분무질로 투여하는데 사용할 수 있다. 이와 같은 분무질은 용액(수성 및 비수성) 또는 고형 입자를 함유할 수 있다. 계량 단위의 흡입기, 예컨대 Ventolin(R) 계량식 흡입기는 일반적으로 추진 가스를사용하고 호흡 동안 발동작용을 요구한다. 예컨대 WO98/35888; WO 94/16970 참조. 무수 분말 흡입기, 예컨대 Turbuhaler(R)(Astra), Rotahaler(R)(Glaxo), Diskus(R)(Glaxo), Spiros(R) 흡입기(Dura), 인헤일 테라퓨틱스에서 시판하는 장치, 및 Spinhaler(R) 분말 흡입기(Fisons)는 혼합 분말의 호흡 발동작용을 이용한다. (예컨대, 미국 특허 제5,458,135호; 제4,668,218호; WO97/25086; WO94/08552; WO94/06498호; 및 EP 0237507, 모두 본원에 참고인용됨). 분무기, 예컨대 AERx(R), Aradigm, Ultravent(R) 분무기(Mallinckrodt) 및 Acorn II(R) 분무기(Marquest Medical Products)(상기 문헌 참고인용함)는 용액으로부터 분무질을 생산하는 반면, 계량형 흡입기, 무수 분말 흡입기 등은 작은 입자 에어로졸을 생산한다. 이러한 시판 흡입 장치의 몇몇 예는 본 발명의 실행에 적합한 특정 장치를 대표하는 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.All such devices can be used to administer the pharmaceutical composition by spraying. Such sprays may contain solutions (aqueous and nonaqueous) or solid particles. Inhalers in metered units, such as Ventolin (R) metered inhalers, generally use propellant gas and require actuation during breathing. For example WO98 / 35888; See WO 94/16970. Anhydrous powder inhalers such as Turbuhaler (R) (Astra), Rotahaler (R) (Glaxo), Diskus (R) (Glaxo), Spiros (R) Inhalers (Dura), devices commercially available in Inhale terrafutics, and Spinhaler (R) Powders Inhalers (Fisons) utilize the respiratory actuation of mixed powders. (Eg, US Pat. Nos. 5,458,135; 4,668,218; WO97 / 25086; WO94 / 08552; WO94 / 06498; and EP 0237507, both incorporated herein by reference). Nebulizers such as AERx (R), Aradigm, Ultravent (R) nebulizers (Mallinckrodt) and Acorn II (R) nebulizers (Marquest Medical Products), cited above, while metered inhalers Anhydrous powder inhalers and the like produce small particle aerosols. Some examples of such commercial inhalation devices are representative of particular devices suitable for the practice of the invention and should not be considered as limiting the scope of the invention.

담체가 고체인 비측 투여에 적합한 제제는 입자 크기가 예컨대 20 내지 500 마이크론 범위인 거친 분말을 포함하며, 이것은 코로 흡입하는 방식, 즉 분말 용기를 코 밑에 두어 코 구멍을 통해 신속하게 흡입한다. 담체가 액체인 투여에 적합한 제제인 비측 스프레이 또는 비측 점적제는 활성 성분의 수성 용액 또는 유성 용액을 포함한다.Formulations suitable for nasal administration in which the carrier is a solid include coarse powder having a particle size in the range of, for example, 20 to 500 microns, which is inhaled into the nose, ie, a powder container is placed under the nose and rapidly inhaled through the nasal cavity. Nasal sprays or nasal drops that are suitable formulations for administration in which the carrier is a liquid include aqueous or oily solutions of the active ingredient.

본 발명의 약학적 조성물을 함유하는 스프레이는 본 명세서에 개시된 화합물의 현탁액이나 용액을 가압하에 노즐을 통해 분사시켜 제조할 수 있다. 노즐 크기와 형태, 적용 압력 및 액체 유속은 필요한 배출량 및 입자 크기에 따라 선택할 수 있다. 전기스프레이는 예를 들어 모세관이나 노즐 유입구에 연결된 전기장으로 발생시킬 수 있다. 유리하게는, 스프레이에 의해 전달되는 적어도 하나의 화합물의 입자는 약 1㎛ 이하 내지 약 20㎛ 이하의 입자 크기를 갖는다.Sprays containing the pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by spraying a suspension or solution of a compound disclosed herein through a nozzle under pressure. The nozzle size and shape, the applied pressure and the liquid flow rate can be selected according to the required discharge and particle size. The electric spray can be generated, for example, by an electric field connected to a capillary or nozzle inlet. Advantageously, the particles of at least one compound delivered by the spray have a particle size of about 1 μm or less to about 20 μm or less.

스프레이와 사용하기에 적합한 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 약학적 조성물은 용액 ml 당 또는 mg/gm으로 본 명세서에 개시된 화합물을 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 농도로 수성 용액에 함유하거나, 기타 임의의 범위 또는 값, 예컨대 비제한적으로 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/ml 또는 mg/gm을 포함한다. 이 약학적 조성물은 부형제, 완충액, 등장화제, 보존제, 계면활성제, 또는 약학적 조성물에 공지된 기타 제제를 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions of at least one compound of the present invention suitable for use with sprays contain an aqueous solution of a compound disclosed herein in a concentration of about 0.1 mg to about 100 mg per ml of solution or mg / gm, or any other Range or value, such as but not limited to 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 or 100 mg / ml or mg / gm. This pharmaceutical composition may comprise excipients, buffers, isotonic agents, preservatives, surfactants, or other agents known to the pharmaceutical compositions.

본 발명의 약학적 조성물은 제트 분무기 또는 초음파 분무기와 같은 분무기로 투여할 수 있다. 일반적으로, 제트 분무기에는 가압 공기원을 사용하여 오리피스를 통해 고속 공기 제트를 생성할 수 있다. 가스가 노즐 이상으로 팽창하면 저압 영역이 형성되고, 이것은 조성물 단백질 용액을 액체 저장기에 연결된 모세관을 통해 인출시킨다. 모세관에서 인출되는 액체류는 관에서 배출될 때 불안정한 필라멘트와 소적으로 전단되어 에어로졸을 형성한다. 소정의 제트 분무기로부터 바람직한 성능 특성을 얻기 위하여 일정 형태, 유속 및 배플 형태를 이용할 수 있다. 추음파 분무기에서는 진동 기계적 에너지를 생성하기 위하여 고주파 전기 에너지가 사용되는데 일반적으로 압전기 변환기가 이용된다. 이 에너지는 조성물 단백질 제제에 직접 또는 커플링 유체를 통해 전달되어 조성물 단백질을 함유하는 에어로졸을 형성한다. 분무기에 의해 전달되는 약학적 조성물 입자는 입자 크기 범위가 약 1㎛ 미만 내지 약 20㎛ 미만 범위인 것이 바람직하다.The pharmaceutical compositions of the present invention may be administered by nebulizers, such as jet nebulizers or ultrasonic nebulizers. In general, a jet nebulizer may use a pressurized air source to generate a high velocity air jet through an orifice. When the gas expands above the nozzle, a low pressure region is formed, which draws the composition protein solution through a capillary connected to the liquid reservoir. Liquids withdrawn from the capillary are sheared into unstable filaments and droplets as they exit the tube to form an aerosol. Certain shapes, flow rates and baffle shapes can be used to obtain the desired performance characteristics from a given jet nebulizer. In sonic nebulizers, high frequency electrical energy is used to generate vibratory mechanical energy. Piezoelectric transducers are generally used. This energy is delivered directly to the composition protein preparation or through a coupling fluid to form an aerosol containing the composition protein. The pharmaceutical composition particles delivered by the nebulizer preferably have a particle size range of less than about 1 μm to less than about 20 μm.

제트형이든 초음파형이든 간에 분무기에 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일반적으로 본 명세서에 개시된 화합물 약 0.1mg 내지 약 100mg을 용액 ml 당 또는 mg/gm 으로 포함하거나 스프레이 조성물에 개시된 각각의 함량을 비롯한 임의의 범위 또는 함량을 포함한다. 약학적 조성물은 부형제, 완충액, 등장화제, 보존제, 계면활성제 및 분무기 투여에 사용되는 것으로 당해 기술분야에 공지된 다른 약학적 제제를 함유할 수 있다.Pharmaceutical compositions containing a compound of the invention suitable for use in nebulizers, whether jet or ultrasonic, generally comprise from about 0.1 mg to about 100 mg of the compound disclosed herein per ml solution or in mg / gm or a spray composition It includes any range or content, including each content disclosed in. The pharmaceutical composition may contain excipients, buffers, isotonic agents, preservatives, surfactants and other pharmaceutical agents known in the art for use in nebulizer administration.

계량형 흡입기(MDI)에는 액화 가압 가스를 포함하는 혼합물로서, 추진제, 본 발명의 화합물 및 임의의 부형제 또는 기타 다른 첨가제가 캐니스터에 포함되어 있다. 계량형 밸브의 발동작용은 혼합물을 에어로졸, 바람직하게는 입자 크기 버무이가 약 1㎛ 미만 내지 약 20㎛ 미만 범위인 에어로졸을 방출시킨다.Metered-type inhalers (MDIs) contain a propellant, a compound of the present invention and any excipients or other additives in the canister as a mixture comprising liquefied pressurized gas. Actuation of the metered valve releases the mixture into an aerosol, preferably an aerosol having a particle size range of less than about 1 μm to less than about 20 μm.

바람직한 에어로졸 입자 크기는 제트밀링, 스프레이 건조, 임계점 응축 등을 비롯한 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법으로 생산된 본 발명의 화합물 제제를 이용하여 수득할 수 있다. 적합한 계량형 흡입제는 하이드로플루오로카본 추진제를 이용하여 3M 또는 글락소에서 제조된 것을 포함한다.Preferred aerosol particle sizes can be obtained using the compound formulations of the invention produced by a variety of methods known in the art, including jet milling, spray drying, critical point condensation and the like. Suitable metered inhalants include those prepared in 3M or glaxo using hydrofluorocarbon propellants.

계량형 흡입 장치에 사용하기에 바람직한 약학적 조성물은 일반적으로 계면활성제를 이용하여 추진제에 현탁시킨 것과 같은 비수성 매질 중의 현탁제로서 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는 미분 분말을 함유한다. 추진제는 본 목적에 사용되는 임의의 통상적인 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본 또는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함하는 탄화수소, HFA-134a(하이드로플루오로알칸-134a), HFA-227(하이드로플루오로알칸-227) 등일 수 있다. 일 구체예에서, 추진제는 하이드로플루오로카본이다. 계면활성제는 추진제내에 본 발명의 화합물을 현탁액으로서 안정화시키고, 화학 분해에 대하여 활성제를 보호하는 등의 목적으로 선택할 수 있다. 적합한 계면활성제로는 소르비탄 트리올레이트, 소야 레시틴, 올레산 등이 있다. 일부 경우에 에탄올과 같은 용매를 사용한 용액 에어로졸이 바람직하다. 당업자라면 본 발명의 방법이 본 명세서에 기술되지 않은 장치를 통해 본 명세서에 개시된 화합물을 폐 투여함으로써 달성될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다.Preferred pharmaceutical compositions for use in metered inhalation devices generally contain finely divided powders containing the compounds disclosed herein as suspending agents in non-aqueous media such as those suspended in propellants with surfactants. Propellants include any conventional materials used for this purpose, such as chlorofluorocarbons, hydrochlorofluorocarbons, hydrofluorocarbons or trichlorofluoromethane, dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethanol and 1, Hydrocarbons including 1,1,2-tetrafluoroethane, HFA-134a (hydrofluoroalkane-134a), HFA-227 (hydrofluoroalkane-227), and the like. In one embodiment, the propellant is hydrofluorocarbon. The surfactant may be selected for the purpose of stabilizing the compound of the present invention as a suspension in the propellant, protecting the active agent against chemical degradation, and the like. Suitable surfactants include sorbitan trioleate, soya lecithin, oleic acid and the like. In some cases solution aerosols with a solvent such as ethanol are preferred. Those skilled in the art will appreciate that the methods of the present invention can be achieved by pulmonary administration of a compound disclosed herein via a device not described herein.

점막 표면을 통해 흡수를 위해, 본 발명의 화합물을 투여하기 위하여 본 발명의 조성물과 방법은 복수의 마이크론 이하의 입자, 점막접착성 거대분자, 생물활성 펩타이드, 및 수성 연속 상을 포함하는 에멀젼을 포함하며, 이는 에멀젼 입자의 접막접착성을 달성하여 점막 표면을 통한 흡수를 촉진한다. 예컨대 미국 특허 제5,514,670호 참조. 본 발명의 에멀젼을 적용하기에 적합한 점막 표면으로는 각막, 관절, 협측, 설하, 비측, 질, 폐, 복부, 내장, 및 직장 경로를 포함할 수 있다. 좌약과 같은 질 또는 직장 투여용의 약학적 조성물은 부형제로서, 예컨대 폴리알킬렌글리콜, 바셀린, 코코아버터 등을 포함할 수 있다. 비내 투여용의 약학적 조성물은 고체일 수 있고, 부형제, 예컨대 락토스를 포함하거나 비측 점적용 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 협측 투여시의 부형제로는 당, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 전구젤라틴화 전분 등이 있다. 미국 특허 제5,849,695호 참조.Compositions and methods of the present invention for administering a compound of the present invention for absorption through the mucosal surface include an emulsion comprising a plurality of micron or smaller particles, mucoadhesive macromolecules, bioactive peptides, and an aqueous continuous phase. This achieves adhesion of the emulsion particles and promotes absorption through the mucosal surface. See eg US Pat. No. 5,514,670. Mucosal surfaces suitable for applying the emulsions of the present invention may include corneal, joint, buccal, sublingual, nasal, vaginal, lung, abdominal, visceral, and rectal routes. Pharmaceutical compositions for vaginal or rectal administration, such as suppositories, may include excipients such as polyalkylene glycols, petrolatum, cocoa butter and the like. Pharmaceutical compositions for intranasal administration may be solid and may include excipients such as lactose or may be aqueous or oily solutions for nasal drops. Excipients in buccal administration include sugars, calcium stearate, magnesium stearate, progelatinized starch and the like. See US Pat. No. 5,849,695.

투여량 결정Dose Determination

일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 임의의 잠재적인 독성은 최소화하면서 최적의 효능을 얻기 위해, 통상적인 시험을 사용하여 결정한 적절한 투여량으로 단독 또는 기타 치료제와 배합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 투여 계획은 환자의 유형, 종, 나이, 체중, 성별, 의학적 상태를 포함하는 다양한 인자; 치료할 증상의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장과 간 기능; 및 사용된 특정 화합물에 따라 선택할 수 있다. 통상의 내과의사 또는 수의사라면 증상의 진행을 예방, 방해, 또는 억제하기 위해 필요한 약제의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.In general, the compounds disclosed herein may be used alone or in combination with other therapeutic agents in appropriate dosages determined using conventional trials, in order to obtain optimal efficacy while minimizing any potential toxicity. Dosage regimens using the compounds of the present invention may comprise a variety of factors including the type, species, age, weight, sex, medical condition of the patient; The severity of the condition to be treated; Route of administration; Kidney and liver function of the patient; And the specific compound used. Ordinary physicians or veterinarians can readily determine and prescribe an effective amount of a medicament necessary to prevent, obstruct or inhibit the progression of symptoms.

최적의 정밀도로, 최소의 독성과 최대의 효능을 얻기 위한 범위내에서 약제의 농도를 결정하기 위해서는, 하나 이상의 목표 지점에 대한 화합물 이용가능성의 동력학을 기초로 하는 계획이 필요할 수 있다. 치료 계획에 최적인 농도를 결정할 때 약제의 분포, 평형 및 제거를 고려할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 투여량은 목적한 효과를 성취하기 위해서 배합시 조정할 수 있다. 한편, 이들 각종 치료제의 투여량은 병상이 제제를 단독으로 사용했을 때보다 감소되는 공동 상승효과적 결과를 달성하기 위해서, 독립적으로 최적화되고 배합될 수 있다.In order to determine the concentration of a medicament within the range for obtaining minimal toxicity and maximum efficacy with optimal precision, a plan based on the kinetics of compound availability to one or more target points may be needed. In determining the optimal concentration for a treatment plan, the distribution, equilibrium, and elimination of medications can be considered. Dosages of the compounds disclosed herein can be adjusted in combination to achieve the desired effect. On the other hand, the dosages of these various therapeutic agents can be independently optimized and combined to achieve co-synergistic results in which the condition is reduced compared to when the agent is used alone.

구체적으로, 본원에 개시된 화합물의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해서, 예를 들면 LD50(집단의 50%에게 치사량인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에게 치료적으로 유효한 투여량)을 측정함으로써 측정할 수 있다. 독성 효과와 치료적 효과 간의 투여량 비율은 치료적 지수이며 LD50/ED50의 비로써 표현할 수 있다. 화합물의 세포독성이 목적한 활성 또는 목적한 치료적 결과인 경우를 제외하고는 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물을 사용할 수도 있지만, 전달 시스템은 비감염 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하기 위해, 감염 조직 부위만을 이러한 화합물의 목표로 함으로써 부작용을 감소시킨다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 효능은 최대화하고 독성은 최소화하는 방식으로 투여할 수 있다.Specifically, the toxicity and therapeutic efficacy of the compounds disclosed herein can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, for example LD 50 (doses that are lethal to 50% of the population) and ED 50 (population). Can be measured by measuring a therapeutically effective dosage of 50% of The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and can be expressed as the ratio of LD 50 / ED 50 . Compounds that exhibit large therapeutic indices are preferred except where the cytotoxicity of the compound is the desired activity or the desired therapeutic result. Although compounds that exhibit toxic side effects may be used, the delivery system reduces side effects by targeting only those affected tissue sites to minimize potential damage to uninfected cells. In general, the compounds of the present invention can be administered in a manner that maximizes efficacy and minimizes toxicity.

인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 결정하는 데 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 아예 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내이다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위내에서 달라질 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 임의의 화합물에 대해서, 약학적 유효 투여량은 초기에는 세포 배양 분석으로부터 추정할 수 있다. 세포 배양에서 결정된 IC50(증상의 최대 절반을 억제하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도를 획득하기 위해 동물 모델내에서 투여량을 포뮬레이션화할 수도 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 투여량을 정확하게 결정하기 위해 사용할 수 있다. 혈장내 수준은 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정할 수 있다.Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to determine dosage ranges for use in humans. Doses of such compounds are preferably in the range of circulating concentrations that include ED 50 with little or no toxicity. Dosages may vary within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized. For any compound used in the methods of the invention, the pharmaceutically effective dosage can be estimated initially from cell culture assays. Dosages may also be formulated in animal models to obtain circulating plasma concentrations including IC 50 (the concentration of test compound that inhibits up to half of the symptoms) determined in cell culture. This information can be used to accurately determine dosages useful for humans. Levels in plasma can be measured using, for example, high performance liquid chromatography.

또한, 본 발명의 약학적 조성물의 투여량 투여는 약물동력학적/약물역학적모델링 시스템을 사용하여 최적화할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 투여 계획을 선택할 수 있으며, 약물동력학적/약물역학적 모델을 사용하여 하나 이상의 투여 계획의 약물동력학적/약물역학적 프로파일을 측정할 수 있다. 다음으로, 투여를 위한 투여 계획 중 하나를 선택하여 특정 약물동력학적/약물역학적 프로파일을 기초로 하는 목적한 약물동력학적/약물역학적 반응을 획득할 수 있다. 전체 내용이 본원에서 표현적으로 참조 인용되는 WO 00/67776 참조.In addition, the dosage administration of the pharmaceutical compositions of the present invention can be optimized using a pharmacokinetic / pharmacodynamic modeling system. For example, one or more dosing regimens may be selected and pharmacokinetic / pharmacodynamic models may be used to measure the pharmacokinetic / pharmacodynamic profiles of one or more dosing regimens. Next, one of the dosing regimens for administration can be selected to obtain the desired pharmacokinetic / pharmacodynamic response based on the specific pharmacokinetic / pharmacodynamic profile. See WO 00/67776, which is hereby expressly incorporated by reference in its entirety.

동일한 조성으로 포뮬레이션화되었는지에 상관없이, 개시된 약학적 조성물 또는 개시된 약제 배합물의 치료적 목적 및 예방적 목적에 효과적인 투여량을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 치료적 목적에서, 본원에 사용된 "연합적 유효량"이란 용어는 치료할 질병 또는 질환의 증상 완화를 포함하는 조직 시스템이나 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 결정된 단독 또는 배합된 각 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 예방의 목적(즉, 질환의 개시 또는 진행을 억제)에서, "연합적 유효량"이란 용어는 피검체에서 질환의 개시 또는 진행을 억제시키는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 결정된 단독의 또는 배합된 각 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 즉, 본 발명은 2종류 이상의 치료제를 제공하는데, 여기서 예를 들면, (a)각 치료제를 독립적으로 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하거나; (b)배합물내 적어도 1종류의 치료제를, 단독으로 투여하면 부-치료적 또는 부-예방적이지만, 본 발명에 따른 제2의 또는 부가적 치료제와 배합하여 투여하면 치료적 또는 예방적인 양으로 투여하거나; 또는 (c)두 치료제 모두를, 단독으로 투여하면부-치료적 또는 부-예방적이지만, 함께 투여하면 치료적 또는 예방적인 양으로 투여한다. 3종류 이상의 치료제의 배합물도 유사한 방식이 가능하다. 배합물 요법의 방법은 모든 활성제를 함유하는 단일 포뮬레이션의 공동투여; 1종류 이상의 포뮬레이션의 본질적으로 동시적인 투여; 및 별개로 포뮬레이션화된 2종 이상의 활성제의 투여를 포함한다.Whether formulated with the same composition, methods of determining effective dosages for the therapeutic and prophylactic purposes of the disclosed pharmaceutical compositions or disclosed pharmaceutical combinations are known in the art. For therapeutic purposes, the term "associatively effective amount" as used herein refers to a researcher, veterinarian, physician or other clinician who induces a biological or medical response in an animal or human or system of tissues that includes alleviating the symptoms of the disease or condition being treated. The amount of each active compound or medicament, alone or in combination, as determined by it. For the purposes of prophylaxis (ie, inhibiting the onset or progression of a disease), the term "associatively effective amount" refers to a single, as determined by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, which inhibits the onset or progression of the disease in a subject. Or the amount of each active compound or agent combined. That is, the present invention provides two or more types of therapeutic agents, for example, (a) administering each therapeutic agent independently in a therapeutically or prophylactically effective amount; (b) administering at least one therapeutic agent in the formulation, alone or sub-therapeutic or prophylactic, but in combination with a second or additional therapeutic agent according to the invention in a therapeutic or prophylactic amount. To administer; Or (c) both therapeutic agents are sub-therapeutic or sub-prophylactic when administered alone, but in therapeutic or prophylactic amounts when administered together. Similar formulations are possible for combinations of three or more therapeutic agents. Methods of combination therapy include coadministration of a single formulation containing all active agents; Essentially simultaneous administration of one or more formulations; And administration of two or more active agents formulated separately.

투여량Dosage

보다 구체적으로는, 약학적 조성물은 단일 일일 투여 방식, 또는 투여량을 매일 2회, 3회, 또는 4회로 나눠서 투여할 수 있는 총 일일 투여 방식으로 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우에는, 조성물의 일일 투여량은 하루에 환자 1인당 약 0.0001 내지 약 1000 mg의 넓은 범위내에서 다양하게 결정할 수 있다. 범위는 보다 구체적으로는 하루에 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 10 mg으로서, 성인(약 60 kg)에 대해서는 하루에 약 0.1 내지 100 mg, 약 1.0 내지 50 mg 또는 약 1.0 내지 20 mg일 수 있다.More specifically, the pharmaceutical composition may be administered in a single daily dosage form, or in a total daily dosage form in which the dose may be divided into two, three, or four times daily. For oral administration, the daily dosage of the composition can vary widely within a wide range of about 0.0001 to about 1000 mg per patient per day. The range is more specifically about 0.001 mg to 10 mg / kg body weight per day, and may be about 0.1 to 100 mg, about 1.0 to 50 mg or about 1.0 to 20 mg per day for adults (about 60 kg).

약학적 조성물의 일일 투여량은 하루에 성인 1인당 약 0.01 내지 약 1000 mg의 넓은 범위내에서 다양하게 결정할 수 있다. 경구 투여의 경우에는, 약학적 조성물은 바람직하게는 화합물 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg을 함유한 정제의 형태, 또는 치료할 환자의 증상에 따라 투여량을 조정하기 위해 활성 화합물 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0, 15.0, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 또는 1000 mg을 함유한 정제의 형태로 제공될 수 있다. 약제의 유효량은 보통 하루에 체중의 kg당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 투여량 수준으로 공급된다. 일 구체예에서는, 범위는 하루에 체중의 kg당 약 0.2 mg 내지 약 10 mg이다. 또다른 구체예에서는, 범위는 하루에 체중의 kg당 약 0.5 mg 내지 약 10 mg이다. 화합물은 하루에 약 1 내지 약 10회의 계획에 따라 투여될 수 있다.The daily dosage of the pharmaceutical composition can vary widely within a wide range of about 0.01 to about 1000 mg per adult per day. For oral administration, the pharmaceutical composition is preferably in the form of a tablet containing about 0.1 mg to about 1000 mg of the compound, or the active compound 0.1, 0.2, 0.5, 1.0 to adjust the dosage depending on the condition of the patient to be treated. Available in the form of tablets containing 2.0, 5.0, 10.0, 15.0, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, or 1000 mg Can be. An effective amount of a medicament is usually supplied at a dosage level of about 0.1 mg to about 20 mg per kg of body weight per day. In one embodiment, the range is about 0.2 mg to about 10 mg per kg of body weight per day. In another embodiment, the range is about 0.5 mg to about 10 mg per kg of body weight per day. The compound may be administered according to the schedule from about 1 to about 10 times a day.

주사의 경우에는, 하루에 성인(약 60 kg)에 대해 약 0.01 내지 30 mg, 약 0.1 내지 20 mg, 또는 약 0.1 내지 10 mg의 양으로 정맥내 경로로 투여하는 것이 일반적으로 편리하다. 다른 동물의 경우에도, 60 kg에 대해 계산된 투여량을 투여할 수 있다.For injection, it is generally convenient to administer by intravenous route in an amount of about 0.01 to 30 mg, about 0.1 to 20 mg, or about 0.1 to 10 mg per day for adults (about 60 kg). For other animals, the dose calculated for 60 kg may be administered.

본 발명의 화합물의 투여량은 임의적으로는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 및/또는 100 내지 500 mg/kg/투여를 포함하는, 0.0001 내지 1000 mg/kg/투여, 또는 0.001 내지 100.0 mg/kg/투여, 0.01 내지 10 mg/kg/투여, 0.1 내지 10 mg/kg/투여 또는 이들의 임의적 범위, 값이나 분획, 또는 0.1, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5, 2.9, 3.0, 3.5, 3.9, 4.0, 4.5, 4.9, 5.0, 5.5, 5.9, 6.0, 6.5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10.9, 11, 11.5, 11.9, 12, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14, 14.5, 15, 15.5, 15.9, 16, 16.5, 16.9, 17, 17.5, 17.9, 18, 18.5, 18.9, 19, 19.5, 19.9,20, 20.5, 20.9, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 및/또는 5000 ㎍/ml의 단일 또는 복합 투여당 혈청 농도 또는 이들의 임의적 범위, 값이나 분획인 혈청 농도를 달성하기 위한 양을 포함할 수 있다.Dosages of the compounds of the invention are optionally 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 , 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62 , 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 , 0.0001 to 1000 mg / kg / dose, or 0.001, including 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 and / or 100 to 500 mg / kg / dose To 100.0 mg / kg / dose, 0.01 to 10 mg / kg / dose, 0.1 to 10 mg / kg / dose or any range, value or fraction thereof, or 0.1, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5, 2.9, 3.0, 3.5, 3.9, 4.0, 4.5, 4.9, 5.0, 5.5, 5.9, 6.0, 6.5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10.9, 11, 11.5, 11.9, 12, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14, 14.5, 15, 15.5, 15.9, 16, 16.5, 16.9, 1 7, 17.5, 17.9, 18, 18.5, 18.9, 19, 19.5, 19.9, 20, 20.5, 20.9, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, Serum concentrations per single or multiple doses of 4000, 4500, and / or 5000 μg / ml or any range, value, or fraction thereof.

비제한적 예로서, 인간 또는 동물 치료는 본 발명의 화합물의 1회 또는 정기적 투여량으로서 제공될 수 있는데, 이는 하루에 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg과 같은 0.1 내지 100 mg/kg의 투여량을, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나, 또는 대안적으로나 부가적으로는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52주 중 적어도 하나, 또는 대안적으로나 부가적으로는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20년 중 적어도 하나의 투여 방식으로, 또는 단일, 융합이나 반복 투여량을, 이들을 임의로 조합한 방식으로 투여할 수 있다.By way of non-limiting example, human or animal treatment may be provided as a single or periodic dose of a compound of the invention, which is 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, Dosages from 0.1 to 100 mg / kg, such as 50, 60, 70, 80, 90 or 100 mg / kg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 At least one of 38, 39, or 40 days, or alternatively or additionally 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, At least one of 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, or 52 weeks, or alternatively or additionally 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 At least one of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 years By the following formula, or a single, fused or repeated doses may be administered as a combination thereof in an arbitrary manner.

구체적으로는, 본 발명의 약학적 조성물은 수주 동안 1주일에 적어도 1회 투여할 수 있다. 일 구체예에서는, 약학적 조성물을 수주 내지 수개월 동안 1주일에적어도 1회 투여한다. 또다른 구체예에서는, 약학적 조성물을 4 내지 8주 동안 1주일에 1회 투여한다. 한층 또다른 구체예에서는, 약학적 조성물을 4주 동안 1주일에 1회 투여한다.Specifically, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered at least once a week for several weeks. In one embodiment, the pharmaceutical composition is administered at least once a week for weeks to months. In another embodiment, the pharmaceutical composition is administered once a week for 4-8 weeks. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition is administered once a week for four weeks.

보다 구체적으로는, 약학적 조성물은 약 2일 동안 하루에 적어도 1회, 약 3일 동안 하루에 적어도 1회, 약 4일 동안 하루에 적어도 1회, 약 5일 동안 하루에 적어도 1회, 약 6일 동안 하루에 적어도 1회, 약 7일 동안 하루에 적어도 1회, 약 8일 동안 하루에 적어도 1회, 약 9일 동안 하루에 적어도 1회, 약 10일 동안 하루에 적어도 1회, 약 11일 동안 하루에 적어도 1회, 약 12일 동안 하루에 적어도 1회, 약 13일 동안 하루에 적어도 1회, 약 14일 동안 하루에 적어도 1회, 약 15일 동안 하루에 적어도 1회, 약 16일 동안 하루에 적어도 1회, 약 17일 동안 하루에 적어도 1회, 약 18일 동안 하루에 적어도 1회, 약 19일 동안 하루에 적어도 1회, 약 20일 동안 하루에 적어도 1회, 약 21일 동안 하루에 적어도 1회, 약 22일 동안 하루에 적어도 1회, 약 23일 동안 하루에 적어도 1회, 약 24일 동안 하루에 적어도 1회, 약 25일 동안 하루에 적어도 1회, 약 26일 동안 하루에 적어도 1회, 약 27일 동안 하루에 적어도 1회, 약 28일 동안 하루에 적어도 1회, 약 29일 동안 하루에 적어도 1회, 약 30일 동안 하루에 적어도 1회, 또는 약 31일 동안 하루에 적어도 1회 투여할 수 있다.More specifically, the pharmaceutical composition may comprise at least once a day for about 2 days, at least once a day for about 3 days, at least once a day for about 4 days, at least once a day for about 5 days, about At least once a day for 6 days, at least once a day for about 7 days, at least once a day for about 8 days, at least once a day for about 9 days, at least once a day for about 10 days At least once a day for 11 days, at least once a day for about 12 days, at least once a day for about 13 days, at least once a day for about 14 days, at least once a day for about 15 days At least once a day for 16 days, at least once a day for about 17 days, at least once a day for about 18 days, at least once a day for about 19 days, at least once a day for about 20 days At least once a day for 21 days, at least once a day for about 22 days, at least once a day for about 23 days, about 24 days At least once a day, at least once a day for about 25 days, at least once a day for about 26 days, at least once a day for about 27 days, at least once a day for about 28 days, about 29 days At least once a day, at least once a day for about 30 days, or at least once a day for about 31 days.

대안적으로는, 약학적 조성물은 매일 약 1회, 2일 마다 약 1회, 3일 마다 약 1회, 4일 마다 약 1회, 5일 마다 약 1회, 6일 마다 약 1회, 7일 마다 약 1회, 8일 마다 약 1회, 9일 마다 약 1회, 10일 마다 약 1회, 11일 마다 약 1회, 12일 마다약 1회, 13일 마다 약 1회, 14일 마다 약 1회, 15일 마다 약 1회, 16일 마다 약 1회, 17일 마다 약 1회, 18일 마다 약 1회, 19일 마다 약 1회, 20일 마다 약 1회, 21일 마다 약 1회, 22일 마다 약 1회, 23일 마다 약 1회, 24일 마다 약 1회, 25일 마다 약 1회, 26일 마다 약 1회, 27일 마다 약 1회, 28일 마다 약 1회, 29일 마다 약 1회, 30일 마다 약 1회, 또는 31일 마다 약 1회 투여할 수 있다.Alternatively, the pharmaceutical composition may be about once daily, about once every 2 days, about once every 3 days, about once every 4 days, about once every 5 days, about once every 6 days, 7 About once per day, about once every 8 days, about once every 9 days, about once every 10 days, about once every 11 days, about once every 12 days, about once every 13 days About once every 15 days, about once every 15 days, about once every 16 days, about once every 17 days, about once every 18 days, about once every 19 days, about once every 20 days About once, about once every 22 days, about once every 23 days, about once every 24 days, about once every 25 days, about once every 26 days, about once every 27 days, about every 28 days It may be administered once, about once every 29 days, about once every 30 days, or about once every 31 days.

본 발명의 약학적 조성물은 대안적으로는 매주 약 1회, 2주 마다 약 1회, 3주 마다 약 1회, 4주 마다 약 1회, 5주 마다 약 1회, 6주 마다 약 1회, 7주 마다 약 1회, 8주 마다 약 1회, 9주 마다 약 1회, 10주 마다 약 1회, 11주 마다 약 1회, 12주 마다 약 1회, 13주 마다 약 1회, 14주 마다 약 1회, 15주 마다 약 1회, 16주 마다 약 1회, 17주 마다 약 1회, 18주 마다 약 1회, 19주 마다 약 1회, 20주 마다 약 1회 투여할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention alternatively about once every week, about once every two weeks, about once every three weeks, about once every four weeks, about once every five weeks, about once every six weeks , About once every 7 weeks, about once every 8 weeks, about once every 9 weeks, about once every 10 weeks, about once every 11 weeks, about once every 12 weeks, about once every 13 weeks, About once every 14 weeks, about once every 15 weeks, about once every 16 weeks, about once every 17 weeks, about once every 18 weeks, about once every 19 weeks, about once every 20 weeks Can be.

대안적으로는, 본 발명의 약학적 조성물은 매달 약 1회, 2개월 마다 약 1회, 3개월 마다 약 1회, 4개월 마다 약 1회, 5개월 마다 약 1회, 6개월 마다 약 1회, 7개월 마다 약 1회, 8개월 마다 약 1회, 9개월 마다 약 1회, 10개월 마다 약 1회, 11개월 마다 약 1회, 또는 12개월 마다 약 1회 투여할 수 있다.Alternatively, the pharmaceutical composition of the present invention is about once every month, about once every two months, about once every three months, about once every four months, about once every five months, about once every six months. It can be administered once, about once every 7 months, about once every 8 months, about once every 9 months, about once every 10 months, about once every 11 months, or about once every 12 months.

대안적으로는, 약학적 조성물은 약 2주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 3주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 4주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 5주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 6주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 7주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 8주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 9주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 10주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 11주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 12주 동안 1주일에 적어도1회, 약 13주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 14주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 15주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 16주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 17주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 18주 동안 1주일에 적어도 1회, 약 19주 동안 1주일에 적어도 1회, 또는 약 20주 동안 1주일에 적어도 1회 투여할 수 있다.Alternatively, the pharmaceutical composition may be at least once a week for about two weeks, at least once a week for about three weeks, at least once a week for about four weeks, at least once a week for about five weeks Once, at least once a week for about 6 weeks, at least once a week for about 7 weeks, at least once a week for about 8 weeks, at least once a week for about 9 weeks, about 10 weeks At least once a week, at least once a week for about 11 weeks, at least once a week for about 12 weeks, at least once a week for about 13 weeks, at least 1 for a week for about 14 weeks Times, at least once a week for about 15 weeks, at least once a week for about 16 weeks, at least once a week for about 17 weeks, at least once a week for about 18 weeks, for about 19 weeks It may be administered at least once a week, or at least once a week for about 20 weeks.

대안적으로는, 약학적 조성물은 약 1개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 2개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 3개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 4개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 5개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 6개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 7개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 8개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 9개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 10개월 동안 일주일에 적어도 1회, 약 11개월 동안 일주일에 적어도 1회, 또는 약 12개월 동안 일주일에 적어도 1회 투여할 수 있다.Alternatively, the pharmaceutical composition may be administered at least once a week for about one month, at least once a week for about two months, at least once a week for about three months, at least once a week for about four months, and At least once a week for 5 months, at least once a week for about 6 months, at least once a week for about 7 months, at least once a week for about 8 months, at least once a week for about 9 months It may be administered at least once a week for 10 months, at least once a week for about 11 months, or at least once a week for about 12 months.

배합물 요법Combination therapy

추가로, 본 발명의 화합물 및 자연적으로 발생하거나 재조합 방법으로 제조할 수 있는 화학요법제, 면역억제제, 시토킨, 세포독성제, 핵용해성 화합물, 방사성 동위원소, 수용기, 및 프로-드럭 활성 효소와 같은 다른 치료제의 공동투여 또는 순차적 투여가 바람직할 수 있다. 배합 투여는 별개의 포뮬레이션 또는 단일 약학적 포뮬레이션을 사용하는 공동투여, 및 바람직하게는 둘다의(또는 모든) 활성 치료제가 동시에 생물학적 활성을 나타내는 기간이 존재하는, 순서에 상관없는 연속적 투여를 포함한다.In addition, the compounds of the present invention and chemotherapeutic agents, immunosuppressants, cytokines, cytotoxic agents, nucleolytic compounds, radioisotopes, receptors, and pro-drug active enzymes that can be produced by naturally occurring or recombinant methods Co-administration or sequential administration of such other therapeutic agents may be desirable. Combination administration includes co-administration using separate formulations or a single pharmaceutical formulation, and continuous administration in any order, preferably with periods in which both (or all) active therapeutic agents simultaneously exhibit biological activity. do.

본 발명의 화합물은 항류마티스제(예컨대, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타네르셉트, 골드 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 황산염, 레플루노미드, 술파살진), 근육 이완제, 마약성분, 비-스테로이드성 항염증제(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 억제제, 항암제, 항균제(예컨대, 아미노글리코시드, 항진균제, 항기생충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 마크로리드, 페니실린, 술폰아미드, 테트라사이클린, 기타 항균제), 항건선제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨병 관련 제제, 미네랄, 영양성분, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 항설사제, 기침 억제제, 항구토제, 항궤양제, 하제, 항응혈제, 에리트로피에틴(예컨대, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예컨대, G-CSF, 뉴포겐), 사르그라모스팀(예컨대, GM-CSF, 루킨), 면역화제, 면역글로불린, 면역억제제(예컨대, 바실릭시맵, 사이클로스포린, 다클리주맵), 성장호르몬, 호르몬 대체제, 에스트로겐 수용기 조절제, 산동제, 사이클로마비제, 알킬화제, 대사길항제, 유사분열 억제제, 방사성약제, 항우울제, 항조증제, 항정신병제, 불안 완화제, 최면제, 교감신경 흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 치료제, 베타 실인증제, 흡입성 스테로이드, 루코트리엔 억제제, 메틸크산틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 이의 유사체, 도르네이스 알파(풀모자임), 또는 시토킨으로 구성된 그룹에서 선택된 적어도 1종류와 배합하여 투여할 수 있다.Compounds of the invention include antirheumatic agents (e.g. methotrexate, auranopine, aurothioglucose, azathioprine, etanercept, gold sodium thiomalate, hydroxychloroquine sulfate, leflunomide, sulfasalgin), muscle Relaxants, narcotic ingredients, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), analgesics, anesthetics, sedatives, local anesthetics, neuromuscular inhibitors, anticancer agents, antibacterial agents (e.g. aminoglycosides, antifungal agents, antiparasitic agents, antiviral agents, carbapenems, Cephalosporins, fluoroquinolones, macrolides, penicillins, sulfonamides, tetracyclines, other antimicrobial agents), anti-psoriasis, corticosteroids, anabolic steroids, diabetes-related agents, minerals, nutrients, thyroids, vitamins, calcium-related hormones, Antidiarrheal, cough suppressant, antiemetic, antiulcer, laxative, anticoagulant, erythropietin (e.g., epoetin alfa), peel Grassteam (e.g. G-CSF, nufogen), sargramostime (e.g. GM-CSF, rukin), immunizing agents, immunoglobulins, immunosuppressants (e.g., basiliximab, cyclosporine, daclizumab), Growth hormones, hormone replacements, estrogen receptor modulators, acid activators, cycloparalysis agents, alkylating agents, metabolic antagonists, mitosis inhibitors, radiopharmaceuticals, antidepressants, anti-hypertensives, antipsychotics, anxiolytics, hypnotics, sympathetic stimulants, stimulants, Group consisting of donepezil, tacrine, asthma therapies, beta sealant, inhalable steroids, leukotrienes inhibitors, methylxanthine, chromoline, epinephrine or analogs thereof, dornay alpha (full capzyme), or cytokines It can be administered in combination with at least one selected from.

이러한 항암제 또는 항균성 화합물은 또한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종류와 연관, 결합, 공동 포뮬레이션화, 공동 투여 또는 순서에 상관없이 연속 투여될 수 있는 독소 분자를 포함할 수 있다. 독소는 임의적으로는 병리학적 세포 또는조직을 선택적으로 사멸시키는 작용을 할 수 있다. 병리학적 세포는 암세포 또는 기타 세포일 수 있다. 이러한 독소는 정제 독소이거나 재조합 독소 또는 예컨대, 리신, 디프테리아 독소, 베놈 독소, 또는 박테리아성 독소 중 적어도 1종류에서 선택된 독소의 적어도 하나의 작용성 세포독성 도메인을 포함하는 독소 단편일 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 독소란 용어는 또한, 죽음을 초래할 수도 있는 독소 쇼크를 포함하는 인간 및 기타 포유류내 병리학적 증상을 야기시킬 수 있는 임의의 자연발생적 돌연변이나 재조합 박테리아 또는 바이러스에 의해 생성되는 내독소 및 외독소 둘다를 포함할 수 있다. 이러한 독소는 장독성 이.콜라이의 열민감성 장독소(LT), 열안정성 장독소(ST), 시겔라 세포독소, 에로모나스 장독소, 독성 쇼크 증후군 독소-1(TSST-1), 스타필로코커스 장독소인 스타필로코커스 장독소 A(SEA), B(SEB), 또는 C(SEC) 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 박테리아는 장독성 이.콜라이(ETEC) 종의 균주, 장출혈성 이.콜라이(예컨대, 혈청형 0157:H7의 균주), 스타필로코커스 종(예컨대, 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 피오게네스), 시겔라 종(예컨대, 시겔라 디센테리아, 시겔라 플렉스네리, 시겔라 보이디, 및 시겔라 소네이), 살모넬라 종(예컨대, 살모넬라 티피, 살모넬라 콜레라-수이스, 살모넬라 엔테리티디스), 클로스트리디움 종(예컨대, 클로스트리디움 페르프린겐스, 클로스트리디움 디피실레, 클로스트리디움 보투리눔), 캄프로박터 종(예컨대, 캄프로박터 제주니, 캄프로박터 페투스), 헬리코박터 종(예컨대, 헬리코박터 파일로리), 에어로모나스 종(예컨대, 에어로모나스 소브리아, 에어로모나스 하이드로필라, 에어로모나스 카비아), 플레이소모나스 시겔로이데스, 예르시나엔테로콜리티카, 비브리오 종(예컨대, 비브리오 콜레라, 비브리오 파라헤모리티쿠스), 클레브시엘라 종, 슈도모나스 에어루기노사, 및 스트렙토코커스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3rd ed., pp 1-13, Little, Brown and Co., Boston (1990); Evans et al., eds., Bacterial Infections of Humans: Epidemiology and Control, 2d. Ed., pp 239-254, Plenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell et al, Principles and Practice of Infectious Diseases, 3d. Ed., Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow et al, eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.j., 1992; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248:705-711 (1990)을 참조할 수 있으며, 이들 참고문헌의 내용은 전체를 본원에서 참조로 인용한다.Such anticancer agents or antimicrobial compounds may also include toxin molecules that can be administered sequentially, regardless of association, binding, co-formulation, co-administration or order, with at least one of the compounds of the invention. Toxins may optionally serve to selectively kill pathological cells or tissues. Pathological cells can be cancer cells or other cells. Such toxins may be, but are not limited to, purified toxins or toxin fragments comprising at least one functional cytotoxic domain of a toxin selected from at least one of, for example, lysine, diphtheria toxin, venom toxin, or bacterial toxin. Do not. The term toxin also includes both endotoxins and exotoxins produced by any naturally occurring mutation or recombinant bacterium or virus that can cause pathological symptoms in humans and other mammals, including toxin shocks that may cause death. can do. These toxins are thermosensitive E. coli thermosensitive toxin (LT), thermostable enterotoxin (ST), Shigella cytotoxin, eromonas toxin, toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1), Staphylococcus The toxin may include, but is not limited to, Staphylococcus enterotoxin A (SEA), B (SEB), or C (SEC). Such bacteria include strains of enterotoxic E. coli (ETEC) species, enterohemorrhagic E. coli (eg, strains of serotype 0157: H7), staphylococcus species (eg, Staphylococcus aureus, Staphylococcus P. Ogenes), Shigella species (e.g. Shigella descenteria, Shigella flexneri, Shigella vvodi, and Shigella sonnay), Salmonella species (e.g. Salmonella typhi, Salmonella cholera-Suis, Salmonella enterity) Dis), Clostridium species (e.g. Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium botulinum), Campylobacter species (e.g. Campprobacter jejuni, Campprobacter petus) , Helicobacter species (e.g. Helicobacter pylori), Aeromonas species (e.g. Aeromonas sobria, Aeromonas hydrophila, Aeromonas caviar), Pleisomonas sigeloides, Yercena entero Lee urticae, Vibrio species including (e. G., Vibrio cholera, Vibrio para H. Mori T kusu), Klebsiella species, Pseudomonas air rugi labor, and Streptococcus, but are not limited to. See, eg, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3rd ed., Pp 1-13, Little, Brown and Co., Boston (1990); Evans et al., Eds., Bacterial Infections of Humans: Epidemiology and Control, 2d. Ed., Pp 239-254, Plenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell et al, Principles and Practice of Infectious Diseases, 3d. Ed., Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow et al, eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.j., 1992; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76: 121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248: 705-711 (1990), the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.

보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 이식성 혈관병증과 같은 혈관 폐색 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하는 적어도 1종류의 면역억제제와 배합하여 투여할 수 있다. 적절한 면역억제제에는 CellCept(Roche Labs.), Gengraf(Abbott Labs., Inc.), Microhogam(Orth-Clinical), Neoral(Novartis), Orthoclone OKT3(Ortho-Biotech), Prograf(Fujisawa), Raapmune(Wyeth-Ayerst), Sandimmune(Novartis), Thymoglobuin(SangStat), Zenapax(Roche)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.More specifically, the compound of the present invention can be administered in combination with at least one type of immunosuppressive agent used to treat or prevent vascular occlusion symptoms such as, for example, graft angiopathy. Suitable immunosuppressants include CellCept (Roche Labs.), Gengraf (Abbott Labs., Inc.), Microhogam (Orth-Clinical), Neoral (Novartis), Orthoclone OKT3 (Ortho-Biotech), Prograf (Fujisawa), Raapmune (Wyeth- Ayerst), Sandimmune (Novartis), Thymoglobuin (SangStat), Zenapax (Roche).

일 구체예에서는, 본 발명의 화합물과 동시에 투여하거나 또는 다양한 시간대에 순서와 상관없이 연속적으로 투여하는 치료제에 화학요법제가 포함된다. "화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 예에는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드; 술폰산 알킬, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸렌멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌포스파오라미드 및 트리메틸렌멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 산화물 하이드로염화물, 멜파란, 노벰비에힌, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로우레아, 예컨대 카누스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 액클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이담비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘란마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항제, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 르네피티오스탄, 테스톨락톤; 항아드레날제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 앰사크린; 베스트라부실; 비산트린; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미토크산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라진; 프로카르바진; PSK®; 라조크산; 시조프란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) 및 독셀탁셀(TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 플래티늄 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 플래티늄; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미토크산트론; 빈크스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의 물질의 약학적 허용성 염, 산 또는 유도체가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 또한 이러한 정의에는 항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제성 4(5)-이미다졸, 4-하이드록식타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 및 토레미펜(Farestone); 및 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드,닐루타미드, 비칼루타미드, 루프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의 물질의 약학적 허용성 염, 산 또는 유도체와 같은, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제도 포함된다.In one embodiment, a chemotherapeutic agent is included in a therapeutic agent that is administered simultaneously with a compound of the present invention or continuously administered in any order at various times. A "chemotherapeutic agent" is a compound useful for the treatment of cancer. Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents such as thiotepa and cyclophosphamide; Alkyl sulfonic acids such as busulfan, impprosulfan and pifosulfan; Aziridines such as benzodopa, carbocuone, meturedopa and uredopa; Ethyleneimines and methylenemelamines such as altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenephosphoramide and trimethylenemelamine; Nitrogen mustards such as chlorambucil, chlornaphazine, chlorophosphamide, esturamustine, ifosfamide, mechloretamine, mechloretamine oxide hydrochloride, melfaran, nochevieh, phenesterin, Prednismustine, trophosphamide, uracil mustard; Nitroreas such as canustine, chlorozotocin, potemustine, romustine, nimustine, rannimustine; Antibiotics such as Aclaccinomycin, Actinomycin, Outramycin, Azaserine, Bleomycin, Coctinomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-nor Leucine, doxorubicin, epirubicin, esorubicin, ibadamin, marcelomycin, mitomycin, mycophenolic acid, nogalamycin, olibomycin, peplomycin, potyrromycin, puromycin, quelamycin, rhorubicin Streptonigrin, streptozosin, tubercidine, ubenimex, ginostatin, zorubicin; Metabolic antagonists such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); Folic acid analogs such as denophtherine, methotrexate, putrophtherin, trimetrexate; Purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine; Pyrimidine analogs such as ancitabine, azacytidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxyfluidine, enositabine, phloxuridine, 5-FU; Androgens such as calusosterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, renpythiostane, testosterone; Antiadrenergic agents such as proline acid; Aceglaton; Aldophosphamide glycosides; Aminolevulinic acid; Amsacrine; Vestravusyl; Bisanthrin; Edda trexate; Depopamine; Demecolsin; Diajikuon; Elponnitine; Elliptinium acetate; Etogluside; Gallium nitrate; Hydroxyurea; Lentinane; Rodidamine; Mitoguazone; Mitoxantrone; Fur mallet; Nitracrine; Pentostatin; Penammet; Pyrarubicin; Grape filinic acid; 2-ethylhydrazine; Procarbazine; PSK®; Razoic acid; Sizofran; Spirogermanium; Tenuazone acid; Triazcuone; 2,2 ', 2 "-trichlorotriethylamine; urethane; bindesin; dacarbazine; mannosemusin; mitobronitol; mitolactol; fifobroman; spinytocin; arabinoxide (" Ara-C "); Cyclophosphamide; thiotepa; taxoids such as paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) and doxeltaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); chlorambucil; gemcitabine 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogs such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; platinum; etoposide (VP-16); phosphamide; mitomycin C; mitoxanthrone; Vinxtine; vinorelbine; nabelbin; novantron; teniposide; daunomycin; aminopterin; zeloda; ibandronate; CPT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethyllornitine ( DMFO); retinoic acid; esperamicin; capecitabine; and any of the above Including but not limited to pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives, this definition also includes antiestrogens such as tamoxifen, raloxifene, aromatase inhibitory 4 (5) -imidazole, 4-hydroxytamoxifen, trioxyphene , Keoxyphene, onnapristone, and toremiphene; and antiandrogens such as flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide, and goserelin; and the pharmaceutically acceptable of any of the above Also included are anti-hormonal agents that act to modulate or inhibit hormonal action on tumors, such as sex salts, acids or derivatives.

또다른 구체예에서는, 치료제는 시토킨을 포함한다. "시토킨"이란 용어는 다른 세포에 대해 세포간 매개체 역할을 하는 한 세포 집단으로부터 방출되는 단백질에 대한 일반적인 용어이다. 이러한 시토킨의 예에는 림포킨, 모노킨, 및 통상적인 폴리펩티드 호르몬이 있다. 시토킨에 포함되는 것은 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 파라갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴렉신; 당단백질 호르몬, 예컨대 폴리클 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 및 황체형성 호르몬(LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 회사성 인자-α및 -β; 물레리안 억제성 물질; 쥐 생식선 자극 호르몬-관련 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피성 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴(TPO); 신경 성장 인자, 예컨대 NGF-β; 혈소판 성장 인자; 전환 성장 인자(TGFs), 예컨대 TGF-α및 TGF-β; 인슐린성 성장 인자-Ⅰ 및 -Ⅱ; 에리트로포이에틴(EPO); 골유도성 인자; 인터페론, 예컨대 인터페론-α, -β 및 -γ; 콜로니 자극성 인자(CSFs), 예컨대 마크로파지-CSF(M-CSF), 그래뉼로사이트-마크로파지-CSF(GM-CSF), 및 그래뉼로사이트-CSF(G-CSF); 인터루킨(ILs), 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; 종양 회사성 인자, 예컨대 TNF-α 또는 TNF-β; 및 기타 폴리펩티드 인자, 예컨대 LIF 및 키트 리간드(KL)이다. 본원에 사용되는 시토킨이란 용어는 천연 소스로부터의 또는 재조합 세포 배양물 및 천연 서열 시토킨의 생물학적 활성 등가물로부터의 단백질을 포함한다.In another embodiment, the therapeutic agent comprises a cytokine. The term "cytokine" is a generic term for proteins released from one cell population that serve as intercellular mediators for other cells. Examples of such cytokines are lymphokines, monokines, and common polypeptide hormones. Included in cytokines include growth hormones such as human growth hormone, N-methionyl human growth hormone, and bovine growth hormone; Parathyroid hormone; Thyroxine; insulin; Proinsulin; Relaxin; Prolysine; Glycoprotein hormones such as polyclerate stimulating hormone (FSH), thyroid stimulating hormone (TSH), and luteinizing hormone (LH); Liver growth factor; Fibroblast growth factor; Prolactin; Placental lactogen; Tumor firm factor-α and -β; Molarian inhibitors; Rat gonadotropin-associated peptide; Inhibin; Activin; Vascular endothelial growth factor; Integrin; Thrombopoietin (TPO); Nerve growth factors such as NGF-β; Platelet growth factor; Converting growth factors (TGFs) such as TGF-α and TGF-β; Insulinogenic growth factors-I and -II; Erythropoietin (EPO); Osteoinductive factor; Interferons such as interferon-α, -β and -γ; Colony stimulating factors (CSFs) such as macrophage-CSF (M-CSF), granulosite-macrophage-CSF (GM-CSF), and granulosite-CSF (G-CSF); Interleukins (ILs) such as IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; Tumor firm factors such as TNF-α or TNF-β; And other polypeptide factors such as LIF and kit ligands (KL). As used herein, the term cytokine includes proteins from natural sources or from recombinant cell culture and from biologically active equivalents of native sequence cytokines.

또다른 구체예에서는, 본 발명의 화합물은 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손, 및 덱사메타손), 비-스테로이드제[살리실산 유도체, 즉 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세토미노펜; 인돌 및 인덴 아세트산(인도레타신, 술린닥, 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙, 및 케토롤락), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산(메페남산, 및 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 골드 화합물(아우라노핀, 아우로티오글루코스, 골드 나트륨 티오말레이트)]를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항염증제와 배합하여 투여할 수 있다. 시판중인 비스테로이드성 항염증제에는 Anaprox(Roche Labs.), Arthrotec(Searle), Cataflam(Novartis), Celebrex(Pfizer), Clinoril(Merck), Dolobid(Merck), Feldene(Pfizer), Indocin(Merck), Lodine(Wyeth-Ayerst), Mobic(Boehringer Ingelheim), Motrin(McNeil Consumer), Naprosyn(Roche Labs.), Orudis(Wyeth-Ayerst), Oruvail(Wyeth-Ayerst), Ponstel(First Horizon), Relafen(GlaxoSmithKline), Tolectin(Ortho-McNeil), Toradol(Roche Labs., Inc.), Vioxx(Merck), Voltaren(Novartis), Advair(GlaxoSmithKline), Flovent(GlaxoSmithKline), Pulmicort(AstranZeneca), 및 Vanceril(Schering), Asacol(Procter & Gamble), Colazal(Salix), Dipentum(Pharmacia & Upjohn), 및Rowasa(Solvay)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.In another embodiment, the compounds of the invention are corticosteroids (cortisol, cortisone, fludrocortisone, prednisone, prednisolone, 6α-methylprednisolone, triamcinolone, betamethasone, and dexamethasone), non-steroidal agents [salicylic acid derivatives, i.e. aspirin ; Para-aminophenol derivatives, namely acetominophene; Indole and indene acetic acid (indoretacin, sulindac, and etodalak), heteroaryl acetic acid (tolmethine, diclofenac, and ketorolac), arylpropionic acid (ibuprofen and derivatives), anthranilic acid (mephenamic acid, and meclofenamic acid) ), Enolic acid (pyoxycamp, tenoxycamp, phenylbutazone, and oxypentatatrazone), nabumethone, gold compounds (auranopine, aurothioglucose, gold sodium thiomalate)] It may be administered in combination with an anti-inflammatory agent that is not used. Commercial nonsteroidal anti-inflammatory drugs include Anaprox (Roche Labs.), Arthrotec (Searle), Cataflam (Novartis), Celebrex (Pfizer), Clinoril (Merck), Dolobid (Merck), Feldene (Pfizer), Indocin (Merck), Lodine (Wyeth-Ayerst), Mobic (Boehringer Ingelheim), Motrin (McNeil Consumer), Naprosyn (Roche Labs.), Orudis (Wyeth-Ayerst), Oruvail (Wyeth-Ayerst), Ponstel (First Horizon), Relafen (GlaxoSmithKline), Tolectin (Ortho-McNeil), Toradol (Roche Labs., Inc.), Vioxx (Merck), Voltaren (Novartis), Advair (GlaxoSmithKline), Flovent (GlaxoSmithKline), Pulmicort (AstranZeneca), and Vanceril (Schering), Aschera, Asa Procter & Gamble), Colazal (Salix), Dipentum (Pharmacia & Upjohn), and Rowasa (Solvay).

한층 또다른 구체예에서는, 본 발명의 화합물은 항류마티스제와 배합하여 투여할 수 있다. 시판중인 항류마티스제에는 Anaprox(Roche Labs.), Arava(Aventic), Arthrotec(Searle), Azulfidine(Pharmacia & Upjohn), Cataflam(Novartis), Celebrex(Pfizer), Celestone(Schering), Cuprimine(Merck), Enbrel(Immunex), Feldene(Pfizer), Gengraf(Abbott), Indocin(Merck), Lodine(Wyeth-Ayerst), Naprosyn(Roche Labs.), Neoral(Novartis), Pediapred(Celltech), Prednisone(Roxanne), Remicade(Centocor), Solu-Medrol(Pharmacia & Upjohn), Triliate(Purdue Frederick), 및 Voltaren(Novartis)이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.In still another embodiment, the compound of the present invention can be administered in combination with an antirheumatic agent. Commercial antirheumatic agents include Anaprox (Roche Labs.), Arava (Aventic), Arthrotec (Searle), Azulfidine (Pharmacia & Upjohn), Cataflam (Novartis), Celebrex (Pfizer), Celestone (Schering), Cuprimine (Merck), Enbrel (Immunex), Feldene (Pfizer), Gengraf (Abbott), Indocin (Merck), Lodine (Wyeth-Ayerst), Naprosyn (Roche Labs.), Neoral (Novartis), Pediapred (Celltech), Prednisone (Roxanne), Remicade (Centocor), Solu-Medrol (Pharmacia & Upjohn), Triliate (Purdue Frederick), and Voltaren (Novartis).

또한, 본 발명의 화합물은 아드레날린성 차단제, 예컨대 Cardura(Pfizer), Dibenzyline(WellSpring), Hytrin(Abbott), Minipress(Pfizer), 및 Minizide(Pfizer); 아드레날린성 흥분제, 예컨대 Aldoclor(Merck), Aldomet(Merck), Aldoril(Merck), Catapres(Boehringer Ingelheim), Clorpres(Bertek), 및 Tenex(Robins); 알파/베타 아드레날린성 차단제, 예컨대 Coreg(GlaxoSmithKline), 및 Normodyne(Scherings); 앤지오텐신 전환 효소 억제제, 예컨대 Accupril(Parke-Davis), Aceon(Solvay), Altace(Monarch), Captopril(Mylan), Enalaprilat(Baxter Anesthesia), Lotensin(Novartis), Mavik(Abbott), Monopril(Bristol-Myers Squibb), Prinivil(Merck), Univasc(Schwarz), Vaotec(Merck), 및 Zestril(AstraZeneca); 앤지오테니신 전환효소 억제제, 예컨대 Lexxel(AstraZeneca), Lotrel(Novartis), Tarka(Abbott), Accuretic(Parke-Davis), Lotensin(Novartis), Prinzide(Merck), Uniretic(Schwarz), Vaeretic(Merck), 및 Zestoretic(AstraZeneca); 앤지오텐신 Ⅱ 수용기 길항제, 예컨대 Atacand(AstraZeneca), Avapro(Briston-Myers Squibb), Cozaar(Merck), Diovan(Novartis), Micardis(Boehringer Ingelheim), 및 Teveten(Unimed); 항부정맥제(그룹 I-Ⅳ), 항고지혈증제, 예컨대 바일산 격리제, 피브르산 유도체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 및 니코틴산; 베타 아드레날린성 차단제; 칼슘 채널 차단제; 근육수축제; 혈관확장제, 예컨대 관상동맥 혈관확장제, 나트륨뇨 배설 항진성 펩티드, 및 말초 혈관확장제; 및 혈관수축제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 심혈관제와 배합하는 데 사용할 수 있다.Compounds of the invention also include adrenergic blockers such as Cardura (Pfizer), Dibenzyline (Well Spring), Hytrin (Abbott), Minipress (Pfizer), and Minizide (Pfizer); Adrenergic stimulants such as Aldoclor (Merck), Aldomet (Merck), Aldoril (Merck), Catapres (Boehringer Ingelheim), Clorpres (Bertek), and Tenex (Robins); Alpha / beta adrenergic blockers such as Coreg (GlaxoSmithKline), and Normodyne (Scherings); Angiotensin converting enzyme inhibitors such as Accupril (Parke-Davis), Aceon (Solvay), Altace (Monarch), Captopril (Mylan), Enalaprilat (Baxter Anesthesia), Lotensin (Novartis), Mavik (Abbott), Monopril (Bristol- Myers Squibb), Prinivil (Merck), Univasc (Schwarz), Vaotec (Merck), and Zestril (AstraZeneca); Angioteninine convertase inhibitors such as Lexxel (AstraZeneca), Lotrel (Novartis), Tarka (Abbott), Accuretic (Parke-Davis), Lotensin (Novartis), Prinzide (Merck), Uniretic (Schwarz), Vaeretic (Merck) , And Zestoretic (AstraZeneca); Angiotensin II receptor antagonists such as Atacand (AstraZeneca), Avapro (Briston-Myers Squibb), Cozaar (Merck), Diovan (Novartis), Micardis (Boehringer Ingelheim), and Teveten (Unimed); Antiarrhythmic agents (groups I-IV), antihyperlipidemic agents such as valine acid sequestrants, fibric acid derivatives, HMG-CoA reductase inhibitors, and nicotinic acid; Beta adrenergic blockers; Calcium channel blockers; Muscle contractors; Vasodilators such as coronary vasodilators, natriuretic antiperspirant peptides, and peripheral vasodilators; And any cardiovascular agent, including but not limited to vasoconstrictor.

본 발명의 또다른 측면에서는, 치료제는 메이탄신, 칼리치아미신, 트리콜텐, 및 CC 1065를 포함하는 소형 분자 독소를 포함한다. 특정한 구체예에서는, 치료제는 1종류 이상의 칼리치아미신 분자를 포함할 수 있다. 항생제의 칼리치아미신 부류는 피코몰 이하 농도에서 이중가닥 DNA를 절단할 수 있다. 칼리치아미신의 구조적 유사체도 공지되어 있다. Hinman et al., 53 CANCER RESEARCH 3336-42 (1993); Lode et al., 58 CANCER RESEARCH 2925-28 (1998) 참조.In another aspect of the invention, the therapeutic agent includes small molecule toxins including maytansine, calicheamicin, tricholate, and CC 1065. In certain embodiments, the therapeutic agent may comprise one or more kinds of calicheamicin molecules. The calicheamicin class of antibiotics can cleave double stranded DNA at sub-picomole concentrations. Structural analogs of calicheamicin are also known. Hinman et al., 53 CANCER RESEARCH 3336-42 (1993); See Lode et al., 58 CANCER RESEARCH 2925-28 (1998).

본 발명의 또다른 측면에서는, 치료제는 1종류 이상의 효소적 활성 독소 및 이의 단편을 포함할 수 있다. 이러한 독소의 예에는 디프테리아 독소, 디프테리아 A 사슬, 외독소 A 사슬, 알파-사르신, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나 단백질(PAPI, PAPAⅡ, 및 PAP-S), 모모르디카 카라니티아 억제제, 쿠르신, 크로틴사파오나리아 오피시날리스 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토에인, 페놈브신, 에노마이신 및 트리코테신의 비결합성 활성 단편이 포함된다. WO 93/21232 참조.In another aspect of the invention, the therapeutic agent may comprise one or more enzymatically active toxins and fragments thereof. Examples of such toxins include diphtheria toxin, diphtheria A chain, exotoxin A chain, alpha-sarsine, diantine protein, pitolaca americana protein (PAPI, PAPAII, and PAP-S), Momordica caraniatia inhibitor, cursin , Non-binding active fragments of crotinsapaonaria opininalis inhibitors, gelonin, mitogeline, restrictoin, phenombsin, enomycin and tricothecin. See WO 93/21232.

본 발명은 리보뉴클레아제 및 디옥시리보뉴클레아제와 같은 핵분해 활성을 갖는 치료제를 추가로 고려한다. 또한, 각종 방사성 동위원소를 방사성접합의 결합 파트너 제조에 이용할 수 있다. 예에는 Y90, At222, Ret86, Re186, Sm153, Bi212, P32및 Lu의 방사성 동위원소가 포함된다.The present invention further contemplates therapeutic agents having nucleolytic activity such as ribonucleases and deoxyribonucleases. In addition, various radioisotopes can be used to prepare binding partners for radioconjugates. Examples include radioisotopes of Y 90 , At 222 , Ret 86 , Re 186 , Sm 153 , Bi 212 , P 32 and Lu.

본 발명의 한층 또다른 측면에서는, 종양 예비목표화에 이용하기 위해서 스트렙타비딘과 같은 적어도 하나의 화합물을 수용기에 접합시킬 수 있다. 간단하게는, 화합물-수용기 접합체를 환자에게 투여하고 결합되지 않은 접합체는 세척제를 사용하여 순환으로부터 제거할 수 있다. 세포독성제에 접합되는 비오틴과 같은 리간드를 이어서 투여할 수 있다.In yet another aspect of the invention, at least one compound, such as streptavidin, may be conjugated to a receptor for use in tumor pretargeting. Briefly, compound-receptor conjugates can be administered to a patient and unbound conjugates can be removed from the circulation using a detergent. Ligands such as biotin that are conjugated to cytotoxic agents can then be administered.

투여의 시점Time of administration

본 발명의 몇몇 구체예에서는, 본원에 기술된 화합물을 제2 치료제 투여 전이나 투여 후에 투여한다. 화합물의 투여는 제2 치료제 투여 전 수분 내지 수시간 중 임의의 시점에 할 수 있다. 화합물은 대안적으로는 제2 치료제 투여 전 수시간 내지 수일, 가능하게는 수주, 및 수개월 이하 중 임의의 시점에 투여할 수 있다.In some embodiments of the invention, the compounds described herein are administered before or after the second therapeutic agent. Administration of the compound may be at any time of minutes to hours before administration of the second therapeutic agent. The compound may alternatively be administered at any time of hours to days, possibly weeks, and months or less prior to administration of the second therapeutic agent.

보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 제2 치료제 투여 전이나 후, 적어도 약 2분, 적어도 약 3분, 적어도 약 4분, 적어도 약 5분, 적어도 약 6분, 적어도 약 7분, 적어도 약 8분, 적어도 약 9분, 적어도 약 10분, 적어도 약 11분, 적어도 약 12분, 적어도 약 13분, 적어도 약 14분, 적어도 약 15분, 적어도 약 16분, 적어도약 17분, 적어도 약 18분, 적어도 약 19분, 적어도 약 20분, 적어도 약 21분, 적어도 약 22분, 적어도 약 23분, 적어도 약 24분, 적어도 약 25분, 적어도 약 26분, 적어도 약 27분, 적어도 약 28분, 적어도 약 29분, 적어도 약 30분, 적어도 약 31분, 적어도 약 32분, 적어도 약 33분, 적어도 약 34분, 적어도 약 35분, 적어도 약 36분, 적어도 약 37분, 적어도 약 38분, 적어도 약 39분, 적어도 약 40분, 적어도 약 41분, 적어도 약 42분, 적어도 약 43분, 적어도 약 44분, 적어도 약 45분, 적어도 약 46분, 적어도 약 47분, 적어도 약 48분, 적어도 약 49분, 적어도 약 50분, 적어도 약 51분, 적어도 약 52분, 적어도 약 53분, 적어도 약 54분, 적어도 약 55분, 적어도 약 56분, 적어도 약 57분, 적어도 약 58분, 적어도 약 59분, 또는 적어도 약 60분에 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 제2 치료제의 투여 전이나 투여 후, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 13시간, 적어도 약 14시간, 적어도 약 15시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 17시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 19시간, 적어도 약 20시간, 적어도 약 21시간, 적어도 약 22시간, 적어도 약 23시간, 또는 적어도 약 24시간에 투여할 수 있다.More specifically, the compound of the present invention may contain at least about 2 minutes, at least about 3 minutes, at least about 4 minutes, at least about 5 minutes, at least about 6 minutes, at least about 7 minutes, at least about before or after administration of the second therapeutic agent. 8 minutes, at least about 9 minutes, at least about 10 minutes, at least about 11 minutes, at least about 12 minutes, at least about 13 minutes, at least about 14 minutes, at least about 15 minutes, at least about 16 minutes, at least about 17 minutes, at least about 18 minutes, at least about 19 minutes, at least about 20 minutes, at least about 21 minutes, at least about 22 minutes, at least about 23 minutes, at least about 24 minutes, at least about 25 minutes, at least about 26 minutes, at least about 27 minutes, at least about 28 minutes, at least about 29 minutes, at least about 30 minutes, at least about 31 minutes, at least about 32 minutes, at least about 33 minutes, at least about 34 minutes, at least about 35 minutes, at least about 36 minutes, at least about 37 minutes, at least about 38 minutes, at least about 39 minutes, at least about 40 minutes, at least about 41 minutes, at least about 42 minutes, at least about 43 minutes, at least about 44 minutes, at least about 4 5 minutes, at least about 46 minutes, at least about 47 minutes, at least about 48 minutes, at least about 49 minutes, at least about 50 minutes, at least about 51 minutes, at least about 52 minutes, at least about 53 minutes, at least about 54 minutes, at least about It may be administered at 55 minutes, at least about 56 minutes, at least about 57 minutes, at least about 58 minutes, at least about 59 minutes, or at least about 60 minutes. In addition, the compound of the present invention may be administered at least about 1 hour, at least about 2 hours, at least about 3 hours, at least about 4 hours, at least about 5 hours, at least about 6 hours, at least about 7 before or after administration of the second therapeutic agent. Time, at least about 8 hours, at least about 9 hours, at least about 10 hours, at least about 11 hours, at least about 12 hours, at least about 13 hours, at least about 14 hours, at least about 15 hours, at least about 16 hours, at least about 17 Administration at time, at least about 18 hours, at least about 19 hours, at least about 20 hours, at least about 21 hours, at least about 22 hours, at least about 23 hours, or at least about 24 hours.

또한, 본 발명의 화합물은 제2 치료제의 투여 전이나 투여 후, 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일, 적어도 약 14일, 적어도 약 15일, 적어도 약16일, 적어도 약 17일, 적어도 약 18일, 적어도 약 19일, 적어도 약 20일, 적어도 약 21일, 적어도 약 22일, 적어도 약 23일, 적어도 약 24일, 적어도 약 25일, 적어도 약 26일, 적어도 약 27일, 적어도 약 28일, 적어도 약 29일, 적어도 약 30일, 또는 적어도 약 31일에 투여할 수 있다.In addition, the compounds of the present invention may be administered at least about 1 day, at least about 2 days, at least about 3 days, at least about 4 days, at least about 5 days, at least about 6 days, at least about 7 before or after administration of the second therapeutic agent. Days, at least about 8 days, at least about 9 days, at least about 10 days, at least about 11 days, at least about 12 days, at least about 13 days, at least about 14 days, at least about 15 days, at least about 16 days, at least about 17 Days, at least about 18 days, at least about 19 days, at least about 20 days, at least about 21 days, at least about 22 days, at least about 23 days, at least about 24 days, at least about 25 days, at least about 26 days, at least about 27 Administration on days, at least about 28 days, at least about 29 days, at least about 30 days, or at least about 31 days.

본 발명의 또다른 측면에서는, 본 발명의 화합물은 제2 치료제의 투여 전이나 투여 후, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 적어도 약 12주, 적어도 약 13주, 적어도 약 14주, 적어도 약 15주, 적어도 약 16주, 적어도 약 17주, 적어도 약 18주, 적어도 약 19주, 또는 적어도 약 20주에 투여할 수 있다.In another aspect of the invention, the compound of the invention may be at least about 1 week, at least about 2 weeks, at least about 3 weeks, at least about 4 weeks, at least about 5 weeks, at least about 6 weeks, at least about 7 weeks, at least about 8 weeks, at least about 9 weeks, at least about 10 weeks, at least about 11 weeks, at least about 12 weeks, at least about 13 weeks, at least about 14 weeks, at least about 15 weeks, at least about 16 weeks, at least about 17 weeks, at least about 18 weeks, at least about 19 weeks, or at least about 20 weeks.

본 발명의 추가적인 측면에서는, 본 발명의 화합물은 제2 치료제의 투여 전이나 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월에 투여할 수 있다.In a further aspect of the invention, the compounds of the present invention may comprise at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 4 months, at least about 5 months, at least about 6 before or after administration of the second therapeutic agent. Administration at months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least about 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months.

편의상, 본 명세서, 실시예, 및 첨부한 청구의 범위에 사용된 특정 용어 및 구는 하기와 같은 의미를 갖는다.For convenience, certain terms and phrases used in the specification, examples, and appended claims have the following meanings.

정의Justice

본원에 사용된 "화합물"이란 용어는 단수 및 복수 둘다를 포함하고, 본원에 개시된 적어도 1가지의 활성을 갖는 임의의 단일 존재물 또는 배합된 존재물 및 이러한 존재물의 배합물, 단편, 유사체 또는 유도체를 포함한다. 이러한 존재물은 화학적 요소, 분자, 화합물, 혼합물, 에멀션, 화학요법제, 약리학적 제제, 호르몬, 항체, 성장 인자, 세포성 인자, 핵산, 단백질, 펩티드, 펩티도미메틱, 뉴클레오티드, 탄수화물, 및 이러한 존재물의 배합물, 단편, 유사체 또는 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.As used herein, the term “compound” includes both singular and plural and includes any single or combined entity having at least one activity disclosed herein and combinations, fragments, analogs or derivatives thereof. Include. Such entities include chemical elements, molecules, compounds, mixtures, emulsions, chemotherapeutic agents, pharmacological agents, hormones, antibodies, growth factors, cellular factors, nucleic acids, proteins, peptides, peptidomimetic, nucleotides, carbohydrates, and such Include but are not limited to combinations, fragments, analogs or derivatives of the entities.

"페닐아민"이란 용어는 1차 또는 2차 벤젠아민, 보다 일반적으로는 아닐린으로서 알려진 것을 의미한다. 아닐린 상의 아미노기는 수소, 알킬(C1내지 C12, 직쇄형 또는 측쇄형), 사이클로알킬(C3내지 C10), 또는 아릴 치환 아릴기로 치환될 수 있다. 이러한 아닐린 유도체의 페닐 링은 임의적으로는 하나 이상의 작용기, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티옥시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아실, 카르복실, 아미도, 술폰아미도, 술포닐, 황산염, 술폰산, 모르폴리노, 피페라지닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피로일, 피라조일, 인산염, 포스폰산, 또는 포스폰산염과 같은 작용기의 배합물로 치환될 수 있다. 적절하다면, 이들 작용기는 표준 유기 합성에 사용되는 보호되거나 보호되지 않은 형태로 나타낼 수 있다.The term "phenylamine" means what is known as primary or secondary benzeneamine, more generally aniline. The amino group on the aniline may be substituted with hydrogen, alkyl (C 1 to C 12 , straight or branched), cycloalkyl (C 3 to C 10 ), or aryl substituted aryl groups. The phenyl ring of such aniline derivatives is optionally one or more functional groups or alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyloxy, alkyl Thio, arylthio, amino, alkyl amino, aryl amino, acyl, carboxyl, amido, sulfonamido, sulfonyl, sulfate, sulfonic acid, morpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, furanyl, fatigue It may be substituted with a combination of functional groups such as one, pyrazoyl, phosphate, phosphonic acid, or phosphonic acid salt. If appropriate, these functional groups can be represented in the protected or unprotected form used in standard organic synthesis.

"나프틸아민"이란 용어는 1차 또는 2차 α- 또는 β-나프틸아민을 의미한다. 나프틸아민내 링 구조는 임의적으로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티옥시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬옥시, 알킬티오,아릴티오, 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아실, 카르복실, 아미도, 술폰아미도, 술포닐, 황산염, 술폰산, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피로일, 피라조일, 인산염, 포스폰산, 또는 포스폰산염 등과 같은 작용기 중 하나 또는 이들의 배합물로 치환될 수 있다. 이들 작용기는 표준 유기 합성에 사용되는 보호되거나 보호되지 않은 형태로 나타낼 수 있다.The term "naphthylamine" means primary or secondary α- or β-naphthylamine. The ring structure in naphthylamine is optionally alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyloxy, alkylthio, arylthio, Amino, alkyl amino, aryl amino, acyl, carboxyl, amido, sulfonamido, sulfonyl, sulfate, sulfonic acid, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, furanyl, fatigue It may be substituted with one or a combination of functional groups such as one, pyrazoyl, phosphate, phosphonic acid, or phosphonic acid salt. These functional groups can be represented in protected or unprotected form used in standard organic synthesis.

"나프틸알킬 아민"이란 용어는 1차 또는 2차 α- 또는 β-나프틸알킬 아민(예컨대, 2-α-나프틸에틸 아민)을 의미한다. "벤즈알킬 아민"이란 용어는 1차 또는 2차 벤질알킬 아민(예컨대, 페닐에틸 아민)을 의미한다. 이들 아릴 알킬 치환체 또는 화합물은 임의적으로 활성이거나 임의적으로 불활성일 수 있다. 나프틸알킬 아민 및 벤즈알킬 아민의 아릴 (링) 구조는 임의적으로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티옥시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아실, 카르복실, 아미도, 술폰아미도, 술포닐, 황산염, 술폰산, 모르폴리노, 피페라지닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피로일, 피라조일, 인산염, 포스폰산, 또는 포스폰산염 등과 같은 작용기 중 하나 또는 이들의 배합물로 치환될 수 있다. 적절하다면, 이들 작용기는 표준 유기 합성에 사용되는 보호되거나 보호되지 않은 형태로 나타낼 수 있다.The term "naphthylalkyl amine" means a primary or secondary α- or β-naphthylalkyl amine (eg, 2-α-naphthylethyl amine). The term "benzalkyl amine" means a primary or secondary benzylalkyl amine (eg, phenylethyl amine). These aryl alkyl substituents or compounds may be optionally active or optionally inactive. The aryl (ring) structure of naphthylalkyl amine and benzalkyl amine is optionally alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyl Oxy, alkylthio, arylthio, amino, alkyl amino, aryl amino, acyl, carboxyl, amido, sulfonamido, sulfonyl, sulfate, sulfonic acid, morpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, fura It may be substituted with one or a combination of functional groups, such as nil, pyroyl, pyrazoyl, phosphate, phosphonic acid, or phosphonic acid salt. If appropriate, these functional groups can be represented in the protected or unprotected form used in standard organic synthesis.

"퀴놀리닐 아민"이란 용어는 1차 또는 2차 퀴놀릴 아민을 의미한다. 이들 아민은 임의적으로 활성 또는 불활성 형태일 수 있다. 퀴놀릴 아민의 아릴 (링) 구조는 임의적으로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티옥시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노,알킬 아미노, 아릴 아미노, 아실, 카르복실, 아미도, 술폰아미도, 술포닐, 황산염, 술폰산, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피로일, 피라조일, 인산염, 포스폰산, 또는 포스폰산염 등과 같은 작용기 중 하나 또는 이들의 배합물로 치환될 수 있다. 이들 작용기는 표준 유기 합성에 사용되는 보호되거나 보호되지 않은 형태로 나타낼 수 있다.The term "quinolinyl amine" means a primary or secondary quinolyl amine. These amines may optionally be in active or inactive form. The aryl (ring) structure of the quinolyl amine is optionally alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyloxy, alkylthio, Arylthio, amino, alkyl amino, aryl amino, acyl, carboxyl, amido, sulfonamido, sulfonyl, sulfate, sulfonic acid, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, fura It may be substituted with one or a combination of functional groups, such as nil, pyroyl, pyrazoyl, phosphate, phosphonic acid, or phosphonic acid salt. These functional groups can be represented in protected or unprotected form used in standard organic synthesis.

"헤테로아릴 아민"이란 용어는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 및 인돌을 의미한다. 헤테로아릴 아민의 아릴 (링) 구조는 임의적으로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티옥시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아실, 카르복실, 아미도, 술폰아미도, 술포닐, 황산염, 술폰산, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 인산염, 포스폰산, 또는 포스폰산염과 같은 작용기 중 하나 또는 이들의 배합물로 치환될 수 있다. 이들 작용기는 표준 유기 합성에 사용되는 보호되거나 보호되지 않은 형태로 나타낼 수 있다.The term "heteroaryl amine" means pyrrole, pyrazole, imidazole, and indole. The aryl (ring) structure of the heteroaryl amine is optionally alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyloxy, alkylthio, Arylthio, amino, alkyl amino, aryl amino, acyl, carboxyl, amido, sulfonamido, sulfonyl, sulfate, sulfonic acid, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, phosphate, phosphonic acid, or phosphonic acid It may be substituted with one or a combination of functional groups such as fonates. These functional groups can be represented in protected or unprotected form used in standard organic synthesis.

본원에 사용된 "당화 단백질"은 효소적으로 또는 비효소적으로 글루코스와 결합된 단백질을 포함하는데, 여기서는 주로 단백질의 유리된 ε-아미노기와 글루코스가 축합되어 아마도리 부가물을 형성한다. 또한, 본원에 사용된 당화 단백질은 이들 초기 당화 산물 뿐 아니라, 비가역성 고급 당화 최종 산물(AGE)을 형성하는 재배열, 탈수, 및 축합과 같은 추가 반응으로 생성된 당화 산물도 포함한다.As used herein, a "glycosylated protein" includes a protein that is enzymatically or non-enzymatically bound to glucose, wherein mainly the free ε-amino groups of the protein are condensed to form amarium adducts. In addition, glycosylated proteins as used herein include these initial glycosylation products as well as glycosylation products resulting from further reactions such as rearrangements, dehydration, and condensation to form irreversible higher glycosylation end products (AGEs).

"폴리뉴클레오티드"란 용어는 일반적으로 임의적인 길이의 리보뉴클레오티드 또는 디옥시뉴클레오티드의 중합체 형태를 의미한다. 즉, 이 용어는 단일가닥, 이중가닥, 또는 다중가닥 DNA 또는 RNA를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 폴리뉴클레오티드는 추가로 게놈 DNA, cDNA, 또는 DNA-RNA 혼성물을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 합성하여 제조할 수 있다.The term "polynucleotide" generally refers to a polymeric form of ribonucleotides or deoxynucleotides of arbitrary length. That is, the term includes, but is not limited to, single stranded, double stranded, or multi stranded DNA or RNA. The polynucleotides may further comprise genomic DNA, cDNA, or DNA-RNA hybrids. In addition, the polynucleotide of the present invention can be prepared by synthesis.

폴리뉴클레오티드는 화학적으로 변형되거나, 생화학적으로 변형되거나, 또는 유도된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 폴리뉴클레오티드는 메틸화 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체와 같은 부분적으로 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서는, 폴리뉴클레오티드는 당, 캡, 뉴클레오티드 측쇄, 및 결합기, 예컨대 플루오로리보스 및 티오에이트를 포함할 수 있다. 추가로, 뉴클레오티드 서열은 비뉴클레오티드 성분에 의해서 중단될 수도 있다. 또한, 폴리뉴클레오티드는 중합반응 뒤, 다른 폴리뉴클레오티드, 단백질, 금속 이온, 표지된 성분, 또는 고체 지지체에 대한 이들의 부착력을 촉진하기 위해서 변형될 수 있다.Polynucleotides may include chemically modified, biochemically modified, or derived nucleotides. For example, polynucleotides may include partially modified nucleotides such as methylated nucleotides or nucleotide analogs. In other embodiments, the polynucleotides can include sugars, caps, nucleotide side chains, and linking groups such as fluororibose and thioate. In addition, the nucleotide sequence may be interrupted by non-nucleotide components. In addition, polynucleotides can be modified to promote their adhesion to other polynucleotides, proteins, metal ions, labeled components, or solid supports after polymerization.

폴리뉴클레오티드의 골격은 변형되거나 치환된 당 및/또는 인산염기를 포함할 수 있다. 대안적으로는, 폴리뉴클레오티드의 골격은 포스포아미디트와 같은 합성 서브유닛의 중합체를 포함함으로써, 올리고디옥시뉴클레오시드 포스포아미데이트 또는 혼합 포스포아미데이트-포스포디에스테르 올리고머가 될 수 있다. Peyrottes et al., NUCL. ACIDS RES. (1996) 24:1841-1848, 및 Chaturvedi et al., NUCL. ACIDS RES. (1996) 24:2318-2323 참조.The backbone of the polynucleotide may comprise modified or substituted sugar and / or phosphate groups. Alternatively, the backbone of the polynucleotide may comprise a polymer of synthetic subunits, such as phosphoramidites, thereby becoming oligodioxynucleoside phosphoramidates or mixed phosphoramidate-phosphodiester oligomers. . Peyrottes et al., NUCL. ACIDS RES. (1996) 24: 1841-1848, and Chaturvedi et al., NUCL. ACIDS RES. (1996) 24: 2318-2323.

본원에 사용된 "상동관계"이란 용어는 상보성의 정도를 의미한다. 부분적 상동관계 또는 완전한 상동관계(즉, 동일)가 존재할 수 있다. 부분적으로 상보적인 서열은 목표 폴리뉴클레오티드와 혼성될 때 이와 동일한 서열을 적어도 부분적으로억제하는 서열로서, 이를 "실질적으로 상동"이란 기능적 용어를 사용하여 표현한다. 목표 서열에 대해 완전하게 상보적인 서열의 혼성화에 의한 억제율은 엄격도가 낮은 조건하에서 혼성화 분석(서던 블롯 또는 노던 블롯, 용액 혼성화 등)을 사용하여 검사할 수 있다. 실질적으로 상동인 서열 또는 프로브는 엄격도가 낮은 조건하에서 완전하게 상동인 서열 또는 프로브의 목표 서열에 대한 결합과 경합하거나 이를 억제할 것이다. 낮은 엄격도의 조건이 비특이성 결합까지 허용하는 것은 아니고, 이러한 낮은 엄격도 조건은 2개 서열의 서로에 대한 결합이 특이적인(즉, 선택적인) 상호작용일 것을 요구한다. 비특이성 결합은 부분적인 정도의 상보성조차 없는(즉, 약 30% 미만의 동일성) 제2 목표 서열을 사용하여 검사할 수 있는데, 여기서 비특이성 결합이 없으면, 프로브는 제2의 비상보성 목표 서열에 혼성되지 않을 것이다.As used herein, the term "homology" refers to the degree of complementarity. There may be partial homology or complete homology (ie, identical). Partially complementary sequences are sequences that at least partially inhibit the same sequence when hybridized with the target polynucleotide, which is expressed using the functional term “substantially homologous”. Inhibition rates by hybridization of sequences that are completely complementary to the target sequence can be examined using hybridization assays (such as Southern blot or Northern blot, solution hybridization, etc.) under low stringency conditions. Substantially homologous sequences or probes will compete or inhibit binding of the fully homologous sequence or probe to the target sequence under low stringency conditions. Low stringency conditions do not permit even nonspecific binding, and such low stringency conditions require that the binding of two sequences to each other be a specific (ie, selective) interaction. Nonspecific binding can be examined using a second target sequence that does not even have a partial degree of complementarity (ie, less than about 30% identity), wherein in the absence of nonspecific binding, the probe may be directed to the second non-complementary target sequence. Will not hybridize.

"유전자"란 용어는 폴리펩티드 또는 전구체의 생성에 필요한 암호화 서열을 포함하고 발현 조절 서열 또는 다른 조절이나 제어 서열도 포함할 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 의미한다. 폴리펩티드는 전장 암호화 서열에 의해서나 암호화 서열의 임의적 부분에 의해서 암호화될 수 있다. 유전자는 식물, 진균류, 동물, 박테리아의 게놈 또는 에피솜이나, 진핵세포 DNA, 핵 DNA 또는 플라스미드 DNA, cDNA, 바이러스 DNA, 또는 화학적 합성 DNA를 포함하는, 당업자에게 공지되어 있는 임의의 소스로부터 전체 또는 일부가 유도될 수 있다. 유전자는 중단되지 않은 암호화 서열을 구성할 수 있거나, 적절한 접합점에 의해 결합된 하나 이상의 인트론을 포함할 수 있다. 또한 유전자는 발현 산물의 생물학적 활성 또는 화학적 구조,발현율, 또는 발현 조절의 방식과 같은, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 특정 성질에 영향을 줄 수 있는, 암호화 영역 또는 비해독 영역내 하나 이상의 변형을 함유할 수 있다. 이러한 변형은 하나 이상의 뉴클레오티드의 돌연변이화, 삽입, 결실, 및 치환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이 점과 관련하여, 이러한 변형 유전자는 천연 유전자의 변이체로서 언급될 수 있다.The term "gene" refers to a polynucleotide sequence that contains the coding sequence necessary for the production of a polypeptide or precursor and may also include an expression control sequence or other regulatory or control sequences. The polypeptide may be encoded by the full length coding sequence or by any portion of the coding sequence. The gene may be entirely or from any source known to those of skill in the art, including genomes or episomes of plants, fungi, animals, bacteria, eukaryotic DNA, nuclear DNA or plasmid DNA, cDNA, viral DNA, or chemically synthesized DNA. Some may be derived. The gene may constitute an uninterrupted coding sequence or may comprise one or more introns bound by appropriate junctions. The gene may also contain one or more modifications in the coding region or non-toxic region, which may affect certain properties of the polynucleotide or polypeptide, such as the biological activity or chemical structure of the expression product, expression rate, or mode of expression control. have. Such modifications include, but are not limited to, mutation, insertion, deletion, and substitution of one or more nucleotides. In this regard, such modified genes may be referred to as variants of natural genes.

"유전자 발현"은 폴리뉴클레오티드 서열이 성공적으로 전사 및 해독되어 검출가능한 수준의 뉴클레오티드 서열이 단백질로서 발현되거나, 폴리뉴클레오티드 서열이 RNA가 DNA로부터 복제되는 전사, 또는 DNA가 DNA로부터 복제되는 레플리케이션을 거침으로써 생성된 뉴클레오티드 복제물이 검출할 수 있는 정도인 과정을 의미한다."Gene expression" refers to the successful transcription and translation of a polynucleotide sequence such that a detectable level of nucleotide sequence is expressed as a protein, the polynucleotide sequence undergoes transcription from which RNA is replicated from DNA, or replication from DNA to DNA. By nucleotide copies generated by means a process that can be detected to a degree.

"유전자 발현 프로파일"은 임의의 활성 상태에서 특정 세포 또는 조직 유형(예컨대, 뉴론, 관상동맥 내피, 또는 질병 조직)을 나타내는 유전자 집단을 의미한다. 일 측면에서는, 유전자 발현 프로파일은 본 발명의 화합물에 노출된 세포로부터 생성된다. 이 프로파일은 본 발명의 화합물로 치료하기 전의 동일한 세포 유형 또는 조직 유형으로부터 생성된 유전자 발현 프로파일과 비교할 수 있다. 또한, 화합물의 효과를 평가하기 위해, 구체적으로는 상이한 투여량 및 시간경과를 사용하여 본 발명의 화합물로 치료한 세포 또는 조직으로부터 일련의 유전자 발현 프로파일을 생성시킬 수도 있다. 유전자 발현 프로파일은 또한 유전자 발현 징후로도 알려져 있다.A "gene expression profile" refers to a population of genes that exhibit a particular cell or tissue type (eg, neurons, coronary endothelial, or diseased tissue) in any active state. In one aspect, the gene expression profile is generated from cells exposed to the compounds of the present invention. This profile can be compared with gene expression profiles generated from the same cell type or tissue type prior to treatment with a compound of the invention. In addition, to assess the effect of a compound, a series of gene expression profiles may be generated, specifically from cells or tissues treated with the compounds of the invention, using different dosages and time periods. Gene expression profiles are also known as signs of gene expression.

"상이한 발현"은 유전자의 일시적인 조직 발현 패턴에서의 질적 차이 뿐 아니라 양적 차이도 의미한다. 예를 들면, 상이하게 발현되는 유전자는 정상 조건 대 질병 조건에서 활성화되거나 완전히 불활성화된 발현을 드러낼 수 있다. 이처럼 질적으로 조절되는 유전자는 대조 조건 또는 질병 조건 중 하나에서 검출될 수 있지만, 둘다에서는 검출되지 않는 당해 조직 또는 세포 유형내 발현 패턴을 드러낼 수 있다. 본원에 사용된 "상이하게 발현되는 폴리뉴클레오티드"란 용어는, 상이하게 발현되는 유전자와 유일하게 동일시됨으로써, 샘플내 상이하게 발현되는 폴리뉴클레오티드의 검출이 샘플내 상이하게 발현되는 유전자의 존재와 상관되는 폴리뉴클레오티드 서열을 의미한다."Different expression" refers to quantitative differences as well as qualitative differences in the pattern of transient tissue expression of genes. For example, differently expressed genes may reveal activated or fully inactivated expression under normal versus disease conditions. Such qualitatively regulated genes can reveal expression patterns in the tissue or cell type of interest that can be detected in either control or disease conditions, but not both. As used herein, the term “differently expressed polynucleotides” refers to uniquely identifying genes that are differently expressed, such that detection of differently expressed polynucleotides in a sample correlates with the presence of differently expressed genes in the sample. By polynucleotide sequence.

유사한 방식으로, 상이하게 발현되는 단백질은 정상 조건 대 질병 조건에서 활성화되거나 완전히 불활성화된 발현을 드러낼 수 있다. 이처럼 질적으로 조절되는 단백질은 대조 조건 또는 질병 조건 중 하나에서 검출될 수 있지만, 둘다에서는 검출되지 않는 당해 조직 또는 세포 유형내 발현 패턴을 드러낼 수 있다. 본원에 사용된 "상이하게 발현되는 단백질"이란 용어는, 상이하게 발현되는 단백질과 유일하게 동일시됨으로써, 샘플내 상이하게 발현되는 단백질의 검출이 샘플내 상이하게 발현되는 단백질의 존재와 상관되는 아미노산 서열을 의미한다.In a similar manner, differently expressed proteins can reveal activated or fully inactivated expression under normal versus disease conditions. Such qualitatively regulated proteins can be detected in either control or disease conditions, but can reveal expression patterns in the tissue or cell type that are not detected in both. As used herein, the term “differently expressed protein” refers to an amino acid sequence in which the identification of the differently expressed protein in the sample correlates with the presence of the differently expressed protein in the sample by uniquely identifying the differently expressed protein. Means.

본원에 사용된 "세포 유형"은 당해 소스(예컨대, 조직 또는 장기)로부터 유래된 세포, 당해 분화 상태에서의 세포, 또는 당해 병상이나 유전적 구성과 관련된 세포를 의미한다.As used herein, “cell type” means a cell derived from a source (eg, tissue or organ), a cell in the differentiation state, or a cell associated with the condition or genetic construct.

"폴리펩티드"란 용어는 해독, 비해독, 화학적 변형, 생화학적 변형, 및 유도된 아미노산을 포함할 수 있는 임의 길이 아미노산의 중합체 형태를 의미한다. 폴리펩티드는 자연발생, 재조합, 또는 합성된 것이거나, 또는 이들의 배합물일 수 있다. 또한, 본원에 사용된 "폴리펩티드"란 용어는 임의적 크기, 구조, 또는 기능의 단백질, 폴리펩티드, 및 펩티드를 의미한다. 예를 들면, 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 일련의 아미노산을 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 대안적으로 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산의 장쇄를 포함할 수 있다. 또한, 폴리펩티드는 자연발생 단백질 또는 펩티드의 단편을 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 단일 분자일 수도 있고 다중분자 복합체일 수도 있다. 추가로, 이러한 폴리펩티드는 변형된 펩티드 골격도 가질 수 있다.The term "polypeptide" refers to a polymer form of any length amino acid that may include detoxification, non-toxicity, chemical modifications, biochemical modifications, and derived amino acids. The polypeptide may be naturally occurring, recombinant, synthesized, or a combination thereof. Also, as used herein, the term "polypeptide" refers to proteins, polypeptides, and peptides of any size, structure, or function. For example, a polypeptide may comprise a series of amino acids linked together by peptide bonds. The polypeptide may alternatively comprise a long chain of amino acids linked together by peptide bonds. In addition, polypeptides may comprise fragments of naturally occurring proteins or peptides. The polypeptide may be a single molecule or may be a multimolecular complex. In addition, such polypeptides may also have modified peptide backbones.

"폴리펩티드"란 용어는 추가로 외래 아미노산 서열과의 융합 단백질, 외래 및 상동 리더 서열과의 융합 단백질, 및 N-말단 메티오닌 잔기와 융합되거나 융합되지 않은 단백질을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역학적 표지 단백질 및 융합 단백질을 포함한다.The term “polypeptide” further includes immunologically labeled proteins, including but not limited to fusion proteins with foreign amino acid sequences, fusion proteins with foreign and homologous leader sequences, and proteins with or without fusion with N-terminal methionine residues. And fusion proteins.

"단백질 발현"이란 용어는 폴리뉴클레오티드 서열이 성공적으로 전사 및 발현되어 검출가능한 수준의 아미노산 서열 또는 단백질이 발현되는 과정을 의미한다.The term "protein expression" refers to the process by which a polynucleotide sequence has been successfully transcribed and expressed so that a detectable level of amino acid sequence or protein is expressed.

"단백질 발현 프로파일"이란 용어는 특정 세포 또는 조직 유형(예컨대, 뉴론, 관상동맥 내피, 또는 질병 조직)을 나타내는 단백질 집단을 의미한다. 일 측면에서는, 단백질 발현 프로파일은 본 발명의 화합물에 노출된 세포로부터 생성된다. 이 프로파일은 본 발명의 화합물로 치료하기 전의 동일한 세포 또는 조직 유형으로부터 생성된 단백질 발현 프로파일과 비교할 수 있다. 또한, 화합물의 효과를 평가하기 위해, 구체적으로는 상이한 투여량 및 시간경과를 사용하여 본 발명의 화합물로 치료한 세포 또는 조직으로부터 일련의 단백질 발현 프로파일을 생성시킬 수도 있다. 단백질 발현 프로파일은 또한 "단백질 발현 징후"로도 알려져 있다.The term "protein expression profile" refers to a population of proteins that represent a particular cell or tissue type (eg, neurons, coronary endothelial, or diseased tissue). In one aspect, the protein expression profile is generated from cells exposed to the compounds of the present invention. This profile can be compared with protein expression profiles generated from the same cell or tissue type prior to treatment with a compound of the invention. In addition, in order to assess the effect of a compound, a series of protein expression profiles may be generated, specifically from cells or tissues treated with the compounds of the present invention, using different dosages and time periods. Protein expression profiles are also known as "protein expression signs."

본원에 사용된 "생체분자"는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드를 포함한다. 또한, 본원에 사용된 "생체분자 서열"은 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 또는 일부를 의미하는 용어이다. 생체분자 서열은 또한 폴리펩티드 서열의 전체 또는 일부를 의미할 수 있다. 예를 들어 퍼레칸(perlecan)과 같은 생체분자의 맥락에서, "기능적 등가물"이란 용어는 천연 퍼레칸 단백질 또는 천연 퍼레칸 암호화 폴리뉴클레오티드의 전체 또는 일부와 실질적으로 유사한 기능적 또는 구조적 특징을 보유하는 단백질 또는 폴리뉴클레오티드 분자를 의미한다. 천연 퍼레칸 단백질의 기능적 등가물은 특정 구조 또는 특정 기능의 수행을 위한 변형의 필요성에 따른 변형을 함유할 수 있다. "기능적 등가물"이란 용어에는 천연 퍼레칸의 "단편", "돌연변이체", "유도체", "대립형질", "혼성물", "변이체", "유사체", 또는 "화학적 유도체"를 포함시키고자 한다.As used herein, "biomolecule" includes polynucleotides and polypeptides. Also, as used herein, "biomolecule sequence" is a term that means all or part of a polynucleotide sequence. A biomolecule sequence can also mean all or part of a polypeptide sequence. In the context of biomolecules such as, for example, perlecans, the term "functional equivalent" refers to a protein having functional or structural characteristics substantially similar to all or a portion of a native perrecan protein or a native perrecan encoding polynucleotide. Or polynucleotide molecules. Functional equivalents of natural perrecan protein may contain modifications according to the need for modifications to perform a particular structure or a specific function. The term "functional equivalent" includes "fragments", "mutants", "derivatives", "alleles", "hybrids", "variants", "analogs", or "chemical derivatives" of natural perecans. Let's do it.

본원에 사용된 "숙주 세포"는 폴리뉴클레오티드의 재조합 벡터 또는 다른 운반체에 대한 수용체로서 사용할 수 있거나 사용한 단일세포성 존재물로서 배양된 미생물, 원핵세포, 진핵세포 또는 세포주를 의미하며, 형질감염된 본래 세포의 자손도 포함한다. 단일 세포의 자손은 자연적, 우연적, 또는 계획적 돌연변이로 인해서, 반드시 본래 조상과 형태 또는 게놈 DNA 상보성이나 총 DNA 상보성이 완전히 동일할 수는 없다.As used herein, “host cell” means a microorganism, prokaryotic cell, eukaryotic cell or cell line, cultured as a single-celled entity that can be used or used as a receptor for a recombinant vector or other carrier of a polynucleotide, and refers to the original cell that has been transfected. It also includes descendants of. The progeny of a single cell may not necessarily be completely identical in form or genomic DNA complementarity or total DNA complementarity with the original ancestors, due to natural, accidental, or deliberate mutations.

면역글로불린의 맥락에서, "기능적 등가물"이란 용어는 조상 면역글로불린과 실질적으로 유사한 면역학적 결합성을 나타내는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에 사용된 "면역학적 결합성"이란 용어는 면역글로불린 분자와 특정한 면역글로불린에 대한 항원 사이에서 발생하는 유형의 비공유적 상호작용을 의미한다. 실제로, 예를 들어 모노클로날 항체 면역글로불린의 기능적 등가물은 그 항원에 대한 조상 모노클로날 항체의 결합을 억제할 수 있다. 기능적 등가물은 면역글로불린이 조상 면역글로불린의 특징을 나타낼 수 있는 한, F(ab')2단편, F(ab) 분자, Fv 단편, 파지상에 가변적으로 나타나는 단쇄 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 키메릭 항체 등을 포함할 수 있다.In the context of immunoglobulins, the term "functional equivalent" refers to immunoglobulin molecules that exhibit immunological binding substantially similar to progenitor immunoglobulins. As used herein, the term "immunologically binding" refers to a type of noncovalent interaction that occurs between an immunoglobulin molecule and an antigen for a particular immunoglobulin. Indeed, functional equivalents of monoclonal antibody immunoglobulins, for example, can inhibit the binding of progenitor monoclonal antibodies to their antigens. Functional equivalents include F (ab ') 2 fragments, F (ab) molecules, Fv fragments, single-chain fragments (scFv) that appear variably on phage, as long as immunoglobulins can characterize progenitor immunoglobulins, Chimeric antibodies and the like.

본원에 사용된 "분리된"이란 용어는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 항체, 또는 숙주 세포가 자연적으로 발생한 환경과는 상이한 환경에서의 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 항체, 또는 숙주 세포를 의미한다. 분리된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 항체, 또는 숙주 세포는 일반적으로는 실질적으로 정제된다.As used herein, the term "isolated" refers to a polynucleotide, polypeptide, antibody, or host cell in an environment different from the environment in which the polynucleotide, polypeptide, antibody, or host cell naturally occurs. An isolated polynucleotide, polypeptide, antibody, or host cell is generally substantially purified.

본원에 사용된 "실질적으로 정제된"이란 용어는 천연 환경으로부터 제거됨으로써 다른 성분이 적어도 약 60% 내지 99.9% 없는, 또는 자연적으로 결합된 다른 성분이 적어도 약 60% 없는, 적어도 약 65% 없는, 적어도 약 70% 없는, 적어도 약 75% 없는, 적어도 약 80% 없는, 적어도 약 83% 없는, 적어도 약 85% 없는, 적어도 약 88% 없는, 적어도 약 90% 없는, 적어도 약 91% 없는, 적어도 약 92% 없는, 적어도 약 93% 없는, 적어도 약 94% 없는, 적어도 약 95% 없는, 적어도 약 96% 없는, 적어도 약 97% 없는, 적어도 약 98% 없는, 적어도 약 99% 없는, 또는 적어도 약99.9% 없는 화합물을 의미한다. 예를 들면, A를 함유한 조성물은 조성물내 총 A+B의 적어도 약 85 중량%가 A일 때 B가 "실질적으로 없는" 것이다. 대안적으로는, A는 조성물내 총 A+B의 적어도 약 90 중량%로 포함되고, 추가적으로는 적어도 약 95 중량% 또는 보다 추가적으로는 99 중량%로 포함된다.As used herein, the term "substantially purified" is removed from the natural environment to thereby be at least about 60% to 99.9% free of other components, or at least about 65% free of at least about 60% other components that are naturally bound, Without at least about 70%, without at least about 75%, without at least about 80%, without at least about 83%, without at least about 85%, without at least about 88%, without at least about 90%, without at least about 91%, at least about Without 92%, without at least about 93%, without at least about 94%, without at least about 95%, without at least about 96%, without at least about 97%, without at least about 98%, without at least about 99%, or at least about 99.9 It means a compound without%. For example, a composition containing A is “substantially free” of B when at least about 85% by weight of the total A + B in the composition is A. Alternatively, A is included in at least about 90% by weight of the total A + B in the composition, additionally in at least about 95% by weight or even further in 99% by weight.

본원에 사용된 "진단"은 일반적으로 피검체의 질병 또는 질환 민감성 측정, 피검체가 현재 질병 또는 질환에 의해 영향을 받는지에 대한 측정, 질병 또는 질환에 의해 영향을 받는 피검체의 예후(예컨대, 암의 예비전이 또는 전이 상태, 암의 단계, 또는 치료요법에 대한 암의 반응성 확인), 및 치료측정(예컨대, 치료요법의 효과 및 효능에 대한 정보를 제공하기 위해서 피검체의 증상을 모니터링하는 것)을 포함한다.As used herein, “diagnosis” generally refers to determining a subject's disease or disease susceptibility, determining whether the subject is currently affected by the disease or disorder, prognosis of the subject affected by the disease or disorder (eg, Monitoring the symptoms of a subject to provide information about the pre-metastasis or metastasis state of the cancer, the stage of the cancer, or the responsiveness of the cancer to therapy, and the therapeutic measures (eg, to provide information about the effectiveness and efficacy of the therapy). ).

"생물학적 샘플"이란 용어는 진단, 모니터링, 또는 기타 분석에 사용할 수 있는, 유기체로부터 수득되거나 이로부터 유래된 각종 유형의 샘플을 포함한다. 상기 용어는 혈액, 혈청, 혈장, 세포, 단백질, 탄수화물, 핵산, 소변, 코 분비물, 점막 분비물, 세포성 유동체, 세포성 삼출물 및 생물학적 기원의 기타 액체 샘플, 생검 표본과 같은 고체 조직 샘플, 또는 조직 배양물이나 이들로부터 유래된 세포 및 이들의 자손을 포함한다. 상기 용어는 구체적으로는 임상용 샘플을 포함하고, 추가로 세포 배양물, 세포 상등액, 세포 용해물내 세포, 양수, 생물학적 유동체, 및 조직 샘플을 포함한다. 상기 용어는 또한 특정 성분에 대한 시약 처리, 용해, 또는 강화와 같은 처리 후 임의의 방식으로 조작한 샘플을 포함한다. 생물학적 샘플은 유기체로부터 직접 유도할 수 있거나 환경에서 수집할 수 있다.The term "biological sample" includes various types of samples obtained from or derived from an organism that can be used for diagnosis, monitoring, or other analysis. The term refers to solid tissue samples such as blood, serum, plasma, cells, proteins, carbohydrates, nucleic acids, urine, nasal secretions, mucosal secretions, cellular fluids, cellular exudate and other liquid samples of biological origin, biopsy specimens, or tissues Cultures or cells derived therefrom and their progeny. The term specifically includes clinical samples and further includes cell cultures, cell supernatants, cells in cell lysates, amniotic fluid, biological fluids, and tissue samples. The term also includes samples manipulated in any manner after treatment such as reagent treatment, dissolution, or enrichment for a particular component. Biological samples can be derived directly from the organism or collected in the environment.

"개체", "피검체", "숙주", 및 "환자"란 용어는 목적한 진단, 치료, 또는 치료요법을 위한 임의적 피검체를 의미한다. 일 구체예에서는, 개체, 피검체, 숙주, 또는 환자는 인간이다. 다른 피검체에는 소, 양, 말, 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 쥐, 영장류, 주머니쥐 및 생쥐가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 그밖에 다른 피검체에는 박테리아 종, 파지, 세포 배양물, 바이러스, 식물 및 기타 진핵생물, 원핵생물 및 미분류 유기체가 포함된다.The terms "subject", "subject", "host", and "patient" refer to any subject for the desired diagnosis, treatment, or therapy. In one embodiment, the individual, subject, host, or patient is a human. Other subjects include, but are not limited to, cows, sheep, horses, dogs, cats, guinea pigs, rabbits, mice, primates, opossums, and mice. Other subjects include bacterial species, phages, cell cultures, viruses, plants and other eukaryotes, prokaryotes and unclassified organisms.

본원에 사용된 "치료", "치료하는", "치료하다" 등의 용어는 일반적으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미한다. 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전하게 또는 부분적으로 예방하는 것과 관련된 예방일 수도 있고/거나 질병 및/또는 질병에 기인한 역효과에 대한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 회복과 관련된 치료일 수도 있다. 본원에 사용된 "치료"는 피검체, 특히 인간의 질병에 대한 임의적 치료를 포함하고, (a)질병 또는 증상에 대한 소질을 가질 수 있지만, 아직 이것을 가진 것으로 진단 받지는 않은 피검체에서 발생하는 질병 또는 증상의 예방; (b)질병 증상의 억제, 즉 질병 진행의 억제; 또는 (c)질병 증상의 경감, 즉 질병 또는 증상의 역행 유도를 포함한다.As used herein, the terms “treatment”, “treating”, “treat” and the like generally mean obtaining the desired pharmacological and / or physiological effect. The effect may be a prophylaxis associated with the complete or partial prevention of the disease or its symptoms and / or a treatment associated with partial or complete stabilization or recovery of the adverse effect due to the disease and / or disease. As used herein, “treatment” includes any treatment for a subject, particularly a human disease, and (a) occurs in a subject who may have a predisposition to a disease or condition but has not yet been diagnosed with it. Prevention of diseases or symptoms; (b) inhibiting disease symptoms, ie, inhibiting disease progression; Or (c) alleviation of the symptoms of the disease, ie inducing retrograde induction of the disease or condition.

"치료적 유효량"이란 표현은 예를 들면 본원에 개시된 화합물의, 질병 또는 증상을 예방, 개선, 치료 또는 개시 지연하는 데 효과적인 양을 의미한다.The expression “therapeutically effective amount” means an amount effective, for example, to prevent, ameliorate, treat or delay the onset of a disease or condition of a compound disclosed herein.

"예방적 유효량"은 예를 들면 본원에 개시된 화합물의, 질병 또는 증상을 예방하기에 효과적인 양을 의미한다.By "prophylactically effective amount" is meant an amount effective to prevent a disease or condition, for example of a compound disclosed herein.

"리포솜"은 약물을 피검체, 예컨대 포유류 또는 기타 동물에 전달하는 데 유용한 각종 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 소형 베지클이다. 본 발명의 화합물은 리포솜을 사용하여 전달할 수 있다. 리포솜의 성분은 일반적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 이중층 형태로 배열된다. 리포솜 포뮬레이션, 리포솜 사용량 및 리포솜의 투여와 전달은 당업계에 공지되어 있다.A "liposome" is a small vesicle composed of various types of lipids, phospholipids, and / or surfactants useful for delivering a drug to a subject, such as a mammal or other animal. Compounds of the invention can be delivered using liposomes. The components of the liposomes are generally arranged in bilayer form similar to the lipid arrangement of the biological membrane. Liposomal formulations, liposome dosages, and administration and delivery of liposomes are known in the art.

광범위하게 정의된 "혼성화"는 폴리뉴클레오티드 서열이 염기쌍을 통해서 상보성 서열과 결합하는 임의적 과정을 의미한다. 혼성화 조건은 예를 들면, 예비혼성화 및 혼성화 용액내 염 또는 포름아미드 농도, 또는 혼성화 온도에 의해 정의되며, 당업계에 잘 공지되어 있다. 혼성화는 다양한 엄격도의 조건하에서 일으킬 수 있다. 혼성화는 또한 보통의 생리학적 조건과 같은 특정 조건하에서 목표 단백질에 단백질 포획성 제제를 결합시키는 것을 의미할 수 있다.Broadly defined “hybridization” refers to the optional process by which a polynucleotide sequence binds to a complementary sequence through base pairs. Hybridization conditions are defined, for example, by salt or formamide concentration in the prehybridization and hybridization solution, or hybridization temperature, and are well known in the art. Hybridization can occur under conditions of varying stringency. Hybridization may also mean binding of a protein capturing agent to a target protein under certain conditions, such as normal physiological conditions.

본원에서 이해되는 "활성화"란 용어는 기본 수준을 넘는 증가, 억제된 상태에서 기본 수준으로의 회복, 및 기본 수준보다 상위인 경로의 자극을 포함하는, 신호 경로 또는 생물학적 반응의 임의적 변경을 의미한다.The term "activation" as understood herein means any alteration of the signaling pathway or biological response, including an increase above the baseline level, recovery from the inhibited state to the baseline level, and stimulation of pathways above the baseline level. .

"생물학적 활성"이란 용어는 단백질 또는 펩티드의 생물학적 작용 및 효과를 의미한다. 단백질의 생물학적 활성은 세포 수준 및 분자 수준에서 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 특정 mRNA의 해독을 방해함으로써 이 mRNA에 암호화된 단백질의 생물학적 활성을 억제할 수 있다. 추가로, 항체는 특정 단백질에 결합하여 이 단백질의 생물학적 활성을 억제할 수 있다.The term "biological activity" refers to the biological action and effect of a protein or peptide. The biological activity of a protein can be affected at the cellular and molecular level. For example, antisense oligonucleotides can inhibit the biological activity of proteins encoded in these mRNAs by interfering with the translation of a particular mRNA. In addition, antibodies can bind to specific proteins and inhibit the biological activity of these proteins.

본원에 사용된 "올리고뉴클레오티드"란 용어는 예를 들면, 약 4개의 뉴클레오티드(nt) 내지 약 1000 nt를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명에사용하는 올리고뉴클레오티드는 바람직하게는 약 15 nt 내지 약 150 nt, 보다 구체적으로는 약 150 nt 내지 약 1000 nt 길이일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 자연발생적 올리고뉴클레오티드 또는 합성된 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 포스포라미디트 방법(Beaucage and Carruthers, TETRAHEDRON LETT. (1981) 22:1859-1862), 또는 트리에스테르 방법(Matteucci et al., J. AM. CHEM. SOC. (1981) 103:3185), 또는 기타 당업계에 공지된 화학적 방법을 사용하여 제조할 수 있다.As used herein, the term "oligonucleotide" refers to a polynucleotide comprising, for example, about 4 nucleotides (nt) to about 1000 nt. Oligonucleotides used in the present invention may preferably be about 15 nt to about 150 nt, more specifically about 150 nt to about 1000 nt in length. Oligonucleotides may be naturally occurring oligonucleotides or synthesized oligonucleotides. Oligonucleotides are phosphoramidite methods (Beaucage and Carruthers, TETRAHEDRON LETT. (1981) 22: 1859-1862), or triester methods (Matteucci et al., J. AM. CHEM. SOC. (1981) 103: 3185 ), Or other chemical methods known in the art.

"미세배열"은 일반적으로 올리고뉴클레오티드(폴리뉴클레오티드 서열) 또는 단백질 결합성 제제에 의해 미세배열로 표현되는 유전자 또는 단백질의 유형을 의미하는데, 여기서 미세배열로 표현되는 유전자 또는 단백질의 유형은 미세배열의 의도한 목적(예컨대, 인간 유전자 또는 단백질의 발현 모니터링)에 따른다. 당해 미세배열 상의 올리고뉴클레오티드 또는 단백질 결합성 제제는 동일한 유형, 범주, 또는 그룹의 유전자 또는 단백질에 해당할 수 있다. 유전자 또는 단백질은 이들이 기원이 되는 종(예컨대, 인간, 생쥐, 쥐); 질병 상태(예컨대, 암); 기능(예컨대, 단백질 키나제, 종양 억제제); 동일한 생물학적 과정(예컨대, 세포사멸, 신호 변환, 세포 주기 조절, 증식, 분화)과 같은 점에서 일부 공통적인 특징을 공유하는 경우, 동일한 유형인 것으로 간주될 수 있다. 예를 들면, 한 미세배열 유형에서 각각의 미세배열 올리고뉴클레오티드 또는 단백질 결합성 제제가 암과 관련된 유전자 또는 단백질에 해당할 경우, 이는 "암 미세배열"일 수 있다. "상피세포성 미세배열"은 독특한 상피세포 유전자 또는 단백질에 해당하는 올리고뉴클레오티드 또는단백질 결합성 제제의 미세배열일 수 있다. 유사하게, "세포 주기 미세배열"은 올리고뉴클레오티드 또는 단백질 결합성 제제가 세포 주기와 관련된 독특한 유전자 또는 단백질에 해당하는 미세배열 유형일 수 있다."Microarray" generally refers to the type of gene or protein expressed in a microarray by an oligonucleotide (polynucleotide sequence) or protein binding agent, wherein the type of gene or protein expressed in the microarray is According to the intended purpose (eg, monitoring the expression of a human gene or protein). Oligonucleotide or protein binding agents on the microarray may correspond to genes or proteins of the same type, category, or group. The gene or protein may be the species from which they originate (eg, humans, mice, mice); Disease state (eg cancer); Function (eg, protein kinases, tumor suppressors); If they share some common characteristics in terms of the same biological processes (eg, apoptosis, signal transduction, cell cycle regulation, proliferation, differentiation), they may be considered to be of the same type. For example, if each microarray oligonucleotide or protein binding agent in one microarray type corresponds to a gene or protein associated with cancer, it may be "cancer microarray". "Epithelial microarrays" can be microarrays of oligonucleotides or protein binding agents corresponding to unique epithelial cell genes or proteins. Similarly, "cell cycle microarray" may be a microarray type in which an oligonucleotide or protein binding agent corresponds to a unique gene or protein associated with the cell cycle.

어떤 의미에서는, "검출가능한"이란 용어는 당업자에게 잘 공지되어 있는 폴리머라제 사슬 반응(PCR), 역 트랜스크립타제(RT)-PCR(RT-PCR), 분별 디스플레이, 및 노던 분석을 포함하는 표준 기술을 사용하여 검출가능한 폴리뉴클레오티드 발현 패턴을 의미한다. 유사하게, 폴리펩티드 발현 패턴은 웨스턴 블롯과 같은 면역분석을 포함하는 표준 기술을 사용하여 "검출될" 수 있다. 일반적으로, "검출가능한"이란 용어는 분석 단계에서의 화합물 첨가와 같은 행위의 결과가, 특히 색 변화와 같이 물리적 수단으로 관찰가능할 때 사용한다.In some sense, the term “detectable” refers to standards including polymerase chain reaction (PCR), reverse transcriptase (RT) -PCR (RT-PCR), fractional display, and Northern analysis, which are well known to those skilled in the art. By polynucleotide expression pattern is detected using techniques. Similarly, polypeptide expression patterns can be “detected” using standard techniques, including immunoassays such as western blots. In general, the term “detectable” is used when the result of an action, such as the addition of a compound in an analytical step, is observable by physical means, in particular a color change.

"목표 유전자"는 종종 생물학적 샘플에서 유래된 폴리뉴클레오티드로서, 올리고뉴클레오티드 프로브는 여기에 특이적으로 혼성되도록 고안된다. 이는 검출되는 목표 폴리뉴클레오티드의 존재 또는 부재나, 측정되는 목표 폴리뉴클레오티드의 양이다. 목표 폴리뉴클레오티드는 목표를 향하고 있는 상응하는 프로브의 폴리뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열을 갖는다. 목표 폴리뉴클레오티드는 또한 프로브가 목표로 하는 보다 큰 폴리뉴클레오티드의 특정 서열 또는 검출되기를 원하는 발현 수준을 갖는 전체 서열(예컨대, 유전자 또는 mRNA)을 의미할 수 있다.A "target gene" is often a polynucleotide derived from a biological sample, and oligonucleotide probes are designed to hybridize specifically thereto. This is the presence or absence of the target polynucleotide to be detected or the amount of target polynucleotide to be measured. The target polynucleotide has a sequence that is complementary to the polynucleotide sequence of the corresponding probe facing the target. A target polynucleotide can also refer to the specific sequence of a larger polynucleotide of interest, or the entire sequence (eg, gene or mRNA) having the expression level desired to be detected.

"목표 단백질"은 단백질 포획성 제제가 특이적으로 혼성되거나 결합되는 폴리펩티드로서, 종종 생물학적 샘플에서 유래된다. 이는 검출되는 목표 단백질의 존재 또는 부재나, 측정되는 목표 단백질의 양이다. 목표 단백질은 목표를 향하고 있는 상응하는 단백질 포획성 제제에 의해 인지되는 구조를 갖는다. 목표 단백질 또는 아미노산은 또한 단백질 포획성 제제가 목표로 하는 보다 큰 폴리뉴클레오티드의 특정 구조 또는 검출되기를 원하는 발현 수준을 갖는 전체 구조(예컨대, 유전자 또는 mRNA)을 의미할 수 있다.A "target protein" is a polypeptide to which a protein capture agent specifically hybridizes or binds, often derived from a biological sample. This is the presence or absence of the target protein to be detected or the amount of target protein to be measured. The target protein has a structure recognized by the corresponding protein capturing agent directed to the target. A target protein or amino acid may also refer to the specific structure of a larger polynucleotide of interest to the protein capturing agent or the entire structure (eg, gene or mRNA) having the expression level desired to be detected.

"상보적"이란 용어는 위상학적 적합성 또는 프로브 분자와 그 목표물의 상호작용 표면이 서로 쌍을 이루는 것을 의미한다. 목표물과 그 프로브는 상보적이라고 서술할 수 있으며, 또한 접촉 표면 특징이 서로에 대해 상보적이라고도 할 수 있다. 예를 들면, 이중가닥 DNA 분자의 두 가닥 사이 또는 올리고뉴클레오티드 프로브와 그 목표물 사이와 같은, 뉴클레오티드 또는 핵산 사이의 혼성화나 염기쌍 결합은 상보적이다.The term "complementary" means a topological compatibility or pairing of the interacting surfaces of a probe molecule with its target. The target and its probe may be described as complementary, and the contact surface features may also be said to be complementary to each other. For example, hybridization or base pair binding between nucleotides or nucleic acids, such as between two strands of a double stranded DNA molecule or between an oligonucleotide probe and its target, is complementary.

"배경"이란 용어는 예를 들면, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 소형 분자와 폴리펩티드, 또는 소형 분자와 폴리뉴클레오티드 간의 비특이성 결합 또는 기타 상호작용을 의미한다. "배경"은 또한 면역분석을 포함하는 분석의 맥락에서의 비특이성 결합 또는 기타 상호작용을 의미할 수 있다.The term "background" refers to, for example, polynucleotides, polypeptides, small molecules and polypeptides, or nonspecific binding or other interactions between small molecules and polynucleotides. "Background" can also mean nonspecific binding or other interaction in the context of an assay including an immunoassay.

미세배열의 맥락에서, "배경"이란 용어는 표지된 목표 폴리뉴클레오티드와 올리고뉴클레오티드 미세배열의 성분(예컨대, 올리고뉴클레오티드 프로브, 조절 프로브, 미세배열 지지체) 간 또는 목표 단백질과 단백질 미세배열의 단백질 결합성 제제 간의 비특이성 결합 또는 기타 상호작용의 결과인 혼성화 신호를 의미한다. 배경 신호는 또한 미세배열 성분 자체의 내재적 형광에 의해 생성될 수도 있다. 단일 배경 신호는 전체 미세배열에 대해서 계산할 수 있지만, 상이한 배경 신호는 각각의 목표 폴리뉴클레오티드나 목표 단백질에 대해서 계산할 수 있다. 배경은 평균 혼성화 신호 강도로서 계산할 수 있지만, 여기서 상이한 배경 신호는 각각의 목표 유전자 또는 목표 단백질에 대해서 계산한다. 대안적으로는, 배경은 샘플에서 발견되는 임의의 서열에 상보적이지 않은 프로브(예컨대, 반대쪽 센스의 폴리뉴클레오티드 또는 박테리아 유전자처럼 포유류 폴리뉴클레오티드 샘플에서 발견되지 않는 유전자를 목표로 하는 프로브)에 대한 혼성화에 의해서 생성되는 평균 혼성화 신호 강도로서 계산할 수 있다. 배경은 또한 어떤 프로브나 단백질 결합성 제제도 존재하지 않는 미세배열 영역에서 생성되는 평균 신호 강도로서 계산할 수 있다.In the context of microarray, the term “background” refers to the protein binding between a labeled target polynucleotide and a component of the oligonucleotide microarray (eg, oligonucleotide probe, regulatory probe, microarray support) or the target protein and protein microarray. By hybridization signal that is the result of nonspecific binding or other interaction between agents. The background signal may also be generated by the intrinsic fluorescence of the microarray component itself. Single background signals can be calculated for the entire microarray, while different background signals can be calculated for each target polynucleotide or target protein. Background can be calculated as the mean hybridization signal intensity, but different background signals are calculated for each target gene or target protein. Alternatively, the background may hybridize to a probe that is not complementary to any sequence found in the sample (eg, a probe that targets a gene that is not found in a mammalian polynucleotide sample, such as a polynucleotide or bacterial gene of opposite sense). It can be calculated as the average hybridized signal intensity generated by. The background can also be calculated as the average signal intensity produced in the microarray region where no probes or protein binding agents are present.

"소형 분자"는 합성이거나, 자연발생적이거나 또는 부분적으로 합성이며, 탄소, 수소, 산소, 및 질소로 구성된 화합물 또는 분자 복합체를 의미하고, 이는 또한 다른 요소를 함유할 수도 있으며, 약 100 내지 약 15,000 돌턴 미만, 또는 약 15,000 미만, 약 14,000 미만, 약 13,000 미만, 약 12,000 미만, 약 11,000 미만, 약 10,000 미만, 약 9,000 미만, 약 8,000 미만, 약 7,000 미만, 약 6,000 미만, 약 5,000 미만, 약 4,000 미만, 약 3,000 미만, 약 2,000 미만, 약 1,000 미만, 약 900 미만, 약 800 미만, 약 700 미만, 약 600 미만, 약 500 미만, 또는 약 400 미만, 약 300 미만, 약 200 미만, 약 100 미만의 분자량을 가질 수 있다."Small molecule" refers to a compound or molecular complex that is synthetic, naturally occurring or partially synthetic, consisting of carbon, hydrogen, oxygen, and nitrogen, which may also contain other elements, from about 100 to about 15,000 Less than Dalton, or less than about 15,000, less than about 14,000, less than about 13,000, less than about 12,000, less than about 11,000, less than about 10,000, less than about 9,000, less than about 8,000, less than about 7,000, less than about 6,000, less than about 5,000, about 4,000 Less than, less than about 3,000, less than about 2,000, less than about 1,000, less than about 900, less than about 800, less than about 700, less than about 600, less than about 500, or less than about 400, less than about 300, less than about 200, less than about 100 It may have a molecular weight of.

"융합 단백질"이란 용어는 전형적으로 자연 상태에서는 결합하지 않지만, 반응적 아미노와 카르복실 말단이 펩티드 결합을 통해 결합하여 단일의 연속적 폴리펩티드를 형성하는 2개 이상의 폴리펩티드로 구성된 단백질을 의미한다. 2개 이상의 폴리펩티드 성분은 직접적으로 결합하거나 또는 펩티드 결합기/스페이서를 통해간접적으로 결합할 수 있는 것으로 이해된다.The term "fusion protein" refers to a protein that typically consists of two or more polypeptides that do not bind in nature, but that the reactive amino and carboxyl ends bind through peptide bonds to form a single continuous polypeptide. It is understood that two or more polypeptide components may bind directly or indirectly through a peptide bonder / spacer.

"정상의 생리학적 상태"란 용어는 살아있는 유기체 또는 세포 내부의 전형적인 상태를 의미한다. 일부 장기 또는 유기체는 극단적인 상태를 제공하기도 하지만, 유기체내 및 세포내 환경은 일반적으로 pH 7 근처이고(즉 pH 6.5 내지 pH 7.5), 주요 용매로서 물을 함유하며, 0℃ 이상 50℃ 이하의 온도로 존재한다. 각종 염의 농도는 참고문헌에서 사용한 장기, 유기체, 세포, 또는 세포 구획에 따라 달라진다.The term "normal physiological state" means a typical state inside a living organism or cell. Some organs or organisms provide extreme conditions, but the intracellular and intracellular environments are generally near pH 7 (ie, pH 6.5 to pH 7.5), contain water as the main solvent, and are above 0 ° C and below 50 ° C. Exist in temperature. The concentration of various salts depends on the organ, organism, cell, or cell compartment used in the reference.

"군집"란 용어는 클론 또는 서열 상동관계에 의해 서로 관련된 생체분자 서열의 그룹을 의미한다. 일례로, 군집은 상동관계 및/또는 오버랩의 특이 정도(예컨대, 엄격함)를 기준으로 형성된다. "군집화"는 서열 데이터를 사용하여 수행한다. 예를 들면, 한 조직내 특정 분자 활성 또는 생체분자 활성과 관련되는 것으로 사료되는 생체분자는 또다른 서열의 라이브러리나 데이터베이스에 대해서 비교할 수 있다. 이러한 조사 유형은 다른 조직이나 샘플내에서 상동이고 기능적으로 관련될 것으로 추측되는 서열을 발견하는 데 유용하고, 본 발명 방법의 스트림라인에 사용할 수 있는데, 여기서 군집화는 본 발명의 방법을 수행하기 전에 생체분자 서열을 군집화하기 위해서 1종류 이상의 데이터베이스내에서 사용할 수 있다. 대표적인 서열과 충분히 상동관계를 나타내는 서열은 "군집"의 일부로 간주된다. 이러한 "충분한" 상동관계는 당업자의 요구에 따라 달라질 수 있다.The term "population" refers to a group of biomolecule sequences that are related to each other by clone or sequence homology. In one example, clusters are formed based on homology and / or specificity of overlap (eg, stringency). "Clustering" is performed using sequence data. For example, biomolecules thought to be related to specific molecular or biomolecule activity in one tissue can be compared against a library or database of other sequences. This type of investigation is useful for finding sequences that are likely to be homologous and functionally related in other tissues or samples, and can be used in the streamlines of the methods of the invention, wherein the clustering is performed in vivo prior to performing the methods of the invention. It can be used in one or more types of databases for clustering molecular sequences. Sequences sufficiently homologous to representative sequences are considered to be part of the "community". Such "sufficient" homology can vary depending on the needs of those skilled in the art.

본원에 사용된 "내부 데이터베이스"란 용어는 지역 컴퓨터 네트워크내에서 운용하는 데이터베이스를 의미한다. 예를 들면, 이것은 프로젝트와 관련된 생체분자 서열을 포함한다. 이것은 또한 당해 유전자가 발견된 라이브러리 및 서열과 관련된 것 같은 유전자에 대해 기재한 정보를 포함하지만 이에 한정되지 않는 서열 관련 정보를 함유할 수 있다. 내부 데이터베이스는 전형적으로 기업 네트워크내 방화벽의 보호를 받는 비공개 데이터로서 운용할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 양태에만 한정하지 않으며 내부 데이터베이스는 공개 가능하다. 내부 데이터베이스는 데이터베이스를 운용하는 동일한 기업에서 구축한 서열 데이터를 포함할 수 있고, 또한 외부 소스로부터 얻은 서열 데이터도 포함할 수 있다.As used herein, the term "internal database" refers to a database operating within a local computer network. For example, this includes biomolecule sequences associated with the project. It may also contain sequence related information, including but not limited to information described for genes such as those related to the library and sequence in which the gene is found. Internal databases can typically operate as private data protected by firewalls within the corporate network. However, the invention is not limited to this aspect only and the internal database is publicly available. Internal databases may include sequence data built by the same company that operates the database, and may also include sequence data from external sources.

본원에서 이해되는 "외부 데이터베이스"란 용어는 내부 데이터베이스 외부에 위치한 모든 데이터베이스를 의미한다. 전형적으로, 내부 데이터베이스를 운용하는 기업 네트워크와는 다른 기업 네트워크는 외부 데이터베이스를 운용할 것이다. 외부 데이터베이스는 예를 들면, 내부 데이터베이스에 저장된 생체분자 서열에 관해 기재한 어떤 정보를 제공받는 데 사용할 수 있다. 일 양태에서, 외부 데이터베이스는 GenBank 및 National Lobrary of Medicine에 속해 있는 National Center for Biotechnology Infomation(NCBI)에서 운용하는 관련 데이터베이스이다.The term "external database" as understood herein refers to any database located outside an internal database. Typically, a corporate network that runs an internal database will run an external database. An external database can be used to receive any information described, for example, about biomolecule sequences stored in an internal database. In one aspect, the external database is a related database operated by the National Center for Biotechnology Infomation (NCBI), which belongs to GenBank and National Lobrary of Medicine.

본원 및 첨부한 청구의 범위에 사용된 단수형 "a", "an", 및 "the"는 맥락상 명확한 다른 지시가 없는 한, 복수의 언급도 포함한다. 즉, 예를 들면 "화합물"에 대한 언급은 이러한 화합물 1종류 이상에 대한 언급이며 당업자에게 공지되어 있는 이들의 등가물도 포함하는 것과 같다.As used in this specification and the appended claims, the singular forms “a,” “an,” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. That is, for example, reference to "a compound" is the same as referring to one or more kinds of such compounds and including equivalents thereof known to those skilled in the art.

다른 정의가 없는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미이다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법, 장치, 및 재료를 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법, 장치, 및 재료는 이제 기술할 것이다.Unless defined otherwise, all scientific and technical terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although any methods, devices, and materials similar or identical to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, the preferred methods, devices, and materials will now be described.

본원에 언급된 모든 공개문헌 및 특허, 예를 들면 공개문헌에 기술된 구조물 및 방법학은 설명 및 개시의 목적으로 본원에서 참조로 인용하며, 현재 기술하는 본 발명과 연결하여 사용할 수 있다. 본문에서 앞서 논의되고 전체에 걸쳐 논의되는 공개문헌은 본 출원의 제출일 이전에 그 개시내용이 단독으로 제공되었다. 본원의 어떤 것도 발명자에게 종래 발명에 의한 이러한 개시내용의 날짜를 앞당길 권한이 없다는 승인으로서 해석되지 않아야 한다.All publications and patents mentioned herein, such as the structures and methodologies described in the publications, are incorporated by reference herein for purposes of explanation and disclosure, and can be used in connection with the presently described invention. Publications previously discussed in the text and discussed throughout are provided their disclosures alone prior to the filing date of the present application. Nothing herein is to be construed as an admission that the inventor is not authorized to advance the date of this disclosure by the prior invention.

본 발명은 본원에 기술된 특정 방법학, 프로토콜, 세포주, 구조물, 및 시약에만 한정되지 않으며, 그러므로 매우 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한 본원에 사용된 용어해석은 단지 특정 구체예를 설명할 목적으로 사용되었으며, 오직 첨부한 청구의 범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다.It is to be understood that the invention is not limited to the particular methodology, protocols, cell lines, constructs, and reagents described herein, and therefore may vary widely. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to limit the scope of the invention, which is only limited by the appended claims.

본 발명을 하기 실시예에 의해서 추가로 설명하는데, 이는 발명의 범위에 제한을 부여하는 어떤 방식으로서가 아니라, 단지 설명의 목적으로서만 해석되어야 한다. 오히려, 이러한 수단은 본원의 기재내용을 읽은 뒤, 본 발명의 취지나 첨부한 청구의 범위에서 벗어나지 않는 한, 당업자 스스로 제안할 수 있는 각종 다른 구체예, 변형, 및 이에 상당하는 것을 포함할 수 있음을 명확하게 이해해야 한다.The invention is further illustrated by the following examples, which are to be construed only as illustrative purposes, and not in any way to limit the scope of the invention. Rather, such means may include various other embodiments, modifications, and equivalents that may be suggested by one of ordinary skill in the art, without departing from the spirit of the invention or the appended claims after reading the disclosure herein. Should be clearly understood.

하기 약어, 축약어, 용어 및 정의를 실험 부분 전반에 걸쳐 사용했다.The following abbreviations, abbreviations, terms and definitions are used throughout the experimental part.

약어 또는 축약어:DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민), THF(테트라하이드로푸란), HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), TLC(박막 크로마토그래피), mp(융해점), rt(실온), aq(수성), min(분), h(시간), atm(대기), conc.(농축), MS(질량 분광분석법/분광측정법), NMR(핵자기공명), Rf(TLC 체류 인자), 및 Rt(HPLC 체류 시간). Abbreviations or abbreviations: DIEA (N, N-diisopropylethylamine), THF (tetrahydrofuran), HPLC (high performance liquid chromatography), TLC (thin film chromatography), mp (melting point), rt (room temperature), aq (Aqueous), min (min), h (hour), atm (atmosphere), conc. (Concentration), MS (mass spectrometry / spectrometry), NMR (nuclear magnetic resonance), R f (TLC retention factor), And R t (HPLC retention time).

NMR 축약어:br(광역의), apt(뚜렷한), s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼텟), dq(쿼텟의 더블렛), dd(더블렛의 더블렛), dt(트리플렛의 더블렛), m(멀티플렛). NMR abbreviations: br (wide), apt (obvious), s (single), d (doublet), t (triplet), q (quartet), dq (doublet of quartets), dd (double of doublets) ), Dt (doublet of triplets), m (multiplet).

실시예 1Example 1

일반적인 합성, 정제, 특징화, 및 분광분석 과정General Synthesis, Purification, Characterization, and Spectroscopic Processes

일반적인 합성 과정.실온은 전형적으로 20 내지 25℃인 주위 온도 범위로 정의했다. 얼음조(으깬 얼음/물) 온도는 전형적으로 -5 내지 0℃ 범위로 정의했다. 환류 온도는 1차 반응 용매의 비등점인 ±15℃로 정의했다. 철야는 8 내지 16시간 범위로 정의했다. 진공 여과(물 흡입기)의 진공은 5 내지 15 mmHg 범위로 정의했다. 진공하 건조는 0.1 내지 5 mmHg 범위의 고진공 펌프를 사용하는 것으로 정의했다. 중화는 전형적인 산-염기 중화로 정의하며 pH-지시종이를 사용하여 pH 6 내지 8로 측정되도록 했다. 염수는 염화나트륨 포화수용액으로 정의했다. 질소 대기는 오일 기포발생 시스템과 Dierite 컬럼을 통과하는 질소 가스의 정방향 정적 압력으로 정의했다. 농축 수산화 암모늄은 대략 15 M 용액으로 정의했다. General synthetic process. Room temperature is defined as the ambient temperature range, which is typically 20-25 ° C. Ice bath (crushed ice / water) temperatures are typically defined in the range of -5 to 0 ° C. The reflux temperature was defined as ± 15 ° C., the boiling point of the primary reaction solvent. Overnight was defined as the 8-16 hour range. The vacuum of the vacuum filtration (water inhaler) was defined in the range of 5 to 15 mmHg. Drying under vacuum was defined as using a high vacuum pump in the range of 0.1 to 5 mmHg. Neutralization was defined as typical acid-base neutralization and allowed to be measured at pH 6-8 using pH-directed paper. Brine was defined as saturated sodium chloride solution. The nitrogen atmosphere was defined as the static static pressure of nitrogen gas through the oil bubble generation system and the Dierite column. Concentrated ammonium hydroxide was defined as approximately 15 M solution.

컬럼 또는 박막 크로마토그래피의 모든 유출물은 부피:부피(v:v) 용액으로제조하고 기록했으며, HPLC 유출물 비는 v:v 비이다. 수산화 나트륨 또는 중탄산 나트륨 수용액은 중량:부피(w:v) 비로써 제조했다. 염산 수용액은 v:v 비로써 제조했다.All effluents of the column or thin layer chromatography were prepared and recorded as volume: volume (v: v) solutions and the HPLC effluent ratio was v: v ratio. An aqueous sodium hydroxide or sodium bicarbonate solution was prepared by weight: volume (w: v) ratio. An aqueous hydrochloric acid solution was prepared in a v: v ratio.

반응 수행 또는 생성물 분리에 사용하는 용매 및/또는 시약의 양은 전형적으로는 유기화학 합성 분야의 당업자에 의해 사용되는 양이고, 사용된 이들 용매 및/또는 시약의 양은 합성 경험 및 특정 반응에 대한 적정량을 기준으로 결정했다, 예를 들면: 1)약 10 내지 1000 g 범위의 으깬 얼음 양은 반응 규모를 기준으로, 2)컬럼 크로마토그래피에 사용된 실리카 겔 양은 재료의 양, 혼합의 복잡성, 및 사용한 크로마토그래피 컬럼의 크기를 기준으로 한 약 5 내지 1000 g 범위로, 3)약 10 내지 500 mL 범위의 추출 용매 부피는 반응 크기를 기준으로, 4)약 10 내지 100 mL 범위의 용매 또는 수성 시약인, 화합물 분리에 사용하는 세척액은 반응 규모를 기준으로, 5)약 5 내지 100 g 범위의 건조 시약(탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 황산 마그네슘)은 건조시킬 용매의 양 및 이의 물 함량을 기준으로 결정했다.The amount of solvent and / or reagent used to perform the reaction or to separate the product is typically the amount used by those skilled in the art of organic chemical synthesis, and the amount of these solvents and / or reagents used will vary depending on the synthesis experience and the appropriate amount for the particular reaction. Based on, for example: 1) the amount of crushed ice in the range of about 10 to 1000 g is based on the reaction scale, and 2) the amount of silica gel used in column chromatography is the amount of material, the complexity of mixing, and the chromatography used. In a range of about 5 to 1000 g based on the size of the column, 3) an extraction solvent volume in the range of about 10 to 500 mL, and 4) a solvent or an aqueous reagent in the range of about 10 to 100 mL based on the reaction size. The wash solution used for the separation is based on the reaction scale. 5) Drying reagents (potassium carbonate, sodium carbonate or magnesium sulfate) in the range of about 5 to 100 g, the amount of solvent to be dried and its water Determined based on content.

융해점은 수은 온도계로 측정하고 수정하지 않았다.Melting points were measured with a mercury thermometer and were not corrected.

이동상 부분으로 농축 수산화 나트륨을 사용한 컬럼 크로마토그래피에서, 컬럼으로부터 수집된 분획은 황산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 이들의 혼합물로서 건조시켰다. 이어서 유기층은 중력 또는 진공에 의해 여과하여 농축/증발 전에 건조제를 제거했다.In column chromatography using concentrated sodium hydroxide as the mobile phase portion, the fractions collected from the column were dried as sodium sulfate, potassium carbonate or mixtures thereof. The organic layer was then filtered by gravity or vacuum to remove the desiccant prior to concentration / evaporation.

플래쉬 크로마토그래피.표에서, "ISCO"는 하기와 같은 플래쉬 크로마토그래피를 사용한 정제를 가리킨다. 장치: ISCO CombiFlasha Si 10x. 컬럼: ISCORediSepa - 플래쉬 크로마토그래피용 일회용 컬럼[실리카 겔 10 g - 노말상 - 입자 크기 35 내지 60 마이크론(230 내지 400망)]. 이동상 A: CH2Cl2; 이동상 B: MeOH중 10% NH4OH; 구배: 22분에 B 0 내지 10%, 18분 동안 B 10% 유지; 분획: 컬럼당 각 1.5분 동안 수집된 30 분획. 유속: 8.93 mL/분. 현저한 분획은 MS 및 TLC(CH2Cl2:MeOH:NH4OH는 90:9:1이고, Rf는 0.15 내지 0.45)와 바코드가 찍힌, 무게를 단 유리병을 사용하여 측정했다. 생성된 용액을 LC/MS 분석용으로 채취하여 진공내에 농축하고, 이들의 질량 및 수율을 표에 정리한 바와 같이 측정했다. Flash chromatography. In the table, "ISCO" refers to purification using flash chromatography as follows. Device: ISCO CombiFlasha Si 10x. Column: ISCORediSepa-disposable column for flash chromatography [10 g of silica gel-normal phase-particle size 35 to 60 microns (230 to 400 mesh)]. Mobile phase A: CH 2 Cl 2 ; Mobile phase B: 10% NH 4 OH in MeOH; Gradient: B 0-10% at 22 minutes, B 10% hold for 18 minutes; Fractions: 30 fractions collected for each 1.5 minutes per column. Flow rate: 8.93 mL / min. Significant fractions were determined using MS and TLC (CH 2 Cl 2 : MeOH: NH 4 OH is 90: 9: 1, R f is 0.15 to 0.45) and a weighed glass bottle with a barcode. The resulting solution was collected for LC / MS analysis and concentrated in vacuo, and their mass and yield were measured as summarized in the table.

평행 합성의 완료 후 추가 정제를 수행하지 않는다면, 이는 표 2에 "하지 않음"으로 표시했다.If no further purification is done after completion of the parallel synthesis, this is indicated as "not" in Table 2.

분석적 HPLC 과정.분석적 HPLC 과정은 하기와 같이, 장치 및 샘플 요구물의 이용가능성에 따라서, 2가지 특정 방법 중 1가지로 수행했다. Analytical HPLC Process. Analytical HPLC procedures were performed in one of two specific ways, depending on the availability of the device and sample requirements, as follows.

HPLC 방법 A. 컬럼:Thomson Inst. Co. 4.6x50 mm C18 5 ㎛ 60 A; 이동상 A: 0.1% TFA가 함유된 H2O; 이동상 B: 0.1% TFA가 함유된 CH3CN; 검출: UV 254 nm.구배 1:ELSD12MG; 10분에 10 내지 90% B, 5분 동안 90% B 유지; 유속: 1.0 mL/분.구배 2:ELSD5MG; 5분에 15 내지 100% B, 3분 동안 100% B 유지; 유속: 2.0 mL/분. HPLC method A. Column: Thomson Inst. Co. 4.6 × 50 mm C18 5 μm 60 A; Mobile phase A: H 2 O with 0.1% TFA; Mobile phase B: CH 3 CN with 0.1% TFA; Detection: UV 254 nm. Gradient 1: ELSD12MG; 10 to 90% B for 10 minutes, 90% B for 5 minutes; Flow rate: 1.0 mL / min. Gradient 2: ELSD5MG; 15-100% B in 5 minutes, 100% B hold for 3 minutes; Flow rate: 2.0 mL / min.

HPLC 방법 B. 컬럼:Thomson Inst. Co. 21x50 mm C18 5 ㎛ 60 A; 이동상 A: 0.1% TFA가 함유된 H2O; 이동상 B: 0.1% TFA가 함유된 CH3CN; 검출: UV 254 nm.구배 1:MIC8MG; 8분에 0 내지 100% B, 2분 동안 100% B 유지; 유속: 0.5 mL/분.구배 2:MIC15MG; 15분에 10 내지 90% B, 3분 동안 90% B 유지; 유속: 0.5 mL/분. HPLC method B. Column: Thomson Inst. Co. 21 × 50 mm C18 5 μm 60 A; Mobile phase A: H 2 O with 0.1% TFA; Mobile phase B: CH 3 CN with 0.1% TFA; Detection: UV 254 nm. Gradient 1: MIC8MG; 0-100% B at 8 minutes, 100% B hold for 2 minutes; Flow rate: 0.5 mL / min. Gradient 2: MIC15MG; 10 to 90% B for 15 minutes, 90% B for 3 minutes; Flow rate: 0.5 mL / min.

예비 HPLC 과정.예비 HPLC 과정은 하기와 같이 수행했다. 장치: Gilson; 컬럼: Thomson Inst. Co. 21.5x150 mm C18 5 ㎛ 60 A; 이동상 A: H2O; 이동상 B: CH3CN; 구배 1: 10분에 15 내지 100% B, 5분 동안 100% B 유지; 유속: 22 mL/분; 측정: UV 254 nm. 목적한 화합물을 함유한 분획은 바코드가 찍힌 무게를 단 유리병에 수집해서 LC/MS 분석용으로 채취하여 진공내 농축한 다음, 이들의 질량 및 수율을 표에 제시한 바와 같이 측정했다. Preparative HPLC Process. Preparative HPLC procedure was carried out as follows. Device: Gilson; Column: Thomson Inst. Co. 21.5 × 150 mm C18 5 μm 60 A; Mobile phase A: H 2 O; Mobile phase B: CH 3 CN; Gradient 1: 15 to 100% B in 10 minutes, 100% B in 5 minutes; Flow rate: 22 mL / min; Measurement: UV 254 nm. Fractions containing the desired compound were collected in a glass jar with a barcoded weight, collected for LC / MS analysis, concentrated in vacuo, and their mass and yield measured as shown in the table.

분광분석 과정 및 기타 장치사용 과정.Spectroscopic analysis and other instrumentation procedures.

NMR.본원에 기술된1H 및13C NMR 분광은 Varian INOVA600(600 MHz), Varian UNITY600(600 MHz), 또는 Varian 400(400 MHz) 분광계를 사용하여 수득했다. 특정 샘플에 대해서 사용한 분광계 필드 강도 및 NMR 용매는 실시예, 또는 도면에 실제로 나타낸 임의의 NMR 분광 상에 지시했다. 전형적으로,1H NMR 화학적 시프트는 내부 표준인 테트라메틸실리안(TMS)(δ= 0)의 아래필드에 δ값을 백만분의 일(ppm)로 기록했고,13C NMR 화학적 시프트는 CDCl3신호 중심선(δ= 77.0 ppm)을 관련참조하여, TMS의 아래필드에 ppm으로 기록했다. 고체 또는 액체 샘플을 NMR 샘플 튜브에 들어있는 적절한 NMR 용매(CDCl3또는 DMSO-d6)에 용해시켰고, 분광계 장치 메뉴얼에 따라 데이터를 수집했다. 일부 샘플의 일부 데이터는 프로브를 사용하여 주변 온도에서 수집했지만, 대부분의 샘플은 전형적으로는 약 55℃인 다양한 온도 모드에서 분석했다. NMR 데이터는 NUTS: Acorn NMR의 NMR Utility Transform Software(Lite Version-20011128)를 사용하여 처리했다. NMR. 1 H and 13 C NMR spectroscopy described herein were obtained using a Varian INOVA 600 (600 MHz), Varian UNITY 600 (600 MHz), or Varian 400 (400 MHz) spectrometer. Spectrometer field intensities and NMR solvents used for the particular samples were indicated on the examples or any NMR spectroscopy actually shown in the figures. Typically, the 1 H NMR chemical shift recorded the δ value in parts per million (ppm) in the bottom field of the internal standard Tetramethylsilane (TMS) (δ = 0), and the 13 C NMR chemical shift was a CDCl 3 signal. Centerline (δ = 77.0 ppm) was referenced in ppm in the field below of TMS, with reference. Solid or liquid samples were dissolved in the appropriate NMR solvent (CDCl 3 or DMSO-d 6 ) contained in the NMR sample tube and data was collected according to the spectrometer device manual. Some data from some samples were collected at ambient temperature using probes, but most samples were analyzed in various temperature modes, typically about 55 ° C. NMR data were processed using NUTS: Acorn NMR's NMR Utility Transform Software (Lite Version-20011128).

LC-MS.본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용한 액체 크로마토그래피-질량 크로마토그래피(LC-MS)는 전형적으로는 전자스프레이 이온화(ESI)를 사용하는 4극자/타임-투-플라이트 질량 분광계이다. 이 장치는 약 7500 m/z 이하의 질량 해상도를 갖춘 4극자/타임-투-플라이트 질량 분광계이다. 일단 용해 후 메탄올 또는 아세토니트릴중에서 희석하고 샘플 용액에 10㎕들이 루프 Rheodyne 주입밸브를 통해 ESI 소스를 주입하는 직접 주입 방식으로 샘플을 도입했다. 담체 용매는 전형적으로 약 0.1% 포름산을 함유한, 70% CH3CN 또는 MeOH와 30% H2O의 혼합물(v:v) 이었다. 정확한 질량 분석은 고질량 해상도 조건하에서 동일한 장치로 다중지점 질량 눈금을 사용한 것을 제외하고는 유사한 방식으로 수행했다. 샘플을 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 적절한 내부 질량 참조 화합물로 스파이킹하여 전술한 바와 같이 분석했다. LC-MS. Liquid Chromatography-Mass Chromatography (LC-MS) used to test the compounds of the invention is typically a quadrupole / time-to-flight mass spectrometer using electronspray ionization (ESI). The device is a quadrupole / time-to-flight mass spectrometer with a mass resolution of about 7500 m / z or less. Once dissolved, the sample was introduced by direct injection by diluting in methanol or acetonitrile and injecting 10 μl into the sample solution through an ESI source via a loop Rheodyne injection valve. The carrier solvent was typically a mixture (v: v) of 70% CH 3 CN or MeOH with 30% H 2 O, containing about 0.1% formic acid. Accurate mass analysis was performed in a similar manner, except that multipoint mass scales were used with the same instrument under high mass resolution conditions. Samples were analyzed as described above by spiking with appropriate internal mass reference compounds as known to those skilled in the art.

실시예 2Example 2

평행 합성의 일반적인 방법General Method of Parallel Synthesis

실시예 3 내지 5는 하기와 같은 근원 구조 95를 기준으로, 합성당 오직 1개의 펜던트 아미노기만 변화시키는 전략에 기초하여 제조되는 N2, N4, N6-트리스(아미노)-1,3,5-트리아진의 "라이브러리"를 제조하는 합성 과정을 설명하는데, 상기라이브러리내 각 화합물은 95의 펜던트기 중 2개를 함유한다.Examples 3 to 5 represent N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) -1,3, prepared based on the strategy of changing only one pendant amino group per synthesis, based on the underlying structure 95 as follows: A synthetic procedure for preparing a "library" of 5-triazines is described, wherein each compound in the library contains two of the 95 pendant groups.

라이브러리는 3개의 하위그룹으로 나눠지는데, 3개의 하위그룹은 모두 표 2에 제시되어 있다. 라이브러리 Ⅰ(화합물 1 내지 50)은 실시예 3에 나타낸 방법 A로 제조한, 잔여 트리아진 아미노 위치에 치환된 각종 작용기와 함께 미변화 사이클로헵틸아미노 및 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노 치환체를 갖는 화합물을 포함한다. 라이브러리 Ⅱ(화합물 51 내지 75)는 실시예 4에 나타낸 방법 B로 제조한, 잔여 트리아진 아미노 위치에 치환된 각종 작용기와 함께 미변화 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노 및 (3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노 치환체를 갖는 화합물을 포함한다. 라이브러리 Ⅲ(화합물 76 내지 100)은 실시예 5에 기술한 방법 C로 제조한, 잔여 트리아진 아미노 위치에 치환된 각종 작용기와 함께 미변화 (3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노 및 사이클로헵틸아미노 치환체를 갖는 화합물을 포함한다. 즉, 사용된 특정 아민의 배합물이 조합이 신규 조성의 화합물 라이브러리를 생성했다. 단량체 1 아민을 첫번째로 첨가하고, 단량체 2 아민을 두번째로 첨가하고, 단량체 3 아민을 세번째로 첨가했기 때문에, 서열에 첨가되어 라이브러리의 화합물을 형성하는 각각의 단량체 또한 표 2에 제시했다.The library is divided into three subgroups, all of which are shown in Table 2. Library I (Compounds 1-50) was prepared by Method A as shown in Example 3 with unchanged cycloheptylamino and [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) with various functional groups substituted at the remaining triazine amino positions. Methyl] amino substituents. Library II (Compounds 51-75) was prepared with Method B as shown in Example 4 with unchanged [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino and with various functional groups substituted at the remaining triazine amino positions. Compounds having a (3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino substituent. Library III (Compounds 76-100) was prepared by Method C described in Example 5, with unchanged (3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino and cyclo with various functional groups substituted at the remaining triazine amino positions. Compounds with heptylamino substituents. That is, the combination of the specific amine combinations used resulted in a library of compounds of novel composition. Since monomer 1 amine was added first, monomer 2 amine was added second, and monomer 3 amine was added third, each monomer added to the sequence to form a compound of the library is also shown in Table 2.

실시예 3Example 3

라이브러리Ⅰ 화합물을 위한, 평행 합성 방법 AParallel Synthesis Method A for Library I Compounds

하기 반응 설계는 방법 A로 명명된, 표 2의 화합물을 위해 사용되는 평행 합성 방법 A에 대한 일반적인 시약 및 조건을 제공한다.The following reaction schemes provide general reagents and conditions for the parallel synthesis method A used for the compounds of Table 2, designated Method A.

시약 및 조건: (a)ArNHR, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, -11℃, 1시간Reagents and conditions: (a) ArNHR, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, -11 ° C, 1 hour

(b)사이클로헵틸아민, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, 실온, 철야(b) cycloheptylamine, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, room temperature, overnight

(c)2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리돈, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, 80℃, 15시간(c) 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidone, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, 80 ° C., 15 hours

1,4-디옥산중 염화 시아눌(0.542 M) 축적 용액을 제조했고, 이 용액 1 mL(100 mg 또는 0.542 mmol 함유)을 바코드가 찍힌 50개의 40 mL 유리병에 각각 분배했다. 이들 용액을 순환 냉각기에 연결된 J-KEM 블럭을 사용하여 약 -11℃(냉동)까지 냉각시켰다. 동시에, CH3CN 1 mL중의 아릴 아민 ArNHR(표 2에 단량체 1로 표시) 및 디소프로필에틸아민(DIEA)(77 mg/104 ㎕, 0.596 mmol) 각각의 개별적인 용액을 제조했다. (HCl 염을 위해서, DIEA 204 ㎕(대략 2.1 당량)를 사용했다.) 약 1시간 동안, 아민/DIEA 용액을 냉동시킨 해당 염화 시아눌 용액에 1종류씩 휘저으면서 첨가했다. 이어서 생성된 용액을 약 -11℃에서 약 1시간 동안 교반시키고, 반응 블럭으로 추가 1시간 동안 실온까지 데웠다. 생성된 2-아미노-4,6-디클로로트리아진 용액을 정제 없이 다음 단계로 운반했다.A cyanuric chloride (0.542 M) accumulation solution in 1,4-dioxane was prepared and 1 mL of this solution (containing 100 mg or 0.542 mmol) was dispensed into 50 40 mL glass bottles each with a barcode. These solutions were cooled to about −11 ° C. (frozen) using a J-KEM block connected to a circulating cooler. At the same time, separate solutions of aryl amine ArNHR (denoted as monomer 1 in Table 2) and disopropylethylamine (DIEA) (77 mg / 104 μL, 0.596 mmol) in 1 mL CH 3 CN were prepared. (For HCl salt, 204 μl DIEA (approximately 2.1 equiv.) Was used.) For about 1 hour, the amine / DIEA solution was added to the frozen cyanuric chloride solution, stirring, one by one. The resulting solution was then stirred at about −11 ° C. for about 1 hour and warmed to room temperature for an additional 1 hour with the reaction block. The resulting 2-amino-4,6-dichlorotriazine solution was transferred to the next step without purification.

CH3CN중의 사이클로헵틸아민(1.08 M) 및 DIEA(1.19 M) 축적 용액을 제조했고, 이 용액 0.5 mL(61 mg/69 mL, 0.542 mmol 아민 및 77 mg/104 ㎕, 0.596 mmol DIEA 함유)을 제1 단계의 40 mL 유리병에 각각 분배했다. 유리병을 실온에서 철야로 J-KEM 블럭 상에서 교반시키고, 정제하지 않은 채로 다음 반응시까지 냉동실(약 -14℃)에 두었다.A cycloheptylamine (1.08 M) and DIEA (1.19 M) accumulation solution in CH 3 CN was prepared and 0.5 mL (61 mg / 69 mL, 0.542 mmol amine and 77 mg / 104 μl, containing 0.596 mmol DIEA) was added. Each was dispensed into 40 mL glass bottles of the first stage. The vial was stirred overnight at room temperature on a J-KEM block and placed in the freezer (about -14 ° C) until the next reaction without purification.

CH3CN중의 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리돈(1.08 M) 및 DIEA(1.19 M) 축적 용액을 제조했고, 이 용액 0.5 mL(69 mg/79 mL, 0.542 mmol 아민 및 77 mg/104 ㎕, 0.596 mmol DIEA 함유)을 제2 단계의 40 mL 유리병에 각각 분배했다. 이어서 유리병을 약 80℃에서 약 15시간 동안 J-KEM 블럭 상에서 교반시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 진공내 건조시켰다. 이어서 에틸 아세테이트로 잔류물을 추출하고, 추출물을 염수로 세척했다. 에틸 아세테이트를 사용하여 두번째로 수성층을 추출하고, 배합된 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음, Celite™의 플러그를 통과시켜 바코드가 찍힌, 무게를 단 유리병에 담았다. 진공내 농축 후, 질량을 측정하고 수율을 계산했으며, 화합물을 LC/MS 분석용으로 채취했다.A 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidone (1.08 M) and DIEA (1.19 M) accumulation solution in CH 3 CN was prepared and 0.5 mL (69 mg / 79 mL, 0.542 mmol amine and 77 mg) of this solution. / 104 μl, containing 0.596 mmol DIEA) were each dispensed into a 40 mL glass bottle of the second stage. The vial was then stirred on a J-KEM block at about 80 ° C. for about 15 hours. The solution was cooled to room temperature and dried in vacuo. The residue was then extracted with ethyl acetate and the extract was washed with brine. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate a second time, and the combined organic layers were dried using Na 2 SO 4 and then passed through a plug of Celite ™ into a barcoded, weighed glass jar. After concentration in vacuo, the mass was measured and the yield was calculated and the compound was taken for LC / MS analysis.

실시예 4Example 4

라이브러리Ⅱ 화합물을 위한, 평행 합성 방법 BParallel Synthesis Method B for Library II Compounds

하기 반응 설계는 방법 B로 명명된, 표 2의 화합물을 위해 사용되는 평행 합성 방법 B에 대한 일반적인 시약 및 조건을 제공한다.The reaction scheme below provides general reagents and conditions for the parallel synthesis method B used for the compounds of Table 2, designated Method B.

시약 및 조건: (a)3-플루오로-p-아니시딘, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, -20℃, 1시간Reagents and conditions: (a) 3-fluoro-p-anisidine, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, -20 ° C, 1 hour

(b)R2NHR, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, 실온, 철야(b) R 2 NHR, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, room temperature, overnight

(c)2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리돈, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, 80℃, 15시간(c) 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidone, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, 80 ° C., 15 hours

오븐 건조시킨 둥근바닥 플라스크 내에서, 1,4-디옥산(40 mL)중 염화 시아눌(5.0 g, 27.1 mmol) 용액을 냉각시켜 CH3CN/드라이아이스조에서 냉동시켰다. 이 냉동 용액에 CH3CN 40 mL을 첨가한 다음, DIEA(3.85 g/ 5.19 mL, 29.8 mmol)를 첨가했다. 이어서 CH3CN 10 mL중 3-플루오로-p-아니시딘(3.83 g, 27.1 mmol)을 주사기를 사용하여 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 약 -20℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 약 1시간 동안 실온까지 데웠다. 생성된 2-아미노-4,6-디클로로트리아진 용액을 정제 없이 다음 단계로 운반했다.In an oven dried round bottom flask, a solution of cyanuric chloride (5.0 g, 27.1 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL) was cooled and frozen in a CH 3 CN / dry ice bath. 40 mL of CH 3 CN was added to this frozen solution, followed by DIEA (3.85 g / 5.19 mL, 29.8 mmol). Then 3 -fluoro-p-anisidine (3.83 g, 27.1 mmol) in 10 mL CH 3 CN was slowly added using a syringe. The reaction mixture was stirred at about −20 ° C. for about 1 hour and warmed to room temperature for about 1 hour. The resulting 2-amino-4,6-dichlorotriazine solution was transferred to the next step without purification.

제조된 (4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐) 아민 용액 50 mL(13.5 mmol)을 바코드가 찍힌 40 mL 신틸레이션 유리병 25개에 동일하게 분배했다(각각 2 mL 또는 0.54 mmol). CH3CN 0.5 mL중의 R2NHR(여기서 R2아민은 표 2의 단량체 2를 가리킴, 0.542 mmol) 및 DIEA(77 mg/104 ㎕, 0.596 mmol) 각각의 개별적인 용액을 제조하여 해당 표지된 40 mL 유리병에 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 철야로 J-KEM 블럭 상에서 교반시키고, 정제하지 않은 채로 다음 반응시까지 냉동실(약 -14℃)에 두었다.50 mL (13.5 mmol) of the prepared (4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) amine solution was barcoded with 40. The same distribution was made to 25 mL scintillation vials (2 mL or 0.54 mmol, respectively). Separate solutions of R 2 NHR (where R 2 amine refers to monomer 2 in Table 2, 0.542 mmol) and DIEA (77 mg / 104 μl, 0.596 mmol) in 0.5 mL CH 3 CN were prepared and labeled 40 mL Added to glass bottle. The resulting solution was stirred overnight at room temperature on a J-KEM block and left in the freezer (about −14 ° C.) until the next reaction without purification.

CH3CN중의 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리돈(1.08 M) 및 DIEA(1.19 M) 축적 용액을 제조했고, 이 용액 0.5 mL(69 mg/79 mL, 0.542 mmol 아민 및 77 mg/104 ㎕, 0.596 mmol DIEA 함유)을 제2 단계의 40 mL 유리병에 각각 분배했다. 유리병을 약 80℃에서 약 15시간 동안 J-KEM 블럭 상에서 교반시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 진공내 농축시켰다. 이어서 에틸 아세테이트로 잔류물을 추출하고, 추출물을 염수로 세척했다. 에틸 아세테이트를 사용하여 두번째로 수성층을 추출하고, 배합된 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음, Celite™의 플러그를 통과시켜 바코드가 찍힌, 무게를 단 유리병에 담았다. 진공내 농축 후, 질량을 계산하고 화합물을 LC/MS 분석용으로 채취했다.A 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidone (1.08 M) and DIEA (1.19 M) accumulation solution in CH 3 CN was prepared and 0.5 mL (69 mg / 79 mL, 0.542 mmol amine and 77 mg) of this solution. / 104 μl, containing 0.596 mmol DIEA) were each dispensed into a 40 mL glass bottle of the second stage. The vial was stirred on a J-KEM block at about 80 ° C. for about 15 hours. The solution was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was then extracted with ethyl acetate and the extract was washed with brine. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate a second time, and the combined organic layers were dried using Na 2 SO 4 and then passed through a plug of Celite ™ into a barcoded, weighed glass jar. After concentration in vacuo, the mass was calculated and the compound was taken for LC / MS analysis.

실시예 5Example 5

라이브러리Ⅲ 화합물을 위한, 평행 합성 방법 CParallel Synthesis Method C for Library III Compounds

하기 반응 설계는 방법 C로 명명된, 표 2의 화합물을 위해 사용되는 평행 합성 방법 C에 대한 일반적인 시약 및 조건을 제공한다.The following reaction schemes provide general reagents and conditions for the parallel synthesis method C used for the compounds of Table 2, designated Method C.

시약 및 조건: (a)3-플루오로-p-아니시딘, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, -20℃, 1시간Reagents and conditions: (a) 3-fluoro-p-anisidine, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, -20 ° C, 1 hour

(b)사이클로헵틸아민, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, 실온, 철야(b) cycloheptylamine, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, room temperature, overnight

(c)R3NHR, DIEA, CH3CN/1,4-디옥산, 80℃, 15시간(c) R 3 NHR, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, 80 ° C., 15 hours

오븐 건조시킨 둥근바닥 플라스크 내에서, 1,4-디옥산(40 mL)중 염화 시아눌(5.0 g, 27.1 mmol) 용액을 냉각시켜 CH3CN/드라이아이스조에서 냉동시켰다. 이 냉동 용액에 CH3CN 40 mL을 첨가한 다음, DIEA(3.85 g/ 5.19 mL, 29.8 mmol)를 첨가했다. 이어서 CH3CN 10 mL중 3-플루오로-p-아니시딘(3.83 g, 27.1 mmol)을 주사기를 사용하여 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 약 -20℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 약 1시간 동안 실온까지 데웠다. 생성된 2-아미노-4,6-디클로로트리아진 용액을 정제 없이 다음 단계로 운반했다.In an oven dried round bottom flask, a solution of cyanuric chloride (5.0 g, 27.1 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL) was cooled and frozen in a CH 3 CN / dry ice bath. 40 mL of CH 3 CN was added to this frozen solution, followed by DIEA (3.85 g / 5.19 mL, 29.8 mmol). Then 3 -fluoro-p-anisidine (3.83 g, 27.1 mmol) in 10 mL CH 3 CN was slowly added using a syringe. The reaction mixture was stirred at about −20 ° C. for about 1 hour and warmed to room temperature for about 1 hour. The resulting 2-amino-4,6-dichlorotriazine solution was transferred to the next step without purification.

제조된 (4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐) 아민 용액 50 mL(13.5 mmol)을 CH3CN(8 mL)중의 사이클로헵틸아민(1.53 g/1.73 mL,13.5 mmol) 및 DIEA(1.93 g/2.60 mL, 1.49 mmol) 용액으로 처리했다. 생성된 용액을 실온에서 철야로 교반시키고, 정제 없이 다음 단계로 운반했다.50 mL (13.5 mmol) of the prepared (4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) amine solution were prepared using CH 3 CN ( Cycloheptylamine (1.53 g / 1.73 mL, 13.5 mmol) and DIEA (1.93 g / 2.60 mL, 1.49 mmol) in 8 mL). The resulting solution was stirred overnight at room temperature and carried to the next step without purification.

생성된 6-클로로-N-사이클로헵틸-N'-(3-플로로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 용액(13.5 mmol)을 CH3CN을 사용하여 62.5 mL 이하까지 희석시키고, 바코드가 찍힌 40 mL 신틸레이션 유리병 25개에 동일하게 분배했다(각각 2.5 mL 또는 0.54 mmol). CH3CN 0.5 mL중의 R3NHR(여기서 R3아민은 표 2의 단량체 3을 가리킴, 0.542 mmol) 및 DIEA(77 mg/104 ㎕, 0.596 mmol) 각각의 개별적인 용액을 제조하여 해당 표지된 40 mL 유리병에 첨가했다. 생성된 용액을 약 80℃에서 약 15시간 동안 J-KEM 블럭 상에서 교반시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 진공내 농축시켰다. 이어서 에틸 아세테이트로 잔류물을 추출하고, 추출물을 염수로 세척했다. 각각의 배합된 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음, Celite™의 플러그를 통과시켜 바코드가 찍힌, 무게를 단 유리병에 담았다. 진공내 농축 후, 질량을 계산하고, 화합물을 LC/MS 분석용으로 채취했다.The resulting 6-chloro-N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine solution (13.5 mmol) was CH Dilute to 62.5 mL or less with 3 CN and distribute equally to 25 40 mL scintillation vials with barcodes (2.5 mL or 0.54 mmol, respectively). Separate solutions of R 3 NHR (where R 3 amine refers to monomer 3 in Table 2, 0.542 mmol) and DIEA (77 mg / 104 μl, 0.596 mmol) in 0.5 mL CH 3 CN were prepared and labeled 40 mL Added to glass bottle. The resulting solution was stirred on a J-KEM block at about 80 ° C. for about 15 hours. The solution was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was then extracted with ethyl acetate and the extract was washed with brine. Each compounded organic layer was dried using Na 2 SO 4 and then passed through a plug of Celite ™ into a barcoded, weighed glass bottle. After concentration in vacuo, the mass was calculated and the compound was taken for LC / MS analysis.

실시예 6Example 6

6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-클로로헥실메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(102)의 합성Synthesis of 6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-chlorohexylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine (102)

아세톤에 용해시킨 101 샘플(0.3004 g, 1.0 mmol, 본원에 지시된 바와 같이 제조)에 아세톤(1 mL)중 사이클로헥산메틸아민 용액(0.13 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH 용액(H2O 1 mL에 용해시킨 0.0448 g, 1.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 으깬 얼음 위로 붓고, 10% HCl(수성) 및 5% NaOH(수성)로 중화했다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집했고, 물로 세척한 다음, 진공하에서 철야로 건조시켜 화합물 102(0.29 g, 76% 회수율)를 수득했다.To 101 samples (0.3004 g, 1.0 mmol, prepared as indicated herein) dissolved in acetone was added a solution of cyclohexanemethylamine (0.13 mL, 1.0 mmol) in acetone (1 mL), followed by NaOH solution (H 2 0.0448 g, 1.0 mmol) dissolved in 1 mL O was added. The reaction mixture was stirred at reflux for 3 hours. The reaction mixture was then poured onto crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq) and 5% NaOH (aq). The resulting solid was collected using vacuum filtration, washed with water and then dried under vacuum overnight to yield compound 102 (0.29 g, 76% recovery).

실시예 7Example 7

N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헥실메틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(103)의 합성N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cyclohexylmethyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Synthesis of triazine-2,4,6-triamine (103)

1,4-디옥산에 용해시킨 102 샘플(0.286 g, 1.0 mmol)에 아세톤(1 mL)중 N-메틸-4(메틸아미노)피페리딘 용액(0.15 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH 용액(H2O 1 mL에 용해시킨 0.0462 g, 1.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 으깬 얼음 위로 붓고, 10% HCl(수성)로 중화했다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집했고, 물로 세척한 다음, 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 96:3:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 84℃의 옅은 자주색 고체 103(41 mg, 9%)을 수득했다; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt12.7분, 순도 97%;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) δ7.89(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(d, J = 9 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 4.89(s, 1H), 4.58 - 4.62(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.25(t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.05(s, 3H), 2.94(d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.15(s, 2H), 1.86(dq, J = 12, 4.2 Hz, 3H), 1.57 - 1.78(m, 8H), 1.15 - 1.30(m, 4H), 1.00(dq, J = 11.4, 3 Hz, 2H); MS(ESI): m/z 476(37.7), 474(M+H, 100), 410(1.4).To 102 samples (0.286 g, 1.0 mmol) dissolved in 1,4-dioxane were added a solution of N-methyl-4 (methylamino) piperidine (0.15 mL, 1.0 mmol) in acetone (1 mL), NaOH solution (0.0462 g, 1.0 mmol dissolved in 1 mL H 2 O) was added. The reaction mixture was stirred at about 80 ° C. for about 2 hours. The reaction mixture was poured onto crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq). The resulting solid was collected using vacuum filtration, washed with water and then dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 96: 3: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale purple solid 103 (41 mg, 9%) with a melting point of 84 ° C .; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 12.7 min, purity 97%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.89 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1H), 4.89 ( s, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H ), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.86 (dq, J = 12, 4.2 Hz, 3H), 1.57-1.78 (m, 8H), 1.15-1.30 (m, 4H), 1.00 ( dq, J = 11.4, 3 Hz, 2H); MS (ESI): m / z 476 (37.7), 474 (M + H, 100), 410 (1.4).

실시예 8Example 8

6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-(1-프로필-부틸)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(104)의 합성Synthesis of 6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N '-(1-propyl-butyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (104)

아세톤(4 mL)에 용해시킨 101 샘플(0.3062 g, 1.0 mmol)에 아세톤(1 mL)중 4-헵틸아민 용액(0.15 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH 용액(H2O 1 mL에 용해시킨 0.0410 g, 1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30 내지 50℃에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 으깬 얼음 위로 붓고, 10% HCl(수성) 및 5% NaOH(수성)로 중화했다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집했고, 물로 세척한 다음, 진공하에서 철야로 건조시켜 화합물 104(0.363 g, 94% 회수율)를 수득했다.To 101 samples (0.3062 g, 1.0 mmol) dissolved in acetone (4 mL) were added a 4-heptylamine solution (0.15 mL, 1.0 mmol) in acetone (1 mL), followed by NaOH solution (1 mL of H 2 O). Dissolved 0.0410 g, 1 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 30-50 ° C. for about 3 hours. The reaction mixture was then poured onto crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq) and 5% NaOH (aq). The resulting solid was collected using vacuum filtration, washed with water and then dried under vacuum overnight to yield compound 104 (0.363 g, 94% recovery).

실시예 9Example 9

N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-메틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-(1-프로필-부틸)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(105)의 합성N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-methyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-(1-propyl- Synthesis of Butyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine (105)

1,4-디옥산(6 mL)에 용해시킨 104 샘플(0.363 g, 1.0 mmol)에 아세톤(1 mL)중 N-메틸-4(메틸아미노)피페리딘 용액(0.15 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH 용액(H2O 1 mL에 용해시킨 0.0414 g, 1.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 으깬 얼음 위로 붓고, 10% HCl(수성)로 중화했다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집했고, 물로 세척한 다음, 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 96:3:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 249℃의 옅은 자주색 고체 105(97 mg, 20%)를 수득했다; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt14.4분, 순도 98%; MS(ESI): m/z 476(M+H, 100), 412(2.9), 366(2.8), 239(1.9).To 104 samples (0.363 g, 1.0 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (6 mL) was added a solution of N-methyl-4 (methylamino) piperidine (0.15 mL, 1.0 mmol) in acetone (1 mL). After addition, NaOH solution (0.0414 g, 1.0 mmol dissolved in 1 mL of H 2 O) was added. The reaction mixture was stirred at about 80 ° C. for about 2 hours. The reaction mixture was poured onto crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq). The resulting solid was collected using vacuum filtration, washed with water and then dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 96: 3: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale purple solid 105 (97 mg, 20%) with a melting point of 249 ° C .; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 14.4 min, purity 98%; MS (ESI): m / z 476 (M + H, 100), 412 (2.9), 366 (2.8), 239 (1.9).

실시예 10Example 10

N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-이소프로필-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(106)의 합성N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-isopropyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] Synthesis of Triazine-2,4,6-triamine (106)

무수 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시킨 101 샘플(0.6157 g, 2.0 mmol)에 무수 아세트로니트릴(1 mL)중 이소프로필아민 용액(0.17 mL, 2.0 mmol)을 첨가한 다음,무수 아세트로니트릴(1 mL)중 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.38 mL, 2.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 실온에서 철야로 교반시켰다. 이 혼합물에 무수 아세트로니트릴(1 mL)중 DIEA(0.38 mL, 2.2 mmol)를 첨가한 다음, 무수 아세트로니트릴(1 mL)중 N-메틸-4(메틸아미노)피페리딘(0.17 mL, 2.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 배합된 유기층을 염수 용액으로 1회 세척하고 무수 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 유기층을 회전식 증발기 상에서 농축하고 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 93:6:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH)를 사용하여 옅은 갈색 고체 106(271 mg, 32%)을 수득했다; TLC(실리카 겔, 93:6:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.28; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt4.4분, 순도 84.8%; MS(ESI): m/z 422(M+H, 72.2), 378(4.2), 231(100), 211(40.4), 118(5.4).To 101 samples (0.6157 g, 2.0 mmol) dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (15 mL) were added an isopropylamine solution (0.17 mL, 2.0 mmol) in anhydrous acetonitrile (1 mL), followed by anhydrous N, N-diisopropylethylamine (DIEA) (0.38 mL, 2.2 mmol) in acetonitrile (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen. To this mixture was added DIEA (0.38 mL, 2.2 mmol) in anhydrous acetonitrile (1 mL), followed by N-methyl-4 (methylamino) piperidine (0.17 mL, in anhydrous acetonitrile (1 mL). 2.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at reflux under nitrogen. The reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layer was washed once with brine solution and dried over anhydrous potassium carbonate. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator and dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH) gave a pale brown solid 106 (271 mg, 32%); TLC (silica gel, 93: 6: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.28; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 4.4 min, purity 84.8%; MS (ESI): m / z 422 (M + H, 72.2), 378 (4.2), 231 (100), 211 (40.4), 118 (5.4).

실시예 11Example 11

NN 22 -(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N 44 -이소프로필-NIsopropyl-N 66 -메틸-N-Methyl-N 66 -피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(107)의 합성Synthesis of Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (107)

화합물 107을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 93:6:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH)를 사용하여 부산물로서 분리했다(0.159 g); 융해점 129℃; TLC(실리카 겔, 93:6:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.14; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30[KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt4.4분, 순도 93.5%; MS(ESI): m/z 408(17.2), 406(M+H, 46.6), 375(18.5), 245(11.9), 224(100), 204(13.4).Compound 107 was isolated as a by-product using column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH) (0.159 g); Melting point 129 ° C .; TLC (silica gel, 93: 6: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.14; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 4.4 min, purity 93.5%; MS (ESI): m / z 408 (17.2), 406 (M + H, 46.6), 375 (18.5), 245 (11.9), 224 (100), 204 (13.4).

실시예 12Example 12

5-{4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}펜탄-1-올(108)의 합성5- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazine- Synthesis of 2-ylamino} pentan-1-ol (108)

무수 1,4-디옥산(30 mL)에 용해시킨 101 샘플(1.5046 g, 5.0 mmol)에 무수 아세트로니트릴(12 mL)중 5-아미노-1-펜탄올 용액(0.5067 mL, 5.0 mmol)을 첨가한 다음, 무수 아세트로니트릴(2 mL)중 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.95 mL, 5.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 실온에서 철야로 교반시켰다. 이 혼합물에 무수 아세트로니트릴(1 mL)중 DIEA(0.95 mL, 5.5 mmol)를 첨가한 다음, 무수 아세트로니트릴(1 mL)중 N-메틸-4(메틸아미노)피페리딘(0.73 mL, 5.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 배합된 유기층을 염수 용액으로 1회 세척하고 무수 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 유기층을 회전식 증발기 상에서 농축하고 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH)를 사용하여 옅은 갈색 고체 108(300 mg, 13%)을 수득했다; TLC(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.22; HPLC: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt3.5분, 순도 74.8%; MS(ESI): m/z 466(24.2), 464(M+H, 71.5), 378(5.2), 253(4.5), 244(20.5), 233(100), 216(33.3), 196(14.6), 118(5.1).To a 101 sample (1.5046 g, 5.0 mmol) dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (30 mL), a 5-amino-1-pentanol solution (0.5067 mL, 5.0 mmol) in anhydrous acetonitrile (12 mL) was added. After addition, N, N-diisopropylethylamine (DIEA) (0.95 mL, 5.5 mmol) in anhydrous acetonitrile (2 mL) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen. To this mixture was added DIEA (0.95 mL, 5.5 mmol) in anhydrous acetonitrile (1 mL), followed by N-methyl-4 (methylamino) piperidine (0.73 mL, in anhydrous acetonitrile (1 mL). 5.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at reflux under nitrogen. The reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layer was washed once with brine solution and dried over anhydrous potassium carbonate. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator and dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH) gave a pale brown solid 108 (300 mg, 13%); TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.22; HPLC: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 3.5 min, purity 74.8%; MS (ESI): m / z 466 (24.2), 464 (M + H, 71.5), 378 (5.2), 253 (4.5), 244 (20.5), 233 (100), 216 (33.3), 196 (14.6) ), 118 (5.1).

실시예 13Example 13

5-[4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-펜탄-1-올(109)의 합성5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- (methyl-piperidin-4-yl-amino) -1, 3,5-triazin-2-ylamino]- Synthesis of Pentan-1-ol (109)

화합물 109를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH)를 사용하여 부산물로서 분리했다(0.820 g); 융해점 101℃; TLC(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.08; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt3.6분, 순도 95.3%; MS(ESI): m/z 452(13), 450(M+H, 35.6), 419(3.9), 267(5.1), 246(100), 226(21.3), 209(23.6), 118(1.1).Compound 109 was isolated as a byproduct using column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH) (0.820 g); Melting point 101 ° C; TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.08; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 3.6 min, purity 95.3%; MS (ESI): m / z 452 (13), 450 (M + H, 35.6), 419 (3.9), 267 (5.1), 246 (100), 226 (21.3), 209 (23.6), 118 (1.1) ).

실시예 14Example 14

N-부틸-6-클로로-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(110)의 합성Synthesis of N-butyl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N-propyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine (110)

아세톤(20 mL)에 용해시킨 101 샘플(1.5334 g, 5.0 mmol)에 아세톤(1 mL)중 N-프로필-부틸아민 용액(0.77 mL, 5.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(2.0 mL, 2.5 N, 5.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 30 내지 35℃에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수 용액으로 1회 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고 생성된 오일을 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 96:3:1 클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 옅은 갈색 고체 110(1.4 g, 77% 회수율)을 수득했다.To 101 samples (1.5334 g, 5.0 mmol) dissolved in acetone (20 mL) were added a solution of N-propyl-butylamine (0.77 mL, 5.0 mmol) in acetone (1 mL), followed by NaOH (2.0 mL, 2.5 N). , 5.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 30-35 ° C. under nitrogen for about 3 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed once with brine solution and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting oil was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 96: 3: 1 chloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale brown solid 110 (1.4 g, 77% recovery).

실시예 15Example 15

N-부틸-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(111)의 합성N-butyl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N-propyl- [1,3 , 5] Synthesis of triazine-2,4,6-triamine (111)

1,4-디옥산(25 mL)에 용해시킨 110 샘플(1.323 g, 3.4 mmol)에 1,4-디옥산(1 mL)중 N-메틸-4(메틸아미노)피페리딘 용액(0.4 mL, 3.4 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(1.4 mL, 2.5 N, 3.4 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 68℃인 옅은 갈색 고체 111(527 mg, 33%)을 수득했다; TLC(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.46; HPLC: ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt41.6분, 순도 90.8%; MS(ESI): m/z 476(M+H, 28.5), 261(20.2), 260(52.8), 259(100), 239(18.6), 239(50.6).To 110 samples (1.323 g, 3.4 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (25 mL), a solution of N-methyl-4 (methylamino) piperidine in 1,4-dioxane (1 mL) (0.4 mL) , 3.4 mmol) was added followed by NaOH (1.4 mL, 2.5 N, 3.4 mmol). The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale brown solid 111 (527 mg, 33%) with a melting point of 68 ° C .; TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.46; HPLC: ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 41.6 min, purity 90.8%; MS (ESI): m / z 476 (M + H, 28.5), 261 (20.2), 260 (52.8), 259 (100), 239 (18.6), 239 (50.6).

실시예 16Example 16

NN 22 -부틸-N-Butyl-N 44 -(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N 66 -메틸-N-Methyl-N 66 -피페리딘-4-일-N-Piperidin-4-yl-N 22 -프로필-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(112)의 합성Synthesis of -propyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (112)

오일인 화합물 112를 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 부산물로서 분리했다(0.112 g); TLC(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.23; HPLC: ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 265 nm, Rt41.4분, 순도 97.8%; MS(ESI): m/z 464(11.6), 462(M+H, 28.9), 431(15.6),273(12.7), 253(58.8), 252(100), 232(25.8), 157(14.5).Compound 112, an oil, was isolated as a byproduct using column chromatography (0.112 g); TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.23; HPLC: ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 265 nm, R t 41.4 min, purity 97.8%; MS (ESI): m / z 464 (11.6), 462 (M + H, 28.9), 431 (15.6), 273 (12.7), 253 (58.8), 252 (100), 232 (25.8), 157 (14.5) ).

실시예 17Example 17

2,4-디클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진(113)의 합성Synthesis of 2,4-dichloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazine (113)

톨루엔(20 mL)에 용해시킨 염화 시아눌(3.76 g, 20.0 mmol)에 중탄산 칼륨(2.80 g, 20.0 mmol) 및 18-크라운-6(0.1614 g, 0.6 mmol)을 첨가한 다음, 톨루엔(15 mL)중 사이클로헥실메탄올(2.5 mL, 20 mmol)을 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Cellite의 플러그에 통과시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축한 다음, 진공하에서 철야로 건조시켜 오일인 113을 수득했다(5.212 g, 99% 회수율).To cyanuric chloride (3.76 g, 20.0 mmol) dissolved in toluene (20 mL) was added potassium bicarbonate (2.80 g, 20.0 mmol) and 18-crown-6 (0.1614 g, 0.6 mmol), followed by toluene (15 mL). Cyclohexylmethanol (2.5 mL, 20 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 18 hours. The reaction mixture was passed through a plug of Cellite, concentrated using a rotary evaporator, and dried overnight under vacuum to afford 113 as an oil (5.212 g, 99% recovery).

실시예 18Example 18

(4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민(114)의 합성Synthesis of (4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine 114

아세톤(20 mL)에 용해시킨 113 샘플(1.011 g, 3.8 mmol)에 아세톤(10 mL)중 3-플루오로-p-아니시딘 용액(0.541 g, 3.8 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(1.52 mL, 2.5 N, 3.8 mmol) 및 물(3 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수 용액로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고 생성된 오일을 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 융해점 98℃인 옅은 황색 고체 화합물 114(0.581 g, 42%)를 수득했다; TLC(실리카 겔, 30:70 에틸 아세테이트:헥산), Rt0.36; MS(ESI): m/z 369(39.1), 368(22.1), 367(M+H, 100), 273(3.2), 271(10.7).To 113 samples (1.011 g, 3.8 mmol) dissolved in acetone (20 mL) was added a solution of 3-fluoro-p-anisidine (0.541 g, 3.8 mmol) in acetone (10 mL), followed by NaOH (1.52 mL). , 2.5 N, 3.8 mmol) and water (3 mL) were added. The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 3 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine solution and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting oil was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 70:30 hexanes: ethyl acetate) gave a pale yellow solid compound 114 (0.581 g, 42%) with a melting point of 98 ° C; TLC (silica gel, 30:70 ethyl acetate: hexane), R t 0.36; MS (ESI): m / z 369 (39.1), 368 (22.1), 367 (M + H, 100), 273 (3.2), 271 (10.7).

실시예 19Example 19

6-사이클로헥실메톡시-N,N'-비스-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(115)의 합성Synthesis of 6-cyclohexylmethoxy-N, N'-bis- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine 115

화합물 115를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 부산물로서 분리했다(0.159 g); 융해점 181℃; TLC(실리카 겔, 30:70 에틸 아세테이트:헥산), Rt0.17; MS(ESI): m/z 472(M+H, 100), 261(1.5).Compound 115 was isolated as a byproduct using column chromatography (silica gel, 70:30 hexanes: ethyl acetate) (0.159 g); Melting point 181 ° C .; TLC (silica gel, 30:70 ethyl acetate: hexane), R t 0.17; MS (ESI): m / z 472 (M + H, 100), 261 (1.5).

실시예 20Example 20

6-사이클로헥실메톡시-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(116)의 합성6-cyclohexylmethoxy-N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine Synthesis of -2,4-diamine (116)

1,4-디옥산(15 mL)에 용해시킨 114 샘플(0.3004 g, 0.82 mmol)에 아세톤(1 mL)중 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘 용액(0.12 mL, 0.82 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(0.33 mL, 2.5 N, 0.82 mmol) 및 물(1 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 93:6:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 59℃인 옅은 황색 고체 화합물 116(226 mg, 60%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt10.5분, 순도 100%;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) δ7.65(광역 공명, 회전 이성질체, 1H), 7.07(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90(t, J = 9 Hz, 1H), 6.84(광역 공명, 회전 이성질체, 1H), 4.12(s, 2H), 3.88(s, 3H), 1.02(s, IH), 2.26(apt 섹스텟, J = 6.6 Hz, 1H), 2.19(q, J = 9 Hz, 1H), 1.16 - 1.92(m, 10H), 1.57(s, 2H), 1.17 - 1.32(m, 3H), 1.05 - 1.11(m, 4H); MS(ESI): m/z 459(M+H, 100), 363(40.7), 223(16.1), 202(4.4), 138(1.2).To 114 samples (0.3004 g, 0.82 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (15 mL), a solution of 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine (0.12 mL, 0.82 mmol) in acetone (1 mL) Was added followed by NaOH (0.33 mL, 2.5 N, 0.82 mmol) and water (1 mL). The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave pale yellow solid Compound 116 (226 mg, 60%) with a melting point of 59 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 10.5 min, purity 100%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ7.65 (wide resonance, rotamers, 1H), 7.07 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9 Hz, 1H) , 6.84 (broad resonance, rotamers, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.02 (s, IH), 2.26 (apt sext, J = 6.6 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 9 Hz, 1H), 1.16-1.92 (m, 10H), 1.57 (s, 2H), 1.17-1.32 (m, 3H), 1.05-1.11 (m, 4H); MS (ESI): m / z 459 (M + H, 100), 363 (40.7), 223 (16.1), 202 (4.4), 138 (1.2).

실시예 21Example 21

(4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아민(117)의 합성Synthesis of (4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -amine 117

아세톤(20 mL)에 용해시킨 113 샘플(1.012 g, 3.8 mmol)에 아세톤(10 mL)중 3-클로로-p-아니시딘 용액(0.605 g, 3.8 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(1.52 mL, 2.5 N, 3.8 mmol) 및 물(3 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고 생성된 오일을 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 융해점 114℃인 옅은 복숭아색 고체 화합물 117(0.547 g, 38%)을 수득했다; TLC(실리카 겔, 30:70 에틸 아세테이트:헥산), Rt0.44; MS(ESI): m/z 385(74.3), 384(22.9), 383(M+H, 100), 287(8.3).To 113 samples (1.012 g, 3.8 mmol) dissolved in acetone (20 mL) were added a solution of 3-chloro-p-anisidine (0.605 g, 3.8 mmol) in acetone (10 mL), followed by NaOH (1.52 mL, 2.5 N, 3.8 mmol) and water (3 mL) were added. The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 3 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting oil was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 70:30 hexanes: ethyl acetate) gave pale peach solid compound 117 (0.547 g, 38%) with a melting point of 114 ° C .; TLC (silica gel, 30:70 ethyl acetate: hexane), R t 0.44; MS (ESI): m / z 385 (74.3), 384 (22.9), 383 (M + H, 100), 287 (8.3).

실시예 22Example 22

N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-6-사이클로헥실메톡시-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(118)의 합성Synthesis of N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine 118

화합물 118을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 부산물로서 분리했다(0.178 g); 융해점 188℃; TLC(실리카 겔, 30:70 에틸 아세테이트:헥산), Rt0.22; MS(ESI): m/z 504(M+H, 100), 379(1), 338(1.3).Compound 118 was isolated as a by-product using column chromatography (silica gel, 70:30 hexanes: ethyl acetate) (0.178 g); Melting point 188 ° C .; TLC (silica gel, 30:70 ethyl acetate: hexane), R t 0.22; MS (ESI): m / z 504 (M + H, 100), 379 (1), 338 (1.3).

실시예 23Example 23

N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-6-사이클로헥실메톡시-N'-메틸-N'-(1-메틸-피롤리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(119)의 합성N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-N'-methyl-N '-(1-methyl-pyrrolidin-4-yl)-[1,3,5 ] Synthesis of triazine-2,4-diamine (119)

1,4-디옥산(15 mL)에 용해시킨 117 샘플(0.3007 g, 0.78 mmol)에 아세톤(1 mL)중 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘 용액(0.11 mL, 0.78 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(0.31 mL, 2.5 N, 0.78 mmol) 및 물(1 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수 용액으로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 93:6:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 140℃인 옅은 황색 고체 화합물 119(159 mg, 43%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt15.2분, 순도 99.7%; MS(ESI): m/z 475(M+H, 64.1), 379(49.5), 231(48.6), 210(100), 190(3.2).To 117 samples (0.3007 g, 0.78 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (15 mL) was a solution of 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine (0.11 mL, 0.78 mmol) in acetone (1 mL). Was added followed by NaOH (0.31 mL, 2.5 N, 0.78 mmol) and water (1 mL). The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine solution and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave pale yellow solid Compound 119 (159 mg, 43%) with a melting point of 140 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 15.2 min, purity 99.7%; MS (ESI): m / z 475 (M + H, 64.1), 379 (49.5), 231 (48.6), 210 (100), 190 (3.2).

실시예 24Example 24

6-클로로-N,N"-비스-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(120)의 합성Synthesis of 6-chloro-N, N "-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine 120

아세톤(25 mL)에 용해시킨 101 샘플(3.0556 g, 10.0 mmol)에 아세톤(10 mL)중 3-클로로-p-아니시딘 용액(1.6050 g, 10.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(4.0 mL, 2.5 N, 10.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 실온에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 으깬 얼음 위에 부었다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집한 다음, 물로 세척하고 진공하에서 철야로 건조시켜 융해점 213℃의 화합물 120(4.06 g, 95%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt70.0분, 순도 97.1%; MS(ESI): m/z 427(20.90), 426(M+H, 99.6), 210(100), 209(22.2), 196(55.3), 169(25.4).To 101 samples (3.0556 g, 10.0 mmol) dissolved in acetone (25 mL) were added a solution of 3-chloro-p-anisidine (1.6050 g, 10.0 mmol) in acetone (10 mL), followed by NaOH (4.0 mL, 2.5 N, 10.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for about 3 hours. The reaction mixture was poured onto crushed ice. The resulting solid was collected using vacuum filtration, then washed with water and dried overnight under vacuum to afford compound 120 (4.06 g, 95%) at melting point 213 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 70.0 min, purity 97.1%; MS (ESI): m / z 427 (20.90), 426 (M + H, 99.6), 210 (100), 209 (22.2), 196 (55.3), 169 (25.4).

실시예 25Example 25

N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-메틸-N"-(4-메틸-사이클로헥실)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(121)의 합성N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-methyl-N"-(4-methyl-cyclohexyl)-[1,3,5] triazine-2,4 Synthesis of, 6-triamine (121)

1,4-디옥산(20 mL)에 용해시킨 화합물 120 샘플(1.5004 g, 3.5 mmol)에 1.4-디옥산(1 mL)중 N-메틸-4(메틸아미노)-피페리딘 용액(0.5 mL, 3.5 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(1.4 mL, 2.5 N, 3.5 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 으깬 얼음에 붓고 10% HCl(수성)로 중화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집한 다음, 물로 세척하고 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 93:6:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 130℃인 자주색 고체 화합물 121(487 mg, 27%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt8.1분, 순도 96%;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) δ7.81 - 7.92(광역 공명, 회전 이성질체, 2H), 7.19 - 7.30(광역 공명, 2H), 6.87(d, J = 12 Hz, 2H), 6.72(s, 2H), 4.60 - 4.65(m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.05(s, 3H), 2.95(d, J = 12 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 2.19(t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.89(dq, J = 12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.71(apt d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.65(s, 1H); MS(ESI): m/z 519(28.3), 518(M+H, 42.1), 261(71.9), 260(100).To 120 samples (1.5004 g, 3.5 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (20 mL) was a solution of N-methyl-4 (methylamino) -piperidine in 1.4-dioxane (1 mL) (0.5 mL). , 3.5 mmol) was added followed by NaOH (1.4 mL, 2.5 N, 3.5 mmol). The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was poured into crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq). The resulting solid was collected using vacuum filtration, then washed with water and dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a purple solid compound 121 (487 mg, 27%) with a melting point of 130 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.1 min, purity 96%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.81-7.92 (wide resonance, rotamers, 2H), 7.19-7.30 (wide resonance, 2H), 6.87 (d, J = 12 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 4.60-4.65 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.89 (dq, J = 12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.71 (apt d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H); MS (ESI): m / z 519 (28.3), 518 (M + H, 42.1), 261 (71.9), 260 (100).

실시예 26Example 26

N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(122)의 합성Synthesis of N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine 122

아세톤(20 mL)에 용해시킨 120 샘플(1.5004 g, 3.5 mmol)에 아세톤(1 mL)중 사이클로헵틸아민 용액(0.4 mL, 3.5 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(1.4 mL, 2.5 N, 3.5 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 으깬 얼음에 붓고 10% HCl(수성)로 중화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집한 다음, 물로 세척하고 진공하에서 철야로 건조시켜 융해점 183℃인 옅은 자주색 고체 화합물 122(1.5 g, 85%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt59분, 순도 96%; MS(ESI): m/z 503(M+H, 29), 502(100), 458(24.2), 425(17.9), 225(5.7), 155(11.3), 114(27.6).To 120 samples (1.5004 g, 3.5 mmol) dissolved in acetone (20 mL) was added a solution of cycloheptylamine (0.4 mL, 3.5 mmol) in acetone (1 mL), followed by NaOH (1.4 mL, 2.5 N, 3.5 mmol). ) Was added. The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was poured into crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq). The resulting solid was collected using vacuum filtration, then washed with water and dried overnight under vacuum to yield a pale purple solid compound 122 (1.5 g, 85%) with a melting point of 183 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 59 min, purity 96%; MS (ESI): m / z 503 (M + H, 29), 502 (100), 458 (24.2), 425 (17.9), 225 (5.7), 155 (11.3), 114 (27.6).

실시예 27Example 27

N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(123)의 합성 N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin- 4 - yl )-[1,3,5 ] Synthesis of triazine-2,4,6-triamine (123)

아세트로니트릴(3 mL)에 용해시킨 염화 시아눌(0.184 g, 1.0 mmol)에 아세트로니트릴중 3-브로모-p-아니시딘 용액(0.2019 g, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 아세트로니트릴중 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.17 mL, 1.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 약 -10℃에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 질소하 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 아세트로니트릴중 사이클로헵틸아민 용액(0.13 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, DIEA(0.17 mL, 1.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물에 아세트로니트릴중 N-메틸-4(메틸아미노)피페리딘 용액(0.13 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, DIEA(0.17 mL, 1.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수 용액으로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고, 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 123을 0.029 g(6%) 수득했다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.97 -8.19(광역 공명, 1H), 7.12(광역 공명, 1H), 6.78 - 6.80(m, 2H), 4.82(br s, 1H), 4.58(br s, 1H), 3.92(br s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.90 - 2.98(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.17(광역 공명, 2H), 1.99 - 2.24(광역 공명, 4H), 1.72 - 1.85(m, 3H), 1.42 - 1.62(m, 11H); MS(ESI): m/z 520(100), 518(93.9), 458(10.4), 424(20.8), 422(21.1), 261(67.5), 260(63.4), 213(13.9), 212(13.6).To cyanuric chloride (0.184 g, 1.0 mmol) dissolved in acetonitrile (3 mL) was added a solution of 3-bromo-p-anisidine (0.2019 g, 1.0 mmol) in acetonitrile, followed by acetonitrile. Heavy N, N-diisopropylethylamine (DIEA) (0.17 mL, 1.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at about −10 ° C. under nitrogen for about 1 hour. The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred at room temperature under nitrogen for an additional hour. To the reaction mixture was added a solution of cycloheptylamine in acetonitrile (0.13 mL, 1.0 mmol), followed by DIEA (0.17 mL, 1.0 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at reflux under nitrogen. To the reaction mixture was added a solution of N-methyl-4 (methylamino) piperidine in acetonitrile (0.13 mL, 1.0 mmol), followed by DIEA (0.17 mL, 1.0 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at reflux under nitrogen. The reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate, then the combined organic layers were washed with brine solution and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum. 0.029 g (6%) of 123 was obtained using column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.97 -8.19 (wide resonance, 1H), 7.12 (wide resonance, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (wide resonance, 2H), 1.99-2.24 (wide resonance) , 4H), 1.72-1.85 (m, 3H), 1.42-1.62 (m, 11H); MS (ESI): m / z 520 (100), 518 (93.9), 458 (10.4), 424 (20.8), 422 (21.1), 261 (67.5), 260 (63.4), 213 (13.9), 212 ( 13.6).

실시예 28Example 28

6-클로로-N-사이클로헵틸메틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(125)의 합성Synthesis of 6-chloro-N-cycloheptylmethyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine 125

아세톤(300 mL)에 용해시킨 124 샘플(40.02 g, 138.4 mmol, 본원에 지시된 바와 같이 제조)에 아세톤(30 mL)중 사이클로헥산메틸아민 용액(18.0 mL, 138.4 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(55.4 mL, 2.5 N, 138.4 mmol) 및 물 130 mL를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 으깬 얼음에 붓고 10% HCl(수성) 및 10% NaOH(수성)로 중화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집한 다음, 물로 세척하고 진공하에서 철야로 건조시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융해점 156℃인 옅은 황색 고체 화합물 125(32.93 g, 65%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:10:50 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt47.9분, 순도 92%; MS(ESI): m/z 366(M+H, 100).To 124 samples (40.02 g, 138.4 mmol, prepared as directed herein) dissolved in acetone (300 mL) was added a solution of cyclohexanemethylamine (18.0 mL, 138.4 mmol) in acetone (30 mL), followed by NaOH (55.4 mL, 2.5 N, 138.4 mmol) and 130 mL of water were added. The reaction mixture was stirred at reflux for about 3 hours. The reaction mixture was then poured into crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq) and 10% NaOH (aq). The resulting solid was collected using vacuum filtration, then washed with water and dried overnight under vacuum. Recrystallization from ethyl acetate gave 125 (32.93 g, 65%) as a pale yellow solid compound having a melting point of 156 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:10:50 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 47.9 min, purity 92%; MS (ESI): m / z 366 (M + H, 100).

실시예 29Example 29

N-클로로헥실메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(126)의 합성 N-chlorohexylmethyl-N '-(1-methyl-piperidin- 2- ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine Synthesis of -2,4,6-triamine (126)

1,4-디옥산(150 mL)에 용해시킨 125 샘플(10.02 g, 27.3 mmol)에 아세톤(10 mL)중 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘 용액(4.0 mL, 27.3 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(11 mL, 2.5 N, 27.3 mmol) 및 물 27 mL를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고, 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 93:6:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 72℃인 옅은 황색 고체 화합물 126(7.014 g, 56%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt8.5분, 순도 93.4%; MS(ESI): m/z 458(M+H, 37.3), 362(4), 250(100), 230(15.3), 229(44.1).To 125 samples (10.02 g, 27.3 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (150 mL), a solution of 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine in acetone (10 mL) (4.0 mL, 27.3 mmol) Was added followed by NaOH (11 mL, 2.5 N, 27.3 mmol) and 27 mL of water. The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave pale yellow solid Compound 126 (7.014 g, 56%) with a melting point of 72 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.5 min, purity 93.4%; MS (ESI): m / z 458 (M + H, 37.3), 362 (4), 250 (100), 230 (15.3), 229 (44.1).

실시예 30Example 30

N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(128)의 합성N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-pyrrolidin-1-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine (128) Synthesis of

THF(150 mL)에 용해시킨 화합물 127 샘플(13.24 g, 36.2 mmol, 본원에 지시된 바와 같이 제조)에 THF(10 mL)중 피롤리딘 용액(3.0 mL, 36.2 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(14.5 mL, 2.5 N, 36.2 mmol) 및 물 36 mL를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 약 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고, 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 98:2 디클로로메탄:메탄올)를 사용하여 융해점 79℃인 옅은 황색 고체 128(3.36 g, 23%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:10:50 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt24.5분, 순도 95.5%;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) δ7.77(광역 공명, 1H), 7.01 - 7.03(m, 1H), 6.86(t, J = 9 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.80(s, 1H), 4.02 - 4.06(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.54(s, 4H), 1.99 - 2.03(m, 2H), 1.91 - 1.93(m, 3H), 1.47 - 1.66(m, 11H);MS(ESI): m/z 402(30.7), 401(M+H, 100).To a sample of 127 (13.24 g, 36.2 mmol, prepared as indicated herein) dissolved in THF (150 mL) was added a solution of pyrrolidine (3.0 mL, 36.2 mmol) in THF (10 mL), followed by NaOH (14.5 mL, 2.5 N, 36.2 mmol) and 36 mL of water were added. The reaction mixture was stirred at reflux for about 2.5 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 98: 2 dichloromethane: methanol) gave a pale yellow solid 128 (3.36 g, 23%) with a melting point of 79 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:10:50 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 24.5 min, purity 95.5%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ7.77 (Global Resonance, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.86 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H) , 4.80 (s, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 3H), 1.47 1.66 (m, 11 H); MS (ESI): m / z 402 (30.7), 401 (M + H, 100).

실시예 31Example 31

(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민(124)의 합성Synthesis of (4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine 124

대략 0 내지 5℃에서 교반하여 아세톤(200 mL)에 용해시킨 염화 시아눌(28.84 g, 156.0 mmol)에 아세톤(200 mL)중 3-플루오로-p-아니시딘 용액(22.16 g, 156.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(63 mL, 2.5 N, 156.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 대략 0 내지 5℃에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 으깬 얼음에 붓고 10% HCl(수성) 및 10% NaOH(수성)로 중화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과를 사용하여 수집한 다음, 물로 세척하고 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 융해점 134℃인 옅은 황색 고체 화합물 124(29.6 g, 66%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt20.3분, 순도 97.7%.A solution of 3-fluoro-p-anisidine in acetone (200 mL) (22.16 g, 156.0 mmol) in cyanuric chloride (28.84 g, 156.0 mmol) dissolved in acetone (200 mL) with stirring at approximately 0-5 ° C. Was added followed by NaOH (63 mL, 2.5 N, 156.0 mmol). The reaction mixture was stirred at approximately 0-5 ° C. for about 2 hours. The reaction mixture was then poured into crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq) and 10% NaOH (aq). The resulting solid was collected using vacuum filtration, then washed with water and dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 70:30 hexanes: ethyl acetate) gave pale yellow solid Compound 124 (29.6 g, 66%) with a melting point of 134 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 20.3 min, purity 97.7%.

실시예 32Example 32

6-클로로-N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(127)의 합성Synthesis of 6-chloro-N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (127)

아세톤(150 mL)에 용해시킨 124 샘플(10.00 g, 34.6 mmol)에 아세톤(20 mL)중 사이클로헵틸아민 용액(4.4 mL, 34.6 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(13.8 mL, 2.5 N, 34.6 mmol) 및 물 35 mL를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고, 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켜 융해점 145℃인 127(12.4 g, 98%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt104.8분, 순도 97.3%;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) δ7.50 - 7.64(m, 1H), 7.02 - 7.03(광역 공명, 1H), 6.90(t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 -5.41(광역 공명, 1H), 3.39(br s, 1H), 4.12(회전 이성질체), 3.87(s, 3H), 2.01(br s, 2H), 1.42 - 1.67(m, 11H).To 124 samples (10.00 g, 34.6 mmol) dissolved in acetone (150 mL) was added a solution of cycloheptylamine (4.4 mL, 34.6 mmol) in acetone (20 mL), followed by NaOH (13.8 mL, 2.5 N, 34.6 mmol). ) And 35 mL of water were added. The reaction mixture was stirred at reflux for about 3 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried under vacuum overnight to yield 127 (12.4 g, 98%) with a melting point of 145 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 104.8 min, purity 97.3%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ7.50-7.64 (m, 1H), 7.02-7.03 (wide resonance, 1H), 6.90 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 -5.41 ( Wide range resonance, 1H), 3.39 (br s, 1H), 4.12 (rotary isomers), 3.87 (s, 3H), 2.01 (br s, 2H), 1.42-1.67 (m, 11H).

실시예 33Example 33

N-사이클로헵틸-N'-에틸-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(129)의 합성Synthesis of N-cycloheptyl-N'-ethyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine 129

THF(150 mL)에 용해시킨 127 샘플(11.00 g, 30 mmol)에 THF(20 mL)중 염산 에틸아민 용액(2.43 mL, 30 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(24 mL, 2.5 N, 60 mmol) 및 물 30 mL를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고, 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 98:2 디클로로메탄:메탄올)를 사용하여 융해점 84℃인 옅은 황색 고체 129(4.81 g, 43%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt30.7분, 순도 94.2%;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) δ7.69(s, 1H), 7.00(br d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 4.79 -4.83(광역 공명, 2H), 4.01 - 4.03(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.38 - 3.42(m, 2H), 1.99 - 2.01(m, 2H), 1.47 - 1.67(m, 11H), 1.19(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI): m/z 376(29.5), 375(M+H, 100).To 127 samples (11.00 g, 30 mmol) dissolved in THF (150 mL) was added a solution of ethylamine hydrochloride (2.43 mL, 30 mmol) in THF (20 mL), followed by NaOH (24 mL, 2.5 N, 60 mmol). ) And 30 mL of water were added. The reaction mixture was stirred at reflux for about 2 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 98: 2 dichloromethane: methanol) gave a pale yellow solid 129 (4.81 g, 43%) with a melting point of 84 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 30.7 min, purity 94.2%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.69 (s, 1 H), 7.00 (br d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s , 1H), 4.79 -4.83 (wide resonance, 2H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.47- 1.67 (m, 11 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI): m / z 376 (29.5), 375 (M + H, 100).

실시예 34Example 34

N-사이클로헵틸-N'-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(130)의 합성N-cycloheptyl-N '-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine- Synthesis of 2,4,6-triamine (130)

THF(80 mL)에 용해시킨 127(5.009 g, 13.7 mmol)에 THF(10 mL)중 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘 용액(2.0 mL, 13.7 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(5.5 mL, 2.5 N, 13.7 mmol) 및 물 13 mL를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소대기하 환류에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고, 생성된 고체를 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 76℃인 옅은 황색 고체 130(3.63 g, 58%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt7.1분, 순도 97.1%; MS(ESI): m/z 459(16.5), 458(M+H, 48.7), 362(31.3), 250(100), 230(22.8), 229(62.7), 222(17.2), 202(34).To 127 (5.009 g, 13.7 mmol) dissolved in THF (80 mL) was added a solution of 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine (2.0 mL, 13.7 mmol) in THF (10 mL), followed by NaOH (5.5 mL, 2.5 N, 13.7 mmol) and 13 mL of water were added. The reaction mixture was stirred at reflux under nitrogen atmosphere for about 2 hours. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale yellow solid 130 (3.63 g, 58%) with a melting point of 76 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 7.1 min, purity 97.1%; MS (ESI): m / z 459 (16.5), 458 (M + H, 48.7), 362 (31.3), 250 (100), 230 (22.8), 229 (62.7), 222 (17.2), 202 (34 ).

실시예 35Example 35

2-[4-클로로-6-(3-클로로4-메톡시-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1,3-디올(131)의 합성 Synthesis of 2- [4-chloro-6- (3-chloro4-methoxy-phenylamino)-[1,3,5] triazin-2-ylamino] -propane-1,3-diol (131)

아세톤(3 mL)에 용해시킨 101(0.6114 g, 2 mmol)에 아세톤(1 mL) 및 물(1 mL)에 용해시킨 2-아미노-프로판-1,3-디올(0.1818 g, 2 mmol)을 첨가했다. 이어서 반응 혼합물에 물(1 mL)을 첨가하고 2.5 N NaOH(수성)(0.8 mL, 2 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소대기하 환류에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2배 염수로 세척했다. 유기층을 분리하여 무수 K2CO3로 건조시키고 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 자주색 고체 0.634 g을 수득했다. 미정제 재료를, 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 131(0.124 g, 18%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt5.7분, 순도 83.3%; MS(ESI): m/z 360(M+H, 100), 338(10.7), 183(10.3).In 101 (0.6114 g, 2 mmol) dissolved in acetone (3 mL), 2-amino-propane-1,3-diol (0.1818 g, 2 mmol) dissolved in acetone (1 mL) and water (1 mL) was added. Added. To the reaction mixture was then added water (1 mL) and 2.5 N NaOH (aq) (0.8 mL, 2 mmol). The reaction mixture was heated at reflux under nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with double brine. The organic layer was separated, dried over anhydrous K 2 CO 3 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 0.634 g of a purple solid. The crude material was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 100% ethyl acetate to give a colorless oil 131 (0.124 g, 18%). HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 5.7 min, purity 83.3%; MS (ESI): m / z 360 (M + H, 100), 338 (10.7), 183 (10.3).

실시예 36Example 36

2-{4-(3-클로로4-메톡시-페닐아미노)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-프로판-1,3-디올(132)의 합성 2- {4- (3-Chloro4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]- [1,3,5] triazine- Synthesis of 2-ylamino} -propane-1,3-diol (132)

1,4-디옥산에 용해시킨 131(0.979 g, 0.271 mmol)에 1.4-디옥산 2 mL에 용해시킨 메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.05 mL, 0.34 mmol)을 첨가한 다음, 2.5 NNaOH(수성)(0.11 mL, 0.275 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 45분 동안 가열하고 실온 정도까지 냉각시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 재료를 디클로로메탄으로 희석하고 여과시켰다. 이어서 여과액을 농축하여 56.5 g의 재료를 수득했다. 미정제 재료를, 100% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 피펫 컬럼으로 정제하여 융해점 84℃의 흰색 고체 132(21.1 mg, 18%)를 수득했다; MS(ESI): m/z 454(34.7), 452(M+H, 100), 422(11.3), 248(25.3), 247(51.3), 157(60.3), 129(27.5).To 131 (0.979 g, 0.271 mmol) dissolved in 1,4-dioxane, methyl-4- (methylamino) piperidine (0.05 mL, 0.34 mmol) dissolved in 2 mL of 1.4-dioxane was added. 2.5 NNaOH (aq) (0.11 mL, 0.275 mmol) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 3 hours 45 minutes, cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The resulting material was diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate was then concentrated to give 56.5 g of material. The crude material was purified by a silica gel pipette column eluting with 100% methanol to give a white solid 132 (21.1 mg, 18%) with a melting point of 84 ° C .; MS (ESI): m / z 454 (34.7), 452 (M + H, 100), 422 (11.3), 248 (25.3), 247 (51.3), 157 (60.3), 129 (27.5).

실시예 37Example 37

N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(134)의 합성N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2, Synthesis of 4,6-triamine (134)

아세트로니트릴 3 mL에 용해시킨 133(0.1252 g, 0.382 mmol, 본원에 지시된 바와 같이 제조)에 N,N-디이소프로필 에틸 아민(DIEA)(0.07 mL, 0.382 mmol)을 첨가한 다음, 4-아미노-1-벤질아민(0.07 mL, 0.382 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소대기하에서 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리하여 K2CO3로 건조시키고 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 0.159 g의 재료를 수득했다. 미정제 재료를, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 수집된 분획을 탄산 칼륨으로 건조시키고 여과한 뒤, 감압하에서 농축시켜 77 mg의 산물을 수득했다. 유사한 조건하에서 두번째 컬럼을 완료하여 배합된 산물 134(103 mg, 50%)를 위한 추가 재료 30 mg을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt13.7분, 순도 97.7%; MS(ESI): m/z 538(15.4), 536(38.2), 448(19.3), 290(84.6), 269(100), 247(4.4).To 133 (0.1252 g, 0.382 mmol, prepared as indicated herein) dissolved in 3 mL of acetonitrile, N, N-diisopropyl ethyl amine (DIEA) (0.07 mL, 0.382 mmol) was added, followed by 4 -Amino-1-benzylamine (0.07 mL, 0.382 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed overnight under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed with brine. The organic layer was separated, dried over K 2 CO 3 , filtered and concentrated under reduced pressure to yield 0.159 g of material. The crude material was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide, and then the collected fractions were dried over potassium carbonate, filtered and concentrated under reduced pressure 77 mg of product was obtained. The second column was completed under similar conditions to give 30 mg of additional material for the combined product 134 (103 mg, 50%); HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 13.7 min, purity 97.7%; MS (ESI): m / z 538 (15.4), 536 (38.2), 448 (19.3), 290 (84.6), 269 (100), 247 (4.4).

실시예 38Example 38

NN 22 -(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N 44 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 66 -피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(135)의 합성Synthesis of Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (135)

메탄올 2 mL중 134(0.0485 g, 0.0867 mmol)에 10% Pd/C(0.052 g)를 첨가한 다음, 포름산 암모늄(0.0646 g, 1.02 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소대기하 환류에서 약 1.5시간 동안 가열했다. 냉각시킨 반응 혼합물을 Celite를 사용하여 진공으로 여과시키고 염화 메틸렌으로 세척한 다음, 여과액을 감압하에서 농축시켜 36 mg의 재료를 수득했다. 미정제 재료를, 90:9:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 수집된 분획을 탄산 칼륨으로 건조시키고 여과한 뒤, 감압하에서 농축시켜 융해점 167℃의 고체 135(20 mg, 51.8%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt4.6분, 순도 52.1% (또다른 주요 피크는 Rt7.3분, 순도 46.9%); MS(ESI): m/z 448(4.4), 446(12.5), 412(22.7), 386(2.3), 265(32.9), 248(42.6), 244(56.2), 228(37.1), 227(100), 207(6.9).To 134 (0.0485 g, 0.0867 mmol) in 2 mL methanol was added 10% Pd / C (0.052 g) followed by ammonium formate (0.0646 g, 1.02 mmol). The reaction mixture was heated at reflux under nitrogen atmosphere for about 1.5 hours. The cooled reaction mixture was filtered in vacuo using Celite and washed with methylene chloride, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 36 mg of material. The crude material was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 90: 9: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide, and then the collected fractions were dried over potassium carbonate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a melting point. Solid 135 (20 mg, 51.8%) was obtained at 167 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 4.6 min, purity 52.1% (another major Peak is R t 7.3 min, purity 46.9%); MS (ESI): m / z 448 (4.4), 446 (12.5), 412 (22.7), 386 (2.3), 265 (32.9), 248 (42.6), 244 (56.2), 228 (37.1), 227 ( 100), 207 (6.9).

실시예 39Example 39

N 3 -(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N 4 -사이클로헵틸-N 6 -(1-에틸-피롤리딘-2일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(136)의 합성 N 3 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4-cycloheptyl -N 6 - (1- ethyl-pyrrolidin -2-ylmethyl) - 1,3,5-triazine-2, Synthesis of 4,6-triamine (136)

아세트로니트릴 3 mL에 용해시킨 133(0.1257 g, 0.382 mmol, 본원에 지시된 바와 같이 제조)에 DIEA(0.07 mL, 0.382 mmol)을 첨가한 다음, 2-(아미노메틸)-1-에틸 피롤리딘(0.06 mL, 0.382 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 질소대기하에서 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리하여 K2CO3로 건조시키고 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 0.143 g의 재료를 수득했다. 미정제 재료를, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로용출시키는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 수집된 분획을 대략 1:1의 탄산 칼륨/황산 나트륨으로 건조시키고 여과한 뒤, 감압하에서 농축시켜 77 mg의 산물을 수득했다. 유사한 조건하에서 두번째 컬럼을 완료하여, 융해점 69 내지 70℃인, 배합된 98 mg(54%)의 황색 고체 136을 위한 추가 재료 30 mg을 수득했다; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt12.9분, 순도 96.5%; MS(ESI): m/z 476(16.3), 474(42.9), 260(15), 259(44.2), 258(100), 238(56), 216(5.3), 210(9.2).DIEA (0.07 mL, 0.382 mmol) was added to 133 (0.1257 g, 0.382 mmol, prepared as indicated herein) dissolved in 3 mL of acetonitrile, followed by 2- (aminomethyl) -1-ethyl pyrroli Dean (0.06 mL, 0.382 mmol) was added. The mixture was refluxed overnight under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed with brine. The organic layer was separated, dried over K 2 CO 3 , filtered and concentrated under reduced pressure to yield 0.143 g of material. The crude material was purified by silica gel flash column chromatography, eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide, and then the collected fractions were dried with approximately 1: 1 potassium carbonate / sodium sulfate and filtered. After concentration under reduced pressure, 77 mg of product was obtained. The second column was completed under similar conditions to give 30 mg of additional material for the combined 98 mg (54%) yellow solid 136 having a melting point of 69 to 70 ° C .; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 12.9 min, purity 96.5%; MS (ESI): m / z 476 (16.3), 474 (42.9), 260 (15), 259 (44.2), 258 (100), 238 (56), 216 (5.3), 210 (9.2).

실시예 40Example 40

2-클로로-4-{4-사이클로헵틸아미노-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노}-페놀(138)의 합성2-Chloro-4- {4-cycloheptylamino-6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl-amino] -1,3,5-triazin-2-ylamino} -phenol Synthesis of 138

무수 조건하에서, 건조시킨 둥근 바닥 플라스크내의, 질소대기하 약 0℃(얼음/물 조)에서 무수 염화 메틸렌(3 mL)에 용해시킨 137(0.1008 g, 0.21 mmol, 본원에 지시된 바와 같이 제조)에 BBr3(염화 메틸렌중 2.1 mL, 2.1 mmol, 1M)을 주사기로 서서히 첨가했다. 혼합물을 약 0℃에서 약 2시간 동안 교반한 다음 물(5 mL)로 급냉시켰다. 밤새 실온에 둔 뒤, 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 10% NaHCO3(수성)로 희석하고 유기층을 분리한 다음, 염수로 세척했다. 이어서 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 0.648 g의 재료를 수득했다. 미정제 재료를, 100% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 138(7 mg, 7%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt4.9분, 순도 90.3%;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) (모든 공명은 광역) δ7.93(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.91 - 6.92(m, 1H), 6.55(s, 1H), 4.80(s, 1H), 4.59(s, 1H), 4.02(s, 1H), 2.96 - 3.0(m, 5H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 2H), 2.03(s, 2H), 1.86 - 1.88(m, 2H), 1.53 - 1.67(m, 12H); MS(ESI): m/z 463(12.4), 461(27), 252(59), 251(100), 231(32.3), 224(1), 203(9.8).137 (0.1008 g, 0.21 mmol, prepared as indicated herein) dissolved in anhydrous methylene chloride (3 mL) at about 0 ° C. (ice / water bath) under nitrogen atmosphere in a dried round bottom flask under dry conditions. To BBr 3 (2.1 mL in methylene chloride, 2.1 mmol, 1M) was added slowly by syringe. The mixture was stirred at about 0 ° C. for about 2 hours and then quenched with water (5 mL). After overnight at room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate, water and 10% NaHCO 3 (aq) and the organic layer was separated and washed with brine. The organic layer was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 0.648 g of material. The crude material was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 100% methanol to give a white solid 138 (7 mg, 7%); HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 4.9 min, purity 90.3%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C) (all resonances are broad) δ7.93 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 6.55 (s, 1H) , 4.80 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96-3.0 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.03 (s, 2H ), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.53-1.67 (m, 12H); MS (ESI): m / z 463 (12.4), 461 (27), 252 (59), 251 (100), 231 (32.3), 224 (1), 203 (9.8).

실시예 41Example 41

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-((S) -1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 66 -(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(139)의 합성Synthesis of-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (139)

대략 -10 내지 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(0.368 g, 2 mmol) 혼합물에 CH3CN중 3-플루오로-p-아니시딘(0.28 g, 2 mmol)을 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에 도달시켰다. 추가 정제 없이 제2 단계를 계속했다. 사이클로헵틸아민(0.25 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 제3 단계 또한 임의의 추가적 정제없이 진행했다. S-(-)-2-아미노메틸-N-에틸 피롤리딘(0.29 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리한 다음, 탄산 칼륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시켜 0.920 g의 미정제 재료를 수득했다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융해점 75 내지 77℃의 흰색 고체 139(0.550 g, 60%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt7.9분, 순도 95.9%; MS(ESI): m/z 458(M+H, 100).To a mixture of cyanuric chloride (0.368 g, 2 mmol) in CH 3 CN at approximately −10 to −20 ° C., 3 -fluoro-p-anisidine (0.28 g, 2 mmol) in CH 3 CN is added, followed by N , N-diisopropylethylamine (DIEA) (0.35 mL, 2 mmol) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then allowed to reach room temperature for 1 hour. The second step was continued without further purification. Cycloheptylamine (0.25 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The third step also proceeded without any further purification. S-(-)-2-aminomethyl-N-ethyl pyrrolidine (0.29 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, then dried over potassium carbonate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 0.920 g of crude material. The crude material was purified by column chromatography to give a white solid 139 (0.550 g, 60%) with a melting point of 75 to 77 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 7.9 min, purity 95.9%; MS (ESI): m / z 458 (M + H, 100).

실시예 42Example 42

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-((R) -1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 66 -(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(140)의 합성Synthesis of-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (140)

약 -10 내지 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(0.368 g, 2 mmol) 혼합물에 CH3CN중 3-플루오로-p-아니시딘(0.28 g, 2 mmol)을 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에 도달시켰다. 이어서 사이클로헵틸아민(0.35 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물에 R-(+)-2-아미노메틸-N-에틸 피롤리딘(0.29 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리한 다음, 탄산 칼륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시켜 0.920 g의 미정제 재료를 수득했다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융해점 77 내지 79℃의 흰색 고체 140(0.500 g, 54.7%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt7.9분, 순도 74.3%; MS(ESI): m/z 458(M+H, 100).To a mixture of cyanuric chloride (0.368 g, 2 mmol) in CH 3 CN at about −10 to −20 ° C., 3 -fluoro-p-anisidine (0.28 g, 2 mmol) in CH 3 CN is added, followed by N , N-diisopropylethylamine (0.35 mL, 2 mmol) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then allowed to reach room temperature for 1 hour. Cycloheptylamine (0.35 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. To the reaction mixture was added R-(+)-2-aminomethyl-N-ethyl pyrrolidine (0.29 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, then dried over potassium carbonate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 0.920 g of crude material. The crude material was purified by column chromatography to give 140 (0.500 g, 54.7%) of a white solid with a melting point of 77-79 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 7.9 min, purity 74.3%; MS (ESI): m / z 458 (M + H, 100).

실시예 43Example 43

NN 22 -사이클로헥실-NCyclohexyl-N 44 -((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-((S) -1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 66 -(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(141)의 합성Synthesis of-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (141)

약 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(0.368 g, 2 mmol) 혼합물에 CH3CN중 3-플루오로-p-아니시딘(0.28 g, 2 mmol)을 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 사이클로헥실메틸 아민(0.26 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서 S-(-)-2-아미노메틸-N-에틸 피롤리딘(0.29 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리한 다음, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융해점 68 내지 69℃의 흰색 고체 141(0.400 g, 43.7%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt8.2분, 순도 97.1%; MS(ESI): m/z 458(M+H, 100), 362(2.8), 230(85.4).To a mixture of cyanuric chloride (0.368 g, 2 mmol) in CH 3 CN at about −20 ° C., 3 -fluoro-p-anisidine (0.28 g, 2 mmol) in CH 3 CN was added, followed by N, N- Diisopropylethylamine (DIEA) (0.35 mL, 2 mmol) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for about 1 hour. Then cyclohexylmethyl amine (0.26 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. S-(-)-2-aminomethyl-N-ethyl pyrrolidine (0.29 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide to give a white solid 141 (0.400 g, 43.7%) with a melting point of 68 to 69 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.2 min, purity 97.1%; MS (ESI): m / z 458 (M + H, 100), 362 (2.8), 230 (85.4).

실시예 44Example 44

NN 22 -사이클로헥실메틸-NCyclohexylmethyl-N 44 -((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-((R) -1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 66 -(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(142)의 합성Synthesis of-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (142)

약 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(0.368 g, 2 mmol) 혼합물에 CH3CN중 3-플루오로-p-아니시딘(0.28 g, 2 mmol)을 첨가한 다음, DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 사이클로헥실메틸 아민(0.26 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서 R-(+)-2-아미노메틸-N-에틸 피롤리딘(0.29 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리한 다음, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융해점 66 내지 67℃의 142(0.100 g, 10.9%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt8.2분, 순도 96.7%;1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ7.58 - 7.73(광역 공명, 1H), 7.07 - 7.11(광역 공명, 1H), 6.82(t, J = 9 Hz, 1H), 5.49 - 5.65(광역 공명, 1H), 4.96 - 5.13(광역 공명, 1H), 3.82(s, 1H), 3.54 - 3.70(광역 공명, 1H), 3.13 - 3.20(br m, 4H), 2.81(광역 공명, 1H), 2.54(광역 공명, 1H), 2.05 - 2.18(m, 1H), 2.01(s, 1H), 1.50 - 1.83(br m, 9H), 1.05 - 1.22(m, 5H), 0.91(apt q, J = 11.4 Hz, 2H); MS(ESI): m/z 458(M+H, 100), 362(3.8), 230(99.8), 216(1), 182(1.1).It was added -p- anisidine (0.28 g, 2 mmol) 3-fluoro-CH 3 CN to the cyanuric chloride in CH 3 CN of about -20 ℃ (0.368 g, 2 mmol ) and then the mixture, DIEA (0.35 mL , 2 mmol) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for about 1 hour. Then cyclohexylmethyl amine (0.26 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Then R-(+)-2-aminomethyl-N-ethyl pyrrolidine (0.29 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide to give 142 (0.100 g, 10.9%) with a melting point of 66 to 67 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.2 min, purity 96.7%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 7.58-7.73 (wide resonance, 1H), 7.07-7.11 (wide resonance, 1H), 6.82 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.49-5.65 (wide resonance) , 1H), 4.96-5.13 (wide resonance, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.54-3.70 (wide resonance, 1H), 3.13-3.20 (br m, 4H), 2.81 (wide resonance, 1H), 2.54 (Broad resonance, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.50-1.83 (br m, 9H), 1.05-1.22 (m, 5H), 0.91 (apt q, J = 11.4 Hz, 2H); MS (ESI): m / z 458 (M + H, 100), 362 (3.8), 230 (99.8), 216 (1), 182 (1.1).

실시예 45Example 45

({4-사이클로헵틸아미노-6-[((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세트로니트릴(143)의 합성({4-cycloheptylamino-6-[((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino Synthesis of) -acetonitrile (143)

약 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(0.368 g, 2 mmol) 혼합물에 CH3CN중 N-페닐 글리시노니트릴(0.264 g, 2 mmol)을 첨가한 다음, DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 사이클로헵틸아민(0.25 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서 S-(-)-2-아미노메틸-N-에틸 피롤리딘(0.29 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리한 다음, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융해점 53 내지 55℃의 143(0.300 g, 33%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt6.9분, 순도 94.1%; MS(ESI): m/z 449(M+H, 100), 381(1.2), 353(16.2), 226(19.9), 225(54.3), 212(20.5), 117(18.3), 164(9.6).To the cyanuric chloride in CH 3 CN of about -20 ℃ (0.368 g, 2 mmol ) mixture of CH 3 CN the N- phenyl glycidyl Sino nitrile (0.264 g, 2 mmol) was added of the following, DIEA (0.35 mL, 2 mmol ) Was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for about 1 hour. Cycloheptylamine (0.25 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. S-(-)-2-aminomethyl-N-ethyl pyrrolidine (0.29 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide to give 143 (0.300 g, 33%) with a melting point of 53 to 55 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 6.9 min, purity 94.1%; MS (ESI): m / z 449 (M + H, 100), 381 (1.2), 353 (16.2), 226 (19.9), 225 (54.3), 212 (20.5), 117 (18.3), 164 (9.6 ).

실시예 46Example 46

({4-사이클로헵틸아미노-6-[((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세트로니트릴(144)의 합성({4-cycloheptylamino-6-[((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino Synthesis of) -acetonitrile (144)

약 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(0.368 g, 2 mmol) 혼합물에 CH3CN중 N-페닐 글리시노니트릴(0.264 g, 2 mmol)을 첨가한 다음, DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 사이클로헵틸아민(0.25 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서 R-(+)-2-아미노메틸-N-에틸 피롤리딘(0.29 mL, 2 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리한 다음, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 융해점 53 내지 55℃의 144(0.300 g, 33%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt6.8분, 순도 92.6%; MS(ESI): m/z 449(M+H, 100), 381(1.4), 353(11.8), 226(13), 225(33.1), 212(15), 117(13.5), 164(7.8).To the cyanuric chloride in CH 3 CN of about -20 ℃ (0.368 g, 2 mmol ) mixture of CH 3 CN the N- phenyl glycidyl Sino nitrile (0.264 g, 2 mmol) was added of the following, DIEA (0.35 mL, 2 mmol ) Was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for about 1 hour. Cycloheptylamine (0.25 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Then R-(+)-2-aminomethyl-N-ethyl pyrrolidine (0.29 mL, 2 mmol) and DIEA (0.35 mL, 2 mmol) were added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide to give 144 (0.300 g, 33%) with a melting point of 53 to 55 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 6.8 min, purity 92.6%; MS (ESI): m / z 449 (M + H, 100), 381 (1.4), 353 (11.8), 226 (13), 225 (33.1), 212 (15), 117 (13.5), 164 (7.8) ).

실시예 47Example 47

N 2 -[(1-에틸-2-피롤리디닐]-N 4 -(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[(S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(145)의 합성 N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-[(S) -2- (methoxy methyl) -1-pi Synthesis of Lolidinyl ] -1,3,5-triazine-2,4-diamine (145)

염화 시아눌(11.07 g, 60 mmol)을 CH3CN 40 mL에 용해시키고 약 -20℃까지 냉각시켰다. 여기에 DIEA(11.5 mL, 60 mmol)를 첨가하고, CH3CN 20 mL중 3-플루오로-4-메톡시아닌린(8.47 g, 60 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -20℃에서 약 1시간 둔 후, 실온까지 데웠다. TLC(2% CH3OH/CH2Cl2) 및 중량 분광분석법은 화합물 124의 존재를 나타냈다. DIEA(11.5 mL, 66 mmol)를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 약 0℃까지 냉각시켰다. CH3CN(10 mL)중 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘(7.77 g, 60 mmol)을 첨가했다. 이어서 DIEA(11.5 mL, 66 mmol) 및 20 mL 1,4-디옥산중 S-(+)-2-메톡시에틸피롤리딘(6.91 g, 60 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 50℃에서 철야로 가열했다. 진공으로 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 충진 에틸 아세테이트내 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 전면 전개 불순물을 제거하고, 뒤이어 용출물의 10% CH3OH:에틸 아세테이트에 대한 극성을 증가시켰다. 이어서 컬럼으로부터 수집한 재료를 물에 용해시키고 CH2Cl2로 추출(4회)한 다음, MgSO4로 건조시키고 건조상태로 농축시켜 융해점 71 내지 72℃의 갈색 고체 145(9.7 g, 수율 27.6%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt5.37분, 순도 90.3%;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) δ7.69(s, 1H), 7.08(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86(t, J = 9 Hz, 1H), 4.29(s, 1H), 3.90 - 3.96(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.63 - 3.81(m, 6H), 3.35(s, 3H), 3.23 - 3.25(m, 1H), 2.85(광역 s, 1H), 2.78(광역 s, 1H), 2.14(광역 s, 1H), 1.89 - 2.04(m, 6H), 1.37(뚜렷한 t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR(150.8 MHz, CDCl3, 55℃) δ165.8, 163.8(2C), 152.3(d, Jc-f= 243.5 Hz), 143.0(142.9, 회전 이성질체 또는 부분입체이성질체), 133.7(133.67, 회전 이성질체 또는 부분입체이성질체), 115.0, 114.4, 109.1(108.9, 회전 이성질체 또는 부분입체이성질체), 72.8, 66.6, 59.0, 57.0, 56.6, 53.7, 51.0, 46.8, 42.2, 28.4(28.2, 회전 이성질체 또는 부분입체이성질체), 23.1(23.0, 회전 이성질체 또는 부분입체이성질체), 10.9; MS(ESI): m/z 460.2(M+H, 44.7), 251.1(47.7), 235.1(27.5), 231.1(37.4), 230.6(100), 214.6(36.5).Cyanuric chloride (11.07 g, 60 mmol) was dissolved in 40 mL of CH 3 CN and cooled to about −20 ° C. To this was added DIEA (11.5 mL, 60 mmol) and 3-fluoro-4-methoxyaniline (8.47 g, 60 mmol) in 20 mL CH 3 CN. The reaction mixture was left at -20 ° C for about 1 hour and then warmed to room temperature. TLC (2% CH 3 OH / CH 2 Cl 2 ) and gravimetric spectroscopy showed the presence of compound 124. The reaction mixture was cooled to about 0 ° C. before adding DIEA (11.5 mL, 66 mmol). 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine (7.77 g, 60 mmol) in CH 3 CN (10 mL) was added. Then DIEA (11.5 mL, 66 mmol) and S-(+)-2-methoxyethylpyrrolidine (6.91 g, 60 mmol) in 20 mL 1,4-dioxane were added. The reaction mixture was heated at about 50 ° C. overnight. The solvent was removed in vacuo and the resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel in packed ethyl acetate. Front run impurities were removed, followed by an increase in the polarity of the eluate to 10% CH 3 OH: ethyl acetate. The material collected from the column was then dissolved in water, extracted with CH 2 Cl 2 (4 times), dried over MgSO 4 and concentrated to dryness to give a brown solid 145 (9.7 g, yield 27.6%) at a melting point of 71 to 72 ° C. ) Was obtained; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 5.37 min, purity 90.3%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.69 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.86 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.29 (s, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.81 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.25 (m, 1H), 2.85 (wide s, 1H) ), 2.78 (wide s, 1H), 2.14 (wide s, 1H), 1.89-2.04 (m, 6H), 1.37 (obvious t, J = 7.2 Hz, 3H); 13 C NMR (150.8 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ165.8, 163.8 (2C), 152.3 (d, J cf = 243.5 Hz), 143.0 (142.9, rotational isomer or diastereomer), 133.7 (133.67, rotation Isomers or diastereomers), 115.0, 114.4, 109.1 (108.9, rotational isomers or diastereomers), 72.8, 66.6, 59.0, 57.0, 56.6, 53.7, 51.0, 46.8, 42.2, 28.4 (28.2, rotational isomers or diastereomers) Isomers), 23.1 (23.0, rotamers or diastereomers), 10.9; MS (ESI): m / z 460.2 (M + H, 44.7), 251.1 (47.7), 235.1 (27.5), 231.1 (37.4), 230.6 (100), 214.6 (36.5).

실시예 48Example 48

(3-클로로-메톡시-페닐)-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민(101)의합성Synthesis of (3-chloro-methoxy-phenyl)-(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine (101)

대략 0 내지 -5℃(얼음-물 조)에서 교반시키며 아세톤에 용해시킨 염화 시아눌(36.911 g, 200.0 mmol) 혼합물에 아세톤(150 mL)중 3-클로로-p-아니시딘(31.528 g, 200.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH 용액(80 mL, 2.5 N, 200.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 대략 0 내지 -5℃(얼음-물 조)에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 으깬 얼음에 붓고 10% HCl(수성)로 중화시켰다. 생성된 고체를 물로 세척하고 진공하에서 철야로 건조시켜 융해점 165℃의 101(58.3 g, 96%)을 수득했다; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt24.3분, 순도 97.8%; MS(ESI): m/z 305(M+H, 100), 283(26.3), 271(26.9), 269(75.2), 139(16.2).3-chloro-p-anisidine (31.528 g, 200.0) in acetone (150 mL) in a mixture of cyanuric chloride (36.911 g, 200.0 mmol) dissolved in acetone with stirring at approximately 0 to -5 ° C (ice-water bath). mmol) was added followed by NaOH solution (80 mL, 2.5 N, 200.0 mmol). The reaction mixture was stirred at approximately 0-5 [deg.] C. (ice-water bath) for about 1 hour. The reaction mixture was then poured into crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq). The resulting solid was washed with water and dried under vacuum overnight to yield 101 (58.3 g, 96%) at 165 ° C .; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 24.3 min, purity 97.8%; MS (ESI): m / z 305 (M + H, 100), 283 (26.3), 271 (26.9), 269 (75.2), 139 (16.2).

실시예 49Example 49

6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(133)의 합성Synthesis of 6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine (133)

아세톤(200 mL)중 화합물 101 샘플(20.02 g, 65.6 mmol)에 아세톤(55 mL)중 사이클로헵틸아민(8.3 mL, 65.5 mmol)을 실온에서 첨가 깔때기로 첨가했다. 이어서 물(66 mL)을 첨가한 다음, 첨가 깔때기로 수성 수산화 나트륨(26.2 mL, 2.5 N, 65.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소대기하 환류에서 대략 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물로 1회 세척하고 최종적으로 염수로 1회 세척했다. 유기층을 분리하고, 탄산 칼륨/황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 산물(24.13 g)을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:4 에틸 아세테이트:헥산)로 정제했다. 분획을 배합하고 진공하에서 농축시켜 융해점 146℃의 담황색 고체로서 133(17.66 g, 70.5%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:10:50 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt58.8분, 순도 99.9%; MS(ESI): m/z 382(M+H, 100), 241(2.8), 226(8.4), 139(43.5), 116(6).To compound 101 sample (20.02 g, 65.6 mmol) in acetone (200 mL) was added cycloheptylamine (8.3 mL, 65.5 mmol) in acetone (55 mL) at room temperature with an addition funnel. Water (66 mL) was then added, followed by aqueous sodium hydroxide (26.2 mL, 2.5 N, 65.5 mmol) with an addition funnel. The reaction mixture was heated at reflux under nitrogen atmosphere for approximately 3 hours. The reaction mixture was cooled and diluted with ethyl acetate, then washed once with water and finally with brine. The organic layer was separated and dried over potassium carbonate / sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo. The product (24.13 g) was purified by flash column chromatography (silica gel, 1: 4 ethyl acetate: hexane). Fractions were combined and concentrated in vacuo to yield 133 (17.66 g, 70.5%) as a pale yellow solid at melting point 146 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:10:50 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 58.8 min, purity 99.9%; MS (ESI): m / z 382 (M + H, 100), 241 (2.8), 226 (8.4), 139 (43.5), 116 (6).

실시예 50Example 50

N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(137)의 합성 N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin- 4-yl )-[1,3,5] Synthesis of Triazine-2,4,6-triamine (137)

1,4-디옥산(80 mL)중 133(10.014 g, 26.2 mmol)에 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시킨 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민(3.8 mL, 26.2 mmol)을 첨가 깔때기를 사용하여 서서히 첨가했다. 첨가 깔때기로 수성 수산화 나트륨(10.5 mL, 2.5 N, 26.2 mmol)을 첨가한 다음, 물(26 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소대기하 환류에서 약 2.5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염화 메틸렌으로 희석했다. 반응 혼합물을 진공을 사용하여 여과시켜 흰색 고체 147을 수득했다. 이어서 여과액을 염수로 1회 세척했다. 수성층을 염화 메틸렌을 사용하여 1회 역 추출했다. 유기층을 배합시키고, 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 유기성 용액을 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 산물(5.89 g)을 수득했다. 미정제 반응 산물을, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:15 M 수산화 암모늄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제했다. 분획을 배합하고 황산 나트륨/탄산 칼륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켜 융해점 104 내지 105℃의 흰색 고체로서 137(3.84 g, 30.9%)을 수득했다; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt13.8분, 순도 97%; MS(ESI): m/z 474(M+H, 41), 408(2.3), 364(2.8), 258(13), 239(14), 239(47.5), 238(100), 127(5.3).Methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amine dissolved in 1,4-dioxane (15 mL) in 133 (10.014 g, 26.2 mmol) in 1,4-dioxane (80 mL) (3.8 mL, 26.2 mmol) was added slowly using an addition funnel. Aqueous sodium hydroxide (10.5 mL, 2.5 N, 26.2 mmol) was added with an addition funnel, followed by water (26 mL). The reaction mixture was heated at reflux under nitrogen atmosphere for about 2.5 hours. The reaction mixture was cooled down and diluted with methylene chloride. The reaction mixture was filtered using vacuum to give a white solid 147. The filtrate was then washed once with brine. The aqueous layer was back extracted once with methylene chloride. The organic layer was combined and dried over potassium carbonate. The organic solution was filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product (5.89 g). The crude reaction product was purified by flash column chromatography (silica gel) eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: 15 M ammonium hydroxide. Fractions were combined and dried over sodium sulfate / potassium carbonate, filtered and concentrated in vacuo to yield 137 (3.84 g, 30.9%) as a white solid at melting point 104-105 ° C; HPCL: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 13.8 min, purity 97%; MS (ESI): m / z 474 (M + H, 41), 408 (2.3), 364 (2.8), 258 (13), 239 (14), 239 (47.5), 238 (100), 127 (5.3) ).

실시예 51Example 51

NN 22 -(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N 44 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 66 -메틸-N-Methyl-N 66 -피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(146)의 합성Synthesis of Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (146)

화합물 146을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 93:6:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 부산물로서 분리했다; 융해점 114 내지 116℃; TLC(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), 137의 Rt0.14, 146의 Rt0.15; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt10.7분, 순도 91.1%; MS(ESI): m/z 460(M+H, 25.4), 364(17.9), 292(2), 273(17.1), 272(37.9), 252(44), 251(100), 231(2.2), 157(10.54), 118(2.8).Compound 146 was isolated as a by-product using column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide); Melting point 114 to 116 ° C; TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.14 at 137, R t 0.15 at 146; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 10.7 min, purity 91.1%; MS (ESI): m / z 460 (M + H, 25.4), 364 (17.9), 292 (2), 273 (17.1), 272 (37.9), 252 (44), 251 (100), 231 (2.2) ), 157 (10.54), 118 (2.8).

실시예 52Example 52

4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-사이클로헵틸아미노-1,3,5-트리아진-2-올(147)의 합성Synthesis of 4- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino) -6-cycloheptylamino-1,3,5-triazin-2-ol (147)

137의 분리 전에, 융해점 >310℃의 흰색 고체 화합물 147을 진공 여과를 사용하여 부산물로서 분리했다; MS(ESI): m/z 727([2(363)+H), 1.2, 364(M+H, 100).Prior to separation of 137, the white solid compound 147 at melting point> 310 ° C. was isolated as a byproduct using vacuum filtration; MS (ESI): m / z 727 ([2 (363) < + >), 1.2, 364 (M + H, 100).

실시예 53Example 53

N-(1-아자-비사이클로[2,2,2]옥트-3-일)-N'-(3-클로로-메톡시-페닐)-N"-(1-에틸-피롤리딘-2일메틸)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(148)의 합성 N- (1-Aza-bicyclo [2,2,2] oct-3-yl) -N '-(3-chloro-methoxy-phenyl) -N "-(1- ethyl-pyrrolidine-2 Synthesis of ylmethyl )-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine (148)

0 ℃에서 무수 아세토로니트릴(30 mL)에 용해시킨 101(3.056 g, 10.0 mmol)에 무수 아세토니트릴(5 mL)중 2-(아미노메틸)-1-에틸피릴로딘 용액(1.5 mL, 10.0mmol)을 첨가한 다음, DIEA(1.9 mL, 11.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 질소하 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서 DIEA(1.9 mL, 11.0 mmol)를 첨가하고, 1,4-디옥산(5 mL)중 이염산 3-아미노퀴누클리딘(1.962 g, 10.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 및 에틸 아세테이트로 1회 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 1회 세척하고 무수 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 유기층을 20% HCl(수성)로 중화시켰다. 수성층을 2.5 N NaOH(수성)로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 1회 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시킨 다음, 회전식 증발기로 농출하고 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 85:14:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 83℃인 옅은 흰색 고체 148(100 mg, 2%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt8.1분, 순도 71.2%; MS(ESI): m/z 488(M+H, 18.7), 280(100), 245([M+2H]++, 37.4), 236(23.5).In 101 (3.056 g, 10.0 mmol) dissolved in anhydrous acetonitrile (30 mL) at 0 ° C., a solution of 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolodine (1.5 mL, 10.0 mmol) in anhydrous acetonitrile (5 mL) ) Was added followed by DIEA (1.9 mL, 11.0 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight at room temperature under nitrogen. DIEA (1.9 mL, 11.0 mmol) was then added, followed by the addition of 3-aminoquinuclidine dihydrochloride (1.962 g, 10.0 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL). The reaction mixture was stirred overnight at reflux under nitrogen. The reaction mixture was extracted twice with dichloromethane and once with ethyl acetate. The combined organic layer was washed once with brine and dried over anhydrous potassium carbonate. The organic layer was neutralized with 20% HCl (aq.). The aqueous layer was neutralized with 2.5 N NaOH (aq) and then extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed once with brine, dried over potassium carbonate, then concentrated on a rotary evaporator and dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 85: 14: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale white solid 148 (100 mg, 2%) with a melting point of 83 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.1 min, purity 71.2%; MS (ESI): m / z 488 (M + H, 18.7), 280 (100), 245 ([M + 2H] ++, 37.4), 236 (23.5).

실시예 54Example 54

N 2 -(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N 4 -사이클로헵틸-N 6 -(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(149)의 합성 N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2 -ylmethyl ) -1,3,5-triazine- Synthesis of 2,4,6-triamine (149)

대략 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(1.8 g, 9.7 mmol) 혼합물에 CH3CN중 염산 2-클로로-N,N-디에틸 페닐렌-1,4-디아민(2.35 g, 10 mmol)을 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(1.75 mL, 10 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 약 1시간 동안 실온에 도달시켰다. 이어서 사이클로헵틸아민(1.25 mL, 9.8 mmol) 및 DIEA(1.75 mL, 10 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘(1.45 mL, 10 mmol) 및 DIEA(1.75 mL, 10 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 분리한 다음, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 융해점 84 내지 85℃의 흰색 고체로서 149(0.800 g, 15%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt9.5분, 순도 96%; MS(ESI): m/z 515(M+H, 9.4), 259(16.8), 258(55.1), 257(100).Approximately -20 ℃ of CH 3 CN in of cyanuric chloride (1.8 g, 9.7 mmol) CH 3 CN mixture of hydrochloric acid and 2-chloro -N, N- diethyl-phenylene-1,4-diamine (2.35 g, 10 mmol ), Then N, N-diisopropylethylamine (DIEA) (1.75 mL, 10 mmol) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then allowed to reach room temperature for about 1 hour. Cycloheptylamine (1.25 mL, 9.8 mmol) and DIEA (1.75 mL, 10 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Then 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine (1.45 mL, 10 mmol) and DIEA (1.75 mL, 10 mmol) were added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide to give 149 (0.800 g, 15%) as a white solid at melting point 84-85 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 9.5 min, purity 96%; MS (ESI): m / z 515 (M + H, 9.4), 259 (16.8), 258 (55.1), 257 (100).

실시예 55Example 55

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-dimethylamino-ethyl) -N 66 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(150)의 합성Synthesis of-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (150)

CH3CN(20 mL)중 염화 시아눌(1.84 g, 10 mmol)을 약 -10℃까지 냉각시키고 3-플루오로-p-아니시딘(1.41 g, 10 mmol)을 첨가한 다음, DIEA(1.8 mL, 10 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 45분 동안 교반한 다음, 질소대기하 실온에 약 45분 동안 두었다. 사이클로헵틸아민(1.26 mL, 10 mmol)을 첨가하고 이어서 DIEA(1.8 mL, 10 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 질소대기하 환류에서 철야로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척한 다음, 무수 K2CO3로 건조시켰다. 재료(1.178 g)를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 융해점 73 내지 76℃의 고체 150(1.178 g, 28%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt10.8분, 순도 95.1%; MS(ESI): m/z 418(M+H, 100), 373(11.9), 322(7.8), 277(6.8), 162(3.6).Cyanuric chloride (1.84 g, 10 mmol) in CH 3 CN (20 mL) was cooled to about −10 ° C. and 3-fluoro-p-anisidine (1.41 g, 10 mmol) was added followed by DIEA (1.8). mL, 10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for about 45 minutes and then left at room temperature under nitrogen atmosphere for about 45 minutes. Cycloheptylamine (1.26 mL, 10 mmol) was added followed by DIEA (1.8 mL, 10 mmol), and the mixture was then heated to reflux under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine and dried over anhydrous K 2 CO 3 . The material (1.178 g) was purified by silica gel column chromatography to give 150 (1.178 g, 28%) of solid at melting point 73 to 76 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 10.8 min, purity 95.1%; MS (ESI): m / z 418 (M + H, 100), 373 (11.9), 322 (7.8), 277 (6.8), 162 (3.6).

실시예 56Example 56

({4-사이클로헵틸아미노-6-[1-에틸-피롤리딘-2-일메틸-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴(151)의 합성({4-cycloheptylamino-6- [1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl-amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile (151 ) Synthesis

약 -10 내지 -20℃의 CH3CN(20 mL)중 염화 시아눌(1.84 g, 10 mmol)에 DIEA(1.75 mL, 10 mmol) 및 N-페닐 글리시노니트릴(1.3 g, 10 mmol)을 첨가하고, 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 실온까지 도달시켰다. 이 반응 혼합물에 DIEA(1.75 mL, 10 mmol) 및 사이클로헵틸아민(1.25 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서 DIEA(1.75 mL, 10 mmol) 및 2-아미노메틸-N-에틸피롤리딘(1.45 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 후처리하고 분리한 다음, 96:3:1 염화 메틸렌:메탄올:농축 수산화 암모늄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 융해점 52 내지 54℃의 151(3 g, 66%)을 수득했다; MS(ESI): m/z 449(M+H, 100), 225[(M+2H)2+, 22.3].In cyanuric chloride (1.84 g, 10 mmol) in CH 3 CN (20 mL) at about −10 to −20 ° C., DIEA (1.75 mL, 10 mmol) and N-phenyl glycinonitrile (1.3 g, 10 mmol) were added. Add and stir for about 1 hour. The reaction mixture was then reached to room temperature for 1 hour. DIEA (1.75 mL, 10 mmol) and cycloheptylamine (1.25 mL, 10 mmol) were added to the reaction mixture, and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. DIEA (1.75 mL, 10 mmol) and 2-aminomethyl-N-ethylpyrrolidine (1.45 mL, 10 mmol) were then added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was worked up and separated and purified by column chromatography (silica gel) eluting with 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide to give 151 (3 g, 66%) at melting point of 52-54 ° C. ) Was obtained; MS (ESI): m / z 449 (M + H, 100), 225 [(M + 2H) 2+ , 22.3].

실시예 57Example 57

N-아제판-1-일-6-클로로-N'-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민(152)의 합성Synthesis of N-azpan-1-yl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-diethylamino-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine 152

아세톤(75 mL)에 용해시킨 101(6.03 g, 20.0 mmol)에 아세톤(10 mL)중 1-아미노호모피페리딘(2.3 mL, 20.0 mmol)을 첨가한 다음, NaOH(8.0 mL, 2.5 N NaOH 용액, 20.0 mmol) 및 물 20 mL을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고 생성된 오일을 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(96:3:1 클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 139℃의 옅은 자주색 고체 152(1.2 g, 16%)를 수득했다; TLC(실리카 겔, 96:3:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.31; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt52.5분, 순도 94.9%; MS(ESI): m/z 383(M+H, 100).To 101 (6.03 g, 20.0 mmol) dissolved in acetone (75 mL) was added 1-aminohompiperidine (2.3 mL, 20.0 mmol) in acetone (10 mL), followed by NaOH (8.0 mL, 2.5 N NaOH). Solution, 20.0 mmol) and 20 mL of water were added. The reaction mixture was stirred overnight at reflux under nitrogen. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting oil was dried overnight under vacuum. Column chromatography (96: 3: 1 chloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale purple solid 152 (1.2 g, 16%) with a melting point of 139 ° C .; TLC (silica gel, 96: 3: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.31; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 52.5 min, purity 94.9%; MS (ESI): m / z 383 (M + H, 100).

실시예 58Example 58

N"-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N,N"-비스-퍼하이드로-아제핀-1-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(153)의 합성N "-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N, N" -bis-perhydro-azin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Synthesis of 153

화합물 153을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 96:3:1 CH2Cl:CH3OH:농축NH4OH)를 사용하여 부산물로서 분리했다; 융해점 199℃; TLC(실리카 겔, 96:3:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.11; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt15분, 순도 86%; MS(ESI): m/z 461(M+H, 100), 366(19.7), 365(19.6), 232(11), 231(27.3).Compound 153 was isolated as a by-product using column chromatography (silica gel, 96: 3: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: enriched NH 4 OH); Melting point 199 ° C .; TLC (silica gel, 96: 3: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.11; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 15 min, purity 86%; MS (ESI): m / z 461 (M + H, 100), 366 (19.7), 365 (19.6), 232 (11), 231 (27.3).

실시예 59Example 59

N-아제판-1-일-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(154)의 합성 N-Azepan-1-yl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-(1-methyl-piperidin-4-yl )-[1,3,5] tri Synthesis of azine-2,4,6-triamine (154)

THF(10 mL)에 용해시킨 152(0.2007 g, 0.5 mmol)에 THF(1 mL)중 N-메틸-4(메틸아미노)피페리딘 용액(0.07 mL, 0.5 mmol)을 첨가한 다음, 아세토니트릴(1 mL)중 DIEA(1.0 mL, 0.55 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하 환류에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 샘플을 회전식 증발기 상에서 농축하고 생성된 오일을 진공하에서 철야로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(90:9:1 클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 융해점 100℃의 옅은 황색 고체 154(65 mg, 27%)를 수득했다; TLC(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.36;MS(ESI): m/z 475(M+H, 23.2), 378(11.6), 258(68.9), 239(52.2), 238(100).To 152 (0.2007 g, 0.5 mmol) dissolved in THF (10 mL) was added a solution of N-methyl-4 (methylamino) piperidine (0.07 mL, 0.5 mmol) in THF (1 mL), followed by acetonitrile DIEA (1.0 mL, 0.55 mmol) in (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred overnight at reflux under nitrogen. The reaction mixture was extracted three times with dichloromethane and then the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting oil was dried overnight under vacuum. Column chromatography (90: 9: 1 chloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale yellow solid 154 (65 mg, 27%) with a melting point of 100 ° C .; TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.36; MS (ESI): m / z 475 (M + H, 23.2), 378 (11.6), 258 (68.9), 239 (52.2), 238 (100).

실시예 60Example 60

NN 44 -(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N 66 -메틸-N-Methyl-N 22 -퍼하이드로-아제핀-1-일-N-Perhydro-azin-1-yl-N 66 -피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(155)의 합성Synthesis of -piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (155)

화합물 155를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 부산물로서 분리했다; 융해점 81℃; TLC(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.25; MS(ESI): m/z 461(M+H, 20.3), 430(2.8), 273(11.8), 272(25.5), 251(100), 236(4.6), 215(4.7).Compound 155 was isolated as a by-product using column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide); Melting point 81 ° C .; TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.25; MS (ESI): m / z 461 (M + H, 20.3), 430 (2.8), 273 (11.8), 272 (25.5), 251 (100), 236 (4.6), 215 (4.7).

실시예 61Example 61

N,N'-디-n-프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(156)의 합성Synthesis of N, N'-di-n-propyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine 156

약 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(0.368 g, 2 mmol)에 CH3CN중 3-플루오로-p-아니시딘(0.28 g, 2 mmol)을 첨가한 다음, DIEA(0.39 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 n-프로필아민(1.64 mL, 19.9 mmol) 및 DIEA(0.39 mL, 2.2 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리하고 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염수로 세척했다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시키고, 화합물 156을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다; 융해점 53 내지 55℃; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt12.6분, 순도 93.7%; MS(ESI): m/z 335(M+H, 100), 331(1.5), 126(1).To cyanuric chloride (0.368 g, 2 mmol) in CH 3 CN at about −20 ° C., add 3 -fluoro-p-anisidine (0.28 g, 2 mmol) in CH 3 CN, followed by DIEA (0.39 mL, 2.2 mmol) was added and stirred for about 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for about 1 hour. Then n-propylamine (1.64 mL, 19.9 mmol) and DIEA (0.39 mL, 2.2 mmol) were added, then the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was worked up in conventional manner, diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and compound 156 was purified by silica gel column chromatography; Melting point 53 to 55 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 12.6 min, purity 93.7%; MS (ESI): m / z 335 (M + H, 100), 331 (1.5), 126 (1).

실시예 62Example 62

N,N'-디사이클로프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(157)의 합성Synthesis of N, N'-dicyclopropyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (157)

약 -20℃의 CH3CN중 염화 시아눌(0.368 g, 2 mmol)에 CH3CN중 3-플루오로-p-아니시딘(0.28 g, 2 mmol)을 첨가한 다음, DIEA(0.39 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 사이클로프로필아민(1.39 mL, 20 mmol) 및 DIEA(0.39 mL, 2.2 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리하고 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염수로 세척했다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시키고, 화합물 157(200 mg, 30%)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다; 융해점 91 내지 92℃; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt8.6분, 순도 99.1%; MS(ESI): m/z 331(M+H, 100), 305(0.8), 151(0.3).To cyanuric chloride (0.368 g, 2 mmol) in CH 3 CN at about −20 ° C., add 3 -fluoro-p-anisidine (0.28 g, 2 mmol) in CH 3 CN, followed by DIEA (0.39 mL, 2.2 mmol) was added and stirred for about 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for about 1 hour. Then cyclopropylamine (1.39 mL, 20 mmol) and DIEA (0.39 mL, 2.2 mmol) were added, then the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was worked up in conventional manner, diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and compound 157 (200 mg, 30%) was purified by silica gel column chromatography; Melting point 91 to 92 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.6 min, purity 99.1%; MS (ESI): m / z 331 (M + H, 100), 305 (0.8), 151 (0.3).

실시예 63Example 63

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 66 -메틸-N-Methyl-N 66 -(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(158)의 합성Synthesis of-(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (158)

약 -10 내지 -20℃의 1,4-디옥산(1 mL)중 염화 시아눌(0.180 g, 1 mmol)에 CH3CN(1 mL)중 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.19 mL, 1 mmol) 및 CH3CN(1 mL)중 3-플루오로-p-아니시딘(0.14 g, 1 mmol)을 첨가하고, 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 CH3CN(0.5 mL)중 사이클로헵틸아민(0.13 mL, 1 mmol) 및 DIEA(0.19 mL, 1 mmol) 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서 CH3CN(0.5 mL)중 N-메틸-4(메틸아미노)피페리딘(0.15 mL, 1 mmol) 및 DIEA(0.19 mL, 1 mmol)를 첨가한 다음,반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨, 및 염수를 사용하여 후처리했다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 뒤, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)로 정제하여 158(0.130 g, 28%)을 수득했다;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 55℃) δ7.74(br s, 1H), 6.94(br s, 1H), 6.81 - 6.84(m, 2H), 4.83(br 공명, 1H), 4.55(s, 1H), 3.98(s, 1H), 3.82(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.94(br d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 2.06 - 2.10(m, 2H), 1.93 - 1.97(m, 2H), 1.84 - 1.90(m, 2H), 1.44 - 1.66(m, 12H).Cyanuric chloride (0.180 g, 1 mmol) in 1,4-dioxane (1 mL) at about −10 to −20 ° C., N, N-diisopropylethylamine (DIEA) in CH 3 CN (1 mL) (0.19 mL, 1 mmol) and 3 -fluoro-p-anisidine (0.14 g, 1 mmol) in CH 3 CN (1 mL) were added and stirred for about 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for about 1 hour. Then a solution of cycloheptylamine (0.13 mL, 1 mmol) and DIEA (0.19 mL, 1 mmol) in CH 3 CN (0.5 mL) was added and then the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. N-methyl-4 (methylamino) piperidine (0.15 mL, 1 mmol) and DIEA (0.19 mL, 1 mmol) in CH 3 CN (0.5 mL) were then added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was worked up with saturated sodium bicarbonate and brine. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) to give 158 (0.130 g, 28%); 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ7.74 (br s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 4.83 (br resonance, 1H), 4.55 ( s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.94 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06-2.10 ( m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.44-1.66 (m, 12H).

실시예 64Example 64

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 66 -메틸-N-Methyl-N 22 -피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민(159)의 합성Synthesis of Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (159)

화합물 159를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:1 디클로로메탄:메탄올:농축 수산화 암모늄)를 사용하여 부산물(55 mg)로서 분리했다; TLC(실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl:CH3OH:농축 NH4OH), Rt0.1; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt8.3분, 순도 93.5%; MS(ESI): m/z 443(M+H, 100).Compound 159 was isolated as a byproduct (55 mg) using column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide); TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl: CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R t 0.1; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.3 min, purity 93.5%; MS (ESI): m / z 443 (M + H, 100).

실시예 65Example 65

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 66 -메틸-N-Methyl-N 66 -(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염산염(160)의 합성Synthesis of-(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, hydrochloride (160)

무수 메탄올(1 mL, 본원에 개시된 바와 같이 적절한 단량체를 사용하여 평행 합성 방법 C를 따라 제조)중 171에 HCl(디에틸 에테르중 0.3 mL, 0.3 mmol, 1 M)을 질소대기하에서 주사기로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반시키고 농축시킨 다음, 진공내에서 철야로 건조시켜 융해점 189 내지 190℃인 수용성의 회색을 띤 흰색 고체 160(0.131 g)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt7.3분, 순도 89.1%.To 171 in anhydrous methanol (1 mL, prepared according to parallel synthesis method C using appropriate monomers as disclosed herein), HCl (0.3 mL in diethyl ether, 0.3 mmol, 1 M) was added by syringe under nitrogen atmosphere. . The mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes, concentrated, and then dried in vacuo overnight to yield a water-soluble grayish white solid 160 (0.131 g) with a melting point of 189 to 190 ° C; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 7.3 min, purity 89.1%.

실시예 66Example 66

[N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민(161)의 합성[N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Synthesis of triazine-2,4,6-triamine (161)

메탄올(5 mL)에 용해시킨 137(0.473 g, 1.0 mmol)에 디에틸 에테르(1.0 mL,1 mmol)중 1.0 M 염산을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 고체를 물에 용해시키고, 여과시킨 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 샘플을 진공하에서 냉동건조시켜, 융해점 173 내지 176℃의 고체 161(359.1 mg, 70%)을 수득했다.To 137 (0.473 g, 1.0 mmol) dissolved in methanol (5 mL) was added 1.0 M hydrochloric acid in diethyl ether (1.0 mL, 1 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for about 1 h. The reaction mixture was then concentrated on a rotary evaporator. The resulting solid was dissolved in water, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The sample was lyophilized under vacuum to give solid 161 (359.1 mg, 70%) at melting point 173-176 ° C.

실시예 67Example 67

NN 22 -(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N-(3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 44 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 66 -(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염산염(163)의 합성Synthesis of-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride (163)

메탄올(10 mL)중 162(1.0 g, 2 mmol, 본원에 개시된 바와 같이 적절한 단량체를 사용하여 평행 합성 방법 A를 따라 제조)에 디에틸 에테르중 HCl(2.5 mL, 2.5 mmol, 1 M)을 첨가하고, 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물에 용해시키고 여과시킨 다음, 진공내 증발시키고, 진공하에서 철야로 건조시켜, 고체 163(1.1 g, 93%)을 수득했다.To 162 (1.0 g, 2 mmol, prepared according to parallel synthesis method A using appropriate monomers as disclosed herein) in methanol (10 mL) was added HCl (2.5 mL, 2.5 mmol, 1 M) in diethyl ether. And stirred. The reaction mixture was then dissolved in water and filtered, then evaporated in vacuo and dried overnight under vacuum to give solid 163 (1.1 g, 93%).

실시예 68Example 68

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 66 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염산염(164)의 합성Synthesis of-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride (164)

무수 메탄올(10 mL)중 130에 HCl(디에틸 에테르중 5 mL, 5 mmol, 1 M)을 첨가하고, 실온에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공내 증발시키고, 물에 용해시킨 다음, 여과하고 증발시킨 뒤, 진공하에서 철야로 건조시켜 융해점 131 내지 133℃의 고체 164(2.396 g, 97%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt7.9분, 순도 98.2%.HCl (5 mL in diethyl ether, 5 mmol, 1 M) was added to 130 in anhydrous methanol (10 mL) and stirred at room temperature for about 1 hour. The reaction mixture was evaporated in vacuo, dissolved in water, filtered and evaporated and then dried under vacuum overnight to yield solid 164 (2.396 g, 97%) with melting points 131-133 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 7.9 min, purity 98.2%.

실시예 69Example 69

NN 22 -(사이클로헵틸메틸)-N-(Cycloheptylmethyl) -N 44 -[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 66 -(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염산염(165)의 합성Synthesis of-(4-fluoro-3-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride (165)

무수 디에틸 에테르중 136에 HCl(디에틸 에테르중 1 mL, 1 mmol, 1 M)을 첨가했다. 즉시 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공내 농축시켰다. 생성된 재료를 물에 용해시키고, 여과하고, 증발시킨 뒤, 철야로 진공내 건조시켜 융해점 85℃의 고체 165(0.400 g, 81%)를 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt8.2분, 순도 89.6%.To 136 in anhydrous diethyl ether was added HCl (1 mL in diethyl ether, 1 mmol, 1 M). A precipitate formed immediately. The mixture was stirred at rt for about 1 h and then concentrated in vacuo. The resulting material was dissolved in water, filtered, evaporated and dried in vacuo overnight to yield solid 165 (0.400 g, 81%) with a melting point of 85 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.2 min, purity 89.6%.

실시예 70Example 70

({4-사이클로헵틸아미노-6-[(1-에틸-2-피롤리딘-2일메틸-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세트로니트릴 염산염(166)의 합성({4-cycloheptylamino-6-[(1-ethyl-2-pyrrolidin-2ylmethyl-amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -aceto Synthesis of Nitrile Hydrochloride (166)

무수 디에틸 에테르(2 mL)중 151(0.448 g, 1 mmol)에 HCl(디에틸 에테르중 1 mL, 1 mmol, 1 M)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공내 농축시켰다. 생성된 재료를 물(5 내지 10 mL)에 용해시키고, 여과하고, 증발시킨 뒤, 철야로 진공하에서 건조시켜 융해점 125 내지 127℃의 고체 166(0.418 g, 86%)을 수득했다; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt6.9분, 순도 73.4%.To 151 (0.448 g, 1 mmol) in anhydrous diethyl ether (2 mL) was added HCl (1 mL in diethyl ether, 1 mmol, 1 M). The mixture was stirred at rt for about 1 h and then concentrated in vacuo. The resulting material was dissolved in water (5-10 mL), filtered, evaporated and dried in vacuo overnight to yield solid 166 (0.418 g, 86%) with a melting point of 125-127 ° C .; HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 6.9 min, purity 73.4%.

실시예 71Example 71

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 66 -메틸-N-Methyl-N 66 -(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 말레산염(167)의 합성Synthesis of-(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine maleate (167)

화합물 158(100.3 mg, 0.219 mmol) 및 말레산(25.4 g, 0.219 mmol)을 CH3OH(2 mL)에 용해시키고 질소대기하 실온에서 약 75분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 면 플러그를 통해 여과시키고 진공내 농축시켜, 융해점 99 내지 100℃의 고체 167 0.1239 g을 수득했다. 질적 시험에서, 이 물질은 수용성이었다. HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt7.7분, 순도 87.9%.Compound 158 (100.3 mg, 0.219 mmol) and maleic acid (25.4 g, 0.219 mmol) were dissolved in CH 3 OH (2 mL) and stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for about 75 minutes. The reaction mixture was filtered through a cotton plug and concentrated in vacuo to yield 0.1239 g of solid 167 with a melting point of 99 to 100 ° C. In qualitative tests, this material was water soluble. HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 7.7 min, purity 87.9%.

실시예 72Example 72

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 66 -메틸-N-Methyl-N 66 -(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 시트르산염(168)의 합성Synthesis of-(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine citrate (168)

화합물 158(100 mg, 0.219 mmol) 및 시트르산(42.1 g, 0.219 mmol)을 CH3OH(2 mL)에 용해시키고 질소대기하 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 면 플러그를 통해 여과시키고 진공내 농축시켜, 융해점 125℃의 고체 168 (0.1387 g)을 수득했다. 질적 시험에서, 이 물질은 수용성이었다. HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt7.7분, 순도 90.1%.Compound 158 (100 mg, 0.219 mmol) and citric acid (42.1 g, 0.219 mmol) were dissolved in CH 3 OH (2 mL) and stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for about 2 hours. The reaction mixture was filtered through a cotton plug and concentrated in vacuo to give a solid 168 (0.1387 g) with a melting point of 125 ° C. In qualitative tests, this material was water soluble. HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 7.7 min, purity 90.1%.

실시예 73Example 73

NN 22 -사이클로헵틸-N-Cycloheptyl-N 44 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 66 -메틸-N-Methyl-N 66 -(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 숙신산염(169)의 합성Synthesis of-(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine succinate (169)

화합물 158(101.5 mg, 0.219 mmol) 및 숙신산(24.8 g, 0.219 mmol)을CH3OH(2 mL)에 용해시키고 질소대기하 실온에서 약 75분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 면 플러그를 통해 여과시키고 진공내 농축시켜, 융해점 81℃의 고체 169 (0.1248 g)을 수득했다. 질적 시험에서, 이 물질은 수용성이었다. HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4(0.01 M, pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm, Rt7.6분, 순도 89.8%.Compound 158 (101.5 mg, 0.219 mmol) and succinic acid (24.8 g, 0.219 mmol) were dissolved in CH 3 OH (2 mL) and stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for about 75 minutes. The reaction mixture was filtered through a cotton plug and concentrated in vacuo to give a solid 169 (0.1248 g) with a melting point of 81 ° C. In qualitative tests, this material was water soluble. HPCL: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 7.6 min, purity 89.8%.

실시예 74Example 74

N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 염산염(170)의 합성N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Synthesis of triazine-2,4,6-triamine hydrochloride (170)

메탄올(5 mL)에 용해시킨 123(1.0 mmol)에 디에틸 에테르(1.0 mL, 1 mmol)중 1.0 M 염산을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 고체를 물에 용해시키고, 여과시킨 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 샘플을 진공하에서 냉동건조시키고, 고체 170(70%)을 수득했다.To 123 (1.0 mmol) dissolved in methanol (5 mL) was added 1.0 M hydrochloric acid in diethyl ether (1.0 mL, 1 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for about 1 h. The reaction mixture was then concentrated on a rotary evaporator. The resulting solid was dissolved in water, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The sample was lyophilized under vacuum to give a solid 170 (70%).

실시예 75Example 75

트리스(아미노) 1,3,5-트리아진 화합물에 대한 대안적 합성 경로Alternative Synthetic Routes for Tris (amino) 1,3,5-triazine Compounds

하기 반응 설계는 1,3,5-트리아진에 대해 제안된 대안적 합성 경로를 나타낸것이다.The following reaction design shows an alternative synthetic route proposed for 1,3,5-triazine.

상기 설계는 트리스-아미노 치환 1,3,5-트리아진을 제조하기 위해 본 특허에 기재한 합성 경로의 변형을 나타낸 것이다. 대안적 이탈기인 X는 SNAr 반응의 염화 시아눌과 비교되는 것으로서 사용할 수 있는데, 산(양자) 제거제 존재하에 친핵성 아민의 순차적 첨가를 통해, 목적한 조합의 아미노기를 갖는 트리스-치환 1,3,5-트리아진을 수득할 수 있게 한다.This design shows a modification of the synthetic route described in this patent to produce tris-amino substituted 1,3,5-triazine. An alternative leaving group, X, can be used as compared to cyanuric chloride in the S N Ar reaction, through the sequential addition of nucleophilic amines in the presence of an acid (proton) remover, tris-substituted 1, having an amino group of the desired combination It is possible to obtain 3,5-triazines.

실시예 76Example 76

트리스(아미노) 1,3,5-트리아진 화합물에 대한 대안적 합성 경로Alternative Synthetic Routes for Tris (amino) 1,3,5-triazine Compounds

하기 반응 설계는 1,3,5-트리아진에 대해 제안된 대안적 합성 경로를 나타낸 것이다.The following reaction design shows an alternative synthetic route proposed for 1,3,5-triazine.

상기 설계는 트리스-아미노 치환 1,3,5-트리아진을 제조하기 위해 본 특허 본문에 기재한 합성 경로의 변형을 나타낸 것이다. 과량의 아민 시약 R2NH를 포함하는 염기를 본 발명의 과정에서 일반적으로 사용되는 Hunig's 염기(iPr2NEt)에 대안적인 산(양자) 제거제로서 사용할 수 있다. 이들 염기는 다른 유기성 tert-아민 염기 또는 이온성 무기성 염기를 포함할 수 있다. 강염기(NaH, KH, 또는 RLi)는 시아눌-X 기질에 첨가하기 전, 먼저 아미노 단량체를 탈양자화하기 위해 사용할 수 있다. 부가적으로는, 양자 제거제로서 고체 지지된 염기(예컨대, 변형된 Hunig's 염기인 수지-NR2)를 사용할 수 있다. 이는 잠재적으로 보다 쉬운 분리 과정 및 보다 순수한 반응 산물을 가능하게 한다. 논리적으로는, 이 과정을 위해 선택된 염기와 상용적인 적절한 용매 또는 용매의 배합물을 사용할 것이다.This design shows a modification of the synthetic route described in this patent text to prepare tris-amino substituted 1,3,5-triazines. Bases containing excess amine reagent R 2 NH can be used as acid (quantum) remover alternative to Hunig's base (iPr 2 NEt) commonly used in the process of the present invention. These bases may include other organic tert-amine bases or ionic inorganic bases. Strong bases (NaH, KH, or RLi) can be used to first deprotonate the amino monomers prior to addition to the cyanuryl-X substrate. In addition, a solid supported base (eg, modified Hunig's base, Resin-NR 2 ) can be used as the proton remover. This potentially allows for easier separation processes and more pure reaction products. Logically, a suitable solvent or combination of solvents compatible with the base selected for this procedure will be used.

실시예 77Example 77

트리스(아미노) 1,3,5-트리아진 화합물에 대한 대안적 합성 경로Alternative Synthetic Routes for Tris (amino) 1,3,5-triazine Compounds

하기 반응 설계는 1,3,5-트리아진에 대해 제안된 대안적 합성 경로를 나타낸 것이다.The following reaction design shows an alternative synthetic route proposed for 1,3,5-triazine.

상기 설계는 트리스-아미노 치환 1,3,5-트리아진을 제조하기 위해 본 특허에 기재한 합성 경로의 변형을 나타낸 것이다. 시초 재료로서 멜라민을 사용하는 개략적인 방법은 3단계의 순차적인 환원적 아민화 과정을 수반할 것이다. 첨가, 온도,및 pH의 조절 및 알데하이드 또는 케톤의 선택을 통해, 목적한 조합의 아미노기를 갖는 트리스-아미노 치환 트리아진을 제조할 수 있다.This design shows a modification of the synthetic route described in this patent to produce tris-amino substituted 1,3,5-triazine. The schematic method of using melamine as the starting material will involve a three step sequential reductive amination process. Through addition, control of temperature, and pH and selection of aldehydes or ketones, tris-amino substituted triazines having amino groups of the desired combination can be prepared.

실시예 78Example 78

트리스(아미노) 1,3,5-트리아진 화합물에 대한 대안적 합성 경로Alternative Synthetic Routes for Tris (amino) 1,3,5-triazine Compounds

하기 반응 설계는 1,3,5-트리아진에 대해 제안된 대안적 합성 경로를 나타낸 것이다.The following reaction design shows an alternative synthetic route proposed for 1,3,5-triazine.

설계 DDesign D

상기 설계는 대칭적 또는 비대칭적으로 치환된 트리스-아미노 치환 1,3,5-트리아진을 제조하기 위한 고체상 합성 접근법을 나타낸 것이다. 수지는 아미노기에 결합하기 위해서, 쉽게 절단될 수 있는 결합기(L) 및 이탈기(G)를 보유해야 한다. 상기 설계는 암모니아와 수지의 반응에 의해 NH2와 같은 간단한 아미노기를 초기에 결합시키는 것으로써, 합성의 개요를 나타낸다. 퍼할로겐화 1,3,5-트리아진의 치환을 위한 표준 SNAr 화학을 사용함으로써, 트리아진은 아민화 수지에 결합할 수 있다. 산 제거제 존재하에, 작용기화된 아민으로 트리아진 코어 상의 할로겐을 순차적으로 치환시키면, 목적한 디-아미노 치환 1,3,5-트리아진이 생성될 것이다. 수지 사슬로부터 트리아진을 절단하면, 트리스-아미노 치환 트리아진 산물을 수득하게 될 것이다. 트리아진의 유리된 NH2잔기을 환원적 아민화 또는 N-알킬화와 같은 표준 화학을 사용하여 추가로 알킬화 또는 작용기화하면, 완전히 작용기화된 트리스-아미노 치환 1,3,5-트리아진을 수득할 수 있다.The design represents a solid phase synthetic approach to prepare symmetrically or asymmetrically substituted tris-amino substituted 1,3,5-triazines. The resin must have a linking group (L) and leaving group (G) which can be easily cleaved in order to bind to the amino group. The above design outlines the synthesis by initially binding a simple amino group such as NH 2 by the reaction of ammonia and resin. By using standard S N Ar chemistry for the substitution of perhalogenated 1,3,5-triazines, triazines can bind to amination resins. Subsequent substitution of the halogen on the triazine core with the functionalized amine in the presence of an acid scavenger will produce the desired di-amino substitution 1,3,5-triazine. Cleavage of the triazine from the resin chain will yield the tris-amino substituted triazine product. Further alkylation or functionalization of the free NH 2 residue of the triazine using standard chemistry such as reductive amination or N-alkylation yields a fully functionalized tris-amino substituted 1,3,5-triazine. Can be.

실시예 79Example 79

트리스(아미노) 1,3,5-트리아진 화합물에 대한 대안적 합성 경로Alternative Synthetic Routes for Tris (amino) 1,3,5-triazine Compounds

하기 반응 설계(설계 A 및 B)는 1,3,5-트리아진에 대해 제안된 대안적 합성 경로를 나타낸 것이다.The following reaction designs (designs A and B) represent alternative synthetic routes proposed for 1,3,5-triazines.

설계 ADesign A

설계 BDesign B

상기 설계는 트리스-아미노 치환 1,3,5-트리아진을 제조하기 위해 Suzuki 커플링을 사용한 변형을 나타낸 것이다. 설계 A에 도해한 바와 같이, 적절한 팔라듐 촉매, 첨가제 및 용매 존재하에 알킬 또는 아릴 붕소산 유도체와 멜라민의 아미노기를 순차적으로 반응시켜, 전술한 실시예와 유사한 대칭 또는 비대칭 트리스-아미노 치환 1,3,5-트리아진을 수득할 수 있다. 설계 B에서는, 염화 시아눌 및 브롬화 시아눌로부터 트리스-붕소산 1,3,5-트리아진을 제조할 수 있다. 이어서 이 유도체를 앞서 아민 단량체 설명에서 기술한 바와 같이, 적절한 금속 촉매(예컨대, Cu 또는 Pd 촉매), 첨가제 또는 용매 존재하에 아릴 또는 알킬 아민과 커플링시켜, 대칭 또는 비대칭 트리스-아미노 치환 1,3,5-트리아진을 수득할 수 있다.The design shows a modification using Suzuki coupling to prepare tris-amino substituted 1,3,5-triazine. As illustrated in Design A, an amino group of melamine and an alkyl or aryl boronic acid derivative are sequentially reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, additive, and solvent to provide symmetric or asymmetric tris-amino substitutions 1,3, 5-triazines can be obtained. In design B, tris-boronic acid 1,3,5-triazine can be prepared from cyanuric chloride and cyanuric bromide. This derivative is then coupled with an aryl or alkyl amine in the presence of a suitable metal catalyst (e.g., Cu or Pd catalyst), additives or solvents, as described above in the description of the amine monomers, to provide a symmetric or asymmetric tris-amino substitution 1,3 , 5-triazine can be obtained.

실시예 80Example 80

프로테오글리칸 유도Proteoglycan induction

평활근 세포는 혈청 기아배양 동안에 정지상태에 도달하여 DNA 합성의 봉쇄에 이른다. SMC 정지상태에서의 퍼레칸(프로테오글리칸의 일례)의 역할을 증명하기 위해, 배지에서 혈청을 제거하여 세포를 기아상태로 만들었다. 본 실시예 및 본원의 기타 다른 실시예에 사용된 세포는 bFGF 및 상피 성장 인자(EGF)(Clonetics, San Diego, CA)와 같은 성장 인자로 보충한 기본 배지에서 성장시킨 인간 대동맥 SMC 이다.Smooth muscle cells reach a quiescent state during serum starvation, leading to blockade of DNA synthesis. To demonstrate the role of Perrecan (an example of proteoglycan) in SMC quiescence, the cells were starved by removing serum from the medium. The cells used in this example and other examples herein are human aortic SMC grown in basal medium supplemented with growth factors such as bFGF and epidermal growth factor (EGF) (Clonetics, San Diego, Calif.).

퍼레칸 뿐만 아니라 총 PG(프로테오글리칸)의 SMC 분비를 본 발명의 화합물 하나 이상의 존재 또는 부재하에 측정했다. PG는 세포를 (35S)황산염과 함께 2 내지 6시간 동안 배양함으로써 (35S)황산염으로 방사성 표지했다. DEAE-셀룰로오스 크로마토그래피를 사용하여 배지로부터 PG를 수집하고 정제했다. 4 M 우레아, 1% Triton X-100, 0.1 mM EDTA 및 1 mM PMSF를 함유한 pH 7.4의 50 mM 트리스 완충액으로 세포를 추출하여 세포-결합 PG를 평가했다. (35S)황산염 및 (3H)루신은 Amersham으로부터 입수했다. 대조군 세포에는 어떤 화합물도 첨가하지 않은 반면, 처리군 세포에는 본 발명의 화합물 하나 이상을 첨가했다.SMC secretion of perrecan as well as total PG (proteoglycan) was determined in the presence or absence of one or more compounds of the invention. PG was radiolabeled with ( 35 S) sulfate by incubating cells with ( 35 S) sulfate for 2-6 hours. PG was collected and purified from the medium using DEAE-cellulose chromatography. Cell-bound PG was assessed by extracting cells with 50 mM Tris buffer, pH 7.4, containing 4 M urea, 1% Triton X-100, 0.1 mM EDTA and 1 mM PMSF. ( 35 S) sulfate and ( 3 H) leucine were obtained from Amersham. No compound was added to the control cells, while one or more compounds of the invention were added to the treated cells.

PG 수준의 변화를 측정하기 위해서, DEAE-셀룰로오스 크로마토그래피를 수행했다. DEAE-셀룰로오스 컬럼은 4 M 우레아, 0.1 M NaCl, 0.1 mM EDTA, 1 mM PMSF 및 1% 3[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술폰산염(CHAPS)을 함유한 pH 7.4의 50 mM 트리스 완충액으로 평형을 맞췄다. 동일한 완충액 및 0.25 M NaCl과 PG를 함유한 완충액으로 세척한 컬럼을 0.5 M NaCl을 함유한 동일한 완충액으로 용출시켰다. 방사능(35SO4)을 함유한 분획을 수집하고 MEM에 대해서 철야로 투석한 다음 계수했다. HSPG 및 황산화 콘드로이틴/황산화 더마탄 프로테오글리칸(CS/DS PG)의 상대적 비율을 측정하기 위해서, 수집된 분획의 분취량을 ml당 헤파라나제 및 헤파리티나제 각각 1 단위 또는 콘드로이틴 ABC 리아제 0.5 단위를 함유한 pH 5.2의 50 mM 아세트산 나트륨 완충액내에서 37℃로 16시간 동안 배양했다. 콘드로이틴 ABC는 예컨대, 콘드로이틴 A, 콘드로이틴 B, 및 콘드로이틴 C와 같은, 콘드로이틴의 다른 이성질체 유형을 의미한다. 분해되지 않은 글리코사미노글리칸을 침전시키기 위해서, 반응 혼합물을 1% 염화 세틸 피리디늄 0.5 부피 또는 에탄올 3 부피로 침전시켰다. 상등액 및 펠릿내 방사능을 측정했다.To measure the change in PG levels, DEAE-cellulose chromatography was performed. DEAE-cellulose column was pH 7.4 containing 4 M urea, 0.1 M NaCl, 0.1 mM EDTA, 1 mM PMSF and 1% 3 [(3-colamidopropyl) dimethylammonio] -1-propanesulfonate (CHAPS) Equilibrated with 50 mM Tris buffer. The column washed with the same buffer and buffer containing 0.25 M NaCl and PG was eluted with the same buffer containing 0.5 M NaCl. Fractions containing radioactivity ( 35 SO 4 ) were collected and dialyzed overnight against MEM and counted. In order to determine the relative ratio of HSPG and sulfated chondroitin / sulfated dermatan proteoglycans (CS / DS PG), an aliquot of the collected fractions was used for each unit of heparanase and heparinase or 0.5 for chondroitin ABC lyase. Incubation was carried out at 37 ° C. for 16 hours in 50 mM sodium acetate buffer containing pH 5.2. Chondroitin ABC refers to other isomeric types of chondroitin, such as, for example, chondroitin A, chondroitin B, and chondroitin C. To precipitate undigested glycosaminoglycans, the reaction mixture was precipitated with 0.5 volume of 1% cetyl pyridinium chloride or 3 volumes of ethanol. Supernatant and pellet radioactivity were measured.

화합물의 존재로 인한 퍼레칸 단백질내 변화를 측정하기 위해서, 세포를(3H)루신 존재하에 혈청없는 배지 또는 혈청함유 배지에서 24시간(정상 상태) 동안 성장시켰다. 세포를 저밀도(48 웰 플레이트의 웰당 8 x 104, 플레이트의 30 내지 40%가 덮는 정도)로 플레이팅하여 24시간 동안 배양했다. 이어서 웰에 혈청을 함유하지 않거나 10% 태송아지 혈청(FBS)을 함유한 새로운 배지를 공급했다. 추가의 24시간 배양 후, 세포를 6시간 동안 (3H)티미딘으로 표지하고, DNA에 혼입된 방사능을 세포 용해물의 트리클로로아세트산(TCA) 침전을 사용하여 측정했다. (3H)티미딘은 NEN으로부터 입수했다. 정제된 PG(0.5 M 용출액)를 항-퍼레칸 항체(100배 희석한 것)와 배양한 다음 단백질 A-세파로제로 침전시킴으로써 면역침전시켰다. 면역침전물을 5% SDS-PAGE로 분석했다. 퍼레칸(Mr > 500 kDa)을 오토라디오그래피로 확인했다. 대조군 세포에는 어떤 화합물도 첨가하지 않은 반면, 처리군 세포에는 본 발명의 화합물 하나 이상을 첨가했다.To measure changes in perrecan protein due to the presence of the compound, cells were grown for 24 hours (normal state) in serum-free medium or serum-containing medium in the presence of ( 3 H) leucine. Cells were plated at low density (8 × 10 4 per well of 48 well plates, 30-40% of the plates covered) and incubated for 24 hours. Wells were then fed fresh medium containing no serum or containing 10% fetal calf serum (FBS). After an additional 24 hours of incubation, cells were labeled with ( 3 H) thymidine for 6 hours and radioactivity incorporated into DNA was measured using trichloroacetic acid (TCA) precipitation of cell lysates. (3 H) thymidine was obtained from NEN. Purified PG (0.5 M eluate) was incubated with anti-perrecan antibody (100-fold dilution) followed by immunoprecipitation by precipitation with Protein A-Sepharose. Immunoprecipitates were analyzed by 5% SDS-PAGE. Perrecan (Mr> 500 kDa) was confirmed by autoradiography. No compound was added to the control cells, while one or more compounds of the invention were added to the treated cells.

실시예 81Example 81

평활근 세포 증식의 억제Inhibition of smooth muscle cell proliferation

DEAE-셀룰로오스 크로마토그래피에 의해 SMC 배지로부터 정제한 퍼레칸을 실시예 1의 방법을 사용하여 수득했고, 이것의 SMC에 대한 증식 억제 효과를 시험했다.Perrecan purified from SMC medium by DEAE-cellulose chromatography was obtained using the method of Example 1, and its growth inhibition effect on SMC was tested.

혈청함유 배지에 대한 퍼레칸의 첨가는 SMC 성장을 70% 억제시켰다. 하위 콘플루언트 SMC(플레이트의 40 내지 50%를 덮는 정도)를 혈청없는 배지 또는 10% 혈청함유 배지에서 정제된 퍼레칸과 함께 또는 이것 없이 24시간 동안 배양했다. 이어서 DNA 분석은 세포를 (3H)티미딘을 함유한 배지에서 추가의 5시간 동안 배양함으로써 측정했다. TCA 침전가능한(DNA) 티미딘 개수를 측정했고, 이것은 10% FBS에서 성장시킨 세포내 DNA 합성의 %를 나타낸다.The addition of Perrecan to the serum containing medium inhibited SMC growth by 70%. Lower confluent SMCs (covering 40-50% of the plates) were incubated for 24 hours with or without purified perrecan in serum-free medium or 10% serum-containing medium. DNA analysis was then determined by incubating the cells for an additional 5 hours in medium containing ( 3 H) thymidine. TCA precipitable (DNA) thymidine number was measured, which represents the percentage of intracellular DNA synthesis grown in 10% FBS.

이 분석은 먼저 퍼레칸에 화합물을 넣은 다음 분석을 수행함으로써, 퍼레칸에 대한 화합물의 효과를 직접적으로 나타내는 데 사용할 수 있다. 대안적으로는, 세포를 본 발명의 화합물 하나 이상으로 전처리함으로써 간접적 효과를 나타낼 수 있다. 대조군 세포에는 어떤 화합물도 첨가하지 않은 반면, 처리군 세포에는 본 발명의 화합물 하나 이상을 첨가했다.This assay can be used to directly indicate the effect of the compound on the perrecan by first placing the compound in the perrecan and then performing the assay. Alternatively, indirect effects can be obtained by pretreating the cells with one or more compounds of the invention. No compound was added to the control cells, while one or more compounds of the invention were added to the treated cells.

실시예 82Example 82

평활근 세포 증식 분석에서의 트리아진 화합물Triazine Compounds in Smooth Muscle Cell Proliferation Assays

인간 대동맥 평활근 세포(Clonetics)를 사용했다. 세포는 기본 섬유아세포 성장 인자, 상피 성장 인자와 같은 성장 인자 및 인슐린으로 보충한 5% 태송아지 혈청 함유 기본 배지에서 성장시켰다. 본 발명의 트리아진 화합물의 SMC 증식에 대한 효과를 측정하기 위해서, 세포를 저밀도(96웰 플레이트의 웰당 4000 세포)로 플레이팅하여 24시간 동안 배양했다. 이어서 세포를 24시간 동안 혈청 기아로 만들어 정지상태를 유도했다. 이어서 화합물을 함유하지 않거나 10 μM 화합물을 함유한 새로운 성장 배지를 첨가하고, 24시간 동안 추가로 배양했다. 세포 개수는 세포 증식 분석 키트(Promega에서 입수한 Celltiter96 AQueous)를 사용하여 측정했다.Human aortic smooth muscle cells (Clonetics) were used. Cells were grown in basal medium containing 5% fetal calf serum supplemented with basal fibroblast growth factor, growth factors such as epidermal growth factor and insulin. To measure the effect on SMC proliferation of triazine compounds of the invention, cells were plated at low density (4000 cells per well of 96 well plates) and incubated for 24 hours. The cells were then serum starved for 24 hours to induce quiescence. Fresh growth medium containing no compound or containing 10 μM compound was then added and further incubated for 24 hours. Cell counts were measured using a Cell Proliferation Assay Kit (Celltiter96 AQ ueous obtained from Promega).

평활근 세포 증식에 대한 상이한 트리아진 화합물의 효과는 도 53에 나타냈다. 다수의 트리아진 화합물이 SMC 증식을 70% 이상 억제시켰다.The effect of the different triazine compounds on smooth muscle cell proliferation is shown in FIG. 53. Many triazine compounds inhibited SMC proliferation at least 70%.

실시예 83Example 83

내피 헤파라나제 단백질의 유도 및 측정Induction and Measurement of Endothelial Heparanase Protein

실험은 48웰 플레이트에 성장시킨(플레이트의 약 90%를 덮는 정도) 인간 모세혈관 내피세포(HMVEC)로 수행했다. 헤파라나제 활성을 유도하기 위해서, 배지를 1% 소 혈청 알부민(BSA)으로 보충한, 자극제(5 ng/ml TGF-α, 1 ng/ml IL1 α, 200 ng/ml VEGF 또는 기타 자극제, 사이토카인, 또는 필요한 유도제)가 함유되거나 함유되지 않은 200 ㎕ Dulbecco's Modified Eagle's 배지(DMEM)로 교체했다. 분비된 단백질은 SDS/PAGE로 분석했고, 헤파라나제 단백질은 폴리클로날 항-인간 헤파라나제 항체를 사용한 면역블로팅으로 측정했다. 헤파라나제 발현의 변화는 밀도계 분석으로 측정했다. 본원의 표에 기록한 내피 헤파라나제 단백질의 유도 및 측정은 본 실시예에 따라 수행한 것이다.Experiments were performed with human capillary endothelial cells (HMVEC) grown in 48 well plates (covering about 90% of the plates). Stimulants (5 ng / ml TGF-α, 1 ng / ml IL1 α, 200 ng / ml VEGF or other stimulants, cytosine, supplemented with 1% bovine serum albumin (BSA) to induce heparanase activity Cain, or required inducer), was replaced with 200 μl Dulbecco's Modified Eagle's medium (DMEM) with or without. Secreted proteins were analyzed by SDS / PAGE and heparanase proteins were measured by immunoblotting using polyclonal anti-human heparanase antibodies. Changes in heparanase expression were determined by densitometry analysis. Induction and measurement of endothelial heparanase protein as reported in the tables herein is performed according to this example.

실시예 84Example 84

비오틴처리된 HS의 제조Preparation of Biotin Treated HS

Pierce에서 입수한 숙시니미딜-6-(비오티나미도) 헥사노에이트(NHS-LC-비오틴)를 사용한 확장된 스페이서 암과 함께 비오틴을 사용하여, 황산화 헤파란(HS)을 비오틴처리했다. HS 용액 약 0.5 ml(NaHCO3중 2 mg/ml, pH 8.5)을 디메틸 술폭사이드중 NHS-LC-비오틴의 새롭게 제조한 용액 0.05 ml과 혼합했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양했다. 결합되지 않은 비오틴은 Microcon-3 여과기(Millipore)를 통해 원심분리(10,000 RPM)한 뒤 인산염 완충 염수(PBS)로 희석하여 제거했다. 이 과정을 5회 반복하여 유리된 비오틴을 완전히 제거했다. 이어서 반응내 불필요한 알데하이드는 트리스-글리신 완충액(25 mM 내지 183 mM, pH 8.3) 1 ml와 함께 실온에서 20분 동안 배양함으로써 제거했다. 혼합물에 전술한 미세여과를 3회 반복했다. 비오틴처리된 HS(PBS중 5 mg/ml)를 분취하여 -20℃에 보관했다. 최대로 비오틴처리하기 위해서, 25배 몰 초과량의 비오틴을 사용했다. HABA 시약을 사용하여 측정한 HS 대 비오틴의 비는 1:2 였다.Sulfated heparan (HS) was biotinized using biotin with expanded spacer arms using succinimidyl-6- (biotinamido) hexanoate (NHS-LC-biotin) obtained from Pierce. . About 0.5 ml of HS solution (2 mg / ml in NaHCO 3 , pH 8.5) was mixed with 0.05 ml of freshly prepared solution of NHS-LC-biotin in dimethyl sulfoxide. The mixture was incubated for 1 hour at room temperature. Unbound biotin was removed by centrifugation (10,000 RPM) through a Microcon-3 filter (Millipore) and diluted with phosphate buffered saline (PBS). This procedure was repeated five times to completely remove free biotin. Unnecessary aldehydes in the reaction were then removed by incubating for 20 minutes at room temperature with 1 ml of Tris-glycine buffer (25 mM to 183 mM, pH 8.3). The microfiltration described above was repeated three times in the mixture. Biotinylated HS (5 mg / ml in PBS) was aliquoted and stored at -20 ° C. For maximum biotinization, 25 fold molar excess of biotin was used. The ratio of HS to biotin measured using HABA reagent was 1: 2.

HS의 비오틴처리 정도는 아비딘-HABA(Pierce Chemical Co.)를 사용하여 측정했다. HABA 분석은 넓은 pH 범위 및 염 농도 범위에 사용될 수 있다. HABA(4-하이드록시아조벤젠-2'-카르복실산)는 아비딘에 결합함으로써, 비어있는 결합 위치의 지표로서 사용할 수 있는 염료이다. 아비딘은 화학량론적으로 비오틴과 결합하는데, 이는 아비딘과 아비딘-비오틴 복합체 간 임의의 물리화학적 차이점을 어느 한쪽 성분에 대한 질적 분석 및 양적 분석 방법의 기초로서 사용할 수 있게 한다.Biotin treatment degree of HS was measured using avidin-HABA (Pierce Chemical Co.). HABA assays can be used over a wide pH range and salt concentration range. HABA (4-hydroxyazobenzene-2'-carboxylic acid) is a dye that can be used as an indicator of an empty binding position by binding to avidin. Avidin binds to biotin stoichiometrically, which allows any physicochemical difference between avidin and avidin-biotin complexes to be used as the basis for qualitative and quantitative methods for either component.

HABA가 아비딘에 결합할 때, HABA 염료내에는 큰 분광적 변화가 나타난다. 새로운 흡수대가 500 nm에 나타나는데, 이는 퀴노이드형 염료의 특징이다. 아비딘-비오틴 복합체는 HABA에 결합하지 않으며, 복합체의 분리율은 매우 낮기 때문에, 염료는 비오틴에 의해 화학량론적으로 치환된다. 결론적으로, HABA 분석은 비색계 분석 및 적정계 분석 둘다의 기초가 될 수 있다. 아비딘의 양은 500 nm에서 증가된 흡수량으로부터 직접적으로 계산할 수 있고, 그렇지 않으면 염료를 비오틴을 사용한 분광 광도계 적정의 지표로서 사용할 수 있다.When HABA binds to avidin, large spectral changes appear in the HABA dye. A new absorption band appears at 500 nm, which is characteristic of quinoid dyes. Since the avidin-biotin complex does not bind HABA, and the separation rate of the complex is very low, the dye is stoichiometrically substituted by biotin. In conclusion, HABA analysis can be the basis of both colorimetric analysis and titration analysis. The amount of avidin can be calculated directly from the increased absorption at 500 nm, or the dye can be used as an indicator of spectrophotometric titration with biotin.

아비딘-HABA 복합체로부터의 흡수대는 비오틴이 첨가될 때 비례적으로 감소한다. 비오틴은 아비딘에 대해 이처럼 높은 친화력을 갖기 때문에 HABA 염료를 치환시킨다. 미지의 양의 비오틴은 아비딘에 결합된 HABA를 치환시키는 알고 있는 양의 비오틴을 사용하여 표준 곡선을 제작한 뒤, 500 nm에서의 흡수에 대해 플로팅함으로써 측정할 수 있다.The absorption band from the avidin-HABA complex decreases proportionally when biotin is added. Biotin displaces HABA dyes because of its high affinity for avidin. Unknown amounts of biotin can be measured by constructing a standard curve using known amounts of biotin that substitute for HABA bound to avidin, and plotting for absorption at 500 nm.

HABA 용액은 HABA(Pierce) 24.2 mg을 H20 9.9 ml에 첨가한 다음, 1 M NaOH 0.1 ml를 첨가하여 제조했다. 아비딘-HABA 시약은 인산염 완충 염수 19.4 ml에 아비딘 10 mg 및 HABA 용액 600 gl을 첨가하여 제조했다. 큐벳내 아비딘-HABA 시약 1 ml에 비오틴처리된 HS 100 ㎕를 첨가하고, 분광 광도계로 500 nm에서의 광학 밀도를 측정했다. 알고 있는 양의 HABA를 사용하여 표준 곡선을 결정했다. 비오틴처리된 HS 첨가 후, HABA의 광학 밀도는 감소되는 것으로 나타났다.HABA solution was prepared by adding 24.2 mg of HABA (Pierce) to 9.9 ml of H20 and then 0.1 ml of 1 M NaOH. Avidin-HABA reagent was prepared by adding 10 mg of avidin and 600 gl of HABA solution to 19.4 ml of phosphate buffered saline. To 1 ml of avidin-HABA reagent in cuvette 100 μl of biotinylated HS was added and the optical density at 500 nm was measured with a spectrophotometer. Known amounts of HABA were used to determine the standard curve. After the biotinylated HS addition, the optical density of HABA was shown to decrease.

실시예 85Example 85

헤파라나제 분석Heparanase Assay

전술한 바와 같이 제조한 비오틴 표지된 HS를 대조 조건 및 처리 조건 둘다에서, 헤파라나제로 분해했다. 미분해된 HS 및 분해된 HS를 함유한 반응물이 비오틴-결합 플레이트에서 결합되었다. 효소와 결합된 스트렙타비딘을 결합 플레이트에 첨가했다. 색 반응의 양측정은 이용가능한 비오틴 결합 위치의 양을 측정한다. 알려져 있는 색 감소량은 헤파라나제에 의한 HS 분해를 반영한다. 대조 조건에는 본 발명의 화합물을 첨가하지 않았고, 처리 조건에는 본 발명의 화합물을 첨가했다.Biotin labeled HS prepared as described above was digested with heparanase, in both control and treatment conditions. Reactants containing undigested HS and digested HS were bound in the biotin-binding plates. Streptavidin bound with enzyme was added to the binding plate. Quantification of color response measures the amount of biotin binding site available. Known color reductions reflect HS degradation by heparanase. The compound of the present invention was not added to the control condition, and the compound of the present invention was added to the treatment condition.

효소 활성 0.1 단위를 함유하는 헤파라나제(Seikagaku로부터 입수한 헤파라나제 Ⅲ)의 냉동건조 분말을 반응 완충액(BSA 0.1 mg/ml을 함유한 pH 7.0의 3.33 mM 아세트산 칼슘) 100 ㎕ 내에서 수화시켰다. 이어서 이 용액을 반응 완충액중 헤파라나제 용액의 작용 농도(0.01 마이크로-단위 내지 1 밀리-단위)까지 희석시켰다. 효소 활성은 헤파라나제 제조업자(Seikagaku)에 의해 하기와 같이 정의되었다: 효소 활성 1 단위는 분당 1 μmol의 헥수론산이 생성되기 위해 필요한 양으로서 정의한다. 비오틴-HS는 반응 완충액에 목적하는 농도로 희석했다.Lyophilized powder of heparanase (Heparanase III obtained from Seikagaku) containing 0.1 unit of enzyme activity was hydrated in 100 μl of reaction buffer (3.33 mM calcium acetate at pH 7.0 containing 0.1 mg / ml BSA). . This solution was then diluted to a working concentration (0.01 micro-units to 1 milli-units) of heparanase solution in reaction buffer. Enzyme activity was defined by the heparanase manufacturer (Seikagaku) as follows: One unit of enzyme activity is defined as the amount required to produce 1 μmol of hexuronic acid per minute. Biotin-HS was diluted to the desired concentration in the reaction buffer.

헤파라나제 활성을 측정하기 위해서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물이 함유되거나 함유되지 않은 헤파라나제 용액 10 ㎕를 96웰 플레이트에서 비오틴-HS 기질 200 ㎕와 혼합했다. 반응물을 43℃에서 1시간 동안 배양했다. 반응 혼합물 100 ㎕를 수화된 비오틴-결합 플레이트(Chemicon)에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 배양했다. 비오틴-결합 플레이트를 1배 분석 완충액(Chemicon) 200㎕로 수화시켰다. 웰을 1배 분석 완충액으로 5회 세척하고, 1:3000으로 희석시킨 스트렙타비딘-효소 결합체(Chemicon) 100 ㎕와 함께 37℃에서 30분 동안 배양했다. 웰을 1배 분석 완충액으로 5회 세척하고, 기질 용액 100 ㎕와 함께 20분 동안 배양했다. 웰 안의 색 전개는 마이크로플레이트 판독기(Labsystems, Muliskan Ascent 모델)를 사용하여 450nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 평가했다. 대조 조건과 처리 조건 간의 차이는 첨가된 화합물 또는 화합물들의 헤파라나제 조절 활성을 나타낸다.To measure heparanase activity, 10 μl of the heparanase solution with or without at least one compound of the present invention was mixed with 200 μl of biotin-HS substrate in a 96 well plate. The reaction was incubated at 43 ° C. for 1 hour. 100 μl of the reaction mixture was added to a hydrated biotin-binding plate (Chemicon) and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. Biotin-binding plates were hydrated with 200 μl of 1-fold assay buffer (Chemicon). Wells were washed five times with 1-fold assay buffer and incubated at 37 ° C. for 30 minutes with 100 μl of streptavidin-enzyme conjugate (Chemicon) diluted 1: 3000. Wells were washed 5 times with 1-fold assay buffer and incubated with 100 μl of substrate solution for 20 minutes. Color development in the wells was evaluated by measuring the optical density at 450 nm using a microplate reader (Labsystems, Muliskan Ascent model). The difference between the control condition and the treatment condition indicates the heparanase modulating activity of the added compound or compounds.

실시예 86Example 86

IL-6 ELISA로 측정한 AGE-유도 염증 반응AGE-Induced Inflammatory Response Measured by IL-6 ELISA

인간 대동맥 내피 세포(HAEC, Clonetics)를 인간 상피 성장 인자, 하이드로코르티손, 혈관 내피 성장 인자, 헤파린 결합 성장 인자-B, 길이가 긴 R3-인슐린성 성장 인자-1, 아스코르브산, 겐타미신/앰포테리신 및 5% FBS를 함유한 기본 배지인 성장 배지(Clonetics)에서, 제조업자의 권고에 따라 배양했다. 이들 세포는 실험적 처리를 수행하기 전에, 플레이트의 적어도 90%를 덮도록 배양했다. 당화 인간 혈청 알부민(G-HSA)은 US Biologicals로부터 입수했다. 종양 회사 인자 α는 R&D Systems로부터 입수했다.Human aortic endothelial cells (HAEC, Clonetics) can be expressed in human epidermal growth factor, hydrocortisone, vascular endothelial growth factor, heparin binding growth factor-B, long R3-insulinic growth factor-1, ascorbic acid, gentamicin / amphoteric In growth medium (Clonetics), basal medium containing renal and 5% FBS, was cultured according to the manufacturer's recommendations. These cells were cultured to cover at least 90% of the plates before performing the experimental treatment. Glycosylated human serum albumin (G-HSA) was obtained from US Biologicals. Tumor company factor α was obtained from R & D Systems.

내피 세포는 대조군 및 10μM 화합물을 함유한 화합물 첨가군에 대해서, 대조군 배지 또는 TNF-α10 내지 100 ng/ml이나 당화-HSA 300 ㎍/ml를 함유한 배지(처리된 세포 또는 처리군)로 24시간 동안 처리했다. 화합물을 첨가한 처리군 및 대조군 모두는 0.2% 알부민을 함유한 혈청없는 배지에서 수행했다. 모든 조건의 배지를 수집하여 IL-6 ELISA에 사용했다.Endothelial cells were treated for 24 hours with control medium or medium containing TNF-α10 to 100 ng / ml or glycated-HSA 300 μg / ml (treated cells or treated groups) for control and compound addition groups containing 10 μM compound. Took care of. Both treatment and control groups with compound addition were performed in serum free medium containing 0.2% albumin. Media of all conditions were collected and used for IL-6 ELISA.

IL-6 ELISA는 인간 IL-6 DuoSet ELISA 개발 키트를 제조업자(R&D Systems)의 설명에 따라 사용하여 수행했다. 생쥐의 항-인간 IL-6를 포획 항체(2 ㎍/ml)로서 사용했고, 비오틴처리된 염소의 항-인간 IL-6를 검출 항체로서 사용했다. 배양 배지를 포획 항체(96웰내)와 함께 실온에서 2시간 동안 배양했다. 웰을 세척 완충액(인산염 완충 염수(PBS)내 0.05% tween-20, pH 7.4)으로 3회 세척한 다음, 검출 항체와 함께 실온에서 2시간 동안 배양했다. 웰을 3회 세척한 후, 스트렙타비딘-HRP와 함께 20분 동안 배양했다. 색 전개는 마이크로플레이트 판독기로 450 nm에서 판독했다.IL-6 ELISA was performed using a human IL-6 DuoSet ELISA Development Kit as described by the manufacturer (R & D Systems). Mouse anti-human IL-6 was used as capture antibody (2 μg / ml), and biotinylated goat anti-human IL-6 was used as detection antibody. Culture medium was incubated with capture antibody (in 96 wells) for 2 hours at room temperature. Wells were washed three times with wash buffer (0.05% tween-20, pH 7.4 in phosphate buffered saline (PBS)) and then incubated with detection antibody for 2 hours at room temperature. The wells were washed three times and then incubated with streptavidin-HRP for 20 minutes. Color development was read at 450 nm with a microplate reader.

G-HSA 유도 IL-6에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 도 54에 나타냈다. G는G-HSA이고, C는 화합물 또는 G-HSA로 처리하지 않은 대조군이다. 기본 조건하에서 내피 세포는 약 25 pg/ml의 IL-6을 분비했다. 각각의 화합물 번호로 지정되는 본 발명의 화합물의, G-HSA 함유 배지에 대한 첨가는 IL-6의 내피 분비를 유의적으로 감소시켰다. 이들 억제 효과는 다양했지만, 대부분의 효과적인 화합물은 IL-6 분비의 80% 감소를 나타냈다. 이들 데이터는 본 발명의 화합물이 항-염증 활성을 가짐을 나타낸다.The effect of the compounds of the present invention on G-HSA induced IL-6 is shown in FIG. 54. G is G-HSA and C is a control not treated with compound or G-HSA. Under basic conditions, endothelial cells secreted about 25 pg / ml IL-6. The addition of compounds of the invention, designated by respective compound numbers, to the G-HSA containing medium significantly reduced endothelial secretion of IL-6. These inhibitory effects varied, but most effective compounds showed an 80% reduction in IL-6 secretion. These data show that the compounds of the present invention have anti-inflammatory activity.

실시예 87Example 87

세포독소/유산염 탈수소제 분석Cytotoxin / Lactate Dehydrogenase Assay

적절한 개수의 세포를, "0일"에 대한 플레이트 1개와 1 내지 3일에 대한 플레이트 3개인 4개의 96웰 플레이트에 플레이팅했다. 본 발명의 화합물 적어도 1종류를 다양한 농도로, 세포사멸 유도제 시스플라틴(2 μM)("+ 시스" 또는 "- 시스")과 함께 및 이것 없이 세포에 처리했다. 미처리 세포 또한 시스플라틴으로 및 이것 없이 분석했다. 형질감염 뒤, 플레이트를 37℃에서 철야로 배양했다.Appropriate number of cells were plated on four 96 well plates, one plate for “day 0” and three plates for 1-3 days. At least one compound of the invention was treated at various concentrations in cells with and without the apoptosis inducing agent cisplatin (2 μM) (“+ cis” or “− cis”). Untreated cells were also analyzed with and without cisplatin. After transfection, the plates were incubated overnight at 37 ° C.

적절한 개수의 세포를, "0일"에 대한 플레이트 1개와 1 내지 3일에 대한 플레이트 3개인 4개의 96웰 플레이트에 플레이팅했다. 본 발명의 화합물 적어도 1종류를 다양한 농도로 세포에 처리했다. 음의 대조군 세포는 보통의 배지 조건을 가졌고, 웰의 다른 쌍 세트는 화합물은 제공되지만 추가의 화합물은 존재하지 않는 조성물로 처리했으며, 양의 대조군 세포는 세포사멸 유도제 시스플라틴(2μM)으로 처리했다. 세포사멸 조건에 반응하는 프로모터를 갖는 벡터를 사용하여 모든 세포를 형질감염시켰다. 세포사멸이 일어나면, 프로모터가 작동되어 유산 탈수소화제유전자가 활성화되고, 효소 단백질이 만들어지며 활성화된다. 활성은 색 변화로써 쉽게 검출된다. 형질감염 뒤, 플레이트를 37℃에서 철야로 배양했다.Appropriate number of cells were plated on four 96 well plates, one plate for “day 0” and three plates for 1-3 days. At least one compound of the present invention was treated to cells at various concentrations. Negative control cells had normal medium conditions, another pair set of wells were treated with a composition that provided a compound but no additional compound, and positive control cells were treated with apoptosis inducer cisplatin (2 μM). All cells were transfected using a vector with a promoter that responds to apoptosis conditions. When apoptosis occurs, the promoter is activated to activate the lactic dehydrogenation gene, to form an enzyme protein and to activate it. Activity is easily detected by color change. After transfection, the plates were incubated overnight at 37 ° C.

데운 알파 MEM LDH 용해 완충액(2% 트리톤 X100) 약 8 ml과 배양 배지(1/2 희석시킨 것) 약 8 ml을 배합했다. 2개의 96웰 v형-바닥 플레이트를 준비하여 1개는 "용해"로 표지하고, 다른 하나는 "상등액"으로 표지했다. 세포를 용해시키기 위해서, 알파 MEM 용해 완충액(1/2 희석시킨 것) 약 200 ㎕를 하나의 시험 플레이트에 첨가하고, 이로부터 상등액을 제거하여 상등액 표지한 플레이트에 첨가했다. 혼합 후, 용해된 세포 약 200 ㎕를 용해 플레이트로 옮겼다. 용해 및 상등액 플레이트 둘다 약 1600 rpm으로 약 10분 동안 원심분리했다. 원심분리 후, 상등액 또는 용해물 둘다의 100 ㎕를 해당 96웰 편평바닥 플레이트에 옮겼다.About 8 ml of warmed alpha MEM LDH lysis buffer (2% Triton X100) and about 8 ml of culture medium (diluted 1/2) were combined. Two 96-well v-bottom plates were prepared, one labeled "dissolved" and the other labeled "supernatant". To lyse the cells, approximately 200 μl of alpha MEM lysis buffer (1/2 diluted) was added to one test plate, from which the supernatant was removed and added to the supernatant labeled plate. After mixing, about 200 μl of lysed cells were transferred to lysis plates. Both lysis and supernatant plates were centrifuged at about 1600 rpm for about 10 minutes. After centrifugation, 100 μl of both supernatants or lysates were transferred to the corresponding 96 well flat bottom plates.

세포독소에 대한 분석은 Roche Diagnostics Corp.(Indianapolis, IN)의 세포독소 검출 키트(LDH)를 사용했다. 제공된 검출장치를 사용하여, 염료 용액을 혼합하고 용해물 및 상등액 플레이트의 각 웰에 첨가한 다음, 어둠속에서 20 내지 25분 이하 동안 15 내지 25℃로 배양했다.Assays for cytotoxin were performed using Roche Diagnostics Corp. (Indianapolis, Ind.) Cytotoxin Detection Kit (LDH). Using the provided detector, the dye solution was mixed and added to each well of the lysate and supernatant plate and then incubated at 15-25 ° C. for up to 20-25 minutes in the dark.

세포독소 활성을 갖는 시스플라틴 또는 본 발명의 화합물로 처리한 세포와 비교할 때, 미처리된 세포에서 세포로부터 방출된 유산염 탈수소화제 양의 차이는 시험한 화합물의 세포독소 활성을 나타낸다.Compared to cells treated with cisplatin or a compound of the invention having cytotoxin activity, the difference in the amount of lactate dehydrogenating agent released from the cells in untreated cells indicates the cytotoxin activity of the compound tested.

Claims (75)

하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 각각 탄소원자가 12개 이하인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 이의 선형 또는 분지형 유도체, 이의 고리형 유도체, 이의 치환 유도체, 이의 헤테로원자 유도체 또는 이의 헤테로고리형 유도체; 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 할로겐; 또는 아미노 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkyl, each having up to 12 carbon atoms Amino, linear or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof or heterocyclic derivatives thereof; Aryl; Heteroaryl; Aryloxy; Arylthio; halogen; Or amino; G는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이고;G is selected from NR 1 or O; E는 CH 또는 N 중에서 선택되는 것이며;E is selected from CH or N; z는 0 내지 3의 정수이고;z is an integer from 0 to 3; X1은 R1, NR1 3 +, CN, NO2, CO2R1, C(O)NR1 2, CH=CR1 2, C≡CR1, C(O)R1, SO2R1, SO2OR1또는 NC(O)R1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1및 X2가 함께 융합된 아릴, 피리딘, 디옥산, 피롤, 피롤리딘, 푸란 또는 티오펜 고리이며; 단, X1위치에 오는 C(O)R1치환체 중 R1부에는 X1이 C(O)일 때 아미노 또는 디알킬아미노가 아닌 것이며;X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = CR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1 , SO 2 OR 1 or NC (O) R 1 , or an aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, wherein X 1 and X 2 are fused together; However, C (O) R substituents of the R 1 unit 1 comes to the position X is X 1 is C (O) will be when a non-amino, or dialkylamino; X2는 R1; CXxH3-x(여기에서, X는 할로겐이고 x는 0 내지 3 사이의 정수이다); OR1; SR1; NR1 2; CN; C(O)OR1; NC(O)R1; 4-모르폴리닐; 4-메틸-1-피페라지닐; OR2(여기에서, R2는 CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2SCH3또는 C(O)R1중에서 선택되는 것임); SR3(여기에서, R3은 CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2NHC(O)CH3또는 SR1중에서 선택되는 것임); OM 또는 SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이며;X 2 is R 1 ; CX x H 3-x , where X is halogen and x is an integer between 0 and 3; OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C (O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 , wherein R 2 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 or C (O) R 1 ; SR 3 , wherein R 3 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 or SR 1 ; OM or SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1또는 O 중에서 선택되고,AY 1 is halogen or A is selected from NR 1 or O, Y1는 R1; CR4 3; NR4 2; OR4; 또는 SR4;또는중에서 선택되는 것이며(여기에서, n은 0 내지 8 사이의 정수이고, m은 1 내지 8 사이의 정수이며, Z1은 독립적으로 CR1또는 N 중에서 선택되는 것이고, Z2는 독립적으로 CR1 2, NR1, O 또는 S 중에서 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며, 2개 이하의 Z2잔기가 NR1이다);Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; Or SR 4 ; or Wherein n is an integer between 0 and 8, m is an integer between 1 and 8, Z 1 is independently selected from CR 1 or N, Z 2 is independently CR 1 2 , NR 1 , O or S, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other and no more than two Z 2 residues are NR 1 ); R4는 각각 독립적으로 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; -H, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 아미노, 이의 NR1 2치환 유도체; 이의 OR1치환 유도체; 이의 SR1치환 유도체; 또는 이의 할로겐 치환 유도체 중에서 각각 선택되는 것이며;R 4 is each independently linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, having up to 10 carbon atoms, Alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino; -H, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, NR 1 2 substituted derivatives thereof; OR 1 substituted derivatives thereof; SR 1 substituted derivatives thereof; Or halogen substituted derivatives thereof; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이며(여기에서, R1는 전술한 바와 같다);DY 2 is halogen or D is selected from NR 1 or O, wherein R 1 is as described above; Y2는 R1,또는(여기에서, Z1은 독립적으로 N 또는 CR4중에서 선택되고, Z2는 전술한 바와 같이 독립적으로 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며; 2개 이하의 Z2잔기는 NR1이다) 중에서 선택되는 것이며;Y 2 is R 1 , or Wherein Z 1 is independently selected from N or CR 4 and Z 2 is independently selected as described above, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other; no more than two Z 2 The residue is NR 1 ); 단, 다음과 같은 화합물은 제외된다:The following compounds are excluded: N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] -Triazine-2,4,6-triamine; [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일]-(4-메톡시페닐)-아민;[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxyphenyl) -amine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-나프탈렌-2-일-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-naphthalen-2-yl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-페닐-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-phenyl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-벤질-N'-사이클로헵틸-N"-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-benzyl-N'-cycloheptyl-N "-(4-methoxyphenyl) -N-methyl- [1,3,5] -triazine-2,4,6-triamine; N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 및N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and N-사이클로프로필-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민.N-cyclopropyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, 6-triamine. 제1항에 있어서, 화합물이 다음과 같은 것인 화합물:The compound of claim 1, wherein the compound is: 1One N2-(4-브로모-1-나프틸)-N4-사이클로헵틸-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-bromo-1-naphthyl) -N 4 -cycloheptyl-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 22 N2-(4-클로로-1-나프틸)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chloro-1-naphthyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 33 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 44 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(6-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (6- quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 55 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(8-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (8-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 66 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[1-(2-나프틸)에틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [1- (2-naphthyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 77 N2-사이클로헵틸-N4-(3,4-디클로로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3,4-dichlorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 88 N2-사이클로헵틸-N4-(3,4-디플루오로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3,4-difluorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 99 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-트리플루오로메톡시)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-trifluoromethoxy) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 1010 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1111 4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 1212 N2-(4-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 1313 N2-(4-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-bromophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1414 에틸 4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤조에이트,Ethyl 4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzoate , 1515 N2-(1,1'-비페닐-4-일)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (1,1'-biphenyl- 4 -yl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 1616 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1717 N2-(3-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 1818 N2-(3-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-bromophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1919 에틸 3-[4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤조에이트Ethyl 3- [4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzoate 2020 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 2121 N2-(2-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (2- chlorophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Amine,
2222 N2-(2-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (2- bromophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 2323 N2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 2424 N2-사이클로헵틸-N4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1, 3,5-triazine-2,4,6-triamine, 2525 N2-사이클로헵틸-N4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - [4- (dimethylamino) phenyl] -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine, 2626 N2-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- [3-chloro-4- (diethylamino) phenyl] -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine -2,4,6-triamine, 2727 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 2828 N2-사이클로헵틸-N4-(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 2929 N-{4-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]페닐}아세트아마이드,N- {4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino-1,3,5-triazin-2-yl) -amino] Phenyl} acetamide, 3030 N-{3-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]페닐}아세트아마이드,N- {3-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino ] Phenyl} acetamide, 3131 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 3232 N2-사이클로헵틸-N4-(4-에톡시페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - (4-ethoxyphenyl) -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 3333 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (methylthio) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine, 3434 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-피리딜)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-pyridyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 3535 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3636 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-phenoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 3737 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3838 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3939 2-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]-4-메틸-3-티오펜카르복스아미드,2-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] -4 -Methyl-3-thiophenecarboxamide, 4040 N2-(4-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine,
4141 3-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-(페닐)아미노]프로판니트릴,3-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl)-(phenyl) amino] Propanenitrile, 4242 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-메톡시페닐)-N6-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 4343 N2-사이클로헵틸-N4-[(2,4-디플루오로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(2,4-difluorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -methyl-1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4444 [(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)(페닐)아미노]아세토니트릴,[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) (phenyl) amino] acetonitrile, 4545 N2-(3-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 4646 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-메틸-N6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -methyl-N 6- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4747 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-메틸-N6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -methyl-N 6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4848 N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 4949 N-벤조일-4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤젠설폰아미드,N-benzoyl-4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino ] Benzenesulfonamide, 5050 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-나프틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-naphthyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 5151 N2-에틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -ethyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 5252 N2-(tert-부틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (tert-butyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine -2,4,6-triamine, 5353 N2-벤질-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -benzyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 5454 N2-사이클로옥틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclooctyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5555 N2-사이클로헥실-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclohexyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5656 N2-사이클로펜틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclopentyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5757 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5- Triazine-2,4-diamine, 5858 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(헥사하이드로)-1H-아제핀-1-일-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (hexahydro) -1H-azin-1-yl -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 5959 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(옥타하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (octahydro-1 (2H) -quinolinyl- 1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6060 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(4-메틸사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (4-methylcyclohexyl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 6161 N2-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-((S) -2-methoxymethyl-pyrroli Din-1-yl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 6262 N2-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(4-메틸--1-피페라지닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl--1-piperazinyl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine, 6363 6-(4-아세틸-1-피페라지닐)-N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 3,5-triazine-2,4-diamine, 6464 에틸 4-{4-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-N6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,Ethyl 4- {4-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -N 6 -[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6565 N2-(사이클로헥실메틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (cyclohexylmethyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6666 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2-푸릴메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2-furylmethyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6767 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-M4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -M 4 -[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 6868 N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3 , 5-triazine-2,4,6-triamine, 6969 N2-[1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페라지닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 - [1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - {4- [2- oxo-2- (1-P Lolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1,3,5-triazine-2,4-diamine 7070 N2,N4-비스[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 , N 4 -bis [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 7171 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 7272 N6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-피페라지닐]-N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 6- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N- (3 -Fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 7373 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [4- (2-pyridinyl) -1-pi Ferrazinyl] -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 7474 1-[3-({4-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)프로필]-2-피롤리디논,1- [3-({4-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5 -Triazin-2-yl} amino) propyl] -2-pyrrolidinone, 7575 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [3- (1H-imidazol-1-yl) Propyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7676 N2-사이클로헵틸-N4-에틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -ethyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7777 N2-(tert-부틸)-N4-사이클로헵틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (tert-butyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7878 N2-벤질-N4-사이클로헵틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -benzyl-N 4 -cycloheptyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
7979 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로옥틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclooctyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8080 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로헥실-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclohexyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8181 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로펜틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclopentyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8282 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine 8383 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-헥사하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-hexahydro-1 (2H) -quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine 8484 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥타하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-octahydro-1 (2H) -quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine 8585 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(4-메틸사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (4-methylcyclohexyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine 8686 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[(2S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-[(2S) -2- (methoxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -1,3,5- Triazine-2,4-diamine 8787 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine 8888 6-(4-아세틸)-1-피페라지닐)-N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- (4-acetyl) -1-piperazinyl) -N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4- Diamine, 8989 에틸-4-{4-(사이클로헵틸아미노)-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1-피페라진카르복실레이트,Ethyl-4- {4- (cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -1-piperazincar Cyclate, 9090 N2-사이클로헵틸-N4-(사이클로헥실메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (cyclohexylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 9191 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2-푸라닐메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2-furanylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 9292 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine,
9393 N2-사이클로헵틸-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- [2- (dimethylamino) ethyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 9494 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-{4-[2-옥소-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페라지닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- {4- [2-oxo- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1 , 3,5-triazine-2,4-diamine, 9595 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 9696 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [2- (1-piperidinyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 9797 6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-피페라지닐]-N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1 , 3,5-triazine-2,4-diamine, 9898 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-1,3,5-트리아진-2,4-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -1,3,5-triazine- 2,4-triamine, 9999 1-[3-({4-(사이클로헵틸아미노)-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노}-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)프로필]-2-피롤리디논,1- [3-({4- (cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino} -1,3,5-triazin-2-yl} amino) propyl] -2-pyrrolidinone, 100100 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 101101 (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine 102102 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헥실메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cyclohexylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 103103 N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헥실메틸-N"-메틸-M"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cyclohexylmethyl-N "-methyl-M"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Triazine-2,4,6-triamine 104104 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-(1-프로필부틸)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N '-(1-propylbutyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 105105 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-(1-프로필부틸)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-(1-propylbutyl)-[1,3, 5] -triazine-2,4,6-triamine, 106106 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-이소프로필-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -N'-isopropyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine, 107107 N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N4-이소프로필-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 - isopropyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl -1,3,5-triazine -2,4,6 -Triamine, 108108 5-{4-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-펜탄-1-올,5- {4- (3-Chloro-4-methoxyphenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazine- 2-ylamino} -pentan-1-ol, 109109 5-[4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-(메틸피페리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-펜탄-1-올,5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- (methylpiperidin-4-ylamino) -1,3,5-triazin-2-ylamino] -pentane- 1-Ol,
110110 N-부틸-6-클로로-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-butyl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N-propyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 111111 N-부틸-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-프로필-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민N-butyl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N-propyl- [1,3 , 5] -triazine-2,4,6-triamine 112112 N2-부틸-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-N2-프로필-13,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - butyl -N 4 - (3- chloro-4-methoxyphenyl) -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl -N 2 - propyl -13,5- triazine-2, 4,6-triamine, 113113 2,4-디클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진,2,4-dichloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazine, 114114 (4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]-트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민,(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] -triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine, 115115 6-사이클로헥실메톡시-N,N'-비스-(3-플루오로4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6-cyclohexylmethoxy-N, N'-bis- (3-fluoro4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 116116 6-사이클로헥실메톡시-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-cyclohexylmethoxy-N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine -2,4-diamine, 117117 (4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아민,(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -amine, 118118 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-사이클로헥실메톡시-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -6-cyclohexylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 119119 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-사이클로헥실메톡시-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-cyclohexylmethoxy-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] Triazine-2,4-diamine, 120120 6-클로로-N,N"-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N, N "-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 121121 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine, 122122 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine, 123123 N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methylpiperidin-4-yl)-[1,3,5] Triazine-2,4,6-triamine,
124124 (4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민,(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine, 125125 6-클로로-N-사이클로헥실메틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N-cyclohexylmethyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -triazine-2,4-diamine, 126126 N-사이클로헥실메틸-N'-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민,N-cyclohexylmethyl-N '-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -tri Azine-2,4,6-triamine, 127127 6-클로로-N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 128128 N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-피롤리딘-1-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-pyrrolidin-1-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 129129 N-사이클로헵틸-N'-에틸-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-cycloheptyl-N'-ethyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 130130 N-사이클로헵틸-N'-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N-cycloheptyl-N '-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-[1,3,5] triazine-2, 4,6-triamine, 131131 2-[4-클로로-6-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1,3-디올,2- [4-chloro-6- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino)-[1,3,5] triazin-2-ylamino] -propane-1,3-diol, 132132 2-{4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-프로판-1,3-디올2- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazine -2-ylamino} -propane-1,3-diol 133133 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 134134 N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]-2,4,6-트리아민,N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] -2,4, 6-triamine, 135135 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N 6 -piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 136136 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 137137 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine,
138138 2-클로로-4-{4-사이클로헵틸아미노-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노}-페놀,2-Chloro-4- {4-cycloheptylamino-6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl-amino] -1,3,5-triazin-2-ylamino} -phenol , 139139 N2-사이클로헵틸-N4-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 140140 N2-사이클로헵틸-N4-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 141141 N2-사이클로헥실메틸-N4-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclohexylmethyl-N 4 -((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 142142 N2-사이클로헵틸-N4-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 143143 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6-[((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino ) -Acetonitrile, 144144 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6-[((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino ) -Acetonitrile, 145145 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐]-N4-사이클로헵틸-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl] -N 4 - cycloheptyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 146146 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - 6-methyl -N-piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 147147 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-사이클로헵틸아미노-1,3,5-트리아진-2-올,4- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino) -6-cycloheptylamino-1,3,5-triazin-2-ol, 148148 N-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-)1-에틸-피롤로리딘-2-일메틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (1-Aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-) 1-ethyl-pyrrolidine-2 -Ylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine, 149149 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 150150 N2-사이클로헵틸-N4-(2-디메틸아미노-에틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (2-dimethylamino-ethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 151151 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6- [1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,
152152 N-아제판-1-일-6-클로로-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,N-azpan-1-yl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -triazine-2,4-diamine, 153153 N"-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N,N'-비스-퍼하이드로-아제핀-1-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N "-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N, N'-bis-perhydro-azin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 154154 N-아제판-1-일-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N-Azepan-1-yl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine, 155155 N4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N2-퍼하이드로-아제핀-1-일-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 4 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 6 - methyl -N 2 - perhydrothiazine-azepin-6-yl -N-piperidin-4-yl -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 156156 N,N'-디-n-프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-di-n-propyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 157157 N,N'-디사이클로프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-dicyclopropyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 158158 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 159159 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-N 6 -piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 160160 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염.N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methylpiperidin-4-yl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, hydrogen chloride. 161161 [N-(클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,[N- (Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, hydrogen chloride, 162162 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 163163 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, hydrogen chloride, 164164 N2-사이클로헵틸-N4-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 , 4,6-triamine, hydrogen chloride, 165165 N2-(사이클로헥실메틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염화수소염,N 2- (cyclohexylmethyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine hydrogen chloride, 166166 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴 염화수소염,({4-cycloheptylamino-6-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile Hydrochloride, 167167 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 말레산염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine maleate, 168168 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 구연산염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine citrate, 169169 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 숙신산염, 또는N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine succinate, or 170170 N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 염화수소염.N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Triazine-2,4,6-triamine hydrogen chloride.
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염:A compound represented by the following formula or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; X1은 m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 피리딘 또는 디옥산 고리이며;X 1 is selected from mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 and X 2 Are fused benzene, pyridine or dioxane rings together; X2는 p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM, 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임);X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; CH2R2(여기에서, R2는 탄소원자가 10개 이하인사이클로알킬임); 또는(여기에서, n은 1 또는 2임) 중에서 선택되는 것이며;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; CH 2 R 2 , wherein R 2 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; or Wherein n is 1 or 2; AY2는 할로겐 또는 OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or A는 NR1이고 Y2는 R1,또는중에서 선택되는 것이다.A is NR 1 and Y 2 is R 1 , or It is selected from. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염:A compound represented by the following formula or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; E는 CH 또는 N이고;E is CH or N; n은 0 내지 3 사이의 정수이고;n is an integer between 0 and 3; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 또는 피리딘 고리를 형성하며;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a fused benzene or pyridine ring; X2는 -H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-C(O)OR1, p-OM, 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임);X 2 is -H, o-Cl, o-Br, p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p-CF 3 , pC (O) OR 1 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; A는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것인데, A가 NR1일 때 Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는A is selected from NR 1 or O, wherein when A is NR 1 , Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; or 중에서 선택되고; A가 O일 때 Y1은 R1또는 CH2R1(여기에서, R2는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬임); 또는(여기에서, n은 1 또는 2임) 중에서 선택되고; A가 O일 때 Y1은 R1또는 CH2R1중에서 선택되는 것이거나; 또는 AY1은 할로겐,또는중에서 선택되는 것이고;Is selected from; When A is O, Y 1 is R 1 or CH 2 R 1 , wherein R 2 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; or Wherein n is 1 or 2; When A is O, Y 1 is selected from R 1 or CH 2 R 1 ; Or AY 1 is halogen, or Is selected from; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1이고, Y2는 또는(CHR1)xNR1 2(이 식에서, x는 1 내지 6 사이의 정수임)이다.DY 2 is halogen, or D is NR 1 , and Y 2 is Or (CHR 1 ) x NR 1 2 , where x is an integer from 1 to 6. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 아릴; 또는 (CH2)xCN(여기에서, x는 0 내지 6 사이의 정수임) 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Aryl; Or (CH 2 ) x CN, where x is an integer from 0 to 6; E는 CH 또는 N이고;E is CH or N; n은 0 내지 3 사이의 정수이고;n is an integer between 0 and 3; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, m-SO2OR1, m-NC(O)R1또는 o-F 중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 피리딘 또는 디옥산 고리를 형성하며;X 1 is —H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , m-SO 2 OR 1 , m-NC (O) R 1 or oF is selected from, or X 1 and X 2 together form a fused benzene, pyridine or dioxane ring; X2는 -H, o-Cl, o-Br, o-CF3, o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CN, p-C(O)OR1, p-NC(O)R1, p-(4-모르폴리닐), 또는 p-(4-메틸-1-피페라지닐) 중에서 선택되는 것이고;X 2 is -H, o-Cl, o-Br, o-CF 3 , oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p- Selected from CF 3 , p-CN, pC (O) OR 1 , p-NC (O) R 1 , p- (4-morpholinyl), or p- (4-methyl-1-piperazinyl) Will; AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1이거나 O이고, Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하이고 R1로 치환되어 있는 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, CH2R1, (CHR1)yOR1(이 식에서, y는 1 내지 6 사이의 정수임),이거나; 또는 AY1이 함께(이 식에서, x는 3 내지 5 사이의 정수임)를 형성하고;AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms and substituted by R 1 , linear or branched up to 10 carbon atoms Alkyl, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 , where y is an integer between 1 and 6, Or; Or AY 1 with Wherein x is an integer between 3 and 5; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1이고, Y2는, 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하이고 R1로 치환되어 있는 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, CH2R1,(여기에서, x는 3 내지 5 사이의 정수임),, CH2CF3, (CHR1)zZ1(이 식에서, z는 1 내지 6 사이의 정수이고, Z1은 NR1 2,(여기에서 x는 3 내지 5 사이의 정수임),또는중에서 선택되는 것임); 또는 NY2R1이 함께(여기에서, Z2는 R1, C(O)R1, C(O)OR1, 피리디닐, 아릴,또는(여기에서, q는 0 내지 6 사이의 정수임)중에서 선택되는 것임) 이다.DY 2 is halogen, or D is NR 1 , and Y 2 is Cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms and substituted by R 1 , linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, CH 2 R 1 , Where x is an integer between 3 and 5, , CH 2 CF 3 , (CHR 1 ) z Z 1 (wherein z is an integer from 1 to 6, Z 1 is NR 1 2 , (Where x is an integer between 3 and 5), or Selected from); Or NY 2 R 1 together Wherein Z 2 is R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , pyridinyl, aryl, or (Where q is an integer between 0 and 6). 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서선택되는 것이고;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ; X2는 o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임)중에서 선택되는 것이며;X 2 is oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca Is chosen; Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 또는중에서 선택되고;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, or Is selected from; Y2는 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 또는중에서 선택되는 것이고, R2는 -H이고; 또는 NY2R2가 함께(여기에서 x는 3 내지 5 사이의 정수임),(여기에서, q는 0 내지 6 사이의 정수임) 또는(여기에서, Z2는 R1또는중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이다.Y 2 is linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, or Is selected from R 2 is -H; Or NY 2 R 2 together (Where x is an integer between 3 and 5), (Where q is an integer between 0 and 6) or Wherein Z 2 is R 1 or Is selected from). 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; X1은 각각 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이며;X 1 is each selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ; X2는 각각 o-CH3, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, 또는 p-OM 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임)중에서 선택되는 것이며;X 2 is o-CH 3 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , or p-OM or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca ); Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬;(여기에서, n은 1 또는 2임); 또는중에서 선택되고;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Wherein n is 1 or 2; or Is selected from; Y2는또는중에서 선택되는 것이다.Y 2 is or It is selected from. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof; Or a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 각각 탄소원자가 12개 이하인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 이의 선형 또는 분지형 유도체, 이의 고리형 유도체, 이의 치환 유도체, 이의 헤테로원자 유도체 또는 이의 헤테로고리형 유도체; 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 할로겐; 또는 아미노 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkyl, each having up to 12 carbon atoms Amino, linear or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof or heterocyclic derivatives thereof; Aryl; Heteroaryl; Aryloxy; Arylthio; halogen; Or amino; G는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이고;G is selected from NR 1 or O; E는 CH 또는 N 중에서 선택되는 것이며;E is selected from CH or N; z는 0 내지 3의 정수이고;z is an integer from 0 to 3; X1은 R1, NR1 3 +, CN, NO2, CO2R1, C(O)NR1 2, CH=CR1 2, C≡CR1, C(O)R1, SO2R1, SO2OR1또는 NC(O)R1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1및 X2가 함께 융합된 아릴,피리딘, 디옥산, 피롤, 피롤리딘, 푸란 또는 티오펜 고리이며; 단, X1위치에 오는 C(O)R1치환체 중 R1부에는 X1이 C(O)일 때 아미노 또는 디알킬아미노가 아닌 것이며;X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = CR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1 , SO 2 OR 1 or NC (O) R 1 , or an aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, wherein X 1 and X 2 are fused together; However, C (O) R substituents of the R 1 unit 1 comes to the position X is X 1 is C (O) will be when a non-amino, or dialkylamino; X2는 R1; CXxH3-x(여기에서, X는 할로겐이고 x는 0 내지 3 사이의 정수이다); OR1; SR1; NR1 2; CN; C(O)OR1; NC(O)R1; 4-모르폴리닐; 4-메틸-1-피페라지닐; OR2(여기에서, R2는 CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2SCH3또는 C(O)R1중에서 선택되는 것임); SR3(여기에서, R3은 CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2NHC(O)CH3또는 SR1중에서 선택되는 것임); OM 또는 SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이며;X 2 is R 1 ; CX x H 3-x , where X is halogen and x is an integer between 0 and 3; OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C (O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 , wherein R 2 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 or C (O) R 1 ; SR 3 , wherein R 3 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 or SR 1 ; OM or SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1또는 O 중에서 선택되고,AY 1 is halogen or A is selected from NR 1 or O, Y1는 R1; CR4 3; NR4 2; OR4; 또는 SR4;또는중에서 선택되는 것이며(여기에서, n은 0 내지 8 사이의 정수이고, m은 1 내지 8 사이의 정수이며, Z1은 독립적으로 CR1또는 N 중에서 선택되는 것이고, Z2는 독립적으로 CR1 2,NR1, O 또는 S 중에서 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며, 2개 이하의 Z2잔기가 NR1이다);Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; Or SR 4 ; or Wherein n is an integer between 0 and 8, m is an integer between 1 and 8, Z 1 is independently selected from CR 1 or N, Z 2 is independently CR 1 2 , NR 1 , O or S, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other and no more than two Z 2 residues are NR 1 ); R4는 각각 독립적으로 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; -H, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 아미노, 이의 NR1 2치환 유도체; 이의 OR1치환 유도체; 이의 SR1치환 유도체; 또는 이의 할로겐 치환 유도체 중에서 각각 선택되는 것이며;R 4 is each independently linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, having up to 10 carbon atoms, Alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino; -H, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, NR 1 2 substituted derivatives thereof; OR 1 substituted derivatives thereof; SR 1 substituted derivatives thereof; Or halogen substituted derivatives thereof; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이며(여기에서, R1는 전술한 바와 같다);DY 2 is halogen or D is selected from NR 1 or O, wherein R 1 is as described above; Y2는 R1,또는(여기에서, Z1은 독립적으로 N 또는 CR4중에서 선택되고, Z2는 전술한 바와 같이 독립적으로 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며; 2개 이하의 Z2잔기는 NR1이다) 중에서 선택되는 것이다.Y 2 is R 1 , or Wherein Z 1 is independently selected from N or CR 4 and Z 2 is independently selected as described above, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other; no more than two Z 2 The residue is NR 1 ). 제8항에 있어서, 화합물이 다음과 같은 것인 조성물:The composition of claim 8, wherein the compound is: 1One N2-(4-브로모-1-나프틸)-N4-사이클로헵틸-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-bromo-1-naphthyl) -N 4 -cycloheptyl-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 22 N2-(4-클로로-1-나프틸)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chloro-1-naphthyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 33 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 44 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(6-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (6- quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 55 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(8-퀴놀리닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (8-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 66 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[1-(2-나프틸)에틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [1- (2-naphthyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 77 N2-사이클로헵틸-N4-(3,4-디클로로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3,4-dichlorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 88 N2-사이클로헵틸-N4-(3,4-디플루오로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3,4-difluorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 99 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-트리플루오로메톡시)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-trifluoromethoxy) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 1010 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1111 4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 1212 N2-(4-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 1313 N2-(4-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-bromophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1414 에틸 4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤조에이트,Ethyl 4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzoate , 1515 N2-(1,1'-비페닐-4-일)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (1,1'-biphenyl- 4 -yl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 1616 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1717 N2-(3-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 1818 N2-(3-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-bromophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 1919 에틸 3-[4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤조에이트Ethyl 3- [4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzoate 2020 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 2121 N2-(2-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (2- chlorophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Amine,
2222 N2-(2-브로모페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (2- bromophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 2323 N2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 2424 N2-사이클로헵틸-N4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1, 3,5-triazine-2,4,6-triamine, 2525 N2-사이클로헵틸-N4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - [4- (dimethylamino) phenyl] -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine, 2626 N2-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- [3-chloro-4- (diethylamino) phenyl] -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine -2,4,6-triamine, 2727 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 2828 N2-사이클로헵틸-N4-(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 2929 N-{4-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]페닐}아세트아마이드,N- {4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino-1,3,5-triazin-2-yl) -amino] Phenyl} acetamide, 3030 N-{3-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]페닐}아세트아마이드,N- {3-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino ] Phenyl} acetamide, 3131 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 3232 N2-사이클로헵틸-N4-(4-에톡시페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - cycloheptyl -N 4 - (4-ethoxyphenyl) -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine, 3333 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- [4- (methylthio) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine, 3434 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-피리딜)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-pyridyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 3535 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3636 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-phenoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 3737 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3838 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 3939 2-[(4-(사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]-4-메틸-3-티오펜카르복스아미드,2-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] -4 -Methyl-3-thiophenecarboxamide, 4040 N2-(4-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (4-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine,
4141 3-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-(페닐)아미노]프로판니트릴,3-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl)-(phenyl) amino] Propanenitrile, 4242 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-메톡시페닐)-N6-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 4343 N2-사이클로헵틸-N4-[(2,4-디플루오로페닐)-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(2,4-difluorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -methyl-1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4444 [(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)(페닐)아미노]아세토니트릴,[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) (phenyl) amino] acetonitrile, 4545 N2-(3-클로로페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chlorophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 4646 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-메틸-N6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -methyl-N 6- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4747 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-메틸-N6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -methyl-N 6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 4848 N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 4949 N-벤조일-4-[(4-사이클로헵틸아미노)-6-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노]벤젠설폰아미드,N-benzoyl-4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino ] Benzenesulfonamide, 5050 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(2-나프틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (2-naphthyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 5151 N2-에틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -ethyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 5252 N2-(tert-부틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (tert-butyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine -2,4,6-triamine, 5353 N2-벤질-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -benzyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine, 5454 N2-사이클로옥틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclooctyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5555 N2-사이클로헥실-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclohexyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5656 N2-사이클로펜틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclopentyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 5757 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5- Triazine-2,4-diamine, 5858 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(헥사하이드로)-1H-아제핀-1-일-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (hexahydro) -1H-azin-1-yl -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 5959 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(옥타하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (octahydro-1 (2H) -quinolinyl- 1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6060 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(4-메틸사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (4-methylcyclohexyl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 6161 N2-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-((S) -2-methoxymethyl-pyrroli Din-1-yl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 6262 N2-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(4-메틸--1-피페라지닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl--1-piperazinyl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine, 6363 6-(4-아세틸-1-피페라지닐)-N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 3,5-triazine-2,4-diamine, 6464 에틸 4-{4-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-N6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,Ethyl 4- {4-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -N 6 -[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6565 N2-(사이클로헥실메틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (cyclohexylmethyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6666 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2-푸릴메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2-furylmethyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, 6767 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-M4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -M 4 -[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 6868 N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3 , 5-triazine-2,4,6-triamine, 6969 N2-[1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페라지닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 - [1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - {4- [2- oxo-2- (1-P Lolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1,3,5-triazine-2,4-diamine 7070 N2,N4-비스[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 , N 4 -bis [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 7171 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-tri Amine, 7272 N6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-피페라지닐]-N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 6- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N- (3 -Fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 7373 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [4- (2-pyridinyl) -1-pi Ferrazinyl] -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 7474 1-[3-({4-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)프로필]-2-피롤리디논,1- [3-({4-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5 -Triazin-2-yl} amino) propyl] -2-pyrrolidinone, 7575 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [3- (1H-imidazol-1-yl) Propyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7676 N2-사이클로헵틸-N4-에틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -ethyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7777 N2-(tert-부틸)-N4-사이클로헵틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (tert-butyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 7878 N2-벤질-N4-사이클로헵틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -benzyl-N 4 -cycloheptyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
7979 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로옥틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclooctyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8080 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로헥실-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclohexyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8181 N2-사이클로헵틸-N4-사이클로펜틸-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclopentyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 8282 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine 8383 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-헥사하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-hexahydro-1 (2H) -quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine 8484 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥타하이드로-1(2H)-퀴놀리닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-octahydro-1 (2H) -quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine 8585 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(4-메틸사이클로헥실)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (4-methylcyclohexyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine 8686 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[(2S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-[(2S) -2- (methoxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -1,3,5- Triazine-2,4-diamine 8787 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine 8888 6-(4-아세틸)-1-피페라지닐)-N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- (4-acetyl) -1-piperazinyl) -N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4- Diamine, 8989 에틸-4-{4-(사이클로헵틸아미노)-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1-피페라진카르복실레이트,Ethyl-4- {4- (cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -1-piperazincar Cyclate, 9090 N2-사이클로헵틸-N4-(사이클로헥실메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (cyclohexylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 9191 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2-푸라닐메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2-furanylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 9292 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine,
9393 N2-사이클로헵틸-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- [2- (dimethylamino) ethyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 9494 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-{4-[2-옥소-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페라지닐}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- {4- [2-oxo- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1 , 3,5-triazine-2,4-diamine, 9595 N2-사이클로헵틸-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 9696 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [2- (1-piperidinyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 9797 6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-피페라지닐]-N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1 , 3,5-triazine-2,4-diamine, 9898 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-1,3,5-트리아진-2,4-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -1,3,5-triazine- 2,4-triamine, 9999 1-[3-({4-(사이클로헵틸아미노)-6-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노}-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)프로필]-2-피롤리디논,1- [3-({4- (cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino} -1,3,5-triazin-2-yl} amino) propyl] -2-pyrrolidinone, 100100 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 101101 (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine 102102 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헥실메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cyclohexylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 103103 N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헥실메틸-N"-메틸-M"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cyclohexylmethyl-N "-methyl-M"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Triazine-2,4,6-triamine 104104 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-(1-프로필부틸)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N '-(1-propylbutyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 105105 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-(1-프로필부틸)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-(1-propylbutyl)-[1,3, 5] -triazine-2,4,6-triamine, 106106 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-이소프로필-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -N'-isopropyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine, 107107 N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N4-이소프로필-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 - isopropyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl -1,3,5-triazine -2,4,6 -Triamine, 108108 5-{4-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-펜탄-1-올,5- {4- (3-Chloro-4-methoxyphenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazine- 2-ylamino} -pentan-1-ol, 109109 5-[4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-(메틸피페리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-펜탄-1-올,5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- (methylpiperidin-4-ylamino) -1,3,5-triazin-2-ylamino] -pentane- 1-Ol,
110110 N-부틸-6-클로로-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-butyl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N-propyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 111111 N-부틸-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-프로필-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민N-butyl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N-propyl- [1,3 , 5] -triazine-2,4,6-triamine 112112 N2-부틸-N4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-N2-프로필-13,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - butyl -N 4 - (3- chloro-4-methoxyphenyl) -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl -N 2 - propyl -13,5- triazine-2, 4,6-triamine, 113113 2,4-디클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진,2,4-dichloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazine, 114114 (4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]-트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민,(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] -triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine, 115115 6-사이클로헥실메톡시-N,N'-비스-(3-플루오로4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,6-cyclohexylmethoxy-N, N'-bis- (3-fluoro4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine, 116116 6-사이클로헥실메톡시-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-cyclohexylmethoxy-N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine -2,4-diamine, 117117 (4-클로로-6-사이클로헥실메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아민,(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -amine, 118118 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-사이클로헥실메톡시-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -6-cyclohexylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 119119 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-사이클로헥실메톡시-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-cyclohexylmethoxy-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] Triazine-2,4-diamine, 120120 6-클로로-N,N"-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N, N "-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 121121 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine, 122122 N,N'-비스-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-bis- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine, 123123 N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methylpiperidin-4-yl)-[1,3,5] Triazine-2,4,6-triamine,
124124 (4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민,(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine, 125125 6-클로로-N-사이클로헥실메틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N-cyclohexylmethyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -triazine-2,4-diamine, 126126 N-사이클로헥실메틸-N'-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민,N-cyclohexylmethyl-N '-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -tri Azine-2,4,6-triamine, 127127 6-클로로-N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 128128 N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-피롤리딘-1-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-pyrrolidin-1-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 129129 N-사이클로헵틸-N'-에틸-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,N-cycloheptyl-N'-ethyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine, 130130 N-사이클로헵틸-N'-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-N"-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N-cycloheptyl-N '-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) -N "-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-[1,3,5] triazine-2, 4,6-triamine, 131131 2-[4-클로로-6-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1,3-디올,2- [4-chloro-6- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino)-[1,3,5] triazin-2-ylamino] -propane-1,3-diol, 132132 2-{4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-프로판-1,3-디올2- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazine -2-ylamino} -propane-1,3-diol 133133 6-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine, 134134 N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-사이클로헵틸-[1,3,5]-2,4,6-트리아민,N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-cycloheptyl- [1,3,5] -2,4, 6-triamine, 135135 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N 6 -piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 136136 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2 4,6-triamine, 137137 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine,
138138 2-클로로-4-{4-사이클로헵틸아미노-6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노}-페놀,2-Chloro-4- {4-cycloheptylamino-6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl-amino] -1,3,5-triazin-2-ylamino} -phenol , 139139 N2-사이클로헵틸-N4-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 140140 N2-사이클로헵틸-N4-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 141141 N2-사이클로헥실메틸-N4-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cyclohexylmethyl-N 4 -((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 142142 N2-사이클로헵틸-N4-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4 -((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine, 143143 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6-[((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino ) -Acetonitrile, 144144 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6-[((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino ) -Acetonitrile, 145145 N2-[(1-에틸-2-피롤리디닐]-N4-사이클로헵틸-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl] -N 4 - cycloheptyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 146146 N2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - 6-methyl -N-piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 147147 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6-사이클로헵틸아미노-1,3,5-트리아진-2-올,4- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino) -6-cycloheptylamino-1,3,5-triazin-2-ol, 148148 N-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-)1-에틸-피롤로리딘-2-일메틸-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N- (1-Aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-) 1-ethyl-pyrrolidine-2 -Ylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine, 149149 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 150150 N2-사이클로헵틸-N4-(2-디메틸아미노-에틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (2-dimethylamino-ethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine, 151151 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴,({4-cycloheptylamino-6- [1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,
152152 N-아제판-1-일-6-클로로-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,N-azpan-1-yl-6-chloro-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] -triazine-2,4-diamine, 153153 N"-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N,N'-비스-퍼하이드로-아제핀-1-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N "-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N, N'-bis-perhydro-azin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine , 154154 N-아제판-1-일-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민,N-Azepan-1-yl-N '-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N "-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] tri Azine-2,4,6-triamine, 155155 N4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N2-퍼하이드로-아제핀-1-일-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 4 - (3- chloro-4-methoxy-phenyl) -N 6 - methyl -N 2 - perhydrothiazine-azepin-6-yl -N-piperidin-4-yl -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 156156 N,N'-디-n-프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-di-n-propyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 157157 N,N'-디사이클로프로필-N"-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N, N'-dicyclopropyl-N "-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 158158 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine, 159159 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-피페리딘-4-일-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-N 6 -piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4 6-triamine, 160160 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염.N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methylpiperidin-4-yl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, hydrogen chloride. 161161 [N-(클로로-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,[N- (Chloro-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine, hydrogen chloride, 162162 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, 163163 N2-(3-클로로-4-디에틸아미노-페닐)-N4-사이클로헵틸-N6-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,N 2- (3-chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine- 2,4,6-triamine, hydrogen chloride, 164164 N2-사이클로헵틸-N4-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-N6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민, 염화수소염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2 , 4,6-triamine, hydrogen chloride, 165165 N2-(사이클로헥실메틸)-N4-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염화수소염,N 2- (cyclohexylmethyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -1,3,5-tri Azine-2,4,6-triamine hydrogen chloride, 166166 ({4-사이클로헵틸아미노-6-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-페닐-아미노)-아세토니트릴 염화수소염,({4-cycloheptylamino-6-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile Hydrochloride, 167167 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 말레산염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine maleate, 168168 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 구연산염,N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine citrate, 169169 N2-사이클로헵틸-N4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N6-메틸-N6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 숙신산염, 또는N 2 -cycloheptyl-N 4- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -methyl-N 6- (1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine succinate, or 170170 N-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-N'-사이클로헵틸-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 염화수소염.N- (3-Bromo-4-methoxy-phenyl) -N'-cycloheptyl-N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 ] Triazine-2,4,6-triamine hydrogen chloride.
제8항에 있어서, 추가로 약학적 허용성 담체; 선택적으로, 약학적 허용성 보조제; 선택적으로, 약학적 허용성 보존제; 및 선택적으로, 약학적 허용성 부형제를 함유하는 조성물.The method of claim 8, further comprising: a pharmaceutically acceptable carrier; Optionally, a pharmaceutically acceptable adjuvant; Optionally, a pharmaceutically acceptable preservative; And optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. 제8항에 있어서, 추가로 화학치료제, 면역억제제, 사이토킨, 세포독성제, 핵산분해(nucleolytic) 활성, 방사능 동위원소, 수용체, 프로드럭 활성화 효소, 소염제, 항류마티스제, 심혈관제제 또는 이의 임의의 복합제 중에서 선택되는 제제를 함유하는 것이 특징인 조성물.The method of claim 8, further comprising a chemotherapeutic agent, immunosuppressant, cytokine, cytotoxic agent, nucleolytic activity, radioactive isotope, receptor, prodrug activating enzyme, anti-inflammatory agent, antirheumatic agent, cardiovascular agent or any thereof A composition characterized by containing an agent selected from the combinations. 제8항에 있어서, 조성물이 정제, 캅셀, 교갑, 분말, 과립, 현탁제, 에멀션제, 환제, 로젠지, 좌약, 페서리, 탐포트, 크림, 젤, 페이스트, 포옴, 스프레이, 분무제, 마이크로캅셀, 리포좀, 경피형 패치, 파스틸, 페이스트 또는 마우스워시 형태인 것이 특징인 조성물.The composition of claim 8, wherein the composition is a tablet, capsule, cachet, powder, granule, suspension, emulsion, pill, lozenge, suppository, pessary, tampot, cream, gel, paste, foam, spray, spray, microcapsule , Liposomes, transdermal patches, pastilles, pastes or mouthwashes. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을함유하는 조성물:A compound represented by the following formula or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; X1은 m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 피리딘 또는 디옥산 고리이며;X 1 is selected from mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 and X 2 Are fused benzene, pyridine or dioxane rings together; X2는 p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM, 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임);X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; CH2R2(여기에서, R2는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬임); 또는(여기에서, n은 1 또는 2임) 중에서 선택되는 것이며;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; CH 2 R 2 , wherein R 2 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; or Wherein n is 1 or 2; AY2는 할로겐 또는 OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or A는 NR1이고 Y2는 R1,또는중에서 선택되는 것이다.A is NR 1 and Y 2 is R 1 , or It is selected from. 제13항에 있어서, 추가로 약학적 허용성 담체; 선택적으로, 약학적 허용성 보조제; 선택적으로, 약학적 허용성 보존제; 및 선택적으로, 약학적 허용성 부형제를 함유하는 조성물.The method of claim 13, further comprising: a pharmaceutically acceptable carrier; Optionally, a pharmaceutically acceptable adjuvant; Optionally, a pharmaceutically acceptable preservative; And optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. 제13항에 있어서, 추가로 화학치료제, 면역억제제, 사이토킨, 세포독성제, 핵산분해(nucleolytic) 활성, 방사능 동위원소, 수용체, 프로드럭 활성화 효소, 소염제, 항류마티스제, 심혈관제제 또는 이의 임의의 복합제 중에서 선택되는 제제를 함유하는 것이 특징인 조성물.The method of claim 13, further comprising a chemotherapeutic agent, immunosuppressant, cytokine, cytotoxic agent, nucleolytic activity, radioactive isotope, receptor, prodrug activating enzyme, anti-inflammatory agent, antirheumatic agent, cardiovascular agent or any thereof A composition characterized by containing an agent selected from the combinations. 제13항에 있어서, 조성물이 정제, 캅셀, 교갑, 분말, 과립, 현탁제, 에멀션제, 환제, 로젠지, 좌약, 페서리, 탐포트, 크림, 젤, 페이스트, 포옴, 스프레이, 분무제, 마이크로캅셀, 리포좀, 경피형 패치, 파스틸, 페이스트 또는 마우스워시 형태인 것이 특징인 조성물.The composition of claim 13, wherein the composition is a tablet, capsule, cachet, powder, granule, suspension, emulsion, pill, lozenge, suppository, pessary, tampot, cream, gel, paste, foam, spray, spray, microcapsule , Liposomes, transdermal patches, pastilles, pastes or mouthwashes. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물:A compound represented by the following formula or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; E는 CH 또는 N이고;E is CH or N; n은 0 내지 3 사이의 정수이고;n is an integer between 0 and 3; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 또는 피리딘 고리를 형성하며;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a fused benzene or pyridine ring; X2는 -H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-C(O)OR1, p-OM, 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임);X 2 is -H, o-Cl, o-Br, p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p-CF 3 , pC (O) OR 1 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; A는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것인데, A가 NR1일 때 Y1은 탄소원자가 10개이하인 사이클로알킬; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는중에서 선택되고; A가 O일 때 Y1은 R1또는 CH2R1중에서 선택되고; 또는 AY1은 할로겐,또는중에서 선택되는 것이고;A is selected from NR 1 or O, wherein when A is NR 1 , Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; or Is selected from; When A is O, Y 1 is selected from R 1 or CH 2 R 1 ; Or AY 1 is halogen, or Is selected from; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1이고, Y2는,또는 (CHR1)xNR1 2(이 식에서, x는 1 내지 6 사이의 정수임)이다.DY 2 is halogen, or D is NR 1 , and Y 2 is , Or (CHR 1 ) x NR 1 2 , where x is an integer from 1 to 6. 제17항에 있어서, 추가로 약학적 허용성 담체; 선택적으로, 약학적 허용성 보조제; 선택적으로, 약학적 허용성 보존제; 및 선택적으로, 약학적 허용성 부형제를 함유하는 조성물.The method of claim 17, further comprising: a pharmaceutically acceptable carrier; Optionally, a pharmaceutically acceptable adjuvant; Optionally, a pharmaceutically acceptable preservative; And optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. 제17항에 있어서, 추가로 화학치료제, 면역억제제, 사이토킨, 세포독성제, 핵산분해(nucleolytic) 활성, 방사능 동위원소, 수용체, 프로드럭 활성화 효소, 소염제, 항류마티스제, 심혈관제제 또는 이의 임의의 복합제 중에서 선택되는 제제를 함유하는 것이 특징인 조성물.The method of claim 17, further comprising a chemotherapeutic agent, immunosuppressant, cytokine, cytotoxic agent, nucleolytic activity, radioactive isotope, receptor, prodrug activating enzyme, anti-inflammatory agent, antirheumatic agent, cardiovascular agent or any thereof A composition characterized by containing an agent selected from the combinations. 제17항에 있어서, 조성물이 정제, 캅셀, 교갑, 분말, 과립, 현탁제, 에멀션제, 환제, 로젠지, 좌약, 페서리, 탐포트, 크림, 젤, 페이스트, 포옴, 스프레이, 분무제, 마이크로캅셀, 리포좀, 경피형 패치, 파스틸, 페이스트 또는 마우스워시 형태인 것이 특징인 조성물.The composition of claim 17, wherein the composition is a tablet, capsule, cachet, powder, granule, suspension, emulsion, pill, lozenge, suppository, pessary, tampot, cream, gel, paste, foam, spray, spray, microcapsule , Liposomes, transdermal patches, pastilles, pastes or mouthwashes. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 아릴; 또는 (CH2)xCN(여기에서, x는 0 내지 6 사이의 정수임) 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Aryl; Or (CH 2 ) x CN, where x is an integer from 0 to 6; E는 CH 또는 N이고;E is CH or N; n은 0 내지 3 사이의 정수이고;n is an integer between 0 and 3; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, m-SO2OR1, m-NC(O)R1또는 o-F 중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 피리딘 또는 디옥산 고리를 형성하며;X 1 is —H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , m-SO 2 OR 1 , m-NC (O) R 1 or oF is selected from, or X 1 and X 2 together form a fused benzene, pyridine or dioxane ring; X2는 -H, o-Cl, o-Br, o-CF3, o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CN, p-C(O)OR1, p-NC(O)R1, p-(4-모르폴리닐), 또는 p-(4-메틸-1-피페라지닐) 중에서 선택되는 것이고;X 2 is -H, o-Cl, o-Br, o-CF 3 , oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p- Selected from CF 3 , p-CN, pC (O) OR 1 , p-NC (O) R 1 , p- (4-morpholinyl), or p- (4-methyl-1-piperazinyl) Will; AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1이거나 O이고, Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하이고 R1로 치환되어 있는 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, CH2R1, (CHR1)yOR1(이 식에서, y는 1 내지 6 사이의 정수임),이거나; 또는 AY1이 함께(이 식에서, x는 3 내지 5 사이의 정수임)를 형성하고;AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms and substituted by R 1 , linear or branched up to 10 carbon atoms Alkyl, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 , where y is an integer between 1 and 6, Or; Or AY 1 with Wherein x is an integer between 3 and 5; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1이고, Y2는, 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하이고 R1로 치환되어 있는 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, CH2R1,(여기에서, x는 3내지 5 사이의 정수임),, CH2CF3, (CHR1)zZ1(이 식에서, z는 1 내지 6 사이의 정수이고, Z1은 NR1 2,(여기에서 x는 3 내지 5 사이의 정수임),또는중에서 선택되는 것임); 또는 NY2R1이 함께(여기에서, Z2는 R1, C(O)R1, C(O)OR1, 피리디닐, 아릴,, 또는(여기에서, q는 0 내지 6 사이의 정수임)중에서 선택되는 것임) 이다.DY 2 is halogen, or D is NR 1 , and Y 2 is Cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms and substituted by R 1 , linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, CH 2 R 1 , (Where x is an integer between 3 and 5), , CH 2 CF 3 , (CHR 1 ) z Z 1 (wherein z is an integer from 1 to 6, Z 1 is NR 1 2 , (Where x is an integer between 3 and 5), or Selected from); Or NY 2 R 1 together Wherein Z 2 is R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , pyridinyl, aryl, , or (Where q is an integer between 0 and 6). 제21항에 있어서, 추가로 약학적 허용성 담체; 선택적으로, 약학적 허용성 보조제; 선택적으로, 약학적 허용성 보존제; 및 선택적으로, 약학적 허용성 부형제를 함유하는 조성물.The method of claim 21, further comprising: a pharmaceutically acceptable carrier; Optionally, a pharmaceutically acceptable adjuvant; Optionally, a pharmaceutically acceptable preservative; And optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. 제21항에 있어서, 추가로 화학치료제, 면역억제제, 사이토킨, 세포독성제, 핵산분해(nucleolytic) 활성, 방사능 동위원소, 수용체, 프로드럭 활성화 효소, 소염제, 항류마티스제, 심혈관제제 또는 이의 임의의 복합제 중에서 선택되는 제제를 함유하는 것이 특징인 조성물.The method of claim 21, further comprising a chemotherapeutic agent, immunosuppressant, cytokine, cytotoxic agent, nucleolytic activity, radioisotope, receptor, prodrug activating enzyme, anti-inflammatory agent, antirheumatic agent, cardiovascular agent or any thereof A composition characterized by containing an agent selected from the combinations. 제21항에 있어서, 조성물이 정제, 캅셀, 교갑, 분말, 과립, 현탁제, 에멀션제, 환제, 로젠지, 좌약, 페서리, 탐포트, 크림, 젤, 페이스트, 포옴, 스프레이, 분무제, 마이크로캅셀, 리포좀, 경피형 패치, 파스틸, 페이스트 또는 마우스워시 형태인 것이 특징인 조성물.The composition of claim 21, wherein the composition is a tablet, capsule, cachet, powder, granule, suspension, emulsion, pill, lozenge, suppository, pessary, tampot, cream, gel, paste, foam, spray, spray, microcapsule , Liposomes, transdermal patches, pastilles, pastes or mouthwashes. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이고;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ; X2는 o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K,Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임)중에서 선택되는 것이며;X 2 is oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca Is chosen; Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 또는중에서 선택되고;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, or Is selected from; Y2는 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 또는중에서 선택되는 것이고, R2는 -H이고; 또는 NY2R2가 함께(여기에서 x는 3 내지 5 사이의 정수임),(여기에서, q는 0 내지 6 사이의 정수임) 또는(여기에서, Z2는 R1또는중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이다.Y 2 is linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, or Is selected from R 2 is -H; Or NY 2 R 2 together (Where x is an integer between 3 and 5), (Where q is an integer between 0 and 6) or Wherein Z 2 is R 1 or Is selected from). 제25항에 있어서, 추가로 약학적 허용성 담체; 선택적으로, 약학적 허용성 보조제; 선택적으로, 약학적 허용성 보존제; 및 선택적으로, 약학적 허용성 부형체를 함유하는 조성물.The method of claim 25, further comprising: a pharmaceutically acceptable carrier; Optionally, a pharmaceutically acceptable adjuvant; Optionally, a pharmaceutically acceptable preservative; And optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. 제25항에 있어서, 추가로 화학치료제, 면역억제제, 사이토킨, 세포독성제, 핵산분해(nucleolytic) 활성, 방사능 동위원소, 수용체, 프로드럭 활성화 효소, 소염제, 항류마티스제, 심혈관제제 또는 이의 임의의 복합제 중에서 선택되는 제제를함유하는 것이 특징인 조성물.The method of claim 25, further comprising a chemotherapeutic agent, immunosuppressant, cytokine, cytotoxic agent, nucleolytic activity, radioactive isotope, receptor, prodrug activating enzyme, anti-inflammatory agent, antirheumatic agent, cardiovascular agent or any thereof A composition characterized by containing an agent selected from the combinations. 제25항에 있어서, 조성물이 정제, 캅셀, 교갑, 분말, 과립, 현탁제, 에멀션제, 환제, 로젠지, 좌약, 페서리, 탐포트, 크림, 젤, 페이스트, 포옴, 스프레이, 분무제, 마이크로캅셀, 리포좀, 경피형 패치, 파스틸, 페이스트 또는 마우스워시 형태인 것이 특징인 조성물.The composition of claim 25, wherein the composition is a tablet, capsule, cachet, powder, granule, suspension, emulsion, pill, lozenge, suppository, pessary, tampot, cream, gel, paste, foam, spray, spray, microcapsule , Liposomes, transdermal patches, pastilles, pastes or mouthwashes. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; X1은 각각 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이며;X 1 is each selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ; X2는 각각 o-CH3, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, 또는 p-OM 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임)중에서 선택되는 것이며;X 2 is o-CH 3 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , or p-OM or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca ); Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬;(여기에서, n은 1 또는 2임); 또는중에서 선택되고;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Wherein n is 1 or 2; or Is selected from; Y2는또는중에서 선택되는 것이다.Y 2 is or It is selected from. 제29항에 있어서, 추가로 약학적 허용성 담체; 선택적으로, 약학적 허용성 보조제; 선택적으로, 약학적 허용성 보존제; 및 선택적으로, 약학적 허용성 부형체를 함유하는 조성물.The method of claim 29, further comprising: a pharmaceutically acceptable carrier; Optionally, a pharmaceutically acceptable adjuvant; Optionally, a pharmaceutically acceptable preservative; And optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. 제29항에 있어서, 추가로 화학치료제, 면역억제제, 사이토킨, 세포독성제, 핵산분해(nucleolytic) 활성, 방사능 동위원소, 수용체, 프로드럭 활성화 효소, 소염제, 항류마티스제, 심혈관제제 또는 이의 임의의 복합제 중에서 선택되는 제제를 함유하는 것이 특징인 조성물.The method of claim 29, further comprising a chemotherapeutic agent, immunosuppressive agent, cytokine, cytotoxic agent, nucleolytic activity, radioactive isotope, receptor, prodrug activating enzyme, anti-inflammatory agent, antirheumatic agent, cardiovascular agent or any thereof A composition characterized by containing an agent selected from the combinations. 제29항에 있어서, 조성물이 정제, 캅셀, 교갑, 분말, 과립, 현탁제, 에멀션제, 환제, 로젠지, 좌약, 페서리, 탐포트, 크림, 젤, 페이스트, 포옴, 스프레이, 분무제, 마이크로캅셀, 리포좀, 경피형 패치, 파스틸, 페이스트 또는 마우스워시 형태인 것이 특징인 조성물.The composition of claim 29, wherein the composition is a tablet, capsule, cachet, powder, granule, suspension, emulsion, pill, lozenge, suppository, pessary, tampot, cream, gel, paste, foam, spray, spray, microcapsule , Liposomes, transdermal patches, pastilles, pastes or mouthwashes. N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] -Triazine-2,4,6-triamine; [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일]-(4-메톡시페닐)-아민;[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxyphenyl) -amine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-나프탈렌-2-일-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-naphthalen-2-yl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-페닐-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-phenyl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-벤질-N'-사이클로헵틸-N"-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-benzyl-N'-cycloheptyl-N "-(4-methoxyphenyl) -N-methyl- [1,3,5] -triazine-2,4,6-triamine; N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 및N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and N-사이클로프로필-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 중에서 선택되는 트리아진 화합물을 함유하는 조성물.N-cyclopropyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, A composition containing a triazine compound selected from 6-triamine. 제33항에 있어서, 추가로 약학적 허용성 담체; 선택적으로, 약학적 허용성 보조제; 선택적으로, 약학적 허용성 보존제; 및 선택적으로, 약학적 허용성 부형체를 함유하는 조성물.The method of claim 33, further comprising: a pharmaceutically acceptable carrier; Optionally, a pharmaceutically acceptable adjuvant; Optionally, a pharmaceutically acceptable preservative; And optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. 제33항에 있어서, 추가로 화학치료제, 면역억제제, 사이토킨, 세포독성제, 핵산분해(nucleolytic) 활성, 방사능 동위원소, 수용체, 프로드럭 활성화 효소, 소염제, 항류마티스제, 심혈관제제 또는 이의 임의의 복합제 중에서 선택되는 제제를 함유하는 것이 특징인 조성물.The method of claim 33, further comprising a chemotherapeutic agent, immunosuppressant, cytokine, cytotoxic agent, nucleolytic activity, radioactive isotope, receptor, prodrug activating enzyme, anti-inflammatory agent, antirheumatic agent, cardiovascular agent or any thereof A composition characterized by containing an agent selected from the combinations. 제33항에 있어서, 조성물이 정제, 캅셀, 교갑, 분말, 과립, 현탁제, 에멀션제, 환제, 로젠지, 좌약, 페서리, 탐포트, 크림, 젤, 페이스트, 포옴, 스프레이, 분무제, 마이크로캅셀, 리포좀, 경피형 패치, 파스틸, 페이스트 또는 마우스워시 형태인 것이 특징인 조성물.The composition of claim 33, wherein the composition is a tablet, capsule, cachet, powder, granule, suspension, emulsion, pill, lozenge, suppository, pessary, tampot, cream, gel, paste, foam, spray, spray, microcapsules , Liposomes, transdermal patches, pastilles, pastes or mouthwashes. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 또는 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 인간이나 동물에게 투여하여 인간이나 동물의 이상 세포 증식, 염증 매개 질환, 또는 과증식 질환을 치료하거나 또는 글리코시다제 효소를 조절하는 방법:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Or salts thereof; Or administering a therapeutically effective amount of a composition containing any combination thereof to a human or animal to treat aberrant cell proliferation, inflammatory mediated disease, or hyperproliferative disease or to modulate glycosidase enzymes in a human or animal: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 각각 탄소원자가 12개 이하인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 이의 선형 또는 분지형 유도체, 이의 고리형 유도체, 이의 치환 유도체, 이의 헤테로원자 유도체 또는 이의 헤테로고리형 유도체; 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 할로겐; 또는 아미노 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkyl, each having up to 12 carbon atoms Amino, linear or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof or heterocyclic derivatives thereof; Aryl; Heteroaryl; Aryloxy; Arylthio; halogen; Or amino; G는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이고;G is selected from NR 1 or O; E는 CH 또는 N 중에서 선택되는 것이며;E is selected from CH or N; z는 0 내지 3의 정수이고;z is an integer from 0 to 3; X1은 R1, NR1 3 +, CN, NO2, CO2R1, C(O)NR1 2, CH=CR1 2, C≡CR1, C(O)R1, SO2R1, SO2OR1또는 NC(O)R1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1및 X2가 함께 융합된 아릴, 피리딘, 디옥산, 피롤, 피롤리딘, 푸란 또는 티오펜 고리이며; 단, X1위치에 오는 C(O)R1치환체 중 R1부에는 X1이 C(O)일 때 아미노 또는 디알킬아미노가 아닌 것이며;X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = CR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1 , SO 2 OR 1 or NC (O) R 1 , or an aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, wherein X 1 and X 2 are fused together; However, C (O) R substituents of the R 1 unit 1 comes to the position X is X 1 is C (O) will be when a non-amino, or dialkylamino; X2는 R1; CXxH3-x(여기에서, X는 할로겐이고 x는 0 내지 3 사이의 정수이다); OR1; SR1; NR1 2; CN; C(O)OR1; NC(O)R1; 4-모르폴리닐; 4-메틸-1-피페라지닐; OR2(여기에서, R2는 CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2SCH3또는 C(O)R1중에서 선택되는 것임); SR3(여기에서, R3은 CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2NHC(O)CH3또는 SR1중에서 선택되는 것임); OM 또는 SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이며;X 2 is R 1 ; CX x H 3-x , where X is halogen and x is an integer between 0 and 3; OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C (O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 , wherein R 2 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 or C (O) R 1 ; SR 3 , wherein R 3 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 or SR 1 ; OM or SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1또는 O 중에서 선택되고,AY 1 is halogen or A is selected from NR 1 or O, Y1는 R1; CR4 3; NR4 2; OR4; 또는 SR4;또는중에서 선택되는 것이며(여기에서, n은 0 내지 8 사이의 정수이고, m은 1 내지 8 사이의 정수이며, Z1은 독립적으로 CR1또는 N 중에서 선택되는 것이고, Z2는 독립적으로 CR1 2, NR1, O 또는 S 중에서 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며, 2개 이하의 Z2잔기가 NR1이다);Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; Or SR 4 ; or Wherein n is an integer between 0 and 8, m is an integer between 1 and 8, Z 1 is independently selected from CR 1 or N, Z 2 is independently CR 1 2 , NR 1 , O or S, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other and no more than two Z 2 residues are NR 1 ); R4는 각각 독립적으로 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; -H, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 아미노, 이의 NR1 2치환 유도체; 이의 OR1치환 유도체; 이의 SR1치환 유도체; 또는 이의 할로겐 치환 유도체 중에서 각각 선택되는 것이며;R 4 is each independently linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, having up to 10 carbon atoms, Alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino; -H, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, NR 1 2 substituted derivatives thereof; OR 1 substituted derivatives thereof; SR 1 substituted derivatives thereof; Or halogen substituted derivatives thereof; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이며(여기에서, R1는 전술한 바와 같다);DY 2 is halogen or D is selected from NR 1 or O, wherein R 1 is as described above; Y2는 R1,또는(여기에서, Z1은 독립적으로 N 또는 CR4중에서 선택되고, Z2는 전술한 바와 같이 독립적으로 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며; 2개 이하의 Z2잔기는 NR1이다) 중에서 선택되는 것이다.Y 2 is R 1 , or Wherein Z 1 is independently selected from N or CR 4 and Z 2 is independently selected as described above, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other; no more than two Z 2 The residue is NR 1 ). 제37항에 있어서, 추가로 다음과 같은 화합물 중에서 선택되는 트리아진 화합물을 함유하는 것이 특징인 방법:38. The method of claim 37, further comprising a triazine compound selected from the following compounds: N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] -Triazine-2,4,6-triamine; [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일]-(4-메톡시페닐)-아민;[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxyphenyl) -amine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-나프탈렌-2-일-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-naphthalen-2-yl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-페닐-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-phenyl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-벤질-N'-사이클로헵틸-N"-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-benzyl-N'-cycloheptyl-N "-(4-methoxyphenyl) -N-methyl- [1,3,5] -triazine-2,4,6-triamine; N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 및N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and N-사이클로프로필-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민.N-cyclopropyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, 6-triamine. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 인간이나 동물에게 투여하는 것을 포함하여 인간이나 동물의 이상 세포 증식을 치료하는 방법:A compound represented by the following formula or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a method for treating aberrant cell proliferation of a human or animal, including administering to the human or animal a therapeutically effective amount of a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬;또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; X1은 m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 피리딘 또는 디옥산 고리이며;X 1 is selected from mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 and X 2 Are fused benzene, pyridine or dioxane rings together; X2는 p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM, 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임);X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; CH2R2(여기에서, R2는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬임); 또는(여기에서, n은 1 또는 2임) 중에서 선택되는 것이며;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; CH 2 R 2 , wherein R 2 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; or Wherein n is 1 or 2; AY2는 할로겐 또는 OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or A는 NR1이고 Y2는 R1,또는중에서 선택되는 것이다.A is NR 1 and Y 2 is R 1 , or It is selected from. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을함유하는 조성물의 치료적 유효량을 인간이나 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 인간이나 동물 중의 글리코시다제 효소를 조절하는 방법:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a method of modulating glycosidase enzymes in a human or animal, comprising administering to the human or animal a therapeutically effective amount of a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이고;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ; X2는 o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-OM 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임)중에서 선택되는 것이며;X 2 is oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca Is chosen; Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 또는중에서 선택되고;Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, or Is selected from; Y2는 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 또는중에서 선택되는 것이고, R2는 -H이고; 또는 NY2R2가 함께(여기에서 x는 3 내지 5 사이의 정수임),(여기에서, q는 0 내지 6 사이의 정수임) 또는(여기에서, Z2는 R1또는중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이다.Y 2 is linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, or Is selected from R 2 is -H; Or NY 2 R 2 together (Where x is an integer between 3 and 5), (Where q is an integer between 0 and 6) or Wherein Z 2 is R 1 or Is selected from). 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 인간이나 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 인간이나 동물의 염증 매개 질환을 치료하는 방법:Compounds represented by the following formula or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a method of treating an inflammatory mediated disease in a human or animal, comprising administering to the human or animal a therapeutically effective amount of a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 아릴; 또는 (CH2)xCN(여기에서, x는 0 내지6 사이의 정수임) 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; Aryl; Or (CH 2 ) x CN, where x is an integer from 0 to 6; E는 CH 또는 N이고;E is CH or N; n은 0 내지 3 사이의 정수이고;n is an integer between 0 and 3; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, m-SO2OR1, m-NC(O)R1또는 o-F 중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 피리딘 또는 디옥산 고리를 형성하며;X 1 is —H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , m-SO 2 OR 1 , m-NC (O) R 1 or oF is selected from, or X 1 and X 2 together form a fused benzene, pyridine or dioxane ring; X2는 -H, o-Cl, o-Br, o-CF3, o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CN, p-C(O)OR1, p-NC(O)R1, p-(4-모르폴리닐), 또는 p-(4-메틸-1-피페라지닐) 중에서 선택되는 것이고;X 2 is -H, o-Cl, o-Br, o-CF 3 , oR 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p- Selected from CF 3 , p-CN, pC (O) OR 1 , p-NC (O) R 1 , p- (4-morpholinyl), or p- (4-methyl-1-piperazinyl) Will; AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1이거나 O이고, Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하이고 R1로 치환되어 있는 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, CH2R1, (CHR1)yOR1(이 식에서, y는 1 내지 6 사이의 정수임),이거나; 또는 AY1이 함께(이 식에서, x는 3 내지 5 사이의 정수임)를 형성하고;AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is cycloalkyl having up to 10 carbon atoms, cycloalkyl having up to 10 carbon atoms and substituted by R 1 , linear or branched up to 10 carbon atoms Alkyl, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 , where y is an integer between 1 and 6, Or; Or AY 1 with Wherein x is an integer between 3 and 5; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1이고, Y2는탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하이고 R1로 치환되어 있는 사이클로알킬, 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, CH2R1,(여기에서, x는 3 내지 5 사이의 정수임),, CH2CF3, (CHR1)zZ1(이 식에서, z는 1 내지 6 사이의 정수이고, Z1은 NR1 2,(여기에서 x는 3 내지 5 사이의 정수임),또는중에서 선택되는 것임); 또는 NY2R1이 함께(여기에서, Z2는 R1, C(O)R1, C(O)OR1, 피리디닐, 아릴,또는(여기에서, q는 0 내지 6 사이의 정수임)중에서 선택되는 것임) 이다.DY 2 is halogen, or D is NR 1 , and Y 2 is Cycloalkyl with up to 10 carbon atoms, cycloalkyl with up to 10 carbon atoms, substituted by R 1 , linear or branched alkyl with up to 10 carbon atoms, CH 2 R 1 , Where x is an integer between 3 and 5, , CH 2 CF 3 , (CHR 1 ) z Z 1 (wherein z is an integer from 1 to 6, Z 1 is NR 1 2 , (Where x is an integer between 3 and 5), or Selected from); Or NY 2 R 1 together Wherein Z 2 is R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , pyridinyl, aryl, or (Where q is an integer between 0 and 6). 제41항에 있어서, 다음과 같은 화합물 중에서 선택되는 트리아진 화합물을 추가로 함유하는 것이 특징인 방법:The method of claim 41, further comprising a triazine compound selected from the following compounds: N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] -Triazine-2,4,6-triamine; [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일]-(4-메톡시페닐)-아민;[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxyphenyl) -amine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-나프탈렌-2-일-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-naphthalen-2-yl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-페닐-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-phenyl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-벤질-N'-사이클로헵틸-N"-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-benzyl-N'-cycloheptyl-N "-(4-methoxyphenyl) -N-methyl- [1,3,5] -triazine-2,4,6-triamine; N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 및N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and N-사이클로프로필-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민.N-cyclopropyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, 6-triamine. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물을 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 인간이나 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 인간이나 동물의 과증식 질환을 치료하는 방법:A compound represented by the following formula or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or a method of treating a hyperproliferative disease of a human or animal, comprising administering to the human or animal a therapeutically effective amount of a composition containing any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; Or cycloalkyl having up to 10 carbon atoms; E는 CH 또는 N이고;E is CH or N; n은 0 내지 3 사이의 정수이고;n is an integer between 0 and 3; X1은 -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO2, m-SO2R1, 또는 m-SO2OR1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1과 X2가 함께 융합 벤젠, 또는 피리딘 고리를 형성하며;X 1 is selected from -H, mF, m-Cl, m-Br, mI, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a fused benzene or pyridine ring; X2는 -H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p-SR1, p-NR1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-C(O)OR1, p-OM, 또는 p-SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임);X 2 is -H, o-Cl, o-Br, p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , pF, p-Cl, p-Br, p-CF 3 , pC (O) OR 1 , p-OM, or p-SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; A는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것인데, A가 NR1일 때 Y1은 탄소원자가 10개 이하인 사이클로알킬; 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형 알킬; 또는중에서 선택되고; A가 O일 때 Y1은 R1또는 CH2R1중에서 선택되는 것이거나; 또는 AY1은 할로겐,또는중에서 선택되는 것이고;A is selected from NR 1 or O, wherein when A is NR 1 , Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms; Linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms; or Is selected from; When A is O, Y 1 is selected from R 1 or CH 2 R 1 ; Or AY 1 is halogen, or Is selected from; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1이고, Y2는,또는 (CHR1)xNR1 2(이 식에서, x는 1 내지 6 사이의 정수임)이다.DY 2 is halogen, or D is NR 1 , and Y 2 is , Or (CHR 1 ) x NR 1 2 , where x is an integer from 1 to 6. 약물 전달 또는 용출 부재; 및Absence of drug delivery or elution; And 이 약물 전달 또는 용출 부재 상이나 내부에 처리된 제8항의 조성물을 포함하는 의약 장치.A pharmaceutical device comprising the composition of claim 8 processed on or within this drug delivery or elution member. 약물 전달 또는 용출 부재; 및Absence of drug delivery or elution; And 이 약물 전달 또는 용출 부재 상이나 내부에 처리된 제13항의 조성물을 포함하는 의약 장치.A pharmaceutical device comprising the composition of claim 13 treated on or inside this drug delivery or elution member. 제45항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 스텐트(stent)인 것이 특징인 의약 장치.46. A medical device according to claim 45 wherein the drug delivery or elution member is a stent. 제45항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 단락, 결장창냄술 주머니 부착 장치, 귀 배액관, 박동조율기용 납, 삽입형 세동제거기용 납, 봉합사, 봉합기, 연결 장치, 척추판, 뼈 핀, 봉합 고정대, 지혈 배리어, 클램프, 나사, 판, 클립, 혈관 이식편, 조직 접합제, 조직 봉함제, 조직 스캐폴드, 뼈 대치품, 관내 장치, 스텐트 또는 혈관 보조제 중에서 선택되는 것이 특징인 의약 장치.46. The device of claim 45, wherein the drug delivery or elution member comprises a short circuit, a device for attaching a colonic intestine bag, an ear drain tube, a lead for pacemakers, a lead for an implantable defibrillator, a suture, a suture, a connecting device, a spinal plate, a bone pin, a suture. A medical device characterized in that it is selected from anchors, hemostatic barriers, clamps, screws, plates, clips, vascular grafts, tissue binders, tissue sealants, tissue scaffolds, bone substitutes, endothelial devices, stents or vascular aids. 약물 전달 또는 용출 부재; 및Absence of drug delivery or elution; And 이 약물 전달 또는 용출 부재 상이나 내부에 처리된 제17항의 조성물을 포함하는 의약 장치.A pharmaceutical device comprising the composition of claim 17 processed on or within this drug delivery or elution member. 제48항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 스텐트(stent)인 것이 특징인 의약 장치.49. The medical device of claim 48 wherein the drug delivery or elution member is a stent. 제48항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 단락, 결장창냄술 주머니 부착 장치, 귀 배액관, 박동조율기용 납, 삽입형 세동제거기용 납, 봉합사, 봉합기, 연결 장치, 척추판, 뼈 핀, 봉합 고정대, 지혈 배리어, 클램프, 나사, 판, 클립, 혈관 이식편, 조직 접합제, 조직 봉함제, 조직 스캐폴드, 뼈 대치품, 관내 장치,스텐트 또는 혈관 보조제 중에서 선택되는 것이 특징인 의약 장치.49. The device of claim 48, wherein the drug delivery or elution member comprises a short circuit, a device for attaching a colonic intestine bag, an ear drain tube, a lead for pacemakers, a lead for an implantable defibrillator, a suture, a suture, a connecting device, a spinal plate, a bone pin, a suture. A medical device characterized in that it is selected from a fixation stand, a hemostatic barrier, a clamp, a screw, a plate, a clip, a blood vessel graft, a tissue binder, a tissue sealant, a tissue scaffold, a bone substitute, an endothelial device, a stent or a blood vessel aid. 약물 전달 또는 용출 부재; 및Absence of drug delivery or elution; And 이 약물 전달 또는 용출 부재 상이나 내부에 처리된 제21항의 조성물을 포함하는 의약 장치.A pharmaceutical device comprising the composition of claim 21 treated on or inside this drug delivery or elution member. 제51항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 스텐트(stent)인 것이 특징인 의약 장치.52. A medical device according to claim 51 wherein the drug delivery or elution member is a stent. 제51항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 단락, 결장창냄술 주머니 부착 장치, 귀 배액관, 박동조율기용 납, 삽입형 세동제거기용 납, 봉합사, 봉합기, 연결 장치, 척추판, 뼈 핀, 봉합 고정대, 지혈 배리어, 클램프, 나사, 판, 클립, 혈관 이식편, 조직 접합제, 조직 봉함제, 조직 스캐폴드, 뼈 대치품, 관내 장치, 스텐트 또는 혈관 보조제 중에서 선택되는 것이 특징인 의약 장치.52. The device of claim 51, wherein the drug delivery or elution member comprises a short circuit, a device for attaching a colonic intestine bag, an ear drain tube, a lead for a pacemaker, a lead for an implantable defibrillator, a suture, a suture, a connecting device, a spinal plate, a bone pin, a suture. A medical device characterized in that it is selected from anchors, hemostatic barriers, clamps, screws, plates, clips, vascular grafts, tissue binders, tissue sealants, tissue scaffolds, bone substitutes, endothelial devices, stents or vascular aids. 약물 전달 또는 용출 부재; 및Absence of drug delivery or elution; And 이 약물 전달 또는 용출 부재 상이나 내부에 처리된 제25항의 조성물을 포함하는 의약 장치.A pharmaceutical device comprising the composition of claim 25 processed on or within this drug delivery or elution member. 제54항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 스텐트(stent)인 것이 특징인의약 장치.55. The medical device of claim 54 wherein the drug delivery or elution member is a stent. 제54항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 단락, 결장창냄술 주머니 부착 장치, 귀 배액관, 박동조율기용 납, 삽입형 세동제거기용 납, 봉합사, 봉합기, 연결 장치, 척추판, 뼈 핀, 봉합 고정대, 지혈 배리어, 클램프, 나사, 판, 클립, 혈관 이식편, 조직 접합제, 조직 봉함제, 조직 스캐폴드, 뼈 대치품, 관내 장치, 스텐트 또는 혈관 보조제 중에서 선택되는 것이 특징인 의약 장치.55. The device of claim 54, wherein the drug delivery or elution member comprises a short circuit, a device for attaching a colonic intestine bag, an ear drain tube, a lead for a pacemaker, a lead for an implantable defibrillator, a suture, a suture, a connecting device, a spinal plate, a bone pin, a suture. A medical device characterized in that it is selected from anchors, hemostatic barriers, clamps, screws, plates, clips, vascular grafts, tissue binders, tissue sealants, tissue scaffolds, bone substitutes, endothelial devices, stents or vascular aids. 약물 전달 또는 용출 부재; 및Absence of drug delivery or elution; And 이 약물 전달 또는 용출 부재 상이나 내부에 처리된 제29항의 조성물을 포함하는 의약 장치.A pharmaceutical device comprising the composition of claim 29 treated on or within this drug delivery or elution member. 제57항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 스텐트(stent)인 것이 특징인 의약 장치.58. The medical device of claim 57 wherein the drug delivery or elution member is a stent. 제57항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 단락, 결장창냄술 주머니 부착 장치, 귀 배액관, 박동조율기용 납, 삽입형 세동제거기용 납, 봉합사, 봉합기, 연결 장치, 척추판, 뼈 핀, 봉합 고정대, 지혈 배리어, 클램프, 나사, 판, 클립, 혈관 이식편, 조직 접합제, 조직 봉함제, 조직 스캐폴드, 뼈 대치품, 관내 장치, 스텐트 또는 혈관 보조제 중에서 선택되는 것이 특징인 의약 장치.58. The device of claim 57, wherein the drug delivery or elution member comprises a short circuit, a device for attaching a colonic intestine bag, an ear drain tube, a lead for a pacemaker, a lead for an implantable defibrillator, a suture, a suture, a connecting device, a spinal plate, a bone pin, a suture. A medical device characterized in that it is selected from anchors, hemostatic barriers, clamps, screws, plates, clips, vascular grafts, tissue binders, tissue sealants, tissue scaffolds, bone substitutes, endothelial devices, stents or vascular aids. 약물 전달 또는 용출 부재; 및Absence of drug delivery or elution; And 이 약물 전달 또는 용출 부재 상이나 내부에 처리된 제33항의 조성물을 포함하는 의약 장치.A pharmaceutical device comprising the composition of claim 33 treated on or within this drug delivery or elution member. 제60항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 스텐트(stent)인 것이 특징인 의약 장치.61. The medical device of claim 60 wherein the drug delivery or elution member is a stent. 제60항에 있어서, 약물 전달 또는 용출 부재가 단락, 결장창냄술 주머니 부착 장치, 귀 배액관, 박동조율기용 납, 삽입형 세동제거기용 납, 봉합사, 봉합기, 연결 장치, 척추판, 뼈 핀, 봉합 고정대, 지혈 배리어, 클램프, 나사, 판, 클립, 혈관 이식편, 조직 접합제, 조직 봉함제, 조직 스캐폴드, 뼈 대치품, 관내 장치, 스텐트 또는 혈관 보조제 중에서 선택되는 것이 특징인 의약 장치.61. The device of claim 60, wherein the drug delivery or elution member comprises a short circuit, a device for attaching a colonic intestine bag, an ear drain tube, a lead for a pacemaker, a lead for an implantable defibrillator, a suture, a suture, a connecting device, a spinal plate, a bone pin, a suture. A medical device characterized in that it is selected from anchors, hemostatic barriers, clamps, screws, plates, clips, vascular grafts, tissue binders, tissue sealants, tissue scaffolds, bone substitutes, endothelial devices, stents or vascular aids. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 또는 이의 임의의 조합물로 처리된 세포 유형에서 수득되는 유전자 발현 프로필을 함유하는 마이크로어레이(microarray):A compound represented by the following formula or an ene, diene, triene or phosphorus derivative thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; Or microarrays containing gene expression profiles obtained in cell types treated with any combination thereof: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 각각 탄소원자가 12개 이하인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 이의 선형 또는 분지형 유도체, 이의 고리형 유도체, 이의 치환 유도체, 이의 헤테로원자 유도체 또는 이의 헤테로고리형 유도체; 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 할로겐; 또는 아미노 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkyl, each having up to 12 carbon atoms Amino, linear or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof or heterocyclic derivatives thereof; Aryl; Heteroaryl; Aryloxy; Arylthio; halogen; Or amino; G는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이고;G is selected from NR 1 or O; E는 CH 또는 N 중에서 선택되는 것이며;E is selected from CH or N; z는 0 내지 3의 정수이고;z is an integer from 0 to 3; X1은 R1, NR1 3 +, CN, NO2, CO2R1, C(O)NR1 2, CH=CR1 2, C≡CR1, C(O)R1, SO2R1, SO2OR1또는 NC(O)R1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1및 X2가 함께 융합된 아릴, 피리딘, 디옥산, 피롤, 피롤리딘, 푸란 또는 티오펜 고리이며; 단, X1위치에 오는C(O)R1치환체 중 R1부에는 X1이 C(O)일 때 아미노 또는 디알킬아미노가 아닌 것이며;X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = CR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1 , SO 2 OR 1 or NC (O) R 1 , or an aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, wherein X 1 and X 2 are fused together; However, C (O) R substituents of the R 1 unit 1 comes to the position X is X 1 is C (O) will be when a non-amino, or dialkylamino; X2는 R1; CXxH3-x(여기에서, X는 할로겐이고 x는 0 내지 3 사이의 정수이다); OR1; SR1; NR1 2; CN; C(O)OR1; NC(O)R1; 4-모르폴리닐; 4-메틸-1-피페라지닐; OR2(여기에서, R2는 CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2SCH3또는 C(O)R1중에서 선택되는 것임); SR3(여기에서, R3은 CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2NHC(O)CH3또는 SR1중에서 선택되는 것임); OM 또는 SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이며;X 2 is R 1 ; CX x H 3-x , where X is halogen and x is an integer between 0 and 3; OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C (O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 , wherein R 2 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 or C (O) R 1 ; SR 3 , wherein R 3 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 or SR 1 ; OM or SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1또는 O 중에서 선택되고,AY 1 is halogen or A is selected from NR 1 or O, Y1는 R1; CR4 3; NR4 2; OR4; 또는 SR4;또는중에서 선택되는 것이며(여기에서, n은 0 내지 8 사이의 정수이고, m은 1 내지 8 사이의 정수이며, Z1은 독립적으로 CR1또는 N 중에서 선택되는 것이고, Z2는 독립적으로 CR1 2, NR1, O 또는 S 중에서 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며, 2개 이하의 Z2잔기가 NR1이다);Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; Or SR 4 ; or Wherein n is an integer between 0 and 8, m is an integer between 1 and 8, Z 1 is independently selected from CR 1 or N, Z 2 is independently CR 1 2 , NR 1 , O or S, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other and no more than two Z 2 residues are NR 1 ); R4는 각각 독립적으로 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; -H, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 아미노, 이의 NR1 2치환 유도체; 이의 OR1치환 유도체; 이의 SR1치환 유도체; 또는 이의 할로겐 치환 유도체 중에서 각각 선택되는 것이며;R 4 is each independently linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, having up to 10 carbon atoms, Alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino; -H, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, NR 1 2 substituted derivatives thereof; OR 1 substituted derivatives thereof; SR 1 substituted derivatives thereof; Or halogen substituted derivatives thereof; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이며(여기에서, R1는 전술한 바와 같다);DY 2 is halogen or D is selected from NR 1 or O, wherein R 1 is as described above; Y2는 R1,또는(여기에서, Z1은 독립적으로 N 또는 CR4중에서 선택되고, Z2는 전술한 바와 같이 독립적으로 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며; 2개 이하의 Z2잔기는 NR1이다) 중에서 선택되는 것이다.Y 2 is R 1 , or Wherein Z 1 is independently selected from N or CR 4 and Z 2 is independently selected as described above, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other; no more than two Z 2 The residue is NR 1 ). 제63항에 있어서, 화합물이 추가로 하기 화합물 중에서 선택되는 트리아진화합물을 함유하는 것이 특징인 마이크로어레이:64. The microarray of claim 63 wherein the compound further comprises a triazine compound selected from the following compounds: N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] -Triazine-2,4,6-triamine; [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일]-(4-메톡시페닐)-아민;[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxyphenyl) -amine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-나프탈렌-2-일-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-naphthalen-2-yl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-페닐-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-phenyl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-벤질-N'-사이클로헵틸-N"-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-benzyl-N'-cycloheptyl-N "-(4-methoxyphenyl) -N-methyl- [1,3,5] -triazine-2,4,6-triamine; N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 및N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and N-사이클로프로필-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민.N-cyclopropyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, 6-triamine. 제63항에 있어서, 세포 유형이 심장 동맥 내피세포, 배꼽 동맥 내피세포, 배꼽 정맥 내피세포, 대동맥 내피세포, 피부 미세혈관 내피세포, 폐동맥 내피세포, 자궁근육층 미세혈관 내피세포, 각질상피세포, 기관지상피세포, 유방상피세포, 전립선 상피세포, 신장피질상피세포, 신장근위세관상피세포, 소기도 상피세포, 신장 상피세포, 제대동맥평활근 세포, 신생아 피부 섬유아세포, 폐동맥 평활근 세포, 피부 섬유아세포, 신경 선조 세포, 골격근 세포, 별아교세포, 대동맥 평활근 세포, 혈관사이 세포, 심장동맥 평활근 세포, 기관지 평활근 세포, 자궁 평활근 세포, 폐 섬유아세포, 골모세포 또는 전립선 기질 세포를 포함하는 세포 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 마이크로어레이.66. The method of claim 63, wherein the cell types are coronary artery endothelial cells, umbilical artery endothelial cells, umbilical vein endothelial cells, aortic endothelial cells, skin microvascular endothelial cells, pulmonary artery endothelial cells, uterine muscular layer microvascular endothelial cells, keratinocytes, bronchus Epithelial cells, breast epithelial cells, prostate epithelial cells, renal cortical epithelial cells, renal proximal tubular epithelial cells, small airway epithelial cells, renal epithelial cells, umbilical artery smooth muscle cells, neonatal skin fibroblasts, pulmonary artery smooth muscle cells, skin fibroblasts, nerves Is selected from a group of cells including progenitor cells, skeletal muscle cells, astrocytes, aortic smooth muscle cells, intervascular cells, coronary smooth muscle cells, bronchial smooth muscle cells, uterine smooth muscle cells, lung fibroblasts, osteoblasts or prostate stromal cells In microarray. 환자 식별 참조문: 및Patient Identification References: and 하기 화학식으로 표시되는 화합물; 또는 이의 엔, 디엔, 트리엔 또는 인 유도체; 이의 포화 유도체; 이의 입체이성질체; 이의 염; 이의 임의의 조합물을 상기 환자에게 투여시 생성되는 발현 프로필을 포함하는 발현 프로필 데이터베이스:A compound represented by the following formula; Or ene, diene, triene or phosphorus derivatives thereof; Saturated derivatives thereof; Stereoisomers thereof; Salts thereof; An expression profile database comprising an expression profile generated upon administration of any combination thereof to the patient: 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 -H; 각각 탄소원자가 12개 이하인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 이의 선형 또는 분지형 유도체, 이의 고리형 유도체, 이의 치환 유도체, 이의 헤테로원자 유도체 또는 이의 헤테로고리형 유도체; 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 할로겐; 또는 아미노 중에서 선택되는 것이고;Each R 1 is independently —H; Alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkyl, each having up to 12 carbon atoms Amino, linear or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof or heterocyclic derivatives thereof; Aryl; Heteroaryl; Aryloxy; Arylthio; halogen; Or amino; G는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이고;G is selected from NR 1 or O; E는 CH 또는 N 중에서 선택되는 것이며;E is selected from CH or N; z는 0 내지 3의 정수이고;z is an integer from 0 to 3; X1은 R1, NR1 3 +, CN, NO2, CO2R1, C(O)NR1 2, CH=CR1 2, C≡CR1, C(O)R1, SO2R1, SO2OR1또는 NC(O)R1중에서 선택되는 것이거나, 또는 X1및 X2가 함께 융합된 아릴, 피리딘, 디옥산, 피롤, 피롤리딘, 푸란 또는 티오펜 고리이며; 단, X1위치에 오는 C(O)R1치환체 중 R1부에는 X1이 C(O)일 때 아미노 또는 디알킬아미노가 아닌 것이며;X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = CR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1 , SO 2 OR 1 or NC (O) R 1 , or an aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, wherein X 1 and X 2 are fused together; However, C (O) R substituents of the R 1 unit 1 comes to the position X is X 1 is C (O) will be when a non-amino, or dialkylamino; X2는 R1; CXxH3-x(여기에서, X는 할로겐이고 x는 0 내지 3 사이의 정수이다); OR1; SR1; NR1 2; CN; C(O)OR1; NC(O)R1; 4-모르폴리닐; 4-메틸-1-피페라지닐; OR2(여기에서, R2는 CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2SCH3또는 C(O)R1중에서 선택되는 것임); SR3(여기에서, R3은 CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2NHC(O)CH3또는 SR1중에서 선택되는 것임); OM 또는 SM(여기에서, M은 Li, Na, K, Mg 또는 Ca 중에서 선택되는 것임) 중에서 선택되는 것이며;X 2 is R 1 ; CX x H 3-x , where X is halogen and x is an integer between 0 and 3; OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C (O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 , wherein R 2 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 or C (O) R 1 ; SR 3 , wherein R 3 is selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 or SR 1 ; OM or SM, wherein M is selected from Li, Na, K, Mg or Ca; AY1은 할로겐이거나, 또는 A는 NR1또는 O 중에서 선택되고,AY 1 is halogen or A is selected from NR 1 or O, Y1는 R1; CR4 3; NR4 2; OR4; 또는 SR4;또는중에서 선택되는 것이며(여기에서, n은 0 내지 8 사이의 정수이고, m은 1 내지 8 사이의 정수이며, Z1은 독립적으로 CR1또는 N 중에서 선택되는 것이고, Z2는 독립적으로 CR1 2, NR1, O 또는 S 중에서 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며, 2개 이하의 Z2잔기가 NR1이다);Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; Or SR 4 ; or Wherein n is an integer between 0 and 8, m is an integer between 1 and 8, Z 1 is independently selected from CR 1 or N, Z 2 is independently CR 1 2 , NR 1 , O or S, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other and no more than two Z 2 residues are NR 1 ); R4는 각각 독립적으로 탄소원자가 10개 이하인 선형 또는 분지형의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; -H, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 아미노, 이의 NR1 2치환 유도체; 이의 OR1치환 유도체; 이의 SR1치환 유도체; 또는 이의 할로겐 치환 유도체 중에서 각각 선택되는 것이며;R 4 is each independently linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, having up to 10 carbon atoms, Alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino; -H, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, NR 1 2 substituted derivatives thereof; OR 1 substituted derivatives thereof; SR 1 substituted derivatives thereof; Or halogen substituted derivatives thereof; DY2는 할로겐이거나, 또는 D는 NR1또는 O 중에서 선택되는 것이며(여기에서, R1는 전술한 바와 같다);DY 2 is halogen or D is selected from NR 1 or O, wherein R 1 is as described above; Y2는 R1,또는(여기에서, Z1은 독립적으로 N 또는 CR4중에서 선택되고, Z2는 전술한 바와 같이 독립적으로 선택되는 것이며, 단 2개의 O 또는 S 원자는 서로 인접 위치하지 않으며; 2개 이하의 Z2잔기는 NR1이다) 중에서 선택되는 것이다.Y 2 is R 1 , or Wherein Z 1 is independently selected from N or CR 4 and Z 2 is independently selected as described above, provided that no two O or S atoms are adjacent to each other; no more than two Z 2 The residue is NR 1 ). 제66항에 있어서, 화합물이 추가로 하기 화합물 중에서 선택되는 트리아진 화합물을 함유하는 것이 특징인 발현 프로필 데이터베이스:67. The expression profile database of claim 66, wherein the compound further comprises a triazine compound selected from the following compounds: N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] -Triazine-2,4,6-triamine; [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일]-(4-메톡시페닐)-아민;[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxyphenyl) -amine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-나프탈렌-2-일-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-naphthalen-2-yl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-페닐-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-phenyl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-벤질-N'-사이클로헵틸-N"-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-benzyl-N'-cycloheptyl-N "-(4-methoxyphenyl) -N-methyl- [1,3,5] -triazine-2,4,6-triamine; N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 및N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and N-사이클로프로필-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민.N-cyclopropyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, 6-triamine. N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] -Triazine-2,4,6-triamine; [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일]-(4-메톡시페닐)-아민;[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxyphenyl) -amine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-나프탈렌-2-일-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-naphthalen-2-yl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-6-모르폴린-4-일-N'-페닐-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N'-phenyl- [1,3,5] -triazine-2,4-diamine; N-사이클로헵틸-N'-(4-메톡시페닐)-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;N-cycloheptyl-N '-(4-methoxyphenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine; N-벤질-N'-사이클로헵틸-N"-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4,6-트리아민;N-benzyl-N'-cycloheptyl-N "-(4-methoxyphenyl) -N-methyl- [1,3,5] -triazine-2,4,6-triamine; N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-N'-메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 및N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N'-methyl-N '-(1-methylpiperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and N-사이클로프로필-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 중에서 선택되는 트리아진 화합물을 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 인간이나 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 인간이나 동물의 염증 매개 질환을 치료하는 방법.N-cyclopropyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, A method of treating inflammatory mediated diseases in humans or animals, comprising administering to a human or animal a therapeutically effective amount of a composition containing a triazine compound selected from 6-triamine. 제37항에 있어서, 화합물이 1일 1회 용량, 1일 복수 용량, 또는 이의 임의의적당한 분할량으로 인간이나 동물에게 투여했을 때 질환의 효과를 감소시키거나 글리코시다제 효소를 조절하기에 효과적인 양으로 조성물에 제공되는 것이 특징인 방법.The method of claim 37, wherein the compound is effective to reduce the effect of a disease or to modulate glycosidase enzyme when administered to a human or animal in a once daily dose, multiple daily doses, or any suitable divided dose thereof. Characterized in that the amount is provided in the composition. 제37항에 있어서, 화합물이 1일 1회 용량, 1일 복수 용량, 또는 이의 임의의 적당한 분할량으로 인간이나 동물에게 투여했을 때 이상 세포 증식 효과를 감소시키기에 효과적인 양으로 조성물에 제공되는 것이 특징인 방법.The composition of claim 37, wherein the compound is provided in the composition in an amount effective to reduce the effects of abnormal cell proliferation when administered to a human or animal in a once daily dose, multiple daily doses, or any suitable divided dose thereof. Characteristic method. 제37항에 있어서, 화합물이 1일 1회 용량, 1일 복수 용량, 또는 이의 임의의 적당한 분할량으로 인간이나 동물에게 투여했을 때 글리코시다제 효소를 조절하기에 효과적인 양으로 조성물에 제공되는 것이 특징인 방법.The composition of claim 37, wherein the compound is provided in the composition in an amount effective to modulate glycosidase enzyme when administered to a human or animal in a once daily dose, multiple daily doses, or any suitable divided dose thereof. Characteristic method. 제37항에 있어서, 화합물이 1일 1회 용량, 1일 복수 용량, 또는 이의 임의의 적당한 분할량으로 인간이나 동물에게 투여했을 때 염증 매개 질환의 효과를 감소시키기에 효과적인 양으로 조성물에 제공되는 것이 특징인 방법.The composition of claim 37, wherein the compound is provided in the composition in an amount effective to reduce the effect of an inflammatory mediated disease when administered to a human or animal in a once daily dose, multiple daily doses, or any suitable divided dose thereof. How is it characterized. 제37항에 있어서, 화합물이 1일 1회 용량, 1일 복수 용량, 또는 이의 임의의 적당한 분할량으로 인간이나 동물에게 투여했을 때 과증식 질환의 효과를 감소시키기에 효과적인 양으로 조성물에 제공되는 것이 특징인 방법.The composition of claim 37, wherein the compound is provided in the composition in an amount effective to reduce the effect of hyperproliferative disease when administered to a human or animal in a once daily dose, multiple daily doses, or any suitable divided dose thereof. Characteristic method. 제39항에 있어서, 화합물이 추가로 N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 또는 이의 조합물을 함유하는 것이 특징인 방법.40. The compound of claim 39, wherein the compound is further N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3 , 5] triazine-2,4,6-triamine; N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl- Piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; or combinations thereof. N-사이클로헵틸-N'-메틸-N'-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N"-나프탈렌-2-일-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-사이클로헵틸-N'-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N"-메틸-N"-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 또는 이의 조합물 중에서 선택되는 트리아진 화합물을 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 인간이나 동물에게 투여하는 것을 포함하여 인간이나 동물의 이상 세포 증식을 치료하는 방법.N-cycloheptyl-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N "-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4, 6-triamine; N-cycloheptyl-N '-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N "-methyl-N"-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[ 1,3,5] Triazine-2,4,6-triamine; or combinations thereof, comprising administering to a human or animal a therapeutically effective amount of a composition comprising a triazine compound selected from How to Treat Abnormal Cell Proliferation. 표 2TABLE 2 병행 합성 반응에 의해 제조된 본 발명의 대표적 화합물, 아민 단량체, 산물및 특성 데이터Representative Compounds, Amine Monomers, Products, and Characteristic Data of the Invention Prepared by a Parallel Synthesis Reaction 표 3TABLE 3 일반적으로 심혈관 질환을 치료하는데 유용하며, 항증식 분석에서 활성인 트리아진 화합물(퍼레칸)Triazine compounds (perrecans) that are generally useful for treating cardiovascular disease and are active in antiproliferative assays 표 4ATable 4A 종양학 이용분야에서 사용되는, 유독성 또는 세포 사멸 유발성 트리아진 화합물Toxic or Apoptogenic Triazine Compounds Used in Oncology Applications . . 표 4BTable 4B AGE 자극시 내피 세포에 독성인 트리아진 화합물Triazine Compounds Toxic to Endothelial Cells Upon AGE Stimulation 표 5Table 5 IL6 억제와 관련된 모든 질환 및 일반적 염증 질환을 치료하는데 유용한 트리아진 화합물Triazine Compounds Useful to Treat All Diseases Associated with IL6 Inhibition and Common Inflammatory Diseases 표 6Table 6 TNF 유도성 헤파라나제 분비 억제Inhibition of TNF-induced heparanase secretion 표 7TABLE 7 IL6 억제와 관련된 모든 질환 및 일반적 염증 질환을 치료하는데 유용한 트리아진 화합물Triazine Compounds Useful to Treat All Diseases Associated with IL6 Inhibition and Common Inflammatory Diseases
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